CZ20012546A3 - 4-(Heterocyklylsulfonamido)-5-methoxy-6-(2-methoxyfenoxy)-2-fenyl-nebo pyridylpyrimidiny jako antagonisté endotelových receptorů - Google Patents

4-(Heterocyklylsulfonamido)-5-methoxy-6-(2-methoxyfenoxy)-2-fenyl-nebo pyridylpyrimidiny jako antagonisté endotelových receptorů Download PDF

Info

Publication number
CZ20012546A3
CZ20012546A3 CZ20012546A CZ20012546A CZ20012546A3 CZ 20012546 A3 CZ20012546 A3 CZ 20012546A3 CZ 20012546 A CZ20012546 A CZ 20012546A CZ 20012546 A CZ20012546 A CZ 20012546A CZ 20012546 A3 CZ20012546 A3 CZ 20012546A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methoxy
pyridine
pyrimidin
phenoxy
methyl
Prior art date
Application number
CZ20012546A
Other languages
English (en)
Inventor
Volker Breu
Philippe Coassolo
Rolf Huber
Werner Neidhart
Henri Ramuz
SéBASTIEN ROUX
Hans Peter Wessel
Original Assignee
F. Hoffmann-La Roche Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F. Hoffmann-La Roche Ag filed Critical F. Hoffmann-La Roche Ag
Publication of CZ20012546A3 publication Critical patent/CZ20012546A3/cs

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06Antiasthmatics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06Antimigraine agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02Ophthalmic agents
    • A61P27/06Antiglaucoma agents or miotics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04Anorexiants; Antiobesity agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02Immunomodulators
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06Antiarrhythmics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08Vasodilators for multiple indications
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12Antihypertensives
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

