RU2224757C2 - 4-(гетероциклилсульфонамидо)-5-метокси-6-(2-метоксифенокси)-2-фенил- или пиридилпиримидины в качестве антагонистов рецептора эндотелина и фармацевтическая композиция - Google Patents

4-(гетероциклилсульфонамидо)-5-метокси-6-(2-метоксифенокси)-2-фенил- или пиридилпиримидины в качестве антагонистов рецептора эндотелина и фармацевтическая композиция Download PDF

Info

Publication number
RU2224757C2
RU2224757C2 RU2001122114/04A RU2001122114A RU2224757C2 RU 2224757 C2 RU2224757 C2 RU 2224757C2 RU 2001122114/04 A RU2001122114/04 A RU 2001122114/04A RU 2001122114 A RU2001122114 A RU 2001122114A RU 2224757 C2 RU2224757 C2 RU 2224757C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
methoxyphenoxy
pyrimidin
methoxy
pyridin
methylpyridin
Prior art date
Application number
RU2001122114/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2001122114A (ru
Inventor
Фолькер БРЕУ (DE)
Фолькер БРЕУ
Филипп КОАССОЛО (FR)
Филипп КОАССОЛО
Рольф ХУБЕР (CH)
Рольф ХУБЕР
Вернер НЭДАР (FR)
Вернер НЭДАР
Анри РАМЮЗ (CH)
Анри РАМЮЗ
Себастьен РУКС (CH)
Себастьен РУКС
Ханс Петер ВЕССЕЛЬ (DE)
Ханс Петер Вессель
Original Assignee
Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of RU2001122114A publication Critical patent/RU2001122114A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2224757C2 publication Critical patent/RU2224757C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемые солям и сложным эфирам, обладающим ингибирующей способностью в отношении эндотелиновых рецепторов, Соединения могут быть использованы для лечения болезней, связанных с аномальным сосудистым тонусом и эндотелиальной дисфункцией. В соединениях формулы (I) R1 обозначает пиридил, тиазолил, необязательно замещенные галогеном, низшим алкилом, гидрокси-низшим алкилом или низшим алкенилом; R2 обозначает R21, -Y-R22 или ароматический одновалентный 5-членный карбоциклический радикал, содержащий по крайней мере один гетероатом, выбранный из азота и кислорода, при том, что этот карбоциклический радикал может быть необязательно замещен низшим алкилом; R21 обозначает циано, гидрокси–низший алкил, карбокси, -C(O)NRaRb, -(CH2)1-4NHRc, -(СН2)1-4NHC(O)NH(СН2)0-3СН3, амидино, гидроксиамидино, низший алкоксикарбонил или гидрокси–низший алкоксикарбонил; R22 обозначает водород, низший алканоил, карбокси-низший алкил, низший алкоксикарбонил, низший алкоксикарбонил-низший алкил, карбамоил-низший алкил, ди-низший алкил-карбамоил-низший алкил, аллил, низший алкил или гидрокси-низший алкил; Ra обозначает водород или низший алкил, необязательно замещенный гидроксигруппой; Rb обозначает водород или низший алкил; Rc обозначает водород, ацетил или низший алкилсульфонил; Х обозначает -СН- или -N-; и Y обозначает -O-, -NH-. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, обладающей ингибирующей способностью в отношении эндотелиновых рецепторов, включающей соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель и/или адъювант. 2 с. и 11 з.п. ф-лы, 5 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к гетероциклическим сульфонамидам и их применению в качестве лекарственных средств. Более конкретно настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)
Figure 00000002
где R1 обозначает пиридил, пирролил, имидазолил, тиазолил, тиазолинил или оксазолил, необязательно замещенные галогеном, (низш.)алкилом, гидрокси(низш.)алкилом или (низш.)алкенилом;
R2 обозначает R21, -Y-R22 или гетероциклил, где гетероциклил необязательно может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо друг от друга выбранными из ряда, включающего гидрокси, (низш.)алкенил, амино, (низш.)алканоиламино, (низш.)алкоксикарбониламино, (низш.)алкил или гидрокси (низш.)алкил;
R21 обозначает циано, гидрокси(низш.)алкил, карбокси, -C(O)NRaRb, -(CH2)1-4NHRc, -(CH2)1-4NHC(O)NH(CH2)0-3CH3, амидино, гидроксиамидино, (низш.)алкоксикарбонил или гидрокси(низш.)алкоксикарбонил;
R22 обозначает водород, (низш.)алканоил, карбокси (низш.)алкил, (низш.)алкоксикарбонил, (низш.)алкоксикарбонил-(низш.)алкил, карбамоил(низш.)алкил, ди(низш.)алкилкарбамоил-(низш.)алкил, алил, (низш.)алкил или гидрокси (низш.)алкил;
Ra обозначает водород или (низш.)алкил, необязательно замещенный гидрокси- или (низш.)алкоксигруппой;
Rb обозначает водород или (низш.)алкил;
Rc обозначает водород, ацетил или (низш.)алкилсульфонил;
Х обозначает -СН- или -N-; и
Y обозначает -О-, -NH-;
и их фармацевтически приемлемым солям и сложным эфирам.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель и/или адъювант.
Настоящее изобретение также относится к применению таких соединений для приготовления лекарственных средств, предназначенных для лечения и/или профилактики болезней, связанных с аномальным сосудистым тонусом и эндотелиальной дисфункцией.
Настоящее изобретение также относится к способам получения соединений формулы (I).
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу профилактического и/или терапевтического лечения болезней, связанных с аномальным сосудистым тонусом и эндотелиальной дисфункцией, который предусматривает введение соединения формулы (I) человеку или животному.
Сульфонамиды по настоящему изобретению являются ингибиторами эндотелиальных рецепторов. Вследствие этого они могут применяться для лечения болезней, связанных с аномальным сосудистым тонусом и эндотелиальной дисфункцией.
В ЕР 0713875 и ЕР 0799209 описаны сульфонамидные производные в качестве ингибиторов эндотелиальных рецепторов. При этом соединения по настоящему изобретению обладают высокой антагонистической активностью in vitro и для них характерны неожиданно высокие уровни в плазме после перорального введения, что приводит к высокой эффективности in vivo при пероральном введении.
Следующие определения приведены с целью иллюстрации и уточнения значения и объема различных понятий, применяемых при описании изобретения, если не указано иное.
В контексте настоящего описания понятие "(низш.)" применяют для обозначения группы, включающей от 1 до 7, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода.
Понятие "алкил" обозначает разветвленный или прямой одновалентный насыщенный алифатический углеводородный радикал, включающий от 1 до 20 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 16 атомов углерода.
Понятие "(низш.) алкил" обозначает одновалентный алкильный радикал с разветвленной или прямой цепью, включающий от 1 до 7 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода. Примерами таких радикалов являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил и т.п.
Понятие "(низш.)алкенил" обозначает (низш.)алкильную группу, включающую одну или большее количество двойных связей в алкиленовой цепи.
Понятие "(низш.)алкокси" обозначает группу -O-R', где R' обозначает (низш.) алкил.
Понятие "карбокси" обозначает группу -С(О)ОН.
Понятие "формиламино" обозначает формильную группу, присоединенную к иминогруппе, т.е. -NHC(O)H.
Понятие "(низш.)алканоил" обозначает группу -C(O)-R', где R' обозначает водород или (низш.)алкил.
Понятие "(низш.)алканоиламино" обозначает (низш.)алканоильную группу, присоединенную к иминогруппе.
Понятие "карбокси(низш.)алкил" обозначает группу -R'-C(O)OH, где R' обозначает (низш.)алкил.
Понятие "(низш.)алкоксикарбонил" обозначает группу -C(O)-R', где R' обозначает (низш.)алкокси.
Понятие "(низш.)алкоксикарбонил-(низш.)алкил" обозначает группу -R'-C(O)-R'', где R' обозначает (низш.)алкил и R" обозначает (низш.)алкокси.
Понятие "карбамоил(низш.)алкил" обозначает группу -R'-C(O)NH2, где R' обозначает (низш.)алкил.
Понятие "ди(низш.)алкилкарбамоил-(низш.)алкил" обозначает группу -R'-C(O)N(R'')R''', где R', R'' и R''' каждый независимо друг от друга обозначает (низш.)алкильную группу.
Понятие "ацетил" обозначает группу -COCH3.
Понятие "ацетиламино" обозначает группу -NHCOCH3.
Понятие "(низш.)алкилсульфонил обозначает группу -SO2-R', где R' обозначает (низш.)алкил.
Понятие "гетероциклил" обозначает ненасыщеннй или ароматический, предпочтительно ароматический, одновалентный 5- или 6-членный карбоциклический радикал, включающий по меньшей мере один гетероатом, т.е. азот, кислород, или серу, или их сочетание. Примерами таких гетероциклильных фрагментов являются пиримидинил, имидазолил, оксадиазолил, оксазолил и тиазолил.
Понятие "галоген" обозначает фтор, хлор, бром и йод, причем хлор является предпочтительным.
Понятие "фармацевтически приемлемые соли" обозначает соли соединений формулы (I) с неорганическими или органическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота и т.п., которые являются нетоксичными для живых организмов. Они также включают соли с неорганическими или органическими основаниями, такие как соли щелочных металлов, например соли натрия и калия, соли щелочноземельных металлов, например соли кальция и магния, соли N-метил-D-глутамина и соли аминокислот, например аргинина, лизина и т.п.
Более конкретно настоящее изобретение относится к соединениям приведенной выше формулы (I), в которых
R1 обозначает пиридил, пирролил, имидазолил, тиазолил, тиазолинил или оксазолил, необязательно замещенные галогеном, (низш.)алкилом, гидрокси(низш.)алкилом или (низш.)алкенилом. В R1 понятие "(низш.)алкил" предпочтительно обозначает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил или трет-бутил, более предпочтительно метил, изопропил или трет-бутил, наиболее предпочтительно метил или изопропил. Понятие "гидрокси(низш.)алкил" предпочтительно обозначает гидроскиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, гидроксибутил или -C(CH3)2OH, более предпочтительно гидроксиметил или -C(CH3)2OH. Понятие "(низш.)алкенил" предпочтительно обозначает винил, 1-пропенил, аллил, изопропенил, 1-бутенил, 2-бутенил или 3-бутенил, более предпочтительно изопропенил.
Предпочтительными фрагментами R1 являются пиридил или тиазолил, необязательно замещенные галогеном, (низш.)алкилом, гидрокси(низш.)алкилом или (низш.)алкенилом. Более предпочтительными являются пиридил или тиазолил, необязательно замещенные (низш.)алкилом, например метилом или изопропилом, или (низш.)алкенилом, например изопропенилом. Наиболее предпочтительными являются 5-метилпиридин-2-ил, 5-изопропилпиридин-2-ил, 5-изопропенилпиридин-2-ил и 5-метилтиазол-2-ил.
R2 обозначает R21, -Y-R22 или гетероциклил, где гетероциклил необязательно может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо друг от друга выбранными из ряда, включающего гидрокси, (низш.)алкенил, амино, (низш.)алканоиламино, (низш.)алкоксикарбониламино, (низш.)алкил или гидрокси(низш.)алкил. В этих определениях в заместителях гетероциклильных фрагментов в R2 понятие "(низш.)алкенил" предпочительно обозначает винил, 1-пропенил, аллил, 1-бутенил, 2-бутенил или 3-бутенил, более предпочтительно аллил. Понятие "(низш.)алканоиламино" предпочтительно обозначает формиламино, ацетиламино или пропиониламино, более предпочтительно формиламино или ацетиламино. Понятие "(низш.)алкоксикарбониламино" предпочтительно обозначает метоксикарбониламино, этоксикарбониламино, н-пропоксикарбониламино, изопропоксикарбониламино, н-бутоксикарбониламино, изобутоксикарбониламино или трет-бутоксикарбониламино, более предпочтительно трет-бутоксикарбониламино. Понятие "(низш.)алкил" предпочтительно обозначает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил или трет-бутил, более предпочтительно метил, этил или изопропил, наиболее предпочтительно метил. Понятие "гидрокси(низш.)алкил" предпочтительно обозначает гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил или гидроксибутил, более предпочтительно гидроксиметил.
Предпочтительными гетероциклильными фрагментами в R2 являются 2-пиримидинил, 2-имидазолил, [1,2,4]оксадиазол-3-ил, 2-оксазолил и 2-тиазолил, более предпочтительно 2-пиримидинил, 2-имидазолил и [1,2,4]оксадиазол-3-ил, наиболее предпочтительно [1,2,4]оксадиазол-3-ил. Эти гетероциклильные фрагменты в R2 необязательно могут быть замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо друг от друга выбранными из ряда, включающего (низш.)алкил, гидрокси(низш.)алкил, (низш.)алкенил, (низш.)алкоксикарбониламино, (низш.)алканоиламино, гидрокси или амино, предпочтительно (низш.)алкил, например метил, изопропенил, трет-бутоксикарбониламино, формиламино, ацетиламино, гидрокси, амино или гидроксиметил, более предпочтительно (низш.)алкил, например метил, или гидрокси. Наиболее предпочтительными гетероциклильными фрагментами в R2 является [1,2,4]оксадиазол-3-ил, необязательно замещенный гидроксигруппой или (низш.)алкилом, например метилом.
R21 обозначает циано, гидрокси(низш.)алкил, карбокси, -COONRaRb, -(CH2)1-4NHRc, -(CH2)1-4NHC(O)NH(CH2)0-3CH3, амидино, гидроксиамидино, (низш.)алкоксикарбонил или гидрокси(низш.)алкоксикарбонил. В R21 понятие "гидрокси(низш.)алкил" предпочтительно обозначает гидроксиметил, 1-гидроксиэтил или 2-гидроксиэтил, предпочтительно гидроксиметил. "-(CH2)1-4NHC(O)NH(CH2)0-3CH3" предпочтительно обозначает -CH2NHC(O)NHCH2CH3. Понятие "(низш.)алкоксикарбонил" предпочтительно обозначает метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил или трет-бутоксикарбонил, более предпочтительно метоксикарбонил или этоксикарбонил. Понятие "гидрокси(низш.)алкоксикарбонил" предпочтительно обозначает 2-гидроксиэтоксикарбонил и 3-гидроксипропилоксикарбонил, более предпочтительно 2-гидроксиэтоксикарбонил.
Предпочтительными заместителями R21 являются циано, гидрокси(низш.)алкил, например гидроксиметил, карбокси, (низш.)алкоксикарбонил, например метоксикарбонил или этоксикарбонил, -C(O)NRaRb, -CH2NHRc, амидино, гидроксиамидино или -CH2NHC(O)NHCH2CH3, где Ra, Rb и Rc имеют значения, указанные в пункте 1 формулы изобретения. Наиболее предпочтительными являются циано, карбокси, карбамоил, (низш.)алкоксикарбонил, например метоксикарбонил или этоксикарбонил, ацетиламинометил, метилсульфониламинометил или гидрокси(низш.)алкил, например гидроксиметил.
R22 обозначает водород, (низш.)алканоил, карбокси (низш.)алкил, (низш.)алкоксикарбонил, (низш.)алкоксикарбонил-(низш.)алкил, карбамоил(низш.)алкил, ди(низш.)алкилкарбамоил-(низш.)алкил, алил, (низш.)алкил или гидрокси(низш.)алкил. В R22 понятие "(низш.)алканоил" предпочтительно обозначает ацетил, пропионил или бутирил, наиболее предпочтительно ацетил. Понятие "карбокси(низш.)алкил" предпочтительно обозначает карбоксиметил, карбоксиэтил, карбоксипропил или карбоксибутил, наиболее предпочтительно карбоксиметил. Понятие "(низш.)алкоксикарбонил" предпочтительно обозначает метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил или трет-бутоксикарбонил, более предпочтительно н-пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил или трет-бутоксикарбонил, наиболее предпочтительно трет-бутоксикарбонил. Понятие "(низш.)алкоксикарбонил-(низш.)алкил" предпочтительно обозначает метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, метоксикарбонилэтил или этоксикарбонилэтил, более предпочтительно метоксикарбонилметил или этоксикарбонилметил. Понятие "карбамоил(низш.)алкил" предпочтительно обозначает карбамоилметил, карбамоилэтил или карбамоилпропил, более предпочтительно карбамоилметил. Понятие "ди(низш.)алкилкарбамоил- (низш.)алкил" предпочтительно обозначает диметилкарбамоилметил, этилметилкарбамоилметил, диметилкарбамоилэтил, этилметилкарбамоилэтил или диэтилкарбамоилметил, наиболее предпочтительно диметилкарбамоилметил. Понятие "(низш.)алкил" предпочтительно обозначает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил или трет-бутил, более предпочтительно метил или этил, наиболее предпочтительно метил. Понятие "гидрокси(низш.)алкил" предпочтительно обозначает гидроксиэтил или гидроксипропил, более предпочтительно гидроксиэтил.
Предпочтительными заместителями R22 являются водород, (низш.)алкил, карбоксиметил, (низш.)алкоксикарбонил-(низш.)алкил, например метоксикарбонилметил или этоксикарбонилметил, карбамоилметил, диметилкарбамоилметил, ацетил или гидрокси(низш.)алкил, например гидроксиэтил. Наиболее предпочтительными являются водород, (низш.)алкил, например метил, (низш.)алкоксикарбонил-(низш.)алкил, например метоксикарбонилметил или этоксикарбонилметил, или гидрокси(низш.)алкил, например гидроксиэтил.
Предпочтительными вариантами осуществления R2 являются заместители R21 и -Y-R22.
Ra обозначает водород или (низш.)алкил, необязательно замещенный гидрокси- или (низш.)алкоксигруппой. В Ra понятие "(низш.)алкил" предпочтительно обозначает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил или трет-бутил, более предпочтительно метил или этил, наиболее предпочтительно метил. Понятие "(низш.)алкокси" предпочтительно обозначает метокси, этокси, пропокси или бутокси, более предпочтительно метокси.
Предпочтительными заместителями Ra являются водород, метил, этил, гидроксиэтил или метоксиэтил, наиболее предпочтительно водород или метил.
Rb обозначает водород или (низш.)алкил. В Rb понятие "(низш.)алкил" предпочтительно обозначает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил или трет-бутил, более предпочтительно метил или этил, наиболее предпочтительно метил.
Предпочтительными заместителями Rb являются водород, метил и этил, более предпочтительно водород или метил, наиболее предпочтительно водород.
Rc обозначает водород, ацетил или (низш.)алкилсульфонил. В Rc понятие "(низш.)алкилсульфонил" предпочтительно обозначает метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил или бутилсульфонил, более предпочтительно метилсульфонил или этилсульфонил, наиболее предпочтительно метилсульфонил.
Предпочтительными заместителями Rc являются ацетил или метилсульфонил, наиболее предпочтительно ацетил.
Х обозначает -СН- или -N-. В предпочтительном варианте осуществления заместителем Х является -N-. В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения заместителем Х является -СН-.
Y обозначает -О- или -NH-. В предпочтительном варианте осуществления изобретения заместителем Y является -О-.
Особенно предпочтительными соединениями формулы (I) являются:
4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновая кислота,
метиловый эфир 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты,
[2-(2-гидроксиметилпиридин-4-ил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты,
этиловый эфир 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил] пиридин-2-карбоновой кислоты,
метиловый эфир 4-[4-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси) пиримидин-2-ил] пиридин-2-карбоновой кислоты,
N-гидрокси-4-14-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоксамидин,
{6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-[2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил) пиридин-4-ил]пиримидин-4-ил}амид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты,
[2-[2-(метансульфониламинометил)пиридин-4-ил]-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты,
[2-[2-(метансульфониламинометил)пиридин-4-ил]-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты,
{6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-[2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиридин-4-ил]пиримидин-4-ил}амид 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты,
[2-(2-цианпиридин-4-ил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты,
[2-(3-гидроксифенил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты,
[2-[3-(2-гидроксиэтокси)фенил]-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты и
[2-[2-(2-гидроксиэтокси)пиридин-4-ил]-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты,
[2-(2-гидроксипиридин-4-ил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты,
этиловый эфир [3-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]фенокси] уксусной кислоты,
