ES2301476T3 - 4-(heterociclilsulfonamido)-5-metoxi-6-(2-metoxifenoxi)-2-fenil o piridilpirimidinas como antagonistas receptores de endotelina. - Google Patents
4-(heterociclilsulfonamido)-5-metoxi-6-(2-metoxifenoxi)-2-fenil o piridilpirimidinas como antagonistas receptores de endotelina. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de la fórmula (I) (Ver fórmula) donde Rl es piridilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, tiazolinilo u oxazolilo, sustituido opcionalmente con halógeno, alquilo C1-7, hidroxi-alquilo- C1-7 o alquenilo inferior; R2 es R21, -Y-R22 o heterociclilo, donde heterociclilo puede estar opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido, independientemente, con hidroxi, alquenilo inferior, amino, alcanoilamino inferior, alcoxicarbonilamino inferior, alquilo C1-7 o hidroxi-alquilo- C1-7; R21 es ciano, hidroxi-alquilo- C1-7, carboxi, -C(O)NRaRb, -(CH2)l-4NHRc, -(CH2)l-4NHC(O)NH(CH2)0-3CH3, amidino, hidroxiamidino, alcoxicarbonilo inferior o hidroxi-alcoxicarbonilo-inferior; R22 es hidrógeno, alcanoilo inferior, carboxialquilo- C1-7, alcoxicarbonilo inferior, alcoxicarbonilo-inferior-alquilo- C1-7, carbamoíl-alquilo- C1-7, di-alquilcarbamoilo- C1-7-alquilo- C1-7, alilo, alquilo C1-7 o hidroxi-alquilo-C1-7; Ra es hidrógeno o alquilo C1-7, sustituido opcionalmente con hidroxi o alcoxi inferior; Rb es hidrógeno o alquilo C1-7; Rc es hidrógeno, acetilo o alquilsulfonilo inferior; X es -CH- o -N-; e Y es -O-, -NH-; y las sales y los ésteres derivados farmacéuticamente aceptables, en donde el término "alquenilo inferior" significa un grupo de alquilo C1-7 conteniendo uno o mas doble(s) enlace(s) en la cadena alquilénica; el término "alcoxi inferior" significa el grupo -O-R'', en donde R'' es un alquilo C1-7, el término "alcanoilo inferior" significa el grupo -C(O)R'', en donde R'' es hidrógeno o alquilo C1-7; el término "heterociclilo" significa un radical carbocíclico insaturado o aromático monovalente de 5 o 6 miembros que tiene por lo menos un heteroátomo; el término "heteroátomo" significa nitrógeno, oxígeno o azufre.
Description
4-(heterociclilsulfonamido)-5-metoxi-6-(2-metoxifenoxi)-2-fenil
o piridilpirimidinas como antagonistas receptores de endotelina.
La presente invención se refiere a sulfonamidas
heterocíclicas y su uso como medicamentos. Concretamente, la
presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
donde
R^{1} es piridilo, pirrolilo, imidazolilo,
tiazolilo, tiazolinilo u oxazolilo, sustituido opcionalmente con
halógeno, alquilo inferior,
hidroxi-alquilo-inferior o alquenilo
inferior;
R^{2} es R^{21}, -Y-R^{22}
o heterociclilo, donde heterociclilo puede estar opcionalmente
mono-, di- o tri-sustituido, independientemente,
con hidroxi, alquenilo inferior, amino, alcanoilamino inferior,
alcoxicarbonilamino inferior, alquilo inferior o
hidroxi-alquilo-inferior;
R^{21} es ciano,
hidroxi-alquilo-inferior, carboxi,
-C(O)NR^{a}R^{b},
-(CH_{2})_{1-4}NHR^{c},
-(CH_{2})_{1-4}NHC(O)NH(CH_{2})_{0-3}CH_{3},
amidino, hidroxiamidino, alcoxicarbonilo inferior o
hidroxi-alcoxicarbonilo-inferior;
R^{22} es hidrógeno, alcanoilo inferior,
carboxialquilo-inferior, alcoxicarbonilo inferior,
alcoxicarbonilo-inferior-alquilo-inferior,
carbamoil-alquilo-inferior,
di-alquilcarbamoilo-inferior-alquilo-inferior,
alilo, alquilo inferior o
hidroxi-alquilo-inferior;
R^{a} es hidrógeno o alquilo inferior,
sustituido opcionalmente con hidroxi o alcoxi inferior;
R^{b} es hidrógeno o alquilo inferior;
R^{c} es hidrógeno, acetilo o alquilsulfonilo
inferior;
X es -CH- o -N-; e
Y es -O-, -NH-;
y las sales y los ésteres derivados
farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención también se refiere a una
composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I)
y un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
Además la presente invención se refiere al uso
de dichos compuestos para la preparación de medicamentos para el
tratamiento y/o profilaxis de trastornos que están asociados con el
tono vascular anormal y la disfunción endotelial.
La presente invención también se refiere a los
procesos para la preparación de los compuestos de fórmula (I).
Adicionalmente, la presente invención se refiere
a un método para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de
trastornos que están asociados con el tono vascular anormal y la
disfunción endotelial, el cual método comprende la administración
de un compuesto de fórmula (I) a un ser humano o a un animal.
Las sulfonamidas de la presente invención son
inhibidoras de los receptores de endotelina. Así pues éstas se
pueden usar para el tratamiento de trastornos que están asociados
con el tono vascular anormal y la disfunción endotelial.
Las EP 0713875 y EP 0799209 revelan compuestos
de sulfonamida como inhibidores de receptores de endotelina. Sin
embargo, los compuestos de la presente invención tienen una gran
potencia antagónica in vitro y muestran inesperadamente
niveles elevados en plasma tras la administración oral, lo cual
resulta en una gran eficacia in vivo tras la administración
oral.
A menos que se indique de otra manera, las
siguientes definiciones se muestran para ilustrar y definir el
significado y alcance de varios términos utilizados para describir
esta invención.
\vskip1.000000\baselineskip
En esta especificación el término
"inferior" se usa para denominar un radical de 1 a 7,
preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono.
El término "alquilo" se refiere a un
radical de hidrocarburo alifático saturado monovalente de cadena
ramificada o lineal de uno a veinte átomos de carbono,
preferiblemente de uno a dieciséis átomos de carbono.
El término "alquilo inferior" se refiere a
un radical alquilo monovalente de cadena ramificada o lineal de uno
a siete átomos de carbono, preferiblemente de uno a cuatro átomos de
carbono. El término se ejemplifica por radicales tales como metilo,
etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo,
s-butilo, t-butilo y similares.
El término "alquenilo inferior" se refiere
a un grupo alquilo inferior que contiene uno o más enlaces dobles
en la cadena de alquileno.
El término "alcoxi inferior" se refiere al
grupo -O-R', donde R' es un alquilo inferior.
El término "carboxi" se refiere al grupo
-C(O)OH.
El término "formilamino" se refiere a un
grupo formilo unido en un radical imino, por ejemplo
-NHC(O)H.
El término "alcanoilo inferior" se refiere
al grupo -C(O)R', donde R' es hidrógeno o alquilo
inferior.
El término "alcanoilamino inferior" se
refiere a un grupo alcanilo inferior unido a un radical imino.
El término
"carboxialquilo-inferior" se refiere al grupo
-R'-C(O)OH, donde R' es un alquilo
inferior.
El término "alcoxicarbonilo inferior" se
refiere al grupo -C(O)-R', donde R' es un
alcoxi inferior.
El término
"alcoxicarbonilo-inferior-alquilo-inferior"
se refiere al grupo
-R'-C(O)-R'', donde R' es un
alquilo inferior y R'' es un alcoxi inferior.
El término
"carbamoil-alquilo-inferior" se
refiere al grupo -R'-C(O)NH_{2},
donde R' es un alquilo inferior.
El término
"di-alquilcarbamoilo-inferior-alquilo-inferior"
se refiere al grupo
-R'-C(O)N(R'')R''', donde R',
R'' y R''' denota cada uno un grupo alquilo inferior seleccionado
independientemente.
El término "acetilo" se refiere al grupo
-COCH_{3}.
El término "acetilamino" se refiere al
grupo -NHCOCH_{3}.
El término "alquilsulfonilo inferior" se
refiere al grupo -SO_{2}-R', donde R' es alquilo
inferior.
El término "heterociclilo" se refiere a un
radical carbocíclico de 5 ó 6 miembros monovalente, no saturado o
aromático, preferiblemente aromático que presenta al menos un
heteroátomo, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o sulfuro, o una
combinación de ellos. Ejemplos de dichos residuos
hete-rociclilos son pirimidinilo, imidazolilo,
oxadiazolilo, oxazolilo y tiazolilo.
El término "halógeno" se refiere a fluoro,
cloro, bromo y yodo, siendo el cloro el preferido.
El término "sales farmacéuticamente
aceptables" abarca sales de los compuestos de fórmula (I) con
ácidos inorgánicos u orgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido
cítrico, ácido fórmico, ácido maléico, ácido acético, ácido
succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido
p-toluenosulfónico y similares, los cuales no son
tóxicos para los organismos vivos. Además incluyen sales con bases
inorgánicas u orgánicas como sales de álcali tipo sales de sodio y
de potasio, sales de metales alcalino-térreos tipo
sales de calcio y de magnesio, sales de
N-metil-D-glutamina
y sales con aminoácidos como arginina, lisina y similares.
\newpage
Más concretamente, la presente invención se
refiere a compuestos de la fórmula (I) anteriormente presentada,
donde
R^{1} es piridilo, pirrolilo, imidazolilo,
tiazolilo, tiazolinilo u oxazolilo, sustituido opcionalmente con
halógeno, alquilo inferior,
hidroxi-alquilo-inferior o alquenilo
inferior. En R^{1} el término "alquilo inferior" significa
preferiblemente metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, s-butilo o t-butilo, más
preferiblemente metilo, isopropilo o t-butilo, siendo los más
preferidos metilo o isopropilo. El término
"hidroxi-alquilo-inferior"
significa preferiblemente hidroximetilo, hidroxietilo,
hidroxipropilo, hidroxibutilo o -C(CH_{3})_{2}OH,
más preferiblemente hidroximetilo o
-C(CH_{3})_{2}OH. El término "alquenilo
inferior" significa preferiblemente vinilo,
1-propenilo, alilo, isopropenilo,
1-butenilo, 2-butenilo o
3-butenilo, más preferiblemente isopropenilo.
Los residuos R^{1} preferidos son piridilo o
tiazolilo, sustituidos opcionalmente con halógeno, alquilo
inferior, hidroxi-alquilo-inferior o
alquenilo inferior. Más preferidos son piridilo o tiazolilo,
sustituidos opcionalmente con alquilo inferior, por ejemplo metilo
o isopropilo, o alquenilo inferior, por ejemplo isopropenilo. Los
más preferidos son
5-metil-piridin-2-il,
5-isopropil-piridin-2-il,
5-isopropenil-piridin-2-il
y
5-metil-tiazol-2-il.
R^{2} es R^{21}, -Y-R^{22}
o heterociclilo, donde heterociclilo puede ser opcionalmente mono-,
di- o tri-sustituido, independientemente, con
hidroxi, alquenilo inferior, amino, alcanoiloamino inferior,
alcoxicarbonilamino inferior, alquilo inferior o
hidroxi-alquilo-inferior. En las
definiciones de los substituyentes de los residuos de heterociclilo
en R^{2} el término "alquenilo inferior" significa
preferiblemente vinilo, 1-propenilo, alilo,
1-butenilo, 2-butenilo o
3-butenilo, más preferiblemente alilo. El término
"alcanoiloamino inferior" significa preferiblemente
formilamino, acetilamino o propionilamino, más preferiblemente
formilamino o acetilamino. El término "alcoxicarbonilamino
inferior" significa preferiblemente metoxicarbonilamino,
etoxicarbonilamino, n-propoxicarbonilamino,
i-propoxicarbonilamino, n-butoxicarbonilamino,
i-butoxicarbonilamino o t-butoxicarbonilamino, más
preferiblemente t-butoxicarbonilamino. El término "alquilo
inferior" significa preferiblemente metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
s-butilo o t-butilo, más preferiblemente metilo,
etilo o isopropilo, siendo metilo el más preferido. El término
"hidroxi-alquilo-inferior"
significa preferiblemente hidroximetilo, hidroxietilo,
hidroxipropilo o hidroxibutilo, más preferiblemente
hidroximetilo.
Los residuos de heterociclilo preferidos en
R^{2} son 2-pirimidinilo,
2-imidazolilo,
[1,2,4]oxadiazol-3-ilo,
2-oxazolilo y 2-tiazolilo, más
preferidos son 2-pirimidinilo,
2-imidazolilo y
[1,2,4]oxadiazol-3-ilo,
siendo
[1,2,4]-oxadiazol-3-ilo
el más preferido. Estos residuos de heterociclilo en R^{2} pueden
ser opcionalmente mono-, di- o tri-sustituidos,
independientemente, con alquilo inferior,
hidroxi-alquilo-inferior, alquenilo
inferior, alcoxicarbonilamino inferior, alcanoiloamino inferior,
hidroxi o amino, preferiblemente con alquilo inferior, por ejemplo
metilo, isopropenilo, t-butoxicarbonilamino, formilamino,
acetilamino, hidroxi, amino o hidroximetilo, más preferiblemente
con alquilo inferior, por ejemplo metilo o hidroxi. El residuo más
preferido en R^{2} es
[1,2,4]oxadiazol-3-il,
sustituido opcionalmente con hidroxi o alquilo inferior, por
ejemplo metilo.
R^{21} es ciano,
hidroxi-alquilo-inferior, carboxi,
-C(O)-NR^{a}R^{b},
-(CH_{2})_{1-4}NHR^{C},
-(CH_{2})_{1-4}NHC(O)NH(CH_{2})_{0-3}CH_{3},
amidino, hidroxiamidino, alcoxicarbonilo inferior o alcoxicarbonilo
hidroxi-inferior. En R^{21} el término
"hidroxi-alquilo-inferior"
significa preferiblemente hidroximetilo,
1-hidroxietilo o 2-hidroxietilo, más
preferiblemente hidroxi-metilo. El término
"-(CH_{2})_{1-4}NHC(O)NH(CH_{2})_{0-3}CH_{3}"
significa preferiblemente
-CH_{2}NHC(O)NHCH_{2}CH_{3}. El término
"alcoxicarbonilo inferior" significa preferiblemente
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo,
i-propoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo,
s-butoxicarbonilo o t-butoxicarbonilo, más
preferiblemente metoxicarbonilo o etoxicarbonilo. El término
"alcoxicarbonilo hidroxi-inferior" significa
preferiblemente 2-hidroxietoxicarbonilo y
3-hidroxipropil-oxicarbonilo,
preferiblemente 2-hidroxietoxicarbonilo.
Los substituyentes R^{21} preferidos son
ciano, hidroxi-alquilo-inferior, por
ejemplo hidroximetilo, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, por
ejemplo metoxicarbonilo o etoxicarbonilo,
-C(O)NR^{a}R^{b}, -CH_{2}NHR^{c}, amidino,
hidroxiamidino o -CH_{2}NHC(O)NHCH_{2}CH_{3},
donde R^{a}, R^{b} y R^{c} tienen el significado que se les
ha dado en la reivindicación 1. Los más preferidos son ciano,
carboxi, carbamoílo, alcoxicarbonilo inferior, por ejemplo
metoxicarbonilo o etoxicarbonilo, acetilaminometilo,
metilsulfonilaminometilo o
hidroxi-alquilo-inferior, por
ejemplo hidroximetilo.
R^{22} es hidrógeno, alcanoílo inferior,
carboxialquilo-inferior, alcoxicarbonilo inferior,
alcoxicarbonilo-inferior-alquilo-inferior,
alquilo carbamoil-inferior,
di-alquilcarbamoilo-inferior-alquilo-inferior,
alilo, alquilo inferior o
hidroxi-alquilo-inferior. En
R^{22} el término "alcanoílo inferior" significa
preferiblemente acetilo, propionilo o butirilo, más preferiblemente
acetilo. El término "carboxialquilo-inferior"
significa preferiblemente carboximetilo, carboxietilo,
carboxipropilo o carboxibutilo, más preferiblemente carboximetilo.
El término "alcoxicarbonilo inferior" significa
preferiblemente metoxicarbonilo, etoxicarbonilo,
n-propoxicarbonilo, i-propoxicarbonilo,
n-butoxicarbonilo, s-butoxicarbonilo o
t-butoxicarbonilo, más preferiblemente,
n-propoxicarbonilo, i-propoxicarbonilo,
n-butoxicarbonilo, s-butoxicarbonilo o
t-butoxicarbonilo, siendo t-butoxicarbonilo el más
preferido.
El término
"alcoxicarbonilo-inferior-alquilo-inferior"
significa preferiblemente metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo,
metoxicarboniletilo o etoxicarboniletilo, más preferiblemente
metoxicarbonilmetilo o etoxicarbonilmetilo. El término
"carbamoil-alquilo inferior" significa
preferiblemente carbamoilmetilo, carbamoiletilo o carbamoilpropilo,
más preferiblemente carbamoilmetilo. El término
"di-alquilcarbamoilo-inferior-alquilo-inferior"
significa preferiblemente dimetilcarbamoilmetilo,
etil-metil-carbamoilmetilo,
dimetilcarbamoiletilo, etilmetilcarbamoil-etilo o
dietilcarbamoilmetilo, más preferiblemente dimetilcarbamoilmetilo.
El término "alquilo inferior" significa preferiblemente
metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo,
s-butilo o t-butilo, más preferiblemente metilo o
etilo, siendo metilo el más preferido. El término
"hidroxi-alquilo-inferior"
significa preferiblemente hidroxietilo o hidroxipropilo, más
preferiblemente hidroxietilo.
Los substituyentes R^{22} preferidos son
hidrógeno, alquilo inferior, carboximetilo,
alcoxicarbonilo-inferior-alquilo-inferior,
por ejemplo metoxicarbonilmetilo o etoxicarbonilmetilo,
carbamoilmetilo, dimetilcarbamoilmetilo, acetilo o
hidroxi-alquilo-inferior, por
ejemplo hidroxietilo. Los más preferidos son hidrógeno, alquilo
inferior, por ejemplo metilo,
alcoxicarbonilo-inferior-alquilo-inferior,
por ejemplo metoxicarbonilmetilo o etoxicarbonilmetilo, o
hidroxi-alquilo-inferior, por
ejemplo hidroxietilo.
Las realizaciones preferidas de R^{2} son los
substituyentes R^{21} e -Y-R^{22}.
R^{a} es hidrógeno o alquilo inferior,
sustituido opcionalmente con hidroxi o alcoxi inferior. En R^{a}
el término "alquilo inferior" significa preferiblemente metilo,
etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo,
s-butilo o t-butilo, más preferiblemente
metilo o etilo, siendo metilo el más preferido. El término "alcoxi
inferior" significa preferiblemente metoxi, etoxi, propoxi o
butoxi, siendo metoxi el más preferido.
Los substituyentes R^{a} preferidos son
hidrógeno, metilo, etilo, hidroxietilo o metoxietilo, siendo
hidrógeno o metilo los más preferidos.
R^{b} es hidrógeno o alquilo inferior. En
R^{b} el término "alquilo inferior" significa preferiblemente
metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo,
s-butilo o t-butilo, más preferiblemente metilo o
etilo, siendo metilo el más preferido.