4-(Heterocyklylsulfonamido)-5-methoxy-6-(2methoxyfenoxy)-2-fenyl-nebo pyridylpyrimidiny jako antagonísté endotelových receptorů (57) Anotace:
Sloučeniny vzorce I jsou inhibitory receptorů endothelu, a proto je lze použít pro léčení chorob spojených se změněným cévním tonusem a disfunkcí endothelu.
Z 2001 - 2546 A3
(I) > *
4-(Heterocyklylsulfonamido)-5-methoxy-6-(2-methoxyfenoxy)-
2-fenyl- nebo pyridylpyrimidiny jako antagonisté endotelových receptorů
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká heterocyklických sulfonamidů a jejich použití jako léčiv.
Dosavadní stav techniky
Evropské patentové přihlášky EP 0 713 875 a EP 0 799 209 uvádí sulfonamidové sloučeniny jako inhibitory receptorů endothelu. Ale sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají vysokou antagonistickou in vitro potenci a vykazují překvapivě vysoké plasmové hodnoty po perorálním podávání, což vede k vysoké in vivo účinnosti po perorálním podávání.
Podstata vynálezu
Konkrétně se předkládaný vynález týká sloučenin vzorce I
(I) kde
R1 je pyridylová skupina, pyrrolylová skupina, imidazolylová skupina, thiazolylová skupina, thiazolinylová skupina nebo oxazolylová skupina, popřípadě substituovaná atomem halogenu, nižší alkylovou skupinou, nižší hydroxyalkylovou skupinou nebo nižší alkenylovou skupinou;
• · · · · · ··
9 9 9 9 9 9 · ·
R2 je R21, skupina -Y-R22 nebo heterocyklus, kde heterocyklus může být volitelně mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle hydroxyskupinou, nižší alkenylovou skupinou, aminoskupinou, nižší alkanoylaminoskupinou, nižší alkoxykarbonylaminoskupinou, nižší alkylovou nebo nižší hydroxyalkýlovou skupinou;
R21 je kyanoskupina, nižší hydroxyalkylová skupina, karboxylové skupina, skupina -C(O)NRaRb, skupina - (CH2) i-4NHRc, skupina - (CH2) 1-4NHC (0) NH (CH2) 0-3CH3, amidinoskupina, hydroxyamidinoskupina, nižší alkoxykarbonylová nebo nižší hydroxyalkoxykarbonylová skupina;
R22 je atom vodíku, nižší alkanoylová skupina, nižší karboxyalkylová skupina, nižší alkoxykarbonylová skupina, nižší alkoxykarbonyl-nižšíalkylová skupina, karbamoyl-nižší alkylová skupina, di-nižší-alkylkarbamoyl-nižší-alkylová skupina, alylová skupina, nižší alkylová skupina nebo nižší hydroxyalkylová skupina;
Ra je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina, volitelně substituovaná hydroxyskupinou nebo nižší alkoxyskupinou;
Rb je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina;
Rc je atom vodíku, acetylová skupina nebo nižší alkylsulfonylová skupina;
X je skupina -CH- nebo skupina -N-; a
Y je skupina -0-, skupina -NH-;
a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli a estery.
Překládaný vynález se také týká farmaceutických prostředků obsahujících sloučeniny vzorce I a farmaceuticky upotřebitelný nosič a/nebo přísadu.
• · • · • · ····· · ·· • · · • · · · · ·
Předkládaný vynález se dále týká použiti těchto sloučenin pro přípravu léčiv pro léčeni a/nebo profylaxi chorob spojených se změněným cévním tonusem a disfunkcí endothelu.
Předkládaný vynález se také týká způsobu přípravy sloučenin vzorce I.
Dále se předkládaný vynález týká způsobu profylaktického a/nebo terapeutického léčeni poruch spojených se změněným cévním tonusem a disfunkci endothelu, který zahrnuje podáváni sloučenin vzorce I lidem nebo zvířatům.
Sulfonamidy podle předkládaného vynálezu jsou inhibitory endothelových receptorů. Proto je lze použít pro léčení chorob spojených se změněným cévním tonusem a disfunkci endothelu.
Pokud není uvedeno jinak, mají následující výrazy ilustrovat a definovat význam a rozsah různých termínů použitých pro popis vynálezu:
„nižší je skupina obsahující 1 až 7, výhodně 1 až 4 atomy uhlíku;
„alkyl je rozvětvený nebo lineární jednovazný nasycený alifatický uhlovodíkový zbytek obsahující 1 až 20 atomů uhlíku, výhodně 1 až 16 atomů uhlíku;
„nižší alkyl je rozvětvený nebo lineární jednovazný nasycený alifatický uhlovodíkový zbytek obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, výhodně 1 až 4 atomy uhlíku; tento termín je dále vysvětlen příklady: methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, s-butylová skupina, t-butylová skupina atd.;
„nižší alkenyl je nižší alkylová skupina obsahující jednu nebo několik dvojných vazeb v alkylenovém řetězci;
„nižší alkoxy znamená skupina -0-R', kde R'je nižší alkyl;
• ·· · · ·· ·· · ··· · · · · · · · · · ··· ···· ·· · • ····· · ··· · · · · • ··· · · · · • · · · · · · · · · · · · · „karboxy je skupina -C(O)OH;
„formylamino je formylová skupina připojená k iminoskupině tj. skupina -NHC(O)H;
„nižší alkanoyl je skupina -C(O)R', kde R' je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina;
„nižší alkanoylamino je nižší alkanoylová skupina připojená k iminoskupině;
„karboxy-nižší-alkyl je skupina -R'-C(O)OH, kde R' je nižší alkylová skupina;
„nižší alkoxykarbonyl je skupina -C(O)-R', kde R' je nižší alkoxyskupina;
„nižší alkoxykarbonyl-nižší alkyl je skupina -R'-C(O)-R', kde R'je nižší alkylová skupina a R'' je nižší alkoxyskupina;
„karbamoyl-nižši alkyl je skupina -R'-C(O)NH2, kde R' je nižší alkylová skupina;
„di-nižší alkylkarbamoyl-nižší alkyl je skupina
-R'-C(O)N(R'')R''', kde R', R'' a R' ' ' jsou každý nezávisle nižší alkylová skupina;
„acetyl je skupina -COCH3;
„acetylamino je skupina -NHCOCH3;
„nižší alkylsulfonyl je skupina -SO2-R', kde R' je nižší alkylová skupina;
„heterocyklyl je nenasycený nebo aromatický, výhodně aromatický, jednovazný 5- nebo β-členný karbocyklický zbytek mající alespoň jeden heteroatom tj. atom dusíku, kyslíku nebo síry nebo jejich kombinaci. Příklady těchto heterocyklylových zbyteků jsou pyrimidinylová skupina, imidazolylová skupina, oxadiazolylová skupina, oxazolylová skupina a thiazolylová skupina.
„halogen je atom fluoru, chloru, bromu a jodu, výhodný je atom chloru;
„farmaceuticky upotřebitelná sůl je sůl sloučeniny vzorce I s anorganickou nebo organickou kyselinou jako je chlorovodíková kyselina, kyselina, kyselina, kyselina, sulfonová bromovodiková kyselina, dusičná kyselina, sírová fosforečná kyselina, citrónová kyselina, maleinová kyselina, octová kyselina, vinná kyselina, methansulfonová kyselina, kyselina atd., které jsou netoxické termín může také zahrnovat sůl s anorganickou nebo bází jako jsou alkalické kovů alkalických zemin mravenči j antarová p-toluenpro živé organismy, organickou soli, soli soli, N-methyl-D-glutaminové soli a je arginin, lysin atd.
soli j ako soli jako sodné a draselné vápenaté a horečnaté s aminokyselinami jako
Konkrétněji se předkládaný vynález uvedeného vzorce I, kde týká sloučenin výše skupina, imidazolylová skupina nebo pyrrolylová thiazolylová skupina, thiazolinylová volitelně substituovaná atomem halogenu, nižší hydroxyalkylovou skupinou nebo
V definici R1 znamená „nižší alkyl n-propylová s-butylová skupina, nejvýhodněj i Termín „nižší skupina, hydroxyhydroxy„nižší 1-propenylová
R1 je pyridylová skupina, skupina, oxazolylová skupina, nižší alkylovou skupinou, nižší alkenylovou skupinou, s výhodou methylová skupina, skupina, isopropylová skupina, nebo t-butylová skupina, isopropylová skupina nebo methylová skupina nebo hydroxyalkyl s hydroxyethylová butylová skupina methylová skupina alkenyl s výhodou tf ethylová skupina, n-butylová skupina, výhodněji methylová t-butylová skupina, isopropylová skupina.
znamená hydroxymethylová hydroxypropylová skupina, skupina -C(CH3)2OH, výhodněji nebo skupina -C(CH3)2OH. Termín znamená vinylová skupina, výhodou skupina, nebo • ·♦ ·· ···· · • · · · 9 99 9 9 999
9 9 9 9 9 9 9 99 • ····· · 9·· · « «· • ··· · · ··
9 99 99 ·9 · · 9 9 9 skupina, allylová skupina, isopropenylová skupina, 1-butenylová skupina, 2-butenylová skupina nebo 3-butenylová skupina, výhodněji isopropenylová skupina.
Výhodné zbytky R1 jsou pyridylová nebo thiazolylová skupina, volitelně substituovaná atomem halogenu, nižší alkylovou skupinou, nižší hydroxyalkylovou skupinou nebo nižší alkenylovou skupinou. Výhodnější jsou pyridylová nebo thiazolylová skupina, volitelně substituovaná nižší alkylovou skupinou například methylovou nebo isopropylovou skupinou nebo nižší alkenylovou skupinou například isopropenylovou skupinou. Nejvýhodnější jsou 5-methylpyridin-2-ylová skupina, 5-isopropylpyridin-2-ylová skupina, 5-isopropenylpyridin-2-ylová a 5-methylthiazol-2-ylová skupina.
R2 je skupina R21, skupina -Y-R22 nebo heterocyklylová skupina, kde heterocyklylová skupina může být volitelně mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle hydroxyskupinou, nižší alkenylovou skupinou, aminoskupinou, nižší alkanoylaminoskupinou, nižší alkoxykarbonylaminoskupinou, nižší alkylovou skupinou nebo nižší hydroxyalkylovou skupinou. V definici substituentů heterocyklylových zbytků u R2 znamená „nižší alkenyl výhodně vinylová skupina, 1-propenylová skupina, alylová skupina, 1-butenylová skupina, 2-butenylová nebo 3-butenylová skupina, výhodněji allylová skupina. Termín „nižší alkanoylaminoskupina výhodně znamená formylaminoskupina, acetylaminoskupina nebo propionylaminoskupina, výhodněji formylaminoskupina nebo acetylaminoskupina. Termín „nižší alkoxykarbonylamino výhodně znamená methoxykarbonylaminoskupina, ethoxykarbonylaminoskupina, n-propoxykarbonylaminoskupina, i-propoxykarbonylaminoskupina, n-butoxykarbonylaminoskupina, i-butoxykarbonylaminoskupina nebo t-butoxykarbonylaminoskupina, výhodněji t-butoxykarbonylaminoskupina. Termín „nižší alkyl výhodně znamená methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, s-butylová nebo t-butylová skupina, výhodněji methylová skupina, ethylová nebo
isopropylová skupina, nejvýhodněji methylová skupina. Termín „nižší hydroxyalkyl výhodně znamená hydroxymethylová skupina, hydroxyethylová skupina, hydroxypropylová nebo hydroxybutylová skupina, výhodněji hydroxymethylová skupina.
Výhodné heterocyklylové zbytky v R2 jsou 2-pyrimidinylová skupina, 2-imidazolylová skupina, [1,2,4]oxadiazol-3-ylová skupina, 2-oxazolylová skupina a 2-thiazolylová skupina, výhodnější jsou 2-pyrimidinylová skupina, 2-imidazolylová skupina a [1,2,4]oxadiazol-3-ylová skupina, nejvýhodnější je [1,2,4]oxadiazol-3-ylová skupina. Tyto
R2 mohou nezávisle skupinou, aminoskupinou, nebo aminoskupinou, být volitelně mono-, dinižši alkylovou skupinou, nižší alkenylovou skupinou, nižší alkanoylaminoskupinou, výhodně nižší alkylovou skupinou například heterocyklylové zbytky v nebo trisubstituované nižší nižší hydroxyalkylovou alkoxykarbonylhydroxyskupínou methylovou skupinou, isopropenylovou skupinou, t-butoxykarbonylaminoskupinou, formylaminoskupinou, acetylaminoskupinou, hydroxyskupinou, aminoskupinou nebo hydroxymethylovou skupinou, výhodněji nižší alkylovou skupinou například methylovou skupinou nebo hydroxyskupinou. Nejvýhodnější heterocyklylový zbytek v R2 je [1,2,4]oxadiazol-3-ylová skupina volitelně substituovaná hydroxyskupinou nebo nižší alkylovou skupinou například methylovou skupinou.
R21 je kyanoskupina, nižší hydroxyalkylová skupina, karboxyskupina, skupina -C(O)NRaRb, skupina - (CH2) i-4NHRc, skupina - (CH2) i-4NHC (0) NH (CH2) 0-3CH3, amidinoskupina, hydroxyamidínoskupina, nižší alkoxykarbonylová skupina nebo nižší hydroxyalkoxykarbonyl. V R21 znamená termín „nižší hydroxyalkyl výhodně hydroxymethylová skupina, 1-hydroxyethylová skupina nebo 2-hydroxyethylová skupina, výhodněji hydroxymethylová skupina. Vzorec „-(CH2) 1-4NHC (0) NH (CH2) 0-3CH3- výhodně znamená -CH2NHC(0)NHCH2CH3. Termín „nižší alkoxykarbonyl výhodně znamená methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, n-propoxykarbonylová skupina, i-propoxykarbonylová skupina, n- * · * * ♦ < · ··9 ·*♦ * < * * ♦ ♦ · · · ··· · · · · φ*· • · 4 · · · · ·>···· ·· • ·· ·« · · «· ·· ··· butoxykarbonylová skupina, s-butoxykarbonylová skupina nebo tbutoxykarbonylová skupina, výhodněji methoxykarbonylová skupina nebo ethoxykarbonylová skupina. Termín „nižší hydroxyalkoxykarbonyl výhodně znamená 2-hydroxyethoxykarbonylová skupina a
3-hydroxypropyloxykarbonylová skupina, výhodně 2-hydroxyethoxykarbonylová skupina.
Výhodné substituenty R21 jsou kyanoskupina, nižší hydroxyalkylová skupina například hydroxymethylová skupina, karboxyskupina, nižší alkoxykarbonylová skupina například methoxykarbonylová skupina nebo ethoxykarbonylová skupina nebo skupina -C(O)NRaRb, -CH2NHRc, amidinoskupina, hydroxyamidinoskupina nebo skupina -CH2NHC (0) NHCH2CH3, kde Ra, Rb a R° jsou definovány v nároku 1. Nejvýhodnější jsou kyanoskupina, karboxyskupina, karbamoylová skupina, nižší alkoxykarbonylová skupina například methoxykarbonylová skupina nebo ethoxykarbonylová skupina, acetylaminomethylová skupina, methylsulfonylaminomethylová skupina nebo nižší hydroxyalkylová skupina například hydroxymethylová skupina.
R22 je atom vodíku, nižší alkanoylová skupina, nižší karboxyalkylová skupina, nižší alkoxykarbonylová skupina, nižší alkoxykarbonyl-nižší alkylová skupina, nižší karbamoylalkylová skupina, di- nižší alkylkarbamoyl-nižší alkylová skupina, alylová skupina, nižší alkylová skupina nebo nižší hydroxyalkylová skupina. V definici R22 znamená termín „nižší alkanoyl výhodně acetylová skupina, propionylová skupina nebo butyrylová skupina, výhodněji acetylová skupina. Termín „nižší karboxyalkyl výhodně znamená karboxymethylová skupina, karboxyethylová skupina, karboxypropylová skupina nebo karboxybutylová skupina, výhodněji karboxymethylová skupina. Termín „nižší alkoxykarbonyl výhodně znamená methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, n-propoxykarbonylová skupina, i-propoxykarbonylová skupina, n-butoxykarbonylová skupina, s-butoxykarbonyl nebo t-butoxykarbonylová skupina, výhodněji n-propoxykarbonylová skupina, i-propoxykarbonylová • ·· · · ·· ·· • · · · · »0 · ' ·· • ··· · · < ·«··« · · • · · · ···· • · · · · · · «· «· · · · skupina, n-butoxykarbonylová skupina, s-butoxykarbonylová skupina nebo t-butoxykarbonylová skupina, nej výhodněji tbutoxykarbonylová skupina. Termín „nižší alkoxykarbonyl-nižší alkyl výhodně znamená methoxykarbonylmethylová · skupina, ethoxykarbonylmethylová skupina, methoxykarbonylethylová skupina nebo ethoxykarbonylethylová skupina, výhodněji methoxykarbonylmethylová nebo ethoxykarbonylmethylová skupina. Termín „nižší karbamoylalkyl výhodně znamená karbamoylmethylová skupina, karbamoylethylová skupina nebo karbamoylpropylová skupina, výhodněji karbamoylmethylová skupina. Termín „di-nižší alkylkarbamoyl-nižší alkyl výhodně znamená dimethylkarbamoylmethylová skupina, ethylmethylkarbamoylmethylová skupina, dimethylkarbamoylethylová skupina, ethylmethylkarbamoylethylová skupina nebo diethylkarbamoylmethylová skupina, výhodněji dimethylkarbamoylmethylová skupina. Termín „nižší alkyl výhodně znamená methylová skupina, ethylová skupina, npropylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, sbutylová nebo t-butylová skupina, výhodněji methylová nebo ethylová skupina, nejvýhodněji methylováskupina. Termín „nižší hydroxyalkyl výhodně znamená hydroxyethylová skupina nebo hydroxypropylová skupina, výhodněji hydroxyethylová skupina.
Výhodné substituenty R22 jsou atom vodíku, nižší alkylová skupina, karboxymethylová skupina, nižší alkoxykarbonyl-nižší alkylová skupina například methoxykarbonylmethylová nebo ethoxykarbonylmethylová skupina, karbamoylmethylová skupina, dimethylkarbamoylmethylová skupina, acetylová nebo nižší hydroxyalkylová skupina například hydroxyethylová skupina. Nejvýhodnější jsou atom vodíku, nižší alkylová skupina například methylová skupina, nižší alkoxykarbonyl-nižší alkylová skupina například methoxykarbonylmethylová nebo ethoxykarbonylmethylová skupina nebo nižší hydroxyalkylová skupina například hydroxyethylová skupina.
Výhodná provedení R2 jsou substituenty R21 a -Y-R22.
• ·· ·♦ ··99
9 9 9 9 9 9 9·
9 9 9 9 9 9 99 • ··· 9 9 9999999 • 9 9 9 9 99
Ra je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina, volitelně substituovaná hydroxyskupinou nebo nižší alkoxyskupinou. V definici Ra je „nižší alkyl výhodně methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, nbutylová skupina, s-butylová nebo t-butylová skupina, výhodněji methylová nebo ethylová skupina, nej výhodněji methylová skupina. Termín „nižší alkoxy,, výhodně znamená methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina nebo butoxyskupina, nej výhodněji methoxyskupina.
Výhodné substituenty Ra jsou atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina, hydroxyethylová skupina nebo methoxyethylová skupina, nej výhodněji atom vodíku nebo methylová skupina.
Rb je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina. V definici Rb znamená termín „nižší alkyl výhodně methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, nbutylová skupina, s-butylová nebo t-butylová skupina, výhodněji methylová nebo ethylová skupina, nej výhodněji methylová skupina.
Výhodné substituent Rb jsou atom vodíku, methylová skupina a ethylová skupina, výhodněji atom vodíku a methylová skupina, nejvýhodněji atom vodíku.
R° je atom vodíku, acetylová skupina nebo nižší alkylsulfonylová skupina. V definici Rc znamená termín „nižší alkylsulfonyl výhodně methylsulfonylová skupina, ethylsulfonylová skupina, propylsulfonylová skupina nebo butylsulfonylová skupina, výhodněji methylsulfonylová skupina nebo ethylsulfonylová skupina, nej výhodněji methylsulfonyl skupina.
Výhodné substituenty Rc jsou acetylová nebo methylsulfonylová skupina, nejvýhodnější je acetylová skupina.
X je skupina -CH- nebo skupina -N-. Ve výhodném provedení je X skupina -N-. V dalším výhodném provedení je X skupina -CH-.
♦ ♦ · Φφφφ φφ • · φ · φ φφ φ · φφ φ φφφ φφ φφφφ·· · φ • φφφ φ φ · φ • φφφ» ·· ·· ·· «··
Υ je skupina -Ο- nebo skupian -NH-. Ve výhodném provedení Y skupina -O-.
Zejména výhodné sloučeniny vzorce I jsou:
4-[4-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-6-(5-methylpyridin-2-sulfonylamino)-pyrimidin-2-yl]-pyridin-2-karboxylová kyselina, methylester 4-[4-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-6-(5-methylpyridin-2-sulfonylamino)-pyrimidin-2-yl]-pyridin-2-karboxylové kyseliny, [2-(2-hydroxymethylpyridin-4-yl)-6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]-amid 5-methylpyridin-2-sulfonové kyseliny, ethylester 4-[4-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-6-(5-methylpyridin-
2-sulfonylamino)-pyrimidin-2-yl]-pyridin-2-karboxylové kyseliny, methylester 4-[4-(5-isopropylpyridin-2-sulfonylamino)-6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-pyrimidin-2-yl]-pyridin-2-karboxylové kyseliny,
N-hydroxy-4-[4-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-6-(5-methylpyridin-
2- sulfonylamino)-pyrimidin-2-yl]-pyridin-2-karboxamidin, {6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-2-[2-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-
3- yl)-pyridin-4-yl]-pyrimidin-4-yl}-amid 5-methylpyridin-2-sulfonové kyseliny, (2-[2-(methansulfonylaminomethyl)-pyridin-4-yl]-6-methoxy-5-(2methoxyfenoxy)-pyrimidin-4-yl]-amid 5-methylpyridin-2-sulfonové kyseliny, [2-[2-methansulfonylaminomethyl)-pyridin-4-yl]-6-methoxy-5-(2methoxyfenoxy)-pyrimidin-4-yl]-amid 5-isopropylpyridin-2-sulfonové kyseliny, • ·Φ φφ ·♦ φφ· • •φ · » φ · · ·Φ·· ··· φφφφ φφφ • Φ·· φ · φ ··· ♦ φ · φ • «φφφφφφ φφφ φφ φφ Μ ····« {6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-2-[2-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-
3- yl)-pyridin-4-yl]-pyrimidin-4-yl}-amid 5-isopropylpyridin-2sulfonové kyseliny, [2-(2-kyanopyridin-4-yl)-6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]-amid 5-methylpyridin-2-sulfonové kyseliny, [2-(3-hydroxyfenyl)-6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-pyrimidin-4yl]-amid 5-methylpyridin-2-sulfonové kyseliny, [2-[3-(2-hydroxyethoxy)-fenyl]-6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]-amid 5-methylpyridin-2-sulfonové kyseliny, [2-[2-(2-hydroxy-ethoxy)-pyridin-4-yl]-6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy) -pyrimidin-4-yl]-amid 5-isopropylpyridin-2-sulfonové kyseliny, [2-(2-hydroxypyridin-4-yl)-6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]-amid 5-methylpyridin-2-sulfonové kyseliny, ethylester {3-[4-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-6-(5-methylpyridin-2-sulfonylamino)-pyrimidin-2-yl]-fenoxy]-octové kyseliny, [2-(2-hydroxymethylpyridin-4-yl)-6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]-amid 5-isopropylpyridin-2-sulfonové kyseliny,
N-{4-[4-(5-isopropylpyridin-2-sulfonylamino)-6-methoxy-5-(2methoxyfenoxy)-pyrimidin-2-yl]-pyridin-2-ylmethyl}-acetamid,
4- [4-(5-isopropylpyridin-2-sulfonylamino)-6-methoxy-5-(2- methoxyfenoxy)-pyrimidin-2-yl]-pyridin-2-karboxylová kyselina, isopropylester 4-[4-(5-isopropylpyridin-2-sulfonylamino)-6methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-pyrimidin-2-yl]-pyridin-2-karboxylové kyseliny, ethylester 4-[4-(5-isopropylpyridin-2-sulfonylamino)-6-methoxy-
5- (2-methoxyfenoxy)-pyrimidin-2-yl]-pyridin-2-karboxylové kyseliny, i* · · * Φ ·· ♦ · Φ · · Φ φ φ Φ « · · · · Φ Φ · · Φ · φ · · • φ«φ · · Φ φ ··· ·· ♦· ΦΦ ΦΦ φφφ [2-[2-(2-hydroxyethoxy)-pyridin-4-yl]-6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-pyrimidin-4-yl]-amid 5-methylthiazol-2-sulfonové kyseliny,
4- [4-(5-isopropylpyridin-2-sulfonylamino)-6-methoxy-5-(2methoxyfenoxy)-pyrimidin-2-yl]-pyridin-2-karboxamid,
N-hydroxy-4-[4-(5-isopropylpyridin-2-sulfonylamino)-6-methoxy-
5- (2-methoxyfenoxy)-pyrimidin~2-yl]-pyridin-2-karboxamidin,
3- [4-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-6-(5-methylpyridin-2-sulfonylamino)-pyrimidin-2-yl]-fenylester octové kyseliny, methylester 4-[4-(5-isopropylpyridin-2-sulfonylamino)-6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-pyrimidin-2-yl]-pyridin-2-karboxylové kyseliny,
1-acetoxyethylester 4-[4-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-6-(5-methylpyridin-2-sulfonylamino)-pyrimidin-2-yl]-pyridin-2-karboxylové kyseliny.
Výhodnější jsou sloučeniny vzorce I, kterými jsou:
[2-[3-(2-hydroxyethoxy)-fenyl]-6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]-amid 5-methyl-pyridin-2-sulfonové kyseliny, [2-(3-hydroxyfenyl)-6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-pyrimidin-4yl]-amid 5-methylpyridin-2-sulfonové kyseliny, [2-(2-kyanopyridin-4-yl)-6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]-amid 5-methylpyridin-2-sulfonové kyseliny,
4- [4-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-6-(5-methylpyridin-2sulfonylamino)-pyrimidin-2-yl]-pyridin-2-karboxylová kyselina, methylester 4-[4-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-6-(5-methylpyridin-2-sulfonylamino)-pyrimidin-2-yl]-pyridin-2-karboxylové kyselina, * >* <·· ··4« ♦ ♦·· · 4 · · · 4·
999 99 9 999 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9 • · · 99 99 9 9 9999 9 [2- (2-hydroxymethylpyridin-4-yl) -6-methoxy-5- (2-methoxyfenoxy) pyrimidin-4-yl]-amid 5-methylpyridin-2-sulfonové kyseliny, ethylester 4-[4-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-6-(5-methylpyridin-
2- sulfonylamino)-pyrimidin-2-yl]-pyridin-2-karboxylové kyseliny, [2-(2-hydroxymethylpyridin-4-yl)-6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]-amid 5-isopropylpyridin-2-sulfonové kyseliny,
4- [4-(5-isopropylpyridin-2-sulfonylamino)-6-methoxy-5-(2methoxyfenoxy)-pyrimidin-2-yl]-pyridin-2-karboxamid, ethylester 4-[4-(5-isopropylpyridin-2-sulfonylamino)-6-methoxy-
5- (2-methoxyfenoxy)-pyrimidin-2-yl]-pyridin-2-karboxylové kyseliny, {6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-2-[2-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-
3- yl)-pyridin-4-yl]-pyrimidin-4-yl}-amid 5-methylpyridin-2-sulfonové kyseliny a
1-acetoxyethylester 4-[4-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-6-(5-methylpyridin-2-sulfonylamino)-pyrimidin-2-yl]-pyridin-2-karboxylové kyseliny.
Nejvýhodnější sloučeniny vzorce I jsou:
4-[4-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-6-(5-methylpyridin-2-sulfonylamino)-pyrimidin-2-yl]-pyridin-2-karboxylová kyselina, [2-(3-hydroxyfenyl)-6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-pyrimidin-4yl]-amid 5-methylpyridin-2-sulfonové kyseliny, [2-(2-hydroxymethylpyridin-4-yl)-6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]-amid 5-methylpyridin-2-sulfonové kyseliny,
1-acetoxyethylester 4-[4-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-6-(5-methylpyridin-2-sulfonylamino)-pyrimidin-2-yl]-pyridin-2-karboxylové kyseliny.
Sloučeniny vzorce I se připraví následujícími postupy:
a) Sloučeniny, kde v obecném vzorci I je X = -N-, se připraví reakcí sloučeniny vzorce II uvedené ve schématu 1 s trialkylsilylkyanidem a trialkylamin za získáni sloučeniny obecného vzorce Ia.
Schéma 1
Alternativně sloučeniny obecného vzorce Ia připraví ze sloučenin vzorce III uvedených ve schématu la reakcí s methoxidem sodným v methanolu za získání odpovídajících iminoetherů vzorce IV, které lze dále převést na sloučeniny vzorce Ia reakcí s bází jako je hydrid sodný.
Schéma la •4 • 4 • ·
444 ·
»· ·· • 4
4 4 4 • ·
4 4 9 9 4 ·
4 ··· > 9 4
4 4 9 4
4* 9 4
v
R1x b^NH O
Kyanoskupinu ve sloučeninách obecného vzorce la lze převést reakci s vodným hydroxidem na karbamoylovou skupinu, kterou lze dále převést na karboxylovou skupinu hydrolýzou vodnou zředěnou kyselinou. Alternativně lze kyanoskupinu převést alkoxidem sodným na alkoxyiminoskupinu, která může dále reagovat s vodnou kyselinou v přítomnosti vhodného alkoholu za získání alkoxykarbonylové skupiny nebo s vodnou bází za získání karboxylové skupiny. Methoxykarbonylové sloučeniny a karboxylové sloučeniny lze alternativně získat, jak je popsáno výše, přímo z meziproduktu vzorce IV.
Hydroxyalkoxykarbonylové nebo alkoxykarbonylové nebo specificky funkcionalizované alkoxykarbonylové sloučeniny uvedené výše lze také získat z karboxylové sloučeniny a odpovídajícího alkoholu aktivací vhodným spojovacím činidlem jako je benzotriazol-1yloxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfát (BOP) a vhodnou bází jako je 4-dimetylaminopyridin (DMA-P) nebo esterifikačním činidlem jako je 3-alkyl-l-p-tolyltríazin nebo primární konverzí karboxylové skupiny na chlorid kyseliny a následnou reakcí s alkoholem. Lze je také získat karboxylových sloučenin reakcí s odpovídajícím způsobem substituovaným alkylhalogenidem v přítomnosti báze jako je uhličitan draselný nebo 1,1,3,3-tetramethylguanidin a rozpouštědla jako je například dimethylformamid.