[2-(2-гидроксиметилпиридин-4-ил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты,
N-{4-[4-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридин-2-илметил]ацетамид,
4-[4-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновая кислота,
изопропиловый эфир 4-[4-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты,
этиловый эфир 4-[4-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты,
[2-[2-(2-гидроксиэтокси)пиридин-4-ил]-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-метилтиазол-2-сульфоновой кислоты,
амид 4-[4-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5- (2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил] пиридин-2-карбоновой кислоты,
N-гидрокси-4-[4-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил] пиридин-2-карбоксамидин,
3-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]фениловый эфир уксусной кислоты,
метиловый эфир 4-[4-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты и
1-ацетоксиэтиловый эфир 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой-кислоты.
Более предпочтительными соединениями формулы (I) являются:
[2-[3-(2-гидроксиэтокси)фенил]-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты,
[2-(3-гидроксифенил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты,
[2-(2-цианпиридин-4-ил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты,
4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновая кислота,
метиловый эфир 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты,
[2-(2-гидроксиметилпиридин-4-ил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси) пиримидин-4-ил]амид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты,
этиловый эфир 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил] пиридин-2-карбоновой кислоты,
[2-(2-гидроксиметилпиридин-4-ил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси) пиримидин-4-ил]амид 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты,
амид 4-[4-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты,
этиловый эфир 4-[4-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты,
{6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-[2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиридин-4-ил]пиримидин-4-ил]амид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты и
1-ацетоксиэтиловый эфир 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты.
Наиболее предпочтительными соединениями формулы (I) являются:
4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино) пиримидин-2-ил] пиридин-2-карбоновая кислота,
[2-(3-гидроксифенил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты,
[2-(2-гидроксиметилпиридин-4-ил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты,
1-ацетоксиэтиловый эфир 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты.
Соединения формулы (I) могут быть получены согласно следующим методам:
а) Для соединений общей формулы (I), где Х обозначает -N-, путем взаимодействия согласно схеме 1 соединения формулы (II) с триалкилсилилцианидом и триалкиламином с получением соединения общей формулы (Iа).
Схема 1
Figure 00000003
В альтернативном варианте соединения общей формулы (Iа) могут быть получены согласно схеме Iа из соединений формулы (III) путем обработки метилата натрия в МеОН с образованием соответствующих иминоэфирных промежуточных продуктов формулы (IV), которые затем могут быть превращены в соединения формулы (Iа) путем обработки основанием, таким как NaH.
Схема 1a
Figure 00000004
Цианогруппа в соединениях общей формулы (Iа) может быть превращена в карбамоильную группу путем обработки водным раствором гидроксида натрия, которая затем может быть превращена в карбоксигруппу путем гидролиза с помощью разбавленной водной кислоты. В альтернативном варианте цианогруппа может быть превращена в алкоксииминогруппу с помощью алкоксида натрия и затем может быть подвергнута взаимодействию в водных кислых средах в присутствии пригодного спирта с получением алкоксикарбонила или в водных щелочных средах с образованием карбоксигруппы. В альтернативном варианте метоксикарбонил- и карбоксипроизводные могут быть получены, как описано выше, непосредственно из промежуточного продукта формулы (IV).
Гидрокси(низш.)алкоксикарбонил, или алкоксикарбонил, или алкоксикарбонил, несущий конкретную функциональную группу (функционализированный), как описано выше, могут быть также получены из карбоксипроизводного и соответствующего спирта путем активации с помощью соответствующего связывающего вещества, такого как гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония (БОП), и пригодного основания, такого как 4-диметиламинопиридин (ДМАП), или с помощью этерифицирующего агента, такого как 3-алкил-1-пара-толилтриазин, или путем предварительного превращения карбоксильной группы в хлорангидрид и последующей обработки спиртом. Они также могут быть получены из карбоксипроизводного путем взаимодействия с соответствующим образом замещенным алкилгалогенидом в присутствии основания, такого как карбонат калия или 1,1,3,3-тетраметилгуанидин, например, с использованием ДМФ в качестве растворителя.
Алкоксикарбонил может быть восстановлен с помощью гидрида металла, такого как LiAlH4 или NaBH4, в присутствии CaCl2 с получением гидроксиметила.
Карбоксильная группа может быть превращена в группу общей формулы (Ib), где R21 обозначает -C(O)NRaRb, путем взаимодействия с амином формулы NHRaRb и пригодным связывающим веществом, таким как 1,3-дициклогексил-карбодиимид (ДЦКИ) или БОП. Карбоксильная группа также может быть превращена с помощью перегруппировки Гофмана или Шмидта в соединения общей формулы (Iс), в которых -Y-R22 обозначает -NH-R22, где R22 имеет указанные выше значения, и которые могут быть получены из аминогруппы (-Y-R22 обозначает -NH2) хорошо известным методом.
Кроме того, карбоксильная группа может быть превращена в ее следующий более высокий гомолог, следуя общей процедуре синтеза Арндта-Айстерта, в результате чего после взаимопревращения функциональных групп, как описано выше, могут быть получены соединения, в которых R21 обозначает гидрокси(низш.) алкил.
Цианогруппа формулы (Iа) может быть восстановлена с помощью газообразного водорода и соответствующего содержащего переходный металл катализатора, такого как палладий, с получением после ацетилирования или обработки алкилсульфонилхлоридом соединений формулы (Iс), где R21 обозначает -CH2NHRc. Более высокие гомологи, в которых R21 обозначает -(CH)2-4NHRc, могут быть получены из указанного выше гидрокси(низш.)алкила с помощью хорошо известного взаимопревращения функциональных групп.
Кроме того, цианогруппа может быть превращена в гидроксиамидино- или амидиногруппу путем обработки в стандартных условиях соответственно гидроксиламином или аммиаком.
Соединения общей формулы (I), где R2 обозначает гетероциклил, могут быть получены:
(I) Из указанного выше гидроксиамидинопроизводного путем замыкания цикла с использованием соответствующего несущего атом углерода в положении 1 структурного элемента, такого как фосген или несущий фосген заместитель, например 1,1'-карбонилдиимидазол, уксусная кислота или муравьиная кислота и/или их соответствующие активированные формы, такие как уксусный ангидрид, с получением аналогично известным методам необязательно замещенных [1,2,4] -оксадиазолов.
(II) Из указанного выше амидинопроизводного путем взаимодействия с соответствующими необязательно замещенными структурными элементами, несущими атом углерода в положении 2, такими как необязательно замещенный хлорацетон или хлорацетальдегид, с получением необязательно замещенных имидазолов.
(III) Из указанного выше амидинопроизводного путем взаимодействия с соответствующим образом функционализированными несущими атом углерода в положении 3 структурными элементами, такими как диэтиловый эфир малоновой кислоты или 3-(диметиламино)акрилоин или малональдегид бис(диметилацеталя), с получением хорошо известным методом замещенного пиримидина.
(IV) Из указанного выше циано- или метоксиминопроизводного путем конденсации с соответствующим образом функционализированными несущими атом углерода в положении 2 структурными элементами, такими как необязательно замещенный гидроксиацетон или 1-меркапто-2-пропанон, с получением необязательно замещенных оксазолов или тиазолов, или в альтернативном варианте из карбамоила или тиокарбамоила и необязательно замещенных несущих атом углерода в положении 2 структурных элементов, таких как необязательно замещенный хлорацетон или хлорацетальдегид, работая аналогично стандартным методам.
Соединения общей формулы (I), где R2 обозначает ненасыщенный гетероцикл, такой как необязательно замещенные оксазолин или имидазолин, могут быть получены из указанного выше циано- или алкоксииминопроизводных путем конденсации с необязательно замещенным этаноламином или этилендиамином аналогично методам, описанным в Tetrahedron Lett. 34(40), 6395 (1993).
Соединения общей формулы (Ic), где Y обозначает -О-, могут быть получены из соединений формулы (II) путем взаимодействия с соответствующим функционализированным спиртом с использованием в качестве реагента тозилхлорида в присутствии основания, такого как триэтиламин, при повышенной температуре аналогично методу, описанному в Zh. Org. Khim., том 28, 430 (1991). Функциональные группы, входящие в спиртовой фрагмент, могут быть затем преобразованы хорошо известным методом.
Используемые исходные продукты, если они не являются известными или их получение не описано ниже, могут быть получены по аналогии с известными процессами или процессами, описанными ниже в примерах и обобщенных на схеме 2.
Основной промежуточный продукт общей формулы (II) может быть синтезирован из 4-[4,6-дихлор-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил] пиридин-1-оксида (описанного в ЕР 0799209) согласно схеме 2 путем взаимодействия с соответствующим сульфонамидом общей формулы (VI) в пригодном растворителе, таком как ДМСО или ДМФ, при комнатной температуре или при повышенной температуре и в присутствии пригодного основания, такого как карбонат калия, с получением хлорсодержащих производных общей формулы (VII).
Схема 2
Figure 00000005
Соответствующие сульфонамиды могут использоваться в приведенной выше реакции в форме их предварительно образованных натриевых или калиевых солей. Затем соединения формулы (VII) могут быть преобразованы путем обработки метанолом с получением промежуточного продукта формулы (II).
Основной промежуточный продукт общей формулы (III) может быть получен из 5-(2-метоксифенокси)-2-пиридин-4-ил)пиримидин-4,6-диола (ЕР 0799209) согласно схеме 2а путем введения карбамоила при взаимодействии указанного выше пиридинового производного с формамидом и окислителем, например перекисью водорода, в водном растворе кислоты, например растворе сульфоновой кислоты, в присутствии 15-40 мол.% солей железа(II) с получением соединения формулы (VIII). Затем это соединение может быть превращено в соединение формулы (IX) путем обработки удаляющим воду и галогенирующим агентом, таким как POCl3, PCl5 или SOCl2. Введение сульфонамидного фрагмента общей формулы (VI) осуществляют, как описано выше.
Схема 2а
Figure 00000006
Гетероциклические сульфонамиды общей формулы (VI) являются уже известными из литературы, могут быть получены аналогично известным методам и/или могут быть получены из соответствующих меркаптопроизводных аналогично известной последовательности реакций, включающей окисление с использованием Cl2 в водной кислой среде, такой как разбавленный водный раствор НCl, с получением соответствующих сульфонилхлоридов, которые могут быть преобразованы в сульфонамиды с помощью жидкого аммиака или водного раствора гидроксида аммония. Соответствующие натриевые или калиевые соли могут быть получены путем обработки алкоксидом натрия или калия в соответствующем спирте, таком как метанол.
б) Соединения формулы (I), где Х обозначает -СН-, могут быть получены согласно описанной ниже схеме 3:
Схема 3
Figure 00000007
В соответствии со схемой 3 получение может быть осуществлено аналогично известным процессам синтеза пиримидинов. Оно включает:
(I) Взаимодействие соответствующим образом защищенных или функционализированных бензамидинов общей формулы (X), а также их неорганических солей (таких как бромид, хлорид или тетрафторборат) с диэтил- или диметил(2-метоксифенокси)малонатом с образованием дигидроксипиримидинов общей формулы (XI).
(II) Превращение дихлорсодержащего производного с помощью хлорирующего реагента, такого как POCl3, PCl5 или SOCl2 или смесь двух из них, необязательно в присутствии соответствующего основания, такого как триэтиламин, с получением соединений общей формулы (XII).
(III) Дополнительные преобразования, осуществляемые аналогично стадиям синтеза, описанным для схемы 2, с получением соединений общей формулы (Id).
Соединения общей формулы (Id), где R2 обозначает R21 или гетероциклил, могут быть получены из соответствующих циансодержащих производных общей формулы (XII) (R обозначает -CN) путем преобразования функциональной группы, как описано в разделе а).
Соединения общей формулы (Id), где R2 обозначает -Y-R22, могут быть получены из соединений общей формулы (Id), где R2 обозначает -Y-H, путем алкилирования соответствующим образом функционализированных алкилгалогенидов в присутствии основания, такого как гидрид натрия, в пригодном растворителе, таком как ДМФ или ДМСО, при комнатной температуре.
Функциональные группы, содержащиеся в фрагменте R22 этих соединений, могут быть затем преобразованы с помощью стандартных методов, как указано ниже:
(I) (Низш.)алкоксикарбонил-(низш.)алкил в качестве R22 - в карбокси(низш.)алкил путем омыления.
(II) (Низш.)алкоксикарбонил-(низш.)алкил в качестве R22 - в гидрокси(низш.)алкил путем восстановления с помощью восстановителя, такого как борогидрид натрия, в присутствии хлорида кальция или алюмогидрида лития.
(III) Карбокси(низш.)алкил в качестве R22 - в ди(низш.)алкилкарбамоил-(низш.)алкил путем сочетания с замещенным амином и пригодным связывающим веществом, таким как ДЦКИ или БОП.
Соединения, где R2 обозначает -Y-R22 и R22 обозначает (низш.)алканоил, получают из соединений, содержащих гидрокси- или аминогруппу в качестве R2, и соответствующей карбоновой кислоты с помощью связывающего вещества, такого как ДЦКИ или БОП.
Производные, где R2 обозначает (низш.)алкоксикарбонил, могут быть получены из соединений, содержащих гидрокси- или аминогруппу в качестве R2 и алкилизоцианата или алкоксикарбонилхлоридов.
В альтернативном варианте фрагмент -Y-R22 может быть уже присутствовать в свободной форме или в защищенной форме в составе соединения формулы (X).
Получение исходных продуктов.
Требуемые функционализированные бензамидиновые соли общей формулы (X), имеющие в качестве R2 заместители, представляющие собой гидроксил или аминогруппу, соответствующим образом защищенные с помощью бензила или аллила или трет-бутоксикарбонила, могут быть получены:
(I) Из соответствующих известных арилкарбоксамидов аналогично методу, описанному у Weintraub, J. Org. Chem., 33, 1679 (1968), предусматривающему обработку фторборатом триэтилоксония с получением соответствующих фторборатов бензимидатов и последующее взаимодействие с избытком аммиака с получением соответствующих бензамидинов в виде тетрафторборатов общей формулы (X).
(II) Из замещенных бензонитрилов путем реакции Пиннера с получением галогенидов бензимидата и последующей обработки аммиаком с получением соединений формулы (X) в виде галогенсодержащих солей (хлоридов или бромидов).
Ингибирующая активность соединений формулы (I) в отношении рецепторов эндотелина может быть продемонстрирована с использованием приведенных ниже тестов:
I. Ингибирование связывания эндотелина с рекомбинантными человеческими ЕТA-рецепторами, экспрессируемыми в зараженных бакуловирусом клетках насекомых
кДНК, кодирующую человеческие ЕТA-рецепторы из плаценты человека, клонировали (М. Adachi, Y-Y. Yang, Y. Furuichi и С. Miyamoto, BBRC 180. 1265-1272) и экспрессировали в системе бакуловирус-клетка насекомого. Зараженные бакуловирусом клетки насекомого из ферментера объемом 23 л центрифугировали (3000xg, 15 мин, 4°С) через 60 ч после заражения, повторно суспендировали в Трис-буфере (5 мМ, pH 7,4, 1 мМ MgCl2) и вновь центрифугировали. После дополнительного повторного суспендирования и центрифугирования клетки суспендировали в 800 мл этого же буфера и сушили вымораживанием при -120°С. Клетки разрушались после оттаивания суспензии в этой гипотонической буферной смеси. После повторения цикла сушки вымораживанием/оттаивания суспензию гомогенизировали и центрифугировали (25000xg, 15 мин, 4°С). После суспендирования в Трис-буфере (75 мМ, pH 7,4, 25 мМ MgCl2, 250 мМ сахароза) аликвоты объемом 1 мл (содержание протеина примерно 3,5 мг/мл) хранили при -85°С.
Для анализа связывания высушенные вымораживанием препараты мембран подвергали оттаиванию и после центрифугирования при 20°С и 25000xg в течение 10 мин, повторно суспендировали в буфере для анализа (50 мМ Трис-буфер, pH 7,4, содержащий 25 мМ MnCl2, 1 мМ ЭДТК и 0,5% бычьего сывороточного альбумина). 100 мкл этой суспензии мембран, содержащих 70 мкг протеина, инкубировали с 50 мкл 125I-эндотелина (удельная активность 2200 Ки/ммоль) в буфере для анализа (25000 импульсов/мин, конечная концентрация 20 пМ) и с 100 мкл буфера для анализа, содержащего различные концентрации тестируемого соединения. Инкубацию осуществляли при 20°С в течение 2 ч или при 4°С в течение 24 ч. Разделения свободных и связанных с мембраной радиолигандов осуществляли с помощью фильтрации через фильтр из стекловолокна. Данные об ингибирующей активности соединений формулы (I), определенной с помощью этого теста, представлены в таблице 1 в виде значений IC50, т.е. в виде концентрации [нМ], необходимой для 50%-ного ингибирования специфического связывания 125I-эндотелина.
Figure 00000008
II. Ингибирование связывания эндотелина с рекомбинантными человеческими ЕТA-рецепторами, экспрессируемыми в клетках СНО
Культура клеток. Клетки СНО, экспрессирующие рекомбинантный человеческий ЕТA-рецептор, выращивали в минимальной поддерживающей альфа-среде (Minimal Essential Alpha Medium; фирма Gibco Laboratories, Пейсли, Шотландия), дополненной 0,1 мкМ метотрексатом, 5% подвергнутой диализу фетальной телячьей сыворотки, 100 ЕД/мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина.
Анализы связывания с целыми прикрепленными клетками осуществляли в 500 мкл модифицированной по способу Дульбекко среде Игла (DMEM), содержащей 2 мг/мл бычьего сывороточного альбумина и 25 мМ Hepes. После инкубации (2 ч, 22°С) в присутствии 35 пМ [125I]-ЭТ-1 (эндотелин-1) и возрастающих концентраций различных антагонистов клетки интенсивно промывали и окончательно солюбилизировали в 1%-ном (мас./об.) ДСН, 0,5 М NaOH и 100 мМ ЭДТК. Каждый анализ осуществляли трижды в трех повторностях, а неспецифическое связывание оценивали в присутствии 100 нМ немеченого ЭТ-1. Специфическое связывание определяли по разнице между общим связыванием и неспецифическим связыванием. Значения IC50 определяли после логит/log-преобразования данных по связыванию табл.2.
Figure 00000009
III. Ингибирование индуцируемых эндотелином сокращений в выделенных кольцах аорты крысы
