TW202103703A - 用於治療門脈肺高血壓之方法 - Google Patents

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Abstract

本發明提供用於治療門脈肺高血壓之方法，其包含向有需要之患者投予治療有效量的馬西替坦。較佳的是，該等方法係臨床證明安全及/或有效。亦提供改善門脈肺高血壓及肝臟疾病患者的肝臟移植圍手術期死亡風險類別、改善該患者之MELD例外資格、及減少該患者的自肝臟移植候補清單移除的風險之方法，其等包含向有需要之患者投予治療有效量的馬西替坦。

Description

用於治療門脈肺高血壓之方法
本發明係關於用於治療經診斷患有門脈肺高血壓之對象之方法。
門脈肺高血壓(Portopulmonary hypertension, PoPH)定義為在患有或未患有潛在肝疾病下與門脈高血壓相關的肺動脈高血壓(pulmonary arterial hypertension, PAH)。其屬於目前WHO對肺高血壓(pulmonary hypertension, PH)分類的第I類(PAH)。PoPH診斷係基於針對PAH的肺血液動力學標準，該PAH經由右心導管插入術(right heart catheterization, RHC)獲得，其包括休息時≥ 25 mmHg之平均肺動脈壓(mean pulmonary arterial pressure, mPAP)及≤ 15 mmHg之平均肺動脈楔壓(mean pulmonary artery wedge pressure, PAWP)，以上處於有門脈高血壓的情況中。
PoPH發展似乎與門脈高血壓的原因及嚴重性無關，而是在遺傳易感(genetically predisposed)患者中門脈高血壓的結果。可能的是，在PoPH中觀察到的致病變化可能源自因門脈高血壓並伴有高動力循環狀態所致的異常血管活性及血管生成性傳訊之組合，其導致正常肝肺循環的破壞、肺部血管中的血管剪力/機械應力增加，以及因此在PoPH中觀察到的致病變化。
在大約88%的患者中，門脈高血壓係由肝硬化（最常見的是因酒精濫用或病毒/自體免疫性肝炎所致）所造成。評估在肝硬化患者中的PoPH盛行率係3至5%。亦可在沒有肝硬化下，於肝外原因（諸如門靜脈阻塞、肝靜脈阻塞、或下腔靜脈血栓）存在時，發生門脈高血壓，且因此發生PoPH。
一般而言，PoPH呈現於五十歲（平均年齡=49歲± 13歲SD）時，並且在男性與女性之間未觀察到盛行率差異。平均而言，在診斷出門脈高血壓後4至7年診斷出PAH。最常見的呈現症狀係使力時呼吸困難，以及其他非特定症狀，諸如暈厥、胸部疼痛、疲勞、眩暈、端坐呼吸(orthopnea)、及水腫。然而，患者通常不存在指示PAH之特定症狀，且PoPH最常在針對肝臟移植的評估期間被診斷出。
PoPH患者的預後係不良。雖然5年存活結果（過去小於10%）最近已因可進行現代PAH特定藥理介入而改善（在美國為40%），但死亡風險係特發性PAH的4倍。在法國的報告中，在5年的存活結果與特發性PAH (IPAH)的相當，其為68%。死亡原因反映出下列兩種嚴重疾病的存在：末期肝臟疾病、及PAH連同右心衰竭。因為除了肺動脈高血壓之外，PoPH患者通常還患有末期肝臟疾病，所以此等預後性資料並非出乎意外。此外，雖然PoPH患者具有與IPAH類似的肺血管病理生理學，但與其他形式PAH患者相比，較不可能接受PAH特定療法。這可能部分歸因於在PoPH族群中具體研究藥理療法的臨床研究資料貧乏，其係由於PAH的大多數隨機分組臨床試驗過去已排除了此等患者。
在PoPH管理及治療上的當前目標旨在減少對肺動脈血流的阻塞並因此卸下右心室負荷，以改善肺血液動力學。歐洲呼吸學會(European Respiratory Society, ERS)之肺肝血管病症工作小組建議使用靜脈內(i.v.)前列腺環素（前列醇(epoprostenol)）、前列腺環素類似物（吸入型伊洛前列素(iloprost)）、及內皮素受體拮抗劑（ERA；諸如波生坦(bosentan)）以進行PoPH治療。核准PAH藥物（諸如第5型磷酸二酯酶(phosphodiesterase type 5, PDE-5)抑制劑西地那非、吸入型及i.v.曲前列環素(treprostinil)（前列腺環素類似物）、及ERA安立生坦(ambrisentan)）的更近期臨床經驗顯示血管擴張劑療法在PoPH中的有利效應。然而，由於隨機分組的對照PAH研究例行排除PoPH患者（因為可能有潛在肝疾病引發的藥物代謝機制改變），因此此PoPH臨床經驗已限於單中心的開放標籤(open-label, OL)研究。
原位肝臟移植(Orthotopic liver transplantation, OLT)適用於末期肝臟疾病（門脈高血壓的共同特徵），但禁忌用於有不良心肺血液動力學（如在PoPH中所觀察到）的患者。然而，ERS工作小組建議，輕度PAH (mPAP ＜ 35 mmHg)患者可符合OLT資格。此外，其建議中度PAH (mPAP ≥ 35-45 mmHg)患者在OLT前接受肺血管擴張劑療法以改善心肺血液動力學（亦即，降低mPAP及肺血管阻力(pulmonary vascular resistance, PVR)兩者）。重度PAH (mPAP ＞ 45 mmHg)患者禁忌進行OLT，但建議以長期血管擴張劑療法管理PAH。
肝臟疾病患者中存在中度至重度肺高血壓時，增加了OLT後的移植物異常及心肺相關死亡的風險。在肝切除術及移植物再灌注之後，血液動力學變化導致右心室前負荷明顯增加。考慮到PoPH中的肺血管係相對低順應性且高阻力的迴路，此心臟輸出量增加可劇烈地顯著升高肺動脈壓力，而突然造成急性右心室衰竭及死亡。在移植後第一年之內，PoPH患者相較於其他肝臟移植接受者，具有顯著較高的死亡及移植物失敗風險。
由於肝硬化及PAH兩者皆係進行性病況，PoPH的其中一個選項係在血液動力學狀態嚴重受損而進行手術之前，進行肝臟移植。在美國，以PoPH的末期肝臟疾病模型(model for end-stage liver disease, MELD)例外規則（MELD例外）代替，以有助於在經PAH治療下達到mPAP ≤ 35 mmHg及PVR ≤ 400 dyn.sec.cm-5 的患者獲得肝臟移植物。患者係以高於其實際分數的MELD分數，在候補清單上列為優先級。當肝臟損害係中度時，此允許獲得肝臟移植物。替代地，患者等待直到真實MELD分數係足夠高以獲得肝臟移植物。其固有風險為，血液動力學可能接著嚴重受損，而將使得移植為禁忌。
經核准以10 mg劑量用於PAH治療的馬西替坦(macitentan) (Opsumit®)，係一種口服活性、非肽、強效雙重ERA（靶向內皮素A及B受體兩者），其在非臨床體內研究中表現高於波生坦的效力。慢性肝損害的第1期臨床資料顯示，在不同等級的肝臟疾病嚴重性上，馬西替坦及其代謝物的藥物動力學(pharmacokinetics, PK)沒有臨床相關變化。
先前非臨床研究及臨床研究已顯示馬西替坦治療與致畸胎性、劑量相關貧血/血紅素濃度降低、及肝毒性相關。迄今，尚無隨機分組的對照臨床研究測試在PoPH患者中的靶向PAH療法的安全性及療效。
儘管有目前的標準照護，並沒有用於患有PoPH的對象之治療；反之，此類患者已經以市售可得的PAH藥物（包括ERA）進行管理。所需要的是治療PoPH患者之方法，該等患者包括亦患有潛在肝疾病者。
在一些實施例中，本揭露提供用於治療門脈肺高血壓之方法，其包含向有需要之患者投予治療有效量的馬西替坦。較佳的是，該等方法係臨床證明安全及/或有效。
在進一步實施例中，本揭露提供改善門脈肺高血壓及肝臟疾病患者的肝臟移植圍手術期死亡風險類別之方法，其包含向有需要之患者投予治療有效量的馬西替坦。
在其他實施例中，本揭露提供改善門脈肺高血壓及肝臟疾病患者的MELD例外資格之方法，其包含向有需要之患者投予治療有效量的馬西替坦。在進一步實施例中，本揭露包括減少因門脈肺高血壓及肝臟疾病患者的死亡或臨床惡化而自肝臟移植候補清單移除的風險之方法，其包含向有需要之患者投予治療有效量的馬西替坦。較佳的是，該等方法係臨床證明安全及/或有效。
在又進一步實施例中，本揭露提供銷售包含馬西替坦之藥品之方法，該方法包含銷售該藥品，其中該藥品之對照藥品(reference listed drug)之藥品標籤包括用於治療門脈肺高血壓之說明。
在仍進一步實施例中，本揭露提供要約銷售包含馬西替坦之藥品之方法，該方法包含要約銷售該藥品，其中該藥品之對照藥品之藥品標籤包括用於治療門脈肺高血壓之說明。
在其他實施例中，本揭露提供治療門脈肺高血壓之方法，其包含向有需要之患者投予包含馬西替坦之核准藥品，投予量係該藥品之藥品標籤中所述之量。
在進一步實施例中，本揭露提供醫藥藥品，其包含臨床證明安全且臨床證明有效量的馬西替坦，其中該藥品係經包裝且其中該包裝包括標籤，該標籤將馬西替坦識別為管制核准化學實體，且指示馬西替坦用於治療門脈肺高血壓。
在本揭露中，單數形式「一(a/an)」、及「該(the)」包括複數指稱，而且對特定數值的指稱包括至少該特定值，除非上下文另有明確指示。因此，例如，對「一種材料(a material)」的指稱係對此類材料及所屬技術領域中具有通常知識者已知的其等效物等等之至少一者的指稱。
當數值係以近似值表示時，藉由使用描述詞「約(about)」或「實質上(substantially)」，將可了解特定值形成另一實施例。一般而言，用語「約」或「實質上」的使用指示近似值，該等近似值可取決於藉由揭示標的尋求獲得之所欲特性而有所變化，且將基於其功能而解讀於使用該用語之特定內文中。所屬技術領域中具有通常知識者將能夠將此解讀為例行事項。在一些情況下，用於特定值之顯著數字的數量可係一種判定字詞「約」或「實質上」的程度之非限制性方法。在其他情況下，在一系列值中所用的漸變可用來判定各值可用於用語「約」或「實質上」的意欲範圍。存在時，所有範圍均經包括在內且為可組合的。亦即，提及以範圍說明的值時包括該範圍內的每個值。
當呈現清單時，除非另有陳述，否則應了解該清單之各個別元件及該清單之每種組合皆將解讀為不同實施例。舉例而言，呈現為「A、B、或C」的實施例清單將解讀為包括實施例「A」、「B」、「C」、「A或B」、「A或C」、「B或C」、或「A、B、或C」。
應當理解的是，為了清楚起見，在本文中於不同實施例的內文中描述的本發明的某些特徵亦可於單一實施例中組合提供。也就是說，除非明顯不相容或經排除，將各個別實施例視為可與任何其他實施例組合且將該組合視為另一實施例。相反地，為了簡潔起見於單一實施例的內文中本發明的各種特徵亦可單獨或以任何次組合來提供。還應注意的是，申請專利範圍可撰寫成排除任何可選的元素。因此，此陳述係意欲作為在描述請求項元素時連結使用排他性用語（諸如「僅(solely)」、「只(only)」、及類似者）、或使用「負面(negative)」限制的前置基礎。最後，雖然實施例可經描述為一系列步驟之一部分或更通常結構之一部分，各該步驟本身亦可視為獨立實施例。 方法
本揭露提供用於治療門脈肺高血壓之方法。在一些態樣中，門脈肺高血壓係由肝臟疾病所造成。在某些態樣中，肝臟疾病係由下列所造成：肝硬化、B型肝炎、C型肝炎、酒精中毒、自體免疫性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、或隱原性肝硬化。在其他態樣中，門脈肺高血壓係由下列所造成：門靜脈阻塞、肝靜脈阻塞、或下腔靜脈血栓。在其他態樣中，該等方法包含判定患者是否患有門脈肺高血壓，以及如果是，向患者投予治療有效量的馬西替坦。門脈肺高血壓診斷性檢查包括下列之一或多者：超音波心圖、胸部X光、心電圖、血液測試、電腦斷層掃描、磁共振造影、肺功能測試、多項生理睡眠檢查(polysomnogram)、通氣/灌注掃描、或開胸肺活檢。最終診斷性測試包括右心導管插入術（不限於此）。
如本文中所使用，用語「門脈肺高血壓(portopulmonary hypertension)」及「PoPH」可互換，且係指與門脈高血壓相關的肺動脈高血壓(pulmonary arterial hypertension, PAH)。在一些實施例中，門脈高血壓係繼發於潛在肝臟疾病。在其他實施例中，門脈高血壓並非繼發於潛在肝臟疾病。PoPH患者可在休息時具有約25 mmHg或更大（即，≥ 25 mmHg）的平均肺動脈壓(mean pulmonary arterial pressure, mPAP)。在一些實施例中，患者在休息時具有下列之休息時mPAP：約25、約26、約27、約28、約29、約30、約31、約32、約33、約34、約35、約36、約37、約38、約39、約40、約41、約42、約43、約44、或約45 mmHg。在進一步實施例中，患者在休息時具有下列之休息時mPAP：約25至約45、約25至約40、約25至約35、約25至約30、約30至約45、約30至約40、約30至約35、約35至約45、約35至約40、約40至約45 mmHg。在其他實施例中，患者具有約25 mmHg至小於約45 mmHg的休息時mPAP。
PoPH患者亦可具有小於約15 mmHg的平均肺動脈楔壓(mean pulmonary arterial wedge pressure, PAWP)。在一些實施例中，患者可具有下列之平均肺動脈楔壓：小於約15、約14、約13、約12、約11、約10、約9、約8、約7、約6、約5、約4、約3、約2、或約1 mmHg。在其他實施例中，患者可具有下列之平均肺動脈楔壓：約1至約15、約1至約10、約1至約5、約5至約15、約5至約10、約10至約15 mmHg。
PoPH患者亦可具有下列之肺血管阻力(pulmonary vascular resistance, PVR)：至少約3 WU（伍德單位(Wood Unit)），即至少約240 dyn.s.cm-5 。在一些實施例中，PVR係至少約240、約250、約260、約270、約280、約290、約300、約310、約320、約330、約340、約350、約360、約370、約380、約390、約400、約410、約420、約430、約440、約450、約460、約470、約480、約490、約500、約510、約520、約530、約540、約550、約560、約570、約580、約590、或約600 dyn.s.cm-5 。在其他實施例中，PVR係約240至約600、約240至約600、約240至約550、約240至約500、約240至約450、約300至約600、約310至約550、約300至約500、約300至約450、約350至約600、約350至約550、約350至約500、約350至約450、約350至約400、約400至約600、約400至約550、約400至約500、約400至約450、約450至約600、約450至約550、約450至約500、約500至約600、約500至約550、或約550至約600 dyn.s.cm-5 。在一些實施例中，患者具有約5個伍德單位（約450 dyn.s.cm-5 ）或更大的PVR。在其他實施例中，患者具有約4個伍德單位（約320 dyn.s.cm-5 ）或更大的PVR。
患者亦可係能夠以至少50 m之距離進行6分鐘步行測試，不具有Child-Pugh C級肝臟疾病，且/或不具有≥ 19之末期肝臟疾病模型(MELD)分數。在一些實施例中，患者係能夠以至少50 m之距離進行6分鐘步行測試。在其他實施例中，患者不具有Child-Pugh C級肝臟疾病或≥ 19之末期肝臟疾病模型(MELD)分數。在進一步實施例中，患者不具有Child-Pugh C級肝臟疾病。在仍其他實施例中，患者不具有≥ 19之末期肝臟疾病模型(MELD)分數。
如本文所述，「MELD分數」可由所屬技術領域中具有通常知識者計算出。在一些實施例中，MELD分數計算使用患者的實驗室結果，或者使用4.0 mg/dL的固定血清肌酸酐值，而非實驗室結果（若患者在過去一週經過兩次透析）。MELD分數係基於範圍為6（病情較輕）至40（病情嚴重）的數值尺度，其用於12歲及更年長的肝臟移植候選者。其基於接下來三個月內需要肝臟移植的緊急性，給予各人「分數」（數）。該數的計算式使用包括下列之三個例行實驗室測試結果：膽紅素，其測量肝臟分泌膽汁的有效程度；INR（凝血酶原時間），其測量肝臟製造凝血因子的能力；及肌酸酐，其測量腎臟功能。數種線上工具可用於計算MELD分數（例如，原始MELD分數）。在其他實施例中，原始MELD分數係透過美國器官共享聯合網(United Network for Organ Sharing, UNOS)計算如下：
Figure 02_image003
