ES2260318T3 - Nuevas sulfamidas y su utilizacion como antagonistas del receptor de endotelina. - Google Patents

Nuevas sulfamidas y su utilizacion como antagonistas del receptor de endotelina.

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ES2260318T3
ES2260318T3 ES01989570T ES01989570T ES2260318T3 ES 2260318 T3 ES2260318 T3 ES 2260318T3 ES 01989570 T ES01989570 T ES 01989570T ES 01989570 T ES01989570 T ES 01989570T ES 2260318 T3 ES2260318 T3 ES 2260318T3
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Actelion Pharmaceuticals Ltd
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Abstract

Compuestos de la Fórmula II (Ver fórmula) caracterizados en que R 1 representa arilo; arilo-alquilo; heteroarilo; heteroarilo-alquilo; cicloalquilo; cicloalquilo-alquilo; heterociclilo; heterociclilo-alquilo; alquilo o hidrógeno. R 2 representa -CH3; -(CH2)n-Y-R a ; -(CH2)m-C C-(CH2)p-Z-R a ; -(CH2)k-C(R b )=CR c R d o -CH2-tetrahidrofurano-2-ilo; R 3 representa arilo o heteroarilo; R 4 representa hidrógeno; trifluorometilo; alquilo; alquilo-amino; alquiloxi; alquiloxi-alquiloxi; hidroxi-alcoxi; alquilo-sulfinilo; alquiltio; alquiltio-alquilo; hidroxi-alquilo; alquilo-oxi-alquilo; hidroxi-alquilo oxi-alquilo; hidroxi-alquilo-amino; alquilo-amino-alquilo; amino; di-alquilo-amino; [N-(hidroxi-alquilo)-N-(alquilo)]-amino; arilo; aril-amino; aril-alquilo-amino; aril-tio; aril-alquilo-tio; ariloxi; aril-alquilo-oxi; aril-alquilo; aril-sulfinilo; heteroarilo; heteroaril-oxi; heteroaril-alquilo-oxi; heteroaril-amino; heteroaril-alquilo-amino; heteroariltio; heteroaril-alquilo-tio; heteroaril-alquilo; heteroaril-sulfinilo; heterociclilo; heterociclil-alquilo-oxi; heterocicliloxi; heterociclil-amino; heterociclil-alquilo-amino; heterociclil-tio; heterociclil-alquilo-tio; heterociclil-alquilo; heterociclil-sulfinilo; cicloalquilo; cicloalquil-oxi; cicloalquil-alquilo-oxi; cicloalquil-amino; cicloalquil-alquilo-amino; cicloalquil-tio; cicloalquil-alquilo-tio; cicloalquil-alquilo; cicloalquil-sulfinilo; X representa oxígeno; azufre; -CH2- o un enlace; Y representa un enlace, -O-; -NH-; -NH-SO2-; -NH-SO2-NH-; O-CO-; -CO-O-; -O-CO-NH-; -NH-CO-O; -NH-CO-NH-Z representa oxígeno o un enlace; k representa los números enteros 1, 2, 3, 4, 5 o 6; n representa los números enteros 2, 3, 4, 5 o 6; m representa los números enteros 1, 2, 3, 4, o 5; p representa los números enteros 0 (cero), 1, 2, o 3 y si p representa el número entero 0 (cero), Z no puede representar oxígeno; R a representa arilo; heteroarilo; alquilo; cicloalquilo o hidrógeno; R b y Rc representan independientemente hidrógeno o alquilo; R d representa hidrógeno; alquilo; arilo o heteroarilo; donde: alquilo significa un alquilo de uno a siete átomos de carbono.

Description

Nuevas sulfamidas y su utilización como antagonistas del receptor de endotelina.
La presente invención se refiere a nuevas pirimidina-sulfamidas de formula general I y a su uso como ingredientes activos en la preparación de composiciones farmacéuticas. La invención se refiere también a aspectos relacionados que incluyen procedimientos para la preparación de los compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de la fórmula general II y especialmente su uso como antagonistas receptores de endotelina.
Las endotelinas (ET-1, ET-2 y ET-3) son péptidos de 21-aminoácidos producidos y que son activos en casi todos los tejidos (Yanagisawa M et al.: Nature (1988) 332:411). Las endotelinas son potentes vasoconstrictores e importantes mediadores de las funciones cardiacas, renales, endocrinas e inmunitarias (McMillen MA et al.: J Am Coll Surg (1995) 180:621). Las mismas participan en la bronco-constricción y regulan la liberación del neurotransmisor, la activación de células inflamatorias, fibrosis, proliferación de células y diferenciación de células (Rubanyi GM et al.: Pharmacol Rev (1994) 46:328).
Se clonaron dos receptores endotelina y se caracterizaron en mamíferos (ET_{A}, ET_{B}) (Arai H et al.: Nature (1990) 348:730; Sakurai T et al.: Nature (1990) 348:732). El receptor ET_{A} se caracteriza porque tiene mayor afinidad para ET-1 y ET-2 que para ET-3. Es predominante en las células del músculo liso vascular y es intermediario en la vaso-constricción y en las respuestas proliferativas (Ohlstein EH et al.: Drug Dev Res (1993) 29:108). En contraste, el receptor ET_{B} tiene afinidad equivalente para los tres isopéptidos de endotelina y adhiere la forma lineal de la endotelina, la tetra-ala-endotelina y la sarafotoxina S6C (Ogawa Y et al.: BBRC (1991) 178:248). Este receptor está situado en el endotelio vascular y en los músculos lisos, y es también particularmente abundante en los pulmones y el cerebro. El receptor ET_{B} de las células endoteliales es intermediario en las respuestas transitorias vasodilatadoras para ET-1 y ET-3 a través de la liberación de óxido nítrico y/o prostaciclina mientras que el receptor ET_{B} de las células del músculo liso ejerce acciones de vasoconstricción (Summer MJ et al.; Brit J Pharmacol (1992) 107:858). Los receptores de ET_{A} y ET_{B} son sumamente similares en su estructura y pertenecen a la super-familia de los receptores acoplados a la proteína G.
Se ha sugerido un rol patofisiológico para ET-1 en vista de su incremento de los niveles de plasma y tejidos en varios estados de enfermedades tales como hipertensión, hipertensión pulmonar, sepsis, ateroesclerosis, infarto de miocardio agudo, fallas cardiacas congestivas, fallas renales, migraña y asma. Como consecuencia, los antagonistas receptores de endotelina han sido extensamente estudiado como potenciales agentes terapéuticos. Los antagonistas receptores de endotelina han demostrado eficacia pre-clínica y/o clínica en varias enfermedades tales como vasoespasmos cerebral después de hemorragia subaracnoide, fallas cardíacas, hipertensión pulmonar y sistémica, inflamación neurogénica, fallas renales e infarto de miocardio.
Actualmente, únicamente se comercializa un antagonista receptor de endotelina (Tracleer^{TM}) y varios de ellos están sometidos a pruebas clínicas. Sin embargo, algunas de estas moléculas tienen varias debilidades tales como síntesis compleja, baja solubilidad, alto peso molecular, farmacocinética inferior, o problemas de seguridad (por ejemplo aumentan las enzimas hepáticas). Además, no se conoce la contribución en el diferimiento del bloqueo del receptor ET_{A}/ET_{B} en lo que se refiere al resultado clínico. Por lo tanto, es obligatorio efectuar ajuste de las propiedades psicoquímicas y farmacocinéticas, y el perfil de selectividad de cada antagonista a una indicación clínica dada.
En WO 96/16963, se han revelado sulfonamidas con actividad antagonista receptor de endotelina que lleva el grupo R^{1} sustituyendo directamente en el átomo de azufre de la parte sulfonamida. A diferencia de esto, en las fórmulas actuales, el sustituyente R^{1} está conectado a un átomo de nitrógeno, y el nitrógeno está conectado al átomo de azufre de la parte sulfonamida. Debido a esta diferencia, los compuestos nuevos de la presente invención son mejores receptores antagonistas de endotelina.
En EP 959 072, se describen compuestos muy similares a los de WO 96/16963 con actividad antagonista de endotelina en que el sustituyente A (que corresponde a R^{1} en WO 96/16963) está conectado directamente al átomo de azufre de la parte sulfonamida, y en este caso también los compuestos son menos activos que los de la presente invención.
En WO 96/19459 también se revelan compuestos que ofrecen actividad antagonista de endotelina y estos compuestos también tienen el sustituyente R^{1} conectado al átomo de azufre del grupo sulfonamida. Estos compuestos son inactivos por vía oral y es necesario inyectarlos mientras que los compuestos según el invento actual son activos por vía oral y pueden ser administrados al paciente en la forma de comprimidos.
En WO 00/42035 los compuestos descritos son antagonistas de endotelina y también tienen el sustituyente R^{1} conectado directamente al átomo de azufre del grupo sulfonamida. Como se podría anticipar, estos compuestos también son menos activos que los de la presente invención.
Además, los documentos WO 01/46156, WO 01/81338, WO 01/81335 y WO 01/17976 (todos publicados después de la fecha de prioridad de esta solicitud), describen sulfonamidas pirimidínicas que tienen actividad antagonista de endotelina.
Hasta ahora, no se han comunicado antagonistas receptores de endotelina con una estructura central pirimidínica que contiene una unidad de sulfamida (2, 3, 5, 6, 8). Hemos descubierto una clase nueva de pirimidinas sustituidas de la estructura indicada más abajo y hemos encontrado que permiten la personalización específica descrita arriba, y además, se han identificado compuestos que exhiben perfiles de combinación mixtos además de selectivos de ET_{A}.
La actividad inhibidora de los compuestos sobre los receptores endotelina puede demostrarse usando los procedimientos de ensayo descritos a continuación.
Para la evaluación de la potencia y eficacia de los compuestos de la fórmula general I, se usaron los ensayos siguientes: 1) Inhibición de la adhesión de endotelina a membranas de células CHO portadores de receptores de ET humanos
Para los estudios de adhesión competitiva, se usaron membranas de células CHO que expresan receptores ET_{A} o ET_{B} recombinantes humanos. Se prepararon membranas microsomales a partir de células CHO recombinantes y se llevo a cabo un ensayo de adhesión tal como se describió previamente (Breu V. et al, FEBS Lett 1993; 334:210).
El ensayo se efectuó en 200 \mul de un buffer de 50 mM Tris/HCl, a pH 7,4, que incluía 25 mM de MnCl_{2}, 1 mM EDTA y 0,5% (p/v) de BSA en placas microtituladores de polipropileno. Las membranas que contienen 0,5 Fg de proteína se incubaron durante 2 horas a 20ºC con 8 pM de [^{125}I]ET-1 (4000 cpm) y se aumentaron las concentraciones de los antagonistas no rotulados. Se estimó la adhesión máxima y mínima en muestras sin y con 100 mM de ET-1, respectivamente. Después de 2 horas, se filtraron las membranas sobre placas filtrantes que contenían filtros GF/C (Unifilterplates from Canberra Packard S.A. Zürich, Suiza). En cada uno de los receptáculos, se agregaron 50 \mul de cocktel de centelleo (MicroScint 20, Canberra Packard S.A. Zürich, Suiza) y se contaron las placas filtrantes en un contador de microplacas (TopCount, Canberra Packard S.A. Zürich, Suiza).
Todos lo compuestos de ensayo se disolvieron, diluyeron y agregaron en DMSO. El ensayo se llevó a cabo a presencia de 2,5% de DMSO que mostró que no interfería significativamente con la adhesión. Se calculó la CI_{50} como la concentración de antagonista que inhibe 50% de la adhesión específica de ET-1. Para los compuestos de referencia, se encontraron los siguiente valores Cl_{50}: células ET_{A}: 0,075 nM (n=8) para ET-1 y 118 nM (n=8) para ET-3; células ET_{B}: 0,067 nM (n=8) para ET-1 y 0,092 nM(n=3) para ET-3.
Los valores CI_{50} obtenidos con los compuestos revelados en los ejemplos se dan en la Tabla 1.
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TABLA 1
Compuesto del Ejemplo CI_{50}[nM]
ET_{A} ET_{B}
Ejemplo 1 721 8429
Ejemplo 2 2190 8743
Ejemplo 3 1384 744
Ejemplo 4 96 680
Ejemplo 5 28 1280
Ejemplo 6 286 7240
Ejemplo 7 1237 9467
Ejemplo 8 1160 >10000
Ejemplo 9 3629 >10000
Ejemplo 10 2866 193
Ejemplo 12 59 >10000
Ejemplo 14 5,6 1033
Ejemplo 15 18,5 2161
TABLA 1 (continuación)
Compuesto del Ejemplo CI_{50}[nM]
ET_{A} ET_{B}
Ejemplo 16 45 8452
Ejemplo 18 8,5 3333
Ejemplo 19 25 3414
Ejemplo 20 4,9 1723
Ejemplo 21 7 1001
Ejemplo 22 12 434
Ejemplo 23 3,6 1585
Ejemplo 24 2,2 2496
Ejemplo 26 54 >10000
Ejemplo 29 13,5 4230
Ejemplo 32 3,5 864
Ejemplo 33 3,7 609
Ejemplo 34 23 3267
Ejemplo 37 16 822
Ejemplo 38 14,5 290
Ejemplo 39 32,7 524
Ejemplo 41 3,2 41,6
Ejemplo 42 3,5 146
Ejemplo 43 6,8 214
Ejemplo 48 1,46 46,6
Ejemplo 49 0,82 25,4
Ejemplo 50 0,87 7,5
Ejemplo 51 13,4 306
Ejemplo 55 5,2 80
Ejemplo 56 6,9 164
Ejemplo 57 4,9 35,8
Ejemplo 59 5,6 124
Ejemplo 60 3,4 232
Ejemplo 61 1,6 200
Ejemplo 66 11 487
TABLA 1 (continuación)
Compuesto del Ejemplo CI_{50}[nM]
ET_{A} ET_{B}
Ejemplo 71 23,6 635
Ejemplo 73 1,9 567
Ejemplo 74 1,8 164
Ejemplo 75 14 895
Ejemplo 80 10 >1000
Ejemplo 81 3,6 274
Ejemplo 84 37 574
Ejemplo 88 16 1251
Ejemplo 89 19 621
Ejemplo 90 7,4 433
Ejemplo 91 2,5 79
Ejemplo 96 6,3 585
Ejemplo 97 1,55 92
Ejemplo 98 2,1 159
Ejemplo 100 0,76 283
Ejemplo 101 1,24 335
Ejemplo 102 0,46 65
Ejemplo 104 0,88 601
Ejemplo 105 0,69 203
Ejemplo 107 0,25 96
Ejemplo 108 0,28 56
Ejemplo 109 1,94 >1000
Ejemplo 110 2,3 >1000
Ejemplo 111 12,3 3750
Ejemplo 112 0,52 257
Ejemplo 113 4,26 581
Ejemplo 114 8,3 >1000
Ejemplo 115 2,2 >1000
Ejemplo 116 1,3 567
Ejemplo 117 0,45 518
Ejemplo 118 0,34 611
TABLA 1 (continuación)
Compuesto del Ejemplo CI_{50}[nM]
ET_{A} ET_{B}
Ejemplo 119 4,2 >1000
Ejemplo 123 2,9 124
Ejemplo 124 7,3 102
Ejemplo 127 7,3 87
Ejemplo 130 3,7 347
Ejemplo 131 3,2 233
Ejemplo 133 1,7 212
Ejemplo 134 2,4 187
Ejemplo 137 2,7 173
Ejemplo 138 0,9 40
Ejemplo 142 2,6 108
Ejemplo 143 3,1 35
Ejemplo 145 1,64 >1000
Ejemplo 146 5 514
Ejemplo 147 1,2 408
Ejemplo 149 15 1315
Ejemplo 151 0,77 57
Ejemplo 152 1,1 79
Ejemplo 155 5,8 173
Ejemplo 156 18 409
Ejemplo 157 42,2 954
Ejemplo 158 10 80
Ejemplo 160 11 3221
Ejemplo 161 6,2 >1000
Ejemplo 163 0,44 80
Ejemplo 164 1 81
Ejemplo 166 1 3
Ejemplo 167 5,2 6,4
Ejemplo 168 2,7 1,6
Ejemplo 170 1,7 42
Ejemplo 171 11 61
TABLA 1 (continuación)
Compuesto del Ejemplo CI_{50}[nM]
ET_{A} ET_{B}
Ejemplo 172 3 16
Ejemplo 174 3,7 93
Ejemplo 175 22 62
Ejemplo 176 2,5 22
Ejemplo 181 14,3 224
Ejemplo 182 29 1867
Ejemplo 184 29,5 3777
Ejemplo 187 9,8 532
Ejemplo 188 11 290
Ejemplo 193 3,6 >1000
Ejemplo 194 9,5 >1000
Ejemplo 196 4,4 >1000
Ejemplo 197 1,16 418
Ejemplo 198 38,4 667
Ejemplo 199 12 205
Ejemplo 200 23 310
Ejemplo 201 133 682
Ejemplo 202 9,6 351
Ejemplo 204 390 1047
Ejemplo 205 135 623
Ejemplo 206 1,03 209
Ejemplo 207 17 >1000
Ejemplo 208 17 342
Ejemplo 209 733 >1000
Ejemplo 210 23 936
Ejemplo 211 290 722
Ejemplo 212 3,1 >1000
Ejemplo 213 1,32 347
Ejemplo 214 0,76 241
2) Inhibición de contracciones inducidas por endotelina sobre los anillos aórticos de rata (receptores ET_{A}) y anillos traqueales de rata (receptores ET_{B}) aislados
Se verifico la potencia inhibidora funcional de los antagonistas endotelina mediante su inhibición de la contracción inducida por endotelina-1 en los anillos aórticos de rata (receptores ET_{A}), y de la contracción inducida por sarafotoxina S6c en anillos traqueales de rata (receptores ET_{B}). Se anestesiaron ratas adultos Wistar y se desangraron. Se extirparon la aorta torácica o tráquea, se disectaron y se cortaron en aros de 3-5 mm. Se extrajo el endotelio/epitelio mediante un suave frotado de la superficie íntima. Cada aro se suspendió en 10 ml de un baño de órgano aislado, rellenado con solución de Krebs-Henseleit (en mM; NaCl 115, KCl 4,7, MgSO_{4} 1,2, KH_{2}PO_{4} 1,5, NaHCO_{3} 25, CaCl_{2} 2,5, glucosa 10) y se mantuvo a 37ºC y se gasificó con 95% de O_{2} y 5% de CO^{2}. Los aros se pusieron en contacto con transductores de fuerza y se registro la tensión isométrica (EMKA Technologies SA, Paris, Francia). Los aros se estiraron hasta una tensión de reposo de 3 g (aorta) o de 2 g (tráquea). Se agregaron dosis acumulativas de ET-1 (aorta)o de sarafotoxina S6c (tráquea) después de una incubación de 10 minutos con el compuesto de ensayo o su vehículo. La potencia inhibidora funcional del compuesto de ensayo se verifico mediante el cálculo de la relación de concentración, es decir el desplazamiento hacia la derecha de la CE_{50} inducida por diferentes concentraciones del compuesto de ensayo. La CE_{50} es la concentración de endotelina necesaria para obtener una contracción semi-máxima, pA_{2} es el logaritmo negativo de la concentración de antagonista que induce un desplazamiento del doble del valor de la CE_{50}.
