ES2320649T3

ES2320649T3 - Pirimidin-sulfamidas y su uso como antagonistas de receptores de endotelina.

Info

Publication number: ES2320649T3
Application number: ES03778307T
Authority: ES
Inventors: Martin Bolli; Christoph Boss; Martine Clozel; Walter Fischli; Thomas Weller
Original assignee: Actelion Pharmaceuticals Ltd
Current assignee: Actelion Pharmaceuticals Ltd
Priority date: 2002-12-02
Filing date: 2003-11-10
Publication date: 2009-05-27
Anticipated expiration: 2023-11-10
Also published as: AU2003285321A1; CN100379730C; NO20052520L; NO20052520D0; CN1711248A; CA2507334A1; ATE423103T1; RU2329255C2; BR0316724A; EP1569914B1; NZ540937A; JP2006509775A; DE60326263D1; KR20050086625A; US20070167472A1; EP1569914A1; AU2003285321B2; MXPA05005793A; IL168836A; RU2005120769A

Abstract

Un compuesto de la fórmula general I, ** ver fórmula** R 1 representa alquilo inferior-O-(CH 2) n-, cicloalquilo-O-(CH 2) n-, o cicloalquilo-CH 2-O-(CH 2) n-; R 2 representa -CH3 o R a -Y-(CH2)m-; R 3 representa arilo o heteroarilo; R 4 representa hidrógeno; trifluorometilo; alquilo inferior; alquilo inferior-amino; alquilo inferior-oxi; alquilo inferior-oxi-alquilo inferior-oxi; hidroxi-alquilo inferior-oxi; alquilo inferior-sulfinilo; alquilo inferior-tio; alquilo inferiortio-alquilo inferior; hidroxi-alquilo inferior; alquilo inferior-oxi-alquilo inferior; hidroxi-alquilo inferior-oxi-alquilo inferior; hidroxi-alquilo inferior-amino; alquilo inferior-amino-alquilo inferior; amino; di-alquilo inferior-amino; [N- (hidroxi-alquilo inferior)-N-(alquilo inferior)]-amino; arilo; arilo-amino; arilo-alquilo inferior-amino; arilo-tio; ariloalquilo inferior-tio; arilo-oxi; arilo-alquilo inferior-oxi; arilo-alquilo inferior; arilosulfinilo; heteroarilo; heteroarilooxi; heteroarilo-amino; heteroarilo-tio; heteroarilo-alquilo inferior; heteroarilosulfinilo; heterociclilo; heterocicliloalquilo inferior-oxi; heterociclilo-oxi; heterocicliloamino; heterociclilo-alquilo inferior-amino; heterociclilo-tio; heterociclilo-alquilo inferior-tio; heterociclilo-alquilo inferior; heterociclilosulfinilo; cicloalquilo; cicloalquilo-oxi; cicloalquilo-alquilo inferior-oxi; cicloalquiloamino; cicloalquilo-alquilo inferior-amino; cicloalquilo-tio; cicloalquilo inferior-alquiltio; cicloalquilo inferior-alquilo; o cicloalquilosulfinilo; R 6 representa hidrógeno o metilo; X representa oxígeno; azufre; -CH2- o un enlace; Y representa un enlace, -O-; -NH-; -SO 2-NH-; -NH-SO 2-NH-; -O-CO-; -CO-O-; -O-CO-NH-; -NH-CO-O-; o -NH- CO-NH-; n representa los números enteros 2, 3, o 4; m representa los números enteros 2, 3, o 4; R a representa arilo, heteroarilo, alquilo inferior, cicloalquilo o hidrógeno; donde el adjetivo "inferior" significa grupos de cadena lineal o de cadena ramificada con uno a siete átomos de carbono; o un enantiómero ópticamente puro, una mezcla de enantiómeros tales como, por ejemplo, un racemato, un diastereoisómero ópticamente puro, mezclas de diastereoisómeros, un racemato diastereoisomerico, una mezcla de racematos diastereoisomericos, una forma meso o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto.

Description

Pirimidin-sulfonamidas y su uso como antagonistas de receptores de endotelina.

La presente invención se refiere a nuevas pirimidin-sulfonamidas de la fórmula general I y a su uso como ingredientes activos en la preparación de composiciones farmacéuticas. La invención se refiere también a los aspectos relacionados incluyendo procedimientos para la preparación de los compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de la fórmula general I y especialmente a su uso como antagonistas del receptor de la endotelina.

Las endotelinas (ET-1, ET-2 y ET-3) son péptidos de 21 aminoácidos producidos y activos en casi todos los tejidos (Yanagisawa M et al., Nature (1988) 332:411). Las endotelinas son vasoconstrictores potentes y mediadores importantes de las funciones cardíaca, renal, endocrina e inmune (McMillen MA et al., J Am Coll Surg (1995) 180:621). Participan en la broncoconstricción y regulan la liberación de los neurotransmisores, la activación de células inflamatorias, fibrosis, proliferación de células y diferenciación de células (Rubanyi GM et al: Pharmacol Rev (1994) 46:328).

Se han clonado y caracterizado dos receptores de endotelina en mamíferos (ET_{A}, ET_{B}) (Arai H et al: Nature (1990) 348:730; Sakurai T et al: Nature (1990) 348:732). El receptor ET_{A} se caracteriza por tener mayor afinidad para ET-1 y ET-2 que para ET-3. Es predominante en las células del músculo liso vascular e intermedia en las respuestas de vasoconstricción y proliferación (Ohistein EH et al: Drug Rev Res (1993) 29:108). En contraste, el receptor ET_{B} tiene afinidad equivalente para los tres isopéptidos de endotelina y se adhiere a la forma lineal de endotelina, tetra-ala-endotelina, y sarafotoxina S6C (Ogawa Y et al: BBRC (1991) 178:248). Este receptor está localizado en el endotelio vascular y los músculos lisos, y es también particularmente abundante en los pulmones y el cerebro. El receptor ET_{B} de las células endoteliales intermedia en las respuestas vasodilatadoras transitorias de ET-1 y ET-3 a través de la liberación de óxido nítrico y/o prostaciclina mientras que el receptor ET_{B} de las células del músculo liso ejerce acciones vasoconstrictoras (Summer MJ et al: Brit J Pharmacol (1992) 107:858). Los receptores ET_{A} y ET_{B} son de estructuras muy similares y pertenecen a la superfamilia de los receptores acoplados a la proteína G.

Se ha sugerido un rol patofisiológico para ET-1 en vista de su aumento en los niveles de plasma y de los tejidos en varios estados de enfermedades tales como hipertensión, hipertensión pulmonar, sepsis, ateroesclerosis, infarto de miocardio agudo, fallos cardíacos congestivos, fallos renales, migraña y asma. Como consecuencia, se han estudiado extensamente los antagonistas de los receptores de la endotelina como potenciales agentes terapéuticos. Los antagonistas de los receptores de la endotelina han demostrado eficacia preclínica y/o clínica en varias enfermedades tales como vasoespasmo cerebral a continuación de hemorragias subaracnoides, fallos cardíacos, hipertensión pulmonar y sistémica, inflamación neurogénica, fallos renales e infarto de miocardio.

Actualmente, únicamente se comercializa un antagonista del receptor de la endotelin (Tracleer^{TM}) y varios de ellos están sometidos a pruebas clínicas. Sin embargo, algunas de estas moléculas tienen varias inconvenientes tales como síntesis compleja, baja solubilidad, alto peso molecular, farmacocinética inferior, o problemas de seguridad (por ejemplo aumentan las enzimas hepáticas). Además, se desconoce la contribución de diferentes tipos de bloqueo del receptor ET_{A}/ET_{B} en lo que se refiere al resultado clínico. Por lo tanto, es imprescindible adaptar las propiedades psicoquímicas y farmacocinéticas, y es esencial adaptar el perfil de selectividad de cada antagonista para ciertas indicaciones clínicas. Hasta ahora, no se ha comunicado sobre antagonistas del receptor de la endotelina con una estructura central de la pirimidina que contiene una unidad de sulfamida [2, 3, 5, 6, 8]. Inesperadamente, hemos descubierto una clase nueva de pirimidinas sustituidas de la estructura indicada a continuación y hemos descubierto que permiten una adaptación específica como la que se ha descrito y, además, se han identificado compuestos que exhiben perfiles mixtas además de selectivas de adhesión a la ET_{A}.

La actividad inhibidora de los compuestos de la fórmula general I sobre los receptores de la endotelina puede demostrarse usando los procedimientos de ensayo descritos a continuación:

Para la evaluación de la potencia y eficacia de los compuestos de la fórmula general I se usaron los siguientes ensayos: 1) Inhibición de la adhesión de endotelina a las membranas de células CHO portadoras de los receptores ET humanos:

Para los estudios de adhesión competitiva, se usaron membranas de las células CHO que expresan receptores ET_{A} o ET_{B} recombinantes humanos. Se prepararon membranas microsomales de células CHO recombinantes, y se llevó a cabo el ensayo de adhesión tal como ha sido previamente descrito (Breu V., et al, FEBS Lett 1903; 334:210).