為了消除負值，將小於1.0的任何實驗室所測量之值指定為1.0之值。例如，具有≤1之INR、≤1 mg/dL之血清肌酸酐、及≤1 mg/dL之血清膽紅素之組合的患者收到最小為6的MELD分數。再者，為了避免固有腎疾病患者的不公平優勢，將最大血清肌酸酐水平設定為4.0 mg/dL，其亦係已在前一週中接受下列之患者自動分配的值：至少兩次血液透析；或24小時連續性靜脈至靜脈血液透析。對於接受抗凝血的患者，分數沒有修改。
該等方法包括投予治療有效量的馬西替坦。如本文中所使用，用語「治療有效量(therapeutically effective amount)」意指能在組織系統、動物、或人類中引發生物或醫學反應之活性化合物或藥劑的量，該反應由研究者、獸醫師、醫師、或其他臨床醫師所尋求，且包括減輕欲治療的疾病或病症之症狀。在一些實施例中，馬西替坦的治療有效量係小於約15 mg。在進一步實施例中，馬西替坦的治療有效量係約1 mg、約2 mg、約3 mg、約4 mg、約5 mg、約6 mg、約7 mg、約8 mg、約9 mg、約10 mg、約11 mg、約12 mg、約13 mg、約14 mg、或約15 mg。在其他實施例中，馬西替坦的治療有效量係約1至約15 mg、約1至約10 mg、約1至約5 mg、約5至約15 mg、約5至約10 mg、或約10至約15 mg。在又進一步實施例中，治療有效量係約5至約15 mg。在又進一步實施例中，治療有效量係約10 mg。
本文所述之方法有效降低mPAP及PVR之一或兩者。在一些實施例中，該等方法減少mPAP。因此，該等方法導致約35 mmHg或更小的mPAP水平。在一些實施例中，該等方法導致約35、約30、約25、約20、約15、約10、或約5 mmHg或更低的mPAP水平。
該等方法亦有效減少PVR。在一些實施例中，在相對於達相同疾病診斷程度而未接受馬西替坦治療的患者（安慰劑組），該PVR減少了至少約30%。在其他實施例中，該等方法導致mPAP水平降低約1至約35、約1至約30、約1至約25、約1至約20、約1至約20、約1至約15、約1至約10、約1至約5、約5至約35、約5至約30、約5至約25、約5至約20、約5至約15、約5至約10、約10至約35、約10至約30、約10至約25、約10至約20、約10至約15、約15至約35、約15至約30、約15，至約25、約15至約20、約20至約35、約20至約30、約20至約25、約25至約35、約25至約30、或約30至約35 mmHg。在進一步實施例中，該等方法導致PVR降低至小於約400 dyn.s.cm-5 。在又其他實施例中，該等方法導致PVR降低至小於約400、約350、約300、約250、約200、約150、約100、約75、或約50 dyn.s.cm-5 。在又進一步實施例中，該等方法導致mPAP降低至35 mmHg或更低者，且PVR降低至400 dyn.sec.cm-5 或更低者，其在本文中指稱為MELD例外。
在進一步實施例中，該等方法減少mPAP及PVR。因此，該等方法在投予馬西替坦後，有效減少mPAP及PVR。
本揭露亦提供改善門脈肺高血壓及肝臟疾病患者的肝臟移植圍手術期死亡風險類別之方法。例如，在高風險類別中的患者具有≥ 45 mmHg之mPAP，且禁忌進行肝臟移植。在中等風險類別中的患者具有≥ 35 mmHg及＜45 mmHg的mPAP，而低風險類別定義為＜ 35 mmHg的mPAP。本文所述之方法導致患者在經過馬西替坦治療後移至較低風險類別。
在其他態樣中，本揭露提供改善門脈肺高血壓及肝臟疾病患者的MELD例外資格之方法，其包含向有需要之患者投予治療有效量的馬西替坦。MELD例外資格標準包含≤ 35 mmHg之mPAP及≤ 400 dyn.sec.cm-5 之PVR。在本文中所揭示之馬西替坦，其導致在該等MELD例外資格標準外的患者隨後符合該等MELD例外資格標準。此類資格有助於患者獲得肝臟移植物。
本揭露之方法亦包括減少因門脈肺高血壓及肝臟疾病患者的死亡或臨床惡化而自肝臟移植候補清單移除的風險之方法，其包含向有需要之患者投予治療有效量的馬西替坦。例如，PVR ＞ 450 dyn.s.cm-5 之患者具有因死亡或臨床惡化而自肝臟移植候補清單移除的高風險。本揭露之方法藉由將該PVR降低至≤ 400 dyn.sec.cm-5 ，導致該患者減少自該肝臟移植候補清單移除的該風險。
一般而言，本發明之方法包含約十二週的馬西替坦治療。在其他態樣中，患者接受背景肺動脈高血壓(PAH)特定療法，其包含（例如）第5型磷酸二酯酶抑制劑、可溶鳥苷酸環化酶刺激劑、或吸入型類前列腺素之一或多者。在一些實施例中，在投予馬西替坦前，背景肺動脈高血壓特定療法係以穩定劑量存在至少三個月。甚至在接受此類背景PAH特定療法的患者中，呈現改善肝臟移植圍手術期死亡風險類別、MELD例外資格，以及減少自肝臟移植候補清單移除的風險。
所欲的是，如本文所述之投予馬西替坦之方法不會實質上影響患者之肝靜脈壓力梯度及/或心縮血壓。在某些實施例中，投予馬西替坦不會實質上影響肝靜脈壓力梯度。在其他實施例中，投予馬西替坦不會實質上影響患者之心縮血壓。該等方法在投予馬西替坦後，亦導致增加患者之心臟指數。
如本文中所使用，除非另有說明，否則用語「馬西替坦(macitentan)」係指式(I)之N-[5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴基-2-嘧啶基)氧基]乙氧基]-4-嘧啶基]-N'-丙基磺醯胺。
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(I)
在其他實施例中，馬西替坦係指馬西替坦之立體異構物，諸如鏡像異構物及非鏡像異構物（為純型或實質上純型）。馬西替坦亦指其外消旋混合物。
如本文中所使用，「馬西替坦」亦指非晶型或晶型馬西替坦。在一些實施例中，馬西替坦係晶型。在其他實施例中，馬西替坦係非晶型。結晶性可由所屬技術領域中具有通常知識者使用一或多種技術來判定，諸如（例如）單晶體X射線繞射、粉末X射線繞射、微差掃描熱量法、熔點等。
如本文中所使用之「馬西替坦」包括無水型或其水合物。在某些實施例中，馬西替坦係呈無水型。在其他實施例中，馬西替坦係其水合物。如本文中所使用之「馬西替坦」進一步係指其溶劑合物。此類溶劑合物包括透過分子間力或化學鍵與馬西替坦分子之一或多個位置結合的溶劑分子。
如本文中所使用，「馬西替坦」亦可指其多形體。馬西替坦之此類多形體包括具有各多形體之晶格差異的晶型分子。
用語「馬西替坦」亦可包括其醫藥上可接受之鹽，其可容易地由所屬技術領域中具有通常知識者選擇。用詞醫藥上可接受之鹽涵蓋具有無機酸或有機酸之鹽，該等無機酸或有機酸係如氫鹵酸（例如氫氯酸或氫溴酸）；硫酸、磷酸、硝酸、檸檬酸、甲酸、乙酸、順丁烯二酸、酒石酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、及類似者，或者式I化合物本質上係酸性，而使用無機鹼，如鹼性鹼或鹼土鹼，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、及類似者。
如所屬技術領域中具有通常知識者所了解，馬西替坦係市售可得。例如，馬西替坦可以OPSUMIT®購得。馬西替坦係內皮素受體拮抗劑，且其可根據如美國專利第7,094,781號（以引用方式併入本文中）所揭示之程序製備。
本發明亦設想到投予馬西替坦代謝物。所欲的是，馬西替坦代謝物係代謝上活性化合物。因此，在某些實施例中，馬西替坦代謝物具有式M1至M7。在一些實施例中，馬西替坦代謝物具有式M6；M6亦係以代碼名稱ACT-132577及國際非專利藥品名稱阿普羅西替坦為已知。
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(M1)
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(M2)
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(M3)
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(M4)
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(M5)
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(M6)
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(M7)
除非另有說明，否則如本文中所使用，用語「治療(treating/treatment)」及類似者應包括出於對抗疾病、病況、或病症之目的對患者之管理及照護。用語「治療(treating/treatment)」亦包括投予如本文所述之化合物或醫藥組成物以(a)減輕疾病、病況、或病症之一或多種症狀或併發症；(b)預防疾病、病況、或病症之一或多種症狀或併發症之開始；及/或(c)消除疾病、病況、或病症之一或多種症狀或併發症。
除非另有說明，否則如本文中所使用，用語「預防(preventing)」、「預防(prevention)」、及類似用語應包括(a)減少一或多種症狀之頻率；(b)減少一或多個症狀之嚴重性；(c)延遲、減慢、或避免額外症狀之發展；及/或(d)緩、或避免病症或病況發展至較晚期或較嚴重形式。
所屬技術領域中具有通常知識者將理解，其中，本揭露係關於預防方法，有需要之患者應包括任何已經歷或展現至少一種所欲預防之病症、疾病、或病況之症狀之患者。再者，有需要之患者可另外地係未展現所欲預防之病症、疾病、或病況之任何症狀，但經醫師、臨床醫師、或其他醫學專業人員視為有發展該病症、疾病、或病況的風險之患者。例如，患者可能因為其醫學病史，包括但不限於家族病史、易罹病素質(pre-disposition)、共存（共病）的病症或病況、遺傳測試、及類似者，而視為具有發展病症、疾病、或病況的風險（因此需要預防或預防性治療）。
用語「對象(subject)」及「患者(patient)」在本文中可互換使用以指動物，較佳為哺乳動物，最佳為人類（其已成為治療標的）。
該等方法亦允許投予併用標準照護或背景療法。用語「標準照護(standard of care)」一般係指醫師就所討論疾病病況開立的治療處方。在一些實施例中，標準照護包含下列、由下列組成、或基本上由下列組成：投予額外藥劑，該藥劑係α阻斷劑或β阻斷劑，諸如酚特胺、苯氧苄胺、阿廷諾(atenolol)、普潘奈(propranolol)、梯莫洛(timolol)、美托普洛(metoprolol)、卡特洛(carteolol)、及類似者；血管擴張劑，諸如聯胺肼(hydralazine)、米諾地爾(minoxidil)、二氮嗪(diazoxide)、氟司喹南(flosequinan)；鈣拮抗劑，諸如地爾硫卓(diltiazem)、尼卡地平(nicardipine)、尼莫地平(nimodipine)、維拉帕米(verapamil)、或硝苯地平(nifedipine)；ACE抑制劑，諸如西拉普利(cilazapril)、卡托普利(captopril)、伊那拉普利(enalapril)、或利欣諾普(lisinopril)；鉀活化劑，諸如吡那地爾(pinacidil)；血管收縮素II受體拮抗劑，諸如洛沙坦(losartan)、纈沙坦(valsartan)、或艾比沙坦(irbesartan)；利尿劑，諸如氫氯苯噻、氯苯噻、乙醯唑胺(acetolamide)、布米他奈(bumetanide)、弗西邁(furosemide)、美托拉宗(metolazone)、或氯噻酮(chlortalidone)；交感神經阻斷劑(sympatholytic)，諸如甲基多巴(methyldopa)、克氯尼定(clonidine)、胍那芐(guanabenz)、或利血平(reserpine)；或用以治療高血壓或任何心臟病症之另一種治療劑。其他PAH療法包含PDE-5抑制劑、可溶性鳥苷酸環化酶(soluble guanylate cyclase, sGC)刺激劑、或吸入型類前列腺素療法。一般而言，標準照護不包括藉由投予馬西替坦進行的治療。可在使用馬西替坦之前、之後、或同時，向患者投予標準照護。在一些實施例中，在使用馬西替坦之前投予標準照護。在一些實施例中，在使用馬西替坦之後投予標準照護。在進一步實施例中，在使用馬西替坦同時投予標準照護。在又其他實施例中，在投予馬西替坦前，標準照護係以穩定劑量存在至少三個月。
在本文所述之方法中，治療有效量的馬西替坦係安全、有效、或安全且有效。如本文中所使用，除非另有說明，否則用語「安全(safe)」應指當以本發明之方式使用時，在不具過度不良副作用（諸如毒性、刺激、或過敏反應）下與合理的益處/風險比相符。同樣地，除非另有說明，否則用語「有效(effective)」意指當以治療有效劑量給藥時，治療之療效已證實用於治療門脈肺高血壓患者。在某些實施例中，本文所述之方法係安全。在其他實施例中，本文所述之方法係有效。在進一步實施例中，本文所述之方法係安全及有效。在又其他實施例中，治療有效量的馬西替坦係安全。在仍進一步實施例中，治療有效量的馬西替坦係有效。在其他實施例中，治療有效量的馬西替坦係安全且有效。
如本文中所使用，除非另有說明，否則用語「臨床證明(clinically proven)」（獨立地使用或修飾用語「安全(safe)」及/或「有效(effective)」）應指證據已經藉由足以符合美國食品及藥物管理局的核准標準或EMEA上市許可的類似研究之第三期或第四期臨床試驗證明。較佳的是，使用適當大小、隨機分組、雙盲的對照研究以臨床證明馬西替坦相較於安慰劑，對於經本文所述技術評估的患者病況的效應。
如本文中所使用，除非另有說明，否則用語「臨床證明有效(clinically proven effective)」意指治療的療效已經第三期或第四期臨床試驗證明為統計顯著的，亦即，以小於0.05的α水準而言，臨床試驗的結果不可能是出於機率所致，或臨床療效結果足以符合美國食品及藥物管理局的核准標準或EMEA上市許可的類似研究。例如，馬西替坦係臨床證明有效治療門脈肺高血壓患者，其使用如本文所述且如實例所具體提出之治療有效劑量。
如本文中所使用，除非另有說明，否則用語「臨床證明安全(clinically proven safe)」意指治療的安全性已經第三期或第四期臨床試驗藉由分析試驗資料及結果證明，證明了治療不具過度不良副作用且與足以符合美國食品及藥物管理局的核准標準或歐洲、中東、及非洲(Europe, the Middle East, and Africa; EMEA)上市許可的類似研究之統計顯著的臨床益處（例如療效）相符。例如，馬西替坦係臨床證明安全治療門脈肺高血壓患者，其使用如本文所述且如實例所具體提出之治療有效劑量。
在某些態樣中，亦提供銷售包含馬西替坦之藥品之方法。如本文中所使用，用語「銷售(sale/selling)」係指將藥品（例如醫藥組成物或劑型）從賣方轉移至買方。因此，該等方法包括銷售包含馬西替坦之藥品，其中該方法包括銷售該藥品。在一些實施例中，藥品之對照藥品之藥品標籤包括用於治療門脈肺高血壓之說明。該方法亦包括要約銷售包含馬西替坦之藥品。如本文中所使用，用語「要約銷售(offering for sale)」係指由賣方向買方提議銷售藥品（例如醫藥組成物及劑型）。該等方法包含要約銷售藥品。
用語「藥品(drug product)」係指含有活性醫藥成分且已經政府主管機關（例如食品及藥物管理局或其他國家的類似主管機關）核准上市的產品。在一些實施例中，藥品包含馬西替坦。
同樣地，「標籤(label)」或「藥品標籤(drug product label)」係指提供給患者之資訊，其提供關於藥品之相關資訊。此類資訊包括（不限於）下列之一或多者：藥物描述、臨床藥理學、適應症（用於藥品之用途）、禁忌（不應服用藥品者）、警告、注意事項、不良事件（副作用）、藥物濫用及依賴性、劑量及投予、在懷孕時的使用、哺乳母親的使用、兒童及較年長患者的使用、如何供給藥物、患者安全性資訊、或其任何組合。在某些實施例中，標籤或藥品標籤提供用於門脈肺高血壓患者之說明。在進一步實施例中，標籤或藥品標籤將馬西替坦識別為管制核准化學實體。在仍其他實施例中，標籤包含在相對於安慰劑下減少PVR的資料。在又進一步實施例中，標籤提供門脈肺高血壓之定義，並指示患者或醫師來投予馬西替坦（若該患者患有門脈肺高血壓）。在其他實施例中，標籤包含針對下列之資料或說明：改善肝臟移植圍手術期死亡風險類別、改善MELD例外資格、或減少自肝臟移植候補清單移除的風險。在進一步實施例中，標籤提供用於達到mPAP ≤ 35 mmHg及PVR ≤ 400 dyn.sec.cm-5 之說明。