Из грудного отдела аорты взрослых крыс линии Wistar-Kyoto вырезали кольца длиной 5 мм. Эндотелий удаляли осторожным соскабливанием внутренней поверхности. Каждое кольцо погружали при 37°С в 10 мл раствора Кребса-Хенселейта в отдельную баню при аэрации газовой смесью 95% O2 и 5% СО2. Оценивали изометрическое растяжение колец. Кольца растягивали с помощью предварительного растягивающего усилия, равного 3 г. После инкубации в течение 10 мин с тестируемым соединением или с носителем добавляли кумулятивные дозы эндотелина-1. Активность тестируемого соединения определяли по обнаруживаемому сдвигу вправо графика зависимости доза-активность для эндотелина-1 в присутствии различных концентраций антагониста. Этот сдвиг вправо (или "отношение доз", ОД) соответствует частному, полученному в результате деления значений ЕС50 эндотелина-1 в присутствии антагониста и без антагониста, где значение ЕС50 представляет собой концентрацию эндотелина, необходимую для сокращения, составляющего половину от максимального.
Соответствующее значение рА2, которое характеризует активность тетсируемого соединения, вычисляли с помощью программы на компьютере согласно приведенному ниже уравнению на основе отношения доз ОД для каждой зависимости доза-активность.
pA2=log(ОД-1)-log(концентрации антагониста)
Значение ЕС50 эндотелина-1 в отсутствии тестируемых соединений составляет 0,3 нМ.
Значения рА2, полученные при применении соединений формулы (I), представлены в таблице 3.
Figure 00000010
IV. Фармакокинетические характеристики антагонистов рецептора эндотелина
Фармакокинетические характеристики вновь синтезированных антагонистов рецептора эндотелина оценивали с использованием крыс линии Wistar. Тестируемые соединения растворяли в ДМСО в концентрации 5 мг/мл и вводили перорально через желудочный зонд в дозе 1 мл/кг веса тела, что соответствует 5 мг/кг веса тела. Для каждого тестируемого соединения использовали по две крысы. Образцы крови брали из ретро-орбитального синуса у одной крысы через 1 и 5 ч после обработки, а у второй крысы через 3 и 7 ч после обработки. Кроме того, с помощью сердечной пункции у обеих крыс через 24 ч брали последний образец крови. Кровь собирали на ЭДТК-NaF. Плазму получали центрифугированием при 2000xg при +4°С в течение 15 мин. Образцы плазмы анализировали в отношении продукта, связанного с активным лекарством, с помощью биологического анализа, основанного на конкурентном связывании тестируемых соединений и [125I]-ЭТ-1 на рекомбинантных ЕТA-рецепторах. Количественную оценку образцов плазмы осуществляли путем сравнения с калибровочной кривой, полученной с помощью введения в плазму контрольных крыс известных концентраций тестируемых соединений. Некоторые данные обобщены в таблице 4.
Figure 00000011
Благодаря их способности ингибировать связывание эндогенного эндотелина соединения формулы (I) могут применяться в качестве лекарственных средств, предназначенных для лечения болезней, связанных с аномальным сосудистым тонусом и эндотелиальной дисфункцией.
Следовательно, областью применения соединений формулы (I) может являться сердечная недостаточность (острая и хроническая), системная и легочная гипертензия, острый ишемический коронарный синдром, стенокардия, почечная недостаточность (острая и хроническая), трансплантация органа (например, печени, сердца, почки), вызванная циклоспорином нефротоксичность, ангиоспастическое заболевание (субарахноидное кровоизлияние, а также геморрагический и негеморрагический удар, синдром Рейно), периферическое артериальное окклюзивное заболевание, предупреждение рестеноза после стент-ангиопластики или ангиопластики с использованием баллона, септический шок или множественное нарушение органа, происходящее при интенсивной терапии, астма, хроническое обструктивное легочное заболевание, язва желудка и двенадцатиперстной кишки, цирроз печени, панкреатит (острый и хронический), воспалительное заболевание кишечника, фиброз, атеросклероз, ожирение, глаукома, аденома предстательной железы, мигрень, дисфункция пещеристой ткани, кроме того, соединения формулы (I) могут представлять собой вспомогательное средство при терапии рака, а также при других нарушениях, связанных с активностями эндотелина.
Соединения формулы (I) также могут вводиться в сочетании с гипотензивными лекарственными средствами, антиаритмическими средствами, средствами против стенокардии, антитромботическими средствами и с агентами, снижающими уровень липидов, а также антиоксидантами.
Соединения общей формулы (I) по изобретению также могут быть дериватизированы на функциональных группах с получением производных, представляющих собой пролекарства, которые обладают способностью снова превращаться в исходные соединения in vivo. Примеры таких пролекарств включают физиологически приемлемые и метаболически лабильные сложноэфирные производные, такие как ацетоксиметиловые эфиры, ацетоксиэтиловые эфиры, (низш.)алкилкарбонилоксиметиловые эфиры, (низш.)алкоксикарбонилоксиэтиловые эфиры, циклоалкилоксикарбонилоксиметиловые эфиры, циклоалкилоксикарбонилоксиэтиловые эфиры, (низш.)алкил-карбонилметиловые эфиры, (низш.)алкилкарбонилэтиловые эфиры, бензоилметиловые эфиры, бензоилэтиловые эфиры, гидрокси(низш.)алкилкарбонилметиловые эфиры, гидрокси(низш.)алкилкарбонилэтиловые эфиры, 5-метил-2-оксо-[1,3]диоксол-4-илметиловые эфиры, 5-метил-2-оксо-[1,3]диоксол-4-илэтиловые эфиры, метоксиметиловые эфиры, метилтиометиловые эфиры, пивалоилоксиметиловые эфиры и т.п. Предпочтительными пролекарствами в виде сложных эфиров являются, например, 1-ацетоксиэтиловые эфиры, 2,2-диметилпропионилоксиметиловые эфиры, 1-этоксикарбонилоксиэтиловые эфиры, 1-циклогексилоксикарбонилоксиэтиловые эфиры, 2-окорпропиловые эфиры, 3,3-диметил-2-оксобутиловые эфиры, 2-оксо-2-фенилэтиловые эфиры, 4-метил-2-оксопентиловые эфиры, 3-гидрокси-2-оксопропиловые эфиры и 5-метил-2-оксо[1,3]диоксол-4-илметиловые эфиры. Например, предпочтительные пролекарства 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил] пиридин-2-карбоновой кислоты включают 1-ацетоксиэтиловый эфир 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты, 2,2-диметилпропионилоксиметиловый эфир 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты, 1-этоксикарбонилоксиэтиловый эфир 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты, 1-циклогексилоксикарбонилоксиэтиловый эфир 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты, 2-оксопропиловый эфир 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил] пиридин-2-карбоновой кислоты, 3,3-диметил-2-оксобутиловый эфир 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты, 2-оксо-2-фенилэтиловый эфир 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты, 4-метил-2-оксопентиловый эфир 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты, 3-гидрокси-2-оксопропиловый эфир 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты, 5-метил-2-оксо[1,3]диоксол-4-илметиловый эфир 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты и т.п.; наиболее предпочтительным пролекарством является 1-ацетоксиэтиловый эфир 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты.
Кроме того, под объем настоящего изобретения подпадают любые физиологически приемлемые эквиваленты соединений общей формулы (I), аналогичные метаболически лабильным сложным эфирам, которые обладают способностью образовывать исходные соединения общей формулы (I) in vivo.
Как отмечалось ранее, объектом настоящего изобретения также являются лекарственные средства, содержащие соединение формулы (I), а также способ приготовления таких лекарственных средств, который предусматривает получение на основе одного или нескольких соединений формулы (I) и при необходимости одного или нескольких других терапевтически ценных субстанций предназначенной для введения галеновой формы.
Фармацевтические композиции могут вводиться перорально, например, в форме таблеток, филмтаблеток, драже, желатиновых капсул с твердым или мягким покрытием, растворов, эмульсий или суспензий. Введение также может быть осуществлено ректально, например, с использованием суппозиториев; местно или чрескожно, например с помощью мазей, кремов, гелей или растворов; или парентерально, например внутривенно, внутримышечно, подкожно, внутритрахейно или трансдермально, с использованием, например, инъецируемых растворов. Кроме того, введение может осуществляться подъязычно, или в виде офтальмологических препаратов, или в виде аэрозолей, например в форме спрея.
Для приготовления таблеток, филмтаблеток, драже или желатиновых капсул с твердым покрытием соединения по настоящему изобретению могут быть смешаны с фармацевтически инертными неорганическими или органическими эксципиентами. Примеры приемлемых эксципиентов для таблеток, драже или желатиновых капсул с твердым покрытием включают лактозу, кукурузный крахмал или его производные, тальк или стеариновую кислоту или ее соли.
Приемлемыми эксципиентами для применения в желатиновых капсулах с мягким покрытием являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые или жидкие полиолы и т.д.; однако в зависимости от природы действующих веществ в некоторых случаях при изготовлении желатиновых капсул с мягким покрытием эксципиенты вообще не применяются.
Для приготовления растворов или сиропов эксципиенты, которые могут использоваться, включают, например, воду, полиолы, сахарозу, инвертный сахар и глюкозу.
Эксципиенты, которые могут применяться для инъецируемых растворов, включают, например, воду, спирты, полиолы, глицерин и растительные масла.
В суппозиториях и препаратах для местного и чрескожного применения в качестве эксципипентов могут применяться, например, природные или гидрогенизированные масла, воски, жиры и полутвердые или жидкие полиолы.
Фармацевтические композиции также могут включать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, подслащивающие вещества, красители, одоранты, соли для изменения осмотического давления, буферы, агенты для нанесения покрытия или антиоксиданты. Как указывалось выше, они также могут содержать другие терапевтически ценные агенты.
Необходимо, чтобы все адъюванты, применяемые для приготовления препаратов, были нетоксичными.
Предпочтительным путем введения является внутривенный, внутримышечный или пероральный. Наиболее предпочтительным путем введения является пероральный. Дозы, содержащие эффективные количества соединений формулы (I), зависят от природы конкретного действующего вещества, возраста и особенностей пациента, а также и пути введения. В целом для применения предлагаются дозы примерно 0,01-10 мг/кг веса тела в день.
Следующие примеры служат для иллюстрации предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения, но не направлены на ограничение объема изобретения. В применяемых сокращениях ДМСО обозначает диметилсульфоксид, ДМФ обозначает диметилформамид, ТГФ обозначает тетрагидрофуран, EtOAc обозначает этилацетат, ТСХ обозначает тонкослойную хроматографию, КТ обозначает комнатную температуру, ЖХВР обозначает жидкостную хроматографию высокого разрешения, ISP обозначает масс-спектрометрию с ионизацией ионным пучком - положительная форма, ISN обозначает масс-спектрометрию с ионизацией ионным пучком - отрицательная форма, EI обозначает масс-спектрометрию с ионизацией электронным ударом, tпл обозначает температуру плавления и М обозначает молекулярную массу.
Пример 1
а) 1,46 г [2-(3-бензилоксифенил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил] амида 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты растворяли в диоксане (25 мл) при слабом нагревании, затем добавляли этанол (50 мл), циклогексадиен (6 г) и 10%-ный палладий на угле (1,46 г). Раствор кипятили с обратным холодильником в течение 20 ч, катализатор удаляли фильтрованием и раствор концентрировали на роторном испарителе. Выпавшее в осадок кристаллическое вещество желтого цвета собирали, промывали эфиром и высушивали в вакууме, при этом получали требуемый [2-(3-гидроксифенил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты в виде кристаллов грязно-белого цвета. MC(ISP): m/e 495,2 (М+1 рассчитано для C24H22N4O6S1:495), tпл 211-216°С.
Получение исходного материала
б) К раствору 13,7 г 3-гидроксибензамида и 25,6 г бензилбромида в ацетоне (400 мл) при комнатной температуре (КТ) добавляли 25,6 г карбоната калия. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч, что было достаточно для завершения реакции по результатам ТСХ (CH2Cl2/MeOH 20/1). Реакционную смесь охлаждали до КТ и распределяли между EtOAc и водой, органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный кристаллический остаток суспендировали в н-гексане (200 мл), кристаллы отделяли фильтрованием в вакууме и сушили в вакууме, при этом получали 3-бензилоксибензамид в виде кристаллического вещества белого цвета, tпл 136-140°С.
в) 11,36 г 3-бензилоксибензамида суспендировали в СН2Сl2 (200 мл) в атмосфере аргона и при охлаждении льдом добавляли по каплям 9,5 г фторбората триэтилоксония в CH2Cl2 (100 мл). Затем реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 20 ч до завершения реакции по результатам ТСХ (CH2Cl2/MeOH 15/1). Полученное твердое вещество отделяли фильтрованием и промывали эфиром, при этом получали требуемый тетрафторборат мета-бензилоксибензиминоэтилового эфира в виде кристаллов белого цвета, tпл 152-154°С, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
г) Суспензию 8,57 г тетрафторбората мета-бензилоксибензиминоэтилового эфира в этаноле (120 мл) охлаждали до -70°С и обрабатывали жидким аммиаком (100 мл). Охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь перемешивали в течение 69 ч до завершения реакции (по результатам ТСХ).
Растворитель удаляли в вакууме, при этом получали требуемый тетрафторборат мета-бензилоксибензамидина в виде твердого вещества белого цвета, tпл 125-127°С, который был достаточно чистым и использовался на последующей стадии без дополнительной очистки.
д) 6,3 г Диметилового эфира (2-метоксифенокси) малоновой кислоты добавляли по каплям в течение 5 мин в атмосфере аргона к раствору 1,72 г натрия в метаноле (150 мл) при 5°С. Перемешивание при 5°С продолжали в течение 30 мин, затем в течение 5 мин при 5°С добавляли 7,85 г тетрафторбората мета-бензилоксибензамидина в метаноле (50 мл) и смесь перемешивали при КТ в течение 20 ч. Растворитель удаляли в вакууме и остаток распределяли между водой и EtOAc (каждого по 50 мл). Охлажденный водный слой подкисляли, добавляя по каплям концентрированную HCl, осадок отделяли фильтрованием в вакууме, промывали водой и высушивали при пониженном давлении, при этом получали требуемый 2-(3-бензилоксифенил)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4,6-диол в виде твердого вещества грязно-белого цвета, tпл 192-195°С. Дополнительное количество продукта получали при промывании фазы EtOAc 3н. HCl, высушивании органического слоя над Na2SO4 и последующем удалении растворителя в вакууме.
е) К суспензии 4,16 г 2-(3-бензилоксифенил)-5-(2-метоксифенокси) пиримидин-4,6-диола в POCl3 (18,2 мл) при КТ добавляли 4,58 г РСl5, затем 5,1 мл N-этилдиизопропиламина и 3,31 г хлорида тетраэтиламмония. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 30 ч. Темно-коричневую смесь охлаждали до КТ, выливали в лед и экстрагировали эфиром. Органический слой промывали водой, обрабатывали активированным углем и сушили над Mg2SO4. Растворитель удаляли в вакууме, остаток наносили на короткую колонку с силикагелем (120 г) и элюировали эфиром. После объединения фракций, содержащих чистое вещество, и концентрирования в вакууме получали требуемый 2-(3-бензилоксифенил)-4,6-дихлор-5-(2-метоксифенокси) пиримидин в виде кристаллического вещества светло-коричневого цвета, tпл 127-132°С.
ж) 4,53 г 2-(3-бензилоксифенил)-4,6-дихлор-5-(2-метоксифенок-си)пиримидина и 4,2 г калиевой соли 5-метилпиридил-2-сульфонамида (получение которой описано в ЕР 713875 и в Bioorg. Med. Chem. Let., 7, 2223-2228 (1997)) растворяли в ДМСО (120 мл) и раствор перемешивали при КТ в течение 12 ч. Затем реакционную смесь распределяли между EtOAc и 1н. HCl, органический слой промывали водой, сушили над Na2SO4 и растворитель удаляли в вакууме. Твердый остаток растирали в эфире и отделяли фильтрованием в вакууме, при этом получали [2-(3-бензилоксифенил)-6-хлор-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты в виде кристаллов светло-коричневого цвета, tпл 176-180°С.
з) К раствору 0,92 г натрия в МеОН (75 мл) при КТ добавляли 2,35 г [2-(3-бензилоксифенил)-6-хлор-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амида 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 20 ч до завершения реакции (по результатам ТСХ). Затем смесь выливали в охлажденную 1н. HCl и продукт экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над Na2SO4 и растворитель удаляли в вакууме. Твердый остаток растирали в эфире и отделяли фильтрованием в вакууме, при этом получали [2-(3-бензилоксифенил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты в виде кристаллов грязно-белого цвета, tпл 180-183°С.
Пример 2
0,41 г [2-(3-гидроксифенил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси) пиримидин-4-ил] амида 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты, описанного в примере 1, растворяли в ДМФ (30 мл) и при охлаждении на ледяной бане обрабатывали NaH (0,061 г 65%-ной суспензии NaH в масле). Смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч, добавляли по каплям 0,11 г метилового эфира хлоруксусной кислоты и перемешивали при КТ в течение 20 ч до завершения реакции по результатам ТСХ (CH2Cl2/EtOAc 4/1). Смесь распределяли между солевым раствором и EtOAc, органический слой сушили над Na2SO4 и растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (при элюировании CH2Cl2/EtOAc 7/1). После объединения фракций, содержащих чистое вещество, и концентрирования в вакууме получали метиловый эфир {3-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]фенокси} уксусной кислоты в виде кристаллического вещества светло-желтого цвета. MC(ISP): m/e 567,2 (М+1 рассчитано для C27H26N4O8S:567).
Пример 3
Аналогично примеру 2 из [2-(3-гидроксифенил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амида 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты и этилового эфира хлоруксусной кислоты получали этиловый эфир {3-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфонилами-но)пиримидин-2-ил]фенокси}уксусной кислоты в виде твердого вещества белого цвета. MC(ISP): m/e 581,1 (М+1 рассчитано для C28H28N4O8S:581).
Пример 4
Аналогично примеру 2 из [2-(3-гидроксифенил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил] амида 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты и 2-хлорацетамида получали 2-{3-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]фенокси}ацетамид в виде твердого вещества белого цвета. MC(ISP): m/e 552,1 (М+1 рассчитано для C26H25N5O7S:552).
Пример 5
Аналогично примеру 2 из [2-(3-гидроксифенил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амида 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты и 2-хлор-N,N-диметилацетамида получали 2-{3-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]фенокси}-N,N-диметилацетамид в виде твердого вещества белого цвета. MC(ISP): m/e 580,1 (М+1 рассчитано для С28Н29N5O7S:580).
Пример 6
85 мг метилового эфира {3-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]фенокси}уксусной кислоты, описанного в примере 2, растворенного в МеОН (30 мл), обрабатывали при КТ 1н. NaOH (0,9 мл) и раствор перемешивали в течение 1 ч до завершения реакции по результатам ТСХ (CH2Cl2/EtOAc 3/1). Реакционную смесь распределяли между 1н. HCl и CH2Cl2, органический слой сушили над Na2SO4 и растворитель удаляли в вакууме. После растирания остатка в эфире получали требуемую [3-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]фенокси]уксусную кислоту в виде твердого вещества белого цвета. MC(ISN): m/e 551 (M-1 рассчитано для C26H24N4O8S:551).
Пример 7