··· ··»· í ·;
• ·*· · · * «·· « · « a »·· ·· ·»»· ·»* *»»* »··
Alkoxykarbonylové sloučeniny lze redukovat hydridem kovu jako je LíA1H4 nebo NaBH4 v přítomnosti chloridu vápenatého za získání hydroxymethylových sloučenin.
Karboxylovou skupinu lze převést na skupinu obecného vzorce Ib, kde R21 je -C(0) NRaRb reakcí s aminem vzorce NHRaRb a vhodným spojovacím činidlem jako je 1, 3-dicyklohexylkarbodiimid (DCCI) nebo BOP. Karboxylovou skupinu lze také převést Hofmanovým nebo Schmidtovým přesmykem na sloučeniny obecného Ic, kde -Y-R22 je skupina -NH-R22, kde R22 je definován výše, a které lze známým způsobem získat z aminosloučenin (-Y-R22 je -NH2) .
Karboxylovou skupinu lze dále převést na její další vyšší homlog obecnou sekvenci Arndt-Eistertovy syntézy, která může po inter-konverzi funkční skupiny, jak je popsáno výše, poskytnout sloučeniny, kde R21 je hydroxyalkylová skupina.
Kyanoskupinu vzorce Ia lze redukovat plynným vodíkem v přítomnosti vhodného katalyzátoru (přechodného kovu) jako je palladium za získáni (po acetylaci nebo reakci s alkylsulfonylchloridem) sloučenin vzorce Ic, kde R21 je skupina -CH2NHRc. Vyšší homlogy, kde R21 je skupina - (CH) 2-4NHRc lze získat z hydroxyalkylových skupin uvedených výše inter-konverzí funkční skupiny, která je obecně známá.
Kyanoskupinu lze dále převést na hydroxyamidinoskupinu nebo amidinoskupinu reakcí s hydroxylaminem nebo amoniakem za standardních podmínek.
Sloučenin, kde je R(i) 2 v obecném vzorci I heterocyklylová skupina, se získají:
(i) z výše uvedené hydroxyamidinosloučeniny uzavřením kruhu působením vhodné uhlíkaté jednotky, jako je fosgen nebo fosgenový substitut například 1,1'-karbonyldiimidazol, octová kyselina nebo mravenčí kyselina a/nebo jejich odpovídající aktivované formy jako je acetanhydrid, za získání volitelně • ··· · · · ··· · · · · • · · · · · · · ····« ·· ·· · · ··· substituovaných (1,2,4)-oxadiazolů analogicky ke známým postupům.
(ii) z výše uvedené amidinosloučeniny reakci s volitelně substituovaným vhodným dvouuhlikatým stavebním blokem jako volitelně substituovaný chloraceton nebo chloracetaldehyd za získáni volitelně substituovaných imidazolů.
(iii) z výše uvedené amidinosloučeniny reakcí známým způsobem s volitelně funkcionalizovaným tříuhlíkatým stavebním blokem jako je diethylmalonát nebo 3-(dimethylamino)-akryloin nebo bis(dimethylacetal) malonaldehydu za získání substituovaných pyrimidinu.
(iv) z výše uvedené kyanosloučeniny nebo methoxyiminosloučeniny kondenzací s vhodně funkcionalizovaným dvouuhlikatým blokem jako je volitelně substituovaný hydroxyaceton nebo 1-merkapto2-propanon za získání volitelně substituovaných oxazolů a thiazolů nebo alternativně z karbamoylových nebo thiokarbamoylových a volitelně substituovaných dvouuhlíkatých stavebních bloků jako je volitelně substituovaný chloraceton nebo chloracetaldehyd analogicky ke standardním způsobům.
Sloučeniny, kde R2 v obecném vzorci I znamená nenasycený heterocyklus jako je volitel substituovaný oxazolin nebo irnidazolin lze připravit z výše uvedených kyanosloučenin nebo alkoxyiminosloučenin kondenzací s volitelně substituovaným ethanolaminem nebo ethylendiaminem analogickým postupem k práci Tetrahedron Lett. 34 (40) 6395 (1993).
Sloučeniny obecného vzorce Ic, kde Y je -0-, lze získat ze sloučenin vzorce II reakcí s odpovídajícím funkcionalizovaným alkoholem a tosylchloridem jako činidlem v přítomnosti báze jako je triethylamin za zvýšené teploty analogickým postupem k práci Zh. Org. Khim. 28, 430 (1991). Funkční skupiny obsažené ve zbytku alkoholu lze dále transformovat známými způsoby.
• ·· φ φ ···· · φφφφ φφφφ · · ·· φφφ φφφφ φ φ · • ··· φ · · φφφ · · ·· φ φφφφφφφ φφφ φφ φφ φφ ·····
Pokud nejsou použité výchozí látky známé, nebo pokud je jejich příprava popsána níže, připraví se analogickým postupem ke známým způsobům nebo postupům popsaným níže v příkladech a shrnutým ve schématu 2.
Centrální meziprodukt obecného vzorce II ze scématu 2 lze připravit z 4-[4,6-dichlor-5-(2-methoxyfenoxy)-pyrimidin-2-yl]pyridin-l-oxidu (viz. EP 0 799 209) reakcí s vhodným sulfonamidem obecného vzorce VI ve vhodném rozpouštědle jako je dimethylsulfoxid nebo dimethylformamid při teplotě místnosti nebo při zvýšené teplotě v přítomnosti vhodné báze jako je uhličitan draselný za získání chlorderivátů obecného vzorce VII.
Schéma 2
Odpovídající sulfonamidy lze ve výše uvedené reakci použít ve formě jejich předem připravené sodné nebo draselné soli. Sloučeniny vzorce VII lze dále převést reakcí s methanolem za získání intermediátu vzorce II.
Centrální meziprodukt obecného vzorce III lze připravit z 5-(2methoxyfenoxy)-2-(pyridin-4-yl)pyrimidin-4,6-diolu (EP 0 799 209) zavedením karbamoylové skupiny podle schématu 2a reakcí s formamidem a oxidačním činidlem například peroxidem vodíku ve vcídném prostřední například ve vodném roztoku kyseliny například sulfonové v přítomnosti 15 až 40 molárních procent železité soli ze základu výše uvedené pyridinové sloučeniny za získání sloučeniny vzorce VIII. převést na sloučeninu vzorce IX halogenačním činidlem sulfonamidové
Tuto sloučeninu lze dále skupiny jako je POC13, obecného vzorce reakcí s dehydratačním a
PCI5 nebo SOC12. Zavedení je popsáno
VI výše.
Schéma 2a
jsou buď známé se analogickým způsobem k popsaným obecného vzorce VI sulfonamidy připraví
Heterocyklické z literatury a postupům a/nebo se odvodí od odpovídajících merkaptoderivátů analogicky ke zámým chlorem v kyselém chlorovodíková za které lze převést hydroxidem amonným nebo draselné soli reakčním sekvencím zahrnujícím oxidaci vodném prostředí jako je zředěná kyseliny získaní odpovídajících sulfonylchloridů, reakcí s kapalným amoniakem nebo vodným na sulfonamidy. Jejich odpovídající sodné lze získat reakcí s alkoxidem sodným nebo draselným ve vhodném alkoholu jako je methanol.
b) Sloučeniny vzorce I, kde X je skupina -CH-, lze připravit podle následujícího schématu 3:
V souladu se schématem 3 lze přípravu realizovat analogicky ke známým postupům syntézy pyrimidinů, což zahrnuje:
(i) reakci vhodně chráněného nebo funkcionalizovaného benzamidinu obecného vzorce X ve formě jeho anorganické soli (jako je bromid, chlorid nebo tetrafluorborát) s diethyl nebo dimethyl-(2-methoxyfenoxy)malonátem za získání dihydroxypyrimidinu obecného vzorce XI (ii) konverzi na dichlorderivát působením chloračního činidla jako je POC13, PC15 nebo SOC12 nebo jejich směsi popřípadě v přítomnosti vhodné báze jako je triethylamin za získání sloučeniny obecného vzorce XII (iii) další transformace analogicky k syntetickým krokům uvedeným ve schématu 2 za získání sloučeniny obecného vzorce Id.
Sloučeniny obecného vzorce Id, kde je R2 skupina R21 nebo je to heterocyklus, se připraví z odpovídajících kyanoderivátů • ·· ·· ·· ·♦♦ • · · · · · · · · ♦· · • · · ···· · ·· • ··· · · ······ ·· • · · · · · ·· ··· · · ·· ·· ····· obecného vzorce XII (R2 je -CN) přeměnou funkční skupiny, jak popisuje část a) .
Sloučeniny obecného vzorce Id, kde je R2 skupina -Y-R22, lze připravit ze sloučeniny obecného vzorce Id, kde R2 je skupina -Y-H, alkylací odpovídajícím způsobem funkcionalizovaným alkylhalogenidem v přítomnosti báze jako je hydrid sodný ve vhodném rozpouštědle jako je dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid při teplotě místnosti.
Funkční skupiny obsažené ve zbytku R22 těchto sloučenin lze dále transformovat standardními postupy, jak je uvedeno níže:
(i) alkoxykarbonylalkylovou skupinu jako R22 na karboxyalkylovou skupinu saponifikací (ii) alkoxykarbonylalkylovou skupinu jako R22 na hydroxyalkylovou skupinu redukcí redukčním činidlem jako je natriumborohydrid v přítomnosti chloridu vápenatého nebo lithiumaluminiumhydrid (iii) karboxyalkylovou skupinu jako R22 na dialkylkarbamoylalkylovou skupinu spojením se substituovaným aminem a vhodným spojovacím čiinidlem jako je DCCI nebo BOP.
Sloučeniny, kde je R2 skupina -Y-R22 a R22 je nižší alkanoylová skupina, se připraví z hydroxyderivátů nebo aminoderivátů (jako R2) a odpovídající karboxylové kyseliny za použití spojovacího činidla jako je BOP nebo DCCI.
Deriváty, kde R22 je nižší alkoxykarbonylová skupina, lze připravit z hydroxyderivátů nebo aminoderivátů (jako R2) a alkylisokyanátu nebo alkoxykarbonylchloridu.
Alternativně může být zbytek -Y-R22 přítomen již na začátku nebo v chráněné formě ve vzorci X.
« · • · • ·
Příprava výchozích látek
Požadované funkcionalizované benzamidinové soli obecného vzorce X se zabudovanými hydroxylovými nebo aminosubstituenty jako R2 vhodně chráněnými jako benzyl nebo allyl nebo t-butoxykarbonylová nebo benzyloxykarbonylová skupina lze získat:
(i) z odpovídajících známých arylkarboxamidů analogicky ke způsobu popsanému v práci Weintraub, J. Org. Chem. 33, 1679 (1968), který zahrnuje reakci s triethyloxoniumfluroborátem za získání odpovídajícího fluorborátu benzimidatu a následnou reakci s přebytkem amoniaku na odpovídající benzamidin ve formě tetrafluorborátové soli obecného vzorce X.
(ii) ze substituovaných benzonitrilů Pinnerovou reakcí za vzniku halogenidu benzimidátu a následnou reakcí s amoniakem za získání sloučeniny vzorce X ve formě halogenidové soli (chloridu nebo bromidu).
Inhibiční aktivitu sloučenin vzorce I na receptory endothelinu lze dokázat pomocví následujících testů:
I. Inhibice endothelinové vazby na rekombinované lidské ΕΤΔ receptory získané expresí hmyzích buněk infikovaných Baculovirem cDNA kódující lidské ΕΤΔ receptory lidské placenty se klonují (M. Adachi, Y.-Y. Yang, Y. Furuichi a C. Miyamoto, BBRC 180, 1265-1272) a provede se exprese v systému Baculovirus-hmyzí buňka. Hmyzí buňky infikované Baculovirem z 23 litrového fermenteru se 60 hodin po infekci odstředí (3000 g, 15 minut, 4 °C), re-suspenduji v Tris pufru (5 mM, pH 7,4, 1 mM MgC12) a opět odstředí. Po dalším re-suspendování a odstředění se buňky suspendují v 800 ml stejného pufru a lyofilizují při teplotě -120 °C. Buňky se desintegrují táním suspenze v tomto hypotonickém pufru. Po opakovaném cyklu lyofylizace/tání se suspenze homgenizuje a odstředí (25 000 g, 15 minut, 4 °C) .
• ·
Materiál se suspenduje v Tris pufru (75 mM, pH 7,4, 25 mM
MgCl2, 250 mM sacharosy) a při -85 °C se skladuji lml alikvoty (obsah proteinu 3,5 mg/ml).
Za účelem testu vyzby se nechá roztát prostředek z lyofilizované membrány a po odstředění při 20 °C a 25000 g po dobu 10 minut se resuspenduje v testovacím pufru (50 mM Tris pufr, pH 7,4, 25 mM MnCl2, 1 mM EDTA a 0,5 % albuminu telecího séra ). 100 μΐ této membránové suspenze ubsahující 70 pg proteinu se inkubuje s 50 μΐ 125I-endothelinu (specifická aktivita 2200 Ci/mMol) v testovacím pufru (25000 cpm, konečná koncentrace 20 pM) a 100 μΐ testovacího pufru obsahujícího různé koncentrace testované sloučeniny. Inkubace probíhá při 20 °C po dobu 2 hodin nebo při 4 °C po dobu 24 hodin. Filtrací přes skleněná vlákna se provede oddělení volného a na membránu navázaného radioligandu. Tabulka 1 uvádí inhibiční aktivity sloučenin vzorce I stanovené v tomto testu formou IC50, tj. jako koncentrace [nM], která je nutná pro 50% inhibici specifické vyzby 125I-endothelinu.
Tabulka 1
Slouč. z př. 15 22 25 29 32 34 38 48 51 56
IC50[nM] <50 <50 <50 <50 <50 <50 <50 <50 <50 <50
II. Inhibice endothelinové vazby na rekombinované lidské receptory ΕΤδ získané expresí CHO buněk
Buněčná struktura
CHO buňky s expresí lidských rekombinovaných ΕΤΔ receptorů se kultivují v minimálním esenciálním alfa médiu (Gibco Laboratories, Paisley, Skotsko) doplněném 0,1 μΜ methotrexatem, 5% dialyzovaným fetálním telecím sérem, 100 U/ml penicilinu a 100 pg/ml streptomycinu.
• ·· ·· ·· ·· ···· ·♦·· ♦·« • ··· · · ♦····» · · • · · · ···· «·· · · ·· ♦ · ·« · · ·
Vazebný test se provádí s celými připojenými buňkami v 500 μΐ Dulbecco Eagle médiu (DMEM) obsahujícím 2 mg/ml albuminu telecího séra a 25 mM Hepes. Po inkubaci (2 h, 22 °C) v přítomnosti 35 pM [125I]ET-1 a rostoucími koncentracemi různých antagonistů se buňky důkladně promají a nakonec solubilizují v 1% (hotnost/objem) SDS, 0,5 M NaOH a 100 mM EDTA. Každý test se provede třikrát v triplikátech a nespecifická vazba se měří v přítomnosti 100 nM neznačené ET-1. Specifická vazba se definuje jako rozdíl mezi celkovou vazbou a nespecifickou vazbou. IC50 hodnoty se stanoví po logit/log transformaci vazebných dat.
Tabulka 2
Slouč. z př. 1 2 7 19 21 23 29 30 36 55
IC50[nM] <10 <10 <10 <10 <10 <10 <10 <10 <10 <10
III. Inhibice endothelinem indukované kontrakce v izolovaných kroužcích krysí aorty
Z hrudní aorty dospělých Wistar-Kyoto krys se nakrájí kroužky délky 5 mm. Endothelium se odstraní jemným oškrábáním vnitřního povrchu. Každý kroužek se ponoří při 37 °C do 10 ml KrebsHenseleitova roztoku v izolované lázni za probublávání 95 % kyslíku a 5 % CO2. Změří se isometrické roztažení kroužků.
Kroužky se natahují na pre-tenzi 3 g. Po inkubaci 10 minut s testovanou sloučeninou nebo nosičem se přidají kumulativní dávky endothelinu-1. Aktivity testovaných sloučenin se zjistí pozoravaným posunem vpravo křivky dávka-aktivita endothelinu-1 v přítomnosti různých koncentrací antagonisty. Tento posun vpravo (nebo „dávkový poměr DR) odpovídá kvocientu EC5o hodnot endothelinu-1 v přítomnosti a absenci antagonisty, EC50 hodnota označuje endothelinovou koncentraci potřebnou pro kontrakci na polovinu maxima.
Odpovídající pA2 hodnota, která je měřítkem aktivity testované sloučeniny se vypočte za použití počítačového programu podle • 00 00 0· ·· ·
9·· 0 * 0 0 · · · 0 · · 0 00·· 09 0
00000 0 00000 0 0
000 0000 000 00 00 00 00 000 následující rovnice z „dávkového poměru DR pro každou jednotlivou křivku dávka-aktivita.
pA2 = log(DR-1)-log(koncentrace antagonisty)
EC50 endothelinu za absence testované sloučeniny je 0,3 nM.
V následující tabulce 3 jsou uvedeny pA2 hodnoty získané pro sloučeniny vzorce I.
Tabulka 3
Slouč. z př. 1 7 21 23 35 42 44 52 55 57
PA2 <8,2 <8,2 <8,2 <8,2 <8,2 <8,2 <8,2 <8,2 <8,2 <8,2
IV. Farmakokinetika antagonistů endothelinových receptorů
Farmakokinetiky nově připravených antagonistů endothelinových receptorů se měří u krys Wistar. Testované sloučeniny se rozpustí v dimethylsulfoxidu s koncentrací 5 mg/ml a podávají se perorálně při dávce 1 ml/kg tělesné hmotnosti, což odpovídá dávce 5 mg/kg tělesné hmotnosti. Každá testovaná sloučenina se podává dvěma krysám. Pak se od jedné krysy odeberou krevní vzorky (z retroorbitální dutiny) po 1 a 5 hodinách po podání dávky a po 3 a 7 hodinách po podání dávky u druhé krysy. Navíc se po 24 hodinách odeberou od obou krys závěrečné krevní vzorky punkcí srdce. Krev se odebere na EDTA-NaF. Plasma se oddělí odstředěním při 2000 g a +4 °C po dobu 15 minut. U vzorků plasmy se měří materiál související s aktivním léčivem pomocí biotestu založeného na kompetitivní vazbě testované sloučeniny a 125I ET-1 na rekombinované ΕΤΔ receptory. Kvantifikace vzorků plasmy byla provedena porovnáním s kalibrační křivkou pořízenou pomocí měření plasmy u kontrolní krysy se známými koncentracemi testované sloučeniny. Vybrané hodnoty uvádí následující tabulka.
Φ φφ φφ ···· φ · φ · · φ φ φ ** φ · · φ φ φ · φφ • ·Φ· φ φ φ φ φφ φ φφ φ φ φ φ φ φφ φφφ φφ φφ φφ»»
Tabulka 4
Testovaná sloučenina z příkladu č. Vrcholová koncentr. v krysí plasmě (ng/ml) Plocha pod časovou křivkou plasmové konc. (ng.h/ml)
7 > 1500 > 10 000
22 > 1500 > 10 000
19 > 1500 > 10 000
52 > 1500 > 10 000
35 > 1500 > 10 000
42 > 1500 > 10 000
Na základě své schopnosti inhibovat vazbu endogenního endothelinu lze sloučeniny vzorce I použít jako léčiva pro léčení poruch spojených se změněným cévním tonusem a dis funkcí endothelu.
Proto lze sloučeniny vzorce I použít při chorobách jako jsou srdeční selhání (akutní a chronické), systemická a plicní hypertenze, akutní ischemický koronární syndrom, angína pektoris, poruchy ledvin (akutní a chronické), transplantace orgánů (například jater, srdce, ledvin), cyklosporinová nefrotoxicita, vasospastická choroba (subarachnoidní krvácení ale také krvácivé a nekrvácivé rány, Raynaudův syndrom), okluzivní choroba periferních tepen, prevence restenosy po angioplastice, septický šok nebo selhání několika orgánů, které se objevuje při intenzivní léčbě, astma, chronická obstruktivní plicní choroba, gastrické a dvanáctníkové vředy, cirhosa jater, pankreatitida (akutní a chronická), zánět útrob, fibrosa, atheriosklerosa, obezita, glaukom, prostatický adenom, migréna, poruchy erekce, podpora nádorové léčby i další choroby spojené s aktivitou endothelinu.
Sloučeniny vzorce I lze také podávat v kombinaci s antihypertenzivními léčivy, antiarytmiky, antianginiky, antithrombotiky a lčinidly snižujícími hladinu tuků a antioxidanty.
Výhodou je, že sloučeniny obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu lze derivatizovat na funkčních skupinách za získání • φφ φφ φφ φφ • ♦ · φ φ φφ φ · φφ • φφφ φ φ φ φφφ φφφ φ φ φφφ φφφφ φφφ φφ φφ φφ φφ φφφ proforem léčiv, které jsou in vivo schopné zpětné konverze na původní sloučeniny. Příklady takových proforem zahrnují fyziologicky upotřebitelné a metabolicky labilní esterové deriváty jako acetoxymethylestery, acetoxyethylestery, nižší alkylkarbonyloxymethylestery, nižší alkoxykarbonyloxyethylestery, cykloalkyloxykarbonyloxymethylestery, cykloalkyloxykarbonyloxyethylestery, nižší alkylkarbonylmethylestery, nižší alkylkarbonylethylestery, benzoylmethylestery, benzoylethylestery, hydroxy- nižší alkylkarbonylmethylestery, hydroxy-nižší alkylkarbonylethylestery, 5-methyl-2-oxo-[1,3]dioxol-4-ylmethylestery, 5-methyl-2-oxo-[1,3]dioxol-4-ylethylestery, methoxymethylestery, methylthiomethylestery, pivaloyloxymethylestery a podobně.
Výhodné esterové proformy jsou například 1-acetoxyethylestery,
2,2-dimethylpropionyloxy-methylestery, 1-ethoxykarbonyloxy- ethylestery, 1-cyklohexyloxykarbonyloxyethylestery, 2-oxo-propylestery, 3,3-dimethyl-2-oxobutylestery, 2-oxo-2-fenylethylestery, 4-methyl-2-oxopentylestery, 3-hydroxy-2-oxopropylestery a 5-methyl-2-oxo-[1,3]dioxol-4-ylmethylestery.
Výhodné proformy 4-[4-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-6-(5-methylpyridin-2-sulfanylamino)-pyrimidin-2-yl]-pyridin-2-karboxylové kyseliny jsou například 1-acetoxyethylester 4-[4-methoxy-5-(2methoxy-fenoxy)-6-(5-methylpyridin-2-sulfonylamino)-pyrimidin2-yl]-pyridin-2-karboxylové kyseliny, 2,2-dimethyl-propionyloxymethylester 4-[4-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-6-(5-methylpyridin-2-sulfonylamino)-pyrimidin-2-yl]-pyridin-2-karboxylové kyseliny, 1-ethoxykarbonyloxyethylester 4-[4-methoxy-5-(2methoxyfenoxy)-6-(5-methyl-pyridin-2-sulfonylamino)-pyrimidin2-yl]-pyridin-2-karboxylové kyseliny, 1-cyklohexyloxykarbonyloxyethylester 4-[4-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-6-(5-methylpyridin-2-sulfonylamino)-pyrimidin-2-yl]-pyridin-2-karboxylové kyseliny, 2-oxopropylester 4-[4-methoxy-5-(2-methoxy-fenoxy)-6(5-methylpyridin-2-sulfonylamino)-pyrimidin-2-yl]-pyridin-2karboxylové kyseliny, 3,3-dimethyl-2-oxobutylester 4-[4-me• · thoxy-5- (2-methoxyfenoxy) -6- (5-methylpyridin-2-sulfonylamino) pyrimidin-2-yl]-pyridin-2-karboxylové kyseliny, 2-oxo-2-fenylethylester 4-[4-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-6-(5-methylpyridin2-sulfonylamino)-pyrimidin-2-yl]-pyridin-2-karboxylové kyseliny, 4-methyl-2-oxopentylester 4-[4-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-
6-(5-methylpyridin-2-sulfonylamino)-pyrimidin-2-yl]-pyridin-2karboxylové kyseliny, 3-hydroxy-2-oxopropylester 4-[4-methoxy-
5-(2-methoxyfenoxy)-6-(5-methylpyridin-2-sulfonylamino)-pyrimidin-2-yl]-pyridin-2-karboxylové kyseliny, 5-methyl-2-oxo-[1,3]dioxol-4-ylmethylester 4-[4-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-6-(5methylpyridin-2-sulfonylamino)-pyrimidin-2-yl]-pyridin-2-karboxylové kyseliny a podobně;
nejvýhodnější proforma je 1-acetoxyethylester 4-[4-methoxy-5(2-methoxy-fenoxy)-6-(5-methylpyridin-2-sulfonylamino)pyrimidin-2-yl]-pyridin-2-karboxylové kyseliny.
Do vynálezu navíc patří všechny fyziologicky upotřebitelné ekvivalenty sloučenin obecného vzorce I podobné metabolicky labilním esterům, které jsou schopné in vivo přejít na původní sloučeniny obecného vzorce I.
Jak bylo uvedeno dříve, jsou předmětem předkládaného vynálezu léčiva obsahující sloučeniny vzorce I i způsob výroby těchto léčiv, který zahrnuje formování jedné nebo několika sloučenin vzorce I a v případě potřeby jedné nebo několika dalších terapeuticky účinných látek do lékový formy pro podávání.
Farmaceutické prostředky lze podávat perorálně například ve formě tablet, potahovaných tablet, dražé, kapsulí z tvrdé nebo měkké želatiny, roztoků, emulzí nebo suspenzí. Podávání lze provádět také rektální například za použití čípků; lokálně nebo přes kůži na příklad za použití mastí, krémů, gelů nebo roztoků; nebo parenterálně například intravenózně, intramuskulárně, podkožně, intrathékálně nebo přes kůži například pomocí injekčních roztoků. Podávání lze dále provádět • ΦΦΦ Φ Φ 9 Φ Φ Φ Φ φ · Φ Φ ΦΦΦ Φφφφ
ΦΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦΦ pod jazyk nebo jako oční prostředek nebo jako aerosol například ve formě spreje.
Při přípravě tablet, potahovaných tablet, dražé nebo kapsulí z tvrdé želatiny lze sloučeniny podle předkládaného vynálezu smíchat s farmaceuticky inertními anorganickými nebo organickými přísadami. Příklady vhodných přísad pro tablety, dražé nebo tvrdé želatinové kapsule jsou laktosa, kukuřičný škrob nebo jejich deriváty, mastek nebo stearová kyselina ne.bo její soli.
Suitable přísady pro použití v kapsulích z měkké želatiny zahrnují například rostlinné oleje, vosky, tuky, polotuhé nebo kapalné polyoly apod.; podle povahy aktivních složek ale mohou být i případy, kdy se nepoužije v kapsulích z měkké želatiny žádná přísada.
Při přípravě roztoků a sirupů lze použít přísady jako je například voda, polyoly, sacharosa, invertní cukr a glukosa.
Pro injekční roztoky lze použít přísady jako je například voda, alkoholy, polyoly, glycerin a rostlinné oleje.
Pro čípky a lokální nebo kožní aplikaci lze použít přísady jako je například přírodní nebo ztužený olej, vosky, tuky a polotuhé a kapalné polyoly.
Farmaceutické prostředeky mohou také obsahovat konzervační, solubilizační, stabilizační a zvlhčující činidla, emulgátory, sladidla, barviva, aroma, soli pro úpravu osmotického tlaku, pufry, potahující činidla nebo antioxidanty. Jak je uvedeno dříve, mohou také obsahovat další terapeuticky účinné látky.
Je samozřejmé, že všechny přísady použité při výrobě prostředků jsou netoxické.
Výhodnou formou použití je intravenózní, intramuskulární nebo perorální podávání. Nejvýhodnější formou použití je perorální podávání. Dávkování, s jakým se sloučeniny vzorce I podávají
• · · ·*
9 9«9 • 999999
9 99 v účinném množství závisí na povaze specifické aktivní složky, věku a požadavcích pacienta a způsobu aplikace. Obecně je dávkováni 0,01 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti na den.
Příklady provedeni vynálezu
Následující příklady mají ilustrovat výhodná provedení předkládaného vynálezu, ale nejsou jeho vymezením. Použité zkratky mají následující význam: DMSO je dimethylsulfoxid, DMF je dimethyl formamid, THF je tetrahydrofuran, EtOAc je ethylacetát, TLC je tenkovrstvá chromatografíe, RT je teplota místnosti, HPLC je kapalinová chromatografíe s vysokou účinností, ISP je iontově sprejová hmotnostní spektrometrie pozitivní mód, ISN je iontově sprejová hmotnostní spektrometrie negativní mód, El je elektronová srážková hmotnostní spektrometrie, mp je teplota tání a M je molární hmotnost.
Přiklad 1
a) 1,46 g 12-(3-benzyloxyfenyl)-6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)- pyrimidin-4-yl]amidu 5-methylpyridin-2-sulfonové kyseliny se rozpustí v 25 ml dioxanu za mírného zahřívání a pak se přidá 50 ml ethanolu a pak 6 g cyklohexadienu a 1,46 g 10% palladia na uhlí. Roztok se zahřívá 20 hodin k varu, katalyzátor se odstraní filtrací a roztok se zahustí na rotační vakuové odparce. Vzniklá žlutá krystalická látka se oddělí, promyje etherem a vysuší ve vakuu za získání požadovaného [2—(3— hydroxyfenyl)-6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl-amidu
5-methylpyridin-2-sulfonové kyseliny ve formě bělavých krystalů. ISP hmotnostní spektrum, m/e 495,2 (M+l vypočteno pro C24H22N4O6Si: 495) . Teplota tání 211-216 °C.
Příprava výchozí látky:
b) K roztoku 13,7 g 3-hydroxybenzamidu a 25,6 g benzylbromidu ve 400 ml acetonu se při teplotě místnosti přidá 25, 6 g uhličitanu draselného. Směs se pak zahřívá 6 hodin k varu - po této době je podle tenkovrstvé chromatografíe reakce dokončena
• 4· M 4 ♦ ·
• « · • · • ·
* ··♦ · ··· • ·
• · « • ·
·· ·« ·· « * • ·
20/1). Reakční směs se ochladí na místnosti a roztřepe mezi ethylacetát a vodu, se oddělí, vysuší síranem sodným a zahustí krystalický zbytek se suspenduje ve 200 ml (dichlormethan/methanol: teplotě vrstva organická ve vakuu.
n-hexanu,
Získaný krystaly se filtrují za sníženého tlaku a vysuší ve vakuu za získání 3-benzyloxybenzamidu ve formě bílé krystalické látky, teplota tání 136-140 °C.
c) V atmosféře argonu se ve 200 ml dichlormethanu suspenduje 11,36 g of 3-benzyloxybenzamidu a za chlazení kapkách přidá 9,5 g triethyloxoniumfluorborátu dichlormethanu. Reakční směs se pak míchá dalších teplotě místnosti, dokud není reakce podle chromatografíe dokončena (dichlormethan/methanol 15/1). Vzniklá pevná látka požadovaného formě bílých použije bez dalšího čištění v následujícím kroku.
ledem se ve 100 hodin po ml při tenkovrstvé se filtruje a tetrafluorborátu krystalů, teplota promyje etherem za získání ethyl-m-benzyloxybenzimidátu ve tání 152-154 °C, který se dále