如本文中所使用，用語「對照藥品(reference listed drug)」或RLD係指新的學名藥用來與其比較以顯示彼等係生體相等的藥品。其亦為已由歐盟成員國或委員會基於完整申請文件（即根據指令2001/83/EC的第8(3)、10a、10b或10c條提交品質、臨床前及臨床資料）核發上市許可證的藥品，且該藥品係學名/混合藥品申請上市許可時通常經由提交適當生體可用率研究藉以證實生體相等性所參照的藥品。
在某些實施例中，該藥品係ANDA藥品、補充新藥申請藥品、或505(b)(2)藥品。在美國，尋求學名相等物核准上市的公司必須在其簡化新藥申請(ANDA)中參照RLD。例如，ANDA申請人倚賴FDA對先前核准藥品（即RLD）是安全及有效的發現，且除其他事項外，必須證實提出的學名藥品在某些方面與RLD相同。具體而言，除了有限的例外情況外，提交申請ANDA的藥品除其他事項外，必須具有與RLD相同的（多種）活性成分、使用條件、投予途徑、劑型、強度、及（有某些允許差異）標籤。RLD係登錄藥品，ANDA申請人必須顯示其提出的ANDA藥品在（多種）活性成分、劑型、投予途徑、強度、標籤、及使用條件等其他特徵方面與之相同。在電子版橘皮書中，有一欄為RLD，一欄為參考標準。在印刷版橘皮書中，RLD及參考標準以特定符號表示。
在歐洲，申請人在其學名/混合藥品（與ANDA或補充NDA (sNDA)藥品相同）的申請表中如下述識別與RLD同義的參考藥品（產品名稱、強度、藥劑形式、上市許可證持有者(marketing authorization holder, MAH)、第一許可證、成員國/共同體）： 1. 係經或已經歐洲經濟區(European Economic Area, EEA)許可的藥品，其用來作為證實歐洲醫藥法規中所定義之資料保護期已過期的基礎。此為了計算資料保護期之過期目的而識別之參考藥品，與學名/混合藥品可為不同強度、藥劑形式、投予途徑或外觀(presentation)。 2. 其申請文件在學名/混合申請（產品名稱、強度、藥劑形式、MAH、上市許可證號）中經交互參照的藥品。此參考藥品可能與為了計算資料保護期之過期目的而識別之參考藥品經由分開程序且以不同名稱獲得許可。此參考藥品的產品資訊原則上將作為學名/混合藥品所主張之產品資訊的基礎。 3.    （多個）生體相等性研究（若適用）所使用的藥品（產品名稱、強度、藥劑形式、MAH、來源會員國）。
食品、藥品和化妝品(Food, Drug, and Cosmetics; FD&C)法規定藥品的不同簡化核准途徑係簡化核准途徑描述於FD&C法之505(j)及505(b)(2)節（分別為21 U.S.C. 355(j)及21 U.S.C. 355(b)(2)）。
根據FDA（“Determining Whether to Submit an ANDA or a 505(b)(2) Application Guidance for Industry,” U.S. Department of Health and Human Services, October 2017, pp. 1-14，其內容以引用方式併入本文中），NDA及ANDA可分成下列四類： (1)  「單獨NDA」是依照FD&C法之505(b)(1)節提出申請且依照505(c)節核准的申請，其含有由申請人進行或委託進行或申請人有權參照或使用之完整的安全性及有效性調查報告。 (2)  505(b)(2)節申請是一種依照FD&C法之505(b)(1)節提出申請且依照505(c)節核准的NDA，其含有完整的安全性及有效性調查報告，但其中至少一些核准所需的資訊來自非由申請人進行或委託進行的研究且申請人未獲得參照或使用該研究的權利。 (3) ANDA是先前核准藥品之仿製品的申請，其依照FD&C法之505(j)節提出申請及核准。ANDA倚賴FDA對先前核准藥品（即對照藥品(RLD)）係安全且有效的發現。ANDA通常必須含有顯示提出的學名產品符合下列的資訊：(a)在（多種）活性成分、使用條件、投予途徑、劑型、強度、及標籤（某些允許的差異）方面與RLD相同，及(b)與RLD具生體相等性。如果需要試驗以證明提出的產品的安全性及有效性，則不可依ANDA申請。 (4)  訴願性ANDA是ANDA的一種，用於劑型、投予途徑、強度、或活性成分（具有超過一種活性成分的產品）與RLD不同的藥品，且FDA回應於依照FD&C法之505(j)(2)(C)節所提出的訴願（適用性訴願），判定該提出的藥品不需要進行試驗以建立安全性及有效性。
Hatch-Waxman法所依據的科學前提在於依照FD&C法之505(j)節核准的ANDA藥品經推定為其RLD的治療相等物。被歸類為治療相等物的產品可被取代，且可完全預期該取代產品當依照標籤中指明的條件下向患者投予時，將產生與該處方產品相同的臨床效應及安全性輪廓。相對於ANDA，505(b)(2)節申請在提出產品的特徵方面允許較大彈性。505(b)(2)節申請在核准時將不一定經評定為其參照之登錄藥品的治療相等物。
因此，治療門脈肺高血壓之方法包括向有需要之患者投予包含馬西替坦之核准藥品，投予量係該藥品之藥品標籤中所述之量。
該等方法亦可包含下列、由下列組成、或基本上由下列組成：將馬西替坦放入商業流。在某些實施例中，馬西替坦包括含有用於安全及有效地使用馬西替坦治療門脈肺高血壓之說明的包裝仿單。
在進一步態樣中，本文所述者係銷售含有馬西替坦之醫藥組成物之方法，其包含下列、由下列組成、或基本上由下列組成：將該醫藥組成物放入商業流。在某些實施例中，醫藥組成物包括含有用於安全及有效地使用馬西替坦治療門脈肺高血壓之說明的包裝仿單。
在仍進一步態樣中，本文所述者係要約銷售馬西替坦之方法，其包含下列、由下列組成、或基本上由下列組成：要約將該馬西替坦放入商業流。在某些實施例中，馬西替坦包括含有用於安全及有效地使用馬西替坦治療門脈肺高血壓之說明的包裝仿單。 配方/組成物
含有馬西替坦作為活性成分之醫藥組成物可根據習知醫藥調合(compounding)技術，藉由將該（等）化合物與醫藥載劑密切混合來製備。如本文中所使用，用語「組成物(composition)」及「配方(formulation)」可互換使用，且涵蓋包含特定量之特定成分的產物，以及任何由特定成分以特定量組合所直接或間接形成之產品（諸如藥品）。醫藥組成物的簡介可在例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995)；Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975；Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980；及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins 1999)中找到，該些揭示內容均以引用方式併入本文中。
醫藥組成物或藥品可藉由如所屬技術領域中具有通常知識者所判定之許多途徑來投予。較佳的是，醫藥組成物或藥品係藉由適用於馬西替坦的途徑投予。在一些實施例中，醫藥組成物或藥品係口服、經直腸、腸胃外（例如經由靜脈內、肌內、皮下、鞘內、或經皮投予）或舌下投予，或者以眼用製劑投予，或者以氣溶膠投予。應用實例係膠囊、錠劑、口服投予的懸浮液或溶液、栓劑、注射劑、點眼劑、軟膏、或氣溶膠/噴霧器。
較佳應用係靜脈內、肌內、或口服投予，以及點眼劑。所使用的劑量取決於特定活性成分的種類、患者的年齡與要求，以及應用種類。大致上，針對約70 kg之平均體重，考慮每日0.001至0.25 mg/kg體重之劑量。具有化合物之製劑可含有惰性賦形劑或藥效動力學活性賦形劑。例如，錠劑或顆粒可含有多種黏合劑、填充賦形劑、載劑物質、或稀釋劑。
此等組成物可進行下列投予：以腸道或口服形式，例如錠劑、糖衣錠、明膠膠囊、乳劑、溶液、或懸浮液；以經鼻形式，如噴霧劑；或經直腸，以栓劑形式。此等化合物亦可以例如注射型溶液形式，進行肌內、腸胃外、或靜脈內投予
此等醫藥組成物可含有式I化合物以及其醫藥上可接受之鹽（與無機賦形劑及/或有機賦形劑組合，該等無機賦形劑及/或有機賦形劑通常存在於製藥業，如乳糖、玉米或其衍生物、滑石、硬脂酸或此等材料之鹽）。
針對明膠膠囊，可使用植物油、蠟、脂肪、液體多元醇或半液體多元醇。針對溶液及糖漿之製備，可使用例如水、多元醇、蔗糖、葡萄糖。可使用下列製備注射劑：例如水、多元醇、醇、甘油、植物油、卵磷脂、或脂質體。可使用下列製備栓劑：天然油或氫化油、蠟、脂肪酸（脂肪）、液體多元醇或半液體多元醇。
組成物可額外含有防腐劑、穩定性改善物質、黏度改善或調節物質、溶解度改善物質、甜味劑、染料、口味改善化合物、改變滲透壓的鹽、緩衝液、或抗氧化劑。
為了製備此類醫藥組成物，作為活性成分之馬西替坦係根據習知醫藥調合技術與醫藥載劑密切混合，該載劑可為各種不同形式，取決於所欲之投予製劑形式，例如口服或腸胃外（例如肌內）。在製備口服劑型的組成物時，可採用任何常用的醫藥介質。因此，針對液體口服製劑諸如例如懸浮液、酏劑、及溶液，合適的載劑及添加劑包括水、乙二醇、油、醇、調味劑、防腐劑、著色劑、及類似者；針對固體口服製劑諸如例如粉劑、膠囊、囊片(caplet)、軟膠囊(gelcap)、及錠劑，合適的載劑及添加劑包括澱粉、糖、稀釋劑、造粒劑、潤滑劑、黏合劑、崩解劑、及類似者。由於錠劑及膠囊易於投予，因此彼等為最有利的口服劑量單位形式，其中顯然採用固體醫藥載劑。若有需要，錠劑可藉由標準技術以糖塗佈或經腸溶衣塗佈。針對腸胃外投予，載劑通常將包含無菌水，然而亦可包括其他為了例如增進溶解度或保存目的之成分。亦可製備注射型懸浮液，其中可採用適當液體載劑、懸浮劑、及類似者。本文中醫藥組成物之每劑量單位（例如錠劑、膠囊、粉劑、注射劑、茶匙劑(teaspoonful)、及類似者）將含有遞送如上所述之有效劑量所需之活性成分的量。本文中醫藥組成物之每劑量單位（例如錠劑、膠囊、粉劑、注射劑、栓劑、茶匙劑、及類似者）將含有約1 mg至約15 mg馬西替坦或其中任何量或範圍（較佳的是約1 mg、約5 mg、約10 mg、或約15 mg，更佳的是約10 mg）的馬西替坦。然而劑量可視患者需求、待治療之病況的嚴重性、及所採用之化合物而異。可採用每日投予或週期後(post-periodic)投劑的使用方式。
較佳的是，醫藥組成物均係單位劑型，諸如錠劑、丸劑、膠囊、粉劑、顆粒、無菌腸胃外溶液或懸浮液、計量氣溶膠或液體噴霧劑、滴劑、安瓿、自動注射器裝置或栓劑；用於口服、腸胃外、鼻內、舌下、或直腸投予，或用於吸入或吹入投予。為了製備諸如錠劑之固體組成物，主要活性成分（例如馬西替坦）係與醫藥載劑例如習知製錠成分(tableting ingredient)諸如玉米澱粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸二鈣、或膠(gum)，以及其他醫藥稀釋劑（例如水）混合，以形成固體預調配(preformulation)組成物，其含有本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽的均質混合物。在某些實施例中，可將兩種活性成分一起調配，例如於雙層錠劑配方中。當提到這些預調配組成物為均質時，意指活性成分係平均分散於組成物中，使得該組成物易於次分為相等有效劑型諸如錠劑、丸劑、及膠囊。此固體預調配組成物而後細分成上文所述之類型之單位劑型，其含有約1 mg至約15 mg（較佳的是約10 mg）的馬西替坦或其中任何量或範圍。該組成物之錠劑或丸劑可經塗覆或以其他方式混摻以提供具有長效作用效益之劑量形式。例如，錠劑或丸劑可包含內劑量及外劑量組分，後者為包覆前者之套膜(envelope)形式。
可併入本揭露之組成物以用於口服投予或藉由注射投予的液體形式，包括水溶液、經適當調味的糖漿、水性或油性懸浮液、以及經調味且帶有諸如棉籽油、芝麻油、椰子油、或花生油的食用油之乳劑，以及酏劑與類似的醫藥媒劑。用於水性懸浮液的合適分散劑或懸浮劑包括合成及天然膠，諸如黃耆膠(tragacanth)、阿拉伯膠(acacia)、藻酸鹽、葡聚糖(dextran)、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮(polyvinyl-pyrrolidone)、或明膠。
本文所述之方法亦可使用包含馬西替坦及醫藥上可接受之載劑之醫藥組成物來實施。載劑包括必須且為惰性的醫藥賦形劑，包括但不限於黏合劑、懸浮劑、潤滑劑、調味劑、甜味劑、防腐劑、染料、及塗層。適於口服投予的組成物包括固體形式，諸如丸劑、錠劑、囊片、膠囊（各自包括立即釋放、緩釋、及持續釋放配方）、顆粒、及粉劑，以及液體形式，諸如溶液、糖漿、酏劑、乳液、及懸浮液。可用於腸胃外投予之形式包括無菌溶液、乳劑、及懸浮液。
有利的是，馬西替坦可以單一每日劑量投予，或每日總劑量可以每日二次、三次、或四次的分次劑量投予。在一些實施例中，馬西替坦係以每日一次錠劑之形式口服投予。
例如，用於以錠劑或膠囊之形式口服投予時，活性藥物組分（例如馬西替坦）可與口服、無毒性的醫藥上可接受之惰性載劑諸如乙醇、甘油、水、及類似者組合。再者，當需要或必要時，亦可將合適的黏合劑；潤滑劑、崩解劑、及著色劑併入該混合物中。合適的黏合劑包括但不限於澱粉、明膠、天然糖諸如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味劑、天然及合成膠諸如阿拉伯膠(acacia)、黃耆膠(tragacanth)、或油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉、及類似者。崩解劑包括但不限於澱粉、甲基纖維素、瓊脂、膨土(bentonite)、三仙膠(xanthan gum)、及類似者。
液體形式係於經適當調味之懸浮劑或分散劑諸如合成及天然膠中，例如黃耆膠(tragacanth)、阿拉伯膠(acacia)、甲基纖維素、及類似者。用於腸胃外投予時，無菌懸浮液及溶液是理想的。當所欲為靜脈投予時，採用通常含有合適防腐劑之等滲製劑。
為了製備本揭露之醫藥組成物，作為活性成分之馬西替坦可根據習知醫藥調合技術與醫藥載劑密切混合，該載劑可為各種不同形式，取決於所欲之投予製劑形式（例如口服或腸胃外）。合適的醫藥上可接受之載劑係所屬技術領域所熟知。有關一些此等醫藥上可接受之載劑的描述可見於美國藥學會(American Pharmaceutical Association)和英國藥學會(Pharmaceutical Society of Great Britain)所出版的The Handbook of Pharmaceutical Excipients，其揭露以引用方式併入本文中。
調配醫藥組成物之方法係已述於眾多文獻中，例如Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Second Edition, Revised and Expanded, Volumes 1-3，由Lieberman等人編輯；Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Volumes 1-2，由Avis等人編輯；及Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Volumes 1-2，由Lieberman等人編輯；由Marcel Dekker, Inc.出版，其等揭露以引用方式併入本文中。
本揭露亦提供藥品，其包含臨床證明安全且臨床證明有效量的馬西替坦。一般而言，藥品係包裝或經包裝。
在一些實施例中，包裝包括標籤。在某些實施例中，標籤將馬西替坦識別為管制核准化學實體。在其他實施例中，標籤提供用於治療門脈肺高血壓之馬西替坦使用說明。在進一步實施例中，標籤提供在相對於安慰劑下減少PVR的資料。在又其他實施例中，標籤包含針對下列之資料或說明：改善肝臟移植圍手術期死亡風險類別、改善MELD例外資格、或減少自肝臟移植候補清單移除的風險。
提供了下列實例以說明本揭露中所描述之一些概念。雖然將實例視為提供實施例，但不應將其視為限制本文所述之更通常實施例。再者，在下列實例中，已致力於確保在所使用數字（例如，量、溫度等）方面的準確度，但應對一些實驗誤差及偏差進行解釋。
縮寫
6MWD 6分鐘步行距離 6MWT 6分鐘步行測試
ADR 不良藥物反應 AE 不良事件
AESI 特別關注的不良事件 ALT 丙胺酸轉胺酶
ALP 鹼性磷酸酶 AST 天冬胺酸轉胺酶
ATC 解剖治療化學(Anatomic Therapeutic Chemical) AUCτ 在一個給藥間隔期間的血漿濃度-時間曲線下面積
b.i.d. 一天兩次 BLQ 低於定量極限
BMI 身體質量指數 bpm 每分鐘心跳數