Los substituyentes R^{b} preferidos son
hidrógeno, metilo y etilo, más preferidos son hidrógeno y metilo,
siendo hidrógeno el más preferido.
R^{c} es hidrógeno, acetilo o alquilsulfonilo
inferior. En R^{c} el término "alquilsulfonilo inferior"
significa preferiblemente metilsulfonilo, etilsulfonilo,
propilsulfonilo o butilsulfonilo, más preferiblemente
metilsulfonilo o etilsulfonilo, siendo metilsulfonilo el más
preferido.
Los substituyentes R^{c} preferidos son
acetilo o metilsulfonilo, siendo acetilo el más preferido.
X es -CH- ó -N-. En un aspecto preferido, el
substituyente X es -N-. En otro aspecto preferido, el substituyente
X es -CH-.
Y es -O- ó -NH-. En un aspecto preferido, el
substituyente Y es -O-.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos preferidos particularmente de la
fórmula (I) son:
ácido
4-[4-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-6-(5-metil-piridin-2-sulfonilamino)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxílico,
éster metílico del ácido
4-[4-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-6-(5-metil-piridin-2-sulfonilamino)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxílico,
ácido
5-metil-piridin-2-sulfónico
[2-(2-hidroximetil-piridin-4-il)-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-
amida,
amida,
éster etílico del ácido
4-[4-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-6-(5-metil-piridin-2-sulfonilamino)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxílico,
éster metílico del ácido
4-[4-(5-isopropil-piridin-2-sulfonilamino)-6-metoxi-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxílico,
N-hidroxi-4-[4-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-6-(5-metil-piridin-2-sulfonilamino)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxamidina,
ácido
5-metil-piridin-2-sulfónico
{6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-2[2-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piridin-4-il]-pirimidin-4-il}-amida,
ácido
5-metil-piridin-2-sulfónico
[2-[2-(metanosulfonilamino-metil)piridin-4-il]-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-amida,
ácido
5-isopropil-piridin-2-sulfónico
[2-[2-metanosulfonilaminometil)-piridin-4-il]-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-amida,
ácido
5-isopropil-piridin-2-sulfónico
{6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)2-[2-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piridin-4-il]-pirimidin-4-il}-amida,
ácido
5-metil-piridin-2-sulfónico
[2-(2-ciano-piridin-4-il)-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-amida,
ácido
5-metil-piridin-2-sulfónico
[2-(3-hidroxi-fenil)-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-amida,
ácido
5-metil-piridin-2-sulfónico
[2-[3-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-amida
y
ácido
5-isopropil-piridin-2-sulfónico
[2-[2-(2-hidroxi-etoxi)-piridin-4-il]-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-amida,
ácido
5-metil-piridin-2-sulfónico
[2-(2-hidroxi-piridin-4-il)-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-amida,
éster etílico del ácido
{3-[4-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-6-(5-metil-piridin-2-sulfonilamino)-pirimidin-2-il]-feno-
xi}-acético,
xi}-acético,
ácido
5-isopropil-piridin-2-sulfónico
[2-(2-hidroximetil-piridin-4-il)-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-amida,
N-{4-[4-(5-isopropil-piridin-2-sulfonilamino)-6-metoxi-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-2-il]-piridin-2-ilmetil-ace-
tamida,
tamida,
ácido
4-[4-(5-isopropil-piridin-2-sulfonilamino)-6-metoxi-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxílico,
éster isopropílico del ácido
4-[4-(5-isopropil-piridin-2-sulfonilamino)-6-metoxi-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxílico,
éster etílico del ácido
4-[4-(5-isopropil-piridin-2-sulfonilamino)-6-metoxi-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxílico,
ácido
5-metil-tiazol-2-sulfónico
[2-[2-(2-hidroxi-etoxi)-piridin-4-il]6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-amida,
amida del ácido
4-[4-(5-isopropil-piridin-2-sulfonilamino)-6-metoxi-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxílico,
N-hidroxi-4-[4-(5-isopropil-piridin-2-sulfonilamino)-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxamidina,
ácido acético
3-[4-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-6-(5-metil-piridin-2-sulfonilamino)-pirimidin-2-il]-fenil
éster,
éster metílico del ácido
4-[4-(5-isopropil-piridin-2-sulfonilamino)-6-metoxi-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxílico
y
éster
1-acetoxi-etílico del ácido
4-[4-Metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-6-(5-metil-piridin-2-sulfonilamino)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos más preferidos particularmente de la
fórmula (I) son:
ácido
5-metil-piridin-2-sulfónico
[2-[3-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-amida,
ácido
5-metil-piridin-2-sulfónico
[2-(3-hidroxi-fenil)-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-amida,
ácido
5-metil-piridin-2-sulfónico
[2-(2-ciano-piridin-4-il)-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-amida,
ácido
4-[4-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-6-(5-metil-piridin-2-sulfonilamino)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxílico,
éster metílico del ácido
4-[4-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-6-(5-metil-piridin-2-sulfonilamino)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxílico,
ácido
5-metil-piridin-2-sulfónico
[2-(2-hidroximetil-piridin-4-il)-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-
amida,
amida,
éster etílico del ácido
4-[4-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-6-(5-metil-piridin-2-sulfonilamino)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxílico,
ácido
5-isopropil-piridin-2-sulfónico
[2-(2-hidroximetil-piridin-4-il)-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-amida,
amida del ácido
4-[4-(5-isopropil-piridin-2-sulfonilamino)-6-metoxi-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxílico,
éster etílico del ácido
4-[4-(5-isopropil-piridin-2-sulfonilamino)-6-metoxi-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxílico,
ácido
5-metil-piridin-2-sulfónico
{6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-[2-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piridin-4-il]-pirimidin-4-il}-amida
y
éster
1-acetoxi-etílico del ácido
4-[4-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-6-(5-metil-piridin-2-sulfonilamino)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos más preferidos de la fórmula (I)
son:
ácido
4-[4-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-6-(5-metil-piridin-2-sulfonilamino)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxílico,
ácido
5-metil-piridin-2-sulfónico
[2-(3-hidroxi-fenil)-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-amida,
ácido
5-metil-piridin-2-sulfónico
[2-(2-hidroximetil-piridin-4-il)-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-
amida,
amida,
éster
1-acetoxi-etílico del ácido
4-[4-Metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-6-(5-metil-piridin-2-sulfonilamino)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la fórmula (I) se pueden
preparar de acuerdo con los siguientes métodos:
a) Para los compuestos con X=-N- en la fórmula
general (I), mediante reacción de un compuesto de la fórmula (II)
-según el esquema 1- con cianuro de trialquilsililo y trialquilamina
para dar un compuesto de la fórmula general (Ia).
Esquema
1
Por otra parte, los compuestos de la fórmula
general (Ia) se pueden preparar a partir de compuestos de la
fórmula (III) -según el esquema 1a- mediante el tratamiento con
metilato de sodio en MeOH para dar los correspondientes
intermediarios iminoéter de la fórmula (IV), que a su vez se pueden
convertir en compuestos de la fórmula (Ia) mediante el tratamiento
con una base tal como NaH.
Esquema
1a
El grupo ciano en los compuestos de la fórmula
general (Ia) se pueden convertir en un grupo carbamoílo mediante el
tratamiento con hidróxido sódico acuoso, el cual a su vez se puede
convertir en carboxi mediante hidrólisis con un ácido diluido
acuoso. Por otra parte, el grupo ciano se puede convertir en
alcoximino con alcóxido de sodio, el cual a su vez puede reaccionar
en condiciones acídicas acuosas en presencia de un alcohol apropiado
para dar alcoxicarbonilo o, en condiciones básicas acuosas, para
dar carboxi. Por otra parte, metoxicarbonilo y carboxi se pueden
obtener directamente a partir del intermedio de la fórmula (IV)
descrito anteriormente.
Hidroxi alcoxicarbonilo-inferior
o alcoxicarbonilo o un alcoxicarbonilo con un grupo funcional
específico como se ha definido anteriormente, se pueden obtener
también a partir de carboxi y un alcohol correspondiente por
activación con un reactivo de acoplamiento adecuado tal como
benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)-fosfonio
hexafluorofosfato (BOP) y una base adecuada tal como
4-dimetil-aminopiridina (DMAP) o con
un agente de esterificación tal como
3-alquil-1-p-toliltriazina
o por conversión previa del grupo carboxilo en ácido clorhídrico y
tratamiento posterior con un alcohol. También se pueden obtener a
partir de carboxi mediante la reacción con un haluro de alquilo
sustituido correspondientemente en presencia de una base tal como
carbonato potásico o 1,1,3,3-tetrametilguanidina
con, por ejemplo, DMF como solvente.
Alcoxicarbonilo se puede reducir con un hidruro
metálico tal como LiAlH_{4} o NaBH_{4} en presencia de
CaCl_{2} para dar hidroximetilo.
El grupo carboxilo se puede transformar en un
grupo de la fórmula general (Ib), donde
R^{21}=-C(O)NR^{a}R^{b} mediante la reacción
con una amina de la fórmula NHR^{a}R^{b} y un reactivo de
acoplamiento adecuado tal como
1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCCI) o BOP. El grupo
carboxilo también se puede convertir por una reorganización de
Hofman o Schmidt en compuestos de la fórmula general (Ic) con
-Y-R^{22}=-NH-R^{22}, con
R^{22} tal y como se ha definido anteriormente y el cual se puede
obtener a partir de amino (-Y-R^{22}=-NH_{2}) de
una manera conocida por sí misma.
Además, el grupo carboxilo se puede transformar
a su homólogo más próximo por una secuencia general de síntesis de
Arndt-Eistert, que puede dar compuestos con
R^{21}=hidroxi-alquilo-inferior
tras la interconversión de grupos funcionales mencionada
anteriormente.
El grupo ciano de la fórmula (Ia) se puede
reducir con gas hidrógeno y un catalizador de metal de transición
apropiado tal como paladio para dar, tras acetilación o tratamiento
con cloruro de alquilsulfonilo, compuestos de la fórmula (Ic),
donde R^{21}=-CH_{2}NHR^{c}. Homólogos mayores con
R^{21}=-(CH)_{2-4}NHR^{c} se pueden
obtener a partir de
hidroxi-alquilo-inferior, citado
anteriormente, mediante la interconversión de grupos funcionales
conocida por sí misma.
Además, el grupo ciano se puede convertir en
hidroxiamidino o amidino mediante el tratamiento con hidroxilamina
o amoniaco, respectivamente, en condiciones estándar.
Los compuestos donde R^{2} en la fórmula
general (I) significa heterociclilo se pueden obtener:
- (i)
- A partir de hidroxiamidino citado anteriormente mediante cierre del anillo con una unidad de carbono 1 apropiada como fosgeno o un substituto de fosgeno, por ejemplo 1,1'-carbonildiimidazol, ácido acético o ácido fórmico y/o sus formas activadas correspondientes, como anhídrido acético, para dar (1,2,4)-oxadiazoles sustituidos opcionalmente de modo similar a procedimientos conocidos.
- (ii)
- A partir del amidino anterior mediante la reacción con unidades estructurales de carbono 2 adecuadas opcionalmente sustituidas tales como cloroacetona o cloroacetaldehido sustituidos opcionalmente para dar imidazoles sustituidos opcionalmente.
- (iii)
- A partir de amidino mediante la reacción con unidades estructurales de carbono 3 adecuadamente funcionalizadas tales como éster dietílico del ácido malónico o 3-(dimetilamino)-acriloína o malonaldehido bis(dimetil acetal) para dar pirimidina sustituida de un modo conocido por sí mismo.
- (iv)
- A partir de ciano o metoximino mediante la condensación con unidades estructurales de carbono 2 adecuadamente funcionalizadas, como hidroxiacetona o 1-mercapto-2-propanona sustituidas opcionalmente, para dar oxazoles y tiazoles sustituidos opcionalmente o alternativamente a partir de carbamoilo o tiocarbamoilo y unidades estructurales de carbono 2 apropiado sustituido opcionalmente, tales como cloroacetona o cloroacetaldehido sustituidos opcionalmente, de modo análogo a los métodos estándares.
Los compuestos donde R^{2} en la fórmula
general (I) significa un heterociclo insaturado como oxazolina o
imidazolina sustituida opcionalmente se pueden preparar a partir de
ciano o alcoximino mediante la condensación con etanolamina o
etilendiamina sustituida opcionalmente de modo análogo a métodos
descritos en Tetahedron Lett. 34(40) 6395 (1993).
Los compuestos de la fórmula general (Ic), con
Y=-O-, se pueden obtener a partir de compuestos de la fórmula (II)
mediante la reacción con un alcohol con un grupo funcional
correspondiente, con cloruro de tosilo como reactivo, en presencia
de una base como trietil amina y a temperatura elevada, de modo
análogo a un método descrito en Zh.Org.Khim., Vol 28, 430 (1991).
Los grupos funcionales comprendidos en la porción alcohol se pueden
transformar posteriormente de una manera conocida por sí misma.
Los materiales de partida utilizados, en tanto
que no son conocidos o su preparación está descrita de aquí en
adelante, se pueden preparar de modo análogo a procesos conocidos o
procesos descritos más adelante en los ejemplos y resumidos en el
esquema 2.
El intermediario central de la fórmula general
(II) se puede sintetizar a partir de
4-[4,6-dicloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-2-il]-piridin-1-óxido
(descrito en la PE 0 799 209)- de acuerdo con el esquema 2-
mediante la reacción con una sulfonamida apropiada de la fórmula
general (VI) en un solvente adecuado como DMSO o DMF a temperatura
ambiente o a temperatura elevada en presencia de una base adecuada
como carbonato potásico, para dar los derivados de cloro de la
fórmula general (VII).
Esquema
2
Las sulfonamidas correspondientes se pueden
aplicar en dicha reacción en forma de sales de sodio o potasio
preformadas. Los compuestos de la fórmula general (VII) también se
pueden transformar mediante el tratamiento con metanol para dar un
intermediario de la fórmula (II).
El intermedio central de la fórmula general
(III) se puede preparar a partir de
5-(2-Metoxi-fenoxi)-2-(piridin-4-il)pirimidin-4,6-diol
(PE 0 799 209) mediante la introducción de carbamoilo -de acuerdo
con el esquema 2a- en reacción con formamida y un agente oxidante,
por ejemplo peróxido de hidrógeno, en una solución ácida acuosa, por
ejemplo una solución de ácido sulfónico, en presencia de 15 a 40
mol% de sales de hierro (II) en relación al compuesto de piridina
anteriormente mencionado para dar un compuesto de la fórmula (VIII).
Este compuesto también se puede convertir en un compuesto de la
fórmula (IX) mediante tratamiento con un agente halogenante y que
elimina el agua como POCl_{3}, PCl_{5} o SOCl_{2}. La
introducción de la porción sulfonamida de la fórmula general (VI) se
lleva a cabo como se ha descrito anteriormente.
Esquema
2a
Las sulfonamidas heterocíclicas de la fórmula
general (VI) son conocidas en la literatura, se preparan de modo
análogo a procedimientos establecidos y/o se pueden derivar de los
derivados de mercapto correspondientes de modo análogo a una
secuencia de reacción conocida que comprende la oxidación con
Cl_{2} en un medio acuoso acídico, como HCl acuoso diluido, para
dar los cloruros de sulfonilo correspondientes que se pueden
transformar con amonio líquido o hidróxido de amonio acuoso en las
sulfonamidas. Las sales correspondientes de sodio o de potasio se
pueden obtener mediante el tratamiento con alcóxido sódico o
potásico en un alcohol apropiado como metanol.
b) Los compuestos de la fórmula (I) con X=-CH-
se pueden preparar como se resume en el esquema 3:
Esquema
3
Según el esquema 3, la preparación se puede
llevar a cabo de modo análogo a los procedimientos establecidos de
síntesis de pirimidina. Ésta comprende:
- (i)
- Reacción de benzamidinas de la fórmula general (X) con grupos protectores o funcionales apropiados , como sus sales inorgánicas (como bromuro, cloruro o tetra-fluoroborato) con dietil o dimetil (2-metoxifenoxi)-malonato para dar dihidroxipirimidinas de la fórmula general (XI).
- (ii)
- Conversión al derivado de dicloro con un reactivo clorinante como POCl_{3}, PCl_{5} o SOCl_{2} o con una mezcla de ellos, opcionalmente en presencia de una base apropiada como trietilamina, para dar compuestos de la fórmula general (XII).
- (iii)
- Transformaciones posteriores de modo análogo a los pasos sintéticos resumidos en el esquema 2 para dar compuestos de la fórmula general (Id).
Los compuestos de la fórmula general (Id) donde
R^{2} es igual a R^{21} o heterociclilo se pueden derivar de
los derivados de ciano correspondientes de la fórmula general (XII)
(R^{2}=-CN) por conversiones del grupo funcional tal y como se ha
descrito en la parte a).
Los compuestos de la fórmula general (Id) donde
R^{2} es igual a -Y-R^{22} se pueden obtener a
partir de compuestos de la fórmula general (Id) donde R^{2} es
igual a -Y-H mediante alquilación con haluros de
alquilo con grupos funcionales correspondientes en presencia de una
base como hidruro sódico, en un solvente adecuado como DMF o DMSO a
temperatura ambiente.
Los grupos funcionales incorporados en la
porción R^{22} de estos compuestos se pueden transformar por
procedimientos estándares, como se muestra a continuación:
- (i)
- Alcoxicarbonilo-inferior-alquilo-inferior -como R^{22}- en carboxialquilo-inferior, mediante saponificación.
- (ii)
- Alcoxicarbonilo-inferior-alquilo-inferior -como R^{22}- en hidroxi-alquilo-inferior, mediante la reducción con un agente reductor como borohidruro de sodio en presencia de cloruro de calcio o hidruro de aluminio litio.
- (iii)
- Carboxialquilo-inferior -como R^{22}- en di-alquil-carbamoilo-inferior-alquilo-inferior mediante el acoplamiento con una amina sustituida y un reactivo de acoplamiento adecuado como DCCI o BOP.
Los compuestos con
R^{2}=-Y-R^{22} y R^{22}=alcanoilo inferior se
preparan a partir de hidroxi o amino -como R^{2}- y un ácido
carboxílico correspondiente, con un reactivo de acoplamiento como
BOP o DCCI.
Los derivados con R^{22}=alcoxicarbonilo
inferior se pueden preparar a partir de hidroxi o amino -como
R^{2}- y un cloruro de alquilisocianato o de alcoxicarbonilo.
Por otra parte, el residuo
-Y-R^{22} se puede implementar ya sea solo o en
forma protegida en la fórmula (X).
Las sales de benzamidina con grupos funcionales
requeridas de la fórmula general (X), con los sustituyentes
hidroxilo o amino incorporados -como R^{2}- protegidos
adecuadamente como bencilo o alilo o t-butoxicarbonilo o
benciloxicarbonilo, se pueden obtener:
- (i)
- A partir de las correspondiente arilcarboxamidas conocidas, de modo análogo a un método descrito por Weintraub, J.Org.Chem., 33, 1679 (1968), comprendiendo el tratamiento con fluoroborato de trietiloxonio para dar las sales de fluoroborato de benzimidato y la subsecuente reacción con un exceso de amonio para dar las benzamidinas correspondientes como sales de tetrafluoroborato de la fórmula general (X).
- (ii)
- A partir de benzonitrilos sustituidos por la reacción de Pinner para dar halógenos de benzimidato y el tratamiento posterior con amonio para dar compuestos de la fórmula (X) como sales de halógeno (cloruro o bromuro).