d) Suspensze 8,57 g tetrafluorborátu ethyl-m-benzyloxybenzimidátu ve 120 ml ethanolu se ochladí n ateplotu -70 °C a pak se přidá 100 ml kapalného amoniaku. Chladící lázeň se odstraní a reakční směs se míchá 69 hodin do úplné konverze (tenkovrstvá chromatografíe). Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za získání požadovaného tetrafluorborát m-benzyloxybenzamidinu ve formě pevné bílé látky, teplota tání 125-127 °C, čistá a použije se v následujícím kroku bez která je v podstatě dalšího čištění.
se při teplotě 5 °C
e) 6,3 g dimethyl-(2-methoxyfenoxy)malonátu přidá po kapkách během 5 minut v atmosféře argonu k roztoku 1,72 g sodíku teplotě 5 °C roztok 7,85 methanolu.
ve 150 ml methanolu. Směs se míchá 30 minut při °C přidá v 50 ml a pak se během 5 tetrafluorborátu minut při teplotě 5 m-benzyloxybenzamidinu dalších 20 hodin při místnosti .
g
Směs se pak míchá odstraní ve vakuu
Rozpouštědlo se roztřepe mezi 50 ml vody a vodná fáze se okyselí ml ethylacetátu. několika kapkami teplotě a zbytek se Chladná vodná koncentrované • 6» Φφ ·· Φφ « ·· · * ♦ Φ Φ < φ « ΦΦ • ♦ Φ · · ♦ Φ Φ · φ • ΦΦΦ · Φ φ φφφ φφφ φ • Φφφ ΦΦΦφ *·· ·» Φ» ΦΦ «Φ φφφ chlorovodíkové kyseliny, sraženina se vakuově filtruje, promyje vodou a vysuší za sníženého tlaku za získání požadovaného 2—(3— benzyloxyfenyl)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4,6-diolu ve formě šedobílé pevné látky. Teplota tání 192-195 °C.
Další podíl produktu se získá promytím ethylacetátové fáze 3N kyselinou chlorovodíkovou, vysušením organické vrstvy síranem sodným a následným odstraněním rozpouštědla ve vakuu.
f) K suspenzi 4,16 g 2-(3-benzyloxyfenyl)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4,6-diolu v 18,2 ml POC13 se při teplotě místnosti přidá 4,58 g PC15 a pak 5,1 ml N-ethyldiisopropylaminu a 3,31 g tetraetylamoniumchloridu. Směs se pak 30 hodin zahřívá k varu. Tmavě hnědá směs se ochladí na teplotu místnosti, nalije n aled a extrahuje etherem. Organická vrstva se promyje vodou, odbarví aktivním uhlím a vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo was odstraní ve vakuu, zbytek se nanese na na krátkou kolonku 120 g silikagelu a vymyje etherem. SPojení vyčištěných frakcí a zahuštění ve vakuu poskytne požadovaný 2(3-benzyloxyfenyl)-4,6-dichlor-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin ve formě světle hnědé krystalické látky. Teplota tání 127-132 °C.
g) 4,53 g 2-(3-benzyloxyfenyl)-4,6-dichlor-5-(2-methoxyfenoxy)- pyrimidinu a 4,2 g draselné soli 5-methylpyridyl-2-sulfonamidu (připraví se postupem popsaným v EP 713 875 a Bioorg. Med.
Chem. Lett., 1997, 7, 2223-2228) se rozpustí ve 120 ml dimethylsulfoxidu a roztok se míchá 12 hodin při teplotě místnosti. Směs se pak roztřepe mezi ethylacetát a IN kyselinu chlorovodíkovou, organická vrstva se promyje vodou a vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Pevný zbytek se převrství etherem a vakuově filtruje za získání [2(3-benzyloxyfenyl)-6-chlor-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]amidu 5-methylpyridin-2-sulfonové kyseliny ve formě světle hnědých krystalů. Teplota tání 176-180 °C.
h) K roztoku 0,92 g sodíku v 75 ml methanolu se při teplotě místnosti přidá 2,35 g [2-(3-benzyloxyfenyl)-6-chlor-5-(2-
• ·· *· *· ··
• · · • i · ♦ · ··
• ··· • · • ··· · · ·
• · • · · ·
·· 9· ·· ·· ·· ··
methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]-amidu 5-methylpyridin-2-sulfonové kyseliny a směs se pak zahřívá 20 hodin k varu (do úplné konverze podle tenkovrstvé chromatografie) . Směs se pak nalije do chladné 1N kyseliny chlorovodíkové a produkt se extrahuje do ethylacetátu. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Pevný zbytek se převrství etherem a vakuově filtruje za získání [2-(3-benzyloxyfenyl)-6methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]amidu 5-methyl-
pyridin-2-sulfonové kyseliny ve formě šedobílých krystalů.
Teplota tání 180-183 °C.
Příklad 2
0,41 g produktu z příkladu 1 tj. [2 -(3-benzyloxyfenyl)-6-
methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]amidu 5-methylpyridin-2-sulfonové kyseliny se rozpustí ve 30 ml dimethylformamidu a za chlazení ledem se přidá 0,061 g hydridu sodného (jako 65% suspenze v oleji). Směs was míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a pak se po kapkách přidá 0,11 g methylchloracetátu. Směs se míchá 20 hodin při teplotě místnosti (do úplné konverze podle tenkovrstvé chromatografie, dichlormethan: ethylaecetát 4:1). Směs se roztřepe mezi nasycený roztok chloridu sodného a ethylacetát, organická vrstva se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se chromatografíčky čistí na silikagelu, eluce směsí dichlormethan:ethylacetát 7:1). Spojení čistých frakcí a odpaření ve vakuu poskytne methylester (3-[4-methoxy-5-(2methoxyfenoxy)-6-(5-methylpyridin-2~sulfonylamino)pyrimidin-2yl]fenoxy)octové kyseliny ve formě světle žluté krystalické látky. ISP hmotnostní spektrum, m/e 567,2 (M+l vypočtena pro C27H26N4O8S: 567).
Příklad 3
Analogickým postupem jako v příkladu 2 se z [2-(3-hydroxyfenyl)-6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-pyrimidin-4-yl]amidu 5methylpyridin-2-sulfonové kyseliny a ethylchloracetátu získá ethylester {3- [4-methoxy-5- (2-methoxyfenoxy) -6- (5-methylpyridin-2-sulfonylamino) pyrimidin-2-yl] -fenoxy}octové kyseliny ve formě bílé pevné látky. ISP hmotnostní spektrum m/e 581,1 (M+l vypočtena pro C28H28N4O8S: 581).
Příklad 4
Analogickým postupem jako v příkladu 2 se z [2-(3-hydroxyfenyl)-6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-pyrimidin-4-yl]amidu 5methylpyridin-2-sulfonové kyseliny a 2-chloracetamidu získá 2{3-[4-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-6-(5-methylpyridin-2-sulfonylamino)pyrimidin-2-yl-fenoxy}acetamid ve formě pevné bílé látky. ISP hmotnostní spektrum m/e 552,1 (M+l vypočtena pro C26H25N5O7S: 552) .
Příklad 5
Analogickým postupem jako v příkladu 2 se z [2-(3-hydroxyfenyl) -6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]amidu 5methylpyridin-2-sulfonové kyseliny a 2-chlor-N,N-dimethylacetamidu získá 2-{3-[4-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-6-(5methylpyridin-2-sulfonylamino)pyrimidin-2-yl-fenoxy}-N,N-dimethylacetamid ve formě bílé pevné látky. ISP hmotnostní spektrum m/e 580, 1 (M+l vypočtena pro C28H29N5O7S: 580).
Příklad 6 mg methylesteru {3-[4-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-6-(5methylpyridin-2-sulfonylamino)pyrimidin-2-yl-fenoxy}octové kyseliny, tj . produktu z příkladu 2, se rozpustí ve 30 ml methanolu a při teplotě místnosti se přidá 0,9 ml IN roztoku hydroxidu sodného. Směs se míchá 1 hodinu (do úplné konverze podle tenkovrstvé chromatografie, dichlormethan:ethylacetát
3:1). Reakční směs se roztřepe mezi IN kyselinu chlorovodíkovou a dichlormethan, organická vrstva se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se převrstvi etherem a poskytne požadovanou {3-[4-methoxy-5-(2-methoxy-fenoxy)-6-(5methylpyridin-2-sulfonylamino)-pyrimidin-2-yl-fenoxy}-octovou ·> ·· ·· ·· • · · · · · · · • ··· ···« ··· ·· ·♦ ·· ·· ··· kyselinu v eformě bílé pevné látky. ISN hmotnostní spektrum m/e 551 (M-l vypočtena pro C26H24N4O8S: 551).
Příklad 7 mg methylesteru {3-[4-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-6-(5methylpyridin-2-sulfonylamino)pyrimidin-2-yl-fenoxy}octové kyseliny tj. produktu příkladu 2 se rozpustí ve směsi ethanolu a tetrahydrofuranu (3 ml od každého) za mírného zahřívání. Pak se při teplotě místnosti přidá 27,4 mg chloridu vápenatého a pak 18,7 mg natriumborohydridu. Reakční směs se míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti (do úplné konverze podle tenkovrstvé chromatografie, dichlormethan:ethylacetát 3:1). Směs se roztřepe mezi 10% kyselinu citrónovou a ethylacetát. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu, eluce směsí dichlormethan:ethylacetát 3:1). SPojení čistých frakcí a odpaření ve vakuu poskytne [2-[3-(2-hydroxyethoxy)fenyl-6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl-amid 5-methylpyridin-2-sulfonové kyseliny ve formě pevné bílé látky. ISP hmotnostní spektrum m/e 539, 3 (M+l vypočtena pro C26H26N4O7S: 539) .
Příklad 8
49,5 mg [2-(3-hydroxyfenyl)-6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl-amidu 5-methylpyridin-2-sulfonové kyseliny tj . produktu příkladu 1 se rozpustí ve 3 ml acetontrilu a při teplotě místnosti se přidá 25,8 mg n-ethyldiisopropylaminu a pak 53 mg benzotriazol-l-yloxytris-(dimethylamino)fosfonium hexafluorfosfátu a pak po dalších 30 minutách se přidá 72 mg octové kyseliny. Směs se míchá 12 hodin, pak se roztřepe mezi vodu a ethylacetát. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu, eluce směsí dichlormethan/ethylacetát 8/1). Spojení čistých frakcí a odpaření ve vakuu poskytne 3—[4— methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-6-(5-methylpyridin-2-sulfonyl• · •·· · · · ··· • · · · • · · · · · amino)pyrimidin-2-yi-fenylester octové kyseliny ve formě bílé pevné látky. ISP hmotnostní spektrum m/e 537,2 (M+l vypočtena pro C26H24N4O7S: 537) .
Příklad 9
a) 0,35 g [2-(3-benzyloxyfenyl)-6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl-amidu 5-methylthiazol-2-sulfonové kyseliny se rozpustí ve 40 ml dichlormethanu a ochladí na teplotu 0 °C a po kapkách se přidá 4,8 ml 1M roztoku chloridu titaničitého v dichlormethanu. Oranžový roztok se míchá 0,5 hodiny při teplotě 0 °C (do úplné konverze podle tenkovrstvé chromatografie, dichlormethan/ethylacetát 4/1). Reakční směs se pak nalije na led, produkt se extrahuje do dichlormethanu, organická vrstva se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se promyje směsí ether/hexan za získání [2-(3-hydroxyfenyl)-6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]-amidu 5-methylthiazol-2-sulfonové kyseliny ve formě šedobílé krystalické látky. ISN hmotnostní spektrum, m/e
499,1 (M-l vypočtena pro C22H2oN40sS2: 499).
Příprava výchozí látky:
b) 2,23 g 5-methylenthiazolidin-2-thionu (příprava popsána v Liebigs Ann. Chem., 1985, 58-64) se rozpustí ve 150 ml 36% vodná kyseliny chlorovodíkové, ochladí na teplotu -20 °C a směsí se 0,5 hodiny probublává plynný chlór, přičemž se teplota stále udržuje pod hodnotou -20 °C. Pak se přidá 400 ml etheru ochlazeného na teplotu -15 °C, směs se míchá 5 minut a pak se vrstvy oddělí. Organická vrstva se nechá reagovat s 200 ml kapalného amoniaku a směs se pomalu vytemperuje na teplotu místnosti. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za získáni amidu 5-methylthiazol-2-sulfonové kyseliny ve formě šedobílé pevné látky. El hmotnostní spektrum, m/e 178 (M vypočtena pro C4H6N2O2S2:178) . Odpovídající draselná sůl se připraví ze sulfonamidu působením t-butoxidu draselného v methanolu.
• » · · · · · · • ··· · · · ···»· · · • ··· · · · · ··· ·· ·· ·· ·· ···
c) Analogickým postupem jako v příkladu lg) se z draselné soli amidu 5-methylthiazol-2-sulfonové kyseliny a 2-(3-benzyloxyfenyl)-4, 6-dichlor-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidinu tj . produktu příkladu lf) získá [2-(3-benzyloxyfenyl)-6-chlor-5-(2-methoxyfenoxy)-pyrimidin-4-yl]amid 5-methylthiazol-2-sulfonové kyseliny ve formě šedobílé pevné látky. ISN hmotnostní spektrum, m/e 593 (M-l vypočtena pro C2gH23ClN4O5S2: 593) .
d) Analogickým postupem jako v příkladu lh) reakcí [2— (3— benzyloxyfenyl)-6-chlor-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]amidu 5-methylthiazol-2-sulfonové kyseliny s hydroxidem sodným v methanolu získá [2-(3-benzyloxyfenyl)-6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl)amid 5-methylthiazol-2-sulfonové kyseliny ve formě šedobílé pevné látky. ISP hmotnostní spektrum m/e
591,1 (M+l vypočtena pro C29H26N4OS2: 591).
Příklad 10
Analogickým postupem jako v příkladu 2 se z [2-(3-hydroxyfenyl)-6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-pyrimidin-4-yl-amidu 5methylthiazol-2-sulfonové kyseliny tj. produktu příkladu 9 a methylchloracetátu získá methylester {3-[4-methoxy-5- (2methoxyfenoxy)-6-(5-methylthiazol-2-sulfonylamino)pyrimidin-2yl]-fenoxy}octové kyseliny ve formě bílé pevné látky. ISN hmotnostní spektrum m/e 571 (M-l vypočtena pro C25H24N4O6S2: 571) .
Příklad 11
Analogickým postupem jako v příkladu 6 se bázickou hydrolýzou methylesteru {3-[4-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-6-(5-methylthiazol-2-sulfonylamino)-pyrimidin-2-yl]-fenoxy}octové tj.
produktu příkladu 10 vodným hydroxidem sodným v methanolu získá {3-[4-methoxy-5~(2-methoxyfenoxy)-6-(5-methylthiazol-2sulfonylamino)-pyrimidin-2-yl]-fenoxy}octová kyselina v eformě bílé pevné látky. ISN hmotnostní spektrum m/e 557 (M-l vypočtena pro C24H22N4O6S2: 557).
····· · ····· ·
Příklad 12
Analogickým postupem jako v příkladu 7 se redukcí methylesteru {3-[4-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-6-(5-methylthiazol-2sulfonylamino)-pyrimidin-2-yl]-fenoxy}octové kyseliny tj. produktu příkladu 10 komplexem NaBH4/CaCl2 získá [2—[3— (2 — hydroxyethoxy)fenyl]-6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4yl]amid 5-methylthiazol-2-sulfonové kyseliny ve formě bílé pevné látky. ISN hmotnostní spektrum m/e 543,1 (M-l vypočtena pro C24H22N4O7S2: 543) .
Příklad 13
a) Analogickým postupem jako v příkladu la) se štěpením benzyl- etherové vazby (pomocí transferu vodíku) [2-(3- benzyloxyfenyl)-6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-pyrimidin-4-yl]-amidu 5hydroxymethylpyridin-2-sulfonové kyseliny působením cyklohexadienu a palladia na uhlí získá [2-(3-hydroxyfenyl)-6methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-pyrimidin-4-yl]-amid 5-hydroxymethylpýridin-2-sulfonové kyseliny ve formě světle žluté pevné látky. ISN hmotnostní spektrum m/e 509,2 (M-l vypočtena pro C24H22N4O7S: 509).
Příprava výchozí látky:
b) roztok 5,1 g 5-methylpyridyl-2-sulfonamidu ve 100 ml vody se nechá reagovat s 60 ml IN roztoku hydroxidu sodného a 9,48 g KMnO4 a směs se zahřívá 2,5 hodiny k varu. Potom se ochladí na teplotě místnosti a filtruje. Filtrát se promyje ethylacetátem, pH vodné vrstvy se upraví na 1 pomocí KHSO4, přidá se chlorid sodný a produkt se extrahuje do ethylacetátu. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se požadovaný 5-karboxypyridyl-2-sulfonamid ve formě bílé pevné látky. ISN hmotnostní spektrum m/e 201,1 (M-l vypočtena pro C6H6N2O4S: 201) .
c) K roztoku 2,02 g 5-karboxypyridyl-2-sulfonamidu ve 100 ml tetrahydrofuranu se přidá 1,49 g 3-methyl-l-p-tolyltriazenu a
roztok se míchá při teplotě místnosti do úplné konverze výchozí látky (podle tenkovrstvé chromatografie, dichlormethan/ methanol 30/1). Reakční seměs se zahustí ve vakuu, vysrážená krystalická látka se převrství etherem, vakuově filtruje a vysuší ve vakuu za získání 5-methoxykarbokarbonylpyridyl-2sulfonamidu ve formě krystalické šedobílé pevné látky. ISN hmotnostní spektrum, m/e 215,2 (M-l vypočtena pro C7H8N2O4S: 215) .
d) roztok 0,4 g 5-methoxykarbokarbonylpyridyl-2-sulfonamidu ve 20 ml tetrahydrofuranu se při teplotě -10 °C přidá po kapkách do suspenze LiAlH4 ve směsi tetrahydrofuran/ether (10 ml každého). Směs se míchá 10 minut při teplotě místnosti, pak se ochladí na -5 °C a rozloží 5 ml ethylacetátu a pak 20 ml 10% vodné kyseliny citrónové. Produkt se extrahuje do etheru, organická vrstva se vysuší a po dpaření rozpouštědla poskytne 5-hydroxymethylpyridyl-2-sulfonamid. ISN hmotnostní spektrum m/e 187,1 (M-l vypočtena pro CsH8N2O3S: 218). Produkt se použije v následující reakci bez dalšího čištění.
e) Analogickým postupem jako v příkladu lg) se z 5-hydroxymethyl-pyridyl-2-sulfonamidu a 2-(3-benzyloxyfenyl)-4,6dichlor-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidinu tj. produktu příkladu lf) získá [2-(3-benzyloxyfenyl)-6-chlor-5-(2-methoxyfenoxy)-pyrimidin-4-yl]-amid 5-hydroxymethylpyridin-2-sulfonové kyseliny ve formě šedobílé amorfní pevné látky. ISN hmotnostní spektrum m/e 603 (M-l vypočtena pro C3oH25C1N406S : 603).
f) Analogickým postupem jako v příkladu lh) se reakcí [2— (3 — benzyloxyfenyl)-6-chlor-5-(2-methoxyfenoxy)-pyrimidin-4-yl)amidu 5-hydroxymethylpyridin-2-sulfonové kyseliny s methoxidem sodným v methanolu získá [2-(3-benzyloxyfenyl)-6-methoxy-5-(2methoxyfenoxy)-pyrimidin-4-yl]-amid 5-hydroxymethylpyridin-2sulfonové kyseliny ve formě šedobílé pevné látky. ISN hmotnostní spektrum, m/e 599 (M-l vypočtena pro C3iH28N4O7S : 599) .
♦ ·♦ ♦· ·· ··φ ··· ♦ ♦ ♦♦ φ ♦ t · · ··· · · · φ· φ · ♦ ·φφ φ · φ φ φφ · φ φ· ♦ φφφ φφφφ ·♦ ♦ ♦· ♦♦ · · φ · φ· ·
Příklad 14
a) Analogickým postupem jako v příkladu la) se štěpením benzyletherové vyzby přenosem vodíku u [2-(3-benzyloxyfenyl)-6methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-pyrimidin-4-yl]-amidu 5-(1-hydroxy1-methylethyl)-pyridin-2-sulfonové kyseliny s cyklohexadienem a palladiem na uhlí získá [2-(3-hydroxyfenyl)-6-methoxy-5-(2methoxyfenoxy)-pyrimidin-4-yl-amid 5-(1-hydroxy-l-methylethyl)pyridin-2-sulfonové kyseliny ve formě bílé pevné látky. ISP hmotnostní spektrum m/e 539, 3 (M+l vypočtena pro: C26H26N4O7S: 539) .
Příprava výchozí látky:
b) K roztoku draselné soli 5-isopropylpyridin-2-sulfonamidu (syntéza popsána v EP 0 799 209) v 10 ml vody se při teplotě místnosti přidá 1,2 g KMnO4 a směs se pak zahřívá 30 minut k varu. Směs se ochladí na teplotu místnosti, okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a produkt se extrahuje do ethylacetátu. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší síranem sodným a zahustí ve vakuu za získání (5-(1-hydroxy-l-methylethyl))pyridín-2-sulfonamídu ve formě žlutého oleje. El hmotnostní spektrum m/e 216 (M vypočtena pro: Ο8Η12Ν2Ο33 216) .
Látka se použije bez dalšího čištění. Odpovídající draselná sůl se připraví ze sulfonamidu působením t-butoxidu draselného v methanolu.
c) Analogickým postupem jako v příkladu lg) se z draselné soli 5-(1-hydroxy-l-methylethyl)pyridin-2-sulfonamidu a 2-(3-benzyloxyfenyl)-4,6-dichlor-5-(2-methoxyfenoxy)-pyrimidinu tj. produktu příkladu lf) získá [2-(3-benzyloxyfenyl)-6-chlor-5-(2methoxyfenoxy)-pyrimidin-4-yl]-amid 5-(1-hydroxy-l-methylethyl ) pyridin-2-sulfonové kyseliny ve formě šedobílé pevné látky. ISP hmotnostní spektrum m/e 633,1 (M+l vypočtena pro
C32H29C1N4O6S: 633).
·· ·· ·· ·· « • * · 9 9 · · « *« • ·· · · · ···»· · · • ·· · · » * • · · · *· « · «··
d) Analogickým postupem jako v přikladu lh) se reakcí [2— (3— benzyloxyfenyl)-6-chlor-5-(2-methoxyfenoxy)-pyrimidin-4-yl]amidu 5-(1-hydroxy-l-methylethyl)-pyridin-2-sulfonové kyseliny s methoxidem sodným v methanolu získá [2-(3-benzyloxyfenyl)-6methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-pyrimidin-4-yl-amid 5-(1-hydroxy-lmethylethyl ) -pyridin-2-sulfonové kyseliny ve formě šedobílé pevné látky. ISP hmotnostní spektrum m/e 629,1 (M+l vypočtena pro C33H32N4O7S: 629).
Příklad 15
a) Analogickým postupem jako v příkladu 9a) se štěpením benzyletherové vazby [2-(3-benzyloxyfenyl)-6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy) -pyrimidin-4-yl-amidu 5-isopropenylpyridin-2-sulfonové kyseliny pomocí chloridu titaničitého v dichlormethanu získá [2-(3-hydroxyfenyl)-6-methoxy-5-(2- methoxyfenoxy)-pyrimidin-4yl-amid 5-isopropenylpyridin-2-sulfonové kyseliny ve formě bílé pevné látky. ISN hmotnostní spektrum m/e 519,1 (M+l vypočtena pro CzefMaOgS: 519) .
Příprava výchozí látky:
b) Roztok 0,1 g (5-(1-hydroxy-l-methylethyl))-pyridin-2sulfonamidu tj. produktu příkladu 14 b) ve 2 ml trifluoroctové kyseliny se 20 hodin zahřívá k varu. Rozpouštědlo se pak odstraní ve vakuu za získání 5-isopropenylpyridin-2-sulfonamidu ve formě bílé pevné látk , která je v podstatě čistá. El hmotnostní spektrum m/e 198 (M vypočtena pro C8Hi0N2O2S: 198) .
Odpovídající draselná sůl se připraví ze sulfonamidu reakcí s t-butylátem draselným v methanolu.
c) Analogickým postupem jako v příkladu lg) se z draselné soli 5-isopropenylpyridin-2-sulfonamidu a 2-(3-benzyloxyfenyl)-4,6dichlor-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidinu tj. produktu příkladu lf) získá [2-(3-benzyloxyfenyl)-6-chlor-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]-amid 5-isopropenylpyridin-2-sulfonové kyseliny ve • ·· ·· ♦· ·· · · 9 9 99
999 ·« ······ ·· • · · 9 9 99 ·· ·· 99 99999 formě šedobílé pevné látky. ISP hmotnostní spektrum m/e 613,1 (M-l vypočtena pro C32H27CIN4O5S: 613+) .
d) Analogickým postupem jako v příkladu lh) se reakcí [2— (3— benzyloxyfenyl)-6-chlor-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl-amidu 5-isopropenylpyridin-2-sulfonové kyseliny s methoxidem sodným v methanolu získá [2-(3-benzyloxyfenyl)-6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy) -pyrimidin-4-yl-amid 5-isopropenylpyridin-2-sulfonové kyseliny ve formě bílé pevné látky. ISN hmotnostní spektrum m/e 609, 1 (M-l vypočtena pro C33H30N4O6S: 609).
Příklad 16
Analogickým postupem jako v příkladu 2 se z [2-(3-hydroxyfenyl) -6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-pyrimidin-4-yl-amidu 5isopropenylpyridin-2-sulfonové kyseliny tj . produktu příkladu 15 a ethylchloracetátu získá ethylester (3-[4-(5-isopropenylpyridin-2-sulfonylamino)-6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-2-yl-fenoxy)octové kyseliny ve formě šedobílé pevné látky. ISN hmotnostní spektrum m/e 604,9 (M-l vypočtena pro C3oH3oN408S: 605).
Příklad 17
Analogickým postupem jako v příkladu 6 se bázickou hydrolýzou ethylesteru (3-[4-(5-isopropenylpyridin-2-sulfonylamino)-6methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-pyrimidin-2-yl]fenoxy)-octové kyseliny tj . produktu příkladu 16 pomocí vodného hydroxidu sodného v methanolu získá {3-[4-(5-isopropenyl-pyridin-2sulfonylamino)-6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-pyrimidin-2-yl]fenoxyjoctová kyselina ve formě šedobílé pevné látky. ISN hmotnostní spektrum m/e 57 6, 9 (M-l vypočtena pro C28H26N4O8S: 577) .
Příklad 18
Analogickým postupem jako v přikladu 7 se redukcí ethylesteru {3-[4-(5-isopropenylpyridin-2-sulfonylamino)-6-methoxy-5-(2··· • · methoxyfenoxy)-pyrimidin-2-yl]-fenoxyjoctové kyseliny t j . produktu příkladu 16 pomocí komplexu NaBH4/CaCl2 získá [2—[3— (2-hydroxyethoxy)fenyl]-6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-pyrimidin-4-yl]-amid 5-isopropenylpyridin-2-sulfonové kyselina ve formě bílé pevné látky. ISN hmotnostní spektrum m/e 563, 2 (M-l vypočtena pro C28H28N4O7S: 563).
Příklad 19
a) K suspenzi 0,5 g [6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(1-oxypyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yl-amidu 5-methylpyridin-2-sulfonové kyseliny ve 20 ml acetonitriliu se při teplotě místnosti přidá 1,26 ml triethylaminu apak 0,9 ml trimethylsilylkyanidu. Směs se pak 20 hodin zahřívá k varu, ochladí na teplotu místnosti, roztřepe mezi vodu, kyselinu octovou a ethylacetat. Organická vrstva se promyje dvakrát vodou, vysuší síranem sodným a organické rozpouštědlo se pak odstraní ve vakuu. Zbytek se chromatografíčky čistí na silikagelu, eluce směsí dichlormethan/methanol 95/5). Spojení čistých frakcí a odpaření ve vakuu poskytne [2-(2-kyanopyridln-4-yl)-6-methoxy-5-(2methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl-amid 5-methylpyridin-2-sulfonové kyseliny ve formě šedobílé pevné látky. ISP hmotnostní spektrum m/e 505, 2 (M+l vypočtena pro C24H2oN506S: 505).
Příprava výchozí látky:
b) Roztok 30 g 4-[4,6-dichlor-5-(2-methoxyfenoxy)-pyrimidin-2yl]-pyridin-l-oxidu a 31,1 g draselné soli 5-methylpyridyl-2sulfonamidu (připraví se postupem popsaným v EP 0 799 209) ve 100 ml dimethylsulfoxidu se míchá 20 hodím při teplotě místnosti. Reakční směs se pomalu za intenzivního míchání nalije do směsi vody a etheru (100 ml každého), sraženina se filtruje, suspenduje v 1 litru ethylacetátu a přidá se 37,5 ml 2N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Směs se 15 minut intenzívně míchá. Krystalická látka se vakuově filtruje a vysuší (12 hodin ve vysokém vakuu) za získání 6-chlor-5-(2methoxyfenoxy)-2-(l-oxypyridin-4-yl)-pyrimidin-4-ylamidu 5- • ·· ♦< ♦· ·♦ · ··♦* 0000 *0 00
000 00 0 000 000 0 • 000 0000 ··♦ ·0 00 »· 0φ 000 methylpyridin-2-sulfonové kyseliny ve formě šedobílé krystalické látky. Teplota tání 239-240 °C, krystalizuje se z ethylacetátu.
c) K roztoku 1,83 g sodíku v 50 ml methanolu se při teplotě místnosti přidají 4 g 6-chlor-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(1-oxypyridin-4-yl)-pyrimidin-4-ylamidu 5-methylpyridin-2-sulfonové kyseliny a směs se pak 2 0 hodin zahřívá k varu do úplné konverze. Směs se pak nalije do chladné IN vodné kyseliny chlorovodíkové a produkt se extrahuje do dichlormethanu. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Surový produkt se krystalizuje ze směsi ether/ethylacetát (1:1) za získání [6-methoxy-5-(2-methoxy~ fenoxy)-2-(l-oxypyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yl]amidu 5- methylpyridin-2-sulfonové kyseliny ve formě šedobílých krystalů. ISP hmotnostní spektrum m/e 496,1 (M+l vypočtena pro C23H21N5O6S: 496).
Příklad 20
0,356 g [2-(2-kyano-pyridin-4-yl)-6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]-amidu 5-methylpyridin-2-sulfonové kyseliny tj. produktu příkladu 19 se rozpustí 0 5 ml ethanolu a při teplotě místnosti se přidá 0,7 ml 2N roztoku hydroxidu sodného a roztok se 30 minut zahřívá k varu do úplné konverze podle tenkovrstvé chromatografie. Reakční směs se ochladí n ateplotu 0 °C a pH se upraví na hodnotu 1. Krystalická látka se filtruje, promyje vodou a vysuší ve vysokém vakuu za získání požadovaného 4-[4methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-6-(5-methylpyridin-2sulfonylamino)pyrimidin-2-yl-pyridin-2-karboxamidu ve formě šedobílé pevné látky. ISN hmotnostní spektrum m/e 521,1 (M-l vypočtena pro C24H22N6O6S: 521).
Příklad 21 g 4-[4-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-6-(5-methylpyridin-2sulfonylamino)-pyrimidin-2-yl]-pyridin-2-karboxamidu tj.
• * • ·· ·· ·· »· • · · · » » · * · ··· ···» ·« · • ··· ·· *·*··» · · • ··» ···· ··· ·· ·· ·· ·♦ ·*· produktu přikladu 20 se rozpustí ve směsi tetrahydrofuran/dioxan (40 ml/30 ml) a při teplotě místnosti se přidá 40 ml 3N kyseliny chlorovodíkové. Roztok se 24 hodin zahřívá k varu, pak se přidá dalších 12 ml tetrahydrofuranu a 12 ml 3N kyseliny chlorovodíkové a roztok se zahřívá k výru dalších 24 hodin do úplné konverze podle tenkovrstvé chromatografie. Reakční směs se zahustí ve vakuu a produkt se extrahuje do dichlormethanu. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek - krystalická látka se promyje etherem a vysuší ve vakuu za získání 4-[4-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy) -6-(5-methylpyridin-2-sulfonylamino)-pyrimidin-2-ylpyridin-2-karboxylové kyseliny ve formě šedobílé pevné látky. ISN hmotnostní spektrum m/e 522 (M-l vypočtena pro C24H21N5O7S: 522) .