CCB 鈣通道阻斷劑 CFR (US) 聯邦規則彙編(Code of Federal Regulations)
CI 信賴區間      
CL 信賴界線 C最大值 最大血漿濃度
CO 心臟輸出量 CRO 受託研究機構
CSR 臨床研究報告 CV 變異係數
CYP 細胞色素P450 DB 雙盲
DBP 舒張血壓 eCRF 電子個案報告表
EOMT 馬西替坦治療結束 EOS 研究結束
EOT 治療結束 EOT-DB 治療結束（雙盲）
EOT-OL 治療結束（開放標籤） ERA 內皮素受體拮抗劑
ERS 歐洲呼吸學會 EudraCT 歐盟藥物管理機關臨床試驗(European Union Drug Regulating Authorities Clinical Trials)
FAS 完整分析集 FC 功能類別
FDA (US) 食品及藥物管理局 GCP 優良臨床試驗規範(Good Clinical Practice)
HIV 人類免疫不全病毒 HR 心率
HVC 肝靜脈導管插入術(hepatic vein catheterization) HVPG 肝靜脈壓力梯度
ICF 知情同意書 ICH 國際醫藥法規協和會(International Council for Harmonisation)
IEC 獨立倫理委員會 ILSDRB 獨立肝臟安全性資料審查委員會(Independent Liver Safety Data Review Board)
IND 試驗新藥（申請） IRB 人體試驗審查委員會(Institutional Review Board)
i.v.    靜脈內 IXRS 互動語音/網路辨識系統(interactive voice/web recognition system)
LFT 肝功能測試 LOQ 定量極限
LS 最小平方 LVEDP 左心室舒張末期壓力(left ventricular end diastolic pressure)
MedDRA 國際醫學術語詞典(Medical Dictionary for Regulatory Activities) MELD 末期肝臟疾病模型
MHRA 藥物及保健產品管理局(Medicines and Healthcare products Regulatory Agency) MMRM 混合效應模型重複指標(mixed-effect model repeated measure)
mPAP 平均肺動脈壓 mRAP 平均右心房壓
MTS 馬西替坦治療集 NT-proBNP N端B型利鈉肽前體(N-terminal pro b-type natriuretic peptide)
o.d. 每日一次 OL 開放標籤
OLE 開放標籤延伸 OLT 原位肝臟移植
或 優勢率      
PAH 肺動脈高血壓 PAP 肺動脈壓
PAWP 肺動脈楔壓 PDE-5 第5型磷酸二酯酶
PD 藥效動力學 PH 肺高血壓
PK 藥物動力學 PKS PK集
PoPH 門脈肺高血壓 PPS 依計劃書的分析集(Per Protocol Analysis Set)
PT 首選用語(preferred term) PVR 肺血管阻力
RHC 右心導管插入術 RND 隨機分組分析集
SAE 嚴重不良事件 SAP 統計分析計畫
SAS® 統計分析系統 SBP 心縮血壓
s.c. 皮下 SC 指導委員會(Steering Committee)
SCR 篩選分析集 SD 標準差
標準誤差(SE) 標準誤差 sGC 可溶鳥苷酸環化酶
SI 國際單位制 SMQ 標準化MedDRA查詢(Standardised MedDRA Query)
SOC 系統器官分類 SOP 標準作業程序
SS 安全性集 SUSAR 疑似非預期的嚴重不良反應
SVO2 混合靜脈氧飽和度 TIPS 經頸靜脈肝內門脈系統靜脈分流術(transjugular intrahepatic portosystemic shunt)
tmax 達到最大血漿濃度的時間 TPR 總肺阻力
ULN 正常範圍之上限 US 美國
WHO 世界衛生組織 WHODRUG WHO藥物辭典
WU 伍德單位 LOCF 最後觀察值推估(last observation carried forward)
BDI 伯格呼吸困難指數(borg dyspnea index) PT-INR 凝血酶原時間與國際標準化比值
EOT-OLE 治療結束（開放標籤延伸） UX-OLE 未排定訪問（開放標籤延伸）
DDF 分母自由度(Denominator Degrees of Freedom) LS平均值 最小平方平均值
NDF ANCOVA的分子自由度(Numerator Degrees of ANCOVA Freedom) ANCOVA 共變異數分析
ADaM 分析資料模型 CDISC 臨床資料交換標準聯盟(Clinical Data Interchange Standards Consortium)
CI 信賴區間 ESC 歐洲心臟病學會(European Society of Cardiology)
IPAH 特發性肺動脈高血壓(Idiopathic pulmonary arterial hypertension) HCP 醫護專業人員(healthcare professional)
LT 肝臟移植 LOCF 最後觀察值推估(last observation carried forward)
PDE5I 第5型磷酸二酯酶抑制劑 SDTM 研究資料製表模型(Study Data Tabulation Model)
實例 1 ： PORTICO 研究
研究係在七個國家中執行，包括巴西、捷克共和國、法國、德國、西班牙、英國、及美國（起始了52個地點，且在36個地點招募患者並將其隨機分組）。 研究目的 主要目的
評估馬西替坦相較於安慰劑在PoPH患者中對PVR的效應。 次要目的
評估馬西替坦相較於安慰劑在PoPH患者中對下列的效應：心肺血液動力學、肝門靜脈壓、疾病嚴重性、及運動能力。
評估馬西替坦在PoPH患者中的安全性及耐受性。
評估在PoPH患者中的馬西替坦及其活性代謝物ACT-132577的PK（PK子研究）。 試驗計畫 A.  整體研究設計及計畫 A1.    主要研究
此研究係設計為一項隨機分組、雙盲(DB)、安慰劑對照、前瞻性、多中心、平行組的第4期研究，其評估馬西替坦在PoPH中的療效及安全性。該研究設計包括了在DB治療結束(End of Treatment, EOT)後的OL期，其細節係包括於下文。該研究設計需要約84名成年PoPH患者，該等成年PoPH患者經隨機分組(1:1)以每天一次(once daily, o.d.)口服接受馬西替坦10 mg或匹配安慰劑。對象分配至治療組時，依背景PAH特定療法接受情形（是/否）進行分層。由於預期每個中心的招募患者數量會偏低，且預期不同國家之間的總患者數量有所差異，亦依招募區域進行分層。基於10%之損失率，預期在第12週/治療結束（雙盲）(End of Treatment (double-blind), EOT-DB)時有76名可評估患者。對象必須在招募時已確診出PoPH與≥ 4個伍德單位(WU; ≥ 320 dyn.s.cm-5 )之PVR，但未患有重度肝損害（定義為Child-Pugh C級或末期肝臟疾病模型(MELD)分數≥ 19）。對象必須在招募時接受≥ 50 m之6分鐘步行距離(6MWD)，但彼等可能屬於任何WHO FC。在七個國家中於36個地點，將患者隨機分組。核心研究包含下列期間：
篩選期 自ICF簽署時開始，並結束於患者隨機分組時（在簽署知情同意書後至多28天）。
雙盲治療期 在隨機分組後立即開始，其在訪問2/第1天結束時使用第1劑DB研究治療，並結束於使用最後一劑DB研究治療當天（排定於第84天、第12週，或早先於DB研究治療提前停止時）的EOT-DB時。
開放標籤治療期 在EOT-DB（針對達到第12週DB研究治療的患者）後立即開始，其在訪問5結束時使用第1劑OL研究治療，並結束於使用最後一劑OL研究治療當天（排定於第168天、第24週，或早先於DB研究治療提前停止時）的治療結束（開放標籤）(End of Treatment (open-label), EOT-OL)時。
安全性追蹤期 在最後一劑研究治療（DB研究治療或OL研究治療）後立即開始，並結束於在最後一劑DB或OL研究治療後30至33天的研究結束(End of Study, EOS)時。凡是提前停止DB或OL研究治療並完成安全性追蹤期的患者，應已發生了EOS。研究中的對象參與最多為33週（至多28天篩選+ 24週治療+ 30天安全性追蹤）。整體研究設計描述於圖1B中。 A2.    開放標籤延伸
開放標籤延伸(open-label extension, OLE)期在EOT-OL後立即開始，其針對該等在法國地點隨機分組而完成了如所排定之研究核心期並選擇繼續接受OL研究治療的患者。 A3.    藥物動力學子研究
計畫招募至少20名進行穩態馬西替坦治療（亦即，至少4週）的患者進入PK子研究。在來自跨及所有區域之所有中心且同意參與的同意患者中，執行子研究。子研究由下列期間組成：
篩選期：篩選訪問係排定於招募進入PK子研究前28天之內，在此期間，就該子研究與患者進行討論，其包括獲得知情同意。
PK評估期：在接受OL研究治療至少4週後進行PK評估。子研究包含兩次訪問（第1天：招募，及第2天：結束）。參見圖2。在開始評估前，於PK子研究的第1天，先檢查對象資格。 B.   整體研究設計討論
將12週DB治療期視為足以觀察對主要終點（PVR變化）的預期治療效應。此外，在此時間範圍中，將自起始附加療法的患者引入偏差的風險視為相對低，而且亦預期因研究提前停止而遺漏評估的數量會最小化。12週OL治療期為所有患者提供了接受活性治療的機會。在OL研究期間，可能由調查者決定讓患者接受i.v.或皮下(s.c.)類前列腺素PAH療法。亦在OL期間執行PK子研究，以獲得關於PoPH患者在穩態下的馬西替坦PK的資訊。 C.   研究族群 C1. 研究族群之選擇
此研究招募了成年男性或女性患者（≥ 18歲），其經確診出有症狀的PoPH、≥ 4 WU (≥ 320 dyn.s.cm-5 )之基線PVR，並能夠進行6分鐘步行測試(6-minute walk test, 6MWT)（其使用6MWD ≥ 50 m篩選標準）。患者可能屬於任何WHO FC。研究允許了具有下列條件的被招募患者：未經受過PAH治療、或正接受背景PDE-5抑制劑、sGC刺激劑、或吸入型類前列腺素療法。研究排除了如Child-Pugh C級肝臟疾病或MELD分數≥ 19所定義之重度肝損害患者。具有生育能力的女性必須在篩選期間具有陰性血清妊娠測試結果，且必須在第1天於隨機分組前具有陰性尿液妊娠測試結果。在研究期間，針對此招募子集規定了對妊娠測試及可靠避孕方法的進一步嚴格要求。將所有達到第12週DB治療期的患者視為符合進入OL期資格，並於同一次訪問時接受第一劑OL馬西替坦治療。其中，總共10名已接受OL馬西替坦治療至少4週並同意參與PK子研究程序的患者招募於PK子研究中。 C2. 入選標準 主要研究
符合資格的患者必須已滿足所有下列入選標準。不允許任何患者免除任何標準： 1.    在任何研究規定程序前，簽署知情同意書。 2.    患有症狀PoPH的≥18歲男性或女性。 -     經證實的門脈高血壓診斷 -     篩選時藉由RHC獲得的PAH：- mPAP ≥ 25 mmHg；-PAWP或左心室舒張末期壓力(LVEDP) ≤ 15 mmHg 3.    篩選時PVR ≥ 4 WU或≥ 320 dyn.s.cm-5（僅藉由熱稀釋(thermodilution)技術測量的心臟輸出量） 4.    篩選時6MWD ≥ 50 m 5.    具有生育能力的女性必須： -     在篩選期間具有陰性血清妊娠測試結果，且必須在第1天於隨機分組前具有陰性尿液妊娠測試結果，且 -     同意自篩選時直到研究治療停止後30天，使用可靠避孕方法，且 -     同意進行每月一次的妊娠測試，直到研究治療停止後30天。PK 子研究 -     在起始任何(PK)研究規定程序之前，簽署ICF -     患者參與主要研究之OL期且已經接受OL研究治療至少4週。 -  在第1天使用研究藥物之前，進行給藥前PK血液取樣。 C3. 排除標準 主要研究
符合資格的患者不得具有任何下列排除標準。不允許任何患者免除任何標準： 1.    導因於門脈高血壓以外的任何其他病況之PAH。 2.    如Child-Pugh C級肝臟疾病或MELD分數≥ 19所定義之重度肝損害 3.    不穩定肝臟疾病（依調查員的意見） 4.    隨機分組前6個月內的經頸靜脈肝內門脈系統靜脈分流術(transjugular intrahepatic portosystemic shunt, TIPS)史 5.    經證實的重度阻塞性或侷限性肺部疾病（依調查員的意見） 6.    經證實的肺靜脈阻塞疾病 7.    篩選時SBP ＜ 90 mmHg 8.    篩選時體重＜ 40 kg 9.    經受透析的患者 10.  在基線RHC前1週內起始利尿劑或β阻斷劑；或者為使用口服利尿劑或β阻斷劑的患者，該等患者在基線RHC前至少1週的劑量尚未穩定 11.  篩選時血紅素＜ 100 g/L 12.  篩選時血清天冬胺酸轉胺酶(AST)及/或丙胺酸轉胺酶(ALT) ≥ 3 × ULN 13.  篩選時膽紅素≥ 3 mg/dL 14.  第2、3、或4級肝性腦病變 15.  肝臟移植史 16.  經證實的肝細胞癌 17.  經證實的血吸蟲病感染 18.  隨機分組前＜ 3個月，胃腸道出血或食道靜脈曲張出血 19.  最近開始（隨機分組前＜ 3個月）或計畫基於運動的心肺復健程序 20.  隨機分組前3個月內的鈣通道阻斷劑(calcium channel blocker, CCB)、ERA、或i.v./s.c.或口服類前列腺素的治療 21.  隨機分組前3個月內的PDE-5抑制劑或sGC刺激劑的起始、劑量變化、或停止 22.  隨機分組前3個月內的干擾素治療 23.  隨機分組前3個月內的任何試驗藥物治療 24.  隨機分組前4週內的強效細胞色素P450 (CYP) 3A4誘導物（例如卡巴氮平(carbamazepine)、雷發平(rifampin)、雷發平(rifampicin)、利福布汀(rifabutin)、利福噴丁(rifapentin)、苯巴比妥(phenobarbital)、苯妥英(phenytoin)、及聖約翰草(St. John’s wort)）治療 25.  隨機分組前4週內以下列進行的治療：強效CYP3A4抑制劑（例如酮康唑(ketoconazole)、艾妥可那唑(itraconazole)、伏立康唑(voriconazole)、克拉黴素(clarithromycin)、泰利黴素(telithromycin)、奈法唑酮(nefazodone)、利托那韋(ritonavir)、波西普韋(boceprevir)、特拉匹韋(telaprevir)、沙奎那韋(saquinavir)、洛匹那韋(lopinavir)、福沙那韋(fosamprenavir)、地瑞那韋(darunavir)、替拉那韋(tipranavir)、阿扎那韋(atazanavir)、奈非那韋(nelfinavir)、胺普那韋(amprenavir)、茚地那韋(indinavir)、及帕利瑞韋(paritaprevir)） 26.  已知對馬西替坦或或其賦形劑或同類藥物的過敏症 27.  懷孕、正在母乳哺育、或有意在研究期間懷孕 28.  已知伴發致命疾病，且預期壽命＜ 6個月 29.  可能干擾治療遵從性、研究執行、或結果判讀的任何已知因素或疾病 30.  疑似或已知目前有藥物或酒精濫用PK 子研究 -     在招募進入子研究前該週期間具臨床不穩定性 -     持續腎衰竭或透析 -     臂靜脈不適用於i.v.穿刺 D.  研究治療
研究治療包括DB以及OL研究治療。DB研究治療包含o.d.口服投予的試驗治療（即馬西替坦10 mg）或匹配安慰劑。OL研究治療由OL馬西替坦10 mg組成，而且亦係o.d.口服投予。
D1.試驗治療：在DB及OL治療期間，根據Opsumit®處方資訊(Opsumit® SmPC)，將馬西替坦10 mg錠劑o.d.口服投予。
D2.匹配安慰劑：僅於DB治療期間，將匹配安慰劑錠劑o.d.口服投予。
D3.研究治療投予