Los valores pA_{2} obtenidos se dan en la tabla 2.
TABLA 2
Compuesto del Ejemplo Valor pA_{2}
ET_{A} ET_{B}
Ejemplo 5 6,65
Ejemplo 14 8,4 5,63
Ejemplo 18 8,15 <5
Ejemplo 20 7,21
Ejemplo 32 8,75
Ejemplo 37 7,83
Ejemplo 41 8,37
Ejemplo 51 6,55
Ejemplo 100 8,44
Ejemplo 102 8,40 6,76
Ejemplo 119 7,38
Ejemplo 133 7,72
Ejemplo 161 6,29
Ejemplo 203 7,69 5,84
Debido a su capacidad para inhibir la adhesión de endotelina, pueden usarse los compuestos descritos para el tratamientos de las enfermedades, que están asociados con un aumento de la vasoconstricción, proliferación o inflamación debido a la endotelina. Ejemplos de dichas enfermedades son la hipertensión, la hipertensión pulmonar, las enfermedades coronarias, la insuficiencia cardíaca, la isquemia renal y de miocardio, las fallas renales, la isquemia cerebral, demencia, migraña, hemorragia subaracnoide, síndrome de Raynaud e hipertensión portal. También pueden usarse para el tratamiento o prevención de ateroesclerosis, restenosis después de angioplastia con balón o stent, inflamación, úlcera estomacal y duodenal, cáncer, hipertrofia prostática, disfunción eréctil, perdida del oído, amaurosis, bronquitis crónica, asma, septicemia gram negativa, shock, anemia de células falciformes, glomerulonefritis, cólico renal, glaucomona, terapia y profilaxis de complicaciones diabéticas, complicaciones de cirugía vascular o cardiaca o después de transplantes órganos, complicaciones del tratamiento con ciclosporina, dolor, hiperlipidemia así como también otras enfermedades, que actualmente se sabe que están relacionadas con la endotelina.
Los compuestos pueden administrarse por vía oral, rectal, parenteral, por ejemplo por administración intravenosa, intramuscular, subcutánea, intratecal o transdérmica, o por vía sublingual o como preparaciones oftálmicas o pueden administrarse en aerosol. Ejemplos de aplicaciones son cápsulas, tabletas, soluciones o suspensiones administradas oralmente, supositorios, inyecciones, gotas oculares, ungüentos o aerosoles/nebulizadores.
Las aplicaciones preferidas son intravenosas, intra-musculares, o bien orales, así como también en forma de gotas para los ojos. La dosis usada depende del tipo del ingrediente activo específico, de la edad y de los requisitos del paciente y de la clase de aplicación. En general, se consideran dosis de 0,1-50 mg/kg de peso corporal por día. Las preparaciones con compuestos pueden contener excipientes inertes, como así también farmacodinámicamente activos. Las tabletas o gránulos, por ejemplo, podrían contener una gran variedad de agentes aglutinantes, excipientes rellenadores, sustancias portadoras o diluyentes.
La presente invención se refiere a pirimidina-sulfamidas que tienen la fórmula general II
1
en la cual
R^{1}
representa arilo; arilo-alquilo inferior; heteroarilo; heteroarilo-alquilo inferior; cicloalquilo; cicloalquilo-alquilo inferior; heterociclilo; heterociclilo-alquilo inferior; alquilo inferior; hidrógeno
R^{2}
representa -CH_{3}; -(CH_{2})_{n}-Y-R^{a}; -(CH_{2})_{m}-C\equivC-(CH_{2})p-Z-R^{a}; -(CH_{2})_{k}-C(R^{b})=CR^{c}R^{d}; -CH_{2}-tetrahidrofurano-2-ilo;
R^{3}
representa arilo; heteroarilo;
R^{4}
representa hidrógeno; trifluorometilo; alquilo inferior, alquilo inferior-amino; alquiloxi inferior; alquiloxi inferior-alquiloxi inferior; hidroxi-alcoxi inferior; alquilo inferior-sulfinilo; alquiltio inferior; alquiltio inferior-alquilo inferior; hidroxi-alquilo inferior; alquilo inferior-oxi-alquilo inferior; hidroxi-alquilo inferior-oxi-alquilo inferior alquilo; hidroxi-alquilo inferior-amino; alquilo inferior-amino-alquilo inferior; amino; di-alquilo inferior-amino; [N-(hidroxi-alquilo inferior)-N-(alquilo inferior)]-amino; arilo; aril-amino; aril-alquilo inferior-amino; aril-tio; aril-alquilo inferior-tio; ariloxi; aril-alquilo inferior-oxi; aril-alquilo inferior; aril-sulfinilo; heteroarilo; heteroaril-oxi; heteroaril-alquilo inferior-oxi; heteroaril-amino; heteroaril-alquilo inferior-amino; heteroaril-tio; heteroaril-alquilo inferior-tio; heteroaril-alquilo inferior; heteroaril-sulfinilo; heterociclilo; heterociclil-alquilo inferior-oxi; heterociclil-oxi; heterociclil-amino; heterociclil-alquilo inferior-amino; heterociclil-tio; heterociclil-alquilo inferior-tio; heterociclil-alquilo inferior; heterociclil-sulfinilo; cicloalquilo; cicloalquil-oxi; cicloalquil-alquilo inferior-oxi; cicloalquil-amino; cicloalquil-alquilo inferior amino; cicloalquil-tio; cicloalquil-alquilo inferior-tio; cicloalquil-alquilo inferior; cicloalquil-sulfinilo;
R^{6}
representa hidrógeno
X
representa oxígeno; azufre; -CH_{2}- o un enlace;
Y
representa un enlace, -O-; -NH-; -NH-SO_{2}-; -NH-SO_{2}-NH-; O-CO-; -CO-O-; -O-CO-NH-; -NH-CO-O; -NH-CO-NH-
Z
representa oxígeno o un enlace;
k
representa los números enteros 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;
n
representa los números enteros 2, 3, 4, 5 ó 6;
m
representa los números enteros 1, 2, 3, 4, ó 5;
p
representa los números enteros 0 (cero), 1, 2, ó 3 y si p representa el número entero 0 (cero), Z no puede representar oxígeno;
R^{a}
representa arilo; heteroarilo; alquilo inferior; cicloalquilo; hidrógeno;
R^{b} y R^{c} representan independientemente hidrógeno o alquilo inferior;
R^{d}
representa hidrógeno; alquilo inferior; arilo; heteroarilo; y enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros como por ejemplo racematos, diaestereómeros ópticamente puros, las mezclas de diaestereómeros, racematos diastereoméricos, mezclas de racematos diastereoméricos y las meso-formas y sales de las mismas que son farmacéuticamente aceptables.
En las definiciones de la fórmula general II - si no se manifiesta lo contrario - la expresión inferior significa grupos de cadena recta y ramificada con uno a siete átomos de carbono, preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo inferior y alcoxi inferior son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, y ter-butoxi. Los grupos alquilendioxi inferior son preferiblemente grupos metilen-dioxi y etilen-dioxi. Ejemplos de grupos alcanoilo inferior son acetilo, propanoilo y butanoilo. Alquenileno inferior significa por ejemplo vinileno, propenileno y butenileno. Alquenilo inferior y alquinilo inferior se refiere a grupos tales como etenil, propenil, butenil, 2-metil-propenil, y etinil, propinil, butinil, pentinil, 2-metil-pentinil. Alqueniloxi inferior significa aliloxi, viniloxi y propeniloxi. La expresión cicloalquilo significa un anillo hidrocarbonado cíclico saturado con 3 a 7 átomos de carbono, por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo, que puede estar sustituido con alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, amino-alquilo inferior, y grupos alcoxi inferior-alquilo inferior. La expresión heterociclilo se refiere a anillos de cuatro, cinco, seis o siete miembros saturados o insaturados (pero no aromáticos) que contienen uno o dos átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre que pueden ser iguales o diferentes y dichos anillos pueden estar adecuadamente sustituidos con alquilo inferior, alcoxi inferior, por ejemplo piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tetrahidro-piranilo, dihidropiranilo, 1,4-dioxanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidropirrolilo, dihidroimidazolilo, dihidropirazolilo, pirazolidinilo, y derivados sustituidos de dichos anillos con sustituyentes tales como los señalados anteriormente. La expresión heteroarilo se refiere a anillos aromáticos de seis miembros que contienen uno a cuatro átomos de nitrógeno, anillos aromáticos benzofusionados de seis miembros que contienen uno a tres átomos de nitrógeno, anillos aromáticos de cinco miembros que contienen un átomo de oxígeno o uno de nitrógeno o un átomo de azufre, anillos aromáticos benzofusionados de cinco miembros que contienen un átomo de oxígeno o uno de nitrógeno o uno de azufre, anillos aromáticos de cinco miembros que contienen un átomo de oxígeno y uno de nitrógeno, y sus derivados benzofusionados, anillos aromáticos de cinco miembros que contienen un átomo de azufre y uno de nitrógeno, y derivados benzofusionados de los mismos, anillos aromáticos de cinco miembros que contienen dos átomos de nitrógeno y derivados benzofusionados de los mismos, anillos aromáticos de cinco miembros que contienen tres átomos de nitrógeno y derivados benzofusionados de los mismos, o el anillo tetrazolilo; por ejemplo furanilo, tienilo, pirrolilo, piridinilo, pirimidinilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, imidazolilo, trianzinilo, tiazinilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, 5-oxo-1,2,4-oxadiazolilo, 5-oxo-1,2,4-tiadiazolilo, 5-tio-1,2,4-oxadiazolilo, 2-oxo-1,2,3,5-oxatiadiazolilo, donde dichos anillos pueden estar sustituidos con alquilo inferior, alquenilo inferior, amino, amino-alquilo inferior, halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, trifluorometoxi, trifluorometilo, carboxilo, carboxamidilo, tioamidilo, amidinilo, alcoxi inferior carbonilo, ciano, hidroxi-alquilo inferior, alquilo inferior-oxi-alquilo inferior u otro anillo heteroarilo o heterociclilo. La expresión arilo representa anillos aromáticos no sustituidos así como también mono-, di- o tri-sustituidos con 6 a 10 átomos de carbono tales como anillos fenilo o naftilo que pueden estar sustituidos con arilo, halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcoxi inferior, alqueniloxi inferior, alquinilo inferior-alquilo inferior-oxi, alquenileno inferior, alquilenoxi inferior o alquilendioxi inferior que forma con el anillo fenilo un anillo de cinco o seis miembros, hidroxi-alquilo inferior, hidroxi-alquenilo inferior, hidroxi-alquilo inferior-alquinilo inferior, alquiloxi inferior-alquilo inferior, alquiloxi inferior-alquiloxi inferior, trifluorometilo, trifluorometoxi, cicloalquilo, hidroxi-cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo.
La expresión sales farmacéuticamente aceptables abarca las sales con ácidos inorgánicos o bien con ácidos orgánicos, tales como ácidos hidrohalogénicos, por ejemplo ácido clorhídrico o ácido bromhídrico; ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido acético, ácido maleico, ácido tartárico, ácido metilsulfónico, ácido p-toluolsulfónico, similares o en el caso de que el compuesto de la fórmula II sea de naturaleza ácida, con una base inorgánica tal como una base alcalino o alcalino-térrea, por ejemplo hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio y similares.
Los compuestos de la fórmula general II pueden tener uno o más átomos de carbono asimétricos y pueden prepararse en forma de enantiómeros o diastereómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros o diastereómeros, racematos diastereoméricos, mezclas de racematos diastereoméricos y también en meso-forma. La presente invención abarca todas estas formas. Las mezclas pueden separase de manera conocida per se, es decir por cromatografía en columna, cromatografía de capa delgada, CLAR o cristalización.