La actividad inhibitoria de los compuestos de la
fórmula (I) sobre los receptores de endotelina, se puede demostrar
usando los procedimientos del test descritos a continuación:
Un cDNA que codifica para receptores ET_{A}
humanos de placenta humana se clonó (M. Adachi, Y.-Y. Yang, Y.
Furuichi and C. Miyamoto, BBRC 180,
1265-1272) y se expresó en el sistema célula de
insecto-Baculovirus. Las células de insecto
infectadas por Baculovirus provinientes de un fermentador de 23 l se
centrifugaron (3000 x g, 15 minutos, 4ºC) 60 horas después de
producirse la infección, se resuspendieron en tampón Tris (5 mM, pH
7,4, MgCl_{2} 1 mM) y de nuevo se centrifugaron. Tras una
resuspensión y centrifugación adicionales, las células se
resuspendieron en 800 ml del mismo tampón y se liofilizaron a
-120ºC. Las células se rompieron cuando la suspensión en esta
mezcla con tampón hipotónico se descongeló. Tras un reiterado ciclo
de liofilización/descongelación, la suspensión se homogeneizó y se
centrifugó (25000 x g, 15 minutos, 4ºC). Tras la suspensión en
tampón Tris (75 mM, pH 7,4, MgCl_{2} 25 mM, sacarosa 250 mM),
alícuotas de 1 ml (contenido de proteína alrededor de 3,5 mg/ml) se
conservaron a -85ºC.
Para llevar a cabo el ensayo de unión, las
preparaciones de membrana liofilizadas se descongelaron y, tras la
centrifugación a 20ºC y 25000 g durante 10 minutos, se
resuspendieron en tampón de ensayo (tampón Tris 50 mM, pH 7,4,
conteniendo MnCl_{2} 25 mM, EDTA 1 mM y albúmina de suero bovino
0,5%). 100 \mul de esta suspensión de membrana que contenía 70
\mug de proteína se incubaron con 50 \mul de
endotelin-I^{125} (actividad específica 2200
Ci/mMol) en tampón de ensayo (25000 cpm, concentración final 20 pM)
y 100 \mul de tampón de ensayo que contenía concentraciones
crecientes del compuesto del test. La incubación se llevó a cabo a
20ºC durante 4 horas o a 4ºC durante 24 horas. La separación de los
radio-ligandos libres de los unidos a membrana se
llevó a cabo por filtración sobre un filtro de fibra de vidrio. La
actividad inhibitoria de los compuestos de la fórmula (I)
determinados en este procedimiento del test se muestra en la Tabla 1
como la IC_{50}, por ejemplo como la concentración [nM] que se
requiere para inhibir el 50% de la unión específica de la
endotelin-I^{125}.
Cultivo celular. Células CHO, expresando el
receptor ET_{A} humano recombinante se hicieron crecer en Medio
Alfa Esencial Mínimo (Laboratorios Gibco, Paisley, Scotland)
suplementado con metotrexato 0,1 \muM, suero de ternera fetal
dializada 5%, 100 U/ml de penicilina y 100 \mug/ml de
estretomicina.
Los ensayos de unión con células unidas intactas
se llevaron a cabo en 500 \mul de medio Dulbecco's Eagle (DMEM)
que contenía 2 mg/ml de albúmina de suero bovino y Hepes 25 mM. Tras
la incubación (2 h, 22ºC) en presencia de
ET-1[^{125}I] y concentraciones crecientes
de varios antagonistas, las células se lavaron exhaustivamente y
finalmente se solubilizaron en SDS (p/v) 1%, NaOH 0,5 M y EDTA 100
mM. Cada ensayo se realizó tres veces en triplicados y se observó
unión no específica en presencia de ET-1 no marcado
100 nM. La unión específica se define como la diferencia entre la
unión total y la unión no específica. Los valores de IC_{50} se
determinaron tras realizar la transformación logit/log de los datos
de unión.
Anillos con una longitud de 5 mm se cortaron de
la aorta del tórax de ratas adultas Wistar-Kyoto. El
endotelio se eliminó frotando ligeramente la superficie interna.
Cada anillo se sumergió a 37ºC en 10 ml de solución de
Krebs-Henseleit en un baño aislado, mientras se
gaseaba con O_{2} al 95% y CO_{2} al 5%. Los anillos se
estiraron hasta alcanzar una pre-tensión de 3 g.
Tras la incubación durante 10 minutos con el compuesto del test o
vehículo, se añadieron dosis crecientes de
endotelin-1. La actividad del compuesto del test se
determinó por el cambio observado hacia la derecha de la curva de
dosis-actividad de endotelin-1 en
presencia de diferentes concentraciones de antagonista. Este cambio
hacia la derecha (o "relación dosis", DR) corresponde al
cociente entre los valores de EC_{50} de
endotelin-1 en presencia y en ausencia de
antagonista, con el valor de EC_{50} denotando la concentración
de endotelina requerida para una contracción de la mitad del valor
máximo.
El valor de pA_{2} correspondiente, que es una
medida de la actividad del compuesto del test, se calculó usando un
progama informático de acuerdo con la siguiente ecuación de la
"relación dosis" DR para cada curva individual
dosis-actividad.
\vskip1.000000\baselineskip
pA_{2}= log
(DR-1)-log
(antagonista-concentración)
\vskip1.000000\baselineskip
La EC_{50} de endotelina en ausencia de
compuestos del test es 0,3 nM.
Los valores de pA_{2} obtenidos con compeustos
de la fórmula (I) se muestran en la siguiente Tabla 3.
\vskip1.000000\baselineskip
Las farmacocinéticas de los antagonistas de
receptor de endotelina sintetizados nuevamente se determinaron en
ratas Wistar. Los compuestos del test se disolvieron en DMSO a una
concentración de 5 mg/mL y se administraron oralmente por gavage a
una dosis de 1 mL/kg de peso corporal correspondiente a 5 mg/kg de
peso corporal. Cada compuesto del test se administró a dos ratas.
Las muestras de sangre se recogieron del seno
retro-orbital a 1 y 5 h tras la dosificación en una
rata, y tras 3 y 7 h en la otra rata. Adicionalmente se recogió una
muestra de sangre a las 24 h de ambas ratas por punción en el
corazón. La sangre se recogió en EDTA-NaF. El
plasma se obtuvo por centrifugación a 2000 g a +4ºC durante 15 min.
Las muestras de plasma se ensayaron para el material relacionado
con el fármaco activo mediante un bioensayo, basado en la unión
competitiva de los compuestos ensayados y ^{125}I
ET-1 en los receptores ET_{A} recombinantes. La
cuantificación de las muestras de plasma se llevó a cabo mediante
la comparación con una curva de calibración construida a partir del
plasma de rata control con concentraciones conocidas de los
compuestos del test. Los descubrimientos seleccionados se resumen
en la siguiente tabla:
\vskip1.000000\baselineskip
En base a su capacidad inhibitoria de la unión
de endotelina endógena, los compuestos de la fórmula (I) se pueden
usar como medicamentos para el tratamiento de trastornos que están
asociados con el tono vascular anormal y la disfunción
endotelial.
Por lo tanto, el campo de aplicación de los
compuestos de la fórmula (I) serían insuficiencia cardíaca (aguda y
crónica), hipertensión sistémica y pulmonar, síndrome coronario
isquémico agudo, angina de pecho, insuficiencia renal (aguda y
crónica), trasplante de órgano (por ejemplo hígado, corazón, riñón),
nefrotoxicidad por ciclosporina, enfermedad vasoespástica
(hemorragia subaracnoidea pero además choque hemorrágico y no
hemorrágico, síndrome de Raynaud), enfermedad oclusiva arterial
periférica, prevención de reestenosis tras angioplastia por stent o
balón, choque séptico o insuficiencia múltiple de órganos como
ocurre en cuidados intensivos, asma, enfermedad pulmonar
obstructiva crónica, ulcus gástrico y duodenal, cirrosis hepática,
pancreatitis (aguda y crónica), enfermedad intestinal inflamatoria,
fibrosis, aterosclerosis, obesidad, glaucoma, adenoma prostático,
migraña, disfunción eréctil, adyuvante a la terapia de cáncer así
como otros trastornos asociados con actividades de la
endotelina.
Los compuestos de la fórmula (I) se pueden
también administrar en combinación con fármacos antihipertensivos,
antiarrítmicos, antianginosos, antitrombóticos y agentes que reducen
los lípidos así como antioxidantes.
Se apreciará que los compuestos de la fórmula
general (I) en esta invención pueden derivarse a grupos funcionales
para proporcionar derivados de profármacos que sean capaces de
reconvertirse en los compuestos parentales in vivo. Ejemplo de
dichos profármacos incluyen los derivados de éster fisiológicamente
aceptables y metabólicamente lábiles, tales como éster
acetoximetilíco, éster acetoxietilíco, éster
alquilcarboniloximetílico inferior, éster alcoxicarboniloxietílico
inferior, éster cicloalquiloxicarboniloximetílico, éster
cicloalquiloxicarboniloxietílico, éster alquilcarbonilmetílico
inferior, éster alquilcarboniloetílico inferior, éster
benzoilmetílico, éster benzoiletílico, éster hidroxi
alquilcarbonilmetílico inferior, éster hidroxi alquilcarboniletílico
inferior, éster
5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-ilmetílico,
éster
5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-iletílico,
éster metoximetílico, éster metiltiometílico, éster
pivaloiloximetílico y similares. Ésteres de profármacos preferibles
son por ejemplo éster
1-acetoxi-etílico, éster
2,2-dimetil-propioniloxi-metílico,
éster 1-etoxicarboniloxi-etílico,
éster
1-ciclohexiloxi-carboniloxi-etílico,
éster 2-oxo-propílico, éster
3,3dimetil-2-oxo-butílico,
éster
2-oxo-2-fenil-etílico,
éster
4-metil-2-oxo-pentílico,
éster
3-hidroxi-2-oxo-propílico
y éster
5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-ilmetílico.
Por ejemplo, profármacos preferibles de ácido
4-[4-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-6-(5-metil-piridin-2-sulfonilamino)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxílico
incluyen éster 1-acetoxi-etílico
del ácido
4-[4-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-6-(5-metil-piridin-2-sulfonilamino)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxílico,
éster
2,2-dimetil-propioniloximetíco del
ácido
4-[4-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-6-(5-metilpiridin-2-sulfonilamino)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxílico,
éster 1-etoxicarboniloxi-etílico
del ácido
4-[4-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-6-(5-metil-piridin-2-sulfonilamino)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxílico,
éster
1-ciclohexiloxicarboniloxi-etílico
del ácido
4-[4-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-6-(5-metil-piridin-2-sulfonilamino)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxílico,
éster 2-oxo-propílico del ácido
4-[4-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-6-(5-metil-piridin-2-sulfonilamino)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxílico,
éster
3,3-dimetil-2-oxo-butílico
del ácido
4-[4-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-6-(5-metil-piridina-2-sulfonilamino)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxílico,
éster
2-oxo-2-fenil-etílico
del ácido
4-[4-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-6-(5-metil-piridin-2-sulfonilamino)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxílico,
éster
4-metil-2-oxopentílico
del ácido
4-[4-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-6-(5-metil-piridin-2-sulfonilamino)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxílico,
éster
3-hidroxi-2-oxopropílico
del ácido
4-[4-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-6-(5-metil-piridin-2-sulfonilamino)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxílico,
éster
5-metil-2-oxo[1,3]dioxol-4-ilmetílico
del ácido
4-[4-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-6-(5-metil-piridin-2-sulfonilamino)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxílico,
y similares; el profármaco más preferido es éster
1-acetoxi-etilíco del ácido
4-[4-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-6-(5-metil-piridin-2-sulfonilamino)pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxílico.
Adicionalmente, cualquiera de los equivalentes
fisiológicamente aceptables de los compuestos de la fórmula general
(I), similares a los ésteres metabólicamente lábiles, que son
capaces de producir los compuestos parentales de la fórmula general
(I) in vivo, se encuentran dentro del alcance de esta
invención.
Como se ha mencionado anteriormente, los
medicamentos que contengan un compuesto de la fórmula (I) también
son un objeto de la presente invención, así como un proceso para la
elaboración de dichos medicamentos, cuyo proceso comprende producir
uno o más compuestos de la fórmula (I) y, si se desea, una o más
sustancias terapéuticamente valiosas en una forma de administración
galénica.
Las composiciones farmacéuticas se pueden
administrar oralmente, por ejemplo en forma de comprimidos,
comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina dura o
blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. La administración
también se puede llevar a cabo rectalmente, por ejemplo usando
supositorios; localmente o percutaneámente, por ejemplo usando
pomadas, cremas, geles o soluciones; o parenteralmente, por ejemplo
por vía intravenosa, por vía intramuscular, por vía subcutánea, por
vía intratecal o por vía transdérmica, usando por ejemplo soluciones
inyectables. Además la administración se puede llevar a cabo por
vía sublingüal o como preparaciones oftalmológicas o como un
aerosol, por ejemplo en forma de pulverizador.
Para la preparación de comprimidos, comprimidos
recubiertos, grageas o cápsulas de gelatina dura o blanda los
compuestos de la presente invención se pueden mezclar con
excipientes inorgánicos u orgánicos, farmacéuticamente inertes.
Ejemplos de excipientes adecuados para comprimidos, grageas o
cápsulas de gelatina dura incluyen lactosa, almidón de maíz o
derivados de los mismos, talco o ácido esteárico o sales de los
mismos.
Excipientes adecuados para su uso con cápsulas
de gelatina blanda incluyen por ejemplo aceites vegetales, ceras,
grasas, polioles semi-sólidos o líquidos, etc.;
según la naturaleza de los ingredientes activos podría darse el
caso de no necesitarse excipientes para las cápsulas de gelatina
blandas.
Para la preparación de soluciones y jarabes, los
excipientes que se podrían usar incluyen por ejemplo agua,
polioles, sacarosa, azúcar invertido y glucosa.
Para las soluciones inyectables, los excipientes
que se podrían usar incluyen por ejemplo agua, alcoholes, polioles,
glicerina y aceites vegetales.
Para los supositorios y la aplicación local o
percutánea, los excipientes que se podrían usar incluyen por
ejemplo aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas y polioles
semi-sólidos o líquidos.
Las composiciones farmacéuticas también pueden
contener agentes preservantes, agentes solubilizantes, agentes
estabilizantes, agentes humectantes, emulsificantes, dulcificantes,
colorantes, aromatizantes, sales para la variación de la presión
osmótica, tampones, agentes de recubrimiento o antioxidantes. Como
se ha mencionado anteriormente, también pueden contener agentes
terapéuticamente valiosos.
Es un prerrequisito que todos los adyuvantes
usados en la elaboración de las preparaciones no sean tóxicos.
La administración intravenosa, intramuscular u
oral es una forma preferida de uso. La forma de uso más preferida
es la administración oral. Las dosis en las que se administran los
compuestos de la fórmula (I) en cantidades efectivas depende de la
naturaleza del ingrediente activo específico, la edad y los
requerimientos del paciente y el modo de aplicación. En general se
considerarán las dosis de alrededor de 0,01-10 mg/kg
peso corporal por día.
Los siguientes Ejemplos ilustrarán las
realizaciones preferidas de la presente invención, pero no pretenden
limitar el alcance de la invención. De las abreviaciones utilizadas
en ellos, DMSO significa dimetilsulfóxido, DMF significa
dimetilformamida, THF significa tetrahidrofurano, EtOAc denota
acetato etílico, TLC significa cromatografía en capa fina, RT
significa temperatura ambiente, HPLC significa cromatografía líquida
de alta resolución, ISP significa espectrometría de masas de
pulverización iónica-modo positivo, ISN significa
Espectrometría de masas de pulverización
iónica-modo negativo, EI significa Espectrometría de
masas de impacto electrónico, p.f. significa punto de fusión y M
significa masa molecular.
a) 1,46 g de ácido
5-metil-piridin-2-sulfónico
[2-(3-benciloxi-fenil)-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-amida
se disolvieron en dioxano (25 ml) por calentamiento suave y
seguidamente se añadió etanol (50 ml) seguido por ciclohexadieno (6
g) y paladio en charcoal, 10%, (1,46 g). La solución se sometió a
reflujo durante 20 h, el catalizador se eliminó por filtración y la
solución se concentró en un evaporador rotatorio. El sólido
cristalino de color amarillo que precipitó se recogió, se lavó con
éter y se secó al vació para dar el deseado ácido
5-metil-piridin-2-sulfónico
[2-(3-benciloxi-fenil)-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-amida
como cristales blancos. Espectro de masa de ISP, m/e 495,2 (M+1
calculado para C_{24}H_{22}N_{4}O_{6}S_{1}: 495). El
punto de fusión es 211º-216ºC.
b) A una solución de 13,7 g de
3-hidroxibenzamida y 25,6 de bromuro de bencilo en
acetona (400 ml) se añadieron 25,6 g de carbonato potásico a
temperatura ambiente. La mezcla se sometió a reflujo durante 6
horas, tras este tiempo la reacción se completó según el análisis
de TLC (CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 20/1). La mezcla de reacción se
enfrió hasta temperatura ambiente y se particionó entre EtOAc y
agua, la capa orgánica se separó, se secó sobre solfato sódico y se
concentró al vacío. El residuo cristalino obtenido se suspendió en
n-hexano (200 ml), los cristales se filtraron por succión y
se secaron al vació para dar
3-benciloxi-benzamida como un
sólido cristalino de color blanco, p.f. 136º-140ºC.
c) Bajo una atmósfera de argón, 11,36 g de
3-benciloxibenzamidina se suspendieron en
CH_{2}Cl_{2} (200 ml) y 9,5 g de fluoroborato de trietiloxonio
en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) se añadieron gota a gota en hielo. La
mezcla de reacción se agitó entonces 20 h a temperatura ambiente
hasta que se completó la reacción según el análisis de TLC
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 15/1). El sólido formado se filtró, se lavó
con éter para dar el deseado etil
m-benciloxibenzimidato tetrafluoroborato como
cristales de color blanco, p.f. 152º- 154º, que se usó sin más
purificaciones en el siguiente paso.
d) Una suspensión de 8,57 g de etil
m-bencil-oxibenzimidato
tetrafluoroborato en etanol (120 ml) se enfrió hasta -70ºC y
entonces se trató con amoniaco líquido (100 ml). El baño de
enfriamiento se retiró y la mezcla de reacción se agitó durante 69
h hasta que la reacción se completó (análisis de TLC). El solvente
se eliminó al vacío para dar el deseado
m-benciloxibenzamidina tetrafluoroborato como un
sólido blanco, p.f. 125º-127ºC, que se encontró esencialmente puro y
que se usó sin más purificaciones en el paso siguiente.
e) 6,3 g de dimetil
(2-metoxifenoxi)malonato se añadieron gota a
gota durante 5 minutos bajo una atmósfera de argón a una solución
de 1,72 g de sodio en metanol (150 ml) a 5ºC. La agitación se
continuó durante 30 minutos (5ºC), entonces 7,85 g de
m-beniloxi-benzamidia
tetrafluoroborato en metanol (50 ml) se añadieron durante 5 minutos
a 5ºC y la mezcla se agitó durante 20 h posteriores a temperatura
ambiente. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se
particionó entre agua y EtOAc (cada uno 50 ml). La fase acuosa fría
se acidificó gota a gota con HCl concentrado, el precipitado se
filtró por succión, se lavó con agua y se secó bajo presión
reducida para dar el deseado
2-(3-benciloxi-fenil)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4,6-diol
como un sólido de color blanco, p.f. 192º-195ºC.