主要研究：符合資格的患者必須使用研究治療（在DB期間及隨後OL期間）o.d.，其中在隨機分組（訪問2）期間，且唯有在成功完成ICF程序以及所有篩選/隨機分組/資格評估之後，在單位處進行第一次投予。在所有後續訪問（除了PK子研究外）時，必須在進行了所有研究規定程序後使用研究治療。在家中，患者在經過指示下每天早上口服一顆錠劑（馬西替坦10 mg或匹配安慰劑），不論有無攝食。不允許在相同日服用兩顆錠劑。在錯過劑量的情況下，患者在經過指示下，於下一個排定時間點服用下一劑（亦即，不允許在晚上服用一顆錠劑，又在第二天早上服用下一劑）。
PK 子研究：在PK子研究的第1天，必須在取得給藥前血液樣本之後直接使用研究治療。在PK子研究的第2天，必須在收集最後的PK血液樣本之後（第1天劑量後24小時）使用研究治療。
劑量選擇理由：研究治療之劑量選擇係根據上市藥物Opsumit®的產品標籤。
D4.治療分配
將符合資格的患者以1:1的比隨機分組至馬西替坦10 mg或匹配安慰劑。基於背景PAH療法接受情形（是/否），並依區域（歐洲/北美洲/拉丁美洲），對治療分配進行分層。所有經過篩選的患者皆由IXRS提供者分配研究特定患者編號。注意：在重新篩選的情況下，仍保留原始編號。在研究之OL期間，仍保留了此患者編號。在確認過患者的資格之後，以及開始研究治療之前，調查員/代表在隨機分組（訪問2）時接觸了IXRS以將患者隨機分組。IXRS向患者分配了獨特隨機分組編號，並分配了一組獨特治療瓶編號，該治療瓶編號與隨機分組清單向該隨機分組編號分配的治療組匹配。使用統計分析系統(SAS®)第9.3版產生該隨機分組清單，並嚴格保持機密。 E.   先前及併用療法 E1. 允許的併用療法 -如果以穩定劑量在隨機分組前存在至少三個月，則允許口服PDE-5抑制劑、吸入型前列腺環素類似物、或sGC刺激劑（該穩定劑量必須在DB治療期間保持不變，除非患者經歷PAH惡化）。 -     如果在基期RHC前以穩定劑量持續至少1週，且可能在治療期間達到劑量最佳化，則允許口服利尿劑治療。 -  如果在基期RHC前存在至少1週，且以穩定劑量存在，則允許β阻斷劑（該穩定劑量必須在研究期間保持不變）。若在研究期間發生β阻斷劑停用，則患者必須完成如所排定之研究。 -     在OL期間，亦允許在任何時間進行i.v.及s.c.類前列腺素療法（例如前列醇、曲前列環素）。 -  允許下列抗C型肝炎病毒藥物：西咪匹韋(simeprevir)、索非布偉(sofosbuvir)、達卡他韋(daclatasvir)、奧比他韋(ombitasvir)、達沙布韋(dasabuvir)、雷迪帕韋(ledipasvir)、依曲韋林(etravirine)、雷特格韋(raltegravir)、馬拉維洛(maraviroc)、及利巴韋林(ribavirin)。 E2. 禁用的併用療法 -     ERA（例如波生坦、安立生坦） -     在DB期間，禁止i.v./s.c.及口服類前列腺素療法（例如前列醇、曲前列環素） -     CCB。 -     強效CYP3A4誘導物（例如卡巴氮平、雷發平、雷發平、利福布汀、利福噴丁、苯巴比妥、苯妥英、及聖約翰草） -     強效CYP3A4抑制劑（例如酮康唑、艾妥可那唑、伏立康唑、克拉黴素、泰利黴素、奈法唑酮、利托那韋、洛匹那韋、福沙那韋、地瑞那韋、替拉那韋、阿扎那韋、奈非那韋、胺普那韋、茚地那韋、波西普韋、特拉匹韋、帕利瑞韋、及沙奎那韋） -     干擾素治療 -     任何其他試驗藥物 F.   研究終點
針對在DB治療期間分析的終點，基線係來自在研究治療（DB期）開始前（即之前）或當天所獲得的最後一次非遺漏評估的值。針對在馬西替坦治療期間分析的終點，將馬西替坦基線定義為馬西替坦起始前的最後一次評估。 F1. 療效終點 主要療效終點
主要療效終點係： -     PVR自基線至第12週的相對變化，其以第12週PVR與基線PVR的比（第12週PVR除以基線PVR）表示。 次要療效終點
次要療效終點係： -     平均右心房壓(mRAP)、mPAP、心臟指數、總肺阻力(TPR)、及混合靜脈氧飽和度(SVO2 )自基線至第12週的變化，以上所有皆在休息時測量 -     WHO FC自基線至第12週的變化 -     6MWD自基線至第12週的變化 -     N端B型利鈉肽前體(N-terminal pro b-type natriuretic peptide, NT-proBNP)自基線至第12週的變化 其他療效終點
(i)雙盲治療期 -    肝靜脈壓力梯度(hepatic venous pressure gradient, HVPG)自基線至第12週的變化 -     HVPG自基線至第12週的變化（中央評估） -     伯格呼吸困難指數自基線至第12週的變化
(ii)馬西替坦治療期
針對在DB或OL治療期中接受馬西替坦的患者： -     WHO FC自馬西替坦基線至各（可用）時間點的變化 -     6MWD自馬西替坦基線至各（可用）時間點的變化 -     NT-proBNP自馬西替坦基線至各（可用）時間點的變化 -     伯格呼吸困難指數自馬西替坦基線至各（可用）時間點的變化 F2. 安全性終點
針對DB期中的緊急治療安全性終點評估，各個別對象的觀察期開始於第一次投予馬西替坦或安慰劑時，並結束於OL治療開始或DB治療停止後30天（以先發生者為準）時。下文所列之安全性變數適用於DB緊急治療期及馬西替坦緊急治療期。DB緊急治療期定義為自DB治療開始日期起，直到EOT-DB + 30天或直到患者進入OL的EOT-DB之期間。馬西替坦緊急治療期定義為自第一次攝取馬西替坦起直到馬西替坦治療結束(end of macitentan treatment, EOMT)+30天之期間。EOMT定義為EOT-DB（就僅於DB期接受馬西替坦的患者而言）或EOT-OL（適用時）。就進入OLE的患者而言，EOMT係EOT-OL。 -     緊急治療AE -     緊急治療死亡 -     緊急治療嚴重不良事件(serious adverse event, SAE) -     導致研究治療提前停止的AE -  發生基線後LFT（ALT及/或AST）異常，其分類如下： – ≥ 3 × ULN； – ≥ 5 × ULN； – ≥ 8 × ULN； – ≥ 3 × ULN且＜ 5 × ULN； – ≥ 5 × ULN且＜ 8 × ULN。 -     發生基線後ALT及/或AST異常≥ 3 × ULN及伴發（亦即，在相同時間）總膽紅素≥ 2 × ULN -     發生基線後ALT及/或AST異常≥ 3 × ULN及伴發（亦即，在相同時間）總膽紅素≥ 2 × ULN，且相對於基線有所增加 -     發生血紅素異常，其分類如下： – ≤ 80 g/L， – ＞ 80且≤ 100 g/L， –自基線減少≥ 20 g/L且＜ 50 g/L， –自基線減少≥ 50 g/L， – ＜ 100 g/L且同時（亦即，在相同時間）自基線減少≥ 20 g/L。 -     其他緊急治療的明顯實驗室檢驗異常 -     生命徵象自基線/馬西替坦基線至EOT-DB/EOMT的變化 -     實驗室變數自基線/馬西替坦基線至EOT-DB/EOMT的變化 -     Child-Pugh分類自基線/馬西替坦基線至EOT-DB/EOMT的變化 -     MELD分數自基線/馬西替坦基線至EOT-DB/EOMT的變化 F3. 馬西替坦及其活性代謝物ACT-132577的藥物動力學終點 -     在一個給藥間隔期間的血漿濃度-時間曲線下面積(AUCτ )。 -     在給藥間隔期間的最大血漿濃度(Cmax )。 -     在給藥間隔期間達到最大血漿濃度(tmax )的時間。 F4. 終點適合性
主要終點係在被招募PoPH患者中，PVR自基線至第12週的相對變化。血液動力學指標提供右心室功能與預後的穩固指標。在重度PoPH中，將高PVR視為肝臟移植的禁忌。
運動能力係PAH中最重要預後性指標之一者。其與峰值有氧能力(peak aerobic capacity)非常相關，且因此獲得管理機關接受。在針對PAH藥物登記的關鍵研究中，6MWD的短期改善已成為最常見的主要終點。此外，美國胸腔學會(The American Thoracic Society)的指引建議使用伯格呼吸困難指數，對患者在進行6MWT後的呼吸困難加以評估。考慮到在基線時佔大比例的WHO FC II患者以及PAH療法的程度，達到功能性能力指標改善可能具有挑戰性。在原本隨機分組至馬西替坦並接著進入研究之開方標籤期的患者之中，自基線至第24週有增加20 m步行距離（雖然經過第12週起的告知(caveat)下，患者不再對其治療處於盲性狀態）。因此，此工具提供患者在運動後如何感受到其呼吸困難的相關資訊。
作為PH患者預後的強預測因子，NT-proBNP水平與心肌功能不全與心肌功能相關。然而，在報告中，肥胖患者之NT-proBNP係較低，因此NT-proBNP可能不是肥胖患者中的可靠預後性標記。在未經過TIPS的患者中，HVPG反映肝臟中的血管阻力。肝臟血流改善可表示HVPG較低。 F5      .研究評估
當適用時，必須以下列順序進行研究評估： -     血液取樣 -     身體檢查 -     WHO FC -     6MWT -     伯格呼吸困難指數 -     休息時右心/肝靜脈導管插入術 基線評估
(i)訪問1/篩選（或在適用時為第1a診/重新篩選）
在訪問1/篩選時，記錄了下列。 -  知情同意日期、基線人口統計資訊（性別、年齡、種族、族裔、體重、身高），以及不將女性患者視為具生育能力的原因（如適用） -     完整的臨床相關醫學病史（先前的，以及隨機分組時持續的），以及下列肝臟疾病特徵： --    門脈高血壓診斷之日期及模式（肝臟活檢、肝靜脈導管插入術、超音波、存在食道靜脈曲張、腹水、TIPS史、其他） -     門脈高血壓的原因：肝內（自體免疫性肝炎、酒精性肝硬化、B型肝炎硬化、C型肝炎硬化、非酒精性脂肪肝炎(nonalcoholic steatohepatitis)、原發性膽汁性肝硬化）；肝前（門靜脈血栓/血塊、先天性）；肝後（肝靜脈血栓、下腔靜脈血栓）；其他 --    Child-Pugh級及/或MELD分數係經評估及證實 -     PAH疾病特徵諸如6MWD、伯格呼吸困難指數、WHO FC，以及生命徵象、身體質量指數(BMI)、及持續藥物 -     RHC及肝靜脈導管插入術(hepatic vein catheterization, HVC)資料。HVC不是進入研究的必要程序，但若可能，則必須進行收集。 -     篩選失敗原因（若適用） -     將身體檢查之異常發現紀錄為AE -     實驗室測試（以評估資格（表1））及血清妊娠測試 -     發生於篩選期間且與研究相關程序有關的任何SAE
(ii)訪問2/隨機分組
在訪問2/隨機分組時，記錄了下列： -     6MWD、伯格呼吸困難指數、WHO FC，以及持續藥物 -     NT-proBNP -     在隨機分組期間發生的任何AE及SAE -     血清實驗室及妊娠測試（包括尿液試紙測試） 療效評估
(i)血液動力學測量-右心導管插入術：在基線（訪問1/篩選）及第12週時，或者在第12週前永久停止DB研究治療（由調查者決定）時，根據RHC指引測量侵入性心臟血液動力學變數。使用熱稀釋技術測量心臟輸出量(cardiac output, CO)。在研究期間，各患者進行最多兩項RHC程序。測量下列變數：心率(HR)、PAWP或LVEDP（若無法使用PAWP）、mRAP、心縮/心舒/平均肺動脈壓(pulmonary arterial pressure, PAP)、CO、SVO2 。在訪問1/篩選時，計算PVR。計算下列血液動力學變數以用於分析目的：PVR、TPR、心臟指數。
(ii)血液動力學測量-肝靜脈導管插入術：在基線（訪問1/篩選）及第12週時，或者在第12週前永久停止DB研究治療（由調查者決定）時，以HVC測量HVPG（在門脈壓(portal pressure)與肝壓(hepatic pressure)之間的差異）。若可能，在與RHC相同的時間測量HVPG。如果不可能與RHC同一天進行HVC，則研究期間的第二次測量必須在EOT-DB前1週內進行。以仰臥姿勢休息時，在局部麻醉及溫和鎮靜下，於至少4小時空腹後，進行HVPG測量。使用Seldinger技術，將導管導引器置入右頸靜脈（或股靜脈）。其係用於將頂端氣球導管(balloon-tipped catheter)推入主要右肝靜脈，以用於重複測量楔壓（阻塞壓）及自由肝靜脈壓。使用高靈敏度的壓力傳感器測量血管內壓，該等壓力傳感器係在各次測量前進行校正。將HVPG計算為楔壓與自由肝靜脈壓之間的差異。至少以二重複進行測量，並重複直到兩次連續可靠測量的差異理想上不大於1 mmHg。將此等兩次測量的平均值視為最終值。
(iii)WHO功能分類：在篩選、基線（訪問2/隨機分組）、及接著的每次訪問時，評估WHO FC，直到EOT-DB或EOT-OL（以先到來者為準）為止。
(iv)6分鐘步行測試，其包括伯格呼吸困難指數：在篩選、基線（訪問2/隨機分組）、及接著的每次訪問時，進行6MWT，直到EOT-DB或EOT-OL（以先到來者為準）為止。其係一種非鼓勵性測試，測量患者在六分鐘內步行的距離。重要的是，在整個研究期間，於相同條件（例如相同位置、相同測試器、一天中的相同時間、使用或未使用經鼻氧療法，且若適用，則使用與基線相同的流速）下，為各個別患者進行6MWT。在各6MWT後，評估伯格呼吸困難指數。其以0至10的尺度，評定呼吸困難。
(v)血清NT-proBNP：在基線（訪問2/隨機分組）、EOT-DB、及/或EOT-OL（以先到來者為準）時，抽取血液樣本，以用於分析血清NT-proBNP。盡快在抽取了血液樣本後，用乾冰將血清NT-proBNP樣本運送至中央實驗室，或者冷凍儲存於-20℃(-4℉) ± 2℃(± 3.6℉)下直到進行運送為止。 安全性評估
(i)不良事件：發生在研究開始（亦即，簽署知情同意書）後以及直到研究治療停止後30天的所有AE，必須進行記錄。在研究治療停止後多於30天仍持續發生的AE，必須進行追蹤，直到不再將彼等視為臨床相關為止。
(ii)嚴重不良事件，其包括與研究設計或計劃書規定程序相關者：在篩選期間，所有在研究開始（亦即，簽署知情同意書）後發生的SAE必須進行記錄（不論是否視為與研究設計或計劃書規定程序相關或不相關）。發生於治療期間（直到30天追蹤期結束）的所有SAE（不論調查員認為因果關係為何），必須進行報告。在EOS訪問時仍持續發生的SAE，必須進行追蹤，直到消退或穩定為止，或者直到提供了事件結果（例如死亡）為止。在30天追蹤期後發生的新SAE，必須在24小時內進行報告。
(iii) Child-Pugh及/或MELD分數：在篩選/第1診、EOT-DB、及EOT-OL時，使用Child-Pugh分類及/或MELD分數進行肝臟疾病嚴重性評估，並將其輸入於eCRF中。 藥物動力學評估
(i)取樣時間安排：針對PK評估，在下列時間點抽取血液樣本： -     PK子研究第1天：在早上的研究治療投予之前（給藥前）不久，以及在給藥後1 h、3 h、5 h、6 h、7 h、8 h、9 h、10 h、12 h、及14 h。 -     PK子研究第2天：給藥後24 h。
為了確保及時血液取樣，患者可整夜留在診間，或者在患者住家附近位置處進行取樣。
(ii)取樣程序：針對PK評估自個別患者收集的總血液體積係約12 × 2 mL = 24 mL。
(iii)生物分析：使用經驗證且與質譜法耦合的液相層析術，來判定血漿中馬西替坦及其代謝物ACT-132577的濃度。兩者分析物的定量極限(limit of quantification, LOQ)係1 ng/mL。 F6. 訪問與評估時程
在參與任何研究程序之前，對象必須已給予書面知情同意文件。表1及表2（針對OLE）提供了用於核心研究之評估的時間前後順序概述。表 1- 訪問與評估時程
期間 名稱 篩選 雙盲治療 開放標籤治療    追蹤
   持續時間 28 天 12 週 12 週    30 天
訪問 編號 1 2 3/4 5 6/7 8 U1 、 U2 …   
   名稱 篩選 隨機分組 訪問 3/4 EOT-DB1 訪問 6/7 EOT-OL1 未排定的訪問 2 EOS3
   時間 第 -28 天 第 1 天 第 4/8 週（ ±4 天 ） 第 12 週 （ ±4 天） 第 16/20 週（ ±4 天 ） 第 24 週 （ ±4 天） 在第 1 天與第 24 週之間的任一天 EOT- DB/OL + 30 –33 天數
知情同意 X                     
醫學病史 X                     
人口統計 X                     
併用療法 X X X X X X X   