El ensayo se llevó a cabo en 200 uL de 50 mM de buffer Tris/HCl, a pH 7,4, incluyendo 25 mM de MnCl_{2}, 1 mM de EDTA y 0,5% (p/v) de BSA en placas microtituladoras de polipropileno. Las membranas que contenían 0.5 ug de proteína fueron incubadas durante 2 horas a 20ºC con 8 pM [^{125}I]ET-1 (4000 cpm) y con concentraciones crecientes de antagonistas no rotulados. Se estimó la adhesión máxima y mínima en muestras sin y con 100 nM de ET-1, respectivamente. Al cabo de 2 horas, las membranas se filtraron sobre placas filtrantes que contenían filtros GF/C (Unifilterplates de Canberra Packard S.A. Zürich, Suiza). A cada uno de los receptáculos, se le agregaron 50 uL de una mezcla de centelleo (MicroScint 20, Canberra Packard S.A. Zürich, Suiza) y las placas filtrantes se contaron en un contador de microplacas (TopCount, Canberra Packard S.A. Zürich, Suiza).

Todos lo compuestos de ensayo se disolvieron, diluyeron y agregaron en DMSO. El ensayo se llevó a cabo en la presencia de 2,5% de DMSO que mostró que no interfería significativamente con la adhesión. Se calculó la CI_{50} como la concentración de antagonista que inhibe 50% de la adhesión específica de ET-1. Para los compuestos de referencia, se encontraron los siguiente valores Cl_{50}: células ET_{A}: 0,075 nM (n=8) para ET-1 y 118 nM (n=8) para ET-3; células ET_{B}: 0,067 nM (n=8) para ET-1 y 0,092 nM(n=3) para ET-3.

Los valores CI_{50} obtenidos con los compuestos de la fórmula general I se dan en la Tabla 1.

TABLA 1

1

2) Inhibición de contracciones inducidas por endotelina sobre los anillos aórticos de rata (receptores ET_{A}) y anillos traqueales de rata (receptores ET_{B}) aislados:

Se verifico la potencia inhibidora funcional de los antagonistas de la endotelina mediante su inhibición de la contracción inducida por endotelina-1 en los anillos aórticos de rata (receptores ET_{A}), y de la contracción inducida por sarafotoxina S6c en anillos traqueales de rata (receptores ET_{B}). Se anestesiaron ratas adultas Wistar y se desangraron. Se extrajeron la aorta torácica o tráquea, se disectaron y se cortaron en aros de 3-5 mm. Se extrajo el endotelio/epitelio mediante un suave frotado de la superficie íntima. Cada aro se suspendió en 10 ml de un baño de órgano aislado, rellenado con solución de Krebs-Henseleit (en mM; NaCl 115, KCl 4,7, MgSO_{4} 1,2, KH_{2}PO_{4} 1,5, NaHCO_{3} 25, CaCl_{2} 2,5, glucosa 10) mantenida a 37ºC y se gasificó con 95% de O_{2} y 5% de CO_{2}. Los aros se pusieron en contacto con transductores de fuerza y se registro la tensión isométrica (EMKA Technologies SA, Paris, Francia). Los aros se estiraron hasta una tensión de reposo de 3 g (aorta) o de 2 g (tráquea). Se agregaron dosis acumulativas de ET-1 (aorta) o de sarafotoxina S6c (tráquea) después de una incubación de 10 minutos con el compuesto de ensayo o su vehículo. La potencia inhibidora funcional del compuesto de ensayo se evaluó mediante el cálculo de la relación de concentración, es decir el desplazamiento hacia la derecha de la CE_{50} inducida por diferentes concentraciones del compuesto de ensayo. La CE_{50} es la concentración de endotelina necesaria para obtener una contracción semi-máxima; pA_{2} es el logaritmo negativo de la concentración de antagonista que induce un desplazamiento del doble del valor de la CE_{50}.

Los valores pA_{2} obtenidos con los compuestos de la fórmula 1 se dan en la tabla 2.

TABLA 2

2

Debido a su capacidad para inhibir la adhesión de endotelina, pueden usarse los compuestos descritos para el tratamiento de las enfermedades, que están asociados con un aumento de la vasoconstricción, proliferación o inflamación debido a la endotelina. Ejemplos de dichas enfermedades son la hipertensión, la hipertensión pulmonar, las enfermedades coronarias, la insuficiencia cardíaca, la isquemia renal y de miocardio, los fallos renales, la isquemia cerebral, demencia, migraña, hemorragia subaracnoide, síndrome de Raynaud, úlceras digitales e hipertensión portal. También pueden usarse para el tratamiento o prevención de ateroesclerosis, restenosis después de angioplastia con balón o stent, inflamación, úlcera estomacal y duodenal, cáncer, melanoma, cáncer prostática, hipertrofia prostática, disfunción eréctil, perdida de la audición, amaurosis, bronquitis crónica, asma, fibrosis pulmonar, septicemia gram negativa, shock, anemia de células falciformes, glomerulonefritis, cólico renal, glaucoma, enfermedades del tejido conectivo, terapia y profilaxis de complicaciones diabéticas, complicaciones de cirugía vascular o cardiaca o después de transplantes órganos, complicaciones del tratamiento con ciclosporina, dolor, hiperlipidemia así como también otras enfermedades, que actualmente se sabe que están relacionadas con la endotelina.

Los compuestos pueden administrarse por vía oral, rectal, parenteral, por ejemplo por administración intravenosa, intramuscular, subcutánea, intratecal o transdérmica, o por vía sublingual o como preparaciones oftálmicas o pueden administrarse en aerosol. Ejemplos de aplicaciones son cápsulas, tabletas, soluciones o suspensiones administradas oralmente, supositorios, inyecciones, gotas oculares, ungüentos o aerosoles/nebulizadores.

Las aplicaciones preferidas son intravenosas, intra-musculares, o bien orales, así como también en forma de gotas para los ojos. La dosis usada depende del tipo del ingrediente activo específico, de la edad y de los requisitos del paciente y de la clase de aplicación. En general, se consideran dosis de 0,1-50 mg/kg de peso corporal por día. Las preparaciones con compuestos pueden contener excipientes inertes, como así también farmacodinámicamente activos. Las tabletas o gránulos, por ejemplo, podrían contener varios agentes aglutinantes, excipientes rellenadores, sustancias portadoras o diluyentes.

La presente invención se refiere a pirimidina-sulfamidas que tienen la fórmula general I

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3

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donde

R^{1}: representa alquilo inferior -O-(CH_{2})_{n}-, cicloalquilo-O-(CH_{2})_{n}-, cicloalquilo-CH_{2}-O-(CH_{2})_{n}-;

R^{2}: representa -CH_{3}; R^{a}-Y-(CH_{2})_{m}-;

R^{3}: representa arilo; heteroarilo;

R^{4}: representa hidrógeno; trifluorometilo; alquilo inferior, alquilo inferior-amino; alquiloxi inferior; alquiloxi inferior-alquiloxi inferior; hidroxi-alcoxi inferior; alquilo inferior-sulfinilo; alquiltio inferior; alquiltio inferior-alquilo inferior; hidroxi-alquilo inferior; alquilo inferior-oxi-alquilo inferior; hidroxi-alquilo inferior-oxi-alquilo inferior; hidroxi-alquilo inferior-amino; alquilo inferior-amino-alquilo inferior; amino; di-alquilo inferior-amino; [N-(hidroxi-alquilo inferior)-N-(alquilo inferior)]-amino; arilo; aril-amino; aril-alquilo inferior-amino; aril-tio; aril-alquilo inferior-tio; ariloxi; aril-alquilo inferior-oxi; aril-alquilo inferior; aril-sulfinilo; heteroarilo; heteroaril-oxi; heteroaril-amino; heteroaril-tio; heteroaril-alquilo inferior; heteroaril-sulfinilo; heterociclilo; heterociclil-alquilo inferior-oxi; heterociclil-oxi; heterociclil-amino; heterociclil-alquilo inferior-amino; heterociclil-tio; heterociclil-alquilo inferior-tio; heterociclil-alquilo inferior; heterociclil-sulfinilo; cicloalquilo; cicloalquil-oxi; cicloalquil-alquilo inferior-oxi; cicloalquil-amino; cicloalquil-alquilo inferior amino; cicloalquil-tio; cicloalquil-alquilo inferior-tio; cicloalquil-alquilo inferior; cicloalquil-sulfinilo;

R^{6}: representa hidrógeno o metilo;

X: representa oxígeno; azufre; -CH_{2}- o un enlace;

Y: representa un enlace, -O-; -NH-; -SO_{2}-NH-; -NH-SO_{2}-NH-; -O-CO-; -CO-O-; -O-CO-NH-; -NH-CO-O-; -NH-CO-NH;

n: representa los números enteros 2, 3, 4;

m: representa los números enteros 2, 3, 4;

R^{a}: representa arilo, heteroarilo, alquilo inferior, cicloalquilo, hidrógeno;

y enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros como por ejemplo racematos, diaestereómeros ópticamente puros, las mezclas de diaestereómeros, racematos diastereoméricos, mezclas de racematos diastereoméricos y las meso-formas y sales de las mismas que son farmacéuticamente aceptables.