Se obtuvo un producto adicional lavando la fase
EtOAc con HCl 3N, secando la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y
eliminando posteriormente el solvente al vacío.
f) A una suspensión de 4,16 g de
2-(3-benciloxi-fenil)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4,6-diol
en POCl_{3} (18,2 ml) se añadieron a temperatura ambiente 4,58 g
de PCl_{5} seguido por 5,1 ml de
N-etildiisopropilamina y 3,31 g de cloruro de
tetraetilamonio. La mezcla se calentó luego a reflujo durante 30 h.
La mezcla de color pardo oscuro se enfrió hasta temperatura
ambiente, se dejó en hielo y se extrajo con éter. La capa orgánica
se lavó con agua, se trató con charcoal y se secó sobre
Mg_{2}SO_{4}. El solvente se eliminó al vacío, el residuo se
aplicó a un columna de sílice gel corta (120 g) con éter como
eluyente. La combinación de las fracciones purificadas y la
concentración al vacío dieron el deseado
2-(3-benciloxi-fenil)-4,6-dicloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidina
como un sólido cristalino de color pardo claro, p.f.
127º-132ºC.
g) 4,53 g de
2-(3-benciloxi-fenil)-4,6-dicloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidina
y 4,2 g de sal potásica de
5-metilpiridil-2-sulfonamida
(preparación descrita en EP 713'875 y Bioorg. Med. Chem. Lett.,
1997, 7, 2223-2228) se disolvieron en DMSO (120 ml)
y la solución se dejó en agitación durante 12h a temperatura
ambiente. Entonces se repartió entre EtOAc y HCl 1N, la capa
orgánica se lavó con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y el
solvente se eliminó al vacío. El residuo sólido se trituró con éter
y se filtró por succión para dar ácido
5-metil-piridin-2-sulfónico
[2-(3-benciloxi-fenil)-6-cloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il-amida
como cristales de color pardo claro, p.f. 176º- 180ºC.
h) A una solución de 0,92 g de sodio en MeOH (75
ml) se añadieron 2,35 g de ácido
5-metil-piridin-2-sulfónico
[2-(3-benciloxi-fenil)-6-cloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il-amida
a temperatura ambiente y la mezcla entonces se sometió a reflujo
durante 20 h hasta que se completó la reacción (de acuerdo con el
análisis de TLC). La mezcla entonces se dejó en HCl 1N frío y el
producto se extrajo en EtOAc. La capa orgánica se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y el solvente se eliminó al vacío. El residuo
sólido se trituró con éter y se filtró por succión para dar ácido
5-metil-piridin-2-sulfónico
[2-(3-benciloxi-fenil)-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il-amida
como cristales de color blanco, p.f. 180º- 183ºC.
0,41 g de ácido
5-metil-piridin-2-sulfónico
[2-(3-hidroxi-fenil)-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il-amida,
producto del ejemplo 1, se disolvió en DMF (30 ml) y se trató con
NaH (0,061 g de una suspensión en aceite de NaH al 65%) en hielo.
La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, se trató gota
a gota con 0,11 g de cloroacetato metílico y se agitó a temperatura
ambiente durante 20 h hasta que la reacción se completó, según el
análisis de TLC (CH_{2}Cl_{2}/EtOAc: 4/1). La mezcla se
particionó entre solución salina y EtOAc, la capa orgánica se secó
sobre Na_{2}SO_{4} y el solvente se eliminó al vacío. El residuo
se purificó en una columna de cromatografía de gel de sílice
(eluída con Me_{2}Cl_{2}/EtOAc: 7/1). La combinación de las
fracciones purificadas y la evacuación al vacío dieron éster
metílico del ácido
{3-[4-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-6-(5-metil-piridin-2-sulfonilamino)-pirimidin-2-il]-fenoxi}-acético
como un sólido cristalina de color amarillo claro. Espectro de masa
ISP, m/e 567.2 (M+1 calculado para C_{27}H_{26}N_{4}O_{8}S:
567).
De modo análogo al ejemplo 2, a partir de ácido
5-metil-piridin-2-sulfónico
[2-(3hidroxi-fenil)-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-amida
y acetato cloroetílico se obtuvo éster etílico del
acido{3-[4-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)6-(5-metil-piridin-2-sulfonilamino)-pirimidin-2-il]-fenoxi}-acético
como un sólido blanco. Espectro de masa ESP, m/e 581,1 (M+1
calculado para C_{28}H_{28}N_{4}O_{8}S: 581).
De modo análogo al ejemplo 2, a partir de ácido
5-metil-piridin-2-sulfónico
[2-(3hidroxi-fenil)-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-amida
y 2-cloroacetamida se obtuvo
2-{3-[4-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)6-(5-metil-piridin-2-sulfonilamino)-pirimidin-2-il]-fenoxi}-acetamida
como un sólido blanco. Espectro de masa ESP, m/e 552,1 (M+1
calculado para C_{26}H_{25}N_{5}O_{7}S: 552).
De modo análogo al ejemplo 2, a partir de ácido
5-metil-piridin-2-sulfónico
[2-(3hidroxi-fenil)-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-amida
y
2-cloro-N,N-dimetilacetamida
se obtuvo
2-{3-[4-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-6-(5-metil-piridin-2-sulfonilamino)-pirimidin-2-il]-fenoxi}-N,N-dimetil-acetamida
como un sólido de color blanco. Espectro de masa ISP, m/e 580,1
(M+1 calculado para C_{28}H_{29}N_{5}O_{7}S: 580).
85 mg de éster metílico del ácido
{3-[4-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-6-(5-metil-piridin-2-sulfonilamino)-pirimidin-2-il]-fenoxi}-acético,
producto del ejemplo 2, se disolvió en MeOH (30 ml), se trató a
temperatura ambiente con NaOH 1N (0.9 ml) y la solución se agitó
durante 1 h hasta que se completó la transformación según el
análisis de TLC (CH_{2}Cl_{2}/EtOAc: 3:1). La mezcla de
reacción se particionó entre HCl 1N y CH_{2}Cl_{2}, la capa
orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y el solvente se eliminó al
vacío. El residuo tras su trituración con éter dio el deseado ácido
{3-[4-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-6-(5-metilpiridin-2-sulfonilamino)-pirimidin-2-il]-fenoxi}-acético
como un sólido de color blanco. Espectro de masa, m/e 551
(M-1 calculado para C_{26}H_{24}N_{4}O_{8}S:
551).
70 mg de éster metílico del áicido
{3-[4-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-6-(5-metil-piridin-2-sulfonilamino)-pirimidin-2-il]-fenoxi}-acético,
producto del ejemplo 2, se disolvió en una mezcla de EtOH/TF (cada
uno de 3 ml) bajo calentamiento suave y posteriormente se trató con
27,4 mg de CaCl_{2} y 18,7 mg de NaBH_{4} a temperatura
ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 1,5 h hasta que a dicho tiempo el material de partida se
consumió según el análisis de TLC (CH_{2}Cl_{2}/EtOAc: 3/1). La
mezcla se particionó entre ácido cítrico al 10% y EtOAc. La capa
orgánica se secó sobre Na2SO4 y el solvente se eliminó al vacío. El
residuo se purificó en una columna de cromatografía de gel de
sílice (eluido con Me_{2}Cl_{2}/EtOAc: 3/1). La combinación de
las fracciones purificadas y la evacuación al vacío dieron ácido
5-metil-piridin-2-sulfónico
[2-[3-(2-hidroxi-etoxi)fenil]-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-amida
como un sólido de color blanco. Espectro de masa ISP, m/e 539,3
(M+1 calculado para C_{26}H_{26}N_{4}O_{7}S: 539).
49,5 mg de ácido
5-metil-piridin-2-sulfónico
[2-(3-hidroxi-fenilo)-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-amida,
producto del ejemplo 1, se disolvió en acetonitrilo (3 ml), se
trató a temperatura ambiente posteriormente con 25.8 mg de
n-etildiisopropilamina, 53 mg de hexafluorofosfato
de
benzotriazol-1-iloxitris-(dimetilamino)-fosfonio
y, 0,5 h después, con 72 mg de ácido acético. La mezcla se agitó
durante 12 h, se particionó entre agua y EtOAc. La capa orgánica se
secó sobre Na2SO4 y el solvente se eliminó al vacío. El residuo se
purificó en una columna de cromatografía de gel de sílice (eluido
con Me_{2}Cl_{2}/EtOAc: 8/1). La combinación de las fracciones
purificadas y la evacuación al vacío dieron ácido acético
3-[4-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-6-(5-metilpiridin-2-sulfonilamino)-pirimidin-2-il]-fenilo
éster como un sólido de color blanco. Espectro de masa ISP, m/e
537,2 (M+1 calculado para C_{26}H_{24}N_{4}O_{7}S:
537).
a) Una solución de 0,35 g de ácido
5-metil-tiazol-2-sulfónico
[2-(3-benciloxi-fenil)-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-amida
se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (40 ml), se enfrió hasta 0ºC y se
trató gota a gota con 4.8 ml de una solución 1M de TiCl_{4} en
CH_{2}Cl_{2}. La solución de color naranja se agitó a 0ºC
durante 0,5 h hasta que el material de partida se agotó según el
análisis de TLC (Me_{2}Cl_{2}/EtOAc: 4/1). La solución de
reacción se dejó entonces en hielo, el producto se extrajo en
Me_{2}Cl_{2}, la capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y
el solvente se eliminó al vacío. El residuo se lavó con éter/hexane
para dar ácido
5-metil-tiazol-2-sulfónico
[2-(3-hidroxi-fenil)-6-metoxi-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il]-amida
como un sólido cristalino de color blanco. Espectro de masa ESN,
m/e 499,1 (M-1 calculado para
C_{22}H_{20}N_{4}O_{6}S_{2}: 499).
b) 2,23 g de
5-metilen-tiazolidin-2-tiona
(preparación descrita en: Liebigs Ann. Chem., 1985,
58-64) se disolvió en HCl acuoso al 36% (150 ml),
se enfrió hasta -20ºC y se hizo burbujear Cl_{2} a través de la
solución durante 0,5 h mientras se mantenía su temperatura por
debajo de -20ºC. Entonces se añadió éter (400 ml enfriados a -15ºC)
y tras la agitación durante 5 minutos las capas se separaron. La
capa orgánica se trató con NH_{3} líquido (200 ml) y la mezcla se
dejó calentando suavemente a temperatura ambiente. El solvente se
eliminó al vacío para dar amida del ácido
5-metil-tiazol-2-sulfónico
como un sólido de color blanco. Espectro de masa EI, m/e 178 (M
calculado para C_{4}H_{6}N_{2}O_{2}S_{2}: 178).
La sal de potasio correspondiente se preparó a
partir de sulfonamida en tratamiento con t-butilato potásico
en MeOH.
c) De modo análogo al ejemplo 1g), a partir de
la sal potásica de la amida del ácido
5-metil-tiazol-2-sulfónico
y
2-(3-benciloxi-fenil)-4,6-dicloro-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidine,
producto del ejemplo 1f), se obtuvo ácido
5-metiltiazol-2-sulfónico
[2-(3-benciloxi-fenil)-6-cloro-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il]-amida
como un sólido de color blanco. Espectro de masa ISN, m/e 593
(M-1 calculado para
C_{28}H_{23}ClN_{4}O_{5}S_{2}: 593).
d) De modo análogo al ejemplo 1h), mediante el
tratamiento de ácido
5-metil-tiazol-2-sulfónico
[2-(3-benciloxi-fenilo)-6-cloro-5-(2-metoxi-fenoxi)pirimidin-4-il]-amida
con NaOCH_{3} en MeOH se obtuvo ácido
5-metilotiazol-2-sulfónico
[2-(3-benciloxi-fenil)-6-metoxi-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il]-amida
como un sólido de color blanco. Espectro de masa ESP, m/e 591,1
(M+1 calculado para C_{29}H_{26}N_{4}O_{6}S_{2}: 591)
De modo análogo al ejemplo 2, a partir de ácido
5-metil-tiazol-2-sulfónico
[2-(3hidroxi-fenil)-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-amida,
producto del ejemplo 9, y cloroacetato de metilo e obtuvo éster
metílico del ácido
{3-[4Metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-6-(5-metil-tiazol-2-sulfonilamino)pirimidin-2-il]-fenoxi}-
acético como un sólido de color blanco. Espectro de masa ISN, m/e
571 (M-1 calculado para
C_{25}H_{24}N_{4}O_{8}S_{2}: 571).
De modo análogo al ejemplo 6, por saponificación
de éster metílico del ácido
{3-[4-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-6-(5-metil-tiazol-2-sulfonilamino)-pirimidin-2-il]-fenoxi}-
acético, producto del ejemplo 10, con NaOH acuosa 1N en MeOH se
obtuvo ácido
{3-[4-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-6(5-metil-tiazol-2-sulfonilamino)-pirimidin-2-il]-fenoxi}-
acético como un sólido de color blanco. Espectro de masa ISN, m/e
557 (M-1 calculado para
C_{24}H_{22}N_{4}O_{6}S_{2}: 557)
De modo análogo al ejemplo 7, por reducción
deéster metílico del ácido
{3-[4-metoxi-5-(2-metoxifenoxi)-6-(5-metil-tiazol-2-sulfonilamino)-pirimidin-2-il]-fenoxi}-acético,
producto del ejemplo 10, con NaBH/CaCl_{2} se obtuvo ácido
5-metil-tiazol-2-sulfónico
[2-[3-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-amida
como un sólido de color blanco. Espectro de masa ISN, m/e 543,1
(M-1 calculado para
C_{24}H_{22}N_{4}O_{7}S_{2}: 543).
a) De modo análogo al ejemplo 1a), por escisión
con éter bencílico bajo condiciones de transferencia de hidrógeno
de ácido
5-hidroximetil-piridin-2-sulfónico
[2-(3-benciloxi-fenil)-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-amida
con ciclohexadieno y paladio en charcoal se obtuvo ácido
5-hidroximetil-piridin-2-sulfónico
[2-(3-hidroxi-fenil)-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-amida
como como un sólido de color amarillo claro. Espectro de masa ISN,
m/e 509,2 (M-1 calculado para
C_{24}H_{22}N_{4}O_{7}S: 509).
b) 5,1 g de
5-metilpiridil-2-sulfonamida
en agua (100 ml), se trataron con 60 ml de NaOH 1N y 9.48 g de
KMnO_{4} y la mezcla se sometió a reflujo durante 2.5 h. La
mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, y se
filtró. el filtrado se lavó con AcOEt, el pH de la capa de agua se
ajusto a pH=1 con KHSO4, se añadió NaCl y el producto se extrajo en
AcOEt. La capa orgánica se secó sobre NaSO4 y el solvente se eliminó
al vacío para dar el deseado
5-carboxipiridil-2-sulfonamida
como un sólido de color blanco. Espectro de masa ISN, m/e 201,1
(M-1 calculado para C_{6}H_{6}N_{2}O_{4}S:
201).
c) A una solución de 2.02 g de
5-carboxipiridil-2-sulfonamida
en THF (100 ml) se añadieron 1.49 g de
3-metil-1-p-toliltriazeno
y la solución se agitó a temperatura ambiente hasta que el material
de partida se agotó según el análisis de TLC
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 30/1). La solución de reacción se concentró
al vacío, el sólido cristalino precipitado se trituró con éter, se
filtró por succión y se secó al vacío para dar
5-metoxicarbocarbonilpiridilo-2-sulfonamida
como un sólido cristalino de color blanco. Espectro de masa ISN,
m/e 215,2 (M-1 calculado para
C_{7}H_{8}N_{2}O_{4}S: 215).
d) 0.4 g de
5-metoxicarbocarbonilpiridilo-2-sulfonamida
en THF (20 ml) se añadieron gota a gota a una suspensión de LiAlH4
en una mezcla THF/éter (cada uno de 10 ml) a -10ºC. La mezcla se
agitó 10 minutos a temperatura ambiente, se enfrió hasta -5ºC. La
reacción entonces se paró por la adición de EtOAc (5 ml) seguido por
ácido cítrico acuoso al 10% (20 ml). el producto se extrajo en éter
que se secó y dio tras la evaporación del solvente
5-hidroximetil-piridil-2-sulfonamida.
Espectro de masa ISN, m/e 187,1 (M-1 calculado para
C_{6}H_{8}N_{2}O_{3}S: 218). Se usó en la reacción
posterior sin más purificaciones.
e) De modo análogo al ejemplo la), a partir de
5-hidroximetil-piridil-2-sulfonamida
y
2-(3-benciloxi-fenil)-4,6-dicloro-5-(2-metoxi-fenoxi)pirimidine,
producto del ejemplo 1f), se obtuvo ácido
5-hidroximetilpiridin-2-sulfónico
[2-(3-benciloxi-fenil)-6-cloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-amida
como un sólido amorfo de color blanco. Espectro de masa ISN, m/e
603 (M-1 calculado para
C_{30}H_{25}ClN_{4}O_{6}S: 603).
f) De modo análogo al ejemplo 1h), por
tratamiento de ácido
5-hidroximetilpiridin-2-sulfónico
[2-(3-benciloxi-fenil)-6-cloro-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il]-amida
con NaOCH_{3} en MeOH se obtuvo ácido
5-hidroximetil-piridin-2-sulfónico
[2-(3-benciloxi-fenil)-6-metoxi-5(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-amida
como un sólido de color blanco. Espectro de masa ISN, m/e 599
(M-1 calculado para C_{31}H_{28}N_{4}O_{7}S:
599).
a) De modo análogo al ejemplo 1a), por escisión
con éter bencílico bajo condiciones de transferencia de hidrógeno
de ácido
5-(1-hidroxi-1-metil-etil)-piridin-2-sulfónico
[2(3-benciloxi-fenil)-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-amida
con ciclohexadieno y paladio en charcoal se obtuvo ácido
5-(1-hidroxi-1-metil-etil)-piridin-2-sulfónico
[2-(3-hidroxi-fenil)-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-amida
como un sólido de color blanco. Espectro de masa ESP, m/e 539,3
(M+1 calculado para: C_{26}H_{26}N_{4}O_{7}S 539).
b) A una solución de sal potásica de
5-isopropil-piridin-2-sulfonamida
(síntesis descrita en EP 0 799 209) en agua (10 ml) se añadieron
1,2 g de KMnO_{4} a temperatura ambiente y la mezcla se sometió
entonces a reflujo durante 30 minutos. La mezcla se enfrió hasta
temperatura ambiente, se acidificó con HCl diluido y el producto se
extrajo en AcOEt. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentró al vacío para dar amida del ácido
(5-(1-hidroxi-1-metil-etil))piridin-2-sulfónico
como aceite de color amarillo. Espectro de masa EI, m/e 216 (M
calculado para: C_{8}H_{12}N_{2}O_{3}S 216).