Příklad 22
220 mg 4-[4-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-6-(5-methylpyridin-2sulfonylamino)-pyrimidin-2-yl-pyridin-2-karboxylové kyseliny tj. produktu příkladu 21 sesuspenduje v 10 ml acetontrilu a při teplotě místnosti se přidá 27 mg methanolu, pak 100 mg 4(dimethylamino)pyridinu (DMAP) a pak 186 mg benzotriazol-1yloxytris-(dimethylamino)-fosfonium hexafluorfosfátu (BOP). Ssměs se míchá 12 hodin při teplotě místnosti, pak se roztřepe mezi zředěnou kyselinu chlorovodíkovou a ethylacetát. Vrstvy se oddělí, organická vrstva se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se chromatograficky čisti na silikagelu, eluce směsi dichlormethan/methanol 95/5). Spojení čistých frakcí a odpaření ve vakuu poskytne methylester 4-[4-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-6-(5-methyl-pyridin-2-sulfonylamino)-pyrimidin-2-yl-pyridin-2-karboxylové kyseliny ve formě bílé pevné látky. ISN hmotnostní spektrum m/e 536,2 (M-l vypočtena pro C25H23N5O7S: 536).
Příklad 23 « 4 • ·· 44 4 499 · · · · ··» e ♦·· ···· 4 44
44» ·· 4444·' 44 • 4 4 44>44
..............
Analogickým postupem popsaným v přikladu 22 se z 4-[4-methoxy5-(2-methoxyfenoxy)-6-(5-methyl-pyridin-2-sulfonylamino) -pyrimidin-2-yl]-pyridin-2-karboxylové kyseliny tj . produktu přikladu 21 a ethanolu získá ethylester 4-[4-methoxy-5-(2methoxyfenoxy)-6-(5-methylpyridin-2-sulfonylamino)-pyrimidin-2yl ]-pyridin-2-karboxylové kyseliny ve formě bílé pevné látky. ISN hmotnostní spektrum m/e 550, 1 (M-l vypočtena pro C26H25N5O7S: 550) .
Příklad 24
Analogickým postupem popsaným v příkladu 22 se z 4-[4-methoxy5-(2-methoxyfenoxy)-6-(5-methylpyridin-2-sulfonylamino)pyrimidin-2-yl]-pyridin-2-karboxylové kyseliny tj . produktu příkladu 21 a isopropanolu získá isopropylester 4-[4-methoxy-5(2-methoxyfenoxy)-6-(5-methylpyridin-2-sulfonylamino)pyrimidin-2-yl]-pyridin-2-karboxylové kyseliny ve formě bílé pevné látky. ISN hmotnostní spektrum m/564,2 (M-l vypočtena pro C27H27N5O7S: 564).
Příklad 25
Analogickým postupem popsaným v přikladu 22 se z 4-[4-methoxy5- (2-methoxyfenoxy) -6- (5-methylpyridin-2-sulfonylamino) -pyrimidin-2-yl]pyridin-2-karboxylové kyseliny tj. produktu příkladu 21 a ethylenglykolu získá 2-hydroxyethylester 4-[4-methoxy-5(2-methoxyfenoxy)-6-(5-methylpyridin-2-sulfonylamino)-pyrimidin-2-yl]pyridin-2-karboxylové kyseliny ve formě bílé pevné látky. ISN hmotnostní spektrum m/e 566,1 (M-l vypočtena pro C26H25N5O8S: 566).
Příklad 26 mg 4-[4-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-6-(5-methylpyridin-2sulfonylamino)-pyrimidin-2-yl]pyridin-2-karboxylové kyseliny tj. produktu příkladu 21 se rozpustí v 5 ml dimethylformamidu a při teplotě místnosti se přidá 30 mg 4-methylmorfolinu. Směs se pak ochladí n ateplotu 0 °C a přidá se 26 mg 2-chlor-4,6-di48 • ·· «9 ·· #9 · ·· · · ···· t * 4* • ··*·« ···««· · 9 • · · # · · t · ··· ·· · · ·♦ · · ·«· methoxy-1,3,5-triazinu. Roztok se míchá 90 minut při teplotě místnosti, pak se přidá 10 mg hydrochloridu metylaminu a směs se míchá 12 hodin při teplotě místnosti. Potom se roztřepe mezi chladnou zředěnou kyselinu chlorovodíkovou a ethylacetát, vrstvy se oddělí, organická vrstva se promyje vodou, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Pevný zbytek se převrství etherem, filtruje a vysuší ve vysokém vakuu za získání methylamidu 4-[4-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-6-(5methylpyridin-2-sulfonylamino)pyrimidín-2-ylpyridin-2-karboxylové kyseliny ve formě bílé krystalické látky. ISN hmotnostní spektrum m/e 535, 2 (M-l vypočtena pro C25H24N6O6S: 535).
Příklad 27
Analogickým postupem popsaným v příkladu 26 se z 4-[4-methoxy5-(2-methoxyfenoxy)-6-(5-methylpyridin-2-sulfonylamino)-pyrimidin-2-yl]pyridín-2-karboxylové kyseliny tj . produktu příkladu 21 a ethanolaminu (přičemž se surový produkt chromatograficky čistí na silikagelu, eluce směsí dichlormethan/methanol 95/5) získá (2-hydroxyethyl)amid 4-[4-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-6(5-methylpyridin-2-sulfonylamino)pyrimidin-2-yl]pyridin-2karboxylové kyseliny ve formě bílé pevné látky. ISN hmotnostní spektrum m/e 566, 1 (M-l vypočtena pro C26H26N6O7S: 566) .
Příklad 28
Analogickým postupem popsaným v přikladu 26 se z 4-[4-methoxy5-(2-methoxyfenoxy)-6-(5-methylpyridin-2-sulfonylamino)pyrimidin-2-yl]pyridin-2-karboxylové kyseliny tj. produkt příkladu 21 a isopropylaminu (přičemž se surový produkt chromatograficky čistí na silikagelu, eluce ethylacetátem) získá isopropylamid 4-[4-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-6-(5methylpyridin-2-sulfonylamino)-pyrimidin-2-yl]-pyridin-2karboxylové kyseliny ve formě bílé pevné látky. ISN hmotnostní spektrum m/e 563,2 (M-l vypočtena pro C27H28N6O6S: 563).
Příklad 29 «4 • · · ♦ ♦ ·♦ < · €· · > « · ···· 9 9· • ··♦ · t · «·· · · ·9 • ·«« «·«·
......* ·* *····
100 mg methylesteru 4-[4-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-6-(5methylpyridin-2-sulfonylamino)-pyrimidin-2-yl]pyridin-2karboxylové kyseliny tj . produktu přikladu 22 se za mírného zahřívání rozpustí ve směsi etheru a tetrahydrofuranu (každého 15 ml) . Pak se při teplotě místnosti přidá 42 mg chloridu vápenatého a 28 mg natriumborohydridu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 18 hodin - do úplné konverze podle tenkovrstvé chromatografie. Směs se roztřepe mezi zředěnou kyselinu chlorovodíkovou a dichlormethanu, organická vrstva se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za získání [2- (2-hydroxymethylpyridin-4-yl) -6-methoxy-5- (2-methoxyfenoxy) -pyrimidin-4-yl]-amidu 5-methylpyridin-2-sulfonové kyseliny ve formě bílé pevné látky. ISN hmotnostní spektrum m/e 508,3 (M-l vypočtena pro C24H23N5O6S: 508).
Příklad 30
a) K roztoku 6,6 mg octové kyseliny a 22,3 mg 4-methylmorfolinu v 5 ml dimethylformamidu se za chlazení ledem přidá 22,3 g 2-chlor-4,6-dimethoxy-l,3,5,-triazinu a roztok se pak míchá 90 minut při teplotě místnosti. Pak se přidá 60 mg hydrochloridu [2-(2-aminomethylpyridin-4-yl)-6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]amidu 5-methylpyridin-2-sulfonové kyseliny a míchání pokračuje při teplotě místnosti dalších 12 hodin. Směs se pak roztřepe mezi chladnou zředěnou kyselinu chlorovodíkovou a ethylacetát. Vrstvy se oddělí a organická vrstva se promyje vodou, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za získání N-{4-[4-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-6-(5methylpyridin-2-sulfonylamino)-pyrimidin-2-yl]pyridin-2ylmethyl}-acetamidu ve formě světle žluté krystalické látky. ISN hmotnostní spektrum m/e 549, 1 (M-l vypočtena pro C26H26N6O6S: 549) .
Příprava výchozí látky:
b) K roztoku 100 mg [2-(2-kyanopyridin-4-yl)-6-methoxy-5-(2methoxyfenoxy)-pyrimidin-4-yl-amidu 5-methylpyridin-2-sulfonové
• «« ··
• · · • · ♦ ··
• ··· · • « ··· ·
• · • ·
♦ · 0· »· ·· ··
kyseliny tj . produktu příkladu 19 v 5 ml methanolu se přidá
47,5 mg benzylchloridu, 10 mg palladia na uhlí (10% směs) a a směs se hydrogenuje při teplotě místnosti do úplné konverze výchozí látky (podle tenkovrstvé chromatografie). Katalyzátor se filtruje a roztok se zahustí ve vakuu. Vysrážená pevná látka se oddělí filtrací, promyje etherem a vysuší ve vysokém vakuu za získání hydrochloridu [2-(2-aminomethylpyridin-4-yl)-6methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-pyrimidin-4-yl]amidu 5-methyl- pyridin-2-sulfonové kyseliny ve formě světle žlutých krystalů. ISP hmotnostní spektrum M/e 509, 3 (M+l vypočtena pro C24H24N6O5S: 509) .
Příklad 31
A roztok 70 mg hydrochloridu [2-(2-aminomethylpyridin-4-yl)-6methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-pyrimidin-4-yl]amidu 5-methylpyridin-2-sulfonové kyseliny tj. produktu příkladu 30 b) v 5 ml dichlormethanu se při teplotě místnosti nechá reagovat s 50 mg N-ethyldiisopropylaminu, 15 mg methansulfonylchloridu a pak se zahřívá 18 hodin k výru do úplné konverze podle tenkovrstvé chromatografie (dichlormethan/methanol 95/5). Směs se nalije do chladné zředěné kyseliny chlorovodíkové a produkt se extrahuje do dichlormethanu. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu, eluce směsí dichlormethan/methanol 95/5. SPojení čistých frakcí a odpaření ve vakuu poskytne [2—[2— (methansulfonylaminomethyl)-pyridin-4-yl]-6-methoxy-5-(2methoxyfenoxy)-pyrimidin-4-yl]amid 5-methylpyridin-2-sulfonové kyseliny ve formě světle žluté pevné látky. ISN hmotnostní spektrum m/e 585 (M-l vypočtena pro C25H26N6O-7S2: 585) .
Příklad 32
Analogickým postupem popsaným v příkladu 31 se z hydrochloridu [2-(2-aminomethylpyridin-4-yl)-6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]amidu 5-methylpyridin-2-sulfonové kyseliny t j . produktu příkladu 30 b) a ethansulfonylchloridu získá [2-[2• ·· ·· ·· ·· ···· · · · · ··· ····· · · · · · · · ·· · 99 9 9 99 9 9 9 9 9 (ethansulfonylaminomethyl)-pyridin-4-yl]-6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy) -pyrimidin-4-yl]-amid 5-methylpyridin-2-sulfonové kyseliny ve formě světle hnědé pevné látky. ISN hmotnostní spektrum m/e 599 (M-l vypočtena pro C26H28N6O7S2: 599) .
Příklad 33
K roztoku 70 mg hydrochloridu [2-(2-aminomethylpyridin-4-yl)-6methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-pyrimidin-4-yl]amidu 5-methylpyridin-2-sulfonové kyseliny tj . produktu příkladu 30 b) v 5 ml toluenu se při teplotě místnosti přidá 26 mg triethylaminu a pak 10 mg ethylisokyanátu a směs se zahřívá 1 hodinu k varu do úplné konverze výchozí látky podle tenkovrstvé chromatografie (dichlormethan/methanol 95/5). Směs se nalije do chladné zředěné kyseliny chlorovodíkové a produkt se extrahuje do dichlormethanu. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Pevný zbytek se krystalizuje ze směsi dichlormethan/ether za získání [2-(2-[(3-ethylureido)methylpyridin-4-yl)-6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-pyrimidin-4yl]-amidu 5-methylpyridin-2-sulfonové kyseliny ve formě šedobílých krystalů. ISP hmotnostní spektrum m/e 580,1 (M+l vypočtena pro C27H29N7O6S: 580).
Příklad 34
K suspenzi 100 mg [2-(2-kyanopyridin-4-yl)-6-methoxy-5-(2methoxyfenoxy)-pyrimidin-4-yl]-amidu 5-methylpyridin-2-sulfonové kyseliny tj. produktu příkladu 19 v 10 ml dioxanu se přidá 0,17 ml N-etyldiisopropylaminu a pak 69 mg hydrochloridu hydroxylam. Směs se zahřívá 12 hodin k varu do úplné konverze výchozí látky podle tenkovrstvé chromatografie. Směs se nalije do chladné zředěné kyseliny chlorovodíkové a produkt se extrahuje do ethylacetátu. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Pevný zbytek se krystalizuje ze směsi dichlormethan/ether za získání N-hydroxy4-[4-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-6-(5-methylpyridin-2-sulfonylamino)-pyrimidin-2-yl]pyridin-2-karboxamidinu ve formě • · • · • · • · šedobílých krystalů. ISN hmotnostní spektrum m/e 536,2 (M-l vypočtena pro C24H23N7O6S: 536).
Příklad 35
K roztoku 108 mg N-hydroxy-4-[4-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-6 (5-methylpyridin-2-sulfonylamino)-pyrimidin-2-yl]pyridin-2karboxamidinu tj. produktu příkladu 34 ve 3 ml octové kyseliny se při teplotě místnosti přidá 0,057 ml ocetanhydridu a směs se zahřívá 12 hodin k varu. Reakční směs dichlormethan a zředěný vodný draselného, organická vrstva se rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, čistí na silikagelu, eluce roztok vysuší
Zbytek se roztřepe mezi hydrogenuhličitanu síranem sodným a se chromatografíčky ethylacetátem. Spojení čistých frakcí a odpaření ve vakuu poskytne {6-methoxy-5-(2-methoxy fenoxy) -2-[2-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-pyridin-4 yl]pyrimidin-4-yl)-amid 5-methylpyridin-2-sulfonové kyseliny ve formě světle žluté pevné látky. ISN hmotnostní spektrum m/e
560,1 (M-l vypočtena pro C26H23N7O6S: 560).
Příklad 36
K roztoku 170 mg 16-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(1-oxypyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yl-amidu 5-methylpyridin-2-sulfonové kyseliny tj. produktu příkladu 19 c) v 10 ml ethylenglykoluse za chlazení ledem přidá 0,14 ml trietylaminu a 85 mg tosylchloridu. Chlazení se odstraní a reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě 50 °C. Směs se roztřepe mezi 10% roztok chloridu amonného a ethylacetát. Organická vrstva se oddělí, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se chromatografíčky čistí na silikagelu, eluce ethylacetátem. Spojení čistých frakcí a odpaření ve vakuu poskytne [2—[2—(2— hydroxyethoxy)pyridin-4-yl]-β-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]-amid 5-methylpyridin-2-sulfonové kyseliny ve formě bílé pevné látky. ISP hmotnostní spektrum m/e 540,3 (M+l vypočtena pro C25H25N5O7S: 540).
Příklad 37
Analogickým postupem popsaným v příkladu 36 se z [6-methoxy-5(2-methoxyfenoxy)-2-(l-oxypyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yl]-amidu 5-methylpyridin-2-sulfonové kyseliny tj. produktu příkladu 19c) a methanolu získá [6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(2-methoxypyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yl]-amid 5-methylpyridin-2-sulfonové kyseliny ve formě světle žluté pevné látky. ISP hmotnostní spektrum m/e 510,3 (M+l vypočtena pro C24H23N5O6S: 510).
Příklad 38
Analogickým postupem popsaným v příkladu 36 se z [6-methoxy-5(2-methoxyfenoxy)-2-(l-oxypyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yl]-amidu 5-methylpyridin-2-sulfonové kyseliny tj. produktu příkladu 19c) a ethanol získá [2-(2-ethoxypyridin-4-yl)-6-methoxy-5-(2methoxyfenoxy)-pyrimidin-4-yl]-amid 5-methylpyridin-2-sulfonové kyseliny ve formě šedobílé pevné látky. ISP hmotnostní spektrum m/e 524,2 (M+l vypočtena pro C25H25N5O6S: 524).
Příklad 39
Analogickým postupem popsaným v příkladu 36 se z [6-methoxy-5(2-methoxyfenoxy)-2-(l-oxypyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yl]-amidu 5-methylpyridin-2-sulfonové kyseliny tj. produktu přikladu 19c) a allylalkoholu získá [2-(2-allyloxypyridin-4-yl)-6-methoxy-5(2-methoxyfenoxy)-pyrimidin-4-yl]-amid 5-methylpyridin-2sulfonové kyseliny ve formě světle žluté pevné látky. ISN hmotnostní spektrum m/e 534,2 (M-l vypočtena pro C26H25N5O6S: 534) .
Příklad 40
K suspenzi 60 mg [2-(2-allyloxypyridin-4-yl)-6-methoxy-5-(2methoxyfenoxy)-pyrimidin-4-yl]-amidu 5-methylpyridin-2-sulfonové kyseliny tj. produktu příkladu 39 v 5 ml tetrahydrofuranu se při teplotě místnosti přidá 2,2 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladia a směs se míchá 5 minut a pak se přidá 6,4 mg natrium • · · · · ·· · · · · ··· borohydridu. Směs se míchá 2 hodiny do úplné konverze podle tenkovrstvé chromatografie. Reakční směs se nalije do chladné zředěné kyseliny chlorovodíkové a produkt se extrahuje do ethylacetátu. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za získání [2-(2-hydroxypyridin-4-yl)-6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-pyrimidin-4-yl]amidu 5-methylpyridiin-2-sulfonové kyseliny ve formě světle žluté pevné látky. ISN hmotnostní spektrum m/e 494,1 (M-l vypočtena pro C23H2iN5OsS : 4 94).
Příklad 41
a) K roztoku 2,93 g sodné soli methyl esteru 4-[4-(5-isopropylpyridin-2-sulfonylamino)-6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-pyrimidin-2-yl]-pyridin-2-karboximidové kyseliny v 60 ml dimethylformamidu se za chlazení ledem přidá 0,8 g hydridu sodného (60% suspenze v oleji) . Směs se míchá 1,5 hodiny při teplotě 0 °C, pak se nalije do vody, pH se upraví na hodnotu 6 a produkt se extrahuje do ethylacetátu. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se chromatografíčky čistí na silikagelu, eluce směsí dichlormethan/ethylacetát 5/1) . SPojení čistých frakcí a odpaření ve vakuu poskytne [2-(2-kyanopyridin-4-yl)-6-methoxy5-(2-methoxyfenoxy)-pyrimidin-4-yl]-amid 5-isopropylpyridin-2sulfonové kyseliny ve formě světle žluté krystalické látky. ISN hmotnostní spektrum m/e 531,1 (M-l vypočtena pro C26H24N6O5S: 531) .
Příprava výchozí látky:
b) Analogickým postupem popsaným v příkladu lg) se z draselné soli 5-isopropylmethylpyridyl-2-sulfonamidu (příprava je popsána v EP 713 875 a Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 7, 22232228) a 4-[4,6-dichlor-5-(2-methoxyfenoxy)-pyrimidin-2-yl]pyridin-2-karbonitrilu se získá [6-chlor-2-(2-kyanopyridin-4yl)-5-(2-methoxyfenoxy)-pyrimidin-4-yl]-amid 5-isopropylpyri- ·· ·· ·· · · ····· · ····· · ··· · · ·· · · · · ··· din-2-sulfonové kyseliny ve formě světle hnědé pevné látky, teplota tání 255-259 °C.
Výchozí 4-[4, 6-dichlor-5-(2-methoxyfenoxy)-pyrimidin-2-yl]-pyridin-2-karbonitril se připraví z 5-(2-methoxyfenoxy)-2-(pyridin-4-yl)-pyrimidin-4,6-diolu (EP 0 799 209) zavedením karbamoylové skupiny formamidem ve vodě za působení peroxidu vodíku a síranu železnatého. Jedná se o radikálovou reakci Minisciho typu (Minisci a další, Tetrahedron 41, 4157, 1985) za získání 4-[4,6-dihydroxy-5-(2-methoxyfenoxy)-pyrimidin-2-yl]pyridin-2-karboxamid ve formě béžové krystalické látky, která se krystalizuje ze směsi dimethylformamidu a vody. Působení POC13 analogickým postupem popsaným v příkladu lf) poskytne 4[4,6-dichlor-5-(2-methoxyfenoxy)-pyrimidin-2-yl-pyridin-2karbonitril ve formě béžové pevné látky, teplota tání 211212 °C. Krystalizuje se ze směsi ethylacetátu a dichlormethanu.
c) K roztoku 2,29 g sodíku ve 250 ml methanolu se při teplotě místnosti přidá 5,37 g [6-chlor-2-(2-kyanopyridin-4-yl)-5-(2methoxyfenoxy)-pyrimidin-4-yl]-amidu 5-isopropylpyridin-2- sulfonové kyseliny a směs se pak zahřívá 20 hodin k varu do úplné konverze. Směs se pak nalije do vody a produkt se extrahuje do dichlormethanu. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Pevný zbytek se převrství etherem, vakuově filtruje a vysuší ve vysokém vakuu za získání sodné soli methylesteru 4-[4-(5-isopropylpyridin-2sulfonylamino)-6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-pyrimidin-2yl]pyridin-2-karboximidové kyseliny ve formě světle hnědé pevné látky. ISN hmotnostní spektrum m/e 563,2 (M-l vypočtena pro volný sulfonamid C27H27NsO6S: 563).
Příklad 42
Analogickým postupem popsaným v příkladu 20 se z [2-(2-kyanopyridin-4-yl)-6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-pyrimidin-4-yl]amidu 5-isopropylpyridin-2-sulfonové kyseliny tj. produktu příkladu 41 působením 2N hydroxidu sodného získá 4-[4-(5-iso56 • · · ·· « 9 9 9 9 · 9 9 9 propylpyridin-2-sulfonylamino)-6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-2-yl]pyridin-2-karboxamid ve formě šedobílé pevné látky. ISN hmotnostní spektrum m/e 549,1 (M-l vypočtena pro C26H26N6O6S: 549).
Příklad 43
K roztoku 0,586 g sodné soli methylesteru 4-[4-(5-isopropylpyridin-2-sulfonylamino)-6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-pyrimidin-2-yl]pyridin-2-karboxímídové kyseliny tj. produktu příkladu 41c) v 10 ml methanolu se přidají 3 ml 6N kyseliny chlorovodíkové a směs se zahřívá 1 hodinu k varu do úplné konverze podle tenkovrstvé chromatografie, eluce směsí dichlormethan/ethylacetát 4/1) . Směs se nalije do vody a produkt se extrahuje do ethylacetátu. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se chromatografíčky čistí na silikagelu, eluce směsí dichlormethan/ethylacetát 4/1). SPojení čistých frakcí a odpaření ve vakuu poskytne methylester 4-[4-(5-isopropylpyridin-2-sulfonylamino)-6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-pyrimidin-2yl]-pyridin-2-karboxylové kyseliny ve formě šedobílé pevné látky. ISN hmotnostní spektrum m/e 564,2 (M-l vypočtena pro C27H27N5O7S: 564).
Příklad 44
Analogickým postupem popsaným v příkladu 29 se redukcí methylesteru 4-[4-(5-isopropylpyridin-2-sulfonylamino)-6-methoxy-5(2-methoxyfenoxy)-pyrimidin-2-yl]pyridin-2-karboxylové kyseliny tj. produktu příkladu 43 pomocí natriumborohydridu v přítomnosti chloridu vápenatého získá [2-(2- hydroxymethylpyridin-4-yl)-6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-pyrimidin-4-yl-amid 5-isopropylpyridin-2-sulfonové kyseliny ve formě bílé pevné látky. ISN hmotnostní spektrum m/e 536,2 (M-l vypočtena pro C26H27N5O6S: 53 6).
Příklad 45 ··· «··· ·· ♦ • · · · · ♦ · * · »♦ · • ··· · ♦ · ····· ·· • ··· · · ·· ·«♦ · · · · · · · · · · ♦
K roztoku 56,6 mg methylesteru 4-[4-(5-isopropylpyridin-2sulfonylamino)-6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-pyrimidin-2-yl]pyridin-2-karboxylové kyseliny tj. produktu příkladu 43 se při teplotě místnosti přidá 0,5 ml IN roztoku hydroxidu sodného a roztok se míchá 1 hodinu do úplné konverze podle tenkovrstvé chromatografie. Směs se pak nalije do chladné zředěné kyseliny chlorovodíkové a produkt se extrahuje do ethylacetátu. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Pevný zbytek se promyje etherem a pak vysuší ve vysokém vakuu za získání 4—[4—(5— isopropylpyridin-2-sulfonylamino)-6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-pyrimidin-2-yl]-pyridin-2-karboxylové kyseliny ve formě světle žluté krystalické látky. ISN hmotnostní spektrum m/e 550, 1 (M-l vypočtena pro C26H25N5O7S: 550).
Příklad 46
Analogickým postupem popsaným v příkladu 22 se z 4-[4-(5-isopropylpyridin-2-sulfonylamino)-6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-2-yl]-pyridin-2-karboxylové kyseliny tj . produktu příkladu 45 a ethanol získá ethylester 4-[4-(5-isopropylpyridin-2-sulfonylamino)-6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-2-yl]-pyridin-2-karboxylové kyseliny ve formě bílé pevné látky. ISN hmotnostní spektrum m/e 578 (M-l vypočtena pro C28H29N5O7S: 578).
Příklad 47
Analogickým postupem popsaným v příkladu 22 se z 4-[4-(5-isopropylpyridin-2-sulfonylamino) -6-methoxy~5- (2-methoxyfenoxy) pyrimidin-2-yl]pyridin-2-karboxylové kyseliny tj . produktu příkladu 45 a isopropanolu získá isopropylester 4-[4-(5-isopropylpyridin-2-sulfonylamino)-6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-2-yl]pyridin-2-karboxylové kyseliny ve formě bílé pevné látky. ISN hmotnostní spektrum m/e 592,1 (M-l vypočtena pro C29H31N5O7S: 592) .
*· ·φ · · ♦ · ··· ·· · · * · ·· ··«
Příklad 48
Analogickým postupem popsaným v příkladu 26 se z 4-[4-(5-isopropylpyridin-2-sulfonylamino) -6-methoxy-5- (2-methoxyfenoxy) pyrimidin-2-yl]-pyridin-2-karboxylové kyseliny t j. produktu příkladu 45 a hydrochloridu methylaminu získá methylamid 4—[4— (5-isopropylpyridin-2-sulfonylaniino)-6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy) -pyrimidin-2-yl]-pyridin-2-karboxylové kyseliny ve formě bílé pevné látky. ISN hmotnostní spektrum m/e 563,2 (M-l vypočtena pro C27H28N6O6S: 563) .
Příklad 49
Analogickým postupem popsaným v příkladu 26 se z 4-[4-(5-isopropylpyridin-2-sulfonylamino)-6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-2-yl]-pyridin-2-karboxylové kyseliny t j . produktu příkladu 45 a ethanolaminu získá (2-hydroxy-ethyl)-amid 4—[4— (5-isopropylpyridin-2-sulfonylamino)-6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy) -pyrimidin-2-yl]-pyridin-2-karboxylové kyseliny ve formě bílé pevné látky. ISN hmotnostní spektrum m/e 593,1 (M-l vypočtena pro C28H3oN606S 593) .
Přiklad 50
Analogickým postupem popsaným v příkladu 26 se z 4-[4-(5-isopropylpyridin-2-sulfonylamino)-6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-2-yl]pyridin-2-karboxylové kyseliny tj . produktu přikladu 45 a isopropylaminu získá isopropylamid 4-[4-(5-isopropylpyridin-2-sulfonylamino)-6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-2-yl]-pyridin-2-karboxylové kyseliny ve formě bílé pevné látky. ISP hmotnostní spektrum m/e 593,2 (M+l vypočtena pro C29H32N6O6S: 593) .
Příklad 51 /Analogickým postupem popsaným v příkladu 26 se z 4-[4-(5-isopropylpyridin-2-sulfonylamino)-6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-2-yl]-pyridin-2-karboxylové kyseliny tj . produktu
Φ φ φ ·· ·· ··· «·· · · · · · 4*·« « · · · Φ · · ♦«« » » «* • · · · *««· • » · ·· «♦ · · φ · · ♦ · přikladu 45 a hydrochloridu dimetylaminu získá dimethylamid 4[4-(5-isopropylpyridin-2-sulfonylamino)-6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy) -pyrimidin-2-yl] -pyridin-2-karboxylové kyseliny ve formě bílé pevné látky. ISP hmotnostní spektrum m/e 579,1 (M+l vypočtena pro C28H3oN6OsS: 579).
Příklad 52
a) Analogickým postupem popsaným v příkladu 30a) se z hydrochloridu [2-(2-aminomethylpyridin-4-yl)-6-methoxy-5-(2methoxyfenoxy)-pyrimidin-4-yl]-amidu 5-isopropylpyridin-2sulfonové kyseliny a octové kyseliny získá N-[4-[4-(5-isopropylpyridin-2-sulfonylamino)-6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-2-yl]-pyridin-2-yl]-methyl)-acetamid ve formě šedobílé krystalické pevné látky. ISP hmotnostní spektrum m/e 579, 1 (M+l vypočtena pro C28H3oN606S: 579).
Příprava výchozí látky:
b) Analogickým postupem popsaným v příkladu 30 b) se hydrogenací [2-(2-kyanopyrídin-4-yl)-6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy) -pyrimidin-4-yl]-amidu 5-isopropylpyridin-2-sulfonové kyseliny tj. produktu příkladu 41 získá hydrochlorid [2-(2aminomethylpyridin-4-yl)-6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-pyrimidin-4-yl]-amidu 5-isopropylpyridin-2-sulfonové kyseliny ve formě světle žluté pevné látky. ISN hmotnostní spektrum m/e
535,2 (M-l vypočtena pro volný amin C26H28N6O5S: 535) .
Příklad 53
Analogickým postupem popsaným v příkladu 31 se z hydrochloridu [2- (2-aminomethylpyridin-4-yl) -6-methoxy-5- (2-methoxyfenoxy) pyrimidin-4-yl]-amidu 5-isopropylpyridin-2-sulfonové kyseliny tj. produktu příkladu 52 b) a methansulfonylchloridu získá [2[2-(methansulfonylaminomethyl)-pyridin-4-yl]-6-methoxy-5-(2methoxyfenoxy)-pyrimidin-4-yl]-amid 5-isopropylpyridin-2-sulfonové kyseliny ve formě šedobílé pevné látky. ISN hmotnostní spektrum m/e 613,1 (M-l vypočtena pro C27H3oN607S2: 613).
• ♦· ·· φφ ·· φ· · ♦ φ ♦ · * * ♦ · « Φ · Φ · · ·»··«· · 9 • · · « * « « • ΦΦ φφ ΦΦ *φ ·* ♦φ ·
Přiklad 54