Debido a su capacidad para inhibir la adhesión endotelina, los compuestos descritos en la fórmula general II y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden usarse para el tratamiento de enfermedades que están asociadas con un aumento de la vasoconstricción, proliferación o inflamación debidas a la endotelina. Son ejemplos de dichas enfermedades la hipertensión, las enfermedades coronarias, la insuficiencia cardíaca, la isquemia renal y de miocardio, fallas renales, isquemia cerebral, demencia, migraña, hemorragia subaracnoidal, síndrome de Raynaud, hipertensión portal e hipertensión pulmonar. También pueden usarse para el tratamiento o prevención de la ateroesclerosis, restenosis después de angioplastia con balón o stent, inflamación, úlcera de estómago y duodenal, cáncer, hipertrofia prostática, disfunción eréctil, perdida del oído, amaurosis, bronquitis crónica, asma, septicemia gram negativa, shock, anemia de células falciformes, glomerulonefritis, cólico renal, glaucomona, terapia y profilaxis de complicaciones diabéticas, complicaciones de cirugía vascular o cardiaca o después de transplantes órganos, complicaciones del tratamiento con ciclosporina, dolor, hiperlipidemia así como también otras enfermedades, que se sabe actualmente que están relacionadas con la endotelina.
Estas composiciones pueden administrarse en forma entérica u oral, por ejemplo en forma de tabletas, grageas, cápsulas de gelatina, emulsiones, soluciones y suspensiones, en forma nasal, tal como rocíos o por vía rectal en forma de supositorios. Estos compuestos pueden administrarse también por vía intramuscular, parenteral o intravenosa, por ejemplo en forma de soluciones inyectables.
Estas composiciones farmacéuticas pueden contener los compuestos de la fórmula II así como también sus sales farmacéuticamente aceptables en combinación con excipientes orgánicos y/o orgánicos que son usuales en la industria farmacéutica tales como lactosa, maíz o derivados de los mismos, talco, ácido estearínico o sales de estos materia-
les.
Para cápsulas de gelatina, pueden usarse aceites vegetales, ceras, grasas, polioles líquidos o semi-líquidos. Para la preparación de soluciones y jarabes pueden usarse por ejemplo agua, polioles, sacarosa, glucosa. Los inyectables pueden preparase usando por ejemplo agua, polioles, alcoholes, glicerina, aceites vegetales, lecitina o liposomas. Los supositorios pueden preparase mediante el uso de aceites naturales o hidrogenados, ceras, ácidos grasos (grasas), polioles líquidos o semi-líquidos.
Las composiciones pueden contener además conservadores, sustancias que mejoran la estabilidad, sustancias que mejoran o regulan la viscosidad, sustancias mejoradoras de la solubilidad, edulcorantes, colorantes, compuestos que mejoran el sabor, sales que cambian la presión osmótica, correctores del pH o anti-oxidantes.
Los compuestos de la fórmula general II pueden usarse también en combinación con una o más de otras sustancias terapéuticamente útiles, por ejemplo \alpha- y \beta-bloqueadores tales como fentolamina, fenoxibenzamina, atenolol, propanolol, timolol, metoprolol, carteolol y similares; vasodilatadores tales como hidralazina, minoxidil, diazoxida o flosequinan; antagonistas de calcio, tales como diltiazem, nicardipina, nimodipina, verapamil, o nifedipina; inhibidoras de ACE tales como cilazapril, captopril, enalapril, lisinopril y similares; activadores de potasio, tales como pinacidil; antagonistas receptores de angiotensina II tales como losartan, valsartan, irbesartan y similares; diuréticos tales como hidroclorotiazida, clorotiazida, acetolamida, bumetanida, furosemida, metolazona o clortalidona; simpatolíticos tales como metildopa, clonidina, guanabenz o reserpina y otros productos terapéuticos que sirven para tratar la presión sanguínea alta o cualquier desorden cardíaco.
La dosificación puede variar dentro de amplios límites pero debería adaptarse a la situación específica. En general la dosis que se administra diariamente en forma oral debería estar comprendida entre aproximadamente 3 mg y aproximadamente 3 g, preferiblemente entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 1 g, especialmente se prefiere entre 5 mg y 300 mg, por adulto con un peso corporal de aproximadamente 70 kg. La dosis debería administrarse preferiblemente en 1 a 3 dosis por día de un peso igual. Tal como es usual, los niños deberían recibir dosis menores adaptadas a su peso corporal y edad.
Compuestos preferidos son los compuestos de la fórmula general II en que R^{3} representa fenilo o fenilo mono-sustituido con alquiloxi inferior, especialmente metoxi y X representa oxígeno y enantiómeros y diaestereómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros o diaestereómeros, racematos diastereoméricos, mezclas de racematos diastereoméricos y las meso-formas y sales de las mismas que son farmacéuticamente aceptables.
Un segundo grupo de compuestos preferidos de la fórmula general II son aquellos en que R^{3} representa fenilo o fenilo mono-sustituido con alquiloxi inferior, especialmente metoxi y X representa oxígeno y R^{2} representa -(CH_{2})_{n}-Y-R^{a} y enantiómeros o diaestereómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros o diaestereómeros, racematos diastereoméricos, mezclas de racematos diastereoméricos y las meso-formas y sales de las mismas que son farmacéuticamente aceptables.
Un tercer grupo de compuestos preferidos de la fórmula general II son aquellos en que R^{3} representa fenilo o fenilo mono-sustituido con alquiloxi inferior, especialmente metoxi y X representa oxígeno y R^{2} representa -(CH_{2})_{2}-O-R^{a} en que R^{a} es un heteroarilo, y enantiómeros o diaestereómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros o diaestereómeros, racematos diastereoméricos, mezclas de racematos diastereoméricos y las meso-formas y sales de las mismas que son farmacéuticamente aceptables.
\newpage
También se prefieren los compuestos de la fórmula III
2
en los cuales R^{1}, R^{2} y R^{4} son tal como se han definido en la fórmula general II anterior y A representa hidrógeno, metilo, etilo, cloro, bromo, flúor, trifluorometilo o metoxi enantiómeros o diastereómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros o diastereómeros, racematos diastereoméricos, mezclas de racematos diastereoméricos y las meso-formas y sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula III.
Asimismo se prefieren los compuestos de fórmula IV
3
en los cuales R^{1}, R^{4} y n son tal como se han definido en la fórmula general II anterior y A es tal como se ha definido en la fórmula III anterior y R^{5} representa hidrógeno, alquilo inferior, arilo, heteroarilo y cicloalquilo, y enantiómeros o diastereómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros o diastereómeros, racematos diastereoméricos, mezclas de racematos diastereoméricos y las meso-formas y sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula IV.
Otro grupo de compuestos especialmente preferidos son lo compuestos de la Fórmula V
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4
en la cual R^{1} es tal como se ha definido en la fórmula general II anterior, A es tal como se ha definido en la fórmula III anterior y R^{5} representa hidrógeno, alquilo inferior, arilo, heteroarilo y cicloalquilo, y enantiómeros o diastereómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros o diastereómeros, racematos diastereoméricos, mezclas de racematos diastereoméricos y las meso-formas y sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula IV.
Los compuestos especialmente preferidos dentro del grupo de compuestos de fórmula V son aquellos en los cuales R^{5} representa heteroarilo y enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros y diaestereómeros ópticamente puros, las mezclas de enantiómeros y diaestereómeros, racematos diastereoméricos, mezclas de racematos diastereoméricos y las meso-formas y sales de las mismas que son farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos preferidos son:
2-[5-(2-metoxi-fenoxi)-6-(ácido benzilsulfámico amido)-[2,2']bipirimidinil-4-iloxi]-etil éster de ácido piridin-2-il-carbámico;
2-[5-(2-metoxi-fenoxi)-6-(ácido 4-metoxibenzil-sulfámico amido)-[2,2'] bipirimidinil-4-iloxi-etil éster de ácido piridin-2-il-carbámico;
[6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-5-(2-metoxi-fenoxi)-[2,2']-bipirimidinil-4-il]-amida de ácido benzilsulfámico;
[6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-5-(2-metoxi-fenoxi)-[2,2']-bipirimidinil-4-il]-amida de ácido ciclopropilmetilsulfámico;
[6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-5-(2-metoxi-fenoxi)-[2,2']-bipirimidinil-4-il]-amida de ácido furan-2-ilmetilsulfámico;
[6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-5-(2-metoxi-fenoxi)-[2,2']-bipirimidinil-4-il]-amida de ácido ciclopropilsulfámico;
[6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-amida de ácido benzilsulfámico;
[6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-5-(4-cloro-fenil)-pirimidin-4-il]-amida de ácido furan-2-ilmetilsulfámico;
[5-(4-cloro-fenil)-6-[2-(5-metoxi-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-pirimidin-4-il]-amida de ácido ciclopropilmetilsulfámico;
[6-[2-(5-bromopiridine-2-iloxi)-etoxi]-5-(4-cloro-fenil)-pirimidin-4-il]-amida de ácido ciclopropilmetilsulfámico;
[6-[2-(5-bromopiridine-2-iloxi)-etoxi]-5-p-tolil-pirimidin-4-il]-amida de ácido ciclopropil-metilsulfámico;
[6-(2-{5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-2-piridin-4-il-5-p-tolil-pirimidin-4-il]-amida de ácido benzilsulfámico;
[6-(2-{5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-5-(4-cloro-fenil)-2-piridin-4-il-pirimidin-4-il]-amida de ácido benzilsulfámico;
[5-(4-bromo-fenil)-6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-pirimidin-4-il]-amida de ácido etilsulfámico;
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Los compuestos más preferidos son:
[6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-5-(4-cloro-fenil)-pirimidin-4-il]-amida de ácido benzil-sulfámico;
[6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-5-(4-bromo-fenil)-pirimidin-4-il]-amida de ácido benzil-sulfámico;
[6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-5-(4-cloro-fenil)-pirimidin-4-il]-amida de ácido 2-piridil-metilsulfámico;
[6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-5-(4-cloro-fenil)-pirimidin-4-il]-amida de ácido 2-tienilmetil-sulfámico;
[5-(2-cloro-5-metoxi-fenoxy)-6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-pirimidin-4-il-amida de ácido benzil-sulfámico;
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El compuesto de mayor preferencia es:
[5-(4-cloro-fenil)-6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-pirimidin-4-il]-amida de ácido etilsulfámico y las sales farmacéuticamente aceptables de estos.
Se indica a continuación otro grupo de compuestos:
5
6
7
8
9
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse de acuerdo con la secuencia general de reacciones que se señala a continuación. Por razones de simplicidad y claridad, algunas veces se describen únicamente partes de las posibilidades de síntesis que conducen a la obtención de los compuestos de la fórmula I Las referencias a la literatura que se dan entre corchete [] se dan al final de este párrafo.
Posibilidad A
Los compuestos deseados de la fórmula general I pueden prepararse mediante la reacción de un compuesto de la fórmula:
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10 
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donde G^{1} es un residuo reactivo preferiblemente un átomo de cloro, y los otros símbolos son tal como se han definido en la fórmula general II anterior, con un compuesto de la fórmula 2:
Fórmula 2R^{2}-OH
en la cual los símbolos son los mismos que se han definido en la fórmula general II anterior o una sal de los mismos.
Posibilidad B
También pueden prepararse los compuestos del invento mediante la reacción de un compuesto de la fórmula 3:
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11 
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en la cual los símbolos son tal como se han definido anteriormente, o una sal de los mismos, con un compuesto de la fórmula 4:
Fórmula 4G^{2}-R^{5}
en la cual G^{2} es un residuo reactivo preferiblemente un átomo de halógeno y R^{5} es el mismo que se han definido en la fórmula IV anterior.
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Posibilidad C
Los compuestos del invento pueden prepararse también por reacción de un compuesto de la fórmula 5:
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12 
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donde G^{3} es un grupo alquilsulfonilo inferior o un grupo fenilsulfonilo o un átomo de halógeno, y los otros símbolos son igual a los descritos en la fórmula general II anterior o una sal de los mismos, con un compuesto de la fórmula 6:
Fórmula 6R^{4}-H
en la cual R^{4} representa:
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13 
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Para las posibilidades A a C ver también [5]
[cyclo alkyl = ciclo alquilo \hskip0.5cm lower alkyl = alquilo inferior \hskip0.5cm aryl = arilo]
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Esquema de reacción 1
Síntesis esquemáticamente ejemplificada de Ejemplo 3 y del Ejemplo 5
14
[Example 3 = Ejemplo 3 \hskip1cm Example 5 = Ejemplo 5]
a) NaOMe, MeOH, luego NH_{4}Cl; b) K_{2}CO_{3}, acetona, reflujo; c) NaOMe, MeOH; d) POCl_{3}, N,N-dimetilanilina, 70-130ºC; e) 8, DMSO; f) Na, etilenglicol; 80-100ºC; g) 11, THF, NaH, rt. a 70ºC.
En el Esquema de reacción 1, se describe el procedimiento de síntesis para preparar los compuestos de la fórmula general II mediante la descripción de la síntesis del Ejemplo 3 y del Ejemplo 5. Los otros ejemplos que se dan en este documento pueden prepararse mediante la misma vía de síntesis, adaptando los sustituyentes y las condiciones de reacción. Las referencias de la literatura que se dan en [] se explican al final de este párrafo. Las amidinas 2 se sintetizaron aplicando metodología convencional [1] mediante la reacción del nitrilo apropiado 1 con metilato de sodio en metanol seguido de adición de cloruro de amonio. Los ésteres malónicos 2-sustituidos 3 se prepararon de acuerdo con los procedimientos publicados [2] por reacción del dimetilcloromalonato (5) con el alcohol apropiado 4 en acetona y carbonato de potasio como base. Los compuestos 3 se disolvieron en metanol, se agregó metilato de sodio y se continuó la agitación durante aproximadamente 30 minutos seguido de adición de un derivado amidina 2. La agitación a rt se prosiguió durante 8 horas más. Después de elaboración ácida, pudieron aislarse las 4,6-dihidropirimidinas 6 con rendimientos de 70 a 90% [2]. Los compuestos 6 o la forma tautomérica de los mismos se transformaron en derivados dicloro 7 con oxicloruro de fósforo en presencia de N,N-dimetilanilina a temperaturas elevadas (60-120ºC) con rendimientos de 40 a 75% [3]. Los dicloruros 7 se hicieron reaccionar con un exceso de la sal de potasio de sulfamida apropiada 8 (preparada tal como se describe en el Esquema de reacción 3) en DMSO a rt o 40 a 60ºC para proporcionar las monocloro-pirimidinas 9 con rendimientos de 70 a 90% después de la recristalización a partir de acetato de etilo/éter dietílico o bien por cromatografía a través de gel de sílice con acetato de etilo/heptano. Los derivados pirimidina 9 se hacen reaccionar luego con etilenglicol (u otro 1-\omega-diol, o un mono alcohol) en presencia de una base tal como ter-butilato de potasio, hidruro de sodio o sodio a 80-110ºC durante 4 a 16 horas para proporcionar los compuestos 10 como los primeros compuestos reivindicados con rendimientos de 50 a 70%, que pueden ser luego transformados a los compuestos 12 por reacción con 2-cloro-5-bromopirimidina (11) (u otro derivado pirimidina o piridina apropiado) en THF/DMF \sim5/1 a rt o bien a 50-70ºC con rendimiento de 50-80%.
Esquema de reacción 2
Esquemática de la síntesis ejemplificada de los Ejemplos 47, 48, 50, 51, 53
15
[Example 47 = Ejemplo 47, etc.]
a)
NaOMe, MeOH, reflujo; b) Alcohol propargílico, NaH, reflujo; c) etilen glicol, KOtBu, 110ºC; d) NaH, THF, luego 5-bromo-2-cloropirimidina, 70ºC; e) Piridin-2-carbonil azida, CHCl_{3} 70ºC, 2h luego Ejemplo 47, 70ºC, 16h.
Para descripciones experimentales adicionales, véanse [1], [2], [3], [5], [6] y [9].
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Esquema de reacción 3
Preparación de las porciones sulfamida [10], [11], [12], [13], [14], [15] y [19] y la preparación de pirimidinas sustituidas [16], [17] 
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16
Para descripciones experimentales adicionales ver [1], [2], [3], [5], [6].