70 мг метилового эфира {3-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]фенокси}уксусной кислоты, описанного в примере 2, растворяли в смеси EtOH/ТГФ (каждого по 3 мл) при слабом нагревании и последовательно обрабатывали при КТ 27,4 мг CaCl2 и 18,7 мг NaBH4. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1,5 ч до полного потребления исходного материала по результатам ТСХ (CH2Cl2/EtOAc 3/1). Смесь распределяли между 10%-ной лимонной кислотой и EtOAc. Органический слой сушили над Na2SO4 и растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (при элюировании CH2Cl2/EtOAc 3/1). После объединения фракций, содержащих очищенное вещество, и выпаривания в вакууме получали [2-[3-(2-гидроксиэтокси)фенил]-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета. MC(ISP): m/e 539,3 (М+1 рассчитано для C26H26N4O7S:539).
Пример 8
49,5 мг [2-(3-гидроксифенил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амида 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты, описанного в примере 1, растворенного в ацетонитриле (3 мл), обрабатывали при КТ последовательно 25,8 мг н-этилдиизопропил-амина, 53 мг гексафторфосфата бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония и через 0,5 ч 72 мг уксусной кислоты. Смесь перемешивали в течение 12 ч и распределяли между водой и EtOAc. Органический слой сушили над Na2SO4 и растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (при элюировании CH2Cl2/EtOAc 8/1). После объединения фракций, содержащих очищенное вещество, и выпаривания в вакууме получали 3-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]фениловый эфир уксусной кислоты в виде твердого вещества белого цвета. MC(ISP): m/e 537,2 (М+1 рассчитано для C26H24N4O7S:537).
Пример 9
а) Раствор 0,35 г [2-(3-бензилоксифенил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амида 5-метилтиазол-2-сульфоновой кислоты, растворенный в CH2Cl2 (40 мл), охлаждали до 0°С и по каплям обрабатывали 4,8 мл 1 М раствора TiCl4 в СН2Сl2. Раствор оранжевого цвета перемешивали при 0°С в течение 0,5 ч до полного потребления исходного материала по результатам ТСХ (CH2Cl2/EtOAc 4/1). Затем реакционную смесь выливали в лед, продукт экстрагировали CH2Cl2, органический слой сушили над Na2SO4 и растворитель удаляли в вакууме. Остаток промывали эфиром/гексаном, при этом получали [2-(3-гидроксифенил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-метилтиазол-2-сульфоновой кислоты в виде кристаллического вещества грязно-белого цвета. MC(ISN): m/e 499,1 (М-1 рассчитано для С22Н20N4O6S2:499).
Получение исходного материала
б) 2,23 г 5-метилентиазолидин-2-тиона (получение которого описано в Liebigs Ann. Chem., 58-64 (1985)) растворяли в 36%-ной водной HCl (150 мл), охлаждали до -20°С и через раствор в течение 0,5 ч пропускали Cl2, поддерживая температуру ниже -20°С. Затем добавляли 400 мл эфира, охлажденного до -15°С, и после перемешивания в течение 5 мин слои разделяли. Органический слой обрабатывали жидким NH3 (200 мл) и смесь медленно нагревали до КТ. Растворитель удаляли в вакууме, при этом получали амид 5-метилтиазол-2-сульфоновой кислоты в виде твердого вещества грязно-белого цвета. МС(ЕI): m/e 178 (М рассчитано для C4H6N2O2S2:178). Соответствующую соль калия получали обработкой сульфонамида трет-бутилатом калия в МеОН.
в) Аналогично примеру 1ж) из калиевой соли амида 5-метилтиазол-2-сульфоновой кислоты и 2-(3-бензилоксифенил)-4,6-дихлор-5-(2-метоксифенокси) пиримидина, описанного в примере 1е), получали [2-(3-бензилоксифенил)-6-хлор-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-метилтиазол-2-сульфоновой кислоты в виде твердого вещества грязно-белого цвета. MC(ISN): m/e 593 (М-1 рассчитано для С28Н23СlN4О5S2:593).
г) Аналогично примеру 1з) при обработке [2-(3-бензилоксифенил)-6-хлор-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амида 5-метилтиазол-2-сульфоновой кислоты NaOCH3 в МеОН получали [2-(3-бензилоксифенил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-метилтиазол-2-сульфоновой кислоты в виде твердого вещества грязно-белого цвета. MC(ISP): m/e 591,1 (М+1 рассчитано для C29H26N4O6S2:591).
Пример 10
Аналогично примеру 2 из [2-(3-гидроксифенил)-6-метокси-5-(2-метокси-фенокси)пиримидин-4-ил]амида 5-метилтиазол-2-сульфоновой кислоты, описанного в примере 9, и метилового эфира хлоруксусной кислоты получали метиловый эфир {3-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилтиазол-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]фенокси} уксусной кислоты в виде твердого вещества белого цвета. MC(ISN): m/e 571 (М-1 рассчитано для C25H24N4O8S2:571).
Пример 11
Аналогично примеру 6 при гидролизе метилового эфира {3-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилтиазол-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]фенокси} уксусной кислоты, описанного в примере 10, в присутствии 1н. водного NaOH в МеОН получали {3-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилтиазол-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]фенокси} уксусную кислоту в виде твердого вещества белого цвета. MC(ISN): m/e 557 (М-1 рассчитано для C24H22N4O6S2:557).
Пример 12
Аналогично примеру 7 при восстановлении метилового эфира {3-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилтиазол-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]фенокси}уксусной кислоты, описанного в примере 10, в присутствии NaBH4/CaCl2 получали [2-[3-(2-гидроксиэтокси)фенил]-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-метилтиазол-2-сульфоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета. MC(ISN): m/e 543,1 (М-1 рассчитано для C24H22N4O7S2:543).
Пример 13
а) Аналогично примеру 1a) при расщеплении бензилового эфира в условиях реакции гидрирования в присутствии циклогексадиена и палладия на угле из [2-(3-бензилоксифенил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амида 5-гидроксиметилпиридин-2-сульфоновой кислоты получали [2-(3-гидроксифенил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-гидроксиметилпиридин-2-сульфоновой кислоты в виде твердого вещества светло-желтого цвета. MC(ISN): m/e 509,2 (М-1 рассчитано для C24H22N4O7S:509).
Получение исходного материала
б) 5,1 г 5-метилпиридил-2-сульфонамида в воде (100 мл) обрабатывали 60 мл 1н. NaOH и 9,48 г KMNO4 и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ и фильтровали. Фильтрат промывали AcOEt, pH водного слоя доводили до 1 с использованием KHSO4, добавляли NaCl и продукт экстрагировали AcOEt. Органический слой сушили над Na2SO4 и растворитель удаляли в вакууме, при этом получали требуемый 5-карбоксипиридил-2-сульфонамид в виде твердого вещества белого цвета. MC(ISN): m/e 201,1 (М-1 рассчитано для С6H6N2О4S:201).
в) К раствору 2,02 г 5-карбоксипиридил-2-сульфонамида в ТГФ (100 мл) добавляли 1,49 г 3-метил-1-пара-толилтриазина и раствор перемешивали при КТ до полного потребления исходного материала по результатам ТСХ (CH2Cl2/MeOH 30/1). Реакционную смесь концентрировали в вакууме, выпавшее в осадок кристаллическое вещество растирали в эфире, отделяли фильтрованием в вакууме и высушивали в вакууме, при этом получали 5-метоксикарбокарбонилпиридил-2-сульфонамид в виде кристаллического вещества грязно-белого цвета. MC(ISN): m/e 215,2 (М-1 рассчитано для C7H8N2O4S:215).
г) 0,4 г 5-метоксикарбокарбонилпиридил-2-сульфонамида в ТГФ (20 мл) добавляли по каплям к суспензии LiAlH4 в смеси ТГФ/эфир (каждого по 10 мл) при -10°С. Смесь перемешивали при КТ в течение 10 мин и охлаждали до -5°С. Реакцию останавливали добавлением EtOAc (5 мл), а затем 10%-ной водной лимонной кислотой (20 мл). Продукт экстрагировали эфиром, который сушили, и после выпаривания растворителя получали 5-гидроксиметилпиридил-2-сульфонамид. MC(ISN): m/e 187,1 (М-1 рассчитано для C6H8N2O3S:218). Продукт использовали в последующей реакции без дополнительной очистки.
д) Аналогично примеру 1ж) из 5-гидроксиметилпиридил-2-сульфонамида и 2-(3-бензилоксифенил)-4,6-дихлор-5-(2-метоксифенокси)пиримидина, описанного в примере 1е), получали [2-(3-бензилоксифенил)-6-хлор-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-гидроксиметилпиридин-2-сульфоновой кислоты в виде аморфного твердого вещества грязно-белого цвета. MC(ISN): m/e 603 (М-1 рассчитано для С30Н25ClN4О6S:603).
е) Аналогично примеру 1з) при обработке [2-(3-бензилоксифенил)-6-хлор-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амида 5-гидроксиметилпиридин-2-сульфоновой кислоты NaOCH3 в МеОН получали [2-(3-бензилоксифенил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси) пиримидин-4-ил] амид 5-гидроксиметилпиридин-2-сульфоновой кислоты в виде твердого вещества грязно-белого цвета. MC(ISN): m/e 599 (М-1 рассчитано для C31H28N4O7S:599).
Пример 14
а) Аналогично примеру 1а) при расщеплении бензилового эфира в условиях реакции гидрирования в присутствии циклогексадиена и палладия на угле из [2-(3-бензилоксифенил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амида 5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-2-сульфоновой кислоты получали [2-(3-гидроксифенил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-2-сульфоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета. MC(ISP): m/e 539,3 (М+1 рассчитано для С26Н26N4O4S:539).
Получение исходного материала
б) К раствору калиевой соли 5-изопропилпиридин-2-сульфонамида (синтез которого описан в ЕР 0799209) в воде (10 мл) при КТ добавляли 1,2 г KMnO4 и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до КТ, подкисляли разбавленной HCl и продукт экстрагировали AcOEt. Органический слой промывали водой, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме, при этом получали амид 5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-2-сульфоновой кислоты в виде масла желтого цвета. MC(EI): m/e 216 (М рассчитано для C8H12N2O3S:216).
Материал использовали без дополнительной очистки.
Соответствующую соль калия получали обработкой сульфонамида трет-бутилатом калия в МеОН.
в) Аналогично примеру 1ж) из калиевой соли амида (5-(1-гидрокси-1-метилэтил) пиридин-2-сульфоновой кислоты и 2-(3-бензилоксифенил)-4,6-дихлор-5-(2-метоксифенокси)пиримидина, описанного в примере 1е), получали [2-(3-бензилоксифенил)-6-хлор-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-2-сульфоновой кислоты в виде твердого вещества грязно-белого цвета. MC(ISP): m/e 633,1 (М+1 рассчитано для С32Н29ClN4O6S:633).
г) Аналогично примеру 1з) при обработке [2-(3-бензилоксифенил)-6-хлор-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амида 5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-2-сульфоновой кислоты NaOCH3 в МеОН получали [2-(3-бензилоксифенил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-2-сульфоновой кислоты в виде твердого вещества грязно-белого цвета. MC(ISP): m/e 629,1 (М+1 рассчитано для С33H32N4О7S:629).
Пример 15
а) Аналогично примеру 9а) при расщеплении бензилового эфира [2-(3-бензилоксифенил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амида 5-изопропенилпиридин-2-сульфоновой кислоты в присутствии TiCl4 в CH2Cl2 получали [2-(3-гидроксифенил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-изопропенилпиридин-2-сульфоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета. MC(ISN): m/e 519,1 (М+1 рассчитано для C26H24N4O6S:519).
Получение исходного материала
б) Раствор 0,1 г амида (5-(1-гидрокси-1-метилэтил))пиридин-2-сульфоновой кислоты, описанного в примере 14б), в CF3CO2H (2 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 20 ч. Затем растворитель удаляли в вакууме, при этом получали амид 5-изопропенилпиридин-2-сульфоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета в достаточно чистом виде. MC(EI): m/e 198 (М рассчитано для С8Н10N2O2S:198).
Соответствующую соль калия получали обработкой сульфонамида трет-бутилатом калия в МеОН.
в) Аналогично примеру 1ж) из калиевой соли амида 5-изопропенилпиридин-2-сульфоновой кислоты и 2-(3-бензилоксифенил)-4,6-дихлор-5-(2-метоксифенокси) пиримидина, описанного в примере 1е), получали [2-(3-бензилоксифенил)-6-хлор-5-(2-метоксифенокси) пиримидин-4-ил]амид 5-изопропенилпиридин-2-сульфоновой кислоты в виде твердого вещества грязно-белого цвета. MC(ISP): m/e 613,1 (М-1 рассчитано для C32H27ClN4O5S:613+).
г) Аналогично примеру 1з) при обработке [2-(3-бензилоксифенил)-6-хлор-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амида 5-изопропенилпиридин-2-сульфоновой кислоты NaOCH3 в МеОН получали [2-(3-бензилоксифенил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-изопропенилпиридин-2-сульфоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета. MC(ISN): m/e 609,1 (М-1 рассчитано для C33H30N4O6S:609).
Пример 16
Аналогично примеру 2 из [2-(3-гидроксифенил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амида 5-изопропенилпиридин-2-сульфоновой кислоты и этилового эфира хлоруксусной кислоты получали этиловый эфир {3-[4-(5-изопропенилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]фенокси}уксусной кислоты в виде твердого вещества грязно-белого цвета. MC(ISN): m/e 604,9 (М-1 рассчитано для С30H30N4O8S:605).
Пример 17
Аналогично примеру 6 при гидролизе этилового эфира {3-[4-(5-изопропенилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]фенокси]уксусной кислоты, описанного в примере 16, в присутствии 1н. водного NaOH в МеОН получали {3-[4-(5-изопропенилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]фенокси}уксусную кислоту в виде твердого вещества грязно-белого цвета. MC(ISN): m/e 576,9 (М-1 рассчитано для C28H26N4O8S:577).
Пример 18
Аналогично примеру 7 при восстановлении этилового эфира {3-[4-(5-изопропенилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенок-си)пиримидин-2-ил]фенокси}уксусной кислоты, описанного в примере 16, в присутствии NaBH4/CaCl2 получали [2-[3-(2-гидроксиэтокси)фенил]-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-изопропенилпиридин-2-сульфоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета. MC(ISN): m/e 563,2 (М-1 рассчитано для С28Н28N4О7S:563).
Пример 19
а) К суспензии 0,5 г [6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-ил]амида 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты в CH3CN (20 мл) добавляли при КТ 1,26 мл триэтиламина, а затем 0,9 мл триметилсилилцианида. Затем смесь кипятили с обратным холодильником в течение 20 ч, охлаждали до КТ и распределяли между водой, уксусной кислотой и EtOAc. Органический слой дважды промывали водой, сушили над Na2SO4, a затем органический растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (при элюировании CH2Cl2/MeOH 95/5). После объединения фракций, содержащих очищенное вещество, и выпаривания в вакууме получали [2-(2-цианопиридин-4-ил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси) пиримидин-4-ил] амид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты в виде твердого вещества грязно-белого цвета. MC(ISP): m/e 505,2 (М+1 рассчитано для С24H20N5O6S:505).
Получение исходного материала
б) Раствор 30 г 1-оксида 4-[4,6-дихлор-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил] пиридина и 31,1 г калиевой соли 5-метилпиридил-2-сульфонамида (получение которого описано в ЕР 0799209) в ДМСО (100 мл) перемешивали при КТ в течение 20 ч. Реакционную смесь при интенсивном перемешивании медленно выливали в смесь вода/Et2O (каждого по 100 мл), осадок отделяли фильтрованием, суспендировали в EtOAc (1 л) и обрабатывали 2н. водной HCl (37,5 мл) при интенсивном перемешивании в течение 15 мин. Кристаллическое вещество отделяли фильтрованием в вакууме и высушивали в течение 12 ч в высоком вакууме, при этом получали 6-хлор-5-(2-метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-иламид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты в виде грязно-белого кристаллического вещества, которое кристаллизовали из AcOEt, tпл 239-240°С.
в) К раствору 1,83 г натрия в МеОН (50 мл) добавляли при КТ 6-хлор-5-(2-метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-иламид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 20 ч до полного завершения реакции. Затем смесь выливали в охлажденную 1н. водную HCl и продукт экстрагировали СН2Сl2. Органический слой сушили над Na2SO4 и растворитель удаляли в вакууме. Неочищенный продукт кристаллизовали из Et2O/AcOEt (1:1), при этом получали [6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-ил]амид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты в виде кристаллов грязно-белого цвета. MC(ISP): m/e 496,1 (М+1 рассчитано для C23H21N5O6S:496).
Пример 20
0,356 г [2-(2-цианопиридин-4-ил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси) пиримидин-4-ил]амида 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты, описанного в примере 19, растворенного в EtOH (5 мл), обрабатывали при КТ 2н. NaOH (0,7 мл) и раствор кипятили с обратным холодильником в течение 30 мин до завершения реакции по результатам ТСХ. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, рН доводили до 1. Кристаллическое вещество отделяли фильтрованием, промывали водой и высушивали в высоком вакууме, при этом получали требуемый амид 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты в виде твердого вещества грязно-белого цвета. MC(ISN): m/e 521,1 (М-1 рассчитано для C24H22N6O6S:521).
Пример 21
1 г амида 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино) пиримидин-2-ил] пиридин-2-карбоновой кислоты, описанного в примере 20, растворенного в смеси ТГФ/диоксан (40 мл/30 мл), обрабатывали при КТ 3н. HCl (40 мл) и раствор кипятили с обратным холодильником в течение 24 ч, после чего добавляли ТГФ (12 мл) и 3М HCl (12 мл) и раствор кипятили с обратным холодильником в течение 24 ч до завершения реакции по результатам ТСХ. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и продукт экстрагировали CH2Cl2. Органический слой сушили над Na2SO4, растворитель удаляли в вакууме. Кристаллический остаток промывали эфиром и высушивали в вакууме, при этом получали 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту в виде твердого вещества грязно-белого цвета. MC(ISN): m/e 522 (М-1 рассчитано для C24H21N5O7S:522).
Пример 22
220 мг 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты, описанной в примере 21, суспендированной в ацетонитриле (10 мл) обрабатывали при КТ последовательно 27 мг метанола, 100 мг 4 - (диметиламино) пиридина (DMAP) и 186 мг гексафторфосфата бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония (ВОР). Смесь перемешивали при КТ в течение 12 ч, а затем распределяли между холодной разбавленной HCl и EtOAc. Слои разделяли, органический слой сушили над Na2SO4 и растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали на хроматографической колонке с силикагелем (при элюировании CH2Cl2/MeOH 95/5). После объединения фракций, содержащих очищенное вещество, и выпаривания в вакууме получали метиловый эфир 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета. MC(ISN): m/e 536,2 (М-1 рассчитано для C25H23N5O7S:536).
Пример 23
Аналогично примеру 22 из 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты, описанной в примере 21, и этанола получали этиловый эфир 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфонилами-но)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета. MC(ISN): m/e 550,1 (М-1 рассчитано для C26H25N5O7S:550).
Пример 24
Аналогично примеру 22 из 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино) пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты, описанной в примере 21, и изопропанола получали изопропиловый эфир 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил] пиридин-2-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета. MC(ISN): m/e 564,2 (М-1 рассчитано для C27H27N5O7S:564).
Пример 25