El material se usó sin realizarle más
purificaciones. La sal potásica correspondiente se preparó a partir
de sulfonamida tratada con t-butilato potásico en MeOH.
c) De modo análogo al ejemplo 1g), a partir de
sal potásica de amida del ácido
5-(1-hidroxi-1-metil-etil)piridin-2-sulfónico
y
2-(3-Benciloxi-fenilo)-4,6-dicloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidina,
producto del ejemplo 1f), se obtuvo ácido
5-(1-hidroxi-1-metil-etil)-piridin-2-sulfónico
[2-(3-benciloxifenil)-6-cloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-amida
como un sólido de color blanco. Espectro de masa ISP, m/e 633,1
(M+1 calculado para C_{32}H_{29}ClN_{4}O_{6}S: 633).
d) De modo análogo al ejemplo 1h), por
tratamiento de ácido
5-(1-hidroxi-1-metiloetil)-piridin-2-sulfónico
[2-(3-benciloxi-fenil)-6-cloro-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il]-amida
con NaOCH_{3} en MeOH se obtuvo ácido
5-(1-hidroxi-1-metil-etil)-piridin-2-sulfónico
[2-(3-benciloxi-fenil)-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-amida
como un sólido de color blanco. Espectro de masa ISP, m/e 629.1
(M+1 calculado para C_{33}H_{32}N_{4}O_{7}S: 629).
a) De modo análogo al ejemplo 9a), por escisión
con éter bencílico de ácido
5-isopropenilpiridin-2-sulfónico
[2-(3-benciloxi-fenil)-6-metoxi-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il]-amida
con TiCl_{4} en CH_{2}Cl_{2} se obtuvo ácido
5-isopropenil-piridin-2-sulfónico
[2-(3-hidroxi-fenil)-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-amida
como un sólido de color blanco. Espectro de masa ISN, m/e 519,1
(M+1 calculado para C_{26}H_{24}N_{4}O_{6}S: 519).
b) Una solución de 0,1 g de amida del
ácido(5-(1-hidroxi-1-metil-etil))-piridin-2-sulfónico,
producto del ejemplo 14b), en CF_{3}CO_{2}H (2 ml) se sometió a
reflujo durante 20 h. El solvente se eliminó luego al vacío para
dar amida del ácido
5-isopropenilpiridin-2-sulfónico
como un sólido de color blanco que se obtuvo esencialmente puro.
Espectro de masa EI, m/e 198 (M calculado para
C_{8}H_{10}N_{2}O_{2}S: 198).
La sal potásica correspondiente se preparó a
partir de sulfonamida por tratamiento con t-butilato potásico
en MeOH.
c) De modo análogo al ejemplo 1g), a partir de
sal potásica de amida del ácido
5-isopropenil-piridin-2-sulfónico
y
2-(3-benciloxi-fenil)-4,6-dicloro-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidina,
producto del ejemplo 1f), se obtuvo ácido
5-isopropenil-piridin-2-sulfónico
[2-(3-benciloxi-fenil)-6-cloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-amida
como un sólido de color blanco. Espectro de masa ESP, m/e 613,1
(M-1 calculado para
C_{32}H_{27}ClN_{4}O_{5}S: 613+).
d) De modo análogo al ejemplo 1h), por
tratamiento de ácido
5-isopropenil-piridin-2-sulfónico
[2-(3-benciloxi-fenil)-6-cloro-5-(2-metoxi-fenoxi)pirimidin-4-il]-amida
con NaOCH_{3} en MeOH se obtuvo ácido
5isopropenil-piridin-2-sulfónico
[2-(3-benciloxi-fenil)-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-amida
como un sólido de color blanco. Espectro de masa ISN, m/e 609,1
(M-1 calculado para C_{33}H_{30}N_{4}O_{6}S:
609).
De modo análogo al ejemplo 2, a partir de ácido
5-isopropenil-piridin-2-sulfónico
[2-(3-hidroxi-fenil)-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-amida,
producto del ejemplo 15, y cloroacetato etílico se obtuvo éster
etílico del ácido
{3-[4-(5-isopropenilo-piridin-2-sulfonilamino)-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-2-il]-fenoxi}-acético
como un sólido de color blanco. Espectro de masa ISN, m/e 604,9
(M-1 calculado para C_{30}H_{30}N_{4}O_{8}S:
605).
De modo análogo al ejemplo 6, por saponificación
de éster etílico del ácido
{3-[4-(5-isopropenilpiridin-2-sulfonilamino)-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-2-il]-fenoxi}-acético,
producto del ejemplo 16, con NaOH acuosa 1N en MeOH se obtuvo ácido
{3-[4-(5-isopropenil-piridin-2-sulfonilamino)-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-2-il]-fenoxi}acético
como un sólido de color blanco. Espectro de masa ISN, m/e 576,9
(M-1 calculado para C_{25}H_{26}N_{4}O_{8}S:
577).
De modo análogo al ejemplo 7, por reducción de
éster etílico del ácido
{3-[4-(5-isopropenil-piridin-2-sulfonil-amino)-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-2-il]-fenoxi}-acético,
producto del ejemplo 16, con NaBH_{4}/CaCl_{2} se obtuvo ácido
5-isopropenil-piridin-2-sulfónico
[2-[3-(2-hidroxi-etoxi)fenil]-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-amida
como un sólido de color blanco. Espectro de masa ISN, m/e 563,2
(M-1 calculado para C_{28}H_{28}N_{4}O_{7}S:
563).
a) A una suspensión de 0,5 g de ácido
5-metil-piridin-2-sulfónico
[6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(1-oxi-piridin-4-il)-pirimidin-4-il]-amida
en CH_{3}CN (20 ml) se añadieron a temperatura ambiente 1,26 ml
de trietilamina seguido por 0,9 ml de cianuro de trimetilsililo. La
mezcla se sometió entonces a reflujo durante 20 h, se enfrió hasta
temperatura ambiente y se particionó entre agua, ácido acídico y
EtOAc. La capa orgánica se lavó dos veces con agua, se secó sobre
NaSO_{4} y el solvente orgánico se eliminó al vacío. El residuo se
purificó en una columna de cromatografía de gel de sílice (eluido
con Me_{2}Cl_{2}/MeOH: 95/5). La combinación de las fracciones
purificadas y la evacuación al vacío dieron ácido
5-metil-piridin-2-sulfónico
[2-(2-ciano-piridin-4-il)-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)pirimidin-4-il]-amida
como un sólido de color blanco. Espectro de masa ISP, m/e 505,2
(M+1 calculado para C_{24}H_{20}N_{5}O_{6}S:
505).
505).
b) Una solución de 30 g de
4-[4,6-dicloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-2-il]-piridina
1-óxido y 31,1 g de sal potásica de
5-metil-piridil-2-sulfonamida
(preparaciones descritas en EP 0 799 209) en DMSO (100 ml) se agitó
durante 20 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se
depositó lentamente en una mezcla de agua/Et20 (cada uno 100 ml)
bajo agitación intensa, el precipitado se filtró, se suspendió en
EtOAc (11) y se trató con HCl acuoso 2N (37,5 ml) durante 15
minutos bajo agitación intensa. El sólido cristalino se filtró por
succión y se secó durante 12 h en un vacío elevado para dar ácido
5-metil-piridin-2-sulfónico
6-cloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(1-oxi-piridin-4-il)-pirimidin-4-ilamida
como cristales de color blanco, p.f. 239º-240ºC, cristalizados a
partir de AcOEt.
c) A una solución de 1,83 g de sodio en MeOH (50
ml) se añadieron 4 g de ácido
5-metil-piridin-2-sulfónico
6-cloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(1-oxipiridin-4-il)-pirimidin-4-ilamida
a temperatura ambiente y la mezcla se sometió entonces a reflujo
durante 20 h hasta que se completó la reacción. La mezcla se dejó en
HCl acuoso 1N frío y el producto se extrajo en CH_{2}Cl_{2}. La
capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y el solvente se
eliminó al vacío. el producto crudo se cristalizó a partir de
Et_{2}O/AcOEt (1:1) para dar ácido
5-metil-piridin-2-sulfónico
[6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(1-oxi-piridin-4-il)-pirimidin-4-il]-amida
como cristales de color blanco. Espectro de masa ISP, m/e 496,1
(M+1 calculado para C_{23}H_{21}N_{5}O_{6}S: 496).
0,356 g de ácido
5-metil-piridin-2-sulfónico
[2-(2-ciano-piridin-4-il)-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-amida,
producto del ejemplo 19, disueltos en EtOH (5 ml) se trataron a
temperatura ambiente con NaOH 2N (0,7 ml) y la solución se sometió
a reflujo durante 30 minutos hasta que se completó la transformación
según el análisis de TLC. La mezcla de reacción se enfrió hasta
0ºC, el pH se ajustó a pH=1. el sólido cristalino se filtró, se
lavó con agua y se secó al vacío elevado para dar la deseada amida
del ácido
4-[4-metoxi-5-(2-metoxifenoxi)-6-(5-metil-piridin-2-sulfonilamino)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxílico
como un sólido de color blanco. Espectro de masa ISN, m/e 521.1
(M-1 calculado para C_{24}H_{22}N_{6}O_{6}S:
521).
1 g de amida del ácido
4-[4-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-6-(5-metil-piridin-2-sulfonilamino)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxílico,
producto del ejemplo 20, disueltos en una mezcla de THF/dioxano (40
ml/30 ml) se trataron a temperatura ambiente con HCl 3N (40 ml) y
la solución se sometió a reflujo durante 24 h, posteriormente se
añadieron THF (12 ml) y HCl 3M (12 ml) y la solución se calentó a
reflujo durante 24 h más hasta que se completó la transformación
según el análisis de TLC. La mezcla de reacción se concentró al
vacío y se extrajo el producto en CH_{2}Cl_{2}. La capa
orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, el solvente se eliminó al
vacío. El sólido cristalino remanente se lavó con éter y se secó al
vacío para dar ácido
4-[4-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-6-(5-metilpiridin-2-sulfonilamino)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxílico
en forma de sólido de color blanco. Espectro de masa ISN, m/e 522
(M-1 calculado para C_{24}H_{21}N_{5}O_{7}S:
522).
220 mg de ácido
4-[4-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-6-(5-metil-piridin-2-sulfonilamino)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxílico,
producto del ejemplo 21, suspendido en acetonitrilo (10 ml) se
trató a temperatura ambiente posteriormente con 27 mg de metanol,
100 mg de hexafluorofosfato de 4-(dimetilamino)piridina
(DMAP) y 186 mg de
benzotriazol-1-iloxitris-(dimetilamino)-fosfonio
(BOP). La mezcla se agitó durante 12 h a temperatura ambiente,
entonces se particionó entre HCl diluido frío y EtOAc. Las capas se
separaron, la capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y el
solvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó en una columna
de cromatografía de gel de sílice (eluido con
Me_{2}Cl_{2}/MeOHc: 95/5). La combinación de las fracciones
purificadas y la evacuación al vacío dieron éster metílico del ácido
4-[4-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-6-(5-metil-piridin-2-sulfonilamino)pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxílico
en forma de sólido de color blanco. Espectro de masa ISN, m/e 536,2
(M-1 calculado para C_{25}H_{23}N_{5}O_{7}S:
536).
De modo análogo al ejemplo 22, a partir de ácido
4-[4-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-6(5-metil-piridin-2-sulfonil-amino)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxílico,
producto del ejemplo 21, y etanol se obtuvo éster etílico del ácido
4-[4-metoxi-5(2-metoxi-fenoxi)-6-(5-metil-piridin-2-sulfonilamino)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxílico
como un sólido de color blanco. Espectro de masa ISN, m/e 550,1
(M-1 calculado para C_{26}H_{25}N_{5}O_{7}S:
550).
De modo análogo al ejemplo 22, a partir de ácido
4-[4-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-6(5-metil-piridin-2-sulfonil-amino)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxílico,
producto del ejemplo 21, e isopropanol se obtuvo éster isopropílico
del ácido
4-[4-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-6-(5-metil-piridin-2-sulfonilamino)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxílico
en forma de sólido de color blanco. Espectro de masa ISN, m/564,2
(M-1 calculado para C_{27}H_{27}N_{5}O_{7}S:
564).
De modo análogo al ejemplo 22, a partir de ácido
4-[4-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-6-(5-metil-piridin-2-sulfonil-amino)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxílico,
producto del ejemplo 21, y etilenglicol se obtuvo éster
2-hidroxi-etílico del ácido
4-[4-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-6-(5-metil-piridin-2-sulfonilamino)pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxílico
como un sólido de color blanco. Espectro de masa ISN, m/e 566,1
(M-1 calculado para C_{26}H_{25}N_{5}O_{8}S:
566).
70 mg de ácido
4-[4-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-6-(5-metil-piridin-2-sulfonilamino)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxílico,
producto del ejemplo 21, disuelto en DMF (5 ml) se trató a
temperatura ambiente con 30 mg de 4-metilmorfolina,
entonces se enfrió hasta 0ºC y posteriormente se trató con 26 mg de
2-cloro-4,6-dimetoxi-1,3,5-triazina.
La solución se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos,
entonces se trató con 10 mg de hidrocloruro de metilamina y se
agitó durante 12 h a temperatura ambiente. La mezcla se particionó
entre HCl diluido frío y EtOAc. Las capas se separaron, la capa
orgánica se lavó con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y el
solvente se eliminó al vacío. el residuo sólido se trituró con
éter, se filtró y se secó en un vacío elevado para dar metilamida
del ácido
4-[4-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-6-(5-metil-piridin-2-sulfonilamino)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxílico
en forma de sólido cristalino de color blanco. Espectro de masa
ISN, m/e 535,2 (M-1 calculado para
C_{25}H_{24}N_{6}O_{6}S: 535).
De modo análogo al ejemplo 26, a partir de ácido
4-[4-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-6(5-metil-piridin-2-sulfonil-amino)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxílico,
producto del ejemplo 21, y etanolamina, mientras el producto bruto
se purificó por cromatografía en columna con CH_{2}Cl_{2}/MeOH
(95/5) como eluyente, se obtuvo ácido
4-[4-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-6-(5-metil-piridin-2-sulfonilamino)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxílico
(2-hidroxi-etil)amida como
un sólido de color blanco. Espectro de masa ISN, m/e 566,1
(M-1 calculado para
C_{26}H_{26}N_{6}O_{7}S: 566).
De modo análogo al ejemplo 26, a partir de ácido
4-[4-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-6-(5-metil-piridin-2-sulfonil-amino)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxílico,
producto del ejemplo 21, e isopropilamina, mientras el producto
bruto se purificó por cromatografía en columna con AcOEt como
eluyente, se obtuvo isopropilamida del ácido
4-[4-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-6-(5-metil-piridin-2-sulfonilamino)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxílico
como un sólido de color blanco. Espectro de masa ISN, m/e 563,2
(M-1 calculado para C_{27}H_{28}N_{6}O_{6}S:
563).
100 mg de éster metílico del ácido
4-[4-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-6-(5-metil-piridin-2-sulfonilamino)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxílico,
producto del ejemplo 22, se disolvió en una mezcla de EtOH/THF
(cada uno de 15 ml) por calentamiento suave y posteriormente se
trató con 42 mg de CaCl_{2} y 28 mg de NaBH_{4} a temperatura
ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 18 h hasta que el material de partida se agotó según el
análisis de TLC. La mezcla se particionó entre HCl diluido y
CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y
el solvente se eliminó al vacío para dar ácido
5-metil-piridin-2-sulfónico
[2-(2-hidroximetil-piridin-4-il)-6-metoxi-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il]-amida
como un sólido de color blanco. Espectro de masa ISN, m/e 508,3
(M-1 calculado para C_{24}H_{23}N_{5}O_{6}S:
508)
a) A una solución de 6,6 mg e ácido acético y
22,3 mg de 4-metilmorfolina en DMF (5 ml) se
añadieron en hielo 22,3 g de
2-Cloro-4,6-dimetoxi-1,3,5,-triazina
y la solución se agitó durante 90 minutos a temperatura ambiente.
Entonces se añadieron 60 mg de hidrocloruro de ácido
5-metil-piridin-2-sulfónico
[2-(2-aminometil-piridin-4-il)-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-amida
y la agitación se continuó durante 12 h a temperatura ambiente. La
mezcla se particionó entre HCl diluido frío y EtOAc. Las capas se
separaron, la capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y el solvente se eliminó al vacío para dar
N-(4-[4-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-6-(5-metil-piridin-2-sulfonilamino)-pirimidin-2-il]-piridin-2ilmetil}-acetamida
en forma de sólido cristalino de color amarillo claro. Espectro de
masa ISN, m/e 549,1 (M-1 calculado para
C_{26}H_{26}N^{6}O_{6}S: 549).
b) Una solución de 100 mg de ácido
5-metil-piridin-2-sulfónico
[2-(2-cianopiridin-4-il)-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-amida,
producto del ejemplo 19, disuelto en MeOH (5 ml), se trató con 47,5
mg de cloruro de bencilo, 10 mg de paladio en charcoal (10%) y
luego se hidrogenó a temperatura ambiente durante horas hasta que el
análisis de TLC indicó la finalización de la transformación. El
catalizador se filtró, y la solución se concentró al vacío. El
sólido cristalino que precipitó se recogió por filtración, se lavó
con éter y se secó en un vacío elevado para dar hidrocloruro de
ácido
5-metil-piridin-2-sulfónico
[2(2-aminometil-piridin-4-il)-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-amida
en forma de cristales de color amarillo claro. Espectro de masa
ESP, m/e 509,3 (M+1 calculado para C_{24}H_{24}N_{6}O_{5}S:
509).
Una solución de 70 mg de hidrocloruro de ácido
5-metil-piridin-2-sulfónico
[2-(2-aminometil-piridin-4-il)-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-amida,
producto del ejemplo 30 b), en CH_{2}Cl_{2} (5 ml), se trató a
temperatura ambiente con 50 mg de
N-etildiisopropilamina, 15 mg de cloruro de
metanosulfonilo y entonces se sometió a reflujo durante 18 h hasta
que la reacción se completó según el análisis de
TLC(CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 95/5). La mezcla se dejó en HCl
diluido frío y el producto se extrajo en CH_{2}Cl_{2}. La capa
orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y el solvente se eliminó al
vacío. El residuo se purificó en una columna de cromatografía de gel
de sílice (eluido con Me_{2}Cl_{2}/MeOH: 95/5). La combinación
de las fracciones purificadas y la evacuación al vacío dieron ácido
5-metil-piridin-2-sulfónico
[2-[2-(metanosulfonilamino-metil)-piridin-4-il]-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-amida
como un sólido de color amarillo claro. Espectro de masa ISN, m/e
585 (M-1 calculado para
C_{25}H_{26}N_{6}O_{7}S_{2}: 585).
De modo análogo al ejemplo 31, hidrocloruro de
ácido
5-metil-piridin-2-sulfónico
[2-(2-aminometil-piridin-4-il)-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-amida,
producto del ejemplo 30 b), y cloruro de etanosulfonilo, se obtuvo
ácido
5-metil-piridin-2-sulfónico
[2-[2(etano-sulfonilamino-metil)-piridin-4-il]-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-amida
en forma de sólido de color pardo claro. Espectro de masa ISN, m/e
599 (M-1 calculado para
C_{26}H_{28}N_{6}O_{7}S_{2}: 599).
Una solución de 70 mg de hidrocloruro de ácido
5-metil-piridin-2-sulfónico
[2-(2-aminometil-piridin-4-il)-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-amida,
producto del ejemplo 30 b), en tolueno (5 ml), se trató a
temperatura ambiente con 26 mg de trietilamina y posteriormente con
10 mg de etilisocianato y después se sometió a reflujo durante 1 h
hasta que la reacción se completó según el análisis de
TLC(CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 95/5). La mezcla se dejó en HCl
diluido frío y el producto se extrajo en CH_{2}Cl_{2}. La capa
orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y el solvente se eliminó al
vacío. El residuo sólido se cristalizó a partir de
CH_{2}Cl_{2}/Et_{2}O para dar ácido
5-metil-piridin-2-sulfónico
[2-{2-[(3-etil-ureido)metil]-piridin-4-il}-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-amida
en forma de cristales de color blanco. Espectro de masa ESP, m/e
580,1 (M+1 calculado para C_{27}H_{29}N_{7}O_{6}S:
580).