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Esquema de reacción 4
Preparación de los precursores para la síntesis de compuestos de la fórmula general II en los cuales X representa un enlace [5], [18]
17 
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En el Esquema de reacción 4 los símbolos representan lo mismo que se ha definido en la fórmula general II anterior.
[1] W. Göhring, J. Schildknecht, M. Federspiel; Chimia, 1996, 50,538-543.
[2] W. Neidhart, V. Breu, D. Bur, K. Burri, M. Clozel, G. Hirth, M. Müller, H. P. Wessel, H. Ramuz; Chimia 1996, 50, 519-524 y la referencias allí citadas.
[3] W. Neidhart, V. Bru, K. Burri, M. Clozel, G. Hirth, U. Klinkhammer, T. Giller, H. Ramuz; Bioorg. Med. Chem. Lett., 1997, 7, 2223-2228. R. A. Nugent, S. T. Schlachter, M. J. Murphy, G. J. Cleek, T. J. Poel, D. G. Whishka, D. R. Graber, Y. Yagi, B. J. Keiser, R. A. Olmsted, L. A. Kopta, S. M. Swaney, S. M. Poppe, J. Morris, W. G. Tarpley, R. C. Thomas; J. Med. Chem., 1998, 41, 3793-3803.
[4] J. March; Advanced Organic Chemistry, 4^{th} Ed., 1994, p. 499 y las referencias allí citadas.
[5] EP 0 743 307 A1; EP 0 658 548 B1; EP 0 959 071 A1 (Tanabe Seiyaku)
[6] EP 0 633 259 B1; EP 0 526 708 A1; WO 96/19459 (F. Hoffmann-LaRoche)
[7] para la Síntesis de los heterociclos de 5 miembros ver: Y. Kohara et al; J. Med. Chem., 1996, 39, 5228-5235 y las referencias allí citadas.
[8] EP 0 882 719 A1 (Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd)
[9] a) R. Graf; Chem. Ber., 1959, 92, 509-513. b) G. Weiss, G. Schulze; Liebigs Ann. Chem., 1969, 729, 40-51. c) J. A. Kloek, K. L. Leschinsky, J. Org. Chem., 1976, 41, 4028-4029. d) R. P. Dickinson, K. N. Dack, C. J. Long, J. Steele; J. Med. Chem., 1997, 40, 3442-3452. e) E. Cohen, B. Klarberg; J. Am. Chem. Soc, 1962, 84, 1994-2002.
[10] E. Cohen, B. Klarberg; J. Am. Chem. Soc., 1962, 84, 1994.
[11] G. Weiss, G. Schulze, Liebigs Ann. Chem., 1969, 729, 40.
[12] R. Graf, Chem. Ber., 1959, 92, 509.
[13] J. A. Kloek, K. L. Leschinsky, J. Org. Chem., 1976, 41, 4028.
[14] R. E. Olson, T. M. Sielecki, et al; J. Med. Chem., 1999; 42, 1178.
[15] R. P. Dickinson, K. N. Dack, et al; J. Med. Chem., 1997, 40, 3442.
[16] D. G. Crosby, R. V. Berthold; J. Org. Chem., 1960, 25; 1916.
[17] Bayer AG (Maurer, F.; Hammann, I.; Behrenz, W.); US-4,233,294 1980.
[18] E. D. Morgan; Tetrahedron, 1967, 23, 1735.
[19] M.J. Tozer, I.M. Buck et al; Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 3103. G. Dewynter et al; Tetrahedron, 1993, 49, 65.
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Ejemplos
Los ejemplos siguientes ilustran la invención. Todas las temperaturas se dan en ºC.
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Lista de abreviaturas
EtOAc
acetato de etilo
CyHex
ciclohexano
Hex
hexano
DMSO
sulfóxido de dimetilo
THF
tetrahidrofurano
MCPBA
ácido m-cloroperbenzoico
DMF
dimetilformamida
DCM
diclorometano
HV
condiciones de alto vacío
rt.
temperatura ambiente
t_{R}
tiempo de retención
min
minutos
DBU
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-en(1,5-5)
DMAP
4-dimetilaminopiridina
rflx
reflujo
Se prepararon los siguientes compuestos de acuerdo con el procedimiento descrito más arriba y se muestran en los Esquemas de reacción 1 a 4. Todos los compuestos se caracterizaron por 1H-RMN (300 MHz) y ocasionalmente por 13C-RMN (75MHz) (Varian Oxford, 300 MHz; se dan los desplazamientos químicos en ppm en relación al solvente usado; multiplicidad: s = singulete, d = doblete, t = triplete; m = multiplete), por CL-EM (Waters Micromass; ZMD-plataforma con sonda ESI con Alliance 2790 HT; Columna: 2 x 30 mm, Gromsil ODS4, 3 \mum, 120A; Gradiente: 0-100% acetonitrilo en agua, 6 min, con 0,05% de fórmico, flujo: 0,45 ml/min; t_{R} se da en min.), por CCF (CCF-placas de Merck, gel de Sílice 60 F_{254}) y ocasionalmente por el punto de fusión.
Ejemplos de referencia Síntesis de los Precursores
Ejemplo de Referencia 1
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18 
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a) A una solución de sodio (0,23 g) en metanol (40 ml) se le agrego 4-cianopiridina (10,62 g) a rt. Se prosiguió la agitación durante 6 horas seguido de adición de cloruro de amonio (5,9 g) y se continuó la agitación durante 10 horas más. Luego, se agregó éter dietílico (120 ml) y se separó por filtración el precipitado después de 30 minutos y se lavó con éter dietílico (20 ml). El producto se seco bajo alto vacío. Se obtuvo clorhidrato de 4-amidino-piridina (14,95 g) en forma de un polvo blanco.
b) Se agregó lentamente 2-metoxi-fenol (guaiacol) (48 ml) a una suspensión agitada de carbonato de potasio (70,8 g) en acetona (480 ml) seguido de calentamiento a 45ºC. Luego se agrego cloromalonato de dimetilo (63,2 ml) en acetona (50 ml) en el término de 20 minutos. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida, el residuo se recogió en agua y se extrajo con DCM. Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio y se evaporaron. El producto oleoso cristalizó a partir de éter ter-butil-metílico. Se obtuvo el dimetil-(o-metoxifenoxi)malonato (86 g).
c) A una solución agitada de metilato de sodio (9,7 g) en metanol (100 ml) se le agregó una solución de dimetil-(-o-metoxifenoxi)malonato (21,7 g) en metanol (50 ml) en el término de 15 minutos y se continuó la agitación durante 30 minutos seguido de adición de clorhidrato de 4-amidino-piridina (15,0 g) y se agitó a rt durante 20 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo sólido se agitó con éter. El polvo obtenido se separó por filtración y se disolvió en agua (300 ml). Se agregó ácido acético a pH = 4. El producto precipitado se separó por filtración, se lavó con agua y se seco al vacío a 50ºC. La 5-(o-metoxifenoxi)-4,6-dihidroxi-2-(4-piridil)-pirimidina (20,1 g) (está también posiblemente presente como el 5-(o-(metoxifenoxi)-2-(4-piridil)-tetrahidropirimidina-4,6-diona)-tautomérico se obtuvo en forma de un polvo blanco.
d) 5-(o-metoxifenoxi)-4,6-dihidroxi-2-(4-piridil)-pirimidina (10 g), N-diisopropiletilamina (11,2 g), cloruro de tetraetilamonio (11 g) y pentacloruro de fósforo (13,8 g) se disolvieron en oxicloruro de fósforo (25 ml) y se calentaron a reflujo durante 3 horas. La mezcla se evaporó al vacío, se agregó tolueno y la mezcla se evaporó nuevamente. El residuo se recogió en DCM y se vertió en agua helada. Se separaron las capas, se lavó la capa orgánica con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. Después de la recristalización a partir de acetona, se obtuvo 4,6-dicloro-5-(o-metoxifenoxi)-2-(4-piridil)-pirimidina (6,52 g).
e) A una solución de la amida ácido 4-i-propil-fenil sulfámico (642 mg; Ejemplo de referencia 17) en DMF (9 ml) se le agregó hidruro de sodio (250 mg). La mezcla se calentó a 45ºC durante 30 minutos. Luego se agregó 4,6-dicloro-5-(o-metoxifenoxi)-2-(4-piridil)-pirimidina (1,044 g) y la mezcla de reacción se agitó durante 60 horas a rt. Después de elaboración ácida y cromatografía sobre gel de sílice con Hex/EtOAc = 2/5, pudo aislarse [6-cloro-5-(o-metoxi-fenoxi)-2-(4-piridil)-4-pirimidinil]-amida de ácido 4-i-propil-fenil sulfámico (0,42 g).
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Ejemplo de Referencia 2
19
a) 4,6-dihidroxi-5-(o-metoxifenoxi)-2-(2-pirimidinil)-pirimidina [o su tautómero 5-(o-metoxifenoxi)-2-(2-pirimidinil)-tetrahidropirimidina-4,6-diona] se preparó tal como se describió en la patente europea EP 0 526 708 A1 a partir de 2-amidino-pirimidina y dimetil-(o-metoxifenoxi)-malonato.
b) Se preparó 4,6-dicloro-5-(o-metoxifenoxi)2-(2-pirimidinil)-pirimidina tal como se ha descrito en la patente europea EP 0 526 708 A1 a partir de 4,6-dihidroxi-5-(o-metoxifenoxi)-2-(2-pirimidinil)-pirimidina (que puede estar también presente en la forma tautomérica 5-(o-metoxifenoxi)-2-(2-pirimidinil)-tetrahidro-pirimidina-4,6-diona).
Ejemplo de Referencia 3
20
a) Una solución de dimetil-(o-metoxifenoxi)malonato (10 g) en metanol seco (80 ml) se enfrió a 0ºC. Se agregó en porciones metilato de sodio (6,71 g). A la suspensión se le agregó clorhidrato de acetamidina (2,84 g) y la mezcla se agitó durante la noche a rt. El solvente se extrajo bajo presión reducida y el residuo se suspendió en éter dietílico (100 ml). Se separó por filtración al sólido, se lavó con otra porción de éter dietílico (100 ml) y se disolvió en agua (50 ml). El pH se ajustó a 4 mediante el agregado de ácido acético glacial (25 ml). El precipitado blanco que se formó se separó por filtración, se lavó con agua y se secó para proporcionar 5-(o-metoxifenoxi)-4,6-dihidroxi-2-metil-pirimidina (5,17 g) (o un tautómero) en forma de un polvo blanco.
b) Una solución de 5-(o-metoxifenoxi)-4,6-dihidroxi-2-metil-pirimidina (10,9) (o un tautómero) en POCl_{3} (150 ml) se agitó a 50ºC durante 72 horas. Se evaporó el exceso de POCl_{3}, se agregó tolueno para co-evaporar los vestigios de POCl_{3}. Eventualmente, se agregó cuidadosamente una mezcla de agua helada al residuo, y el pH se ajustó a 8 usando una solución de hidróxido de sodio 3 N. La mezcla se diluyó adicionalmente con agua (300 ml) y se extrajo con DCM (500 ml). Se separó la capa orgánica, se lavo con agua (300 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó. El residuo se disolvió nuevamente en DCM y se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice eluyendo con DCM. Se extrajo el solvente al vacío. El residuo resultante se secó para proporcionar 4,6-dicloro-5-(o-metoxifenoxi)-2-metil-pirimidina (8,7 g) en forma de un polvo beige.
Ejemplo de Referencia 4
21
a) Una solución de dimetil-(o-metoxifenoxi)malonato (32,75 g) en metanol (250 ml), se enfrió a 0ºC. Se agregó en porciones metilato de sodio (20,0 g) y al completar la adición se agitó la mezcla a rt durante 6 horas. Luego se agregó bromhidrato de morfolinoformamidina (25,0 g), y se continuó la agitación durante 72 horas. Se evaporó el solvente de la suspensión beige y el residuo se lavó dos veces con éter dietílico (150 ml). El polvo remanente se disolvió en agua (200 ml). Mediante ajuste del pH a 4 con ácido acético (50 ml) se formo un precipitado. El precipitado se recogió, se lavó con agua y se seco bajo alto vacío para proporcionar 5-(o-metoxifenoxi)-4,6-dihidro-2-(N-morfolino)-pirimidina (17,01 g) (o un tautómero) en forma de un polvo ligeramente beige.
b) A 0ºC se agregó cuidadosamente POCl_{3} (50 ml) a una base de Hünig (27,5 ml). A esta mezcla se le agregó en porciones 5-(o-metoxifenoxi)-4,6-dihidroxi-2-(N-morfolino)-pirimidina (17 g). La mezcla resultante se agitó durante la noche a 130ºC. Se evaporó el exceso de reactivos y se extrajeron los vestigios de POCl_{3} por co-evaporación con tolueno. El residuo negro se trató con DMC (50 ml) y con una mezcla de agua/hielo (50 ml). Después de agitar durante 15 minutos se diluyó la mezcla con agua (400 ml) y DCM (400 ml.) Se separó la capa orgánica y se lavó con agua (300 ml). La capa acuosa se extrajo con DCM (400 ml). Las capas DCM combinadas, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y el solvente se extrajo a un volumen de aproximadamente 100 ml. Se filtró la solución remanente sobre gel de sílice (50 g) eluyendo con DCM. El filtrado se evaporó. El residuo resultante se suspendió en éter dietílico (50 ml). El sólido se separó por filtración y se secó para dar 4,6-dicloro-5-(o-metoxifenoxi)-2-(N-morfolino)-pirimidina (13,85 g) en forma de un polvo cristalino blanco.
Ejemplo de Referencia 5
22 
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a) A 5ºC se agregó en porciones metilato de sodio (12,7 g) a una solución de dimetil-(o-metoxifenoxi)malonato (18,9 g) en metanol (450 ml). Al completarse la adición se continuó la agitación a rt durante 30 minutos seguido de adición de clorhidrato de formamidina (6 g). La mezcla se agitó a rt 72 horas. Eventualmente, se extrajo el solvente bajo presión reducida y se suspendió el residuo remanente en éter dietílico. El material sólido se separó por filtración y se disolvió en agua (100 ml). La solución se acidificó con ácido clorhídrico concentrado. Se formó un precipitado. El precipitado se recogió, se lavó con agua y se seco para proporcionar 5-(o-metoxifenoxi)-4,6-dihidroxi-pirimidina (15,1 g) (o un tautómero) en forma de un polvo blanco.
b) A una solución de 5-(o-metoxifenoxi)-4,6-dihidroxi-pirimidina (7,5 g) en POCl_{3} (90 ml) se le agregó N,N-dimetilanilina (24 ml). La mezcla se calentó a 160ºC y se agitó durante 2,5 horas. Se separó por destilación el exceso de POCl_{3} bajo presión reducida. Se co-evaporaron los vestigios de POCl_{3} con tolueno. El aceite remanente se trato con una mezcla de agua:hielo. La mezcla se acidificó con ácido clorhídrico 1 N y se extrajo dos veces con éter dietílico. Las capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con ácido clorhídrico acuoso diluido, se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron. El sólido remanente se lavó con metanol y se secó. Esto proporcionó 4,6-dicloro-5-(o-metoxifenoxi)-pirimidina (4,75 g) en forma de un polvo de color amarillo pálido.