Analogickým postupem popsaným v příkladu 33 se z hydrochloridu [2-(2-aminomethylpyridin-4-yl)-6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]-amidu 5-isopropylpyridin-2-sulfonové kyseliny tj. produktu příkladu 52 b) a ethylisokyanátu získá [2—{2—[ (3— ethylureido)-methyl]pyridin-4-yl}-6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-pyrimidin-4-yl]-amid 5-isopropylpyridin-2-sulfonové kyseliny ve formě žluté pevné látky. ISN hmotnostní spektrum m/e 606 (ΜΙ vypočtena pro C29H33N7O6S: 606).
Příklad 55
Analogickým postupem popsaným v příkladu 34 se ze sodné soli methylesteru 4-[4-(5-isopropylpyridin-2-sulfonylamino)-6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-pyrimidin-2-yl]-pyridin-2karboximidové kyseliny tj . produktu příkladu 41 c) a hydrochloridu hydroxylaminu získá N-hydroxy-4-[4-(5isopropylpyridin-2-sulfonylamino)-6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-pyrimidin-2-yl]- pyridin-2-karboxamidin ve formě světle žluté krystalické soli. ISN hmotnostní spektrum m/e 564,2 (M-l vypočtena pro C26H27N7O6S: 5 64).
Příklad 56
Analogickým postupem popsaným v příkladu 35 se z N-hydroxy-4[4-(5-isopropylpyridin-2-sulfonylamino)-6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy) -pyrimidin-2-yl]pyridin-2-karboxamidinu tj. produktu přikladu 55 a acetanhydridu v octové kyselině získá {6-methoxy5-(2-methoxyfenoxy)-2-[2-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)pyridin-4-yl]-pyrimidin-4-yl}-amid 5-isopropylpyridin-2-sulfonové kyseliny ve formě světle žluté pevné látky. ISN hmotnostní spektrum m/e 588,2 (M-l vypočtena pro C28H27N7O6S: 588).
Příklad 57
a) Analogickým postupem popsaným v přikladu 36 se z [6-methoxy5-(2-methoxyfenoxy)-2-(l-oxypyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yl]-amidu
5-isopropylpyridin-2-sulfonové kyseliny a ethylenglykolu získá [2-[2-(2-hydroxyethoxy)-pyridin-4-yl]-6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-pyrimidin-4-yl]-amid 5-isopropylpyridin-2-sulfonové kyseliny ve formě bílé pevné látky. ISN hmotnostní spektrum m/e
566,2 (M-l vypočtena pro C27H29N507S: 566).
Příprava výchozí látky:
b) Analogickým postupem popsaným v příkladu 19 b) se z draselné soli 5-isopropylpyridylsulfonamidu (příprava popsána v EP 0 799 209) a 4-[4,6-dichlor-5-(2-methoxyfenoxy)-pyrimidin-2-yl]pyridin-l-oxidu získá 6-chlor-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(1-oxypyridin-4-yl)-pyrimidin-4-ylamid 5-isopropylpyridin-2-sulfonové kyseliny ve formě bílé pevné látky, krystalizuje se z ethylacetátu. Teplota tání 233-235 °C.
c) Analogickým postupem popsaným v příkladu 19 c) se z 6-chlor5-(2-methoxyfenoxy)-2-(l-oxypyridin-4-yl)-pyrimidin-4-ylamidu 5-isopropylpyridin-2-sulfonové kyseliny a methoxidu sodného získá [6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(l-oxypyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yl]-amid 5-isopropylpyridin-2-sulfonové kyseliny ve formě šedobílé pevné látky. ISP hmotnostní spektrum m/e 524,1 (M+l vypočtena pro C25H25N5O6S: 524).
Příklad 58
Analogickým postupem popsaným v příkladu 36 se z [6- methoxy-5(2-methoxyfenoxy)-2-(l-oxypyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yl]-amidu 5-isopropylpyridin-2-sulfonové kyseliny tj . produktu příkladu 57 c) a methanolu získá [6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(2methoxypyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yl]-amid 5-isopropylpyridin-2sulfonové kyseliny ve formě světle žluté pevné látky. ISN hmotnostní spektrum m/e 536, 2 (M-l vypočtena pro C26H27N5O6S: 536) .
Příklad 59 ·
• ·· 00 ·♦ • 00Φ ΦΦΦ· · • 00 0 · 0 · »· ·
000 ·· 0 » 00 » · · · ζ-^5 0 000 00··
ΌΖ 000 00 00 ·· 00 ♦♦·
a) Analogickým postupem popsaným v přikladu 19 se z [6-methoxy5-(2-methoxyfenoxy)-2-(l-oxypyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yl]-amidu 5-methylthiazol-2-sulfonové kyseliny a trimethylsilylkyanidu získá [2-(2-kyanopyridin-4-yl)-6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]-amid 5-methylthiazol-2-sulfonové kyseliny ve formě světle oranžové pevné látky. ISN hmotnostní spektrum m/e xxx,X (M-l vypočtena pro C22H18N6O5S2: 509) .
Příprava výchozí látky:
b) Analogickým postupem popsaným v příkladu 19 b) se z draselné soli 5-methylthiazol-2-sulfonamidu tj. produktu příkladu 9 b) a 4-[4,6-dichlor-5-(2-methoxyfenoxy)-pyrimidin-2-yl]-pyridin-1oxidu získá [6-chlor-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(l-oxypyridin-4-yl)pyrimidin-4-yl]-amid 5-methylthiazol-2-sulfonové kyseliny ve formě světle žluté pevné látky. ISN hmotnostní spektrum m/e 504 (M-l vypočtena pro C2oHi6ClN505S2: 504).
c) Analogickým postupem popsaným v příkladu 29 c) se z [6chlor-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(l-oxypyridin-4-yl)-pyrimidin-4yl]-amidu 5-methylthiazol-2-sulfonové kyseliny a methoxidu sodného získá [6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(l-oxypyridin-4yl)-pyrimidin-4-yl]-amid 5-methylthiazol-2-sulfonové kyseliny ve formě světle žluté pevné látky. ISN hmotnostní spektrum m/e 500, 1 (M-l vypočtena pro C21H19CIN5O6S2: 500).
Příklad 60
Analogickým postupem popsaným v příkladu 20 se z [2-(2-kyanopyridin-4-yl)-6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-pyrimidin-4-yl]amidu 5-methylthiazol-2-sulfonové kyseliny tj. produktu příkladu 59 působením 2N roztoku hydroxidu sodného získá 4—[4— methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-6-(5-methylthiazol-2-sulfonylamino)-pyrimidin-2-yl]-pyridin-2-karboxamidu ve formě světle žluté pevné látky. ISN hmotnostní spektrum m/e 527 (M+l vypočtena pro C22H2ON6OsS2: 527).
Mí ·« ·· · • ·« · ·>9«
9 9 9 · ♦9 » 9 9 9 > 9 · » «· • 9 * 9 9 99 ·· 9 ·999
Přiklad 61
Analogickým, postupem popsaným v příkladu 21 se ze 4-[4-methoxy5-(2-methoxyfenoxy)-6-(5-methylthiazol-2-sulfonylamino)-pyrimidin-2-yl]pyridin-2-karboxamidu tj. produktu příkladu 60 působením 3N kyseliny chlorovodíkové v tetrahydrofuranu získá
4- [4-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-B-(5-methylthiazol-2-sulfonylamino)-pyrimidin-2-yl]pyridin-2-karboxylová kyselina ve formě světle žluté pevné látky. ISN hmotnostní spektrum m/e 528,2 (M-l vypočtena pro C22HigN5O7S2: 528) .
Příklad 62
Analogickým postupem popsaným v příkladu 22 se z 4-[4-methoxy-
5- (2-methoxyfenoxy)-6-(5-methylthiazol-2-sulfonylamino)-pyri- midin-2-yl]-pyridin-2-karboxylové kyseliny tj . produktu příkladu 61 reakcí s methanolem a benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)-fosfoniumhexafluorfosfátem (BOP) jako činidlem získá methylester 4-[4-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-6-(5-methylthiazo1-2-sulfonylamino)-pyrimidin-2-yl]-pyridin-2-karboxylové kyseliny ve formě šedobílé pevné látky. ISP hmotnostní spektrum m/e 544,2 (M+l vypočtena pro C23H2iN5O7S2 : 544).
Příklad 63
Analogickým postupem popsaným v příkladu 36 se z [6- methoxy-5(2-methoxyfenoxy)-2-(l-oxypyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yl]-amidu 5-methylthiazol-2-sulfonové kyseliny tj. produktu příkladu 59c) a ethylenglykolu získá [2-[2-(2-hydroxyethoxy)-pyridin-4-yl]-6methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-pyrimidin-4-yl]-amid 5-methylthiazol-2-sulfonové kyseliny ve formě šedobílé pevné látky. ISN hmotnostní spektrum m/e 544,1 (M-l vypočtena pro C23H23N5O7S2: 544) .
Příklad 64
Analogickým postupem popsaným v příkladu 36 se z [6-methoxy-5(2-methoxyfenoxy)-2-(l-oxypyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yl]-amidu φ φφ φφ φφ φφφ φ · φ φ · φ* · ·φφφ • φ φ · φ φ φ φφφ « φφφ φ φ · φ·φ « φ ·φ r Λ φ φ φ · φ φ φφ
5-methylthiazol-2-sulfonové kyseliny tj. produktu příkladu 59c) a methanolu získá [6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(2-methoxypyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yl]-amid 5-methylthiazol-2-sulfonové kyseliny ve formě šedobílé pevné látky. ISN hmotnostní spektrum m/e 514,1 (M-l vypočtena pro C22H2iN5O6S2: 514).
Příklad 65
a) Analogickým postupem popsaným v příkladu 19a) se z ethanu, [ 6-methoxy-5- (2-methoxyfenoxy) -2- (l-oxypyridin-4-yl) -pyrimidin-
4- yl]-amidu 5-isopropenylpyridin-2-sulfonové kyseliny a trimethylsilylkyanidu získá [2-(2-kyanopyridin-4-yl)-6-methoxy-5(2-methoxyfenoxy)-pyrimidin-4-yl]-amid 5-isopropenylpyridin-2sulfonové kyseliny ve formě světle hnědé pevné látky. ISN hmotnostní spektrum m/e 529, 2 (M-l vypočtena pro C26H22N6O5S: 529) .
Příprava výchozí látky:
b) Analogickým postupem popsaným v příkladu 19 b) se z draselné soli 5-isopropenylpyridin-2-sulfonamidu tj . produktu příkladu 15b) a 4-[4, 6-dichlor-5-(2-methoxyfenoxy)-pyrimidin-2-yl]-pyridin-l-oxidu získá [6-chlor-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(1-oxy- pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yl]-amid 5-isopropenylpyridin-2-sulfonové kyseliny ve formě světle žluté pevné látky. ISN hmotnostní spektrum m/e 524,3 (M-l vypočtena pro C24H2oC1N505S : 524).
c) Analogickým postupem popsaným v příkladu 23c) se z [6-chlor-
5- (2-methoxyfenoxy)-2-(l-oxypyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yl]-amidu 5-isopropenylpyridin-2-sulfonové kyseliny a methoxidu sodného získá [6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(l-oxypyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yl]-amid 5-isopropenylpyridin-2-sulfonové kyseliny ve formě světle žluté pevné látky. ISN hmotnostní spektrum m/e 520, 2 (M-l vypočtena pro C25H23N5O6S: 520).
Příklad 66
• 99 • · · • · 9 ·· • · 9 99 9
• ·
• ··· 9 ♦ • 9 99 4 · 9
• · t 9 9 9
·· «· 99 * « ♦ ·
a) Analogickým postupem popsaným v příkladu 43 se reakcí sodné soli methylesteru 4-[4-(5-isopropenylpyridin-2-sulfonylamino)-
6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-pyrimidin-2-yl]-pyridin-2-karboximidové kyseliny s 2N kyselinou chlorovodíkovou v methanolu získá methylester 4-[4-(5-isopropenylpyridin-2-sulfonylamino)-
6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-pyrimidin-2-yl]pyridin-2-karboxylové kyseliny ve formě bílé pevné látky. ISN hmotnostní spektrum m/e 562,2 (M-l vypočtena pro C27H25N5O7S: 562) .
Příprava výchozí látky:
b) K roztoku 0,72 g of [2-(2-kyanopyridin-4-yl)-6-methoxy-5-(2methoxyfenoxy)-pyrimidin-4-yl]-amidu 5-isopropenylpyridin-2-
sulfonové kyseliny tj produktu příkladu 65 ve 20 ml suchého
methanolu se při teplotě místnosti přidá 3,4 ml 1M roztoku
methoxidu sodného v suchém methanolu a roztok se míchá při
teplotě 50 °C po dobu 5 hodin. Pak se přidá další 1,7 ml ml 1M roztoku methoxidu sodného v suchém methanolu a zahřívání na 50 °C pokračuje další 2 hodiny do úplné konverze podle kapalinové chromatografie. Roztok se ochladí na teplotě místnosti a zahustí ve vakuu. Vysrážená krystalická látka se vakuově filtruje a promyje etherem za získání sodné soli methylesteru 4-[4-(5-isopropenylpyridin-2-sulfonylamino)-6methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-pyrimidin-2-yl]pyridin-2-karboximidové kyseliny ve formě bílé krystalické látky. ISN hmotnostní spektrum m/e 561,3 (M-l vypočtena pro volný sulfonamid C27H26N6O7S: 561).
Příklad 67
K roztoku 0,1 g sodné soli methylesteru 4-[4-(5-isopropenylpyridin-2-sulfonylamino)-6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-pyrimidin-2-yl]-pyridin-2-karboximidové kyseliny tj. produktu příkladu 66 b) v 10 ml methanolu se při teplotě místnosti přidá
1,8 ml 1M roztoku hydroxidu sodného a roztok se míchá 26 hodin při teplotě místnosti. Pak se přidá další 1,8 ml 1M roztoku hydroxidu sodného a roztok se míchá dalších 20 hodin do úplné ···· · • 4 4 4 ♦♦·» 9 999
9 9 9 9 9 9 444
999 99 9 999 · 9 99
9 9 9 9 9 99
OO 999 99 99 99 99 999 konverze podle kapalinové chromatografie. Roztok se zahusti, nalije do zředěné vodné kyseliny chlorovodíkové, produkt se extrahuje do ethylacetátu. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší síranem sodným a zahusti ve vakuu. Vzniklá krystalická sraženina se vakuově filtruje a promyje etherem za získáni 4[4-(5-isopropenylpyridin-2-sulfonylamino)-6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy) -pyrimidin-2-yl] -pyridin-2-karboxylové kyseliny ve formě světle žluté krystalické látky. ISN hmotnostní spektrum m/e 548 (M-l vypočtena pro C26H23N5O7S: 548).
Přiklad 68
Analogickým postupem popsaným v přikladu 29 se redukcí methylesteru 4-[4-(5-isopropenylpyridin-2-sulfonylamino)-6-methoxy-5(2-methoxyfenoxy)-pyrimidin-2-yl]-pyridin-2-karboxylové kyseliny tj . produktu přikladu 66 pomoci natriumborohydridu v přítomnosti chloridu vápenatého získá [2-(2-hydroxymethylpyridin-4-yl)-6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-pyrimidin-4-yl]amid 5-isopropenylpyridin-2-sulfonové kyseliny ve formě světle žluté pevné látky. ISN hmotnostní spektrum m/e 534,2 (M-l vypočtena pro C26H25N5O6S: 534.
Přiklad 69
Analogickým postupem popsaným v přikladu 34 se z [2-(2-kyanopyridin-4-yl)-6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-pyrimidin-4-yl]amidu 5-isopropenylpyridin-2-sulfonové kyseliny tj . produktu příkladu 65 a hydrochloridu hydroxylaminu získá N-hydroxy-4-[4(5-isopropenylpyridin-2-sulfonylamino)-6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-pyrimidin-2-yl]-pyridin-2-karboxamidin ve formě světle žluté pevné látky. ISN hmotnostní spektrum m/e 566,2 (M-l vypočtena pro C26H25N7O6S: 5 62).
Příklad 70
Analogickým postupem popsaným v přikladu 35 se z N-hydroxy-4[4-(5-isopropenylpyridin-2-sulfonylamino)-6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy) -pyrimidin-2-yl]-pyridin-2-karboxamidinu tj.
• «· ♦· »♦·· ♦ φ· · · 9 9 9 9 9 ·99
9 9 9 9 9 9 9 99
999 9 9 9 999 9999
9 9 9 9 9 99
999 99 ·· *· *· ··· produktu přikladu 69 reakcí s ocetanhydridem v octové kyselině získá {6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-2-[2-(5-methyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-pyridin-4-yl]-pyrimidin-4-yl}-amid 5isopropenylpyridin-2-sulfonové kyseliny ve formě světle hnědé pevné látky. ISN hmotnostní spektrum m/e 586,1 (M-l vypočtena pro CžsHas^OgS: 586) .
Příklad 71
Analogickým postupem popsaným v příkladu 20 se z [2-(2-kyanopyridin-4-yl)-6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-pyrimidin-4-yl]amidu 5-isopropenylpyridin-2-sulfonové kyseliny tj. produktu příkladu 65 reakcí s hydroxidem sodným získá 4-[4-(5-isopropenylpyridin-2-sulfonylamino)-6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-pyrimidin-2-yl]-pyridin-2-karboxamid ve formě světle hnědé pevné látky. ISN hmotnostní spektrum m/e 547,1 (M-l vypočtena pro C26H24N6O6S: 547).
Příklad 72
Analogickým postupem popsaným v příkladu 26 se z 4-[4-(5-isopropenylpyridin-2-sulfonylamino)-6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-2-yl]-pyridin-2-karboxylové kyseliny tj . produktu příkladu 67 a hydrochloridu methylaminu získá methylamid 4— [4 — (5-isopropenylpyridin-2-sulfonylamino)-6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-pyrimidin-2-yl]pyridin-2-karboxylové kyseliny ve formě bílé pevné látky. ISN hmotnostní spektrum m/e 561,2 (M-l vypočtena pro C27H26N5O6S: 561).
Příklad 73
Analogickým postupem popsaným v příkladu 36 se z [6-methoxy-5(2-methoxyfenoxy)-2-(l-oxypyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yl-amidu 5-isopropenylpyridin-2-sulfonové kyseliny tj. produktu příkladu 65 c) a ethylenglykolu získá [2-[2-(2-hydroxyethoxy)-pyridin-4yl]-6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-pyrimidin-4-yl]-amid 5-isopropenylpyridin-2-sulfonové kyseliny ve formě světle žluté * · · ·· · « ♦ φ · ♦«·· 9 99 • ····» ···♦·♦ · « • 9 9 ♦ ♦ · ·· φ·φ 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 pevné látky. ISN hmotnostní spektrum m/e 564,2 (M-l vypočtena pro C27H27N5O7S : 564) .
Přiklad 74
a) Analogickým postupem popsaným v příkladu 66 a) se reakcí sodné soli ethylesteru 4-[4-(5-isopropenylpyridin-2-sulfonylamino)-6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-pyrimidin-2-yl]-pyridin-2karboximidové kyseliny s 2N kyselinou chlorovodíkovou v ethanolu získá ethylester 4-[4-(5-isopropenylpyridin-2-sulfonylamino)-6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-pyrimidin-2-yl]-pyridin-2-karboxylové kyseliny ve formě bílé pevné látky. ISN hmotnostní spektrum m/e 575, 9 (M-l vypočtena pro C28H27N5O7S: 576) .
Příprava výchozí látky:
b) Analogickým postupem popsaným v příkladu 66 b) se z [2—(2— kyanopyridin-4-yl)-6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-pyrimidin-4yl]-amidu 5-isopropenylpyridin-2-sulfonové kyseliny tj .
produktu přikladu 65 a ethoxidu sodného v suchém ethanolu získá sodná sůl ethylesteru 4-[4-(5-isopropenylpyridin-2-sulfonylamino)-6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-pyrimidin-2-yl]pyridin-2karboximidové kyseliny ve formě světle hnědé pevné látky. ISN hmotnostní spektrum m/e 575,1 (M-l vypočtena pro volný sulfonamid C28H28N6O6S: 575).
Přiklad 75
a) Analogickým postupem popsaným v příkladu 19 se z [6-methoxy5-(2-methoxyfenoxy)-2-(l-oxypyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yl]-amidu 5-(1-hydroxy-l-methylethyl)-pyridin-2-sulfonové kyseliny a trimethylsilylkyanidu získá [2-(2-kyanopyridin-4-yl)-6-methoxy5-(2-methoxyfenoxy)-pyrimidin-4-yl]-amid 5-(1-hydroxy-l-methylethyl) -pyridin-2-sulfonové kyseliny ve formě světle hnědé pevné látky. ISN hmotnostní spektrum m/e 547,1 (M-l vypočtena pro C26H24N6O5S: 547).
• ♦· ♦ · 99 • 9
♦ 9 9 • · · · a 9 • 9
« 999 • 9 · 999 9 9 *
• 9 • < 9 9 t
• · · ♦ ♦ ♦ ·· ·»· 9 9
Příprava výchozí látky:
b) Analogickým postupem popsaným v příkladu 19 b) se z draselné soli 5-(1-hydroxy-l-methylethyl)-pyridin-2-sulfonamidu tj . produktu příkladu 14 b) a 4-[4,6-dichlor-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-2-yl]-pyridin-l-oxidu získá [6-chlor-5-(2-methoxyfenoxy) -2-(l-oxypyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yl]-amid 5-(1hydroxy-l-methylethyl)-pyridin-2-sulfonové kyseliny ve formě bílé pevné látky. ISP hmotnostní spektrum m/e 544,1 (M+l vypočtena pro C24H22CIN5O6S: 544).
c) Analogickým postupem popsaným v příkladu 19 b) se z [6chlor-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(l-oxypyridin-4-yl)-pyrimidin-4yl]-amidu 5-(1-hydroxy-l-methylethyl)-pyridin-2-sulfonové kyseliny a methoxidu sodného získá [6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)2-(l-oxypyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yl]-amid 5-(1-hydroxy-l-methylethyl)-pyridin-2-sulfonové kyseliny ' ve formě bílé pevné látky. ISN hmotnostní spektrum m/e 538,2 (M-l vypočtena pro C25H25N5O7S : 538).
Příklad 76
Analogickým postupem popsaným v příkladu 36 se z [6-methoxy-5(2-methoxyfenoxy)-2-(l-oxypyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yl]-amidu 5-(1-hydroxy-l-methylethyl)-pyridin-2-sulfonové kyseliny tj.
produktu příkladu 75 c) a ethylenglykolu získá [2-(2-(2hydroxyethoxy)-pyridin-4-yl]-6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]-amidu 5-(1-hydroxy-l-methylethyl)-pyridin-2sulfonové kyseliny ve formě světle žluté pevné látky. ISN hmotnostní spektrum m/e 582,4 (M-l vypočtena pro C27H29N5O8S: 582) .
Příklad 77
K roztoku of 0,52 g 4-[4-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-6-(5methylpyridin-2-sulfonylamino)-pyrimidin-2-yl]-pyridin-2karboxylové kyseliny tj. produktu příkladu 21 v 10 ml dimethylformamidu se při teplotě místnosti přidá 0,23 g 1,1,3,3-tetra- • *· ·* φφ *·* • · · · φφφ»<♦·· • « · φ · · φ · ·* • · · · * · φ ΦΦΦ·· ♦· „ Λ φ · · » « » ··
......... ···*· methylguanidinu a pak 0,245 g 1-chlorethylesteru octové kyseliny (příprava popsána v práci M. Ertan a další, Arzneim. Forsch. 1992, 42, strana 70) . Reakční směs se pak zahřívá 20 hodin na teplotu 60 °C, pak se ochladí na teplotu místnosti a roztřepe mezi ledovou vodu a ethylacetát. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší síranem sodným a organická vrstva se odstraní ve vakuu. Zbytek se chromatografíčky čistí na silikagelu, eluce t-butylmethyletherem. SPojení čistých frakcí a odpaření ve vakuu poskytne 1-acetoxyethylester 4-[4-methoxy5-(2-methoxyfenoxy)-6-(5-methylpyridin-2-sulfonylamino)-pyrimidin-2-yl]-pyridin-2-karboxylové kyseliny ve formě bílé pevné látky. ISN hmotnostní spektrum m/e 608 (M-l vypočtena pro C2SH27N5O9S: 608).
Příklad 78
Analogickým postupem popsaným v příkladu 77 se z 4-[4-methoxy5-(2-methoxyfenoxy)-6-(5-methylpyridin-2-sulfonylamino)-pyrimidin-2-yl]-pyridin-2-karboxylové kyseliny tj . produktu příkladu 21 a chlormethylpivalát získá 2,2-dimethylpropionyloxymethylester 4-[4-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-6-(5-methylpyridin-2sulfonylamino)-pyrimidin-2-yl]-pyridin-2-karboxylové kyseliny ve formě bílé pevné látky. ISN hmotnostní spektrum m/e 636 (M-l vypočtena pro C30H31N5O9S: 63 6).
Příklad 79
Analogickým postupem popsaným v příkladu 77 se z 4-[4-methoxy5- (2-methoxyfenoxy) -6- (5-methylpyridin-2-sulfonylamino) -pyrimidin-2-yl]-pyridin-2-karboxylové kyseliny tj. produktu příkladu 21 a 1-chlorethylethylkarbonátu získá 1-ethoxykarbonyloxyethylester 4-[4-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-6-(5-methylpyridin-2-sulfonylamino)-pyrimidin-2-yl]-pyridin-2-karboxylové kyseliny ve formě bílé pevné látky. ISN hmotnostní spektrum m/e 638,1 (M-l vypočtena pro C29H29N5OioS: 638) .
Příklad 80
444
4· • 4 • 44 • ·4·9 >4 444 • 44· * · · ·
4 4·
4444
4« ··44 •4 •4
44 •4
Analogickým postupem popsaným v příkladu 77 se z 4-[4-methoxy-
5- (2-methoxyfenoxy) -6- (5-methylpyridin-2-sulfonylamino) -pyrimidin-2-yl]-pyridin-2-karboxylové kyseliny tj . produktu příkladu 21 a cyklohexyl-l-chlorethylkarbonátu (syntéza popsána v práci A. Riondel a další, Tetrahedron, 1988, 44, 1619) získá 1-cyklohexyloxykarbonyloxyethylester 4-[4-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-
6- (5-methylpyridin-2-sulfonylamino)-pyrimidin-2-yl]-pyridin-2karboxylové kyseliny ve formě bílé pevné látky. ISN hmotnostní spektrum m/e 692,1 (M-l vypočtena pro C33H35N5OíoS : 692) .
Příklad 81
Analogickým postupem popsaným v příkladu 22 se z 4-[4-methoxy5-(2-methoxyfenoxy)-6-(5-methylpyridin-2-sulfonylamino)-pyrimidin-2-yl]-pyridin-2-karboxylové kyseliny tj . produktu příkladu 21 a hydroxyacetonu získá 2-oxopropylester 4-[4-methoxy-5-(2methoxyfenoxy)-6-(5-methylpyridin-2-sulfonylamino)-pyrimidin-2yl]-pyridin-2-karboxylové kyseliny ve formě bílé pevné látky. ISP hmotnostní spektrum m/e 580, 1 (M+l vypočtena pro C27H25N5O8S: 580) .
Příklad 82
Analogickým postupem popsaným v příkladu 77 se z 4-[4-methoxy5-(2-methoxyfenoxy)-6-(5-methylpyridin-2-sulfonylamino)-pyrimidin-2-yl]-pyridin-2-karboxylové kyseliny tj . produktu příkladu 21 a 1-chlorpinakolonu získá 3,3-dimethyl-2-oxobutylester 4—[4— methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-6-(5-methylpyridin-2-sulfonylamino)-pyrimidin-2-yl]-pyridin-2-karboxylové kyseliny ve formě bílé pevné látky. ISN hmotnostní spektrum m/e 620,1 (M-l vypočtena pro C32H27N50sS: 620).
Příklad 83
Analogickým postupem popsaným v příkladu 22 se z 4-[4-methoxy5-(2-methoxyfenoxy)-6-(5-methylpyridin-2-šulfonylamino)-pyrimidin-2-yl]-pyridin-2-karboxylové kyseliny tj . produktu příkladu 21 a 2-hydroxyacetofenonu získá 2-oxo-2-fenylethylester 4-[472
• ·· ·· ·· ··
·· · · • · · · ··
• ··· • · • ··· · ·
• · • · 4
··· ·· ·· ·· ·· ··
methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-6-(5-methylpyridin-2-sulfonyl·amino) -pyrimidin-2-yl ] -pyridin-2-karboxylové kyseliny ve formě bílé pevné látky. ISN hmotnostní spektrum m/e 640 (M-l vypočtena pro C32H27N5O8S: 640).
Příklad 84
Analogickým postupem popsaným v příkladu 77, from 4-[4-methoxy5-(2-methoxyfenoxy)-6- (5-methylpyridin-2-sulfonylamino)pyrimidin-2-ylpyridin-2-karboxylic kyselina, produkt příkladu 21, a l-brom-4-methylpetan-2-one (synthesis described by Catch et al.: J. Chem. Soc. 1948, 278) získá 4-[4- methoxy-5-(2metho. xyfenoxy)-6-(5-methylpyridin-2-sulfonylani.ino)pyrimidin-2-ylpyridin-2-karboxylic kyselina 4-methyl-2-oxopentyl ester as a white pevné látky. ISN hmotnostní spektrum, nVe 620,1 (M-l vypočtena pro C,,H,,N,O@S: 620).
Příklad 85
Analogickým postupem popsaným v příkladu 22 se z 4-[4-methoxy5-(2-methoxyfenoxy)-6-(5-methylpyridin-2-sulfonylamino)-pyrimidin-2-yl]-pyridin-2-karboxylové kyseliny tj . produktu příkladu 21 a dihydroxyacetonu získá 3-hydroxy-2-oxopropylester 4-[4methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-6-(5-methylpyridin-2-sulfonylamino)-pyrimidin-2-yl]-pyridin-2-karboxylové kyseliny ve formě bílé pevné látky. ISP hmotnostní spektrum m/e 596,1 (M+l vypočtena pro C27H25N5O9S: 596).
Příklad 86
Analogickým postupem popsaným v příkladu 77 se z 4-[4-methoxy5-(2-methoxyfenoxy)-6-(5-methylpyridin-2-sulfonylamino)-pyrimidin-2-yl]-pyridin-2-karboxylové kyseliny tj . produktu příkladu 21 a 4-brom-5-methyl-[1,3]dioxol-2-onu (syntéza popsána v práci M. Alpegiani a další, Synth. Commun. 1992, 22, 1277) získá 5methyl-2-oxo-[1,3]dioxol-4-ylmethylester 4-[4-methoxy-5-(2methoxyfenoxy)-6-(5-methylpyridin-2-sulfonylamino)-pyrimidin-2yl]-pyridin-2-karboxylové kyseliny ve formě bílé pevné látky.
ISN hmotnostní spektrum m/e 634,3
C29H25N5OioS : 634).
• · · · ·· ·· • · · · · · · ·· • · · · ·· • ·· • · · · · (M-l vypočtena pro
Přiklad A
Konvenčním způsobem se připraví tablety obsahující složky: nás
Složka mg v tabletě
sloučenina vzorce I 10,0-100,0
laktosa 125, 0
kukuřičný škrob 75, 0
mastek 4,0
stearan hořečnatý 1,0
Příklad B
Konvenčním způsobem se připraví kapsule obsahující nás
složky:
Složka mg v tabletě
sloučenina vzorce I 25, 0
laktosa 150, 0
kukuřičný škrob 20, 0
mastek 5, 0
Příklad C
Injekční roztoky maj i následující složení:
sloučenina vzorce I 3, 0 mg
želatina 150,0 mg
fenol 4,7 mg
voda pro injekce do 1,0 ml
Příklad D
500 mg sloučeniny vzorce I se suspenduje ve směsi
Myglyolu 812 a 0,08 g benzyialkoholu. Tato suspenze s
leduj ici leduj ici
3,5 ml e naplní do nádobky s dávkovacím ventilem. Do nádobky se za tlaku
ventilem naplní 5,0 g Freonu 12. Freon se rozpustí ve směsi Myglyolu a benzylalkoholu třepáním. Tato nádobka spreje obsahuje 100 jednotek dávky, které lze postupně aplikovat.
1. SLoučenina vzorce I
(I) kde
R1 je pyridylová skupina, pyrrolylová skupina, imidazolylová skupina, thiazolylová skupina, thiazolinylová skupina nebo oxazolylová skupina, popřípadě substituovaná atomem halogenu, nižší alkylovou skupinou, nižší hydroxyalkylovou skupinou nebo nižší alkenylovou skupinou;