Una suspensión de 100 mg de ácido
5-metil-piridin-2-sulfónico
[2-(2-cianopiridin-4-il)-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-amida,
producto del ejemplo 19, en dioxano (10 ml) se trató a temperatura
ambiente con 0,17 ml de N-etilodiisopropilamina y
posteriormente con 69 mg de hidrocloruro de hidroxilamina y se
sometió a reflujo durante 12 h hasta que la reacción se completó
según el análisis de TLC. La mezcla se dejó en HCl diluido frío y el
producto se extrajo en AcOEt. La capa orgánica se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y el solvente se eliminó al vacío. El residuo
sólido se cristalizó a partir de CH_{2}Cl_{2}/Et20 para dar
N-hidroxi-4-[4-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-6-(5-metil-piridin-2-sulfonilamino)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxamidina
en forma de cristales de color blanco. Espectro de masa ISN, m/e
536,2 (M-1 calculado para
C_{24}H_{23}N_{7}O_{6}S: 536).
Una solución de 108 mg de
N-hidroxi-4-[4-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-6-(5-metil-piridin-2-sulfonilamino)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxamidina,
producto del ejemplo 34, en ácido acético (3 ml) se trató a
temperatura ambiente con 0,057 ml de anhídrido acético y se sometió
a reflujo durante 12 h. La mezcla de reacción se repartió entre
CH_{2}Cl_{2} y KHCO_{3} acuoso diluido, la capa orgánica se
secó sobre Na_{2}SO_{4} y el solvente se eliminó al vacío. El
residuo se purificó en una columna de cromatografía de gel de
sílice(eluido con AcOEt). La combinación de las fracciones
purificadas y la evacuación al vacío dieron ácido
5-metil-piridin-2-sulfónico
{6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)2-[2-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piridin-4-il]-pirimidin-4-il}-amida
como un sólido de color amarillo claro. Espectro de masa ISN, m/e
560,1 (M-1 calculado para
C_{26}H_{23}N_{7}O_{6}S: 560).
170 mg de ácido
5-metil-piridin-2-sulfónico
[6-metoxi-5-(2-metoxifenoxi)-2-(1-oxi-piridin-4-il)-pirimidin-4-il]-amida,
producto del ejemplo 19 c), en etilenglicol (10 ml) se trató en
hielo con 0,14 ml de trietilamina y 85 mg de cloruro de tosilo. El
baño de hielo se eliminó y la mezcla de reacción se agitó a 50ºC
durante 18 h. La mezcla se particionó entre NH_{4}Cl al 10% y
EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y
el solvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó en una
columna de cromatografía de gel de sílice (eluido con EtOAc). La
combinación de las fracciones purificadas y la evacuación al vacío
dieron ácido
5-metil-piridin-2-sulfónico
[2-[2-(2-hidroxi-etoxi)-piridin-4-il]-6-metoxi-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il]-amida
como un sólido de color blanco. Espectro de masa ESP, m/e 540,3
(M+1 calculado para C_{25}H_{25}N_{5}O_{7}S: 540).
De modo análogo al ejemplo 36, a partir de ácido
5-metil-piridin-2-sulfónico
[6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(1-oxi-piridin-4-il)-pirimidin-4-il]-amida,
producto del ejemplo 19 c), y metanol se obtuvo ácido
5-metil-piridin-2-sulfónico
[6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-metoxi-piridin-4-il)pirimidin-4-il]-amida
como un sólido de color amarillo claro. Espectro de masa ISP, m/e
510,3 (M+1 calculado para C_{24}H_{23}N_{5}O_{6}S:
510).
De modo análogo al ejemplo 36, a partir de ácido
5-metil-piridin-2-sulfónico
[6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(1-oxi-piridin-4-il)-pirimidin-4-il]-amida,
producto del ejemplo 19 c), y etanol se obtuvo ácido
5-metil-piridin-2-sulfónico
[2-(2-etoxi-piridin-4-il)-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)pirimidin-4-il]-amida
en forma de sólido de color blanco. Espectro de masa ESP, m/e 524,2
(M+1 calculado para C_{25}H_{25}N_{5}O_{6}S: 524).
De modo análogo al ejemplo 36, a partir de ácido
5-metil-piridin-2-sulfónico
[6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(1-oxi-piridin-4-il)-pirimidin-4-il]-amida,
producto del ejemplo 19 c), y alilalcohol se obtuvo ácido
5-metilpiridin-2-sulfónico
[2-(2-aliloxi-piridin-4-il)-6-metoxi-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il]-amida
como un sólido de color amarillo claro. Espectro de masa ISN, m/e
534,2 (M-1 calculado para
C_{26}H_{25}N_{5}O_{6}S: 534).
60 mg de ácido
5-metil-piridin-2-sulfónico
[2-(2-aliloxi-piridin-4-il)-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-amida,
producto del ejemplo 39, se resuspendieron en THF (5 ml), se
trataron a temperatura ambiente con 2,2 mg de
tetraquis(trifnilfosfina)paladio y se agitó durante 5
minutos tras lo cual se añadieron 6,4 mg de NaBH_{4}. La mezcla
se agitó durante 2 h hasta que se completó la reacción según el
análisis de TLC. La mezcla de reacción se dejó en HCl diluido frío,
el producto se extrajo en AcOEt. La capa orgánica se secó sobre
NaSO_{4} y el solvente se eliminó al vacío para dar ácido
5-metil-piridin-2-sulfónico
[2-(2-hidroxi-piridin-4-il)-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-amida
como un sólido de color amarillo claro. Espectro de masa ISN, m/e
494,1 (M-1 calculado para
C_{23}H_{21}N_{5}O_{6}S: 494).
a) A una solución de 2,93 g de sal sódica de
éster metílico del ácido
4-[4-(5-isopropil-piridin-2-sulfonilamino)-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboximídico
en DMF (60 ml) se añadió en hielo NaH (0,8 g de una suspensión de
NaH al 60% en aceite). La mezcla se agitó durante 1,5 h a 0ºC. La
mezcla se dejó en agua, el pH se ajustó a pH=6 y el producto se
extrajo en EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y el solvente se eliminó al vacío. El residuo se
purificó en una columna de cromatografía de gel de sílice (eluido
con Me_{2}Cl_{2}/EtOAc: 5/1). La combinación de las fracciones
purificadas y la evacuación al vacío dieron ácido
5-isopropil-piridin-2-sulfónico
[2-(2-ciano-piridin-4-il)-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-amida
en forma de sólido cristalino de color amarillo claro. Espectro de
masa ISN, m/e 531,1 (M-1 calculado para
C_{26}H_{24}N_{6}O_{5}S: 531).
b) De modo análogo al ejemplo 1g), a partir de
sal potásica de
5-isopropilmetilpiridil-2-sulfonamida
(preparación descrita en EP 713'875 y Bioorg. Med. Chem. Lett.,
1997, 7, 2223-2228) y
4-[4,6-dicloro-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carbonitrilo
se obtuvo ácido
5-isopropil-piridin-2-sulfónico
[6-cloro-2-(2-ciano-piridin-4-il)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-amida
en forma de sólido de color pardo claro de p.f. 255º-259ºC.
El material de partida
4-[4,6-dicloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carbonitrilo
se preparó a partir de
5-(2-metoxi-fenoxi)-2(piridin-4-il)-pirimidin-4,6-diol
(EP 0 799 209) por la introducción de carbamoílo con formamida en
agua y con H_{2}O_{2}/FeSO_{4} como reactivos en una reacción
de radical tipo Minisci (Minisci et al, Tetrahedron, 41,
4157. 1985) para dar amida del ácido
4-[4,6-dihidroxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxílico
como un sólido cristalino de color beige, cristalizado a partir de
DMF/H_{2}O. El tratamiento con POCl_{3} de modo análogo al
ejemplo 1f) dió
4-[4,6-dicloro-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carbonitrilo
como un sólido de color beige, p.f. 211º-212ºC, cristalizado a
partir de AcOEt/CH_{2}Cl_{2}.
c) A una solución de 2,29 g de sodio en MeOH
(250 ml) se añadieron 5,37 g de ácido
5-isopropil-piridin-2-sulfónico
[6-cloro-2-(2-ciano-piridin-4-il)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-amida
a temperatura ambiente y la mezcla se sometió luego a reflujo
durante 20 h hasta que se completó la reacción. La mezcla se dejó
entonces en agua y el producto se extrajo en CH_{2}Cl_{2}. La
capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y el solvente se
eliminó al vacío. El residuo sólido se trituró con éter, se filtró
por succión y se secó en un vacío elevado para dar sal sódica de
éster metílico del ácido
4-[4-(5-isopropil-piridin-2-sulfonilamino)-6-metoxi-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboximídico
en forma de sólido de color pardo claro. Espectro de masa ISN, m/e
563,2 (M-1 calculado para
C_{27}H_{27}N_{6}O_{6}S: 563 para sulfonamida libre).
De modo análogo al ejemplo 20, a partir de ácido
5-isopropil-piridin-2-sulfónico
[2-(2-ciano-piridin-4-il)-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-amida,
producto del ejemplo 41, por tratamiento con NaOH 2N se obtuvo
amida del ácido
4-[4-(5-isopropil-piridin-2-sulfonilamino)-6-metoxi-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxílico
como un sólido de color blanco. Espectro de masa ISN, m/e 549,1
(M-1 calculado para C_{26}H_{26}N_{6}O_{6}S:
549).
A 0,586 g de sal sódica de éster metílico del
ácido
4-[4-(5-isopropil-piridin-2-sulfonilamino)-6-metoxi-5(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboximídico,
producto del ejemplo 41 c), en metanol (10 ml) se añadió HCl 6N (3
ml) y la mezcla se sometió a reflujo durante 1 h hasta que la
reacción se completó según el análisis de TLC (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/EtOAc: 4/1). La mezcla se dejó en agua y el
producto se extrajo en EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, se
secó sobre Na_{2}SO_{4} y el solvente se eliminó al vacío. El
residuo se purificó en una columna de cromatografía de gel de
sílice (eluido con Me_{2}Cl_{2}/EtOAc: 4/1). La combinación de
las fracciones purificadas y la evacuación al vacío dieron éster
metílico del ácido
4-[4-(5-isopropil-piridin-2-sulfonilamino)-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxílico
como un sólido de color blanco. Espectro de masa ISN, m/e 564,2
(M-1 calculado para C_{27}H_{27}N_{5}O_{7}S:
564).
De modo análogo al ejemplo 29, por reducción de
éster metílico del ácido
4-[4-(5-isopropil-piridin-2-sulfonilamino)-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxílico,
producto del ejemplo 43, con NaBH_{4} en presencia de CaCl_{2}
se obtuvo ácido
5-isopropil-piridin-2-sulfónico
[2-(2-hidroximetil-piridin-4-il)-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-amida
como un sólido de color blanco. Espectro de masa ISN, m/e 536,2
(M-1 calculado para C_{26}H_{27}N_{5}O_{6}S:
536).
A una solución de 56.6 mg de éster metílico del
ácido
4-[4-(5-isopropil-piridin-2-sulfonilamino)-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxílico,
producto del ejemplo 43, se añadieron a temperatura ambiente 0,5 ml
de NaOH 1N y la solución se agitó durante 1 h hasta que la reacción
se completó según el análisis de TLC. Entonces se dejó en HCl
diluido frío y el producto se extrajo en EtOAc. La capa orgánica se
lavó con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y el solvente se
eliminó al vacío. El residuo sólido se lavó con éter, se secó en un
vacío elevado para dar ácido
4-[4-(5-isopropilpiridin-2-sulfonilamino)-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxílico
en forma de sólido cristalino de color amarillo claro. Espectro de
masa ISN, m/e 550,1 (M-1 calculado para
C_{26}H_{25}N_{5}O_{7}S: 550).
De modo análogo al ejemplo 22, a partir de ácido
4-[4-(5-isopropil-piridin-2-sulfonilamino)-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxílico,
producto del ejemplo 45, y etanol, se obtuvo éster etílico del
ácido
4-[4-(5-isopropil-piridin-2-sulfonilamino)-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxílico
como un sólido de color blanco. Espectro de masa ISN, m/e 578
(M-1 calculado para C_{28}H_{29}N_{5}O_{7}S:
578).
De modo análogo al ejemplo 22, a partir de ácido
4-[4-(5-isopropil-piridin-2-sulfonilamino)-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxílico,
producto del ejemplo 45, e isopropanol se obtuvo éster isopropílico
del ácido
4[4-(5-isopropil-piridin-2-sulfonilamino)-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxílico
como un sólido de color blanco. Espectro de masa ISN, m/e 592,1
(M-1 calculado para C_{29}H_{3}N_{5}O_{7}S:
592).
De modo análogo al ejemplo 26, a partir de ácido
4-[4-(5-isopropil-piridin-2-sulfonilamino)-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxílico,
producto del ejemplo 45, e hidrocloruro de metilamina se obtuvo
metilamida del ácido
4-[4-(5-isopropil-piridin-2-sulfonilamino)-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxílico
en forma de un sólido de color blanco. Espectro de masa ISN, m/e
563,2 (M-1 calculado para
C_{27}H_{28}N_{6}O_{6}S: 563).
De modo análogo al ejemplo 26, a partir de ácido
4-[4-(5-isopropil-piridin-2-sulfonilamino)-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxílico,
producto del ejemplo 45, y etanolamina se obtuvo ácido
4-[4-(5-isopropil-piridin-2-sulfonilamino)-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxílico
(2-hidroxi-etil)-amida
como un sólido de color blanco. Espectro de masa ISN, m/e 593,1
(M-1 calculado para
C_{28}H_{30}N_{6}O_{6}S: 593).
De modo análogo al ejemplo 26, a partir de ácido
4-[4-(5-isopropil-piridin-2-sulfonilamino)-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxílico,
producto del ejemplo 45, e isopropilamina se obtuvo isopropilamida
del ácido
4-[4-(5-isopropil-piridin-2-sulfonil-amino)-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxílico
como un sólido de color blanco. Espectro de masa ISP, m/e 593,2
(M+1 calculado para C_{29}H_{32}N_{6}O_{6}S: 593).
De modo análogo al ejemplo 26, a partir de ácido
4-[4-(5-isopropil-piridin-2-sulfonilamino)-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxílico,
producto del ejemplo 45, e hidrocloruro de dimetilamina se obtuvo
dimetilamida del ácido
4-[4-(5-isopropil-piridin-2-sulfonilamino)-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxílico
como un sólido de color blanco. Espectro de masa ISP, m/e 579.1
(M+1 calculado para C_{28}H_{3O}N_{6}O_{6}S: 579).
a) De modo análogo al ejemplo 30a), a partir de
hidrocloruro del ácido
5-isopropil-piridin-2-sulfónico
[2-(2-aminometil-piridin-4-il)-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-amida
y de ácido acético se obtuvo
N-{4-[4-(5-isopropil-piridin-2-sulfonilamino)-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)pirimidin-2-il]-piridin-2-ilmetil}-acetamida
en forma de sólido cristalino de color blanco. Espectro de masa
ISP, m/e 579,1 (M+1 calculado para C_{28}H_{30}N_{6}O_{6}S:
579).
b) De modo análogo al ejemplo 30b), por
hidrogenación de ácido
5-isopropil-piridin-2-sulfónico
[2-(2-ciano-piridin-4-il)-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-amida,
producto del ejemplo 41, se obtuvo hidrocloruro del ácido
5-isopropil-piridin-2-sulfónico
[2-(2-aminometil-piridin-4-il)-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-amida
como un sólido de color amarillo claro. Espectro de masa ISN, m/e
535,2 (M-1 calculado para
C_{26}H_{28}N_{6}O_{5}S: 535, amina libre).
De modo análogo al ejemplo 31, a partir de
hidrocloruro del ácido
5-isopropil-piridin-2-sulfónico
[2-(2-aminometil-piridin-4-il)-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-amida,
producto del ejemplo 52b), y cloruro de metanosulfonilo se obtuvo
ácido
5-isopropil-piridin-2-sulfónico
[2-[2(metanosulfonilamino-metil)-piridin-4-il]-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-amida
como un sólido de color blanco. Espectro de masa ISN, m/e 613,1
(M-1 calculado para
C_{27}H_{30}N_{6}O_{7}S_{2}: 613).
De modo análogo al ejemplo 33, a partir de
hidrocloruro del ácido
5-isopropil-piridin-2-sulfónico
[2(2-aminometil-piridin-4-il)-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-amida,
producto del ejemplo 52b), y etilisocianato se obtuvo ácido
5-isopropil-piridin-2-sulfónico
[2-{2-[(3-etil-ureido)metil]-piridin-4-il}-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-amida
como un sólido de color amarillo. Espectro de masa ISN, m/e 606
(M-1 calculado para C_{29}H_{33}N_{7}O_{6}S:
606).
De modo análogo al ejemplo 34, a partir de sal
sódica de éster metílico del ácido
4-[4-(5-isopropil-piridin-2-sulfonilamino)-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboximídico,
producto del ejemplo 41c), e hidrocloruro de hidroxilamina se
obtuvo
N-hidroxi-4-[4-(5-isopropilpiridin-2-sulfonilamino)-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxamidina
como sal cristalina de color amarillo claro. Espectro de masa ISN,
m/e 564,2 (M-1 calculado para
C_{26}H_{27}N_{7}O_{6}S: 564).
De modo análogo al ejemplo 35, a partir de
N-hidroxi-4-[4-(5-isopropil-piridin-2-sulfonilamino)-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxamidina,
producto del ejemplo 55 y anhídrido acético en ácido acético se
obtuvo ácido
5-isopropil-piridin-2-sulfónico{6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-[2-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piridin-4-il]-pirimidin-4-il}-amida
como un sólido de color amarillo claro. Espectro de masa ISN, m/e
588,2 (M-1 calculado para
C_{28}H_{27}N_{7}O_{6}S: 588).
a) De modo análogo al ejemplo 36, a partir de
ácido
5-isopropil-piridin-2-sulfónico
[6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(1-oxi-piridin-4-il)-pirimidin-4-il]-amida
y etilenglicol se obtuvo ácido
5-isopropil-piridin-2-sulfónico
[2-[2-(2-hidroxi-etoxi)-piridin-4-il]-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-amida
como un sólido de color blanco. Espectro de masa ISN, m/e 566,2
(M-1 calculado para C_{27}H_{29}N_{5}O_{7}S:
566).
b) De modo análogo al ejemplo 19b), a partir de
sal potásica de
5-isopropil-piridilsulfonamida
(preparación descrita en EP 0 799 209) y de
4-[4,6-dicloro-5(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-2-il]-piridin-1-óxido,
se obtuvo ácido
5-isopropil-piridin-2-sulfónico
6-cloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(1-oxi-piridin-4-il)-pirimidin-4-ilamida
como un sólido de color blanco cristalizado a partir de AcOEt.