Ejemplo de Referencia 6
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a) Una solución de metilato de sodio (6,8 g) en metanol (200 ml) se enfrió a 0ºC. Se agregó lentamente una solución de 2-(p-tolil)-malonato de dietilo (10,3 g) en metanol (50 ml). Al completarse la adición se dejó calentar la solución a rt y se agregó clorhidrato de 4-amidino-piridina (7,57 g). La mezcla se calentó a rt durante 16 hora. Eventualmente se extrajo el solvente bajo presión reducida y el residuo remanente se disolvió en ácido clorhídrico 2 M. La solución se extrajo con éter dietílico, luego se ajustó a pH 5 con una solución de hidróxido de sodio 10 M. El precipitado se recogió, se lavó con agua fría y se seco a 60ºC bajo alto vacío. Esto proporcionó 4,6-dihidroxi-2-(4-piridil)-5-(p-tolil)-pirimidina (8,77 g) (o un tautómero) en forma de cristales de color naranja.
b) A una mezcla de 4,6-dihidroxi-2-(4-piridil)-5-(p-tolil)-pirimidina (8,0 g) y POCl_{3} (100 ml) se le agregó dietilamina (25 ml) a rt. La mezcla se agitó durante 16 horas a 60ºC. Se separó por destilación el exceso de POCl_{3} bajo presión reducida. El aceite remanente se disolvió en DMC (300 ml) y se trato con agua (300 ml). La capa acuosa se separó y extrajo tres veces con DCM. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron. El residuo resultante se suspendió en isopropanol. El material sólido se recogió, se lavo con isopropanol y éter dietílico y se secó para dar 4,6-dicloro-2-(4-piridil)-5-(p-tolil)-pirimidina (7,2 g) en forma de un polvo cristalino blanco.
Ejemplo de Referencia 7
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a) A 0ºC, una solución de 2-(p-tolil)-malonato de dietilo (14,2 g) en metanol (50 ml) se agregó lentamente a una solución de metilato de sodio (9,4 g) en metanol (300 ml). Al completarse a la adición, la mezcla de reacción se dejó calentar y se agregó clorhidrato de formamidina (5,4 g). La mezcla se agitó a rt durante 16 horas. El solvente se extrajo bajo presión reducida y el residuo remanente se trató con ácido clorhídrico 2 N (150 ml). La suspensión se agitó durante 0,5 horas. A 0-5ºC se ajustó cuidadosamente el pH a 4 usando una solución de hidróxido de sodio 10 N. El precipitado se recogió, se lavó con agua fría, con isopropanol y éter dietílico y se secó bajo alto vacío a 65ºC para dar 4,6-dihidroxi-5-(p-tolil)-pirimidina (11,2 g) (o un tautómero) en forma de un polvo blanco.
b) A rt se agregó N.N-dimetilanilin (10 ml) a una mezcla de 4,6-dihidroxi-5-(p-tolil)-pirimidina (5,1 g) y POCl_{3} (75 ml). La mezcla de reacción se agitó a 70ºC durante 16 horas. Se separó por destilación el exceso de POCl_{3} y el aceite remanente se trató con una mezcla de hielo/agua y se extrajo tres veces con éter dietílico. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con ácido clorhídrico acuoso 1N seguido de salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron. El aceite remanente de color castaño cristalizó a partir de isopropanol. Se recogieron los cristales de color amarillo pálido, se lavaron con isopropanol frío y se secaron bajo alto vacío para proporcionar 4,6-dicloro-5-(p-tolil)-pirimidina (4,1 g).
Ejemplo de Referencia 8
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a) A una solución de sodio (5,17 g) en metanol (200 ml), se le agregó dimetil-(2-metoxifenoxi)malonato (21,1 g) y la mezcla se agitó a rt durante 30 minutos. A la suspensión se le agregó clorhidrato de ciclopropilamidina (12,0 g). La mezcla se agitó a rt durante 22 horas. Eventualmente se extrajo el solvente al vacío. El residuo remanente se suspendió en éter dietílico (250 ml). Se decantó el éter dietílico y el sodio remanente se disolvió en agua (250 ml). La solución se acidificó con ácido clorhídrico acuoso al 25%. El precipitado que se formó se recogió, se lavó con agua y se secó a 60ºC bajo alto vacío para proporcionar 5-(2-metoxifenoxi)-4,6-dihidroxi-2-ciclopropil-pirimidina (19,26 g) en forma de un polvo incoloro. CL-EM: t_{R} = 2,74 min, [M+1]^{+} = 275,24, [M-1]^{-} = 273,29.
b) A una suspensión de 5-(2-metoxifenoxi)-4,6-dihidroxi-2-ciclopropilpirimidina (8,22 g) en POCl_{3} (87 ml), se le agregó N,N-dimetilanilina (12 ml). La mezcla se tornó clara y se agitó a 130ºC durante 3,5 horas. Se extrajo el exceso de POCl_{3} al vacío, se co-evaporaron los vestigios remanentes de POCl_{3} con tolueno. El jarabe remanente se vertió en una mezcla de agua helada y la solución resultante se extrajo tres veces con éter dietílico. Se combinaron las capas orgánicas, se lavaron una vez con ácido clorhídrico acuoso 1 N y dos veces con agua, se trataron con carbón vegetal activado, se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron. El residuo cristalizó a partir de éter dietílico/hexano para proporcionar 4,6-dicloro-2-ciclopropil-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidina (6,64 g) en forma de un polvo beige. CL-EM: t_{R} = 5,36 min, [M+1]^{+}= 311,19.
Ejemplo de Referencia 9
Según los procedimientos descritos en los Ejemplos de Referencia 1 a 8 y en la literatura [2], [3], [5], [6] y [8], se prepararon los precursores de 4,6-dicloropirimidina siguientes.
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Ejemplo de Referencia 10
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A una solución de amida de ácido 4-t-butil-fenil sulfámico (228 mg, Ejemplo de Referencia 18) en DMF (3 ml) se le agregó hidruro de sodio (42 mg). Luego, se agregaron 4,6-dicloro-5-(o-metoxifenoxi)-2-(4-piridil)-pirimidina (305 mg) y base de Hünig (0,17 ml), y la mezcla de reacción se agitó durante 5 horas a 60ºC. Después de elaboración ácida y cristalización, pudo aislarse [6-cloro-5-(o-metoxifenoxi)-2-(4-piridil)-4-pirimidinil]-amida de ácido 4-t-butil-fenil sulfámico (0,15 g). t_{R} = 5,54 min (CL); [M+H]^{+} = 540,44 (ES+);
Ejemplo de Referencia 11
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De acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo de referencia 1e), se hizo reaccionar amida de ácido 5-metil-piridina-2-sulfámico (252 mg, Ejemplo de Referencia 20) con 4,6-dicloro-5-(o-metoxifenoxi)-2-(4-piridil)-pirimidina (410 mg, Ejemplo de referencia 1d)) para obtener [6-cloro-5-(o-metoxifenoxi)-2-(4-piridil)-4-pirimidinil]-amida de ácido 5-metil-piridina-2-sulfámico (100 mg). t_{R} = 4,02 min (CL); [M+H]^{+} = 499,33 (ES+);
Ejemplo de Referencia 12
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De acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo de Referencia 1e), se hizo reaccionar amida de ácido piridina-2-sulfámico (60 mg, Ejemplo de Referencia 21) con 4,6-dicloro-5-(o-metoxifenoxi)-2-(4-piridil)-pirimidina (100 mg, Ejemplo de Referencia 1d) para dar [6-cloro-5-(o-metoxifenoxi)-2-(4-piridil)-4-pirimidinil]-amida de ácido piridina-2-sulfámico (100 mg) t_{R} = 3,83 min (CL);[M-H)^{+} = 483,33 (ES-).
Ejemplo de Referencia 13
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De acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo de Referencia 1e), se hizo reaccionar amida de ácido etil-sulfámico (40 mg, Ejemplo de Referencia 22)) con 4,6-dicloro-5-(o-metoxifenoxi)-2-(4-piridil)-pirimidina (100 mg, Ejemplo de Referencia 1d) para obtener [6-cloro-5-(o-metoxifenoxi)-2-(4-piridil)-4-pirimidinil-amida de ácido piridina-2-sulfámico (70 mg). t_{R} = 4,40 min (CL); [M-H]^{+} = 434,28 (ES-);
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Ejemplo de Referencia 14
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A 4,6-dicloro-5-p-tolil-pirimidina (Ejemplo de referencia 7) (2,0 g) disuelto en DMSO (35 ml) se le agregó di-isopropil-etil-amina (1,46 ml) seguido de adición de sal de potasio de amida de ácido 4-metil-fenil sulfámico (2,78 g) [preparado a partir del producto descrito en el Ejemplo de Referencia 19 y ter-butilato de potasio en metanol seguido por evaporación del solvente]. La mezcla se agitó durante 48 horas a rt y luego se vertió sobre agua (500 ml) y se agregó éter dietílico (250 ml) y la solución se agitó durante 30 minutos. Las capas se separaron y se acidificó la capa acuosa con ácido acético (2,0 ml) y se enfrió a 0ºC durante 1 hora. El producto precipitado se separó por filtración y se lavó con agua y éter dietílico y se secó para dar [6-cloro-5-(p-tolil)-4-pirimidinil]-amida de ácido 4-metil-fenil sulfámico (2,02 g). t_{R} = 5,00 min (CL); [M+H]^{+} = 389,11 (ES+).
Ejemplo de Referencia 15
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A 4,6-dicloro-5-(4-cloro-fenil)-pirimidina (Ejemplo de Referencia 9) (2,59 g) disuelto en DMSO (14 ml) se le agregó di-isopropil-etil-amina (1,8 ml) seguido de adición de sal de potasio de amida de ácido benzil sulfámico (2,25 g) [preparado a partir del producto descrito en el Ejemplo de Referencia 22 y ter-butilato de potasio en metanol seguido por evaporación del solvente]. La mezcla se agitó durante 24 horas a rt y luego se vertió sobre agua (300 ml) y se agregó éter dietílico (120 ml) y la solución se agitó durante 30 minutos. Las capas se separaron y se acidificó la capa acuosa con ácido cítrico sólido (pH=3) y se enfrió a 0ºC durante 1 hora. El producto precipitado se separó por filtración y se lavó con agua y se recristalizó de metanol para dar [6-cloro-5-(p-cloro)-fenil]-amida de ácido benzil sulfámico (1,8 g). t_{R} = 4,94 min (CL); [M+H]^{+} = 410,90 (ES+).
Ejemplo de Referencia 16
Según el procedimiento descrito para la síntesis de Ejemplo de Referencia 15, se podrían preparar los compuestos siguientes:
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Síntesis de amidas del ácido sulfámico
Se preparó cloruro de sulfamoilo (NH_{2}-SO_{2}-Cl) de acuerdo con el procedimiento que se dan en la literatura [11] y [12].
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Ejemplo de Referencia 17
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A una solución de cloruro de sulfamoilo de benceno (0,09 mol en 70 ml) se le agregó 4-i-propil anilina (25,6 ml) mediante un embudo de adición a 0ºC. La suspensión se diluyó con benceno (80 ml) y se agitó durante 20 minutos. Se agregó NaOH_{aq} (36 ml; 5 N) y la suspensión se agitó completamente. Se agregó EtOAc (500 ml) y bajo enfriamiento con hielo se agregó ácido clorhídrico concentrado hasta pH = 6. Se separó el agua y se evaporó el EtOAc. Se agitó el residuo de color castaño dos veces con hexano seguido de adición de una solución de hidróxido de sodio (5 N). La mezcla se extrajo tres veces con éter dietílico. Se enfrió la capa acuosa a 0ºC y se ajustó el pH a 2 mediante adición de ácido clorhídrico concentrado. El producto precipitó y se separó por filtración y se lavó con agua fría. Después de secado bajo alto vacío se obtuvo la amida de ácido 4-isopropil-fenil-sulfámico (3,47 g).
Ejemplo de Referencia 18
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De acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo de Referencia 17, se preparó la amida de ácido 4-ter-butil-fenil-sulfámico.
Ejemplo de Referencia 19
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De acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo de Referencia 17, se preparó la amida de ácido 4-metil-fenil-sulfámico.
Ejemplo de Referencia 20
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A una solución de 2-amino-5-metil-piridina (3,24 g) en THF (30 ml) se le agregó hidruro de sodio (1,2 g; dispersión en aceite mineral al 60%). La mezcla se calentó a 45ºC durante 30 minutos. Después de enfriar a 10ºC se agregó una solución de cloruro de sulfamoilo en éter dietílico (0,0445 mol en 62,5 ml) en el término de 30 minutos a rt y evaporación del solvente. Al residuo se le agregó una solución de hidróxido de sodio (5 N, 15 ml). La mezcla se extrajo varias veces con tolueno. Se enfrió la capa de agua a 0ºC y se ajustó el pH a 7 mediante adición de ácido clorhídrico concentrado. El producto cristalizó y se filtró para proporcionar amida de ácido 5-metil-piridina-2-sulfámico (1,1 g).
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Ejemplo de Referencia 21
69
De acuerdo con el procedimiento descrito en Ejemplo de Referencia 20, se preparó amida de ácido piridina-2-sulfámico.
Pueden prepararse otras amidas de ácido cicloalquil-, aril- o heteroaril-sulfámico (tal como se indica mediante las fórmulas de la Figura 1) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo de referencia 17 (para derivados cicloalquilo y arilo) o de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo de Referencia 21 (para los derivados heteroarilo) o de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo de Referencia 22 (para los derivados cicloalquilo).
Figura 1
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Ejemplo de Referencia 22: [19]
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71
a) Se disolvió clorosulfonylisocianato (14,14 g) en DCM (50 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió una solución de ter-butanol (9,6 ml) e DCM (50 ml) durante un período de 30 minutos. Se continuó la agitación por 30 minutos más a rt.
b) La solución preparada de la manera descrita en a) se añadió a 0ºC durante 1 h a una solución de benzilamina (10,7 g) y trietilamina (15,32 ml) en DCM (200 ml). Se continuó la agitación durante 10 h a rt. Se concentró la mezcla en vacío, se recuperó el residuo en EtOAc (500 ml) y se lavó con agua (2 veces 40 ml) y salmuera (30 ml), se secó con sulfato de magnesio y se concentró nuevamente en vacío. El material crudo se cristalizó de EtOAc y secó a HV para obtener ZP1 (13,68 g). El ZP1 se disolvió en dioxano (20 ml) y se añadió 120 ml de HCl 4 M en dioxano durante 1 h a rt. Se continuó la agitación durante 8 h seguida por evaporación completa de los solventes y secado a HV para obtener benzylsulfamida (9,47 g).
Se pueden preparar -HN-CH_{2}-aril/-HN-CH_{2}-heteroaril/-HN-CH_{2}-alquil/-HN-CH_{2}-cicloalquil/-HN-CH_{2}-heterociclil y otras amidas del ácido sulfámico (según las fórmulas en la Figura 2) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo de Referencia 22.
Figura 2
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Ejemplo 1 
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73 
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A una mezcla de metanol (1 ml) y THF (2 ml) se le agregó hidruro de sodio (100 mg, 60% de dispersión en aceite mineral) seguido de adición de [6-cloro-5-(o-metoxifenoxi)-2-(4-piridil)-pirimidin-4-il]-amida de ácido 4-i-propil-fenil sulfámico (100 mg, Ejemplo de Referencia 1e). se agregó DMF (0,5 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 20 horas. Se evaporaron los solventes, se agrego agua (14 ml) y una solución al 10% de ácido cítrico hasta que el pH fue de 3. Se separó por filtración el precipitado y lavado con agua para obtener [6-metoxi-5-(o-metoxifenoxi)-2-(4-piridil)-4-pirimidin-4-il]-amida de ácido 4-i-propil-fenil sulfámico (100 mg). t_{R} = 5,08 min, (CL); [M+H]^{+} = 522,45 (ES+).