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En las definiciones de la fórmula general I - si no se manifiesta lo contrario - la expresión inferior significa grupos de cadena recta y ramificada con uno a siete átomos de carbono, preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo inferior y alcoxi inferior son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, y terc-butoxi. Los grupos alquilendioxi inferior son preferiblemente grupos metilen-dioxi y etilen-dioxi. Ejemplos de grupos alcanoilo inferior son acetilo, propanoilo y butanoilo. Alquenileno inferior significa por ejemplo vinileno, propenileno y butenileno. Alquenilo inferior y alquinilo inferior se refiere a grupos tales como etenil, propenil, butenil, 2-metil-propenil, y etinil, propinil, butinil, pentinil, 2-metil-pentinil. Alqueniloxi inferior significa aliloxi, viniloxi y propeniloxi. La expresión cicloalquilo significa un anillo hidrocarburo cíclico saturado con 3 a 7 átomos de carbono, por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo, que puede estar sustituido con alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, amino-alquilo inferior, y grupos alcoxi inferior-alquilo inferior. La expresión heterociclilo se refiere a anillos de cuatro, cinco, seis o siete miembros saturados o insaturados (pero no aromáticos) que contienen uno o dos átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre que pueden ser iguales o diferentes y dichos anillos pueden estar adecuadamente sustituidos con alquilo inferior, alcoxi inferior, por ejemplo piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tetrahidro-piranilo, dihidropiranilo, 1,4-dioxanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidropirrolilo, dihidroimidazolilo, dihidropirazolilo, pirazolidinilo, y derivados sustituidos de dichos anillos con sustituyentes tales como los señalados anteriormente. La expresión heteroarilo se refiere a anillos aromáticos de seis miembros que contienen uno a cuatro átomos de nitrógeno, anillos aromáticos benzofusionados de seis miembros que contienen uno a tres átomos de nitrógeno, anillos aromáticos de cinco miembros que contienen un átomo de oxígeno o uno de nitrógeno o un átomo de azufre, anillos aromáticos benzofusionados de cinco miembros que contienen un átomo de oxígeno o uno de nitrógeno o uno de azufre, anillos aromáticos de cinco miembros que contienen un átomo de oxígeno y uno de nitrógeno, y sus derivados benzofusionados, anillos aromáticos de cinco miembros que contienen un átomo de azufre y uno de nitrógeno, y derivados benzofusionados de los mismos, anillos aromáticos de cinco miembros que contienen dos átomos de nitrógeno y derivados benzofusionados de los mismos, anillos aromáticos de cinco miembros que contienen tres átomos de nitrógeno y derivados benzofusionados de los mismos, o el anillo tetrazolilo; por ejemplo furanilo, tienilo, pirrolilo, piridinilo, pirimidinilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, imidazolilo, trianzinilo, tiazinilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, 5-oxo-1,2,4-oxadiazolilo, 5-oxo-1,2,4-tiadiazolilo, 5-tioxo-1,2,4-oxadiazolilo, 2-oxo-1,2,3,5-oxatiadiazolilo, donde dichos anillos pueden estar sustituidos con alquilo inferior, alquenilo inferior, amino, amino-alquilo inferior, halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, trifluorometoxi, trifluorometilo, carboxilo, carboxamidilo, tioamidilo, amidinilo, alcoxi inferior-carbonilo, ciano, hidroxi-alquilo inferior, alquilo inferior-oxi-alquilo inferior u otro anillo heteroarilo o heterociclilo. (p.e. [7]).

La expresión arilo representa anillos aromáticos no sustituidos así como también mono-, di- o tri-sustituidos con 6 a 10 átomos de carbono tales como anillos fenilo o naftilo que pueden estar sustituidos con arilo, halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcoxi inferior, alqueniloxi inferior, alquinilo inferior-alquilo inferior-oxi, alquenileno inferior, alquilenoxi inferior o alquilendioxi inferior formando con el anillo fenilo un anillo de cinco o seis miembros, hidroxi-alquilo inferior, hidroxi-alquenilo inferior, hidroxi-alquilo inferior-alquinilo inferior, alquiloxi inferior-alquilo inferior, alquiloxi inferior-alquiloxi inferior, trifluorometilo, trifluorometoxi, cicloalquilo, hidroxi-cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo.

La expresión sales farmacéuticamente aceptables abarca las sales con ácidos inorgánicos o bien con ácidos orgánicos, tales como ácidos hidrohalogénicos, por ejemplo ácido clorhídrico o ácido bromhídrico; ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido acético, ácido maleico, ácido tartárico, ácido metilsulfónico, ácido p-toluolsulfónico, y similares o en el caso de que el compuesto de la fórmula I sea de naturaleza ácida, con una base inorgánica tal como una base alcalino o alcalino-térrea, por ejemplo hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio y similares.

Los compuestos de la fórmula general I pueden tener uno o más átomos de carbono asimétricos y pueden prepararse en forma de enantiómeros o diastereómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros o diastereómeros, racematos diastereoméricos, mezclas de racematos diastereoméricos y también en forma meso. La presente invención abarca todas estas formas. Las mezclas pueden separase de manera conocida per se, es decir por cromatografía en columna, cromatografía de capa delgada, CLAR o cristalización.

Debido a su capacidad para inhibir la adhesión de endotelina, los compuestos descritos en la fórmula general I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden usarse para el tratamiento de enfermedades que están asociadas con un aumento de la vasoconstricción, proliferación o inflamación debidas a la endotelina. Son ejemplos de dichas enfermedades la hipertensión, las enfermedades coronarias, la insuficiencia cardíaca, la isquemia renal y de miocardio, fallos renales, isquemia cerebral, demencia, migraña, hemorragia subaracnoidal, síndrome de Raynaud, hipertensión portal e hipertensión pulmonar. También pueden usarse para el tratamiento o prevención de la ateroesclerosis, restenosis después de angioplastia con balón o stent, inflamación, úlcera estómacal y duodenal, cáncer, hipertrofia prostática, disfunción eréctil, perdida de la audición, amaurosis, bronquitis crónica, asma, septicemia gram negativa, shock, anemia de células falciformes, glomerulonefritis, cólico renal, glaucoma, terapia y profilaxis de complicaciones diabéticas, complicaciones de cirugía vascular o cardiaca o después de transplantes órganos, complicaciones del tratamiento con ciclosporina, dolor, hiperlipidemia así como también otras enfermedades, que se sabe actualmente que están relacionadas con la endotelina.

Estas composiciones pueden administrarse en forma entérica u oral, por ejemplo en forma de tabletas, grageas, cápsulas de gelatina, emulsiones, soluciones o suspensiones, en forma nasal, tal como rocíos o por vía rectal en forma de supositorios. Estos compuestos pueden administrarse también por vía intramuscular, parenteral o intravenosa, por ejemplo en forma de soluciones inyectables.

Estas composiciones farmacéuticas pueden contener los compuestos de la fórmula I así como también sus sales farmacéuticamente aceptables en combinación con excipientes inorgánicos y/o orgánicos que son usuales en la industria farmacéutica tales como lactosa, maíz o derivados del mismo, talco, ácido estearínico o sales de estos materiales.

Para cápsulas de gelatina, pueden usarse aceites vegetales, ceras, grasas, polioles líquidos o semi-líquidos. Para la preparación de soluciones y jarabes, pueden usarse por ejemplo agua, polioles, sacarosa, glucosa. Los inyectables pueden preparase usando por ejemplo agua, polioles, alcoholes, glicerina, aceites vegetales, lecitina o liposomas. Los supositorios pueden preparase mediante el uso de aceites naturales o hidrogenados, ceras, ácidos grasos (grasas), polioles líquidos o semi-líquidos.

Las composiciones pueden contener además conservadores, sustancias que mejoran la estabilidad, sustancias que mejoran o regulan la viscosidad, sustancias mejoradoras de la solubilidad, edulcorantes, colorantes, compuestos que mejoran el sabor, sales que cambian la presión osmótica, correctores del pH o anti-oxidantes.

Los compuestos de la fórmula general I pueden usarse también en combinación con una o más de otras sustancias terapéuticamente útiles, por ejemplo \alpha- y \beta-bloqueadores tales como fentolamina, fenoxibenzamina, atenolol, propanolol, timolol, metoprolol, carteolol y similares; vasodilatadores tales como hidralazina, minoxidil, diazoxida o flosequinan; antagonistas de calcio, tales como diltiazem, nicardipina, nimodipina, verapamil, o nifedipina; inhibidores de ACE tales como cilazapril, captopril, enalapril, lisinopril y similares; activadores de canal de potasio, tales como pinacidil; antagonistas de receptores de angiotensina II tales como losartan, valsartan, irbesartan y similares; diuréticos tales como hidroclorotiazida, clorotiazida, acetolamida, bumetanida, furosemida, metolazona o clortalidona; simpatolíticos tales como metildopa, clonidina, guanabenz o reserpina; derivados de prostaciclina como flolan; sustancias anticolinérgicas y otros productos terapéuticos que sirven para tratar la presión sanguínea alta o cualquier desorden cardíaco.