Аналогично примеру 22 из 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты, описанной в примере 21, и этиленгликоля получали 2-гидроксиэтиловый эфир 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета. MC(ISN): m/e 566,1 (М-1 рассчитано для C26H25N5O8S:566).
Пример 26
70 мг 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты, описанной в примере 21, растворенной в ДМФ (5 мл), обрабатывали при КТ 30 мг 4-метилморфолина, затем охлаждали до 0°С и обрабатывали 26 мг 2-хлор-4,6-диметокси-1,3,5-триазина. Раствор перемешивали при КТ в течение 90 мин, затем обрабатывали 10 мг гидрохлорида метиламина и перемешивали при КТ в течение 12 ч. Смесь распределяли между холодной разбавленной HCl и EtOAc. Слои разделяли, органический слой промывали водой, сушили над Na2SO4 и растворитель удаляли в вакууме. Твердый остаток растирали в эфире, отделяли фильтрованием и высушивали в высоком вакууме, при этом получали метиламид 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты в виде кристаллического вещества белого цвета. MC(ISN): m/e 535,2 (М-1 рассчитано для С25H24N6O6S:535).
Пример 27
Аналогично примеру 26 из 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты, описанной в примере 21, и этаноламина после очистки неочищенного продукта хроматографией на колонке при использовании в качестве элюента CH2Cl2/MeOH (95/5) получали (2-гидроксиэтил)амид 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета. MC(ISN): m/e 566,1 (М-1 рассчитано для С26Н26N6О7S:566).
Пример 28
Аналогично примеру 26 из 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты, описанной в примере 21, и изопропиламина после очистки неочищенного продукта хроматографией на колонке при элюировании AcOEt получали изопропиламид 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета. MC(ISN): m/e 563,2 (М-1 рассчитано для C27H28N6O6S:563).
Пример 29
100 мг метилового эфира 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты, описанного в примере 22, растворяли в смеси EtOH/ТГФ (каждого по 15 мл) при слабом нагревании и последовательно обрабатывали при КТ 42 мг CaCl2 и 28 мг NaBH4. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 18 ч до потребления исходного материала по результатам ТСХ. Смесь распределяли между разбавленной HCl и CH2Cl2. Органический слой сушили над Na2SO4 и растворитель удаляли в вакууме, при этом получали [2-(2-гидроксиметилпири-дин-4-ил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета. MC(ISN): m/e 508,3 (М-1 рассчитано для С24Н23N5O6S:508).
Пример 30
а) К раствору 6,6 мг уксусной кислоты и 22,3 мг 4-метилморфолина в ДМФ (5 мл) при охлаждении на ледяной бане добавляли 22,3 г 2-хлор-4,6-диметокси-1,3,5-триазина и затем раствор перемешивали при КТ в течение 90 мин. Затем добавляли 60 мг гидрохлорида [2-(2-аминометилпиридин-4-ил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амида 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты и продолжали перемешивание при КТ в течение 12 ч. Смесь распределяли между холодной разбавленной HCl и EtOAc. Слои разделяли, органический слой промывали водой, сушили над Na2SO4 и растворитель удаляли в вакууме, при этом получали N-[4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-илметил} ацетамид в виде кристаллического вещества светло-желтого цвета. MC(ISN): m/e 549,1 (М-1 рассчитано для C26H26N6O6S:549).
Получение исходного материала
б) Раствор 100 мг [2-(2-цианопиридин-4-ил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амида 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты, описанного в примере 19, растворенного в МеОН (5 мл), обрабатывали 47,5 мг бензилхлорида, 10 мг 10%-ного палладия на угле и гидрогенизировали при КТ в течение нескольких ч до полного завершения реакции по результатам ТСХ. Катализатор отделяли фильтрованием, раствор концентрировали в вакууме. Выпавшее кристаллическое вещество собирали фильтрованием, промывали эфиром и высушивали в высоком вакууме, при этом получали гидрохлорид [2-(2-аминометилпиридин-4-ил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси) пиримидин-4-ил] амида 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты в виде кристаллов светло-желтого цвета. MC(ISP): m/e 509,3 (М+1 рассчитано для C24H24N6O5S:509).
Пример 31
Раствор 70 г гидрохлорида [2-(2-аминометилпиридин-4-ил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амида 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты, описанного в примере 30б), в СН2Сl2 (5 мл) обрабатывали при КТ 50 мг N-этилдиизопропиламина, 15 мг метансульфонилхлорида, а затем кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч до завершения реакции по результатам ТСХ (CH2Cl2/MeOH 95/5). Смесь выливали в холодную разбавленную HCl и продукт экстрагировали СН2Сl2. Органический слой сушили над Na2SO4 и растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (при элюировании CH2Cl2/MeOH 95/5). После объединения фракций, содержащих очищенное вещество, и выпаривания в вакууме получали [2-[2-(метансульфониламинометил)пиридин-4-ил]-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты в виде твердого вещества светло-желтого цвета. MC(ISN): m/e 585 (М-1 рассчитано для C25H26N6O7S2:585).
Пример 32
Аналогично примеру 31 из гидрохлорида [2-(2-аминометилпиридин-4-ил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амида 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты, описанного в примере 30б), и этансульфонилхлорида получали [2-[2-(этансульфониламинометил)пиридин-4-ил]-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты в виде твердого вещества светло-коричневого цвета. MC(ISN): m/e 599 (М-1 рассчитано для С26Н28N6O7S2:599).
Пример 33
Раствор 70 мг гидрохлорида [2-(2-аминометилпиридин-4-ил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амида 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты, описанного в примере 30б), в толуоле (5 мл) обрабатывали при КТ 26 мг триэтиламина, затем 10 мг этилизоцианата и кипятили с обратным холодильником до завершения реакции по результатам ТСХ (CH2Cl2/MeOH 95/5). Смесь выливали в холодную разбавленную HCl и продукт экстрагировали CH2Cl2. Органический слой сушили над Na2SO4 и растворитель удаляли в вакууме. Твердый остаток кристаллизовали из CH2Cl2/Et2O, при этом получали [2-{2-[(3-этилуреидо)метил}пиридин-4-ил]-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты в виде кристаллов грязно-белого цвета, MC(ISP): m/e 580,1 (М+1 рассчитано для C27H29N7O6S:580).
Пример 34
Суспензию 100 мг [2-(2-цианопиридин-4-ил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амида 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты, описанного в примере 19, в диоксане (10 мл) обрабатывали при КТ 0,17 мл N-этилдиизопропиламина, затем 69 мг гидрохлорида гидроксиламина и кипятили с обратным холодильником в течение 12 ч до завершения реакции по результатам ТСХ. Смесь выливали в холодную разбавленную HCl и продукт экстрагировали AcOEt. Органический слой сушили над Na2SO4 и растворитель удаляли в вакууме. Твердый остаток кристаллизовали из CH2Cl2/Et2O, при этом получали N-гидрокси-4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоксамидин в виде кристаллов грязно-белого цвета. MC(ISN): m/e 536,2 (М-1 рассчитано для C24H23N7O6S:536).
Пример 35
Раствор 108 г N-гидрокси-4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоксамидина, описанного в примере 34, в уксусной кислоте (3 мл) обрабатывали при КТ 0,057 мл уксусного ангидрида и кипятили с обратным холодильником в течение 12 ч. Реакционную смесь распределяли между CH2Cl2 и разбавленным водным раствором KНСО3, органический слой сушили над Na2SO4 и растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (при элюировании AcOEt). После объединения фракций, содержащих очищенное вещество, и выпаривания в вакууме получали [6-метокси-5-(2-метоксифенокси) -2-[2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиридин-4-ил]пиримидин-4-ил]амид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты в виде твердого вещества светло-желтого цвета. MC(ISN): m/e 560,1 (М-1 рассчитано для C26H23N7O6S:560).
Пример 36
170 мг [6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил) пиримидин-4-ил]амида 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты, описанного в примере 19в), в этиленгликоле (10 мл) обрабатывали при охлаждении на ледяной бане 0,14 мл триэтиламина и 85 мг тозилхлорида. Ледяную баню удаляли и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 18 ч. Смесь распределяли между 10%-ным NH4Cl и EtOAc. Органический слой отделяли, сушили над Na2SO4 и растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (при элюировании AcOEt). После объединения фракций, содержащих очищенное вещество, и выпаривания в вакууме получали [2-[2-(2-гидроксиэтокси)пиридин-4-ил]-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета. MC(ISP): m/e 540,3 (М+1 рассчитано для С25Н25N5О7S:540).
Пример 37
Аналогично примеру 36 из [6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-ил]амида 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты, описанного в примере 19в), и метанола получали [6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-(2-метоксипиридин-4-ил)пиримидин-4-ил]амид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты в виде твердого вещества светло-желтого цвета. MC(ISP): m/e 510,3 (М+1 рассчитано для С24Н23N5O6S:510).
Пример 38
Аналогично примеру 36 из [6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-ил] амида 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты, описанного в примере 19в), и этанола получали [2-(2-этоксипиридин-4-ил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты в виде твердого вещества грязно-белого цвета. MC(ISP): m/e 524,2 (М+1 рассчитано для С25Н25N5O6S:524).
Пример 39
Аналогично примеру 36 из [6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил) пиримидин-4-ил] амида 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты, описанного в примере 19в), и аллилового спирта получали [2-(2-аллилоксипиридин-4-ил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты в виде твердого вещества светло-желтого цвета. MC(ISN): m/e 534,2 (М-1 рассчитано для С26H25N5O6S:534).
Пример 40
60 мг [2-(2-аллилоксипиридин-4-ил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амида 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты, описанного в примере 39, суспендировали в ТГФ (5 мл), обрабатывали при КТ 2,2 мг тетракис(трифенилфосфин) палладия и перемешивали в течение 5 мин, после чего добавляли 6,4 мг NaBH4. Смесь перемешивали в течение 2 ч до завершения реакции по результатам ТСХ. Реакционную смесь выливали в холодную разбавленную HCl, продукт экстрагировали AcOEt. Органический слой сушили над Na2SO4 и растворитель удаляли в вакууме, при этом получали [2-(2-гидроксипиридин-4-ил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты в виде твердого вещества светло-желтого цвета. MC(ISN): m/e 494,1 (М-1 рассчитано для C23H21N5O6S:494).
Пример 41
а) К раствору 2,93 г натриевой соли метилового эфира 4-[4-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоксимидокислоты в ДМФ (60 мл) на ледяной бане добавляли NaH (0,8 г 60%-ной суспензии NaH в масле). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1,5 ч. Затем смесь выливали в воду, рН доводили до 6 и продукт экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали водой, сушили над Na2SO4 и растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (при элюировании CH2Cl2/EtOAc 9/1). После объединения фракций, содержащих очищенное вещество, и выпаривания в вакууме получали [2-(2-цианопиридин-4-ил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси) пиримидин-4-ил]амид 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты в виде кристаллического вещества светло-желтого цвета. MC(ISN): m/e 531,1 (М-1 рассчитано для C26H24N6O5S:531).
Получение исходного материала
б) Аналогично примеру 1ж) из калиевой соли 5-изопропилметилпиридил-2-сульфонамида (получение которого описано в ЕР 713875 и в Bioorg. Med. Chem. Lett., 7, 2223-2228 (1997)) и 4-[4,6-дихлор-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбонитрила получали [6-хлор-2-(2-цианопиридин-4-ил)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты в виде твердого вещества светло-коричневого цвета, tпл 255-259°С.
Исходный материал, 4-[4,6-дихлор-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбонитрил, получали из 5-(2-метокси-фенокси)-2-(пиридин-4-ил)пиримидин-4,6-диола (ЕР 0799209) введением карбамоила с использованием радикальной реакции типа реакции Миничи (Minisci) в присутствии формамида в воде и H2O2/FeSO4 (см. в статье Minisci и др., Tetrahedron, 41, 4157 (1985)), при этом получали амид 4-[4,6-дигидрокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты в виде кристаллического вещества бежевого цвета, которое кристаллизовали из ДМФ/Н2О. Аналогично примеру 1е) при взаимодействии с POCl3 получали 4-[4,6-дихлор-5- (2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил] пиридин-2-карбонитрил в виде твердого вещества бежевого цвета, которое кристаллизовали из AcOEt/CH2Cl2, tпл 211-212°C.
в) К раствору 2,29 г натрия в МеОН (250 мл) при КТ добавляли 5,37 г 6-хлор-2-(2-цианопиридин-4-ил)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амида 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 20 ч до завершения реакции. Затем смесь выливали в воду и продукт экстрагировали СН2Cl2. Органический слой сушили над Na2SO4 и растворитель удаляли в вакууме. Твердый остаток растирали в эфире, отделяли фильтрованием в вакууме и сушили в высоком вакууме, при этом получали натриевую соль метилового эфира 4-[4-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоксимидокислоты в виде твердого вещества светло-коричневого цвета. MC(ISN): m/e 563,2 (М-1 рассчитано для свободного сульфонамида C27H27N6O6S:563).
Пример 42
Аналогично примеру 20 из [2-(2-цианопиридин-4-ил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амида 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты, описанного в примере 41, при обработке 2н. NaOH получали амид 4-[4-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты в виде твердого вещества грязно-белого цвета. MC(ISN): m/e 549,1 (М-1 рассчитано для С26H26N6O6S:549).
Пример 43
К 0,586 г натриевой соли метилового эфира 4-[4-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоксимидокислоты, описанной в примере 41в), в метаноле (10 мл) добавляли 6н. HCl (3 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч до завершения реакции по результатам ТСХ (элюент: CH2Cl2/EtOAc 4/1). Смесь выливали в воду и продукт экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали водой, сушили над Na2SO4 и растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (при элюировании CH2Cl2/EtOAc 4/1). После объединения фракций, содержащих очищенное вещество, и выпаривания в вакууме получали метиловый эфир 4-[4-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты в виде твердого вещества грязно-белого цвета. MC(ISN): m/e 564,2 (М-1 рассчитано для С27H27N5O7S:564).
Пример 44
Аналогично примеру 29 при восстановлении метилового эфира 4-[4-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты, описанного в примере 43, NaBH4 в присутствии CaCl2 получали [2-(2-гидроксиметилпиридин-4-ил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета. MC(ISN): m/e 536,2 (М-1 рассчитано для С26Н27N5O6S:536).
Пример 45
К раствору 56,6 мг метилового эфира 4-[4-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты, описанного в примере 43, добавляли при КТ 0,5 мл 1н. NaOH и раствор перемешивали в течение 1 ч до завершения реакции по результатам ТСХ. Смесь выливали в холодную разбавленную HCl и продукт экстрагировали AcOEt. Органический слой промывали водой, сушили над Na2SO4 и растворитель удаляли в вакууме. Твердый остаток промывали эфиром и высушивали в высоком вакууме, при этом получали 4-[4-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту в виде кристаллического вещества светло-желтого цвета. MC(ISN): m/e 550,1 (М-1 рассчитано для C26H25N5O7S:550).
Пример 46
Аналогично примеру 22 из 4-[4-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты, описанной в примере 45, и этанола получали этиловый эфир 4-[4-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенок-си)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета. MC(ISN): m/e 578 (М-1 рассчитано для С28H29N5O7S:578).
Пример 47
Аналогично примеру 22 из 4-[4-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты, описанной в примере 45, и изопропанола получали изопропиловый эфир 4-[4-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета. MC(ISN): m/e 592,1 (М-1 рассчитано для C29H31N5O7S:592).
Пример 48
Аналогично примеру 26 из 4-[4-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты, описанной в примере 45, и гидрохлорида метиламина получали метиламид 4-[4-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета. MC(ISN): m/e 563,2 (М-1 рассчитано для С27Н28N6О6S:563).
Пример 49
Аналогично примеру 26 из 4-[4-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты, описанной в примере 45, и этаноламина получали (2-гидроксиэтил)амид 4-[4-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета. MC(ISN): m/e 593,1 (М-1 рассчитано для C28H30N6O6S:593).
Пример 50
Аналогично примеру 26 из 4-[4-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты, описанной в примере 45, и изопропиламина получали изопропиламид 4-[4-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета. MC(ISP): m/e 593,2 (М+1 рассчитано для С29Н32N6O6S:593).
Пример 51
Аналогично примеру 26 из 4-[4-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты, описанной в примере 45, и гидрохлорида диметиламина получали диметиламид 4-[4-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета. MC(ISP): m/e 579,1 (М+1 рассчитано для С28H30N6O6S:579).
Пример 52
а) Аналогично примеру 30а) из гидрохлорида [2-(2-амино-метилпиридин-4-ил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амида 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты и уксусной кислоты получали N-{4-[4-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридин-2-илметил}ацетамид в виде кристаллического вещества грязно-белого цвета. MC(ISP): m/e 579,1 (М+1 рассчитано для С28Н20N6O6S:579).
Получение исходного материала
б) Аналогично примеру 30б) при гидрогенировании [2-(2-цианопиридин-4-ил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амида 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты, описанного в примере 41, получали гидрохлорид [2-(2-аминометилпиридин-4-ил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амида 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты в виде твердого вещества светло-желтого цвета. MC(ISN): m/e 535,2 (М-1 рассчитано для свободного амина C25H28N6O5S:535).
Пример 53
Аналогично примеру 31 из гидрохлорида [2-(2-аминометилпиридин-4-ил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амида 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты, описанного в примере 52б), и метансульфонилхлорида получали [2-[2-(метансульфониламинометил)пиридин-4-ил]-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты в виде твердого вещества грязно-белого цвета. MC(ISN): m/e 613,1 (М-1 рассчитано для C27H30N6O7S2:613).
Пример 54
Аналогично примеру 33 из гидрохлорида [2-(2-аминометилпиридин-4-ил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амида 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты, описанного в примере 52б), и этилизоцианата получали [2-{2-[(3-этилуреидо)метил]пиридин-4-ил}-6-метокси-5-(2-метоксифенокси) пиримидин-4-ил]амид 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты в виде твердого вещества желтого цвета. MC(ISN): m/e 606 (М-1 рассчитано для С29Н33N7О6S:606).
Пример 55