Punto de Fusión: 233-235ºC.
c) De modo análogo al ejemplo 19c), a partir de
ácido
5-isopropil-piridin-2-sulfónico
6-cloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(1-oxi-piridin-4-il)-pirimidin-4-ilamida
y metóxido sódico se obtuvo ácido
5-isopropil-piridin-2-sulfónico
[6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(1-oxi-piridin-4-il)-pirimidin-4-il]-amida
como un sólido de color blanco. Espectro de masa ISP, m/e 524,1
(M+1 calculado para C_{25}H_{25}N_{5}O_{6}S: 524).
De modo análogo al ejemplo 36, a partir de ácido
5-isopropil-piridin-2-sulfónico
[6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(1-oxi-piridin-4-il)-pirimidin-4-il]-amida,
producto del ejemplo 57c), y metanol, se obtuvo ácido
5-isopropil-piridin-2-sulfónico
[6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-metoxipiridin-4-il)-pirimidin-4-il]-amida
como un sólido de color amarillo claro. Espectro de masa ISN, m/e
536,2 (M-1 calculado para
C_{26}H_{27}N_{5}O_{6}S: 536).
a) De modo análogo al ejemplo 19, a partir de
ácido
5-metil-tiazol-2-sulfónico
[6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(1-oxi-piridin-4-il)-pirimidin-4-il]-amida
y cianuro de trimetilsililo se obtuvo ácido
5-metil-tiazol-2-sulfónico
ácido
[2-(2-ciano-piridin-4-il)-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-amida
en forma de sólido de color naranja claro. Espectro de masa ISN,
m/e xxx,X (M-1 calculado para
C_{22}H_{18}N_{6}O_{5}S_{2}: 509).
b) De modo análogo al ejemplo 19b, a partir de
sal potásica de amida del ácido
5-metil-tiazol-2-sulfónico,
producto del ejemplo 9 b), y de
4-[4,6-dicloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-2-il]-piridin-1-óxido
se obtuvo ácido
5-metil-tiazol-2-sulfónico
[6-cloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(1-oxi-piridin-4-il)-pirimidin-4-il]-amida
como un sólido de color amarillo claro. Espectro de masa ISN, m/e
504 (M-1 calculado para
C_{20}H_{16}ClN_{5}O_{5}S_{2}: 504).
c) De modo análogo al ejemplo 29c, a partir de
ácido
5-metil-tiazol-2-sulfónico
[6-cloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(1-oxi-piridin-4-il)-pirimidin-4-il]-amida
y metóxido sódico se obtuvo ácido
5-metil-tiazol-2-sulfónico
[6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(1-oxi-piridin-4-il)-pirimidin-4-il]-amida
como un sólido de color amarillo claro. Espectro de masa ISN, m/e
500,1 (M-1 calculado para
C_{21}H_{19}ClN_{5}O_{6}S_{2}: 500).
De modo análogo al ejemplo 20, a partir de ácido
5-metil-tiazol-2-sulfónico
[2-(2-ciano-piridin-4-il)-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-amida,
producto del ejemplo 59, por tratamiento con NaOH 2N se obtuvo
amida del ácido
4-[4-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-6-(5-metil-tiazol-2-sulfonilamino)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxílico
en forma de sólido de color amarillo claro. Espectro de masa ISN,
m/e 527 (M+1 calculado para C_{22}H_{20}N_{6}O_{6}S_{2}:
527).
De modo análogo al ejemplo 21, a partir de amida
del ácido
4-[4-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-6-(5-metil-tiazol-2-sulfonilamino)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxílico,
producto del ejemplo 60, por tratamiento con HCl 3N en THF se
obtuvo ácido
4-[4-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-6-(5-metil-tiazol-2-sulfonilamino)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxílico
en forma de sólido de color amarillo claro. Espectro de masa ISN,
m/e 528,2 (M-1 calculado para
C_{22}H_{19}N_{5}O_{7}S_{2}: 528).
De modo análogo al ejemplo 22, a partir de ácido
4-[4-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-6-(5-metil-tiazol-2-sulfonil-amino)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxílico,
producto del ejemplo 61, por acoplamiento con MeOH y
hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitris(dimetil-amino)-fosfonio
(BOP) como reactivo se obtuvo éster metílico del ácido
4-[4-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-6-(5-metil-tiazol-2-sulfonil-amino)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxílico
como un sólido de color blanco. Espectro de masa ISP, m/e 544,2
(M+1 calculado para C_{23}H_{21}N_{5}O_{7}S_{2}:
544).
De modo análogo al ejemplo 36, a partir de ácido
5-metil-tiazol-2-sulfónico
[6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(1-oxi-piridin-4-il)-pirimidin-4-il]-amida,
producto del ejemplo 59c), y etilenglicol se obtuvo ácido
5-metil-tiazol-2-sulfónico
[2-[2-(2-hidroxi-etoxi)-piridin-4-il]-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-amida
como un sólido de color blanco. Espectro de masa ISN, m/e 544,1
(M-1 calculado para
C_{23}H_{23}N_{5}O_{7}S_{2}: 544).
De modo análogo al ejemplo 36, a partir de ácido
5-metil-tiazol-2-sulfónico
[6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(1-oxi-piridin-4-il)-pirimidin-4-il]-amida,
producto del ejemplo 59c), y MeOH se obtuvo ácido
5-metil-tiazol-2-sulfónico
[6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-metoxi-piridin-4-il)
pirimidin-4-il]-amida
como un sólido de color blanco. Espectro de masa ISN, m/e 514,1
(M-1 calculado para
C_{22}H_{21}N_{5}O_{6}S_{2}: 514).
a) De modo análogo al ejemplo 19a), a partir de
etano, ácido
5-isopropenil-piridin-2-sulfónico
[6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(1-oxi-piridin-4-il)pirimidin-4-il]-amida
y cianuro de trimetilsililo se obtuvo ácido
5-isopropenil-piridin-2-sulfónico
[2-(2-ciano-piridin-4-il)-6-metoxi-5(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-amida
en forma de sólido de color pardo claro. Espectro de masa ISN, m/e
529,2 (M-1 calculado para
C_{26}H_{22}N_{6}O_{5}S: 529).
\vskip1.000000\baselineskip
b) De modo análogo al ejemplo 19b), a partir de
sal potásica de amida del ácido
5-isopropenil-piridin-2-sulfónico,
producto del ejemplo 15 b), y de
4-[4,6-dicloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-2-il]-piridin-1-óxido
se obtuvo ácido
5-isopropenil-piridin-2-sulfónico
[6-cloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(1-oxi-piridin-4-il)-pirimidin-4-il]-amida
como un sólido de color amarillo claro. Espectro de masa ISN, m/e
524,3 (M-1 calculado para
C_{24}H_{20}ClN_{5}O_{5}S: 524).
c) De modo análogo al ejemplo 23c, a partir de
ácido
5-isopropenil-piridin-2-sulfónico
[6-cloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(1-oxi-piridin-4-il)-pirimidin-4-il]-amida
y metóxido sódico se obtuvo ácido
5-isopropenil-piridin-2-sulfónico
[6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(1-oxi-piridin-4-il)pirimidin-4-il]-amida
como un sólido de color amarillo claro. Espectro de masa ISN, m/e
520,2 (M-1 calculado para
C_{25}H_{23}N_{5}O_{6}S: 520).
a) De modo análogo al ejemplo 43, por
tratamiento de sal sódica de éster metílico del ácido
4-[4-(5-isopropenilpiridin-2-sulfonilamino)-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboximídico
con HCl 2N en MeOH se obtuvo éster metílico del ácido
4-[4-(5-isopropenil-piridin-2-sulfonilamino)-6-metoxi-5(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxílico
como un sólido de color blanco. Espectro de masa ISN, m/e 562,2
(M-1 calculado para C_{27}H_{25}N_{5}O_{7}S:
562.
\vskip1.000000\baselineskip
b) A 0,72 g de ácido
5-isopropenil-piridin-2-sulfónico
[2-(2-cianopiridin-4-il)-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-amida,
producto del ejemplo 65, en MeOH seco (20 ml) se añadieron a
temperatura ambiente 3,4 ml de NaOMe 1M en MeOH seco y la solución
se agitó a 50ºC durante 5 h. Posteriormente se añadieron 1,7 ml de
la solución de NaOMe anteriormente citada y el calentamiento (50ºC)
durante 2 h se continuó hasta que se completó la reacción según el
análisis de HPLC. La solución se enfrió hasta temperatura ambiente y
se concentró al vacío. El sólido cristalino que precipitó se filtró
por succión y se lavó con éter para dar cristales de color blanco de
sal sódica de éster metílico del ácido
4-[4-(5-isopropenil-piridin-2-sulfonilamino)-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboximídico.
Espectro de masa ISN, m/e 561,3 (M-1 calculado para
C_{27}H_{26}N_{6}O_{7}S: 561- para sulfonamida libre.
0,1 g de sal sódica de éster metílico del ácido
4-[4-(5-isopropenil-piridin-2-sulfonilamino)-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboximídico,
producto del ejemplo 66 b), en MeOH (10 ml) se trataron a
temperatura ambiente con 1,8 ml NaOH 1N y la solución se agitó
durante 26 h a temperatura ambiente. Transcurrido este tiempo se
añadieron otros 1,8 ml de NaOH 1N y la agitación se continuó
durante 20 h hasta que la reacción se completó según el análisis de
HPLC. La solución se concentró, entonces se depostó en HCl acuoso
diluido, el producto se extrajo en AcOEt. La capa orgánica se lavó
con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró al vacío. El
precipitado cristalino que se formó, se recogió por succión y se
lavó con éter para dar ácido
4-[4-(5isopropenil-piridin-2-sulfonilamino)-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxílico
en forma de cristales de color amarillo claro. Espectro de masa
ISN, m/e 548 (M-1 calculado para
C_{26}H_{23}N_{5}O_{7}S: 548).
De modo análogo al ejemplo 29, por reducción de
éster metílico del ácido
4-[4-(5-isopropenil-piridin-2-sulfonil-amino)-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxílico,
producto del ejemplo 66, con NaBH_{4} en presencia de CaCl_{2}
se obtuvo ácido
5-isopropenil-piridin-2-sulfónico
[2-(2-hidroximetil-piridin-4-il)-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-amida
como un sólido de color amarillo claro. Espectro de masa ISN, m/e
534,2 (M-1 calculado para
C_{26}H_{25}N_{5}O_{6}S: 534.
De modo análogo al ejemplo 34, a partir de ácido
5-isopropenil-piridin-2-sulfónico
[2-(2-ciano-piridin-4-il)-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-amida,
producto del ejemplo 65, e hidrocloruro de hidroxilamina se obtuvo
N-hidroxi-4-[4-(5-isopropenil-piridin-2-sulfonil-amino)-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxamidina
como un sólido de color amarillo claro. Espectro de masa ISN, m/e
566,2 (M-1 calculado para
C_{26}H_{25}N_{7}O_{6}S: 562).
De modo análogo al ejemplo 35, a partir de
N-hidroxi-4-[4-(5-isopropenil-piridina-2-sulfonilamino)-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxamidina,
producto del ejemplo 69, y por tratamiento con anhídrido acético en
ácido acético se obtuvo ácido
5-isopropenil-piridin-2-sulfónico
{6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-[2-(5-metil-[1,2,4]
oxadiazol-3-il)-piridin-4-il]-pirimidin-4-il}-amida
en forma de sólido de color pardo claro. Espectro de masa ISN, m/e
586,1 (M-1 calculado para
C_{28}H_{25}N_{7}O_{6}S: 586).
De modo análogo al ejemplo 20, a partir de ácido
5-isopropenil-piridin-2-sulfónico
[2-(2-ciano-piridin-4-il)-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-amida,
producto del ejemplo 65, por tratamiento con NaOH se obtuvo amida
del ácido
4-[4-(5-isopropenil-piridina
2-sulfonilamino)-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxílico
como un sólido de color pardo claro. Espectro de masa ISN, m/e
547,1 (M-1 calculado para
C_{26}H_{24}N_{6}O_{6}S: 547).
De modo análogo al ejemplo 26, a partir de ácido
4-[4-(5-isopropenil-piridin-2-sulfonilamino)-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxílico,
producto del ejemplo 67, e hidrocloruro de metilamina se obtuvo
metilamida del ácido
4-[4-(5-isopropenil-piridin-2-sulfonilamino)-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxílico
como un sólido de color blanco solid. Espectro de masa ISN, m/e
561,2 (M-1 calculado para
C_{27}H_{26}N_{6}O_{6}S: 561).
De modo análogo al ejemplo 36, a partir de ácido
5-isopropenil-piridin-2-sulfónico
[6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(1-oxi-piridin-4-il)-pirimidin-4-il]-amida,
producto del ejemplo 65 c), y etilenglicol, se obtuvo ácido
5-isopropenilpiridin-2-sulfónico
[2-[2-(2-hidroxi-etoxi)-piridin-4-il]-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-amida
como un sólido de color amarillo claro. Espectro de masa ISN, m/e
564,2 (M-1 calculado para
C_{27}H_{27}N_{5}O_{7}S: 564).
a) De modo análogo al ejemplo 66a), por
tratamiento de sal sódica de éster etílico del ácido
4-[4-(5-isopropenilpiridin-2-sulfonilamino)-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboximídico
con HCl 2N en etanol, se obtuvo éster etílico del ácido
4-[4-(5-isopropenil-piridin-2-sulfonilamino)-6-metoxi-5(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxílico
en forma de sólido de color blanco. Espectro de masa ISN, m/e 575,9
(M-1 calculado para C_{28}H_{27}N_{5}O_{7}S:
576).
b) De modo análogo al ejemplo 66b), a partir de
ácido
5-isopropenil-piridin-2-sulfónico
[2-(2-ciano-piridin-4-il)-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-amida,
producto del ejemplo 65, y NaOEt en etanol seco se obtuvo sal
sódica de éster etílico del ácido
4-[4-(5-isopropenil-piridin-2-sulfonilamino)-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboximídico
en forma de sólido de color pardo claro. Espectro de masa ISN, m/e
575,1 (M-1 calculado para
C_{28}H_{28}N_{6}O_{6}S: 575 -sulfonamida libre).
a) De modo análogo al ejemplo 19, a partir de
ácido
5-(1-hidroxi-1-metil-etil)-piridin-2-sulfónico
[6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(1-oxi-piridin-4-il)-pirimidin-4-il]-amida
y cianuro de trimetilsililo, se obtuvo ácido
5-(1-hidroxi-1-metil-etil)-piridin-2-sulfónico
[2-(2-ciano-piridin-4-il)-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-amida
en forma de sólido de color pardo claro. Espectro de masa ISN, m/e
547,1 (M-1 calculado para
C_{26}H_{24}N_{6}O_{6}S: 547).
b) De modo análogo al ejemplo 19b), a partir de
sal potásica de amida del ácido
5-(1-hidroxi-1-metil-etil)-piridin-2-sulfónico,
producto del ejemplo 14b), y de
4-[4,6-Dicloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-2-il]-piridin-1-óxido,
se obtuvo ácido
5-(1-hidroxi-1-metil-etil)-piridin-2-sulfónico
[6-cloro-5(2-metoxi-fenoxi)-2-(1-oxi-piridin-4-il)-pirimidin-4-il]-amida
como un sólido de color blanco. Espectro de masa ISP, m/e 544,1
(M+1 calculado para C_{24}H_{22}ClN_{5}O_{6}S: 544).
c) De modo análogo al ejemplo 19b), a partir de
ácido
5-(1-hidroxi-1-metil-etil)-piridin-2-sulfónico
[6-cloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(1-oxi-piridin-4-il)-pirimidin-4-il]-amida
y metóxido sódico se obtuvo ácido
5-(1-hidroxi-1-metil-etil)-piridin-2-sulfónico
[6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(1-oxi-piridin-4-il)-pirimidin-4-il]-amida
como un sólido de color blanco. Espectro de masa ISN, m/e 538,2
(M-1 calculado para C_{25}H_{25}N_{5}O_{7}S:
538).
De modo análogo al ejemplo 36, a partir de ácido
5-(1-hidroxi-1-metil-etil)-piridin-2-sulfónico
[6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(1-oxi-piridin-4-il)pirimidin-4-il]-amida,
producto del ejemplo 75c), y etilenglicol, se obtuvo ácido
5-(1-hidroxi-1-metil-etil)-piridin-2-sulfónico
[2-[2-(2hidroxi-etoxi)-piridin-4-il]-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-amida
como un sólido de color amarillo claro. Espectro de masa ISN, m/e
582,4 (M-1 calculado para
C_{27}H_{29}N_{5}O_{8}S: 582).
A una solución de 0.52 g de ácido
4-[4-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-6-(5-metil-piridin-2-sulfonilamino)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxílico,
producto del ejemplo 21, en DMF (10 ml) se añadieron a temperatura
ambiente 0,23 g de 1,1,3,3-tetrametilguanidina
seguido por 0,245 g de éster 1-cloroetílico de ácido
acético (preparación descrita por M. Ertan et al., Arzneim.
Fosch. 1992, Vol. 42, 70). La mezcla de reacción entonces se calentó
a 60ºC durante 20 h, se enfrió hasta temperatura ambiente y se
particionó entre agua helada y EtOAc. La capa orgánica se lavó con
agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y la capa orgánica se eliminó
al vacío. El residuo se purificó en una columna de cromatografía de
gel de sílice (eluido con terc-butil metil éter). Las
combinaciones de las fracciones purificadas y la evacuación al
vacío dieron éster 1-acetoxi-etílico
del ácido
4-[4-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-6-(5-metil-piridin-2-sulfonilamino)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxílico
como un sólido de color blanco. Espectro de masa ISN, m/e 608
(M-1 calculado para C_{28}H_{27}N_{5}O_{9}S:
608).
De modo análogo al ejemplo 77, a partir de ácido
4-[4-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-6-(5-metil-piridin-2-sulfonil-amino)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxílico,
producto del ejemplo 21, y pivalato de cloromoetilo, se obtuvo
éster
2,2-dimetil-propioniloximetílico del
ácido
4[4-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-6-(5-metil-piridin-2-sulfonil-amino)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxílico
como un sólido de color blanco. Espectro de masa ISN, m/e 636
(M-1 calculado para C_{30}H_{31}N_{5}O_{9}S:
636).
De modo análogo al ejemplo 77, a partir de ácido
4-[4-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-6(5-metil-piridin-2-sulfonil-amino)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxílico,
producto del ejemplo 21, y 1-cloroetil etil
carbonato, se obtuvo éster
1-etoxicarboniloxi-etílico del ácido
4-[4-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-6-(5-metil-piridin-2-sulfonil-amino)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxílico
como un sólido de color blanco. Espectro de masa ISN, m/e 638,1
(M-1 calculado para
C_{29}H_{29}N_{5}O_{10}S: 638).
De modo análogo al ejemplo 77, a partir de ácido
4-[4-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-6(5-metil-piridin-2-sulfonil-amino)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxílico,
producto del ejemplo 21, y ciclohexilo 1-cloroetilo
carbonate (síntesis descrita por A. Riondel et al.,
Tetrahedron, 1988, Vol. 44, 1619) se obtuvo éster
1-ciclohexil-oxicarboniloxi-etílico
del ácido
4-[4-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-6-(5-metil-piridin-2-sulfonilamino)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxílico
como un sólido de color blanco. Espectro de masa ISN, m/e 692,1
(M-1 calculado para
C_{33}H_{35}N_{5}O_{10}S: 692).