La dosificación puede variar dentro de límites amplios pero debería adaptarse a la situación específica. En general la dosis que se administra diariamente en forma oral debería estar comprendida entre aproximadamente 3 mg y aproximadamente 3 g, preferiblemente entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 1 g, especialmente se prefiere entre 5 mg y 300 mg, por adulto con un peso corporal de aproximadamente 70 kg. La dosis debería administrarse preferiblemente en 1 a 3 dosis por día de un peso igual. Tal como es usual, los niños deberían recibir dosis menores adaptadas a su peso corporal y edad.

Compuestos preferidos son los compuestos de la fórmula general I en que R^{3} representa fenilo o fenilo mono- o di-sustituido con etoxi, metoxi o cloro y X representa oxígeno y sales de los mismos que son farmacéuticamente aceptables.

Un segundo grupo de compuestos preferidos de la fórmula general I son aquellos en que R^{3} representa fenilo o fenilo mono- o di-sustituido con etoxi, metoxi o cloro, X representa oxígeno y R^{2} representa -(CH_{2})_{m}-Y-R^{a} y sales de los mismos que son farmacéuticamente aceptables.

Un tercer grupo de compuestos preferidos de la fórmula general I son aquellos en que R^{3} representa fenilo o fenilo mono- o di-sustituido con etoxi, metoxi o cloro, X representa oxígeno y R^{2} representa -(CH_{2})_{2}-O-R^{a} en que R^{a} es un heteroarilo, y sales de los mismos que son farmacéuticamente aceptables.

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Otro grupo de compuestos preferidos son los de la fórmula II

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donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son tal como se han definido en la fórmula general I anterior, y sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula II.

También se prefieren los compuestos de la fórmula III

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donde R^{1}, R^{2} y R^{4} son como se definen en la fórmula general I anterior y A representa hidrógen, metilo, etilo, cloro, bromo, fluór, trifluorometilo, o metoxy, y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula III.

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También se prefieren los compuestos de la fórmula IV

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donde R^{1}, R^{4} y m son tal como se han definido en la fórmula general I anterior y A es tal como se ha definido en la fórmula III anterior y R^{5} representa arilo o heteroarilo, y sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula IV.

Otro grupo de compuestos especialmente preferidos son los compuestos de la fórmula V

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donde R^{1} es tal como se ha definido en la fórmula general I anterior, A es tal como se ha definido en la fórmula III anterior y R^{5} representa arilo o heteroarilo, y sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula V.

Los compuestos especialmente preferidos dentro del grupo de compuestos de fórmula V son aquellos en los cuales R^{5} representa pirimidina sustituida, y sales de las mismas que son farmacéuticamente aceptables.

Otro grupo de compuestos preferidos son los compuestos de la fórmula general I, donde R^{1} representa CH_{3}-O-CH_{2}CH_{2}-, R^{6} representa hidrógeno y R^{2}, R^{3} y R^{4} son tal como se han definido en la fórmula general I, y sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos.

Otro grupo de compuestos preferidos son los compuesto de la fórmula V donde R^{1} representa CH_{3}-O-CH_{2}CH_{2}-, A es como se define en la fórmula III anterior y R^{5} representa arilo, o heteroarilo, y sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de la fórmula V.

Los compuestos particularmente preferidos son:

[6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-5-(2-cloro-5-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-amida del ácido 2-metoxi-etanosulfámico;

{5-(4-bromofenil)-6-[2-(5-bromopirimidin-2-iloxi)-etoxi]-pirimidin-4-il}-amida del ácido 2-metoxi-etanosulfámico;

{5-(4-bromofenil)-6-[2-(5-metilosulfanil-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-pirimidin-4-il}-amida del ácido 2-metoxi-etanosulfámico;

{5-(4-bromofenil)-6-[2-(5-metoxipirimidin-2-iloxi)-etoxi]-pirimidin-4-il}-amida del ácido 2-metoxi-etanosulfámico.

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Los compuestos de la fórmula general I de la presente invención pueden prepararse de acuerdo con la secuencia general de reacciones que se señala a continuación. Por razones de simplicidad y claridad, algunas veces se describen únicamente partes de las posibilidades de síntesis que conducen a la obtención de los compuestos de la fórmula general I. Las referencias a la literatura que se dan entre corchetes [ ] se dan al final de este párrafo.

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Posibilidad A

Los compuestos deseados de la fórmula general I pueden prepararse mediante la reacción de un compuesto de la fórmula 1:

8

donde G^{1} es un residuo reactivo preferiblemente un átomo de cloro, y los otros símbolos son tal como se han definido en la fórmula general I anterior, con un compuesto de la fórmula 2:

Fórmula 2R^{2}-OH

donde R^{2} es como se define en la fórmula general I anterior, o una sal del mismo.

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Posibilidad B

También pueden prepararse los compuestos de la fórmula general I mediante la reacción de un compuesto de la fórmula 3:

9

donde los símbolos son tal como se han definido anteriormente en la fórmula general I, o una sal del mismo, con un compuesto de la fórmula 4:

Fórmula 4G^{2}-R^{5}

donde G^{2} es un residuo reactivo, preferiblemente un átomo halógeno, y R^{5} es como se define en la fórmula IV anterior.

Posibilidad C

Los compuestos de la fórmula general I pueden prepararse también por reacción de un compuesto de la fórmula 5:

10

donde G^{3} es un grupo alquilo inferior-sulfonilo o un grupo fenilsulfonilo o un átomo halógeno, y los otros símbolos son los que se describen en la fórmula general I anterior, o una sal del mismo, con un compuesto de la fórmula formula 6:

Fórmula 6R^{4'}-H

donde R^{4'} representa:

11

Para posibilidades A a C, véase también [5].

En el Esquema de reacción 1, se describe el procedimiento de síntesis para preparar los compuestos de la fórmula general I mediante la descripción de la síntesis del Ejemplo 1. Los otros ejemplos que se dan en este documento pueden prepararse mediante la misma vía de síntesis, adaptando los sustituyentes y las condiciones de reacción. Las referencias de la literatura que se dan en [ ] se explican al final de este párrafo. Las amidinas 1 eran o comerciales o se sintetizaron aplicando metodología convencional [1] mediante la reacción del nitrilo apropiado con metilato de sodio en metanol seguido de adición de cloruro de amonio. Los ésteres malónicos 2-sustituidos 2 se prepararon de acuerdo con los procedimientos publicados [2] por reacción del cloromalonato de dimetilo 4 con el alcohol apropiado 3 [9] en acetona y carbonato de potasio como base. Los compuestos 2 se disolvieron en metanol, se agregó metilato de sodio y se continuó la agitación durante aproximadamente 30 minutos seguido de adición de un derivado amidina 1. La agitación a temperatura ambiente se prosiguió durante aproximadamente 8 horas más. Después de elaboración ácida, pudieron aislarse las 4,6-dihidroxipirimidinas 5 con rendimientos de 70 a 90% [2]. Los compuestos 5 o la forma tautomérica de los mismos se transformaron en derivados dicloro 6 con oxicloruro de fósforo en presencia de N,N-dimetilanilina a temperaturas elevadas (60-120ºC) con rendimientos de 40 a 75% [3]. Los dicloruros 6 se hicieron reaccionar con un exceso de la sal de potasio de sulfamida apropiada 7 (preparada tal como se describe en el Esquema de reacción 2) en DMSO a temperatura ambiente o 40 a 60ºC para proporcionar las monocloro-pirimidinas 8 con rendimientos de 70 a 90% después de la recristalización o bien por cromatografía. Los derivados pirimidina 8 se hacen reaccionar luego con etilenglicol (u otro 1-\omega-diol, o un mono alcohol) en presencia de una base tal como terc-butilato de potasio, hidruro de sodio o sodio a 80-10ºC durante 4 a 16 horas para proporcionar los compuestos 9 como los primeros compuestos reivindicados con rendimientos de 50 a 70%. El compuesto 9 puede ser luego transformado a los compuestos 11 por reacción con 2-cloro-5-bromopirimidina (10) (u otro derivado pirimidina o piridina apropiado [16], [17]) en THF/DMF \sim5/1 a temperatura ambiente o bien a 50-70ºC con rendimiento de 50-80%.

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(Tabla pasa a página siguiente)

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Esquema de Reacción 1

Síntesis ejemplificada del Ejemplo 1

12

a) K_{2}CO_{3}, acetona, reflujo; b) NaOMe, MeOH, temperatura ambiente; c) POCl_{3}, N,N-dimetilanilina, 70-130ºC; d) 7, DMSO, temperatura ambiente; e) K-terc-butilato, etilenglicol; 75-100ºC; f) NaH, DMF y/o THF, 10, temperatura ambiente a 60ºC.

Para descripciones experimentales adicionales, consultar [1]-[3], [5], [6], [8], [10]-[15] y [20].

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Esquema de reacción 2

Preparación de las porciones sulfamida

Consultar también [10]-[15], [19], y [20] y la preparación de pirimidinas sustituidas según [16] y [17].

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13

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Esquema de Reacción 3

Preparación de los precursores para la síntesis de los compuestos de fórmula general I, donde X representa un enlace [5], [18]

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14

En el Esquema de Reacción 3, los símbolos representan lo mismo como se definen en la fórmula general 1 anterior.

[1] W. Göhring, J. Schildknecht, M. Federspiel; Chimia, 1996, 50, 538-543.