Аналогично примеру 34 из натриевой соли метилового эфира 4-[4-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоксимидокислоты, описанной в примере 41в), и гидрохлорида гидроксиламина получали N-гидрокси-4-[4-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоксамидин в виде кристаллической соли светло-желтого цвета. MC(ISN): m/e 564,2 (М-1 рассчитано для С26Н27N7O6S:564).
Пример 56
Аналогично примеру 35 из N-гидрокси-4-[4-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоксамидина, описанного в примере 55, и уксусного ангидрида в уксусной кислоте получали {6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-[2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиридин-4-ил]пиримидин-4-ил}амид 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты в виде твердого вещества светло-желтого цвета. MC(ISN): m/e 588,2 (М-1 рассчитано для C28H27N7O6S:588).
Пример 57
а) Аналогично примеру 36 из [6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-ил]амида 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты и этиленгликоля получали [2-[2-(2-гидроксиэтокси пиридин-4-ил]-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета. MC(ISN): m/e 566,2 (М-1 рассчитано для C27H29N5O7S:566).
Получение исходного материала
б) Аналогично примеру 19б) из калиевой соли 5-изопропилпиридилсульфонамида (получение которого описано в ЕР 0799209) и 1-оксида 4-[4,6-дихлор-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридина получали 6-хлор-5-(2-метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-иламид 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета, который кристаллизовали из AcOEt, tпл 233-235°С.
в) Аналогично примеру 19в) из 6-хлор-5-(2-метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-иламида 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты и метоксида натрия получали [6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-ил]амид 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты в виде твердого вещества грязно-белого цвета. MC(ISP): m/e 524,1 (М+1 рассчитано для С25H25N5O6S:524).
Пример 58
Аналогично примеру 36 из [6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-ил]амида 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты, описанного в примере 57в), и метанола получали [6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-(2-метоксипиридин-4-ил)пиримидин-4-ил]амид 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты в виде твердого вещества светло-желтого цвета. MC(ISN): m/e 536,2 (М-1 рассчитано для C26H27N5O6S:536).
Пример 59
Аналогично примеру 19 из [6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-ил]амида 5-метилтиазол-2-сульфоновой кислоты и триметилсилилцианида получали [2-(2-цианопиридин-4-ил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-метилтиазол-2-сульфоновой кислоты в виде твердого вещества светло-оранжевого цвета. MC(ISN): m/e xxx,X (M-1 рассчитано для С22Н18N6O5S2:509).
Получение исходного материала
б) Аналогично примеру 19б) из калиевой соли амида 5-метилтиазол-2-сульфоновой кислоты, описанной в примере 9б), и 1-оксида 4-[4,6-дихлор-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридина получали [6-хлор-5-(2-метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-ил]амид 5-метилтиазол-2-сульфоновой кислоты в виде твердого вещества светло-желтого цвета. MC(ISN): m/e 504 (M-1 рассчитано для C20H16ClN5O5S2:504).
в) Аналогично примеру 29в из [6-хлор-5-(2-метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-ил] амида 5-метилтиазол-2-сульфоновой кислоты и метоксида натрия получали [6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-ил]амид 5-метилтиазол-2-сульфоновой кислоты в виде твердого вещества светло-желтого цвета. MC(ISN): m/e 500,1 (M-1 рассчитано для C21H19ClN5O6S2:500).
Пример 60
Аналогично примеру 20 из [2-(2-цианопиридин-4-ил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амида 5-метилтиазол-2-сульфоновой кислоты, описанного в примере 59, при обработке 2н. NaOH получали амид 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилтиазол-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты в виде твердого вещества светло-желтого цвета. MC(ISN): m/e 527 (М+1 рассчитано для С22Н20N6O6S2:527).
Пример 61
Аналогично примеру 21 из амида 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилтиазол-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты, описанного в примере 60, при обработке 3н. HCl в ТГФ получали 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилтиазол-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту в виде твердого вещества светло-желтого цвета. MC(ISN): m/e 528,2 (M-1 рассчитано для C22H19N5O7S2:528).
Пример 62
Аналогично примеру 22 из 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилтиазол-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты, описанной в примере 61, при конденсации с МеОН в присутствии гексафторфосфата бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония (ВОР) получали метиловый эфир 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилтиазол-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты в виде твердого вещества грязно-белого цвета. MC(ISP): m/e 544,2 (М+1 рассчитано для C23H21N5O7S2:544).
Пример 63
Аналогично примеру 36 из [6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-ил]амида 5-метилтиазол-2-сульфоновой кислоты, описанного в примере 59в), и этиленгликоля получали [2-[2-(2-гидроксиэтокси)пиридин-4-ил]-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-метилтиазол-2-сульфоновой кислоты в виде твердого вещества грязно-белого цвета. MC(ISN): m/e 544,1 (М-1 рассчитано для C23H23N5O7S2:544).
Пример 64
Аналогично примеру 36 из [6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-ил]амида 5-метилтиазол-2-сульфоновой кислоты, описанного в примере 59в), и метанола получали [6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-(2-метоксипиридин-4-ил)пиримидин-4-ил]амид 5-метилтиазол-2-сульфоновой кислоты в виде твердого вещества грязно-белого цвета. MC(ISN): m/e 514,1 (М-1 рассчитано для C22H21N5O6S2:514).
Пример 65
а) Аналогично примеру 19а) из [6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-ил]амида 5-изопропенилпиридин-2-сульфоновой кислоты и триметилсилилцианида получали [2-(2-цианопиридин-4-ил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-изопропенилпиридин-2-сульфоновой кислоты в виде твердого вещества светло-коричневого цвета. MC(ISN): m/e 529,2 (М-1 рассчитано для С26Н22N6О5S:529).
Получение исходного материала
б) Аналогично примеру 19б) из калиевой соли амида 5-изопропенилпиридин-2-сульфоновой кислоты, описанной в примере 15б), и 1-оксида 4-[4,6-дихлор-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридина получали [6-хлор-5-(2-метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-ил]амид 5-изопропенилпиридин-2-сульфоновой кислоты в виде твердого вещества светло-желтого цвета. MC(ISN): m/e 524,3 (М-1 рассчитано для C24H20ClN5O5S:524).
в) Аналогично примеру 23в) из [6-хлор-5-(2-метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-ил]амида 5-изопропенилпиридин-2-сульфоновой кислоты и метоксида натрия получали [6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-ил]амид 5-изопропенилпиридин-2-сульфоновой кислоты в виде твердого вещества светло-желтого цвета. MC(ISN): m/e 520,2 (М-1 рассчитано для C25H23N5O6S:520).
Пример 66
а) Аналогично примеру 43 при обработке натриевой соли метилового эфира 4-[4-(5-изопропенилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоксимидокислоты в присутствии 2н. HCl в МеОН получали метиловый эфир 4-[4-(5-изопропенилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета. MC(ISN): m/e 562,2 (М-1 рассчитано для С27Н25N5O7S:562).
Получение исходного материала
б) K 0,72 г [2-(2-цианопиридин-4-ил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амида 5-изопропенилпиридин-2-сульфоновой кислоты, описанного в примере 65, в сухом МеОН (20 мл) добавляли при KT 3,4 мл 1 М NaOMe в сухом МеОН и раствор перемешивали при 50°С в течение 5 ч. Затем добавляли еще 1,7 мл раствора NaOMe и нагревание (50°С) продолжали в течение 2 ч до завершения реакции по результатам ЖХВР. Раствор охлаждали до КТ и концентрировали в вакууме. Образующееся кристаллическое вещество отделяли фильтрованием в вакууме и промывали эфиром, при этом получали натриевую соль метилового эфира 4-[4-(5-изопропенилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил] пиридин-2-карбоксимидокислоты в виде кристаллического вещества белого цвета. MC(ISN): m/e 561,3 (М-1 рассчитано для свободного сульфонамида С27H26N6O7S:561).
Пример 67
0,1 г натриевой соли метилового эфира 4-[4-(5-изопропенилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоксимидокислоты, описанной в примере 66б), в МеОН (10 мл) обрабатывали при KT 1,8 мл 1н. NaOH и раствор перемешивали при КТ в течение 26 ч. Затем добавляли еще 1,8 мл 1н. NaOH и раствор продолжали перемешивать в течение 20 ч до завершения реакции по результатам ЖХВР. Раствор концентрировали и затем выливали в разбавленную водную НС1 и продукт экстрагировали AcOEt. Органический слой промывали водой, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Образующийся кристаллический осадок собирали фильтрованием в вакууме и промывали эфиром, при этом получали 4-[4-(5-изопропенилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту в виде кристаллов светло-желтого цвета. MC(ISN): m/e 548 (М-1 рассчитано для С26Н23N5O7S:548).
Пример 68
Аналогично примеру 29 при восстановлении метилового эфира 4-[4-(5-изопропенилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты, описанного в примере 66, NaBH4 в присутствии CaCl2 получали [2-(2-гидроксиметилпиридин-4-ил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-изопропенилпиридин-2-сульфоновой кислоты в виде твердого вещества светло-желтого цвета. MC(ISN): m/e 534,2 (М-1 рассчитано для С26Н25N5O6S:534).
Пример 69
Аналогично примеру 34 из [2-(2-цианопиридин-4-ил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амида 5-изопропенилпиридин-2-сульфоновой кислоты, описанного в примере 65, и гидрохлорида гидроксиламина получали N-гидрокси-4-[4-(5-изопропенилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоксамидин в виде твердого вещества светло-желтого цвета. MC(ISN): m/e 566,2 (М-1 рассчитано для C26H25N7O6S:562).
Пример 70
Аналогично примеру 35 из N-гидрокси-4-[4-(5-изопропенилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоксамидина, описанного в примере 69, при обработке уксусным ангидридом в уксусной кислоте получали {6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-[2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиридин-4-ил]пиримидин-4-ил}амид 5-изопропенилпиридин-2-сульфоновой кислоты в виде твердого вещества светло-коричневого цвета. MC(ISN): m/e 586,1 (М-1 рассчитано для С28Н25N7О6S:586).
Пример 71
Аналогично примеру 20 из [2-(2-цианопиридин-4-ил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амида 5-изопропенилпиридин-2-сульфоновой кислоты, описанного в примере 65, при обработке NaOH получали амид 4-[4-(5-изопропенилпиридинсульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты в виде твердого вещества светло-коричневого цвета. MC(ISN): m/e 547,1 (М-1 рассчитано для С26Н24N6О6S:547).
Пример 72
Аналогично примеру 26 из 4-[4-(5-изопропенилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты, описанной в примере 67, и гидрохлорида метиламина получали метиламид 4-[4-(5-изопропенилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета. MC(ISN): m/e 561,2 (М-1 рассчитано для С27Н26N6O6S:561).
Пример 73
Аналогично примеру 36 из [6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-ил]амида 5-изопропенилпиридин-2-сульфоновой кислоты, описанного в примере 65в), и этиленгликоля получали [2-[2-(2-гидроксиэтокси)пиридин-4-ил]-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-изопропенилпиридин-2-сульфоновой кислоты в виде твердого вещества светло-желтого цвета. MC(ISN): m/e 564,2 (М-1 рассчитано для С27Н27N5O7:564).
Пример 74
а) Аналогично примеру 66а) при обработке натриевой соли этилового эфира 4-[4-(5-изопропенилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоксимидокислоты 2н. HCl в этаноле получали этиловый эфир 4-[4-(5-изопропенилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета. MC(ISN): m/e 575,9 (М-1 рассчитано для С28H27N5О7S:576).
Получение исходного материала
б) Аналогично примеру 66б) из [2-(2-цианопиридин-4-ил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амида 5-изопропенилпиридин-2-сульфоновой кислоты, описанного в примере 65, и NaOEt в сухом этаноле получали натриевую соль этилового эфира 4-[4-(5-изопропенилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоксимидокислоты в виде твердого вещества светло-коричневого цвета. MC(ISN): m/e 575,1 (М-1 рассчитано для свободного сульфонамида C28H28N6O6S:575).
Пример 75
а) Аналогично примеру 19 из [6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-ил]амида 5-(1-гидрокси-1-метилэтил) пиридин-2-сульфоновой кислоты и триметилсилилцианида получали [2-(2-цианопиридин-4-ил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-2-сульфоновой кислоты в виде твердого вещества светло-коричневого цвета. MC(ISN): m/e 547,1 (М-1 рассчитано для С26Н24N6О5S:547).
Получение исходного материала
б) Аналогично примеру 19б) из калиевой соли амида 5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-2-сульфоновой кислоты, описанной в примере 14б), и 1-оксида 4-[4,6-дихлор-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридина получали [6-хлор-5-(2-метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-ил]амид 5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-2-сульфоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета. MC(ISP): m/e 544,1 (М+1 рассчитано для C24H22ClN5O6S:544).
в) Аналогично примеру 19б) из [6-хлор-5-(2-метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-ил]амида 5-(1-гидрокси-1-метилэтил))пиридин-2-сульфоновой кислоты и метоксида натрия получали [6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-ил]амид 5-(1-гидрокси-1-метилэтил))пиридин-2-сульфоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета. MC(ISN): m/e 538,2 (М-1 рассчитано для C25H25N5O7S:538).
Пример 76
Аналогично примеру 36 из [6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-ил] амида 5-(1-гидрокси-1-метилэтил) пиридин-2-сульфоновой кислоты, описанного в примере 75в), и этиленгликоля получали [2-[2-(2-гидроксиэтокси)пиридин-4-ил]-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-(1-гидрокси-1-метилэтил))пиридин-2-сульфоновой кислоты в виде твердого вещества светло-желтого цвета. MC(ISN): m/e 582,4 (М-1 рассчитано для C27H29N5O8S:582).
Пример 77
К раствору 0,52 г 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты, описанной в примере 21, в ДМФ (10 мл) добавляли при КТ 0,23 г 1,1,3,3-тетраметилгуанидина, а затем 0,245 г 1-хлорэтилового эфира уксусной кислоты (получение которого описано у Ertan M. и др., Arzneim. Forsch., 42, 70 (1992)). Затем реакционную смесь кипятили при 60°С в течение 20 ч, охлаждали до КТ и распределяли между ледяной водой и EtOAc. Органический слой промывали водой, сушили над Na2SO4 и органический растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (при элюировании трет-бутилметиловым эфиром). После объединения фракций, содержащих очищенное вещество, и выпаривания в вакууме получали 1-ацетоксиэтиловый эфир 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета. MC(ISN): m/e 608 (М-1 рассчитано для C28H27N5O9S:608).
Пример 78
Аналогично примеру 77 из 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты, описанной в примере 21, хлорметилового эфира пивалоновой кислоты получали 2,2-диметилпропионилоксиметиловый эфир 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета. MC(ISN): m/e 636 (М-1 рассчитано для С30Н31N4O9S:636).
Пример 79
Аналогично примеру 77 из 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты, описанной в примере 21, и 1-хлорэтилэтилкарбоната получали 1-этоксикарбонилоксиэтиловый эфир 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета. MC(ISN): m/e 638,1 (М-1 рассчитано для C29H29N5O10S:638).
Пример 80
Аналогично примеру 77 из 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты, описанной в примере 21, и циклогексил-1-хлорэтилкарбоната (синтез которого описан у Riondel А. и др., Tetrahedron, 44, 1619, (1988)) получали 1-циклогексилоксикарбонилоксиэтиловый эфир 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета. MC(ISN): m/e 692,1 (М-1 рассчитано для С33Н35N5O10S:692).
Пример 81
Аналогично примеру 22 из 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты, описанной в примере 21, и гидроксиацетона получали 2-оксопропиловый эфир 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета. MC(ISP): m/e 580,1 (М+1 рассчитано для C27H25N5O8S:580).
Пример 82
Аналогично примеру 77 из 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты, описанной в примере 21, и 1-хлорпинаколона получали 3,3-диметил-2-оксобутиловый эфир 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета. MC(ISN): m/e 620,1 (М-1 рассчитано для С30Н31N5O8S:620).
Пример 83
Аналогично примеру 22 из 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты, описанной в примере 21, и 2-гидроксиацетофенона получали 2-оксо-2-фенилэтиловый эфир 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета. MC(ISN): m/e 640 (М-1 рассчитано для C32H27N5O8S:640).
Пример 84
Аналогично примеру 77 из 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты, описанной в примере 21, и 1-бром-4-метилпентан-2-она (синтез которого описан у Catch и др., J. Chem. Soc., 278, (1948)) получали 4-метил-2-оксопентиловый эфир 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета. MC(ISN): m/e 620,1 (М-1 рассчитано для C30H31N5O8S:620).
Пример 85
Аналогично примеру 22 из 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты, описанной в примере 21, и дигидроксиацетона получали 3-гидрокси-2-оксопропиловый эфир 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета. MC(ISP): m/e 596,1 (М-1 рассчитано для C27H25N5O9S:596).
Пример 86
Аналогично примеру 77 из 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты, описанной в примере 21, и 4-бром-5-метил[1,3]диоксол-2-она (синтез которого описан у Alpegiani М. и др., Synth. Commun., 22, 1277 (1992)) получали 5-метил-2-оксо[1,3]диоксол-4-илметиловый эфир 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета. MC(ISN): m/e 634,3 (М-1 рассчитано для С29Н25N5O10S:634).
Пример А
Таблетки, содержащие следующие ингредиенты, могут быть приготовлены общепринятым методом.
Ингредиенты мг на таблетку
Соединение формулы (I) 10,0-100,0
Лактоза 125,0
Кукурузный крахмал 75,0
Тальк 4,0
Стеарат магния 1,0
Пример Б
Капсулы, содержащие следующие ингредиенты, могут быть приготовлены общепринятым методом.
Ингредиенты мг на капсулу
Соединение формулы (I) 25,0
Лактоза 150,0
Кукурузный крахмал 20,0
Тальк 5,0
Пример В
Инъецируемые растворы могут иметь следующий состав, мг:
Соединение формулы (I) 3,0
Желатин 150,0
Фенол 4,7
Вода для инъекций До 1,0 мл
Пример Г
500 мг соединения формулы (I) суспендируют в 3,5 мл Myglyol 812 и 0,08 г бензилового спирта. Этой суспензией заполняют контейнер, снабженный дозирующим клапаном. Через клапан в контейнер под давлением вносят 5,0 г фреона 12. Фреон растворяют в смеси Myglyol-бензиловый спирт встряхиванием. Этот распылительный контейнер содержит примерно 100 однократных доз, которые могут вводиться каждая по отдельности.
Figure 00000012
Figure 00000013
В приведенной таблице 5 демонстрируется высокая активность новых соединений и сопоставительные данные с соединениями, описанными в RU 95120013.