De modo análogo al ejemplo 22, a partir de ácido
4-[4-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-6-(5-metil-piridin-2-sulfonil-amino)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxílico,
producto del ejemplo 21, e hidroxiacetona se obtuvo éster
2-oxo-propílico del ácido
4-[4-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-6-(5-metil-piridin-2-sulfonilamino)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxílico
como un sólido de color blanco. Espectro de masa ISP, m/e 580,1
(M+1 calculado para C_{27}H_{25}N_{5}O_{8}S: 580).
\newpage
De modo análogo al ejemplo 77, a partir de ácido
4-[4-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-6-(5-metil-piridin-2-sulfonil-amino)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxílico,
producto del ejemplo 21, y 1-cloropinacolona, se
obtuvo éster
3,3-dimetil-2-oxo-butílico
del ácido
4-[4-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-6-(5-metil-piridin-2-sulfonilamino)pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxílico
como un sólido de color blanco. Espectro de masa ISN, m/e 620,1
(M-1 calculado para C_{30}H_{31}N_{5}O_{8}S:
620).
\vskip1.000000\baselineskip
El ejemplo 83 de modo análogo al ejemplo 22, a
partir de ácido
4-[4-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-6-(5-metil-piridin-2-sulfonilamino)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxílico,
producto del ejemplo 21, y
2-hidroxi-acetofenona, se obtuvo
éster
2-oxo-2-fenilo-etílico
del ácido
4-[4-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-6-(5-metil-piridin-2-sulfonil-amino)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxílico
como un sólido de color blanco. Espectro de masa ISN, m/e 640
(M-1 calculado para C_{32}H_{27}N_{5}O_{8}S:
640).
\vskip1.000000\baselineskip
De modo análogo al ejemplo 77, a partir de ácido
4-[4-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-6(5-metil-piridin-2-sulfonil-amino)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxílico,
producto del ejemplo 21, y
1-bromo-4-metil-pentan-2-ona
(síntesis descrita por Catch et al.: J. Chem. Soc. 1948,
278), se obtuvo éster
4-metil-2-oxo-pentílico
del ácido
4-[4-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-6-(5-metil-piridin-2-sulfonilamino)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxílico
como un sólido de color blanco. Espectro de masa ISN, m/e 620,1
(M-1 calculado para C_{30}H_{31}N_{5}O_{8}S:
620).
\vskip1.000000\baselineskip
De modo análogo al ejemplo 22, a partir de ácido
4-[4-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-6-(5-metil-piridin-2-sulfonil-amino)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxílico,
producto del ejemplo 21, y dihidroxiacetona, se obtuvo éster
3-hidroxi-2-oxo-propílico
del ácido
4-[4-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-6-(5-metil-piridin-2-sulfonilamino)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxílico
como un sólido de color blanco. Espectro de masa ESP, m/e 596,1
(M+1 calculado para C_{27}H_{25}N_{5}O_{9}S: 596).
\vskip1.000000\baselineskip
De modo análogo al ejemplo 77, a partir de ácido
4-[4-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-6-(5-metil-piridin-2-sulfonil-amino)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxílico,
producto del ejemplo 21, y
4-bromo-5-metil-[1,3]dioxol-2-ona
(síntesis descrita por M. Alpegiani et al., Synth. Commun.
1992, Vol. 22, 1277) se obtuvo éster
5-metil-2-oxo[1,3]dioxol-4-ilmetílico
del ácido
4-[4-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-6-(5-metil-piridin-2-sulfonilamino)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxílico
como un sólido de color blanco. Espectro de masa ISN, m/e 634,3
(M-1 calculado para
C_{29}H_{25}N_{5}O_{10}S: 634).
\vskip1.000000\baselineskip
Comprimidos que contienen los siguientes
ingredientes se pueden producir de un modo convencional:
Las cápsulas que contienen los siguientes
ingredientes se pueden producir de un modo convencional:
Las soluciones inyectables pueden presentar la
siguiente composición:
500 mg del compuesto de la fórmula (I) se
suspenden en 3,5 ml de Migliol 812 y 0,08 g de alcohol bencílico.
Con esta suspensión se rellena un recipiente que presenta una
válvula de dosificación. El recipiente se rellena con 5,0 g de
Freón 12 bajo presión a través de la válvula. El Freón se disuelve
en la mezcla de Miogliol-alcohol bencílico mediante
agitación. Este recipiente pulverizador contiene alrededor de 100
dosis que se pueden aplicar de modo individual.
Claims (17)
1. Un compuesto de la fórmula (I)
donde
R^{1} es piridilo, pirrolilo, imidazolilo,
tiazolilo, tiazolinilo u oxazolilo, sustituido opcionalmente con
halógeno, alquilo C_{1-7},
hidroxi-alquilo- C_{1-7} o
alquenilo inferior;
R^{2} es R^{21}, -Y-R^{22}
o heterociclilo, donde heterociclilo puede estar opcionalmente
mono-, di- o tri-sustituido, independientemente,
con hidroxi, alquenilo inferior, amino, alcanoilamino inferior,
alcoxicarbonilamino inferior, alquilo C_{1-7} o
hidroxi-alquilo- C_{1-7};
R^{21} es ciano,
hidroxi-alquilo- C_{1-7}, carboxi,
-C(O)NR^{a}R^{b},
-(CH_{2})_{1-4}NHR^{c},
-(CH_{2})_{1-4}NHC(O)NH(CH_{2})_{0-3}CH_{3},
amidino, hidroxiamidino, alcoxicarbonilo inferior o
hidroxi-alcoxicarbonilo-inferior;
R^{22} es hidrógeno, alcanoilo inferior,
carboxialquilo- C_{1-7}, alcoxicarbonilo inferior,
alcoxicarbonilo-inferior-alquilo-
C_{1-7}, carbamoil-alquilo-
C_{1-7}, di-alquilcarbamoilo-
C_{1-7}-alquilo-
C_{1-7}, alilo, alquilo C_{1-7}
o
hidroxi-alquilo-C_{1-7};
R^{a} es hidrógeno o alquilo
C_{1-7}, sustituido opcionalmente con hidroxi o
alcoxi inferior;
R^{b} es hidrógeno o alquilo
C_{1-7};
R^{c} es hidrógeno, acetilo o alquilsulfonilo
inferior;
X es -CH- o -N-; e
Y es -O-, -NH-;
y las sales y los ésteres derivados
farmacéuticamente aceptables,
\vskip1.000000\baselineskip
en donde
el término "alquenilo inferior" significa
un grupo de alquilo C_{1-7} conteniendo uno o mas
doble(s) enlace(s) en la cadena alquilénica;
el término "alcoxi inferior" significa el
grupo -O-R', en donde R' es un alquilo
C_{1-7},
el término "alcanoilo inferior" significa
el grupo -C(O)R', en donde R' es hidrógeno o alquilo
C_{1-7};
el término "heterociclilo" significa un
radical carbocíclico insaturado o aromático monovalente de 5 o 6
miembros que tiene por lo menos un heteroátomo;
el término "heteroátomo" significa
nitrógeno, oxígeno o azufre.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, donde R^{1} es piridilo o tiazolilo, sustituido opcionalmente
con halógeno, alquilo C_{1-7},
hidroxi-alquilo- C_{1-7} o
alquenilo inferior.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, donde R^{1} es piridilo o tiazolilo, sustituido opcionalmente
con alquilo C_{1-7} o alquenilo inferior.
4. Un compuesto de acuerdo con alguna de las
reivindicaciones 1 a 3, donde R^{21} es ciano,
hidroxi-alquilo-C_{1-7},
carboxi, alcoxicarbonilo inferior,
-C(O)NR^{a}R^{b}, -CH_{2}NHR^{c}, amidino,
hidroxiamidino o -CH_{2}NHC(O)NHCH_{2}CH_{3}, y
R^{a}, R^{b} y R^{c} tal como se define en la reivindicación
1.
5. Un compuesto de acuerdo con alguna de las
reivindicaciones 1-3, donde R^{21} es ciano,
carboxi, carbamoilo, alcoxicarbonilo inferior,
hidroxi-alquilo-C_{1-7},
acetilaminometilo o metilsulfonilaminometilo.
6. Un compuesto de acuerdo con alguna de las
revindicaciones 1 a 5 donde R^{2} es R^{21},
-Y-R^{22} o heterociclilo seleccionado a partir
de 2-pirimidinilo, 2-imidazolilo,
[1,2,4]oxadiazol-3-il,
2-oxazolilo o 2-tiazolilo,
opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido,
independientemente, con alquilo C_{1-7},
hidroxi-alquilo- C_{1-7},
alquenilo inferior, alcoxicarbonilamino inferior, alcanoilamino
inferior, hidroxi o amino.
7. Un compuesto de acuerdo con alguna de las
reivindicaciones 1-5 donde R^{2} es R^{21},
-Y-R^{22} o heterocicliclo seleccionado a partir
de 2-pirimidinilo, 2-imidazolilo o
[1,2,4]oxadiazol-3-ilo,
sustituido opcionalmente con alquilo C_{1-7},
isopropenilo, t-butoxicarbonilamino, formilamino,
acetilamino, hidroxi, amino o hidroximetilo.
8. Un compuesto de acuerdo con alguna de las
reivindicaciones 1-7, donde R^{22} es hidrógeno,
alquilo C_{1-7}, carboximetilo,
alcoxicarbonilo-inferior-alquilo-inferior,
carbamoilmetilo, dimetilcarbamoilmetilo,
hidroxi-alquilo- C_{1-7} o
acetilo.
9. Un compuesto de acuerdo con alguna de las
reivindicaciones 1-7, donde R^{22} es hidrógeno,
alquilo C_{1-7},
alcoxicarbonilo-inferior-alquilo-
C_{1-7} o hidroxi-alquilo-
C_{1-7}.
10. Un compuesto de la reivindicación 1,
seleccionadao del grupo que consiste en:
ácido
4-[4-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-6-(5-metil-piridin-2-sulfonilamino)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxílico,
éster metílico del ácido
4-[4-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-6-(5-metil-piridin-2-sulfonilamino)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxílico,
ácido
5-metil-piridin-2-sulfónico
[2-(2-hidroximetil-piridin-4-il)-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-
amida,
amida,
éster etílico del ácido
4-[4-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-6-(5-metil-piridin-2-sulfonilamino)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxílico,
éster metílico del ácido
4-[4-(5-isopropil-piridin-2-sulfonilamino)-6-metoxi-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxílico,
N-hidroxi-4-[4-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-6-(5-metil-piridin-2-sulfonilamino)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxamidina,
ácido
5-metil-piridin-2-sulfónico
{6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-2[2-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piridin-4-il]-pirimidin-4-il}-amida,
ácido
5-metil-piridin-2-sulfónico
[2-[2-(metanosulfonilamino-metil)piridin-4-il]-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-amida,
ácido
5-isopropil-piridin-2-sulfónico
[2-[2-metanosulfonilaminometil)-piridin-4-il]-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-amida,
ácido
5-isopropil-piridin-2-sulfónico
{6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)2-[2-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piridin-4-il]-pirimidin-4-il}-amida,
ácido
5-metil-piridin-2-sulfónico
[2-(2-ciano-piridin-4-il)-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-amida,
ácido
5-metil-piridin-2-sulfónico
[2-(3-hidroxi-fenil)-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-amida,
ácido
5-metil-piridin-2-sulfónico
[2-[3-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-amida
y
ácido
5-isopropil-piridin-2-sulfónico
[2-[2-(2-hidroxi-etoxi)-piridin-4-il]-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-amida,
ácido
5-metil-piridin-2-sulfónico
[2-(2-hidroxi-piridin-4-il)-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-amida,
éster etílico del ácido
{3-[4-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-6-(5-metil-piridin-2-sulfonilamino)-pirimidin-2-il]-feno-
xi}-acético,
xi}-acético,
ácido
5-isopropil-piridin-2-sulfónico
[2-(2-hidroximetil-piridin-4-il)-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-amida,
N-{4-[4-(5-isopropil-piridin-2-sulfonilamino)-6-metoxi-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-2-il]-piridin-2-ilmetil-ace-
tamida,
tamida,
ácido
4-[4-(5-isopropil-piridin-2-sulfonilamino)-6-metoxi-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxílico,
éster isopropílico del ácido
4-[4-(5-isopropil-piridin-2-sulfonilamino)-6-metoxi-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxílico,
éster etílico del ácido
4-[4-(5-isopropil-piridin-2-sulfonilamino)-6-metoxi-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxílico,
ácido
5-metil-tiazol-2-sulfónico
[2-[2-(2-hidroxi-etoxi)-piridin-4-il]6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-amida,
amida del ácido
4-[4-(5-isopropil-piridin-2-sulfonilamino)-6-metoxi-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxílico,
N-hidroxi-4-[4-(5-isopropil-piridin-2-sulfonilamino)-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxamidina,
ácido acético
3-[4-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-6-(5-metil-piridin-2-sulfonilamino)-pirimidin-2-il]-fenil
éster,
éster metílico del ácido
4-[4-(5-isopropil-piridin-2-sulfonilamino)-6-metoxi-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxílico
y
éster
1-acetoxi-etílico del ácido
4-[4-Metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-6-(5-metil-piridin-2-sulfonilamino)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Un compuesto de la reivindicación 1,
seleccionado del grupo que consiste en:
ácido
5-metil-piridin-2-sulfónico
[2-[3-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-amida,
ácido
5-metil-piridin-2-sulfónico
[2-(3-hidroxi-fenil)-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-amida,
ácido
5-metil-piridin-2-sulfónico
[2-(2-ciano-piridin-4-il)-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-amida,
ácido
4-[4-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-6-(5-metil-piridin-2-sulfonilamino)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxílico,
éster metílico del ácido
4-[4-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-6-(5-metil-piridin-2-sulfonilamino)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxílico,
ácido
5-metil-piridin-2-sulfónico
[2-(2-hidroximetil-piridin-4-il)-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-
amida,
amida,
éster etílico del ácido
4-[4-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-6-(5-metil-piridin-2-sulfonilamino)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxílico,
amida del ácido
5-isopropil-piridin-2-sulfónico
[2-(2-hidroximetil-piridin-4-il)-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-amida,
amida del ácido
4-[4-(5-isopropil-piridin-2-sulfonilamino)-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxílico,
éster etílico del ácido
4-[4-(5-isopropil-piridin-2-sulfonilamino)-6-metoxi-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxílico,
ácido
5-metil-piridin-2-sulfónico
{6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-2[2-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piridin-4-il]-pirimidin-4-il}-amida
y
éster
1-acetoxi-etílico del ácido
4-[4-Metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-6-(5-metil-piridin-2-sulfonilamino)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Un compuesto de la reivindicación 1,
seleccionado del grupo que consiste en:
ácido
4-[4-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-6-(5-metil-piridin-2-sulfonilamino)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxílico,
ácido
5-metil-piridin-2-sulfónico
[2-(3-hidroxi-fenil)-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-amida,
ácido
5-metil-piridin-2-sulfónico
[2-(2-hidroximetil-piridin-4-il)-6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-
amida,
amida,
éster
1-acetoxi-etílico del ácido
4-[4-Metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-6-(5-metil-piridin-2-sulfonilamino)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxílico.
13. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones
1-12 y un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente
aceptable.
14. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 13, que adicionalmente comprende cualquiera de
los compuestos activos seleccionados de fármacos antihipertensivos,
antiarrítmicos, antianginosos, antitrombóticos y agentes que
reducen los lípidos así como antioxidantes.
15. El uso de un compuesto como se ha definido
en cualquiera de las reivindicaciones 1-12 para la
preparación de medicamentos para el tratamiento o la profilaxis de
trastornos que están asociados con el tono vascular anormal y la
disfunción endotelial.
16. Un proceso para la preparación de
compuestos descritos en cualquiera de las reivindicaciones
1-12, el cual proceso comprende:
a) la reacción de un compuesto de la fórmula
(II)
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{1} es como se define en
la reivindicación 1, con cianuro de trialquilsililo y una
trialquilamina para dar un compuesto de la fórmula
(Ia)
donde R^{1} es como se define en
la reivindicación 1;
o
b) la reacción de un compuesto de la fórmula
(III)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{1} es como se define en
la reivindicación 1, con metilato sódico en metanol para dar el
intermedio iminoéter correspondiente, seguido, si se desea, por
tratamiento con una base tal como NaH para dar un compuesto de la
fórmula (Ia), en donde R^{1} es como se define en la
reivindicación 1;
o
c) las reacciones de acuerdo con los pasos a) o
b) anteriores, seguidas por la conversión posterior del compuesto
de la fórmula (Ia) en un compuesto de la fórmula (I), donde R^{2}
es un residuo R^{21} y R^{21} es como se define en la
reivindicación 1; o
d) la conversión de un compuesto de la fórmula
(I), donde X se define en la reivindicación 1, R^{2} es un
residuo R^{21} y R^{21} es hidroxiamidino, en un compuesto de la
fórmula (I), donde R^{2} es una (1,2,4)-oxadiazol
sustituido opcionalmente, mediante cierre del anillo con una unidad
de carbono 1 adecuada y/o sus formas activadas correspondientes;
o
e) la reacción de un compuesto de la fórmula
(II)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{1} es como se define en
la reivindicación 1, con un alcohol con un grupo funcional
correspondiente, con cloruro de tosilo como reactivo, en presencia
de una base para dar un compuesto de la fórmula (I), donde R^{2}
es -Y-OR^{22} y R^{1} y R^{22} son como se
definen en la reivindicación 1;
o
\newpage
f) La reacción de un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{2} es como se define en
la reivindicación 1, con una sulfonamida de la fórmula
(VI)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{1} es como se define en
la reivindicación 1, en un solvente adecuado en presencia de una
base adecuada, seguida por el tratamiento con metanol para dar un
compuesto de la fórmula
(Id)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{1} y R^{2} son como se
definen en la reivindicación 1;
o
g) la reacción de acuerdo con el paso f)
anterior, donde R^{2} es ciano y R^{1} es como se define en la
reivindicación 1, seguido por la conversión posterior del producto
en un compuesto de la fórmula (Id), donde R^{2} es heterociclilo
o un residuo -Y-R^{21}; o
h) la reacción de acuerdo con el paso f)
anterior, donde R^{1} es como se define en la reivindicación 1
y
(i) R^{2} es ciano, seguido por la conversión
posterior del producto en un compuesto de la fórmula (Id), donde
R^{2} es heterociclilo o un residuo R^{21}; o
(ii) R^{2} es -Y-H, seguido
por la conversión posterior del producto en un compuesto de la
fórmula (Id), donde R^{2} es -Y-R^{22}; o
i) la conversión de un compuesto de la fórmula
(Id)
donde R^{1} son como se definen
en la reivindicación 1
e
(i) R^{2} es
alcoxicarbonilo-inferior-alquilo-
C_{1-7}, en un compuesto de la fórmula (Id), donde
R^{2} es carboxialquilo- C_{1-7} o
hidroxi-alquilo- C_{1-7}; o
(ii) R^{2} es
carboxialquilo-inferior, en un compuesto de la
fórmula (Id), donde R^{2} es di-alquilcarbamoilo-
C_{1-7}-alquilo-
C_{1-7}; o
(iii) R^{2} es hidroxi o amino, en un
compuesto de la fórmula (Id), donde R^{2} es un residuo
Y-alcanoilo-inferior o
-Y-alcoxicarbonilo-inferior.
17. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-12 para el tratamiento de
enfermedades que están asociadas con el tono vascular anormal y la
disfunción endotelial.
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