[2] W. Neidhart, V. Breu, D. Bur, K. Burri, M. Clozel, G. Hirth, M. Müller, H. P. Wessel, H. Ramuz; Chimia, 1996, 50, 519-524 y las referencias allí citadas.

[3] W. Neidhart, V. Breu, K. Burri, M. Clozel, G. Hirth, U. Klinkhammer, T. Giller, H. Ramuz; Bioorg. Med. Chem. Lett., 1997, 7, 2223-2228. R. A. Nugent, S. T. Schlachter, M. J. Murphy, G. J. Cleek, T. J. Poel, D. G. Whishka, D. R. Graber, Y. Yagi, B. J. Keiser, R. A. Olmsted, L. A. Kopta, S. M. Swaney, S. M. Poppe, J. Morris, W. G. Tarpley, R. C. Thomas; J. Med. Chem., 1998, 41, 3793-3803.

[4] J. March; Advanced Organic Chemistry, 4^{th} Ed., 1994, p. 499 y las referencias allí citadas.

[5] EP 0 743 307 A1; EP 0 658 548 B1; EP 0 959 072 A1 (Tanabe Seiyaku)

[6] EP 0 633 259 B1; EP 0 526 708 A1; WO 96/19459 (F. Hoffmann-LaRoche)

[7] para la síntesis de heterocíclicos de 5 miembros ver: Y. Kohara et al; J. Med. Chem., 1996, 39, 5228-5235 y las referencias allí citadas.

[8] EP 0 882 719 A1 (Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd)

[9] M. Julia, J. de Rosnay, Chim. Ther. 1965, 4, 334-343.

[10] E. Cohen, B. Klarberg; J. Am. Chem. Soc., 1962, 84, 1994.

[11] G. Weiss, G. Schulze, Liebigs Ann. Chem., 1969, 729, 40.

[12] R. Graf, Chem. Ber., 1959, 92, 509.

[13] J. A. Kloek, K. L. Leschinsky, J. Org. Chem., 1976, 41, 4028.

[14] R. E. Olson, T. M. Sielecki, et al; J. Med. Chem., 1999; 42, 1178.

[15] R. P. Dickinson, K. N. Dack, et al; J. Med. Chem., 1997; 40, 3442.

[16] D. G. Crosby, R. V. Berthold; J. Org. Chem., 1960; 25; 1916; D. J. Brown, J. M. Lyall, Aust. J. Chem. 1964, 17, 794-802; H. C. Koppel, R. H. Springer, R. K. Robins, C. C. Cheng, J. Org. Chem. 1962, 27, 3614-3617; S. A. Jacobsen, S. Rodbotten, T. Benneche, J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1999, 3265-3268; C. Maggiali, G. Morini, F. Mossini, Farmaco, Ed. Sci. 1988, 43, 277-292; Patent France 1 549 494 (1968) (D. Razavi).

[17] US-4,233,294 1980.(Bayer AG)

[18] E. D. Morgan; Tetrahedron, 1967, 23, 1735.

[19] M.J. Tozer, I. M. Buck et al.; Bioorg. Med. Chem. Lett., 1999, 9, 3103. G. Dewynter et al.; Tetrahedron, 1993, 49, 65.

[20] WO 02 53557 (Actelion Pharmaceuticals Ltd.)

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Ejemplos

Los ejemplos siguientes ilustran la invención. Todas las temperaturas se dan en ºC.

Lista de abreviaturas

Ac_{2}O: anhidrido acético

aq.: \vtcortauna acuoso

CyHex: ciclohexano

DBU: 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno(1,5-5)

DCM: diclorometano

DMAP: 4-dimetilaminopiridina

DMF: dimetilformamida

DMSO: sulfóxido de dimetilo

EA: acetato de etilo

Et_{3}N: trietilamina

Hex: hexano

HV: condiciones de alto vacío

KOtBu: terc-butilato de potasio

MCPBA: ácido m-cloroperbenzoico

min: minutos

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rflx: rflj [reflujo]

rt: temperatura ambiente

THF: tetrahidrofuran

t_{R}: tiempo de retención

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Se prepararon los siguientes compuestos de acuerdo con el procedimiento descrito más arriba y se muestran en los Esquemas de reacción 1 a 3. Todos los compuestos se caracterizaron por 1H-RMN (300 MHz) y ocasionalmente por 13C-RMN (75 MHz) (Varian Oxford, 300 MHz; se dan los desplazamientos químicos en ppm en relación al solvente usado; multiplicidades: s = singulete, d = doblete, t = triplete; m = multiplete), por CL-EM^{1} (Finnigan Navigator con bomba primaria HP1100 y DAD, columna: 4,6 x 50 mm, Develosil RP Aqueous, 5 \mum, 120A, gradiente: 5-95% acetonitrilo en agua, 1 min, con 0,04% ácido trifluoracético, flujo: 4,5 ml/min); o CL-EM^{2} (Waters Micromass; plataforma- ZMD con sonda ESI con Alliance 2790 HT y DAD 996; columna: 2 x 30 mm, Gromsil ODS4, 3 \mum, 120A; gradiente: 0-100% acetonitrilo en agua, 6 min, con 0,05% de ácido fórmico, flujo: 0,45 ml/min); t_{R} se da en min.; por CCF (placas-CCF de Merck, gel de Sílice 60 F_{254}) y ocasionalmente por el punto de fusión.

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Ejemplo 1

15

a) A una suspensión de K_{2}CO_{3} (49,3 g) en acetona (100 ml) se agregó por gotas una solución de 2-cloro-5-metoxi-phenol (37,7 g, punto de ebullición 83-86ºC, 13 mbar, [9]) a 40ºC. Luego se agregó por gotas dimetil cloromalonato (43,6 g) en acetona (100 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas y luego se evaporó el solvente a presión reducida. El residuo se recogió en agua (400 ml) y extrajo dos veces con DCM (400 ml). Se secaron los extractos orgánicos sobre MgSO_{4} y se evaporaron. Al tratar el residuo oleoso con éter dietílico, el producto se cristalizó. Se recogieron los cristales, y se lavaron con una mezcla de éter dietílico y hexano, y se secaron para producir el ester dimetílico del ácido 2-(2-cloro-5-metoxi-fenoxy)-malónico (53,73 g) en la forma de cristales blancos. ^{1}H-RMN(CDCl_{3}): 3,76(s, 3H), 3,86(s, 6H), 5,20(s,1H), 6,53-6,58(m, 2H), 7,24-7,29(m,1H).

b) Se agregó por gotas una solución del ester dimetílico del ácido 2-(2-cloro-5-metoxi-fenoxy)-malónico (10 g) en metanol (100 ml) a 0ºC a una solución de NaOMe (5,6 g) en metanol (250 ml). Se agitó la solución a temperatura ambiente por 2 horas antes de añadir clorhidrato de formamidina (3,347 g). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente por 72 horas. Se evaporó el solvente a presión reducida y se trató el residuo con HCl 2N ac. (150 ml). Después de agitar por 1 hora, se recogió el material sólido, se lavó con agua y secó para producir 5-(2-cloro-5-metoxi-fenoxi)-pirimidina-4,6-diol (8.65 g) en la forma de un polvo blanco. ^{1}H-RMN(D_{6}-DMSO): 3,65(s, 3H), 6,23, d, J=2,7, 1H), 6,58(dd, J=2,7, 8,8, 1H), 7,33(d, J=8,8, 1H), 8,07(s, 1H), 12,3(s br, 2H).

c) A una solución de N, N-dimetilanilina (7,5 ml) en POCl_{3} (75 ml) se agregó en porciones 5-(2-cloro-5-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4,6-diol (8,65 g). Se calentó la solución de color rojo oscuro/marrón a 120ºC y se agitó por 3 horas. Se enfrió la mezcla y evaporó el exceso de POCl_{3}. Se trató el residuo con agua con hielo (400 ml) y se extrajo dos veces con EA (200 ml). La fase orgánica se lavó con agua y evaporó. Se purificó el producto crudo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice con elución usando heptano:EA 7:3. Se suspendió el producto aislado en metanol, filtró, lavó con metanol, éter dietílico/hexano y secó para producir 4,6-dicloro-5-(2-cloro-5-metoxi-fenoxi)-pirimidina
(8,23 g) en la forma de un polvo de color amarillo pálido. ^{1}H-RMN(CDCl_{3}): 3,72(s, 3H), 6,05(d, J=2,7, 1H), 6,62(dd, J=2,7, 8,8, 1H), 7,38(d, J=8,8, 1H), 8,69(s, 1H).