Ejemplo 2 
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A una mezcla de alcohol alílico (1 ml) y THF (2 ml) se le agregó hidruro de sodio (100 mg, dispersión al 60% en aceite mineral) seguido de adición de [6-cloro-5-(o-metoxifenoxi)-2-(4-piridil)-pirimidin-4-il]-amida de ácido 4-i-propil-fenil sulfámico (100 mg, Ejemplo de Referencia 1e). Se agregó DMF (0,5 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 20 horas. Se evaporaron los solventes, se agregó agua (14 ml) y se agregó una solución de ácido cítrico al 10% hasta que el pH fue de 3. Se separó por filtración el precipitado y se lavó con agua y se purificó por cromatografía a través de gel de sílice con EtOAc/Hex = 3 : 2 para obtener [6-aliloxi-5-(o-metoxifenoxi)-2-(4-piridil)-pirimidin-4-il]-amida de ácido 4-i-propil-fenil sulfámico (10 mg) t_{R}= 5,36 min, (CL); [M+H]+ = 548,46
(ES+).
Ejemplo 3 
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75 
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Se agregó hidruro de sodio (17 mg, dispersión en aceite mineral al 60%) a etilen glicol (1,2 ml) seguido de adición de dimetoxietano (0,5 ml). Se continuó la agitación durante 30 minutos y luego se agregó [6-cloro-5-(o-metoxifenoxi)-2-(4-piridil)-pirimidin-4-il]amida de ácido 4-i-propil-fenil sulfámico (45 mg, Ejemplo de Referencia 1e) y la mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 48 horas. Se evaporaron los solventes, se agrego agua (10 ml) y una solución al 10% de ácido cítrico hasta que el pH fue de 3 seguido de extracción con EtOAc. Se secaron las capas orgánicas sobre sulfato de sodio y el solvente se evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía a través de gel de sílice con EtOAc para dar [6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-2-(4-piridil)-pirimidin-4-il]-amida de ácido 4-i-propil-fenil sulfámico (38 mg). t_{R} = 4,56 min, (CL); [M+H]+ = 552,36 (ES+).
Ejemplo 4 
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Se disolvió [6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-2-(4-piridil)-pirimidin-4-il]-amida de ácido 4-i-propil-fenil sulfámico (60 mg, Ejemplo 3) en THF (8 ml)y se le agregó hidruro de sodio (14 mg, dispersión en aceite mineral al 60%) y se continuó la agitación durante 10 minutos. Se agregó 2-cloro-pirimidina (22 mg) y la mezcla se calentó a 60ºC durante 90 minutos. Se agregó DMF (0,5 ml) y la solución se agitó a rt durante 48 horas. Se evaporaron los solventes, se agregó agua (12 ml) y se agregó una solución al 10% de ácido cítrico hasta que el pH fue de 3. El precipitado se separó por filtración y se lavo con agua y se purificó por recristalización a partir de éter dietílico para dar [6-[2-(pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-5-(o-metoxifenoxi)-2-(4-piridil)-pirimidin-4-il]-amida de ácido 4-i-propil fenil sulfámico (50 mg). t_{R} = 4,80 min, (CL); [M+H]+ = 630,91 (ES+).
Ejemplo 5 
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77 
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Se disolvió [6-(2-hidroxi-etoxi]-5-(o-metoxi-fenoxi)-2-(4-piridil)-pirimidin-4-il]-amida de ácido 4-i-propil-fenil sulfámico (60 mg, Ejemplo 3) en THF (8 ml). Se agregó hidruro de sodio (14 mg, dispersión en aceite mineral al 60%) y se continuó la agitación durante 10 minutos. Se agregó 5-bromo-2-cloro-pirimidina (37 mg) y la mezcla se calentó a 60ºC durante 120 minutos. Se agregó DMF (0,5 ml) y la solución se agitó a rt durante 48 horas. Se evaporaron los solventes, se agregó agua (12 ml) y una solución al 10% de ácido cítrico hasta que el pH fue de 3. El precipitado se separó por filtración y se lavó con agua y se purificó por cromatografía a través de gel de sílice con EtOAc/Hex = 1:1 para dar [6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-5-(o-metoxi-fenoxi)-2-(4-piridil)-pirimidin-4-il]-amida de ácido 4-i-propil-fenil sulfámico (55,4 mg). t_{R} = 5,30 min, (CL); [M+H]^{+} = 710,35 (ES+).
Ejemplo 6 
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78 
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Se disolvió [6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-2-(4-piridil)-pirimidin-4-il]-amida de ácido 4-i-propil fenil sulfámico (50 mg Ejemplo 3) en THF (8 ml). Se agregó hidruro de sodio (12 mg, dispersión al 60% en aceite mineral) y se continuó la agitación durante 10 minutos. Se agregó 5-trifluorometil-2-cloro-piridina (28 mg) y la mezcla se calentó a 60ºC durante 180 minutos. Se evaporaron los solvente, se agregó agua (12 ml) y una solución al 10% de ácido cítrico hasta que el pH fue de 3. El precipitado se precipitó por filtración, se lavó con agua y se purificó por recristalización con éter dietílico para dar [6-[2-(5-trifluorometil-piridin-2-iloxi)-etoxi]-5-(o-metoxi-fenoxi)-2-(4-piridil)-pirimidin-4-il]-amida de ácido 4-i-propil-fenil sulfámico (41 mg). t_{R} = 5,81 min, (CL); [M+H)^{+} = 697,17 (ES+).
Ejemplo 7
79
a) Se suspendió 4,6-dicloro-5-(o-metoxifenoxi)-2-(4-piridil)-pirimidina (2,9 g, Ejemplo de Referencia 1d) en dioxano (30 ml) y se le introdujo amoníaco (gaseoso) hasta que la solución se saturó. Se continuó la agitación durante 7 días mientras se repetía la saturación de la mezcla de reacción con amoníaco (gaseoso) cada 16 a 20 horas. Se evaporó el solvente, se agregó agua al residuo y se separó por filtración el precipitado. Después de secar a HV/50ºC, se obtuvo 4-amino-6-cloro-5-(o-metoxifenoxi)-2-(4-piridil)-pirimidina (2,7 g).
b) Se disolvió 4-amino-6-cloro-5-(o-metoxifenoxi)-2-(4-piridil)-pirimidina (100 mg) en THF (5 ml) y DCM (5 ml). Se agregaron DBU (46 mg) y DMAP (37 mg) seguido de adición de cloruro de etil-sulfamoílo (preparado a partir de clorhidrato de etilamina y cloruro de sulfurilo). La mezcla se agitó durante 12 horas a rt. Se evaporó el solvente. Se agregó agua y una solución al 10% de ácido cítrico seguido de extracción con EtOAc y DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y el solvente se evaporó bajo presión reducida. Después de purificación del residuo por cromatografía sobre gel de sílice con EtOAc/metanol/amoníaco = 4:1:0,5, se obtuvo [6-cloro-5-(o-metoxi-fenoxi)-2-(4-piridil)-pirimidin-4-il]-amida de ácido etil sulfámico (10 mg). t_{R} = 4,31 min, (CL); [M+H]^{+} = 436,14 (ES+).
c) Se suspendió [6-cloro-5-(p-metoxi-fenoxi)-2-(4-piridil)-pirimidin-4-il]-amida de ácido etil sulfámico (14 mg) en metanol (1 ml) seguido de adición de una solución de ter-butilato de potasio (8,5 mg) en metanol (1 ml). La mezcla se calentó a 85ºC durante 18 horas. Se evaporó el solvente y se agregaron agua y una solución al 10% de ácido cítrico. Se separó por filtración el precipitado y se lavó con agua. Después de secar a HV se obtuvo [6-metoxi-5-(o-metoxi-fenoxi)-2-(4-piridil)-pirimidin-4-il]-amida de ácido etil sulfámico (10 mg). t_{R} = 4,25 min. (CL); [M+H]^{+} = 432,32 (ES+).
Ejemplo 8
80
Se disolvió hidruro de sodio (100 mg, dispersión al 60% en aceite mineral) en metanol (1,2 ml). Se agregó [6-cloro-5-(o-metoxi-fenoxi)-2-(4-piridil)-4-pirimidinil]-amida de ácido 5-metil-piridina-2-sulfámico (50 mg, Ejemplo de Referencia 11), DMF (0,5 ml) y THF (1 ml) y la solución se agito durante 30 horas a 80ºC. Se evaporaron los solventes y el residuo se lavó con hexano (3 veces) y se decantó el hexano. Se agregó una solución de ácido cítrico al 10% y el precipitado se separó por filtración y se lavó con agua. Después de secar a HV, se obtuvo [6-metoxi-5-(o-metoxi-fenoxi)-2-(4-piridil)-4-pirimidinil]-amida de ácido 5-metil-piridina-2-sulfámico (37 mg). t_{R} = 3,73 min, (CL); [M+H]^{+} = 495,38 (ES+).
Ejemplo 9 
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81 
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Se suspendió [6-cloro-5-(o-metoxifenoxi)-2-(4-piridil)-4-pirimidinil]-amida de ácido piridina-2-sulfámico (15 mg, Ejemplo de Referencia 12) en THF (1 ml) y DMF (0,2 ml) y se agregó metilato de sodio (40 mg). La mezcla se agitó durante 90 horas a 80ºC seguido de evaporación de los solventes. Se agregó una solución al 10% de ácido cítrico al residuo. El precipitado se separó por filtración y se lavó. Después de secar a HV, se obtuvo [6-metoxi-5-(o-metoxifenoxi)-2-(4-piridil)-4-pirimidinil-amida de ácido piridina-2-sulfámico (7 mg) t_{R} = 3,55 min, (CL); [M+H]+ = 479,41 (ES-).
Ejemplo 10 
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82 
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Se disolvió hidruro de sodio (28 mg, dispersión al 60% en aceite mineral) en etilenglicol (1,2 ml) y 1,2-dimetoxietano (1 ml). Se agregó [6-cloro-5-(o-metoxifenoxi)-2-(4-piridil)-4-pirimidinil]-amida de ácido 4-t-butil-fenil sulfámico (75 mg, Ejemplo de Referencia 10) y se continuó la agitación durante 90 horas a 80ºC. La mezcla se evaporó y se agregó una solución al 10% de ácido cítrico. Se separó por filtración el precipitado y se lavó con agua. Después de la purificación por cromatografía sobre gel de sílice con EtOAc, pudo aislarse la [6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-2-(4-piridil)-4-pirimidinil]-amida de ácido 4-t-butil-fenil sulfámico (40 mg). t_{R} = 4,81 min, (CL); [M+H]+ = 566,35 (ES-).
Ejemplo 11 
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83 
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A una mezcla de 1,2-dimetoxietano (15 ml) y etilenglicol (40 ml) se le agregó sodio (298 mg) en pequeñas porciones. La mezcla se agitó hasta que se disolvió completamente el sodio. Luego se agregó DMF (15 ml), seguido de [6-cloro-5-(p-tolil)-4-pirimidinil]-amida de ácido 4-metil-fenil sulfámico (1,0 g, Ejemplo de Referencia 14). Se continuó la agitación durante 4 horas a 100ºC. La mezcla se evaporó y se agregó agua (150 ml) al residuo seguido de adición de ácido acético (1,0 ml). Se separó por filtración el precipitado, se lavó con agua y se secó. El material crudo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con EtOA/metanol/amoníaco acuoso (25%) = 4/1/0,5 para proporcionar [6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(p-tolil)-4-pirimidinil]-amida de ácido 4-metil-fenil sulfámico (500 mg). t_{R} = 4,38 (CL); [M+H]+ = 415,19 (ES+).
Ejemplo 12 
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84 
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A [6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(p-tolil)-4-pirimidinil]-amida de ácido 4-metil-fenil sulfámico (47 mg, Ejemplo 11) disuelto en THF (8 ml) se le agregó hidruro de sodio (14,6 mg, dispersión al 60% en aceite mineral) y se continuó la agitación durante 15 minutos seguido de adición de 5-bromo-2-cloro-pirimidina (39 mg). Se continuó la agitación durante 2 horas a 50ºC y durante 80 horas a rt. La mezcla se evaporó y se agregó una solución de ácido cítrico al 10%. El precipitado se separó por filtración, se lavó con agua y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con EtOAc/Hex = 1/1 para obtener [6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-5-(p-tolil)-4-pirimidinil]-amida de ácido 4-metil-fenil sulfámico (34 mg). t_{R} = 5,34 (CL); [M+H]+ = 573,02 (ES+).
Ejemplo 13 
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85 
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Se disolvió ter-butoxido de potasio (3,5 g) en etilen glicol (35 ml), se añadió [6-cloro-5-(4-clorofenil)-4-pirimidinil]-amida de ácido benzilsulfámico (1,8 g, Ejemplo de Referencia 15), y se calentó la mezcla a 102ºC por 11 h. Se vertió la mezcla en hielo/agua y acidificada a pH=4 con ácido cítrico sólido. Se separó por filtración el producto precipitado, se lavó con agua y secó a HV para producir [6-(2-hidroxi-etoxi)-5-4-clorofenil)-4-pirimidinil]-amida de ácido benzil sulfámico (1,77 g) t_{R} = 4,36 (CL); [M+H]^{+} = 435,09 (ES+).
Ejemplo 14 
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86 
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Se disolvió [6-(2-hidroxi-etoxi)-5-4-clorofenil)-4-pirimidinil]-amida de ácido benzilsulfámico (375 mg, Ejemplo 13) en THF (30 ml) añadiendo después por hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral)(140 mg). Se agitó la mezcla durante 30 minutos seguido por la adición de 5-bromo-2-cloro-pirimidina (320 mg). Se continuó la agitación a 60ºC durante 8 h. La mezcla producto de la reacción se vertió en hielo/agua y acidificada a pH=4 con ácido cítrico sólido. Se separó por filtración el producto precipitado, y se purificó por cromatografía a través de gel de sílice con hexano / EtOAc = 2/1 para obtener [6-(2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi] 5-4-clorofenil)-4-pirimidinil]-amida de ácido benzil sulfámico (198 mg) t_{R} = 5,32 (CL); [M+H]+ = 592,68 (ES+).
Ejemplos 15-202
Los materiales iniciales correspondientes se tratan de una manera que corresponde a los procedimientos indicados en los ejemplos 1 - 14 para producir los compuestos relatados en las Tablas 3 - 36.
TABLA 3
87
TABLA 4
88
TABLA 5
89
TABLA 6
90
TABLA 7
91
TABLA 8
92
TABLA 9
93
TABLA 10
94
TABLA 11
95
TABLA 12
96
TABLA 13
97
TABLA 14
98
TABLA 15
99
TABLA 16
100
TABLA 17
101
TABLA 18
102
TABLA 19
103
TABLA 20
104
TABLA 21
105
TABLA 22
106
TABLA 23
107
TABLA 24
108
TABLA 25
109
TABLA 26
110
TABLA 27
111
TABLA 28
112
TABLA 29
113
TABLA 30
114
TABLA 31
115
TABLA 32
116
TABLA 33
117 
\newpage
Tabla 34
En que los Compuestos 188 y 189 son compuestos de referencia.