身體檢查 4 X X X X X X X   
生命徵象 X       X    X X   
身高 5 與體重 X       X    X      
實驗室測試 6 X7 X X X X X X   
血清妊娠測試 X X8 X X X X X X15
Child-Pugh 評估及 / 或 MELD 分數 X       X    X      
右心導管插入術 9 X       X            
肝靜脈導管插入術 10 X       X11            
6MWT & BDI X X X X X X X   
WHO 功能分類 X X X X X X X   
NT-proBNP    X    X    X X   
PK 子研究             X12         
研究藥物施配 / 歸還 13    X X X X X      
AE14 X X X X X X X X
SAE14 X X X X X X X X
1 若患者未達到第12週（訪問5）或未進入開放標籤期，則進行EOT-DB訪問（包括RHC），接著在30天後進行EOS。若患者進入開放標籤期，但未達到第24週（訪問8），則進行EOT-OL訪問，但未進行RHC，接著在30天後進行EOS。2 未排定的訪問可在研究期間任何時間進行，且包括了所有或一些指示評估，其係基於調查員的判斷。3 可透過電話進行訪問。4 其未收集於eCRF中的資料；將異常發現紀錄為AE。5 僅在篩選時記錄身高。6 包括血液學、一般血液化學、PT-INR（在研究執行期間每月進行一次）。7 僅使用篩選之實驗室資料評估資格。8 除了血清以外，進行尿液試紙妊娠測試。9 僅使用熱稀釋技術測量的心臟輸出量。10 在未例行進行程序的地點，不需要HVC。11 在EOT-DB前或7天內進行（若先前在基線時進行）。12 在任何子研究程序前，必須完成單獨的PK子研究知情同意書。可進行於訪問6與訪問7時或之間的任何時間點。13 可根據單位實務，調適排定的研究治療施配/歸還程序。14 發生在簽署知情同意書後以及直到研究治療後30天的所有AE及SAE，必須進行報告。15 尿液試紙測試。
表 2- 開放標籤延伸訪問及評估時程
期 名稱 開放標籤延伸    追蹤
   持續時間 變數    30 天
訪問 名稱 訪問 9 （ OLE 招募） 1 訪問 10 、 11 、 12 等 EOT-OLE 未排定的訪問 2 UX-OLE EOS3
     時間   第 24 週 每 12 週 （ ±7 天）    在招募訪問與 EOT-OLE 之間的任一天 EOT-OLE + 30 –33 天
併用療法 X X X X   
身體檢查 4 X X X X   
實驗室測試 5    每月一次 （±4 天） X X   
血清妊娠測試    每月一次 （±4 天） X X X8
PK 子研究    X9         
研究藥物施配 / 歸還 6 X X X      
AE7 X X X X X
SAE7 X X X X X
1 訪問9（OLE招募）與研究核心期之EOT-OL同一天進行。2 未排定的訪問可在研究期間任何時間進行，且可包括了所有或一些指示評估，其係基於調查員的判斷。3 可透過電話進行訪問。4 其未收集於eCRF中的資料；將異常發現紀錄為AE。5 包括肝功能測試、血紅素。在OLE執行期間每月進行一次6 可根據單位實務，調適排定的研究治療施配/歸還程序。7 發生在簽署知情同意書後以及直到研究治療停止後30天的所有AE及SAE，必須進行報告。8 尿液試紙測試。9 在任何子研究程序前，完成了單獨的PK子研究知情同意書。可進行於訪問10與EOT-OLE時或之間的任何時間點。
G.  統計方法
SAS®軟體第9.3版(SAS Institute, Cary, NC, USA)係用於統計分析及臨床資料報告。在所有患者完成核心研究期後，對鎖定資料庫進行分析。 G1.    分析集
針對此研究定義下列分析集。
(i)篩選分析組：篩選分析組(Screened Analysis Set, SCR)包括經過篩選且收到患者編號的所有患者。
(ii)隨機分組分析集：隨機分組分析集(Randomized Analysis Set, RND)包括來自SCR且經過隨機分組的所有患者。
(iii)完整分析集：完整分析集(Full Analysis Set, FAS)包括在DB治療期中接受了至少一劑研究治療且具有主要終點(PVR)基線值的所有隨機分組患者。為了儘可能遵守意圖治療原則，根據患者分配到的研究治療（其可能與彼等所接受的研究治療不同）來評估該等患者。
(iv)依計劃書的分析集：依計劃書的分析集(Per-Protocol Analysis Set, PPS)包含FAS所包括之沒有重大計畫書偏差（可能影響主要療效變數之主要分析）的所有患者。
(v)安全性集：安全性集(Safety Set, SS)包括在DB治療期中接受了至少一劑研究治療（基於所接受的實際治療）的所有患者。
(vi)其他分析集：馬西替坦治療集(Macitentan Treated Set, MTS)由在DB或OL治療期中接受了至少一劑馬西替坦的所有患者組成。MTS係基於實際接受的治療。PK集(PK Set, PKS)包含來自FAS且符合以下條件的所有患者：在第1天經取得處於谷底(trough)的PK血液樣本；且未以可能影響PK終點評估的方式偏離計畫書。
(vii)分析集用途
主要療效分析係以FAS進行，而敏感性分析係以PPS進行。
次要療效分析係以FAS進行。
與DB治療期相關的安全性分析係以SS進行。
在所有接受馬西替坦（不論治療期為何，但以OLE為例外）的患者中取得之療效及安全性資料彙總，係以MTS進行。
基線特徵之彙總係以FAS、PPS、及MTS進行。
患者清單係基於SCR，但以下列為例外：隨機分組資料及計劃書偏差之清單，其係基於RND；及暴露資料之清單，其係基於SS。
Pk子研究分析係以PKS進行。 G2.    變數
(i)主要療效變數
主要療效終點係： -     PVR自基線至第12週的相對變化，其以第12週PVR與基線PVR的比（第12週PVR除以基線PVR）表示。 -     所計算的PVR係用於療效分析。
(ii)次要療效變數
次要療效變數係下列自基線至第12週的變化： -     mRAP (mmHg) -     mPAP (mmHg) -     心臟指數(L/min/m2 ) -     TPR (dyn·s·cm-5 ) -     SVO2 (%) -     WHO FC (I–IV) -     6MWD (m) -     NT-proBNP (ng/L)
所計算之心臟指數與TPR係用於療效分析。僅列出其他RHC變數（HR、心縮PAP、心舒PAP、CO、及PAWP/LVEDP）。
(iii)其他療效變數
雙盲治療期：所有患者的其他療效變數係下列自基線至第12週的變化： -     HVPG (mmHg) -     HVPG（mmHg；中央評估） -     伯格呼吸困難指數
馬西替坦治療期：針對在DB或OL治療期中接受馬西替坦的患者，其他療效變數係下列自馬西替坦基線至各可用時間點的變化： -     WHO FC -     6MWD (m) -     NT-proBNP (pg/mL) -     伯格呼吸困難指數
(iv)安全性變數
在DB緊急治療期間及馬西替坦緊急治療期間，分析安全性變數。
不良事件，包括DB治療期間及馬西替坦治療期間的死亡。
此外，分析了下列特別關注的不良事件(adverse events of special interest, AESI)： -     「水腫與體液滯留(edema and fluid retention)」
具有下列條件的任何緊急治療AE：其PT列於標準化MedDRA查詢(SMQ)「血液動力學水腫、積液、及體液超載(Haemodynamic oedema, effusions and fluid overload) (SMQ)」中；或者其PT等於最新可用MedDRA版本定義的「肺充血(Pulmonary congestion)」，以含「部位(site)」PT為例外。 -     「貧血(anemia)」
具有下列條件的任何緊急治療AE：PT，其係在SMQ「造血紅血球減少(Haematopoietic erythropenia)」或「影響多於一種血球的造血細胞減少(Haematopoietic cytopenias affecting more than one type of blood cell) (SMQ)」（但以下列兩個非特定PT為例外：「血液病症(blood disorder)」、「血液計數異常(blood count abnormal)」）內；或任何含有文字「貧血(anaemia)」的MedDRA PT之事件。 -     「藥物相關肝病症(drug related hepatic disorder)」
任何緊急治療AE，其PT係在SMQ「藥物相關肝病症(Drug related hepatic disorders)」內。
緊急治療肝臟測試及血紅素異常係在基線時不存在，而在DB緊急治療(SS)及馬西替坦緊急治療(MTS)期間發生者。
針對基線後肝臟測試異常，考慮到下列事件： -     ALT及/或AST ≥ 3 × ULN， -     ALT及/或AST ≥ 5 × ULN， -     ALT及/或AST ≥ 8 × ULN， -     ALT及/或AST ≥ 3 × ULN且＜ 5 × ULN， -     ALT及/或AST ≥ 5 × ULN且＜ 8 × ULN， -  ALT及/或AST ≥ 3 × ULN及伴發（亦即，在相同時間）總膽紅素≥ 2 × ULN。 -  ALT及/或AST ≥ 3 × ULN及伴發（亦即，在相同時間）總膽紅素≥ 2 × ULN，且相較於基線有所增加
在發生率評估中，考量了針對DB緊急治療(SS)期及馬西替坦緊急治療(MTS)期在任何基線後時間點的最高ALT或AST值評估。
針對基線後血紅素異常之發生，在發生率評估中考慮了下列事件： -     血紅素≤80 g/L， -     血紅素＞ 80且≤ 100 g/L， -     血紅素自基線降低≥ 20 g/L且＜ 50 g/L， -     血紅素自基線降低≥ 50 g/L， -     血紅素＜ 100 g/L且同時（亦即，在相同時間）自基線降低≥ 20 g/L。
在發生率評估中，考量了針對DB緊急治療(SS)期及馬西替坦緊急治療(MTS)期在任何基線後時間點的最低血紅素值評估。 G3.    統計分析之說明
(i)整體測試策略
將計劃書整體第I型誤差設定為α = 0.025（單邊），其對應於樣本大小計算中的2邊α = 0.05（其用於所有主要及次要療效分析）。將第II型誤差設定為0.10，並將檢定力設定為90%。未針對次要終點的多重性進行調整，因此所提供的所有對應p值皆具有探索性質。
(ii)（多種）主要療效變數分析 主要分析
主要分析係以FAS進行，並使用了計算出的PVR。使用描述性統計，將PVR依時間點及治療組歸納。使用幾何平均值及變異係數(CV)，將第12週與基線的比進行歸納。將第12週與基線PVR的比進行對數轉換（底數為e），並使用ANCOVA連同下列來進行分析：治療組（馬西替坦對安慰劑）、基線時背景PAH特定療法（是/否，依IXRS，隨機分組分層因子）、區域（歐洲/北美洲/拉丁美洲，依IXRS，隨機分組分層因子）的因子；以及基線之經對數轉換PVR的共變數。治療組差異（採對數尺度）及其95%信賴區間（2邊）係基於模型進行評估。藉由指數運算，獲得幾何平均值（馬西替坦對安慰劑）及其95%信賴區間（2邊）。若整個95%信賴區間（2邊）不包括1.0，則虛無假設會遭受拒絕。針對PVR的對數轉換因以下事實而證明合理：經過對數轉換後，相對於基線的比更為接近地遵循常態分布。此外，採對數尺度之平均自基線的絕對變化，可經由指數計算表示（幾何）平均比。 支持性/ 敏感性分析
在沒有分層因子（基線時背景PAH特定療法及區域）下，應用主要ANCOVA分析來進行敏感性分析。對PVR自基線至第12週的變化（無對數轉換），應用主要ANCOVA分析來進行另一項敏感性分析。另一項敏感性分析係以FAS進行，其中，對於具有第12週之前（在時窗(window)之外）所獲得基線後PVR測量的患者，下列設算係用於經對數轉換的PVR：
Figure 02_image019
其中： -t 係基線後PVR測量的治療日 -  斜率係基於主要分析模型預期的log PVR自基線的變化，該主要分析模型限於在對應治療組中具有第12週時的基線後PVR測量的患者（未經設算的FAS）。
若無基線後評估可用，則藉由在對應治療組中的「斜率」來設算Log [PVR 第12 週/PVR 基線] 。其他敏感性分析係以PPS及觀察資料（未經設算的FAS）進行。 子群定義及分析
為了驗證結果的一致性，將主要分析應用於下文所示之所有子群以（使用FAS）進行子群分析。計劃書中定義了基線時PAH背景療法與區域子群。 1.    接受基線時PAH背景療法對未接受基線時PAH背景療法（依IXRS，隨機分組分層因子）的所有患者 2.    依下列區域的所有患者：歐洲/北美洲/拉丁美洲（依IXRS，隨機分組分層因子） 3.    依基線的下列WHO FC的所有患者：I–II對III–IV 4.    依性別的所有患者：男性/女性 5.    依基線時食道靜脈曲張的所有患者：是/否 6.    依基線Child Pugh的所有患者：A/B/C 7.    依年齡的所有患者：＜ 65對≥ 65
將子群變數及治療與子群交互作用項添加至統計上主要模型（亦即，依每種子群變數有一個模型），以進行用於治療與子群變數的交互作用檢定。以0.05水平進行交互作用檢定。以森林圖連同交互作用檢定的p值，依子群呈現幾何平均治療效應估計值連同其對應的95%2邊信賴界線(confidence limit, CL)的比。
(ii)（多種）次要療效變數分析
假設與統計模型：採α = 0.05（雙邊），以FAS進行次要療效分析。並未對此等分析應用多重檢定的校正。
遺漏資料的處理：針對6MWD及WHO FC自基線至第4、8、及12週的變化，最後一次可用值（包括基線）係經過推估，除非患者死於之前，或是在第42、70、98天（分別為第4、8、及12週時窗的上限治療日），在其情況下，使用考慮到最惡化個案的下列規則來代替自死亡後一週直到第12週的所有遺漏值。 -     針對6MWD，將最惡化固定值設定為0， -     針對WHO FC，將最惡化固定值設定為第IV類， -     針對NT-proBNP自基線至第12週的變化，應用了與PVR相同的設算(imputation)規則（如本文所述）。
針對mRAP、mPAP、心臟指數、TPR、及SVO2 自基線至第12週的變化：在具有第12週之前所獲得基線後測量的患者中，推估了該基線後測量。除非發生了下列之一者，否則進行此設算： -     若對象死亡且沒有第12週值，則使用在相同治療組與分析集中所有對象的第12週與基線mRAP、mPAP、TPR的最大比（針對心臟指數、SVO2 的是最低比）來設算該第12週值，以使得此值乘以該對象之基線值以獲得設算出的第12週值。 -     若對象存活而沒有基線後值，則使用來自相同治療組與分析集中所有對象的第12週與基線值的比之中位數，來設算第12週值，以使得此值乘以該對象之基線值以獲得設算出的第12週值。
僅使用觀察值來計算該等設算值。該分析中不包括遺漏給定變數之基線值的患者。
統計分析：使用ANCOVA連同下列，以FAS（經設算）分析mRAP、mPAP、心臟指數、TPR、及SVO2 自基線至第12週的變化：治療組、基線時背景PAH特定療法（是/否，依IXRS，隨機分組分層因子）、區域（歐洲/北美洲/拉丁美洲，依IXRS，隨機分組分層因子）的因子；及基線對應變數的共變數。其他RHC變數僅經列出。WHO FC係以FAS（經設算），使用頻率表，依時間點及治療組歸納。將WHO FC自基線的變化二分為惡化（即變化＞ 0）對無變化或改善（即變化≤ 0）。使用邏輯式迴歸模型（精確），以針對下列的共變數來分析惡化：治療組、基線時背景PAH特定療法（是/否，依IXRS，隨機分組分層因子）、及區域（歐洲/北美洲/拉丁美洲，依IXRS，隨機分組分層因子）。6MWD係以FAS（經設算），使用描述性統計，依時間點及治療組歸納。自基線至各時間點的變化係以類似方式歸納。使用了混合效應模型重複指標(mixed-effect model repeated measure, MMRM)連同下列，分析6MWD自基線（直到第12週）的變化：治療組、時間點、治療與時間交互作用、基線時背景PAH特定療法（是/否，依IXRS，隨機分組分層因子）、及區域（歐洲/北美洲/拉丁美洲，依IXRS，隨機分組分層因子）的因子；以及基線6MWD及WHO FC的共變數。使用無結構共變異數矩陣，來解釋在相同患者之重複測量之間的相關性。NT-proBNP係以FAS（經設算），使用描述性統計，以及幾何平均值及CV，依時間點及治療組歸納。第12週與基線NT-proBNP的比係以類似方式歸納。將NT-proBNP對基線PVR的比進行對數轉換，並使用ANCOVA連同針對下列之共變數進行分析：治療組、基線時背景PAH特定療法（是/否，依IXRS，隨機分組分層因子）、區域（歐洲/北美洲/拉丁美洲，依IXRS，隨機分組分層因子）、及基線log NT-proBNP。