d) Se agregó por gotas terc-butanol (5,56 g) a una solución de isocianato de clorosulfinilo (10,61 g) en DCM (40 ml) manteniendo la temperatura a 0-4ºC. Se agitó por 30 minutos a 0ºC antes de añadir por gotas una solución refrigerada de 2-metoxi-etilamina (5,63 g) y trietilamina (8,35 g) en DCM (80 ml) manteniendo la temperatura de la mezcla a 0-2ºC. Luego se dejó que la mezcla se caliente a temperatura ambiente y se continuó agitando durante 72 horas. Se lavó la mezcla dos veces con agua (15 ml) y la fase acuosa se extrajo con DCM (50 ml). Se secó la fase orgánica sobre MgSO_{4} y se evaporó. Se secó el aceite residual mediante un alto vacío antes de disolverlo en 2-propanol (200 ml). Se enfrió la solución a -70ºC y luego se trató con HCl 5-6 N en 2-propanol (80 ml). Se calentó la mezcla a temperatura ambiente y se continuó agitando durante 18 horas antes de evaporar el solvente. Se disolvió el residuo en metanol (150 ml) y se añadió terc-butilato de potasio (8,42 g) en porciones. Se agito la solución durante 10 minutos y se evaporó el solvente. Se secó el residuo mediante alto vacío para producir la sal potásica de la amida del ácido 2-metoxi-etanosulfámico (15,51 g). ^{1}H-RMN(D_{6}-DMSO): 2,88-2,96 (m, 2H), 3,15 (s, 3H), 3,32-3,40(m, 2H); ^{13}C-RMN(D_{6}-DMSO): 43,7, 58,6, 72,3.

e) Se agitó una solución de 4,6-dicloro-5-(2-cloro-5-metoxi-fenoxi)-pirimidina (1,00 g) y la sal potásica de la amida del ácido 2-metoxi-etanosulfámico (1.38 g) en DMSO (15 ml) a temperatura ambiente durante 18 horas antes de diluirla con una solución de ácido cítrico al 10% (100 ml) y extraerla dos veces con EA (100 ml). Se lavó la fase orgánica dos veces con agua (100 ml), se secó sobre MgSO_{4} y evaporó. Se cristalizó el producto de éter dietílico/hexano. Se recogieron los cristales, lavaron con éter dietílico adicional y secaron bajo alto vacío para producir la [6-cloro-5-(2-cloro-5-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-amida del ácido 2-metoxi-etanosulfámico (1.19 g) en la forma de un polvo de color beige. CL-EM^{1}: t_{R} = 1,02 min, [M+1]^{+} = 422,92. ^{1}H-RMN(CDCl_{3}): 3,20-3,28(m, 2H), 3,27(s, 3H), 3,44-3,50(m, 2H), 3,72(s, 3H), 5,90-5,96(m br, 1H), 6,18(d, 2,9, 1H), 6,65(dd, 2,9, 8,8, 1H), 7,37(d, 8,8, 1H), 7,91(s br, 1H), 8,54(s, 1H); ^{13}C-RMN(CDCl_{3}): 44,1, 56,1, 59,1, 70,2, 102,9, 110,0, 114,7, 131,5, 132,2, 151,3, 152,4, 152,8, 153,9, 159,6.

f) Se agregó a una suspensión de la [6-cloro-5-(2-cloro-5-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-amida del ácido 2-metoxi-etanosulfámico (1,17 g) en etilen glicol (15 ml) terc-butilato de potasio (3,10 g). Se agitó la solución clara producida a 90ºC durante 24 horas, se enfrió a temperatura ambiente, diluyó con EA (200 ml) y lavó con ácido cítrico al 10%
(150 ml) y agua (2 x 100 ml). Se extrajo nuevamente la fase acuosa con EA (100 ml). Se secó la fase orgánica combinada sobre MgSO_{4} y se evaporó. El residuo fue purificado por cromatografía por columna de gel de sílice con elución por hexano:EA 1:3 para producir [5-(2-cloro-5-metoxi-fenoxi)-6-(2-hidroxi-etoxi)-pirimidin-4-il]-amida del ácido 2-metoxi-etanosulfámico (1,03 g) en la forma de un vidrio incoloro. CL-EM^{1}: t_{R} = 0,89 min, [M+1]^{+} = 448,92.

g) Se agregó NaH (78 mg de una dispersión al 55% en aceite mineral) a una solución de [5-(2-cloro-5-metoxi-fenoxi)-6-(2-hidroxi-etoxi)-pirimidin-4-il]-amida del ácido 2-metoxi-etanosulfámico (200 mg) en DMF (6 ml). Se agitó la mezcla durante 5 minutos antes de añadir 5-bromo-2-cloro-pirimidina (172 mg). Se calentó la mezcla a 55ºC y agitó durante 3 horas, diluido con EA (75 ml) y lavado con una solución acuosa de ácido cítrico al 10% (50 ml) y agua (2 x 50 ml). Se evaporó la fase orgánica y se purificó el residuo mediante cromatografía de capa fina en placas preparadas con heptano:EA 1:2 para producir [6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-5-(2-cloro-5-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-amida del ácido 2-metoxi-etanosulfámico en la forma de una espuma incolora. CL-EM^{1}: t_{R} = 1,07 min, [M+1]^{+} = 604,95. ^{1}H-RMN(CDCl_{3}): 3,23(d, 5,3, 2H), 3,29(s, 3H), 3,50(t, 4,7, 2H), 3,67(s, 3H), 4,52-4,54(m, 2H), 4,68-4,74(m, 2H), 5,93(t, 5,9, 1H), 6,24(d, 2,3, 1H), 6,52(dd, 2,9, 8,8, 1H), 7,22(d, 8,8, 1H), 7,58(s, 1H), 8,32(s, 1H), 8,45(s, 2H).

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Ejemplo 2

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16

a) A una solución de ácido 4-bromofenilacético (50 g) en metanol (250 ml), se agregó por gotas cloruro de tionilo (34,2 ml) mientras se mantenía la temperatura de la mezcla de reacción a 0-5ºC. Al completar la adición, se retiró la refrigeración y se dejó que la mezcla se caliente a temperatura ambiente. Se continuó agitando durante 75 minutos antes de eliminar el solvente en vacío. Se disolvió el aceite amarillo en benceno y se evaporó. Se disolvió el residuo en EA, lavó con agua, salmuera, Na_{2}CO_{3} acuoso 2 N y salmuera. Se secó la fase orgánica sobre MgSO_{4} y evaporó y seco a alto vacío a 85ºC durante 30 minutos para producir el éster metílico del ácido 4-bromofenilacético (52,4 g) en la forma de un aceite amarillo. ^{1}H-RMN(D_{6}-DMSO): 3,60(s, 3H), 3,67(s, 2H), 7,22(d, 8,5, 2H), 7,50(d, 8,5, 2H).

b) A 40ºC, se añadió cuidadosamente durante 40 minutos una solución del éster metílico del ácido 4-bromofenilacético (52 g) en THF (100 ml) a una suspensión de NaH (15,6 g) en THF seco (450 ml). Se continuó agitando durante 70 minutos sin calentar y la temperatura bajó a 27ºC. Después de pararse la evolución de gas se añadió por gotas dimetilcarbonato (76,42 ml) mientras que se mantenía la temperatura de la mezcla a 29-31ºC. Se continuó agitando por 22 horas a temperatura ambiente. Se enfrió la mezcla a -10ºC y se neutralizó cuidadosamente a un pH 6-7 con HCl acuoso antes de eliminar la mayor parte del THF en vacío. Se disolvió el residuo en EA (700 ml), se lavó tres veces con HCl acuoso 1 N y una vez con salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}. Se evaporó la mayor parte del EA antes de añadir hexano. Se cristalizó durante la noche a 4ºC. Se recogieron los cristales, se lavaron con hexano y secaron para producir el éster dimetílico del ácido 2-(4-bromofenil)-malónico (45,9 g) en la forma de cristales de color amarillo pálido. ^{1}H-RMN(D_{6}-DMSO): 3,66(s, 6H), 5.07(s, 1H), 7,30-7,34(m, 2H), 7,55-7,59(m, 2H).

c) Se agregó una solución del éster dimetílico del ácido 2-(4-bromofenil)-malónico (11,73 g) en metanol (100 ml) a 0ºC a una solución de sodio (2,83 g) en metanol (100 ml). Se agitó la mezcla durante 18 horas a temperatura ambiente antes de agregar clorhidrato de formamidina (4,10 g). Se agitó la suspensión a temperatura ambiente durante 4 horas. Se eliminó el solvente y se suspendió el residuo en ácido cítrico acuoso al 10% (100 ml) y se agitó durante 10 minutos. Se recogió el precipitado blanco, se lavó con ácido cítrico acuoso al 10%, agua, se evaporó tres veces de CyHex y se secó a alto vacío a 40ºC para producir 5-(4-bromofenil)-pirimidina-4,6-diol (9,90 g) en la forma de un polvo de color beige pálido. CL-EM: t_{R} = 2,75 min, [M+H]^{+} = 222,96, [M-H]^{-} = 220,92, ^{1}H-RMN(D_{6}-DMSO): 7,43-7,48(m, 2H), 7,50-7,55(m, 2H), 8,13(s, 1H), 12,1(s br, 2H).