TABLA 34
118
TABLA 35
119
TABLA 36
120 
\newpage
Ejemplos 203-206
121
a) Según los procedimientos descritos en [5], se logró la preparación de 4,6-dicloro-5-(2-metoxi-fenoxy)-2-metilsulfanil-pirimidina mediante la condensación de tiourea (6,4 g) con el éster dimetílico de ácido 2(2-metoxi-fenoxi)-malónico (20,32 g) seguida por la reacción del 2-mercapto-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4,6-diol con ioduro de metilo (5,9 g) y cloración posterior usando oxicloruro de fósforo / N,N-dimetilanilina. Rendimiento: 18,6 g; CL-EM: t_{R} = 5,73, [M+H]^{+} = 318,2.
b) Se disolvió 4,6-dicloro-5-(2-metoxi-fenoxy)-2-metilsulfanil-pirimidina (1,5 g) en DMSO y se añadió la sal potásica de amida de ácido benzilsulfámico (2,12 g, Muestra de Referencia 22). Se continuó agitando por 18 h. Se vertió la mezcla de la reacción en agua, se acidificó con ácido cítrico sólido (1,9 g) y se enfrió a 0ºC, y el producto precipitado se separó por filtración y purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con hexano / EtOAc = 2 / 1 para producir [6-cloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-metilsulfanil-pirimidin-4-il]-amida de ácido benzilsulfámico (17,5 g) en la forma de un polvo blanco. CL-EM: tR = 5,27, [M+H]+ = 467,04.
c) Se añadió [6-cloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-metilsulfanil-pirimidin-4-il]-amida de ácido benzyl-sulfámico (1,75 g) a una solución de ter-butilato de potasio (1,87 g) en etilen glycol (30 ml) y se agitó la mezcla a 100E por 40 h. Se vertió la mezcla de la reacción en agua (120 ml), se acidificó con ácido cítrico sólido (1,9 g) y se enfrió a 0ºC. El producto precipitado se separó por filtración, lavó con agua y secó a HV para producir [6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-metilsulfanil-pirimidin-4-il]-amida de ácido benzyl-sulfámico (Ejemplo 203). CL-EM: t_{R} = 4,70, [M+H]^{+} = 493,09.
d) Se disolvió [6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-metilsulfanil-pirimidin-4-il]-amida de ácido benzyl-sulfámico (1,49 g) en DCM (50 ml) y se enfrió a 0ºC seguido por la adición lenta de ácido m-cloroperbenzoico (1,65 g; 70%) disuelto en DCM (15 ml). Se continuó la agitación por 30 minutos a 0ºC y luego por 1,5 h a rt. Se concentró la mezcla en vacío hasta que el producto comenzó a precipitarse. Se separó el producto por filtración y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con EtOAc / hexano = 2 / 1 para producir [6-(2-hidroxi-etoxi)-2-metansulfonil-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-metilsulfanil-pirimidin-4-il]-amida de ácido benzyl-sulfámico (Ejemplo 204) (1,4 g) en la forma de un polvo blanco. CL-EM: t_{R} = 4,12, [M+H]+ = 525,09.
e) Se disolvió [6-(2-hidroxi-etoxi)-2-metansulfonil-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-metilsulfanil-pirimidin-4-il]-amida de ácido benzyl-sulfámico (85 mg) en THF (2 ml) y se añadio morfolina (2 ml). La mezcla reactiva se agitó a 45ºC por 48 horas, y se vertió en agua, se acidificó con ácido cítrico sólido y se extrajo con EtOAc (2 veces). Las capas combinadas de EtOAc se lavaron con solución al 10% de ácido cítrico y con salmuera, y secó con sulfato de magnesio, filtraron y el solvente se evaporó. El producto crudo fue purificado por cromatografía en placas con tolueno / EtOAc = 1 /1 para producir [6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-morfolin-4-il-pirimidin-4-il]-amida de ácido benzyl-sulfámico (Ejemplo 205) (1,4 g) en la forma de un polvo blanco. CL-EM: t_{R} = 4,69; [M+H]^{+} = 532,15.
f) Se preparó [6-(2-(5-bromopiridin-iloxi)-etoxi]-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-morfolin-4-il-pirimidin-4-il]-amida de ácido benzyl-sulfámico (Ejemplo 206) (40 mg) (CL-EM: t_{R} = 5,63, [M+H]^{+} = 690,50) de acuerdo con el procedimiento descrito en los Ejemplos 5, 12 y 14, de [6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-morfolin-4-il-pirimidin-4-il]-amida de ácido benzyl-sulfámico (Ejemplo 205) (50 mg).
Según los procedimientos descritos para la preparación de Ejemplos 203-206, se pueden preparar los compuestos siguientes:
162
La preparación de compuestos por los procedimientos descritos anteriormente no es limitada a los moléculas representadas esquemáticamente. Se pueden realizar variaciones adicionales usando la misma ruta, especialmente en la parte sulfamídica de la molécula.
Ejemplo 207
163
[Example 207 = Ejemplo 207]
a) Se puede preparar 4-[4,6-dicloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-2-il]-piridina-2-carbo-nitrilo de la manera descrita en WO 96/19459 y WO 00/42035.
b) Se disolvió 4-[4,6-dicloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-2-il]-piridina-2-carbonitrilo (3,2 g) en DMSO (20 ml), y se añadió N-etildiisopropilamina (1,7 ml) y la sal potásica de ácido benzilsulfámico amida (3,52 g). Se agitó la mezcla por 18 h a rt, se vertió en hielo/agua, acidificado con ácido cítrico sólido y se separó el precipitado por filtración y recrisytalizado de EtOAc para obtener [6-cloro-2-(2-ciano-piridin-4-il)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-amida de ácido benzilsulfámico. (4,17 g). CL-EM: t_{R} = 5,55, [M+H]^{+} = 523,29.
c) Se disolvió [6-cloro-2-(2-ciano-piridin-4-il)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-amida de ácido benzilsulfámico (4,17 g) en DMF (55 ml). Se añadieron azida de sodio (5,2 g) y cloruro de amonio (4,28 g) y se agitó la mezcla por 20 h a 80ºC. Luego se vertió la mezcla en agua y extraída con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas de la segunda extracción fueron lavadas con salmuera, secadas con sulfato de magnesio, filtradas y evaporadas. Se purifico el material crudo mediante cromatografía sobre gel de sílice con EtOAc/MeOH/amoníaco = 5 / 1 / 0,5 para obtener [6-cloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-[2-(1H-tetrazol-5-il)-piridin-4-il]-pirimidin-4-il]-amida de ácido benzilsulfámico (1,67 g). CL-EM: t_{R} = 5,02, [M+H]^{+} = 566,36.
d) Según los procedimientos descritos en los Ejemplos 1, 8 y 9, [6-cloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-[2-(1H-tetrazol-5-il)-piridin-4-il]-pirimidin-4-il]-amida de ácido benzilsulfámico (150 mg) fue transformado en [6-methoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-[2-(1H-tetrazol-5-il)-piridin-4-il]-pirimidin-4-il]-amida (50 mg) (Ejemplo 207). CL-EM: t_{R} = 4,84, [M+H]^{+} = 562,29.
Ejemplo 208
122
[Example 208 = Ejemplo 208]
Se preparó [6-(2-hidroxi-etoxi-)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-[2-(1H-tetrazol-5-il)-piridin-4-il]-pirimidin-4-il]-amida de ácido benzilsulfámico (1,5 g) de acuerdo con el procedimiento descrito en Ejemplo 207d. CL-EM: t_{R} = 4,28, [M+H]^{+} = 592,63.
Ejemplo 209
123
[Example 209 = Ejemplo 209]
Se preparó [6-aliloxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-[2-(1H-tetrazol-5-il)-piridin-4-il]-pirimidin-4-il]-amida de ácido benzilsulfámico (94 mg) de acuerdo con el procedimiento descrito en Ejemplo 207d. CL-EM: t_{R} = 4,96, [M+H]^{+} = 588,70.
Ejemplo 210 
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124
[Example 210 = Ejemplo 210]
Se preparó [5-(2-metoxi-fenoxi-)-6-prop-2-iniloxi-2-[2-(1H-tetrazol-5-il)-piridin-4-il]-pirimidin-4-il]-amida de
ácido benzilsulfámico (100 mg) de acuerdo con el procedimiento descrito en Ejemplo 207d. CL-EM: t_{R} = 4,77, 
\hbox{[M+H] ^{+} }
= 486,51.
Ejemplos 211-212
125
Example [211 = Ejemplo 211 \hskip1cm Example 212 = Ejemplo 212]
Se preparó 2-cloro-5-metoxi-fenol de acuerdo con los procedimientos descritos en la literatura [M. Julia, J. de Rosnay; Chimie Therapeutique, 1969, 4, p 334-343.]
a) Se reaccionó 2-cloro-5-metoxi-fenol con cloromalonato de dimetilo en acetona y carbonato de potasio de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo de Referencia 1b, para producir el éster dimetílico de ácido 2-(2-cloro-5-metoxi-fenoxi)-malónico.
b) Se preparó 5-(2-cloro-5-metoxi-fenoxi)-pirimidine-4,6-diol de éster dimetílico de ácido 2-(2-cloro-5-metoxi-fenoxi)-malónico y clorhidrato de formamidina de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo de Referencia 1c.
c) Se preparó 4,6-dicloro-5-(2-cloro-5-metoxi-fenoxi)-pirimidina de 5-(2-cloro-5-metoxi-fenoxi)-pirimidine-4,6-diol de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo de Referencia 3b. CL-EM: t_{R} = 5,18, [M+H]^{+} = 306,40; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 8,7 ppm (s, 1H); 7,4 ppm (d, 1H); 6,6 ppm (d, 1H); 6,02 ppm (s, 1H); 3,86 ppm (s, 3H).
d) Se preparó [6-cloro-5-(2-cloro-5-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]- amida de ácido benzilsulfámico (0,7 g) de 4,6-dicloro-5-(2-cloro-5-metoxi-fenoxi)-pirimidina (1 g) y la sal potásica de ácido benzilsulfámico amida (1,21 g) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo de Referencia 15. CL-EM: t_{R} = 5,13, [M+H]^{+} = 456,91.
e) Se preparó [5-(2-cloro-5-metoxi-fenoxi)-6-(2-hidroxi-etoxi)-pirimidin-4-il]-amida del ácido benzilsulfámico (0,6 g) (Ejemplo 211) de [6-cloro-5-(2-cloro-5-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]- amida de ácido benzilsulfámico (0,697 g) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, 10 o 13. CL-EM: t_{R} = 4,50, [M+H]^{+} = 481,12.
f) Se preparó [6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-5-(2-cloro-5-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-amida del ácido benzilsulfámico (77 mg) (Ejemplo 212) de [5-(2-cloro-5-metoxi-fenoxi)-6-(2-hidroxi-etoxi)-pirimidin-4-il]-amida del ácido benzilsulfámico (120 mg) (Ejemplo 211) y 5-bromo-2-cloropirimidina (100 mg) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 14. CL-EM: t_{R} = 5,29, [M+H]^{+} = 639,04.
Ejemplo 213 
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126 
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Se preparó 6-[2-(5-metilsulfanil-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-5-(2-cloro-5-metoxi-fenoxi)pirimidin-4-il]-amida del
ácido benzilsulfámico (138 mg) (Ejemplo 213) de [5-(2-cloro-5-metoxi-fenoxi)-6-(2-hidroxi-etoxi)-pirimidin-4-il]-amida de ácido benzilsulfámico (240 mg) (Ejemplo 211) y 5-metilsulfanil-2-cloropiridina (180 mg) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo de Referencia 14. CL-EM: t_{R} = 5,22, [M+H]^{+} = 606,75.
Ejemplo 214 
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\vskip1.000000\baselineskip
127 
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó [5-(2-cloro-5-metoxi-fenoxi)-6-[2-(5-metan-sulfonil-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-pirimidin-4-il]-amida de ácido benzilsulfámico (47 mg) (Ejemplo 214) mediante oxidación de 6-[2-(5-metilsulfanil-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-5-(2-cloro-5-metoxi-fenoxi)pirimidin-4-il]-amida del ácido benzilsulfámico (80 mg) (Ejemplo 213) con ácido peracético de acuerdo con los procedimientos descritos en la literatura. CL-EM: t_{R} = 4,72; [M+H]^{+} = 635,05.
\newpage
Según los procedimientos descritos para la preparación de los Ejemplos 211-214, se pueden preparar los compuestos siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
128 
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación de compuestos por los procedimientos descritos anteriormente no se limita a las moléculas representadas esquemáticamente. Se pueden obtener variaciones adicionales, especialmente en la parte sulfamídica y en la cadena lateral en la posición 6 del anillo del núcleo pirimidínico de la molécula, usando la misma ruta.
\newpage
Ejemplo 215
Usando los métodos descritos en los Ejemplos precedentes y en los Esquemas 1 a 4 y en las referencias citadas, pueden prepararse los compuestos descritos en la Tabla a):
\vskip1.000000\baselineskip
129 
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA a 
\vskip1.000000\baselineskip
130
la cruz indica la conexión de los sustituyentes al respectivo átomo de la unidad de núcleo
\newpage
Ejemplo 216
Usando los métodos descritos en los Ejemplos precedentes y en los esquemas 1 a 4 y en las referencias citadas, pueden prepararse los compuestos descritos en la Tabla b):
\vskip1.000000\baselineskip
131 
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA b 
\vskip1.000000\baselineskip
132
la cruz indica la conexión de los sustituyentes al respectivo átomo de la unidad de núcleo.

Claims (14)

1. Compuestos de la Fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
133 
\vskip1.000000\baselineskip
caracterizados en que
R^{1}
representa arilo; arilo-alquilo; heteroarilo; heteroarilo-alquilo; cicloalquilo; cicloalquilo-alquilo; heterociclilo; heterociclilo-alquilo; alquilo o hidrógeno.