Claims (13)

1. Соединение формулы (I)
Figure 00000014
в котором R1 обозначает пиридил, тиазолил, необязательно замещенные галогеном, низшим алкилом, гидроксинизшим алкилом или низшим алкенилом;
R2 обозначает R21, -Y-R22 или ароматический одновалентный 5-членный карбоциклический радикал, содержащий по крайней мере один гетероатом, выбранный из азота и кислорода, при том, что этот карбоциклический радикал может быть необязательно замещен низшим алкилом;
R21 обозначает циано, гидроксинизший алкил, карбокси,-C(O)NRaRb, -(CH2)1-4NHRc, -(СН2)1-4NНС(O)NН(СН2)0-3СН3, амидино, гидроксиамидино, низший алкоксикарбонил или гидроксинизший алкоксикарбонил;
R22 обозначает водород, низший алканоил, карбоксинизший алкил, низший алкоксикарбонил, низший алкоксикарбонилнизший алкил, карбамоилнизший алкил, динизший алкилкарбамоилнизший алкил, аллил, низший алкил или гидроксинизший алкил;
Ra обозначает водород или низший алкил, необязательно замещенный гидроксигруппой;
Rb обозначает водород или низший алкил;
Rc обозначает водород, ацетил или низший алкилсульфонил;
Х обозначает-СН-или-N-;
Y обозначает-O-,-NH-,
и его фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры.
2. Соединение по п.1, в котором R1 обозначает пиридил или тиазолил, необязательно замещенные низшим алкилом или низшим алкенилом.
3. Соединение по любому из п.1 или 2, в котором R21 обозначает циано, гидроксинизший алкил, карбокси, -C(O)NRaRb,-CH2NHRc, амидино, гидроксиамидино или-CH2NHC(O)NHCH2CH3, где Ra, Rb и Rc имеют значения, указанные в п.1.
4. Соединение по любому из пп.1-3, в котором R21 обозначает циано, карбокси, карбамоил, низший алкоксикарбонил, гидроксинизший алкил, ацетиламинометил или метилсульфониламинометил.
5. Соединение по любому из пп.1-4, в котором R2 обозначает R21, -Y-R22 или 5-членный карбоциклический радикал, содержащий по крайней мере один гетероатом, выбранный из ряда, включающего 2-имидазолил, [1,2,4]оксадиазол-3-ил, 2-оксазолил или 2-тиазолил, необязательно замещенные низшим алкилом.
6. Соединение по любому из пп.1-5, в котором R2 обозначает R21, -Y-R22 или 5-членный карбоциклический радикал, содержащий по крайней мере один гетероатом, выбранный из ряда, включающего 2-имидазолил, [1,2,4]оксадиазол-3-ил, необязательно замещенные низшим алкилом.
7. Соединение по любому из пп.1-6, в котором R22 обозначает водород, низший алкил, карбоксиметил, низший алкоксикарбонилнизший алкил, карбамоилметил, диметилкарбамоилметил, гидроксинизший алкил или ацетил.
8. Соединение по любому из пп.1-6, в котором R22 обозначает водород, низший алкил, низший алкоксикарбонилнизший алкил или гидроксинизший алкил.
9. Соединение по п.1, выбранное из ряда, включающего
4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту,
метиловый эфир 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты,
[2-(2-гидроксиметилпиридин-4-ил)-6-метокси-5-(2-метоксифенок-си)пиримидин-4-ил]амид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты,
этиловый эфир 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты,
метиловый эфир 4-[4-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты,
N-гидрокси-4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоксамидин,
{6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-[2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиридин-4-ил]пиримидин-4-ил}амид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты,
[2-[2-(метансульфониламинометил)пиридин-4-ил]-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты,
[2-[2-(метансульфониламинометил)пиридин-4-ил]-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты,
{6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-[2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиридин-4-ил}пиримидин-4-ил]амид 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты,
[2-(2-цианпиридин-4-ил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты,
[2-(3-гидроксифенил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты,
[2-[3-(2-гидроксиэтокси)фенил]-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты,
[2-[2-(2-гидроксиэтокси)пиридин-4-ил]-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты,
[2-(2-гидроксипиридин-4-ил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты,
этиловый эфир {3-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]фенокси}уксусной кислоты,
[2-(2-гидроксиметилпиридин-4-ил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси) пиримидин-4-ил]амид 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты,
N-{4-[4-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридин-2-илметил}ацетамид,
4-[4-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил] пиридин-2-карбоновая кислота,
изопропиловый эфир 4-[4-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты,
этиловый эфир 4-[4-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты,
[2-[2-(2-гидроксиэтокси)пиридин-4-ил]-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-метилтиазол-2-сульфоновой кислоты,
амид 4-[4-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты,
N-гидрокси-4-[4-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоксамидин,
3-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]фениловый эфир уксусной кислоты,
метиловый эфир 4-[4-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты,
1-ацетоксиэтиловый эфир 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты.
10. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей
[2-[3-(2-гидроксиэтокси)фенил]-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты,
[2-(3-гидроксифенил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты,
[2-(2-цианпиридин-4-ил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты,
4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил] пиридин-2-карбоновая кислота,
метиловый эфир 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты,
[2-(2-гидроксиметилпиридин-4-ил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты,
этиловый эфир 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты,
[2-(2-гидроксиметилпиридин-4-ил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты,
амид 4-[4-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты,
этиловый эфир 4-[4-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты,
{6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-[2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиридин-4-ил]пиримидин-4-ил}амид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты и
1-ацетоксиэтиловый эфир 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты.
11. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей
4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновая кислота,
[2-(3-гидроксифенил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты,
[2-(2-гидроксиметилпиридин-4-ил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты,
1-ацетоксиэтиловый эфир 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты.
12. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей способностью в отношении эндотелиновых рецепторов, включающая соединение по любому из пп.1-11 и фармацевтически приемлемый носитель и/или адъювант.
13. Соединения по любому из пп.1-11, обладающие ингибирующей способностью в отношении эндотелиновых рецепторов, предназначенные для лечения болезней, связанных с аномальным сосудистым тонусом и эндотелиальной дисфункцией.
RU2001122114/04A 1999-01-18 2000-01-10 4-(гетероциклилсульфонамидо)-5-метокси-6-(2-метоксифенокси)-2-фенил- или пиридилпиримидины в качестве антагонистов рецептора эндотелина и фармацевтическая композиция RU2224757C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99100784.0 1999-01-18
EP99100784 1999-01-18