d) Se agregó cuidadosamente N, N-dimetilaniline (13,5 ml) a una suspensión de 5-(4-bromofenil)-pirimidina-4,6-diol (9,90 g) en POCl_{3} (130 ml). La mezcla se calentó a 130ºC durante 2 horas. La solución de color marrón oscuro se evaporó y se virtió el residuo en una mezcla de agua y hielo. Se diluyó la suspensión con HCl 2 N y agua y agitado durante 20 minutos. Se recogió el precipitado y se lavó con agua. Se disolvió el material sólido en EA, se lavó con HCl acuoso 1 N y salmuera. Se secó la fase orgánica sobre MgSO_{4} y se evaporó. Se purificó el material adicionalmente mediante cromatografía de columna de gel de sílice, eluyendo con hexano:EA 95:5 a 1:1 seguido por cristalización usando hexano/EA a -20ºC para producir 4,6-dicloro-5-(4-bromofenil)-pirimidina (8,3 g) en la forma de cristales de color amarillo pálido. ^{1}H-RMN(D_{6}-DMSO): 7,39-7,44(m, 2H), 7,72-7,76(m, 2H), 8,94(s, 1H).

e) Se agitó una solución de 4,6-dicloro-5-(4-bromofenil)-pirimidina (1,79 g) y la sal potásica de la amida del ácido 2-metoxi-etanosulfámico (4,54 g, Ejemplo 1) en DMF (25 ml) a temperatura ambiente durante 24 horas antes de eliminar la mayor parte del solvente en vacío. Se trató el residuo con ácido cítrico acuoso al 10%. Se filtró la suspensión, y se extrajo dos veces con EA. Se evaporó la fase orgánica y se combinó con el material sólido recogido anteriormente. Se purificó el producto crudo mediante cromatografía de columna de gel de sílice, eluyendo con DCM que contenía 4% de metanol para producir [6-cloro-5-(4-bromofenil)-pirimidin-4-il]-amida del ácido 2-metoxi-etanosulfámico
(640 mg) en la forma de una espuma de color beige. CL-EM^{2}: t_{R} = 4,46 min, [M+1]^{+} = 422,93, [M-1]^{-} = 420,82.

f) A una suspensión de la [6-cloro-5-(4-bromofenil)-pirimidin-4-il]-amida del ácido 2-metoxi-etanosulfámico (640 mg g) en etilen glicol (10 ml) se agregó terc-butilato de potasio (1,70 g) en tres porciones. Se agitó la solución clara producida durante 17 horas a 90ºC, se enfrió a temperatura ambiente, diluyó con EA (200 ml) y lavó con ácido cítrico al 10% (150 ml) y agua (2 x 100 ml). Se extrajo nuevamente la fase acuosa con EA (100 ml). Se evaporó la fase orgánica combinada. El residuo fue purificado por cromatografía por columna de gel de sílice con elución por hexano:EA 2:1 a 3:1 para producir [5-(4-bromofenil)-6-(2-hidroxi-etoxi)-pirimidin-4-il]-amida del ácido 2-metoxi-etanosulfámico (533 mg) en la forma de una espuma incolora. CL-EM^{2}: t_{R} = 3,81 min, [M+3(Br isotopo)]^{+} = 449,05, [M-1+2(Br isotopo)]^{-} = 446,94. ^{1}H-RMN(CDCl_{3}): 3,14-3,22(m, 2H), 3,30(s, 3H), 3,47-3,53(m, 2H), 3,82-3,88(m, 2H), 4,47-4,52(m, 2H), 5,98-6,06(m br, 1H), 7,17-7,22(m, 2H), 7,62-7,68(m, 2H), 8,49(s, 1H).

g) Se agregó NaH (59 mg de una dispersión al 55% en aceite mineral) a una solución de [5-(4-bromofenil)-6-(2-hidroxietoxi)-pirimidin-4-il]-amida del ácido 2-metoxi-etanosulfámico (150 mg) en DMF (4 ml). Se agitó la mezcla durante 5 minutos antes de añadir 5-bromo-2-cloro-pirimidina (130 mg). Se calentó la mezcla a 55ºC y agitó durante 3 horas, diluido con EA (75 ml) y lavado con una solución acuosa de ácido cítrico al 10% (50 ml) y agua (2 x 50 ml). Se evaporó la fase orgánica y se purificó el residuo mediante cromatografía de capa fina en placas preparadas con EA 1 para producir {5-(4-bromofenil)-6-[2-(5-bromopirimidin-2-iloxi)-etoxi]-pirimidin-4-il}-amida del ácido 2-metoxi-etanosulfámico (91 mg) en la forma de una espuma de color beige. CL-EM^{1}: t_{R} = 0,97 min, [M+1+2 (Br isotopo)]^{+} = 605,00, CL-EM^{2}: t_{R} = 4,97 min, [M+1]^{+} = 602,91, [M-1]^{-} = 601,09.

Ejemplo 3

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17

Se obtuvo la {5-(4-bromofenil)-6-[2-(5-metilsulfanil-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-pirimidin-4-il}-amida del ácido 2-metoxi-etanosulfámico de manera análoga al Ejemplo 2, comenzando con [5-(4-bromofenil)-6-(2-hidroxietoxi)-pirimidin-4-il]-amida del ácido 2-metoxi-etanosulfámico (Ejemplo 2) y 2-cloro-5-metilsulfanil-pirimidina, en la forma de una espuma incolora. CL-EM^{2}: t_{R} = 4,88 min, [M+3(Br isotopo)]^{+} = 572,87, [M-1+2(Br isotopo)]^{-} = 571,12. ^{1}H-RMN(CDCl_{3}): 2,00(s, 3H), 2,69-2,73(m, 2H), 2,82(s, 3H), 3,00-3,07(m, 2H), 4,11-4,20(m, 2H), 4,23-4,31(m, 2H), 5,60(s br, 1H), 6,67-6,74(m, 2H), 7,06-7,13(m, 2H), 7,99(s, 2H), 8,00(s, 1H).

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Ejemplo 4

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18

Se obtuvo {5-(4-bromofenil)-6-[2-(5-metoxipirimidin-2-iloxi)-etoxi]-pirimidin-4-il}-amida del ácido 2-metoxi-etanosulfámico de manera análoga al Ejemplo 2 comenzando con [5-(4-bromofenil)-6-(2-hidroxietoxi)-pirimidin-4-il]-amida del ácido 2-metoxi-etanosulfámico (Ejemplo 2) y 2-metanosulfonil-5-metoxipirimidina, en la forma de un sólido blanco. CL-EM^{2}: t_{R} = 4,56 min, [M+3(Br isotopo)]^{+} = 556,97, [M-1+2(Br isotopo)]^{-} = 555,05. ^{1}H-RMN(CDCl_{3}): 3,14-3,20(m, 2H), 3,28(s, 3H), 3,46-3,51(m, 2H), 3,87(s, 3H), 4,56-4,60(m, 2H), 4,68-4,73(m, 2H). 6,06(s br, 1H), 7,13-7,18(m, 2H), 7,52-7,56(m, 2H), 8,15(s, 2H), 8,47(s, 1H).

Claims

1. Un compuesto de la fórmula general I,

19

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donde

R^{1} representa alquilo inferior-O-(CH_{2})_{n}-, cicloalquilo-O-(CH_{2})_{n}-, o cicloalquilo-CH_{2}-O-(CH_{2})_{n}-;

R^{2} representa -CH_{3} o R^{a}-Y-(CH_{2})_{m}-;

R^{3} representa arilo o heteroarilo;

R^{4} representa hidrógeno; trifluorometilo; alquilo inferior; alquilo inferior-amino; alquilo inferior-oxi; alquilo inferior-oxi-alquilo inferior-oxi; hidroxi-alquilo inferior-oxi; alquilo inferior-sulfinilo; alquilo inferior-tio; alquilo inferior-tio-alquilo inferior; hidroxi-alquilo inferior; alquilo inferior-oxi-alquilo inferior; hidroxi-alquilo inferior-oxi-alquilo inferior; hidroxi-alquilo inferior-amino; alquilo inferior-amino-alquilo inferior; amino; di-alquilo inferior-amino; [N-(hidroxi-alquilo inferior)-N-(alquilo inferior)]-amino; arilo; arilo-amino; arilo-alquilo inferior-amino; arilo-tio; arilo-alquilo inferior-tio; arilo-oxi; arilo-alquilo inferior-oxi; arilo-alquilo inferior; arilosulfinilo; heteroarilo; heteroarilo-oxi; heteroarilo-amino; heteroarilo-tio; heteroarilo-alquilo inferior; heteroarilosulfinilo; heterociclilo; heterociclilo-alquilo inferior-oxi; heterociclilo-oxi; heterocicliloamino; heterociclilo-alquilo inferior-amino; heterociclilo-tio; heterociclilo-alquilo inferior-tio; heterociclilo-alquilo inferior; heterociclilosulfinilo; cicloalquilo; cicloalquilo-oxi; cicloalquilo-alquilo inferior-oxi; cicloalquiloamino; cicloalquilo-alquilo inferior-amino; cicloalquilo-tio; cicloalquilo inferior-alquiltio; cicloalquilo inferior-alquilo; o cicloalquilosulfinilo;

R^{6} representa hidrógeno o metilo;

X representa oxígeno; azufre; -CH_{2}- o un enlace;

Y representa un enlace, -O-; -NH-; -SO_{2}-NH-; -NH-SO_{2}-NH-; -O-CO-; -CO-O-; -O-CO-NH-; -NH-CO-O-; o -NH-CO-NH-;

n representa los números enteros 2, 3, o 4;

m representa los números enteros 2, 3, o 4;

R^{a} representa arilo, heteroarilo, alquilo inferior, cicloalquilo o hidrógeno;

donde el adjetivo 'inferior' significa grupos de cadena lineal o de cadena ramificada con uno a siete átomos de carbono;

o un enantiómero ópticamente puro, una mezcla de enantiómeros tales como, por ejemplo, un racemato, un diastereoisómero ópticamente puro, mezclas de diastereoisómeros, un racemato diastereoisomerico, una mezcla de racematos diastereoisomericos, una forma meso o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto.