R^{2}
representa -CH_{3}; -(CH2)_{n}-Y-R^{a}; -(CH_{2})_{m}-C\equivC-(CH_{2})_{p}-Z-R^{a}; -(CH_{2})_{k}-C(R^{b})=CR^{c}R^{d} o -CH_{2}-tetrahidrofurano-2-ilo;
R^{3}
representa arilo o heteroarilo;
R^{4}
representa hidrógeno; trifluorometilo; alquilo; alquilo-amino; alquiloxi; alquiloxi-alquiloxi; hidroxi-alcoxi; alquilo-sulfinilo; alquiltio; alquiltio-alquilo; hidroxi-alquilo; alquilo-oxi-alquilo; hidroxi-alquilo oxi-alquilo; hidroxi-alquilo-amino; alquilo-amino-alquilo; amino; di-alquilo-amino; [N-(hidroxi-alquilo)-N-(alquilo)]-amino; arilo; aril-amino; aril-alquilo-amino; aril-tio; aril-alquilo-tio; ariloxi; aril-alquilo-oxi; aril-alquilo; aril-sulfinilo; heteroarilo; heteroaril-oxi; heteroaril-alquilo-oxi; heteroaril-amino; heteroaril-alquilo-amino; heteroaril-tio; heteroaril-alquilo-tio; heteroaril-alquilo; heteroaril-sulfinilo; heterociclilo; heterociclil-alquilo-oxi; heterociclil-oxi; heterociclil-amino; heterociclil-alquilo-amino; heterociclil-tio; heterociclil-alquilo-tio; heterociclil-alquilo; heterociclil-sulfinilo; cicloalquilo; cicloalquil-oxi; cicloalquil-alquilo-oxi; cicloalquil-amino; cicloalquil-alquilo-amino; cicloalquil-tio; cicloalquil-alquilo-tio; cicloalquil-alquilo; cicloalquil-sulfinilo;
X
representa oxígeno; azufre; -CH_{2}- o un enlace;
Y
representa un enlace, -O-; -NH-; -NH-SO_{2}-; -NH-SO_{2}-NH-; O-CO-; -CO-O-; -O-CO-NH-; -NH-CO-O; -NH-CO-NH-
Z
representa oxígeno o un enlace;
k
representa los números enteros 1, 2, 3, 4, 5 o 6;
n
representa los números enteros 2, 3, 4, 5 o 6;
m
representa los números enteros 1, 2, 3, 4, o 5;
p
representa los números enteros 0 (cero), 1, 2, o 3 y si p representa el número entero 0 (cero), Z no puede representar oxígeno;
R^{a}
representa arilo; heteroarilo; alquilo; cicloalquilo o hidrógeno;
R^{b} y Rc representan independientemente hidrógeno o alquilo;
R^{d}
representa hidrógeno; alquilo; arilo o heteroarilo;
donde:
\blacklozenge
alquilo significa un alquilo de uno a siete átomos de carbono;
\blacklozenge
alquilen significa un alquilen de uno a siete átomos de carbono;
\blacklozenge
alcoxi significa un alcoxi de uno a siete átomos de carbono;
\blacklozenge
alquenilo significa un alquenilo de dos a siete átomos de carbono;
\blacklozenge
alquenilen significa un alquenileno de dos a siete átomos de carbono;
\blacklozenge
alquinilo significa un alquinilo de dos a siete átomos de carbono;
\blacklozenge
ciclo-alquilo significa un anillo cíclico de hidrocarburo saturado de tres a siete átomos de carbono;
\blacklozenge
arilo se refiere a un anillo aromático no sustituido o mono-, di- o tri-sustituido de 6 a 10 átomos de carbono que puede ser sustituido con arilo, halógeno, hidroxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxy, alqueniloxi, alkinil-alquil-oxi, alquenilen, alquilenoxi o alquilendioxi formando con el anillo de fenilo un anillo de cinco o seis miembros, hidroxi-alquil, hidroxi-alquenil, hidroxi-alquil-alquinil, alquiloxi-alquil, alquiloxi-alquiloxi, trifluorometil, trifluorometoxi, cicloalquil, hidroxi-cicloalquil, heterociclil o heteroaril;
\blacklozenge
heteroarilo se refiere a anillos aromáticos de seis miembros que contienen uno a cuatro átomos de nitrógeno, anillos aromáticos benzofusionados de seis miembros que contienen uno a tres átomos de nitrógeno, anillos aromáticos de cinco miembros que contienen un átomo de oxígeno o uno de nitrógeno o un átomo de azufre, anillos aromáticos benzofusionados de cinco miembros que contienen un átomo de oxígeno o uno de nitrógeno o uno de azufre, anillos aromáticos de cinco miembros que contienen un átomo de oxígeno y uno de nitrógeno, y sus derivados benzofusionados, anillos aromáticos de cinco miembros que contienen un átomo de azufre y uno de nitrógeno, o derivados benzofusionados de los mismos, anillos aromáticos de cinco miembros que contienen dos átomos de nitrógeno o derivados benzofusionados de los mismos, anillos aromáticos de cinco miembros que contienen tres átomos de nitrógeno o derivados benzofusionados de los mismos, o el anillo tetrazolilo; en que puede haber sustitución de tal anillo por alquilo, amino, amino-alquilo, halógeno, hidroxi, alcoxy, trifluorometoxi, trifluorometil, carboxyl, carboxamidil, tioamidil, amidinil, alcoxy-carbonil, ciano, hidroxialquil, alquil-oxi-alquil u otro anillo heteroaril- o heterociclil; y
\blacklozenge
heterociclilo se refiere a un anillo saturado o no saturado (pero no aromático) de cuatro, cinco, seis o siete miembros, conteniendo uno o dos átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre que pueden ser idénticos o diferentes, dicho anillo pudiendo ser adecuadamente sustituido de alquil o alcoxy;
o un enantiómero o diaestereómero ópticamente puro, una mezcla de enantiómeros o diaestereómeros, un racemato diaestereomérico, una mezcla racematos diaestereoméricos, una meso-forma o una sal farmacéuticamente aceptable de Fórmula II.
2. Un compuesto de la Fórmula II de conformidad con la Fórmula 1, caracterizado adicionalmente por la Fórmula III
\vskip1.000000\baselineskip
134 
\vskip1.000000\baselineskip
caracterizados en que R^{1}, R^{2}, y R^{4} son tal como se han definido en la Fórmula II de la reivindicación 1 y A representa hidrógeno, metil, etil, cloro, bromo, fluor, trifluorometil o metoxy; o un enantiómero o diaestereómero ópticamente puro, una mezcla de enantiómeros o diaestereómeros, una mezcla de racematos diaestereoméricos, meso-formas o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la Fórmula III.
\newpage
3. Un compuesto de la Fórmula II de conformidad con la Fórmula 1, caracterizado adicionalmente por la Fórmula IV
135
caracterizados en que R^{1}, R^{4} y n son tal como se han definido en la Fórmula II de la reivindicación 1, y A es como se define en la Fórmula III de la reivindicación 2 y R^{6} representa hidrógeno, alquil, aril, heteroaril o cicloalquil;
o un enantiómero o diaestereómero ópticamente puro, una mezcla de enantiómeros o diaestereómeros, un racemato diaestereomérico, una mezcla de racematos diaestereoméricos, una meso-forma o una sal farmacéuticamente aceptable de ellos.
4. Un compuesto de Fórmula II de conformidad con la Fórmula 1, caracterizado adicionalmente por la Fórmula V
136
caracterizados en que R^{1} es tal como se ha definido en la Fórmula II de la reivindicación 1, A es tal como se ha definido en la Fórmula III de la reivindicación 2 y R^{5} representa hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo y cicloalquilo;
o un enantiómero o diaestereómero ópticamente puro, una mezcla de enantiómeros o diaestereómeros, un racemato diaestereomérico, una mezcla de racematos diaestereoméricos, una meso-forma o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la Fórmula V.
5. Un compuesto de Fórmula V de conformidad con la reivindicación 4, caracterizados en que R^{6} representa heteroarilo;
o un enantiómero o diaestereómero ópticamente puro, una mezcla de enantiómeros o diaestereómeros, un racemato diaestereomérico, una mezcla de racematos diaestereoméricos, una meso-forma o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la Fórmula IV.
6. Un compuesto según la reivindicación 1 elegido de uno de los siguientes:
2-[5-(2-metoxi-fenoxi)-6-(ácido benzilsulfámico amido)-[2,2']bipirimidinil-4-iloxi]-etil éster de ácido piridin-2-il-carbámico;
2-[5-(2-metoxi-fenoxi)-6-(4-metoxibenzil-sulfámico amido)-[2,2'] bipirimidinil-4-iloxi-etil éster de ácido piridin-2-il-carbámico;
[6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-5-(2-metoxi-fenoxi)-[2,2']bipirimidinil-4-il]-amida de ácido benzilsulfámico;
[6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-5-(2-metoxi-fenoxi)-[2,2']bipirimidinil-4-il]-amida de ácido ciclopropilmetilsulfámico;
[6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-5-(2-metoxi-fenoxi)-[2,2']bipirimidinil-4-il]-amida de ácido furan-2-il-metilsulfámico;
[6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-5-(2-metoxi-fenoxi)-[2,2']bipirimidinil-4-il]-amida de ácido ciclopropilsulfámico;
[6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-5-(2-meth-oxy-fenoxi)-pirimidin-4-il]-amida de ácido benzilsulfámico;
[6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-5-(4-cloro-fenil)-pirimidin-4-il]-amida de ácido furan-2-il-metilsulfámico;
[5-(4-cloro-fenil)-6-[2-(5-metoxi-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-pirimidin-4-il]-amida de ácido ciclopropilmetilsulfámico;
[6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-5-(4-cloro-fenil)-pirimidin-4-il]-amida de ácido ciclopropilmetilsulfámico;
[6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-5-p-tolil-pirimidin-4-il]-amida de ácido ciclopropilmetilsulfámico;
[6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-2-piridin-4-il-5-p-tolil-pirimidin-4-il]-amida de ácido benzilsulfámico;
[6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-5-(4-cloro-fenil)-2-piridin-4-il-pirimidin-4-il]-amida de ácido benzilsulfámico;
[5-(4-bromo-fenil)-6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-pirimidin-4-il]-amida de ácido etilsulfámico;
[6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-5-(4-cloro-fenil)-pirimidin-4-il]-amida de ácido benzilsulfámico;
[6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-5-(4-bromo-fenil)-pirimidin-4-il]-amida de ácido benzilsulfámico;
[6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-5-(4-cloro-fenil)-pirimidin-4-il]-amida de ácido piridin-2-il-metilsulfámico;
[6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-5-(4-cloro-fenil)-pirimidin-4-il]-amida de ácido tiofen-2-il-metilsulfámico;
[5-(2-cloro-5-metoxi-fenoxi)-6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-pirimidin-4-il]-amida de ácido benzilsulfámico;
[5-(4-cloro-fenil)-6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-pirimidin-4-il]-amida de ácido etilsulfámico;
y las sales farmaceuticamente aceptables de ellos.
7. Un compuesto según la reivindicación 1 elegido de uno de los siguientes:
[5-(4-bromo-fenil)-6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-pirimidin-4-il]-amida de ácido piridin-2-il-metilsulfámico;
[5-(4-bromo-fenil)-6-[2-(5-metoxi-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-pirimidin-4-il]-amida de ácido piridin-2-il-metilsulfámico;
[5-(4-bromo-fenil)-6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-pirimidin-4-il]-amida de ácido piridin-3-il-metilsulfámico;
[5-(4-bromo-fenil)-6-[2-(5-metoxi-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-pirimidin-4-il]-amida de ácido piridin-3-il-metilsulfámico;
[5-(4-bromo-fenil)-6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-pirimidin-4-il]-amida de ácido piridin-4-il-metilsulfámico;
[5-(4-bromo-fenil)-6-[2-(5-metoxi-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-pirimidin-4-il]-amida de ácido piridin-4-il-metilsulfámico;
[5-(4-cloro-fenil)-6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-pirimidin-4-il]-amida de ácido piridin-2-il-metilsulfámico;
[5-(4-cloro-fenil)-6-[2-(5-metoxi-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-pirimidin-4-il]-amida de ácido piridin-2-il-metilsulfámico;
[5-(4-cloro-fenil)-6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-pirimidin-4-il]-amida de ácido piridin-3-il-metilsulfámico;
[5-(4-cloro-fenil)-6-[2-(5-metoxi-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-pirimidin-4-il]-amida de ácido piridin-3-il-metilsulfámico;
[5-(4-cloro-fenil)-6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-pirimidin-4-il]-amida de ácido piridin-4-il-metilsulfámico;
[5-(4-cloro-fenil)-6-[2-(5-metoxi-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-pirimidin-4-il]-amida de ácido piridin-4-il-metilsulfámico;
[5-(4-bromo-fenil)-6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-pirimidin-4-il]-amida de ácido 4-fluorobenzilsulfámico;
[5-(4-bromo-fenil)-6-[2-(5-metoxi-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-pirimidin-4-il]-amida de ácido 4-fluorobenzilsulfámico;
[5-(4-cloro-fenil)-6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-pirimidin-4-il]-amida de ácido 4-fluorobenzilsulfámico;
[5-(4-cloro-fenil)-6-[2-(5-metoxi-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-pirimidin-4-il]-amida de ácido 4-fluorobenzilsulfámico;
[5-(4-bromo-fenil)-6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-pirimidin-4-il]-amida de ácido ciclopropilsulfámico;
[5-(4-bromo-fenil)-6-[2-(5-metoxi-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-pirimidin-4-il]-amida de ácido ciclopropilsulfámico;
[5-(4-bromo-fenil)-6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-pirimidin-4-il]-amida de ácido tiofen-2-il-metilsulfámico;
[5-(4-bromo-fenil)-6-[2-(5-metoxi-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-pirimidin-4-il]-amida de ácido tiofen-2-il-metilsulfámico;
[5-(4-bromo-fenil)-6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-pirimidin-4-il]-amida de ácido furan-2-il-metilsulfámico;
[5-(4-bromo-fenil)-6-[2-(5-metoxi-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-pirimidin-4-il]-amida de ácido furan-2-il-metilsulfámico;
[5-(4-bromo-fenil)-6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-pirimidin-4-il]-amida de ácido metilsulfámico;
[5-(4-bromo-fenil)-6-[2-(5-metoxi-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-pirimidin-4-il]-amida de ácido metilsulfámico;
[5-(4-cloro-fenil)-6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-pirimidin-4-il]-amida de ácido metilsulfámico;
[5-(4-cloro-fenil)-6-[2-(5-metoxi-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-pirimidin-4-il]-amida de ácido metilsulfámico;
[5-(4-bromo-fenil)-6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-pirimidin-4-il]-amida de ácido etilsulfámico;
[5-(4-bromo-fenil)-6-[2-(5-metoxi-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-pirimidin-4-il]-amida de ácido etilsulfámico;
[5-(4-cloro-fenil)-6-[2-(5-metoxi-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-pirimidin-4-il]-amida de ácido etilsulfámico;
[5-(4-bromo-fenil)-6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-pirimidin-4-il]-amida de ácido propilsulfáico;
[5-(4-bromo-fenil)-6-[2-(5-metoxi-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-pirimidin-4-il]-amida de ácido propilsulfámico;
[5-(4-cloro-fenil)-6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-pirimidin-4-il]-amida de ácido propilsulfámico;
[5-(4-cloro-fenil)-6-[2-(5-metoxi-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-pirimidin-4-il]-amida de ácido propilsulfámico;
[5-(4-bromo-fenil)-6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-pirimidin-4-il]-amida de ácido butilsulfámico;
[5-(4-bromo-fenil)-6-[2-(5-metoxi-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-pirimidin-4-il]-amida de ácido butilsulfámico;
[5-(4-cloro-fenil)-6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-pirimidin-4-il]-amida de ácido butilsulfámico;
[5-(4-cloro-fenil)-6-[2-(5-metoxi-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-pirimidin-4-il]-amida de ácido butilsulfámico;
[5-(4-cloro-fenil)-6-[2-(5-metoxi-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-pirimidin-4-il]-amida de ácido ciclopropilsulfámico;
[5-(4-bromo-fenil)-6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-pirimidin-4-il]-amida de ácido ciclopentilsulfámico;
[5-(4-bromo-fenil)-6-[2-(5-metoxi-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-pirimidin-4-il]-amida de ácido ciclopentilsulfámico;
[5-(4-cloro-fenil)-6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-pirimidin-4-il]-amida de ácido ciclopentilsulfámico;
[5-(4-cloro-fenil)-6-[2-(5-metoxi-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-pirimidin-4-il]-amida de ácido ciclopentilsulfámico;
[5-(4-bromo-fenil)-6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-pirimidin-4-il]-amida de ácido n-benzilmetilsulfámico;
[5-(4-bromo-fenil)-6-[2-(5-metoxi-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-pirimidin-4-il]-amida de ácido n-benzilmetilsulfámico;
[5-(4-cloro-fenil)-6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-pirimidin-4-il]-amida de ácido n-benzilmetilsulfámico;
[5-(4-cloro-fenil)-6-[2-(5-metoxi-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-pirimidin-4-il]-amida de ácido n-benzilmetilsulfámico;
y las sales farmaceuticamente aceptables de ellos.
8. Una composición farmacéutica para el tratamiento de desórdenes que están asociados con un rol de la endotelina, especialmente desórdenes circulatorios tales como hipertensión, isquemia, vasoespasmo y angina pectoris y desórdenes proliferativos tales como cáncer, que contienen un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y materiales y coadyuvantes portadores usuales.
9. Una composición farmacéutica para el tratamiento de desórdenes que están asociados con un rol de la endotelina, tales como migraña, asma, hiperlipidemia o desórdenes inflamatorios, que contiene un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y materiales y coadyuvantes portadores usuales.
10. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de desórdenes que están asociados con un rol de la endotelina, especialmente desórdenes circulatorios, tales como hipertensión, isquemia, vasoespasmo y angina pectoris, hiperlipidemia, desórdenes proliferativos tales como cáncer, migraña y desórdenes inflamatorios.
11. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de desórdenes que están asociados con un rol de la endotelina, y que requieren bloqueo tanto de los receptores ET_{A} y ET_{B}.
12. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de desórdenes que están asociados con un rol de la endotelina, y que requieren un bloqueo selectivo de receptor de ET_{A} para el tratamiento.
13. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de desórdenes que están asociados con un rol de la endotelina, y que requieren bloqueo selectivo del receptor ET_{B} para el tratamiento.
\newpage
14. Un compuesto elegido de los compuestos que tienen las estructuras siguientes:
137 
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138 
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160 
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161
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