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2001122114A RU2001122114A (ru) 2003-06-20
RU2224757C2 true RU2224757C2 (ru) 2004-02-27

Family

ID=8237359

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2001122114/04A RU2224757C2 (ru) 1999-01-18 2000-01-10 4-(гетероциклилсульфонамидо)-5-метокси-6-(2-метоксифенокси)-2-фенил- или пиридилпиримидины в качестве антагонистов рецептора эндотелина и фармацевтическая композиция

Country Status (31)

Country Link
US (1) US6242601B1 (ru)
EP (1) EP1149091B1 (ru)
JP (1) JP3983477B2 (ru)
KR (1) KR100478797B1 (ru)
CN (1) CN1340049A (ru)
AR (1) AR029879A1 (ru)
AT (1) ATE389648T1 (ru)
AU (1) AU763112B2 (ru)
BR (1) BR0007595A (ru)
CA (1) CA2359363C (ru)
CO (1) CO5150187A1 (ru)
CZ (1) CZ20012546A3 (ru)
DE (1) DE60038365D1 (ru)
ES (1) ES2301476T3 (ru)
GC (1) GC0000248A (ru)
HR (1) HRP20010515A2 (ru)
HU (1) HUP0200021A3 (ru)
IL (2) IL144055A0 (ru)
MA (1) MA27124A1 (ru)
MY (1) MY121136A (ru)
NO (1) NO322800B1 (ru)
NZ (1) NZ512662A (ru)
PE (1) PE20001421A1 (ru)
PL (1) PL350093A1 (ru)
RU (1) RU2224757C2 (ru)
TR (1) TR200102071T2 (ru)
TW (1) TWI284642B (ru)
UY (1) UY25904A1 (ru)
WO (1) WO2000042035A1 (ru)
YU (1) YU50001A (ru)
ZA (1) ZA200105279B (ru)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7517880B2 (en) * 1997-12-22 2009-04-14 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas
US20080300281A1 (en) * 1997-12-22 2008-12-04 Jacques Dumas Inhibition of p38 Kinase Activity Using Aryl and Heteroaryl Substituted Heterocyclic Ureas
US20080269265A1 (en) * 1998-12-22 2008-10-30 Scott Miller Inhibition Of Raf Kinase Using Symmetrical And Unsymmetrical Substituted Diphenyl Ureas
US7928239B2 (en) 1999-01-13 2011-04-19 Bayer Healthcare Llc Inhibition of RAF kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
ME00275B (me) * 1999-01-13 2011-02-10 Bayer Corp ω-KARBOKSIARIL SUPSTITUISANI DIFENIL KARBAMIDI KAO INHIBITORI RAF KINAZE
EP1140840B1 (en) * 1999-01-13 2006-03-22 Bayer Pharmaceuticals Corp. -g(v)-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
CA2359244C (en) 1999-01-13 2013-10-08 Bayer Corporation .omega.-carboxy aryl substituted diphenyl ureas as p38 kinase inhibitors
US6417360B1 (en) * 1999-03-03 2002-07-09 Hoffmann-La Roche Inc. Heterocyclic sulfonamides
MY140724A (en) 2000-07-21 2010-01-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel arylethene-sulfonamides
NZ525614A (en) * 2000-12-18 2005-03-24 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel sulfamides and their use as endothelin receptor antagonists
US7371763B2 (en) * 2001-04-20 2008-05-13 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of raf kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
ES2275931T5 (es) * 2001-12-03 2018-10-23 Bayer Healthcare Llc Compuestos de aril-urea en combinación con otros agentes citostáticos o citotóxicos para tratamiento de cánceres humanos
WO2003068229A1 (en) * 2002-02-11 2003-08-21 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyridine, quinoline, and isoquinoline n-oxides as kinase inhibitors
DK1478358T3 (da) 2002-02-11 2013-10-07 Bayer Healthcare Llc Sorafenibtosylat til behandling af sygdomme kendetegnet ved unormal angiogenese
WO2003068746A1 (en) 2002-02-11 2003-08-21 Bayer Pharmaceuticals Corporation Aryl ureas as kinase inhibitors
US20040023961A1 (en) * 2002-02-11 2004-02-05 Bayer Corporation Aryl ureas with raf kinase and angiogenisis inhibiting activity
EP1569914B1 (en) * 2002-12-02 2009-02-18 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Pyrimidine-sulfamides and their use as endothelian receptor antagonist
US7269460B2 (en) * 2003-02-28 2007-09-11 Medtronic, Inc. Method and apparatus for evaluating and optimizing ventricular synchronization
UY28213A1 (es) 2003-02-28 2004-09-30 Bayer Pharmaceuticals Corp Nuevos derivados de cianopiridina útiles en el tratamiento de cáncer y otros trastornos.
PT1626714E (pt) 2003-05-20 2007-08-24 Bayer Pharmaceuticals Corp Diarilureias para doenças mediadas por pdgfr
ES2297490T3 (es) 2003-07-23 2008-05-01 Bayer Pharmaceuticals Corporation Omega-carboxiarildifenilurea fluoro sustituida para el tratamiento y prevencion de enfermadades y afecciones.
CR9465A (es) * 2005-03-25 2008-06-19 Surface Logix Inc Compuestos mejorados farmacocineticamente
KR20080111137A (ko) * 2006-04-13 2008-12-22 액테리온 파마슈티칼 리미티드 초기 단계 특발성 폐 섬유증을 위한 엔도텔린 수용체 대항제
EP2021324B1 (en) 2006-05-29 2011-12-14 NicOx S.A. Nitrated heterocyclic compounds as endothelin receptor antagonist
AR062501A1 (es) 2006-08-29 2008-11-12 Actelion Pharmaceuticals Ltd Composiciones terapeuticas
MX2010001837A (es) 2007-08-17 2010-03-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de 4-pirimidinasulfamida.
CN107108550B (zh) * 2014-11-21 2020-03-03 大金工业株式会社 新型的氟代不饱和环状碳酸酯及其制造方法
CN109260164A (zh) * 2018-10-07 2019-01-25 威海贯标信息科技有限公司 一种阿伏生坦片剂组合物
CN112898208B (zh) * 2021-01-29 2023-06-20 中国医科大学 苯基嘧啶胺类抗肿瘤化合物及其制备方法和应用
CN112778215B (zh) * 2021-01-29 2023-06-20 中国医科大学 2-甲氧基苯氧基嘧啶类抗肿瘤化合物及其制备方法和应用
EP4448511A1 (en) 2021-12-17 2024-10-23 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Clazosentan disodium salt, its preparation and pharmaceutical compositions comprising the same

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2162630C (en) * 1994-11-25 2007-05-01 Volker Breu Sulfonamides
US5837708A (en) 1994-11-25 1998-11-17 Hoffmann-La Roche Inc. Sulphonamides
WO1996016963A1 (de) * 1994-11-25 1996-06-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Sulfonamide und deren verwendung als heilmittel
TW313568B (ru) * 1994-12-20 1997-08-21 Hoffmann La Roche
EP0882719B1 (en) * 1995-12-20 2001-05-16 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Arylethenesulfonamide derivatives and drug composition containing the same

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
S. ROUX et. al. Ro 61-1790, a New Hydrosoluble Endoteline Antagonist: General Pharmacology and Effects on Experimental Cerebral Vasospasm. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1997, v. 283, No. 3, p.1110-1118. *

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0200021A2 (hu) 2002-05-29
ES2301476T3 (es) 2008-07-01
YU50001A (sh) 2004-03-12
IL144055A0 (en) 2002-04-21
WO2000042035A1 (en) 2000-07-20
GC0000248A (en) 2006-11-01
PE20001421A1 (es) 2000-12-18
MY121136A (en) 2005-12-30
ZA200105279B (en) 2002-10-07
IL144055A (en) 2007-07-24
KR100478797B1 (ko) 2005-03-24
CN1340049A (zh) 2002-03-13
NZ512662A (en) 2003-11-28
UY25904A1 (es) 2001-07-31
US6242601B1 (en) 2001-06-05
NO20013454D0 (no) 2001-07-12
ATE389648T1 (de) 2008-04-15
JP3983477B2 (ja) 2007-09-26
AU2663000A (en) 2000-08-01
MA27124A1 (fr) 2005-01-03
HRP20010515A2 (en) 2003-06-30
CO5150187A1 (es) 2002-04-29
BR0007595A (pt) 2001-10-16
AR029879A1 (es) 2003-07-23
CZ20012546A3 (cs) 2001-12-12
CA2359363C (en) 2006-03-14
TWI284642B (en) 2007-08-01
NO322800B1 (no) 2006-12-11
EP1149091B1 (en) 2008-03-19
DE60038365D1 (en) 2008-04-30
PL350093A1 (en) 2002-11-04
HUP0200021A3 (en) 2003-01-28
AU763112B2 (en) 2003-07-10
KR20010094746A (ko) 2001-11-01
CA2359363A1 (en) 2000-07-20
JP2002534518A (ja) 2002-10-15
NO20013454L (no) 2001-07-12
EP1149091A1 (en) 2001-10-31
TR200102071T2 (tr) 2002-03-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2224757C2 (ru) 4-(гетероциклилсульфонамидо)-5-метокси-6-(2-метоксифенокси)-2-фенил- или пиридилпиримидины в качестве антагонистов рецептора эндотелина и фармацевтическая композиция
JP4245130B2 (ja) 新規なスルファミド類
DE69531457T2 (de) Sulfonamide
TWI421074B (zh) 嘧啶基吲哚啉化合物、含有其之醫藥組成物及嘧啶基吲哚啉化合物之使用
JPH06211810A (ja) 新規なスルホンアミド
JP4769460B2 (ja) 新規スルファミド類
JP2004509874A (ja) 新規なアリールアルカン−スルフォンアミド類
JP3488203B2 (ja) ４−ヘテロシクリルスルホンアミジル−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−ピリジル−ピリミジン誘導体、その製造方法及びエンドセリン受容体アンタゴニストとしての使用
AU2002212171A1 (en) Arylalkane-sulfonamides having endothelin-antagonist activity
JP2723496B2 (ja) 新規なスルホニルアミノピリミジン類
MXPA01007242A (en) 4-(heterocyclylsulfonamido) -5-methoxy-6- (2-methoxyphenoxy) -2-phenyl- or pyridylpyrimidines as endothelin receptor antagonists
EP1322624B1 (en) Arylalkane-sulfonamides having endothelin-antagonist activity
RU2173317C2 (ru) Сульфонамидные производные и фармацевтический препарат
TWI303245B (en) Novel sulfamides
TWI298323B (en) Arylalkane-sulfonamides for treating disorders associated with a role of endothelin and pharmaceutical compositions comprising the same
JP2000143637A (ja) ピリミジン誘導体及びその製造法
MXPA01008783A (en) 4-heterocyclysulfonamidyl -6-methoxy-5 -(2-methoxy-phenoxy) -2-pyridyl -pyrimidine derivatives, their preparation and use as endothelin receptor antagonists
MXPA97004587A (es) Sulfonamidas novedosas

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20080111