支持性/ 敏感性分析：在沒有分層因子下，亦進行針對6MWD的主要MMRM模型分析。此外，使用ANCOVA連同下列，分析6MWD自基線至第12週的變化：治療組、基線時背景PAH特定療法（是/否，依IXRS，隨機分組分層因子）、區域（歐洲/北美洲/拉丁美洲，依IXRS，隨機分組分層因子）的因子；及基線6MWD的共變數。亦針對未經設算的FAS（觀察個案）之次要終點，進行支持性分析。此外，提供了PVR自基線至第12週的變化相對於6MWD自基線至第12週的變化之散佈圖。
子群分析：為了6MWD主要分析及支持性分析，提供了森林圖用於子群分析（變數同於主要終點）。
(iii)其他療效變數分析
雙盲治療期：使用描述性統計，依FAS中之治療組，歸納了HVPG / HVPG（中央評估）及伯格呼吸困難指數（與DB治療期相關）自基線至第12週的變化。
馬西替坦治療期：使用描述性統計，針對MTS歸納了WHO FC、6MWD、NT-pro BNP及伯格呼吸困難指數（與馬西替坦治療期相關）自馬西替坦基線至各時間點的變化。
(iv)藥物動力學變數分析
使用所測量的個別血漿馬西替坦及其代謝物ACT-132577濃度，直接獲得Cmax 及tmax 。使用在一個給藥間隔期間高於LOQ的所測量濃度-時間值，根據線性梯形規則(linear trapezoidal rule)來計算AUCτ 。基於真實（實際）血液取樣時間點，計算PK變數。針對平均值計算，將所有低於LOQ（低於定量極限(below the limit of quantification, BLQ)值）的值設定為零，前提是在給定時間點時≤ 50%的該等值係BLQ。如果在給定時間點時＞ 50%的值係BLQ，則不計算平均值。使用此等標準產生平均濃度-時間曲線。採線性尺度，將個別及平均血漿濃度-時間曲線作圖。依患者列出針對馬西替坦及ACT-132577PK的導出PK變數（AUCτ 、Cmax 、tmax ）。使用算術平均值、最小值、中位數、最大值、標準偏差(SD)、標準誤差(SE)、及平均值之雙邊95%信賴區間，歸納了依時間點的血漿濃度。以算術平均值、幾何平均值、最小值、中位數、最大值、SD、SE、以%表示的CVb、以及算數平均值及幾何平均值之雙邊95%信賴區間，歸納了AUCτ 、Cmax 、tmax *。（並未針對tmax 計算幾何平均值及其95%信賴區間。） 研究對象 A.  患者安排
患者安排顯示於圖1中。在七個國家中於39個地點，總共119名患者經過篩選。其中，在36個地點，85名患者係經隨機分組（43名至馬西替坦10 mg o.d.，且42名至匹配安慰劑），並接受了研究治療。整體而言，80名患者（在馬西替坦組與安慰劑組中分別為39名與41名患者）完成了12週DB治療期。完成DB治療期的所有80名患者進入了12週OL治療期並接受了馬西替坦10 mg o.d.。其中，71名（36名為DB馬西替坦，且35名為DB安慰劑）完成了OL治療期。參見圖1。在完成了OL治療期的該等患者中，33名患者進入了OLE並繼續接受馬西替坦10 mg o.d.。在核心研究的資料庫鎖定時，29名患者在OLE中持續進行。 B.   分析集
表3提供了分析集概述。FAS包括了經隨機分組而進入研究的所有85名患者。SS與FAS相同。PPS所包括之患者比例，其在馬西替坦組中係83.7%，而在安慰劑組中係88.1%。PPS排除了總共12名患者（馬西替坦：7名，安慰劑：5名）。最常報告的PPS排除原因係在DB治療期間接受禁用的併用藥物或劑量改變/停用併用藥物，其可能已對主要終點帶來效應（馬西替坦：3名，安慰劑：2名）。其他原因包括：未符合關於PVR的標準；在隨機分組前3個月期間以CCB、ERA、i.v./s.c.、或口服類前列腺素治療；以及未依計劃書進行分層。PKS包括了10名患者。見表3。總共84名患者在DB或OL治療期中接受了至少一劑馬西替坦，且包括於MTS中。表 3- 分析集概述
分析集 馬西替坦 10 mg N=43 n (%) 安慰劑    N=42 n (%) 總計    N=85 n (%)
完整分析集 43 (100) 42 (100) 85 (100)
以馬西替坦治療 43 (100) 0 43 (50.6)
以安慰劑治療 0 42 (100) 42 (49.4)
依計劃書的分析集 36 (83.7) 37 (88.1) 73 (85.9)
以馬西替坦治療 36 (83.7) 0 36 (42.4)
以安慰劑治療 0 37 (88.1) 37 (43.5)
安全性集 43 (100) 42 (100) 85 (100)
以馬西替坦治療 43 (100) 0 43 (50.6)
以安慰劑治療 0 42 (100) 42 (49.4)
*藥物動力學分析集 7 (16.3) 3 (7.1) 10 (11.8)
以馬西替坦治療 7 (16.3) 0 7 (8.2)
以安慰劑治療 0 3 (7.1) 3 (3.5)
*馬西替坦治療集 43 (100) 41 (97.6) 84 (98.8)
以馬西替坦治療 43 (100) 41 (97.6) 84 (98.8)
百分比係基於N。*針對藥物動力學分析集及馬西替坦治療集，馬西替坦欄位及安慰劑欄位顯示在DB期間接受馬西替坦的患者及接受安慰劑的患者的比例。 C.   計劃書偏差
所有85名患者在研究期間皆具有至少一項計畫書偏差。在研究期間，約2名患者具有至少一項定義為「重要(important)」的計畫書偏差。見表4。此等偏差之極少數者係與療效評估相關，其中最常報告者係遭隔離、遺漏（不需要用以評估資格的）篩選時及/或隨機分組時（馬西替坦46.5%、安慰劑54.8%）安全性實驗室變數、以及未在隨機分組後依計畫書進行安全性實驗室評估（馬西替坦90.7%、安慰劑88.1%）。此等通常與遺漏實驗室數值或在計劃書所界定時窗之外（亦即，多於4天）進行實驗室評估相關，而因此不影響療效評估。此外，由於僅有隔離的安全性變數遺漏，此並不影響患者的安全性或福利。因此，研究的完整性不受影響。其他重要的計劃書偏差包括了未依照計畫書的知情同意程序（馬西替坦：4.7%、安慰劑：9.5%）、在中央實驗室值可用前隨機分組的患者（馬西替坦：7.0%、安慰劑：7.1%）、未遵從研究藥物規定的患者（馬西替坦：9.3%、安慰劑：14.3%）、未根據計劃書指定標準中斷或停止的研究治療（馬西替坦：4.7%、安慰劑：2.4%）、篩選時PVR遺漏或＜ 4 WU或＜ 320 dyn.s.cm-5 （馬西替坦：4.7%、安慰劑：2.4%）。見表4。解盲發生於3名有SUSAR的患者。在研究期間，未在資料庫鎖定前發生其他違規(code break)或治療解盲。表 4- 重要計畫書偏差（隨機分組集）
   馬西替坦 10 mg N=43 n (%) 安慰劑    N=42 n (%) 總計    N=85 n (%)
對象具有至少一項重要 42 (97.7) 41 (97.6) 83 (97.6)
計畫書偏差         
           
知情同意上的偏差 2 (4.7) 4 (9.5) 6 (7.1)
未遵守知情同意程序 2 (4.7) 4 (9.5) 6 (7.1)
           
隨機分組時 25 (58.1) 24 (57.1) 49 (57.6)
篩選及/或隨機分組時遺漏其他安全性實驗室參數 20 (46.5) 23 (54.8) 43 (50.6)
患者在中心實驗室關於資格的值無法使用時隨機分組 3 (7.0) 3 (7.1) 6 (7.1)
        
篩選時PVR遺漏或＜ 4 2 (4.7) 1 (2.4) 3 (3.5)
W.U.或＜320 dyn.s.cm-5（入選3）         
隨機分組前3個月內的鈣通道 2 (4.7) 1 (2.4) 3 (3.5)
阻斷劑、ERA、i.v./s.c.、或口服類前列腺素治療（排除20）         
篩選RHC日期遺漏 1 (2.3) 1 (2.4) 2 (2.4)
或隨機分組前＞ 28天         
隨機分組前3個月內的 1 (2.3) 0 1 (1.2)
PDE5i、sGC刺激劑起始、劑量變化、或停止（排除21）         
未依計畫書以IxRS分層 1 (2.3) 1 (2.4) 2 (2.4)
隨機分組後 40 (93.0) 38 (90.5) 78 (91.8)
安全性實驗室未依計畫書進行 39 (90.7) 37 (88.1) 76 (89.4)
隨機分組後         
影響主要療效終點 6 (14.0) 3 (7.1) 9 (10.6)
的基線後偏差：         
在RHC前的第12週訪問日使用最後一劑雙盲研究藥物         
對象未遵從研究 4 (9.3) 6 (14.3) 10 (11.8)
藥物規定         
接受禁用的併用 3 (7.0) 2 (4.8) 5 (5.9)
藥物或現有藥物的禁止劑量改變/         
停用，其影響主要終點（在雙盲治療期間）         
評估肝臟疾病嚴重性之基線後方法 2 (4.7) 6 (14.3) 8 (9.4)
與篩選時的不同         
或未進行         
未根據計劃書標準中斷或 2 (4.7) 1 (2.4) 3 (3.5)
永久停止         
的研究藥物         
影響下列主要終點的 1 (2.3) 0 1 (1.2)
基線後偏差：mPAP、CO、或         
PAWP/LVEDP（在第12週遺漏）         
未影響主要療效終點 1 (2.3) 1 (2.4) 2 (2.4)
的基線後偏差：         
在RHC後的第12週評估日         
使用最後一劑雙盲研究藥物         
未在隨機分組後依 1 (2.3) 1 (2.4) 2 (2.4)
計畫書進行妊娠測試         
接受禁用的併用 1 (2.3) 0 1 (1.2)
藥物（未影響主要         
終點）（任何治療期）         
PK子研究之PD 2 (4.7) 0 2 (2.4)
未在第2天依計畫書進行研究治療 2 (4.7) 0 2 (2.4)
D.  人口統計特徵及基線特徵
在馬西替坦組與安慰劑組之間，FAS之人口統計特徵係相當。見表5。總體而言，男性(51.8%)與女性(48.2%)的比例係類似。篩選時的中位年齡，其在馬西替坦組中係57歲（範圍：40至82歲），而在安慰劑組中係61歲（範圍：25至73歲），其中＜ 65歲患者在馬西替坦組與安慰劑組中分別佔了81.4%與69.0%。在女性招募患者中，僅4名具有生育能力。整體而言，平均BMI係29.17 kg/m2 。大多數患者招募於在歐洲(67.1%)或北美洲(27.1%)的中心，且5名患者(5.9%)招募於拉丁美洲。整體而言，在隨機分組時依分層進行下，63.5%的患者接受基線時PAH特定療法。PPS之人口統計特徵與FAS的一致。表 5- 人口統計特徵（完整分析集）
   馬西替坦 10 mg N=43 安慰劑    N=42 總計    N=85
性別[n (%)]         
女性 22 (51.2) 22 (52.4) 44 (51.8)
男性 21 (48.8) 20 (47.6) 41 (48.2)
年齡（歲）         
n 43 42 85
平均值 58.0 59.0 58.5
SD 8.7 9.5 9.1
中位數 57 61 58
Q1、Q3 52、64 52、66 52、
64         
最小值、最大值 40、82 25、73 25、82
年齡[n (%)]         
＜ 65 35 (81.4) 29 (69.0) 64 (75.3)
＞= 65 8 (18.6) 13 (31.0) 21 (24.7)
BMI (kg/m2 )         
n 43 42 85
平均值 29.01 29.33 29.17
SD 4.79 4.04 4.41
中位數 30.2 28.9 29.0
Q1、Q3 25.3、32.2 26.4、31.3 25.7、32.0
最小值、最大值 18.5、42.6 22.6、39.5 18.5、42.6
種族[n (%)]         
亞洲人 1 (2.3) 0 1 (1.2)
白人 23 (53.5) 21 (50.0) 44 (51.8)
其他 1 (2.3) 0 1 (1.2)
不適用 18 (41.9) 21 (50.0) 39 (45.9)
族裔[n (%)]         
西班牙裔或拉丁裔 6 (14.0) 6 (14.3) 12 (14.1)
非西班牙裔或拉丁裔 19 (44.2) 15 (35.7) 34 (40.0)
遺漏 18 (41.9) 21 (50.0) 39 (45.9)
具有生育能力的女性[n (%)]         
是 2 (4.7) 2 (4.8) 4 (4.7)
否 19 (44.2) 18 (42.9) 37 (43.5)
地理區域（依分層）[n (%)]         
歐洲 29 (67.4) 28 (66.7) 57 (67.1)
北美 12 (27.9) 11 (26.2) 23 (27.1)
拉丁美洲 2 (4.7) 3 (7.1) 5 (5.9)
PAH療法 （依分層）[n (%)]         
是 27 (62.8) 27 (64.3) 54 (63.5)
否 16 (37.2) 15 (35.7) 31 (36.5)
FAS之基線疾病特徵歸納於表6中。自門脈高血壓診斷以來的中位時間，其在馬西替坦組中係23個月（範圍：0至199個月），而在安慰劑組中係31個月（範圍：0至348個月）。自PAH診斷以來的中位時間，其在馬西替坦組中係7個月（範圍：0至116個月），而在安慰劑組中係12個月（範圍：0至101個月）。在基線時，所有患者皆進行休息時RHC，而且兩個治療組中的血液動力學資料係類似。總而言之，基線時平均(± SD) 6MWD係384.5 ± 103.9 m。在基線時，有患者處於WHO FC II (58.8%)或WHO FC III (38.8%)，而且有2名患者（2.4%）處於WHO FC I。
最常報告的門脈高血壓原因係酒精性肝硬化(62.4%)及C型肝炎(31.8%)。基線時患有HVC之患者比例，其在馬西替坦組中係44.2%，而在安慰劑組中係61.9%。基線時整體平均HVPG（基於未經過TIPS的患者的中央評估）係10.4 mmHg。食道靜脈曲張及腹水係分別報告於63.5%患者及25.9%患者。大約9%的患者具有TIPS史。在85名患者中，68名經過MELD評估，其分數平均值(± SD)係10.4 (2.8)。
PPS之基線疾病特徵與FAS的一致。表 6- 人口統計特徵（完整分析集）
   馬西替坦 10 mg N=43 n (%) 安慰劑    N=42 n (%) 總計    N=85 n (%)
自門脈高血壓診斷以來的時間（月）         
n 43 42 85
平均值 44.5 47.3 45.9
SD 48.5 63.6 56.1
中位數 23 31 25
Q1、Q3 5、80 4、69 5、76
最小值、最大值 0、199 0、348 0、348
自PAH診斷以來的時間（月）         
n 43 42 85
平均值 23.3 22.9 23.1
SD 32.0 27.2 29.5
中位數 7 12 10
Q1、Q3 2、33 1、37 2、36
最小值、最大值 0、116 0、101 0、116
進行右心導管插入術[n (%)]         
是 43 (100) 42 (100) 85 (100)
RHC下的PVR（經計算）(dyn.sec/cm5 )         
n 43 42 85
平均值 552.4 521.7 537.2
SD 192.8 163.3 178.4
中位數 491 492 491
Q1、Q3 429、677 417、593 429、615
最小值、最大值 178、1046 253、1069 178、1069