Claims (17)

  1. R2 je skupina R21, skupina -Y-R22 nebo heterocyklus, kde heterocyklus může být volitelně a nezávisle mono-, di- nebo trisubstituovaný hydroxyskupinou, nižší alkenylovou skupinou, aminoskupinou, nižší alkanoylaminoskupinou, nižší alkoxykarbonylaminoskupinou, nižší alkylovou nebo nižší hydroxyalkylovou skupinou;
    R21 je kyanoskupina, nižší hydroxyalkýlová skupina, karboxylová skupina, skupina -C(O)NRaRb, skupina - (CH2) i-4NHRc, skupina - (CH2) 1-4NHC (O) NH (CH2) 0-3CH3, amidinoskupina, hydroxyamidinoskupina, nižší alkoxykarbonylová nebo nižší hydroxyalkoxykarbonylová skupina;
    R22 je atom vodíku, nižší alkanoylová skupina, nižší karboxyalkylová skupina, nižší alkoxykarbonylová skupina, nižší alkoxykarbonyl-nižší alkylová skupina, karbamoyl-nižší alkylová skupina, di-nižši alkylkarbamoyl-nižší-alkylová skupina, allylová skupina, nižší alkylová alkylová skupina;
    skupina nebo nižší hydroxyRa je atom vodíku nebo nižší substituovaná hydroxyskupinou nebo alkylová skupina volitelně nižší alkoxyskupinou;
    Rb je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina;
    Rc je atom alkylsulfonylová vodíku, acetylová skupina nebo nižší skupina;
    je skupina -CH- nebo skupina -N-; a je skupina -0-, skupina -NH-;
    jejich farmaceuticky upotřebitelné solí a estery.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 je pyridylová nebo thiazolylová skupina popřípadě substituovaná atomem halogenu, nižší alkylovou skupinou, nižší hydroxyalkylovou skupinou nebo nižší alkenylovou skupinou.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 je thiazolylová skupina popřípadě substituovaná skupinou nebo nižší alkenylovou skupinou.
    pyridylová nebo nižší alkylovou až 3, kde R21 je karboxyskupína, skupina
  4. 4. Sloučenina kyanoskupina, nižší podle kteréhokoliv z nároků 1 nižší hydroxyalkylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, skupina -C(O)NRaRb,
    -CH2NHRc, amidinoskupina, hydroxyamidinoskupina nebo skupina CH2NHC (O) NHCH2CH3, kde Ra, Rb a Rc jsou definovány v nároku
    R21 je nižší
  5. 5. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, kde kyanoskupina, karboxyskupina, karbamoylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, nižší hydroxyalkylová skupina, acetylaminomethylová skupina nebo methylsulfonylaminomethylová skupina.
  6. 6. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, kde R2 je skupina R21, skupina -Y-R22 nebo heterocyklus vybraný ze skupiny, kterou tvoří 2-pyrimidinylová skupina, 2-imidazolylová skupina, [1,2,4]oxadiazol-3—ylová skupina, 2-oxazolylová skupina nebo 2-thiazolylová skupina volitelně mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle nižší alkylovou skupinou, nižší hydroxyalkylovou skupinou, nižší alkenylovou skupinou nižší alkoxykarbonylaminoskupinou, nižší alkanoylaminoskupinou, hydroxyskupinou nebo aminoskupinou.
  7. 7. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, kde R2 je skupina R21, skupina -Y-R22 nebo heterocyklus vybraný ze skupiny, kterou tvoří 2-pyrimidinylová skupina, 2-imidazolylová skupina nebo [1,2,4]oxadiazol-3—ylová skupina volitelně substituovaná nižší alkylovou skupinou, isopropenylovou skupinou, t-butoxykarbonylaminoskupinou, formylaminoskupinou, acetylaminoskupinou, hydroxyskupinou, aminoskupinou nebo hydroxymethylovou skupinou.
  8. 8. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, kde R22 je atom vodíku, nižší alkylová skupina, karboxymethylová skupina, nižší alkoxykarbonyl-nižší alkylová skupina, karbamoylmethylová skupina, dimethylkarbamoylmethylová skupina, nižší hydroxyalkylová skupina nebo acetylová skupina.
  9. 9. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, kde R22 je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkoxykarbonyl-nižší alkylová skupina nebo nižší hydroxyalkylová skupina.
  10. 10. Sloučenina podle nároku 1 vybraná ze skupiny, kterou tvoří:
    4-[4-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-6-(5-methylpyridin-2-sulfonylamino)-pyrimidin-2-yl]-pyridin-2-karboxylová kyselina, methylester 4-[4-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-6-(5-methylpyridin-2-sulfonylamino)-pyrimidin-2-yl]-pyridin-2-karboxylové kyseliny, [2-(2-hydroxymethylpyridin-4-yl)-6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]-amid 5-methylpyridin-2-sulfonové kyseliny, ethylester 4-[4-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-6-(5-methylpyridin2-sulfonylamino)-pyrimidin-2-yl]-pyridin-2-karboxylové kyseliny, methylester 4-[4-(5-isopropylpyridin-2-sulfonylamino)-6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-pyrimidin-2-yl]-pyridin-2-karboxylové kyseliny,
    N-hydroxy-4-[4-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-6-(5-methylpyridin-
    2- sulfonylamino)-pyrimidin-2-yl]-pyridin-2-karboxamidin, {6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-2-[2-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-
    3- yl)-pyridin-4-yl]-pyrimidin-4-yl}-amid 5-methylpyridin-2-sulfonové kyseliny, (2-[2-(methansulfonylaminomethyl)-pyridin-4-yl]-6-methoxy-5-(2methoxyfenoxy)-pyrimidin-4-yl]-amid 5-methylpyridin-2-sulfonové kyseliny, [2-[2-methansulfonylaminomethyl)-pyridin-4-yl]-6-methoxy-5-(2methoxyfenoxy)-pyrimidin-4-yl]-amid 5-isopropylpyridin-2-sulfonové kyseliny, {6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-2-[2-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-
    3-yl)-pyridin-4-yl]-pyrimidin-4-yl}-amid 5-isopropylpyridin-2sulfonové kyseliny, [2-(2-kyanopyridin-4-yl)-6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]-amid 5-methylpyridin-2-sulfonové kyseliny, [2-(3-hydroxyfenyl)-6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-pyrimidin-4yl]-amid 5-methylpyridin-2-sulfonové kyseliny, [2-[3-(2-hydroxyethoxy)-fenyl]-6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]-amid 5-methylpyridin-2-sulfonové kyseliny, [2-[2-(2-hydroxy-ethoxy)-pyridin-4-yl]-6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy) -pyrimidin-4-yl]-amid 5-isopropylpyridin-2-sulfonové kyseliny, • · · · · · · · · · · · · · • · · · · · · · • ·· · · ·· · · ·· ··· [2-(2-hydroxypyridin-4-yl)-6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]-amid 5-methylpyridin-2-sulfonové kyseliny, ethylester {3-[4-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-6-(5-methylpyridin-2-sulfonylamino)-pyrimidin-2-yl]-fenoxy}-octové kyseliny, [2-(2-hydroxymethylpyridin-4-yl)-6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]-amid 5-isopropylpyridin-2-sulfonové kyseliny,
    N-{4-[4-(5-isopropylpyridin-2-sulfonylamino)-6-methoxy-5-(2methoxyfenoxy)-pyrimidin-2-yl]-pyridin-2-ylmethyl}-acetamid,
    4- [4-(5-isopropylpyridin-2-sulfonylamino)-6-methoxy-5-(2methoxyfenoxy)-pyrimidin-2-yl]-pyridin-2-karboxylová kyselina, isopropylester 4-[4-(5-isopropylpyridin-2-sulfonylamino)-6methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-pyrimidin-2-yl]-pyridin-2-karboxylové kyseliny, ethylester 4-[4-(5-isopropylpyridin-2-sulfonylamino)-6-methoxy-
    5- (2-methoxyfenoxy)-pyrimidin-2-yl]-pyridin-2-karboxylové kyseliny, [2-[2-(2-hydroxyethoxy)-pyridin-4-yl]-6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy) -pyrimidin-4-yl] -amid 5-methylthiazol-2-sulfonové kyseliny,
    4- [4-(5-isopropylpyridin-2-sulfonylamino)-6-methoxy-5-(2methoxyfenoxy)-pyrimidin-2-yl]-pyridin-2-karboxamid,
    N-hydroxy-4-[4-(5-isopropylpyridin-2-sulfonylamino)-6-methoxy-
    5- (2-methoxyfenoxy)-pyrimidin-2-yl]-pyridin-2-karboxamidin,
    3-[4-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-6-(5-methylpyridin-2-sulfonylamino)-pyrimidin-2-yl]-fenylester octové kyseliny, methylester 4-[4-(5-isopropylpyridin-2-sulfonylamino)-6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-pyrimidin-2-yl]-pyridin-2-karboxylové kyseliny,
    1- acetoxyethylester 4-[4-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-6-(5-methylpyridin-2-sulfonylamino)-pyrimidin-2-yl]-pyridin-2-karboxylové kyseliny.
  11. 11. Sloučenina podle nároku 1 vybraná ze skupiny, kterou tvoří:
    [2-[3-(2-hydroxyethoxy)-fenyl]-6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]-amid 5-methyl-pyridin-2-sulfonové kyseliny, [2-(3-hydroxyfenyl)-6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-pyrimidin-4yl]-amid 5-methylpyridin-2-sulfonové kyseliny, [2-(2-kyanopyridin-4-yl)-6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]-amid 5-methylpyridin-2-sulfonové kyseliny,
    4-[4-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-6-(5-methylpyridin-2sulfonylamino)-pyrimidin-2-yl]-pyridin-2-karboxylová kyselina, methylester 4-[4-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-6-(5-methylpyridin-2-sulfonylamino)-pyrimidin-2-yl]-pyridin-2-karboxylové kyselina, [2-(2-hydroxymethylpyridin-4-yl)-6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]-amid 5-methylpyridin-2-sulfonové kyseliny, ethylester 4-[4-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-6-(5-methylpyridin-
    2- sulfonylamino)-pyrimidin-2-yl]-pyridin-2-karboxylové kyseliny, [2-(2-hydroxymethylpyridin-4-yl)-6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]-amid 5-isopropylpyridin-2-sulfonové kyseliny,
    4- [4-(5-isopropylpyridin-2-sulfonylamino)-6-methoxy-5-(2methoxyfenoxy)-pyrimidin-2-yl]-pyridin-2-karboxamid, ethylester 4-[4-(5-isopropylpyridin-2-sulfonylamino)-6-methoxy-
    5- (2-methoxyfenoxy)-pyrimidin-2-yl]-pyridin-2-karboxylové kyseliny, {6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-2-[2-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-
    3- yl)-pyridin-4-yl]-pyrimidin-4-yl}-amid 5-methylpyridin-2-sulfonové kyseliny a
    1-acetoxyethylester 4-[4-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-6-(5-methylpyridin-2-sulfonylamino)-pyrimidin-2-yl]-pyridin-2-karboxylové kyseliny.
  12. 12. Sloučenina podle nároku 1 vybraná ze skupiny, kterou tvoři
    4- [4-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-6-(5-methylpyridin-2-sulfonylamino)-pyrimidin-2-yl]-pyridin-2-karboxylová kyselina, [2-(3-hydroxyfenyl)-6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-pyrimidin-4yl]-amid 5-methylpyridin-2-sulfonové kyseliny, [2- (2-hydroxymethylpyridin-4-yl)-6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]-amid 5-methylpyridin-2-sulfonové kyseliny,
    1-acetoxyethylester 4-[4-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-6-(5-methylpyridin-2-sulfonylamino)-pyrimidin-2-yl]-pyridin-2-karboxylové kyseliny.
  13. 13. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12 a farmaceuticky upotřebitelný nosič a/nebo přísadu.
  14. 14. Farmaceutický prostředek podle nároku 13 vyznačující se tím, že dále obsahuje jakoukoliv aktivní sloučeninu vybranou ze skupiny, kterou tvoři antihypertenzívní léčiva, antiarytmika, antianginika, antitrombotika a činidla snižující hladinu tuků a antioxidanty.
  15. 15. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12 pro přípravu léčiv pro léčení nebo profylaxi chorob spojených se změněným cévním tonusem a disfunkci endothelu.
  16. 16. Způsob profylaktického nebo terapeutického léčení chorob spojených se změněným cévním tonusem a disfunkci endothelu
    999 9 9 • ·♦ • 99
    9· ·9 vyznačující se tím, že zahrnuje podávání sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12 lidem nebo zvířatům.
  17. 17. Způsob přípravy sloučenin podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12 vyznačující se tím, že zahrnuje:
    a) reakci sloučeniny vzorce II kde R1 je definován v nároku 1, s trialkylsilylkyanidem a trialkylaminem za získání sloučeniny vzorce Ia kde Rl je definován v nároku 1; nebo
    b) reakci sloučeniny vzorce III
    III
    Φ φφ φφ φφ φφ φφ φ φ · φ φ φ φφφ φ φφφ φ φ φ φφφ · φ · φ φ φφφ φφφφ φφφ φφ φφ φφ ·· φφφ kde R1 je definován v nároku 1, s methoxidem sodným v methanolu za získání odpovídajícího iminetheru jako meziproduktu a v případě potřeby následnou reakci s bází jako je hydrid sodný za získání sloučeniny výše uvedeného vzorce Ia, kde R1 je definován v nároku 1; nebo
    c) reakce podle výše uvedených kroků a) nebo b) následované další konverzí sloučeniny vzorce Ia na sloučeninu vzorce I, kde R2 je skupina R21 a R21 je definována v nároku 1; nebo
    d) konverzi sloučeniny vzorce I, kde X je definováno v nároku 1, R2 je skupina R21 a R21 je hydroxyamidinoskupina, na sloučeninu vzorce I, kde R2 je popřípadě substituovaný (1,2,4)oxadiazol, uzavřením kruhu vhodnou jednouhlíkatou jednotkou a/nebo její odpovídající aktivované formy; nebo
    e) reakci sloučeniny vzorce II kde R1 je definován v nároku 1, s odpovídajícím funkcionalizovaným alkoholem a tzosylchloridem jako činidlem v přítomnosti báze za získání sloučeniny vzorce I, kde R2 je skupina -Y-OR22 a R1 a R22 jsou definovány v nároku 1; nebo
    N Cl kde R2 je definován v nároku 1, se sulfonamidem vzorce VI
    V r1^^nh2 2 (VI) kde R1 je definován v nároku 1, We vhodném rozpouštědle v přítomnosti vhodné báze a následnou reakci s methanolem za získání sloučeniny Id (Id) kde R1 a R2 jsou definovány v nároku 1; nebo
    g) reakci podle výše uvedeného kroku f) , kde R2 je kyanoskupina a R1 je definován v nároku 1 a následnou další konverzi produktu na sloučeninu vzorce Id, kde R2 je heterocyklus nebo zbytek -Y-R21; nebo
    h) reakci podle výše uvedeného kroku f) , kde R1 je definován v nároku 1, a (i) R2 je kyanoskupina, následovanou další konverzí produktu na sloučeninu vzorce Id, kde R2 je heterocyklus nebo zbytek -Y-R21; nebo (ii) R2 je skupina -Y-H, následovanou další konverzí produktu na sloučeninu vzorce Id, kde R2 je heterocyklus nebo zbytek -Y-R22; nebo
    i) konverzi sloučeniny vzorce Id • ·· Φ· *· ·· ···· · · · · ♦ · · • ··· » · ······ · · • · · · · · · · ··· ·* ·· ·· ·· ··· (Id) kde R1 je definován v nároku 1, a (i) R2 je nižší alkoxykarbonyl-nižší alkylová skupina, na sloučeninu vzorce Id, kde R2 je karboxy-nižší alkylová skupina nebo hydroxy-nižší alkylová skupina; nebo (ii) R2 je karboxy-nižší alkylová skupina, na sloučeninu vzorce Id, kde R2 je di-nižší alkylkarbamoyl-nižší alkylová skupina; nebo
CZ20012546A 1999-01-18 2000-01-10 4-(Heterocyklylsulfonamido)-5-methoxy-6-(2-methoxyfenoxy)-2-fenyl-nebo pyridylpyrimidiny jako antagonisté endotelových receptorů CZ20012546A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99100784 1999-01-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20012546A3 true CZ20012546A3 (cs) 2001-12-12