2. Un compuesto de la fórmula general I como se define en la reivindicación 1, donde R^{1}, R^{2}, R^{4} y R^{6} son como se definen en la fórmula general I en la reivindicación 1, R^{3} representa fenilo, mono- o di- sustituido fenilo sustituido con etoxi, metoxi o cloro y X representa oxígeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Un compuesto de la fórmula general I como se define en la reivindicación 1, donde R^{1}, R^{4} y R^{6} son como se definen en la fórmula general I en la reivindicación 1, R^{3} representa fenilo, mono- o di-sustituido fenilo sustituido con etoxi, metoxi o cloro, X representa oxígeno y R^{2} representa -(CH_{2})_{m}-Y-R^{a}, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Un compuesto de la fórmula general I como se define en la reivindicación 1, donde R^{1}, R^{4} y R^{6} son como se definen en la fórmula general I en la reivindicación 1, R^{3} representa fenilo, mono- o di- sustituido fenilo sustituido con etoxi, metoxi o cloro, X representa oxígeno y R^{2} representa -(CH_{2})_{2}-O-R^{a}, con R^{a} siendo heteroarilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. Un compuesto de la fórmula general I como se define en la reivindicación 1, que también es un compuesto de la fórmula II

20

donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se definen en la fórmula general I en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto.

6. Un compuesto de la fórmula general I como se define en la reivindicación 1, que también es un compuesto de la fórmula III

21

donde R^{1}, R^{2} y R^{4} son como se definen en la fórmula general I en la reivindicación 1 y A representa hidrógeno, metilo, etilo, cloro, bromo, flúor, trifluorometilo o metoxi, o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto.

7. Un compuesto de la fórmula general I como se define en la fórmula general en la reivindicación 1, que también es un compuesto de la fórmula IV

22

donde R^{1}, R^{4} y m son como se definen en la fórmula general en la reivindicación 1, A representa hidrógeno, metilo, etilo, cloro, bromo, flúor, trifluorometilo o metoxi, y R^{5} representa arilo o heteroarilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto.

8. Un compuesto de la fórmula general I como se define en la reivindicación 1, que también es un compuesto de la fórmula V

23

donde R^{1} es como se define en la fórmula general I en la reivindicación 1, A representa hidrógeno, metilo, etilo, cloro, bromo, flúor, trifluorometilo o metoxi y R^{5} representa arilo o heteroarilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto.

9. Un compuesto de la fórmula V como se define en la reivindicación 8, donde R^{1} es como se define en la fórmula general en la reivindicación 1, A representa hidrógeno, metilo, etilo, cloro, bromo, flúor, trifluorometilo o metoxi y R^{5} representa una pirimidina sustituida, o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto.

10. Un compuesto de la fórmula general I como se define en la reivindicación 1, donde R^{1} representa CH_{3}-O-CH_{2}CH_{2}-, R^{6} representa hidrógeno y R^{2}, R^{3}, y R^{4} son como se definen en la fórmula general I en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto.

11. Un compuesto de la fórmula V como se define en la reivindicación 8, donde R^{1} representa CH_{3}-O-CH_{2}CH_{2}-, A representa hidrógeno, metilo, etilo, cloro, bromo, flúor, trifluorometilo o metoxi y R^{5} representa arilo o heteroarilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto.

12. Un compuesto de la fórmula general I como se define en la reivindicación 1, elegido del grupo que consiste de:

[6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-5-(2-cloro-5-metoxi-phenoxy)-pirimidin-4-il]-amida del ácido 2-metoxi-etanosulfámico;

{5-(4-bromofenilo)-6-[2-(5-bromopirimidin-2-iloxi)-etoxi]-pirimidin-4-il}-amida del ácido 2-metoxi-etanosulfámico;

{5-(4-bromofenilo)-6-[2-(5-metilosulfanil-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-pirimidin-4-il}-amida del ácido 2-metoxi-etanosulfámico;

{5-(4-bromofenilo)-6-[2-(5-metoxipirimidin-2-iloxi)-etoxi]-pirimidin-4-il}-amida del ácido 2-metoxi-etanosulfámico.

13. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para uso como medicamento para el tratamiento de desórdenes que están asociados con la acción de la endotelina.

14. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para uso como medicamento para el tratamiento de desórdenes circulatorios que están asociados con la acción de la endotelina.

15. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para uso como medicamento para el tratamiento de desórdenes inflamatorios que están asociados con la acción de la endotelina.

16. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para uso como medicamento para el tratamiento de desórdenes proliferativos que están asociados con la acción de la endotelina.

17. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para uso como medicamento para el tratamiento de hipertensión, enfermedades coronarias, insuficiencia cardiaca, isquemia renal y del miocardio, paros renales, isquemia cerebral, demencia, migraña, hemorragia subaracnoide, síndrome de Raynaud, hipertensión portal, hipertensión pulmonar, ateroesclerosis, prevención de la restenosis después de angioplastia con balón o stent, inflamación, fibrosis pulmonar, enfermedades del tejido conectivo, úlcera estomacal y duodenal, úlcera digital, cáncer, hipertrofia prostática, disfunción eréctil, pérdida de la audición, amaurosis, bronquitis crónica, asma, septicemia gram negativa, shock, anemia de célula falciforme, glomerulonefritis, cólico renal, glaucoma, complicaciones de cirugía vascular o cardíaca o después de trasplante de órganos y complicaciones de ciclosporinas, terapia y profilaxis de complicaciones diabéticas.

18. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para uso como medicamento para el tratamiento de desórdenes que están asociados con la acción de la endotelina y que requieren bloqueo ET_{A} y ET_{B} mixtos para el tratamiento.

19. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para uso como medicamento para el tratamiento de desórdenes que están asociados con la acción de la endotelina y que requieren bloqueo ET_{A} selectivo para el tratamiento.

20. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para uso como medicamento para el tratamiento de desórdenes que están asociados con la acción de la endotelina y que requieren bloqueo ET_{B} selectivo para el tratamiento.

21. El uso de uno o más compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para el tratamiento de desórdenes que están asociados con la acción de la endotelina.

22. El uso de uno o más compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 como ingredientes activos para la producción de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de desórdenes circulatorios que están asociados con la acción de la endotelina.

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23. El uso de uno o más compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 como ingredientes activos para la producción de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de desórdenes inflamatorios que están asociados con la acción de la endotelina.

24. El uso de uno o más compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 como ingredientes activos para la producción de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de desórdenes proliferativos que están asociados con la acción de la endotelina.

25. El uso de uno o más compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 como ingredientes activos para la producción de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de hipertensión, enfermedades coronarias, insuficiencia cardiaca, isquemia renal y del miocardio, paros renales, isquemia cerebral, demencia, migraña, hemorragia subaracnoide, síndrome de Raynaud, hipertensión portal, hipertensión pulmonar, ateroesclerosis, prevención de la restenosis después de angioplastia con balón o stent, inflamación, fibrosis pulmonar, enfermedades del tejido conectivo, úlcera estomacal y duodenal, úlcera digital, cáncer, melanoma, cáncer prostática, hipertrofia prostática, disfunción eréctil, pérdida de la audición, amaurosis, bronquitis crónica, asma, septicemia gram negativa, shock, anemia de célula falciforme, glomerulonefritis, cólico renal, glaucoma, terapia y profilaxis de complicaciones diabéticas, complicaciones de cirugía vascular o cardíaca o después de trasplante de órganos y complicaciones del tratamiento con ciclosporinas.

26. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 como ingredientes activos en combinación con una o más sustancias terapéuticamente útiles para el tratamiento de hipertensión, enfermedades coronarias, insuficiencia cardiaca, isquemia renal y del miocardio, paros renales, isquemia cerebral, demencia, migraña, hemorragia subaracnoide, síndrome de Raynaud, hipertensión portal, hipertensión pulmonar, ateroesclerosis, prevención de la restenosis después de angioplastia con balón o stent, inflamación, fibrosis pulmonar, enfermedades del tejido conectivo, úlcera estomacal y duodenal, úlcera digital, cáncer, melanoma, cáncer prostática, hipertrofia prostática, disfunción eréctil, pérdida de la audición, amaurosis, bronquitis crónica, asma, septicemia gram negativa, shock, anemia de célula falciforme, glomerulonefritis, cólico renal, glaucoma, terapia y profilaxis de complicaciones diabéticas, complicaciones de cirugía vascular o cardíaca o después de trasplante de órganos y complicaciones del tratamiento con ciclosporinas.

27. Un proceso para la fabricación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de trastornos asociados con la acción de la endotelina que contiene uno o más compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 como ingredientes activos, cuyo proceso está caracterizado porque comprende mezclar uno o más ingredientes activos con excipientes farmacéuticamente aceptables de una manera conocida per se.