Family

ID=8237359

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20012546A CZ20012546A3 (cs) 1999-01-18 2000-01-10 4-(Heterocyklylsulfonamido)-5-methoxy-6-(2-methoxyfenoxy)-2-fenyl-nebo pyridylpyrimidiny jako antagonisté endotelových receptorů

Country Status (31)

Country Link
US (1) US6242601B1 (cs)
EP (1) EP1149091B1 (cs)
JP (1) JP3983477B2 (cs)
KR (1) KR100478797B1 (cs)
CN (1) CN1340049A (cs)
AR (1) AR029879A1 (cs)
AT (1) ATE389648T1 (cs)
AU (1) AU763112B2 (cs)
BR (1) BR0007595A (cs)
CA (1) CA2359363C (cs)
CO (1) CO5150187A1 (cs)
CZ (1) CZ20012546A3 (cs)
DE (1) DE60038365D1 (cs)
ES (1) ES2301476T3 (cs)
GC (1) GC0000248A (cs)
HR (1) HRP20010515A2 (cs)
HU (1) HUP0200021A3 (cs)
IL (2) IL144055A0 (cs)
MA (1) MA27124A1 (cs)
MY (1) MY121136A (cs)
NO (1) NO322800B1 (cs)
NZ (1) NZ512662A (cs)
PE (1) PE20001421A1 (cs)
PL (1) PL350093A1 (cs)
RU (1) RU2224757C2 (cs)
TR (1) TR200102071T2 (cs)
TW (1) TWI284642B (cs)
UY (1) UY25904A1 (cs)
WO (1) WO2000042035A1 (cs)
YU (1) YU50001A (cs)
ZA (1) ZA200105279B (cs)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ300324B6 (cs) * 1999-03-03 2009-04-22 Speedel Pharma Ag Heterocyklický sulfonamid, zpusoby a meziprodukty pro jeho výrobu a farmaceutický prostredek s jeho obsahem

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7517880B2 (en) * 1997-12-22 2009-04-14 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas
US20080300281A1 (en) * 1997-12-22 2008-12-04 Jacques Dumas Inhibition of p38 Kinase Activity Using Aryl and Heteroaryl Substituted Heterocyclic Ureas
US7329670B1 (en) 1997-12-22 2008-02-12 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of RAF kinase using aryl and heteroaryl substituted heterocyclic ureas
US20080269265A1 (en) * 1998-12-22 2008-10-30 Scott Miller Inhibition Of Raf Kinase Using Symmetrical And Unsymmetrical Substituted Diphenyl Ureas
EP1140840B1 (en) * 1999-01-13 2006-03-22 Bayer Pharmaceuticals Corp. -g(v)-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US7351834B1 (en) 1999-01-13 2008-04-01 Bayer Pharmaceuticals Corporation ω-Carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US7928239B2 (en) 1999-01-13 2011-04-19 Bayer Healthcare Llc Inhibition of RAF kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
ES2384160T3 (es) * 1999-01-13 2012-07-02 Bayer Healthcare Llc Difenil ureas sustituidas con omega-carboxi arilo como agentes inhibidores de la cinasa p38
MY140724A (en) 2000-07-21 2010-01-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel arylethene-sulfonamides
IL155805A0 (en) 2000-12-18 2003-12-23 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel sulfamides and their use as endothelin receptor antagonists
US7235576B1 (en) 2001-01-12 2007-06-26 Bayer Pharmaceuticals Corporation Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US7371763B2 (en) * 2001-04-20 2008-05-13 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of raf kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
ATE345130T1 (de) * 2001-12-03 2006-12-15 Bayer Pharmaceuticals Corp Arylharnstoff-verbindungen in kombination mit anderen zytostatisch oder zytotoxisch wirksamen stoffen zur behandlungen menschlicher krebserkrankungen
EP1474393A1 (en) 2002-02-11 2004-11-10 Bayer Pharmaceuticals Corporation Aryl ureas as kinase inhibitors
AU2003209116A1 (en) 2002-02-11 2003-09-04 Bayer Pharmaceuticals Corporation Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity
US20040023961A1 (en) * 2002-02-11 2004-02-05 Bayer Corporation Aryl ureas with raf kinase and angiogenisis inhibiting activity
US20030216396A1 (en) * 2002-02-11 2003-11-20 Bayer Corporation Pyridine, quinoline, and isoquinoline N-oxides as kinase inhibitors
US7452896B2 (en) * 2002-12-02 2008-11-18 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Pyrimidine-sulfamides and their use as endothelian receptor antagonist
US7557129B2 (en) * 2003-02-28 2009-07-07 Bayer Healthcare Llc Cyanopyridine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
US7269460B2 (en) * 2003-02-28 2007-09-11 Medtronic, Inc. Method and apparatus for evaluating and optimizing ventricular synchronization
DK1636585T3 (da) 2003-05-20 2008-05-26 Bayer Pharmaceuticals Corp Diarylurinstoffer med kinasehæmmende aktivitet
WO2005009961A2 (en) 2003-07-23 2005-02-03 Bayer Pharmaceuticals Corporation Fluoro substituted omega-carboxyaryl diphenyl urea for the treatment and prevention of diseases and conditions
EP1595880A1 (en) * 2004-05-13 2005-11-16 Speedel Pharma AG Crystalline forms of a pyridinyl-sulfonamide and their use as endothelin receptor antagonists
CR9465A (es) * 2005-03-25 2008-06-19 Surface Logix Inc Compuestos mejorados farmacocineticamente
JP2009533420A (ja) * 2006-04-13 2009-09-17 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド 早期特発性肺線維症の治療
RU2008150440A (ru) 2006-05-29 2010-07-20 Никокс С.А. (Fr) Гетероциклические нитрованные соединения в качестве антагонистов рецептора эндотелина
AR062501A1 (es) 2006-08-29 2008-11-12 Actelion Pharmaceuticals Ltd Composiciones terapeuticas
MX2010001837A (es) 2007-08-17 2010-03-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de 4-pirimidinasulfamida.
CN107108550B (zh) * 2014-11-21 2020-03-03 大金工业株式会社 新型的氟代不饱和环状碳酸酯及其制造方法
CN109260164A (zh) * 2018-10-07 2019-01-25 威海贯标信息科技有限公司 一种阿伏生坦片剂组合物
CN112898208B (zh) * 2021-01-29 2023-06-20 中国医科大学 苯基嘧啶胺类抗肿瘤化合物及其制备方法和应用
CN112778215B (zh) * 2021-01-29 2023-06-20 中国医科大学 2-甲氧基苯氧基嘧啶类抗肿瘤化合物及其制备方法和应用
US20250051308A1 (en) 2021-12-17 2025-02-13 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Clazosentan disodium salt, its preparation and pharmaceutical compositions comprising the same

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996016963A1 (de) * 1994-11-25 1996-06-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Sulfonamide und deren verwendung als heilmittel
CA2162630C (en) * 1994-11-25 2007-05-01 Volker Breu Sulfonamides
US5837708A (en) 1994-11-25 1998-11-17 Hoffmann-La Roche Inc. Sulphonamides
TW313568B (cs) * 1994-12-20 1997-08-21 Hoffmann La Roche
RU2172735C2 (ru) * 1995-12-20 2001-08-27 Яманоути Фармасьютикал Ко., Лтд. Арилэтенсульфонамидные производные и фармацевтическая композиция

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ300324B6 (cs) * 1999-03-03 2009-04-22 Speedel Pharma Ag Heterocyklický sulfonamid, zpusoby a meziprodukty pro jeho výrobu a farmaceutický prostredek s jeho obsahem

Also Published As

Publication number Publication date
AR029879A1 (es) 2003-07-23
YU50001A (sh) 2004-03-12
HUP0200021A2 (hu) 2002-05-29
CA2359363A1 (en) 2000-07-20
NO20013454D0 (no) 2001-07-12
PE20001421A1 (es) 2000-12-18
KR20010094746A (ko) 2001-11-01
US6242601B1 (en) 2001-06-05
RU2224757C2 (ru) 2004-02-27
CO5150187A1 (es) 2002-04-29
NO322800B1 (no) 2006-12-11
WO2000042035A1 (en) 2000-07-20
AU763112B2 (en) 2003-07-10
KR100478797B1 (ko) 2005-03-24
TR200102071T2 (tr) 2002-03-21
DE60038365D1 (en) 2008-04-30
CA2359363C (en) 2006-03-14
ATE389648T1 (de) 2008-04-15
TWI284642B (en) 2007-08-01
UY25904A1 (es) 2001-07-31
GC0000248A (en) 2006-11-01
BR0007595A (pt) 2001-10-16
NZ512662A (en) 2003-11-28
HUP0200021A3 (en) 2003-01-28
MY121136A (en) 2005-12-30
HRP20010515A2 (en) 2003-06-30
JP2002534518A (ja) 2002-10-15
PL350093A1 (en) 2002-11-04
IL144055A0 (en) 2002-04-21
ZA200105279B (en) 2002-10-07
EP1149091B1 (en) 2008-03-19
EP1149091A1 (en) 2001-10-31
JP3983477B2 (ja) 2007-09-26
NO20013454L (no) 2001-07-12
AU2663000A (en) 2000-08-01
IL144055A (en) 2007-07-24
CN1340049A (zh) 2002-03-13
ES2301476T3 (es) 2008-07-01
MA27124A1 (fr) 2005-01-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20012546A3 (cs) 4-(Heterocyklylsulfonamido)-5-methoxy-6-(2-methoxyfenoxy)-2-fenyl-nebo pyridylpyrimidiny jako antagonisté endotelových receptorů
ES2260318T3 (es) Nuevas sulfamidas y su utilizacion como antagonistas del receptor de endotelina.
CZ187497A3 (en) Sulfonamide derivative, process of its preparation and use
HU211683A9 (en) Novel sulfonamides
EP1137642B1 (en) Bis-sulfonamides
US5500427A (en) Cyclic compounds and their use
CA2423351C (en) Novel arylalkane-sulfonamides
JP2006509775A (ja) 新規スルファミド類
AU2002212171A1 (en) Arylalkane-sulfonamides having endothelin-antagonist activity
AU2001281970B2 (en) Arylethene-sulfonamides, their preparation and their use as endothelin antagonists
WO2001081338A1 (en) Substituted sulfonylaminopyrimidines
KR100478798B1 (ko) 4-헤테로사이클릴설폰아미딜-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-2-피리딜-피리미딘 유도체, 그의 제조 방법 및 엔도텔린수용체 길항제로서의 그의 용도
JPH09110840A (ja) 新規なスルホニルアミノピリミジン類
WO2001081335A1 (en) Pyrimidine-sulfonamides having endothelin-antagonist activity
WO2002083650A1 (en) Novel sulfonylamino-pyrimidines
NO327220B1 (no) Alkansulfonamider, fremgangsmate for fremstilling av slike, disse forbindelsene for anvendelse som medikamenter for behandling av lidelser samt anvendelse for fremstilling av medikamenter for behandling av lidelser
MXPA01007242A (en) 4-(heterocyclylsulfonamido) -5-methoxy-6- (2-methoxyphenoxy) -2-phenyl- or pyridylpyrimidines as endothelin receptor antagonists
EP1322624B1 (en) Arylalkane-sulfonamides having endothelin-antagonist activity
JP2002138083A (ja) ビススルホンアミド