基線時六分鐘步行距離(m)         
n 43 42 85
平均值 385.8 383.2 384.5
SD 100.0 108.9 103.9
中位數 399 376 378
Q1、Q3 327、450 295、448 320、450
最小值、最大值 222、614 120、591 120、614
基線時WHO功能分類[n (%)]         
I 1 (2.3) 1 (2.4) 2 (2.4)
II 27 (62.8) 23 (54.8) 50 (58.8)
III 15 (34.9) 18 (42.9) 33 (38.8)
基線時NT pro-BNP (ng/L)         
n 41 40 81
遺漏 2 2 4
平均值 488.0 367.5 428.4
SD 833.1 598.1 724.6
中位數 187 151 160
Q1、Q3 83、471 70、357 72、442
最小值、最大值 51、4476 51、3374 51、4476
基線時Child-Pugh分類[n (%)]         
A 20 (46.5) 17 (40.5) 37 (43.5)
B 3 (7.0) 8 (19.0) 11 (12.9)
未分類 20 (46.5) 17 (40.5) 37 (43.5)
基線時MELD分數         
n 35 33 68
遺漏 8 9 17
平均值 10.3 10.4 10.4
SD 2.8 2.9 2.8
中位數 10 10 10
Q1、Q3 8、12 8、12 8、12
最小值、最大值 6、17 6、18 6、18
進行肝臟活檢[n(%)] (*)         
是 7 (16.3) 9 (21.4) 16 (18.8)
否 35 (81.4) 32 (76.2) 67 (78.8)
遺漏 1 (2.3) 1 (2.4) 2 (2.4)
進行肝靜脈導管插入術[n (%)] (*)         
是 19 (44.2) 26 (61.9) 45 (52.9)
否 23 (53.5) 16 (38.1) 39 (45.9)
遺漏 1 (2.3) 0 1 (1.2)
食道靜脈曲張[n (%)] (*)         
不存在 17 (39.5) 14 (33.3) 31 (36.5)
存在 26 (60.5) 28 (66.7) 54 (63.5)
腹水[n (%)] (*)         
不存在 30 (69.8) 32 (76.2) 62 (72.9)
存在 12 (27.9) 10 (23.8) 22 (25.9)
遺漏 1 (2.3) 0 1 (1.2)
TIPS史[n (%)] (*)         
不存在 40 (93.0) 37 (88.1) 77 (90.6)
存在 3 (7.0) 5 (11.9) 8 (9.4)
門脈高血壓原因[n (%)] (*)         
總計 43 (100) 42 (100) 85 (100)
自體免疫性肝炎 3 (7.0) 1 (2.4) 4 (4.7)
原發性膽汁性肝硬化 1 (2.3) 1 (2.4) 2 (2.4)
酒精性肝硬化 27 (62.8) 26 (61.9) 53 (62.4)
隱原性肝硬化 1 (2.3) 0 1 (1.2)
B型肝炎 1 (2.3) 1 (2.4) 2 (2.4)
C型肝炎 11 (25.6) 16 (38.1) 27 (31.8)
代謝症候群 1 (2.3) 0 1 (1.2)
非酒精性脂肪肝炎 2 (4.7) 5 (11.9) 7 (8.2)
門靜脈血栓 1 (2.3) 0 1 (1.2)
基線時肝靜脈壓力梯度(mmHg)         
n 28 27 55
遺漏 15 15 30
平均值 9.8 9.5 9.6
SD 3.6 4.2 3.9
中位數 9 10 9
Q1、Q3       7, 13 7,13 7、13
最小值、最大值 3、17 1、17 1、17
基線時肝靜脈壓力梯度（中央評估）(mmHg)         
n 16 14 30
遺漏 27 28 55
平均值 10.6 10.3 10.4
SD 3.4 3.9 3.6
中位數 10 10 10
Q1、Q3 8、12 7、14 8、13
最小值、最大值 6、20 5、17 5、20
(*)在門脈高血壓診斷時。 E.   在基線時的先前及伴發疾病
最常報告的持續病況係與下列之SOC相關：肝膽病症(95.3%)、胃腸道病症(87.1%)、代謝與營養病症(75.3%)、及呼吸道、胸部和縱膈病症(54.1%)。 F.   在基線時的先前及併用療法
已在隨機分組前3個月期間接受至少一種先前療法（亦即，結束日期係在DB治療期開始前的治療）的患者比例，其在馬西替坦組中係11.6%，而在安慰劑組中係33.3%。除了1名患者以外，所有患者皆在基線時接受至少一種研究併用療法（即在研究開始時持續的治療）。此等包括利尿劑（例如弗西邁、螺甾內酯(spironolactone)）、質子幫浦抑制劑（例如奧美拉唑(omeprazole)、埃索美拉唑(esomeprazole)）、β阻斷劑、鉀補充品、以及肝臟療法。總共64.7%的患者在研究開始時接受至少一種PAH特定療法，其中所有此等患者皆報告了口服PDE-5抑制劑；口服PDE-5抑制劑(64.7%)及/或類前列腺素(5.9%)。見表7。表 7- 基線時研究併用 PAH 特定療法（完整分析集）
特定療法首選用語 馬西替坦 10 mg N=43 n (%) 安慰劑    N=42 n (%) 總計    N=85 n (%)
接受至少一種特定PAH療法的對象 28 (65.1) 27 (64.3) 55 (64.7)
類前列腺素 4 (9.3) 1 (2.4) 5 (5.9)
曲前列環素鈉 2 (4.7) 1 (2.4) 3 (3.5)
伊洛前列素 2 (4.7) 0 2 (2.4)
口服PDE5i 28 (65.1) 27 (64.3) 55 (64.7)
西地那非 10 (23.3) 11 (26.2) 21 (24.7)
檸檬酸西地那非 9 (20.9) 9 (21.4) 18 (21.2)
他達拉非(TADALAFIL) 9 (20.9) 7 (16.7) 16 (18.8)
依計畫書，PAH先進療法涵蓋口服或吸入型類前列腺素、內皮素受體拮抗劑、PDE-5抑制劑、及可溶鳥苷酸環化酶刺激劑。此外，一名招募患者接受皮下曲前列環素鈉治療（計畫書偏差）。 療效評估 A.  治療遵從性的測量
藉由研究藥物清點來評估治療遵從性。在DB治療期間，馬西替坦組與安慰劑組中分別有97.7%患者與97.6%患者經記錄了介於80%至120%之間的研究治療遵從性。在MTS中，97.6%患者經記錄了介於80%至120%之間的研究治療遵從性。 B.   療效結果
(i)（多個）主要終點 主要分析
主要終點係PVR自基線至第12週的相對變化，其以第12週與基線PVR的比表示。在FAS中（N = 85包括5名具設算值的患者），馬西替坦組及安慰劑組的第12週與基線PVR的幾何平均值(95% CL)比分別係0.63 (0.58, 0.67)及0.98 (0.91, 1.05)。見表8。表 8 - PVR 自基線至第 12 週的變化（完整分析集，經設算）
   馬西替坦 10 mg N=43 安慰劑    N=42
PVR (dyn.sec/cm5 )      
基線      
n 43 42
平均值 552.4 521.7
SD 192.82 163.28
中位數 490.5 492.4
Q1、Q3 429.4、676.5 416.7、592.6
最小值、最大值 178、1046 253、1069
第12週      
n 43 42
平均值 350.3 514.5
SD 133.41 170.40
中位數 328.6 479.6
Q1、Q3 260.7、413.8 397.9、626.6
最小值、最大值 108、625 218、950
設算遺漏值的患者總數[n (%)] 4 (9.3) 1 (2.4)
因為死亡（依最大觀察比）(a) 0 0
依中位觀察比(a) 3 (7.0) 1 (2.4)
依最後觀察值推估 1 (2.3) 0
自基線至第12週的變化      
n 43 42
平均值 -202.1 -7.2
SD 123.56 122.20
中位數 -179.9 -22.6
Q1、Q3 -306.5、-114.8 -74.9、57.8
最小值、最大值 -459、56 -276、364
與基線的比率      
n 43 42
幾何平均值 0.63 0.98
幾何CV 0.24 0.23
幾何平均值之95% CL 0.58、0.67 0.91、1.05
中位數 0.60 0.96
治療效應      
幾何平均比 0.64   
幾何平均比之95% CL 0.58, 0.71   
(a)觀察比=相同治療組中觀察到的基線PVR的比乘以患者的基線值
將第12週與基線PVR的PVR比進行對數轉換，並使用下列來進行ANCOVA：治療、基線時背景PAH特定療法、及區域，其作為因子；以及經對數轉換的基線時PVR，其作為共變數。透過調整模型，第12週時治療效應（馬西替坦相對於安慰劑的幾何平均比）係0.65 (p ＜ 0.0001)，亦即馬西替坦組相較於安慰劑組的PVR減少了35%。見表9。表 9 - 第 12 週時 PVR 的治療間分析（完整分析集）
   NDF DDF F值 P-值 馬西替坦 10 mg 安慰劑 馬西替坦 10 mg -安慰劑
分析集中所包括的患者數量    43 42   
分析中所包括的患者數量 43 42   
第III型效應分析(Type III analysis of effects)
處理 1 79 76.31 ＜.0001         
LS平均值    -0.41 0.03 -0.43
標準誤差(SE) 0.05 0.05 0.05
95% CL -0.50、-0.31 -0.07、0.12 -0.53、-0.33
經模型調整的幾何平均值 0.67 1.03   
經模型調整的幾何平均值之95% CL 0.61、0.73 0.93、1.13   
經模型調整的幾何平均比          0.65
經模型調整的幾何平均比之95% CL          0.59、0.72
統計模型係共變異數分析，其包括在該模型中作為共變數的log(基線時PVR)，以及作為因子的治療、基線時背景PAH特定療法、及區域。應變數係log(第12週與基線PVR的比)。
當2邊95%信賴區間不包括1.0時，虛無假設遭受拒絕。PVR的平均值(± SD)，其在馬西替坦組中減少了202.1 (± 123.56) dyn.sec/cm5 ，而在安慰劑組中減少了7.2 (± 122.20) dyn.sec/cm5 。見表8。在馬西替坦組中，僅1名患者之PVR增加，及1名患者沒有變化。所有其他患者皆有減少。在安慰劑組中，約40%的患者之PVR增加。參見圖3。FAS中跨及人口統計及基線疾病特徵子群對PVR觀察的效應係與整體治療效應一致，而未指示異質性。 支持性/ 敏感性分析
對主要終點之敏感性分析結果與主要分析之敏感性分析結果一致。見表8及表10。表 10 - 對 PVR 之主要終點的支持性 / 敏感性分析結果
分析 統計模型 馬西替坦 - 安慰劑之 LS 平均差 (95% CL) 馬西替坦對安慰劑的幾何平均比 (95% CL)
對觀察個案的敏感性分析(FAS) (N = 80) 針對下列調整的ANCOVA模型：治療、基線時背景PAH特定療法、及區域，其作為因子；以及經對數轉換的基線時PVR，其作為共變數。應變數係log(第12週與基線PVR的比)。    0.65 (0.59, 0.72), p ＜ 0.0001   
對自基線的變化之敏感性分析（無對數轉換）(FAS) (N = 85) 針對下列調整的ANCOVA模型：治療、基線時背景PAH特定療法、及區域，其作為因子；以及基線時PVR，其作為共變數。 −180.71 dyn.sec/cm5 (−224.47, −136.96), p ＜ 0.0001   
未針對分層因子調整的敏感性分析(FAS) (N = 85) 針對下列調整的ANCOVA模型：治療，其作為因子；以及經對數轉換的基線時PVR，其作為共變數。 應變數係log(第12週與基線PVR的比)。    0.65 (0.58, 0.71), p ＜ 0.0001
經斜率設算的敏感性分析(FAS) (N = 85) 針對下列調整的ANCOVA模型：治療、基線時背景PAH特定療法、及區域，其作為因子；以及經對數轉換的基線時PVR，其作為共變數。應變數係log(第12週與基線PVR的比)。    0.65 (0.59, 0.72), p ＜ 0.0001
使用PPS　(N=73)之主要分析 針對下列調整的ANCOVA模型：治療、基線時背景PAH特定療法、及區域，其作為因子；以及經對數轉換的基線時PVR，其作為共變數。應變數係log(第12週與基線PVR的比)。    0.64 (0.58, 0.71), p ＜ 0.0001   
經替代設算的敏感性分析(FAS) (N = 85) - 以事後分析進行 針對下列調整的ANCOVA模型：治療、基線時背景PAH特定療法、及區域，其作為因子；以及經對數轉換的基線時PVR，其作為共變數。應變數係log(第12週與基線PVR的比)。因AE而停止治療的4名馬西替坦患者經以其治療組中的群組最大與基線的比設算。    0.69 (0.61, 0.77), p ＜ 0.0001   
子群分析
亦在跨及不同子群不同下，評估了PVR之主要終點。計劃書中定義了基線時PAH背景療法與區域子群。圖4呈現依子群的PVR自基線至第12週的相對變化之森林圖。跨子群之觀察治療效應（馬西替坦對安慰劑的經模型調整的幾何平均比）與整體治療效應一致，而未指示異質性。
(ii)次要終點及相關其他療效終點6MWD
次要療效終點係： -     平均右心房壓(mRAP)、平均肺動脈壓(mPAP)、心臟指數、總肺阻力(TPR)、及混合靜脈氧飽和度(SVO2 )自基線至第12週的變化，以上所有皆在休息時測量 -     WHO FC自基線至第12週的變化 -     6MWD自基線至第12週的變化 -     N端B型利鈉肽前體自基線至第12週的變化。
未針對次要終點的多重性進行調整，因此所提供的所有對應p值皆具有探索性質。6MWD之平均自基線至第4、8、及12週的變化（經設算的FAS）係歸納於表11，且以圖形表示於圖5中。使用針對下列調整的MMRM，對6MWD進行主要分析：治療、訪問、區域、基線時PAH特定療法、及治療與訪問交互作用，其作為因子；以及基線6MWD及WHO FC，其作為共變數。見表11。表 11 - 6MWD 自基線至第 4 、 8 、及 12 週的變化（完整分析集）
時間點 馬西替坦 N = 43 平均值 ( ±SD) 安慰劑 N = 42 平均值 ( ±SD) 重複測量 (MMRM) 之 6MWDa 之治療間分析馬西替坦 - 安慰劑之 LS 平均差 (95% CL)
基線 385.8 ± 99.97 m 383.2 ± 108.90 m   
n（經設算） 43(2) 42(1)
第4週 392.5 ± 93.74 m 367.8 ± 118.45 m
自基線至第4週的變化 6.7 ± 44.55 m -15.4 ± 47.86 m 23.02 m (3.38, 42.67), p = 0.0222
n（經設算） 43(4) 42(2)   
第8週 390.3 ± 99.35 m 374.2 ± 120.70 m
自基線至第8週的變化 4.5 ± 67.40 m -9.0 ± 53.36 m 14.47 m (-11.90, 40.85), p = 0.2780
n（經設算） 43(5) 42(2)   
第12週 392.2 ± 98.46 m 380.8 ± 114.98 m
自基線至第12週的變化 6.4 ± 65.74 m -2.4 ± 43.65 m 9.73 m (-14.50, 33.95), p = 0.4264
   整體：15.74 m (-5.62, 37.10)
a 統計模型係針對下列調整的重複測量共變異數分析：治療、區域、基線時PAH特定療法、及治療與訪問交互作用，其作為因子；以及基線6MWD及WHO FC，其作為共變數。隨機變數係患者-截距及患者與訪問交互作用。應變數係在各別週的6MWD變化。
6MWD自基線直到第12週的變化之最小平方(LS)平均差（馬西替坦-安慰劑）係9.73 m (95% CL: −14.50, 33.95)，p = 0.4264。在第12週，針對7名（5名為馬西替坦，2名為安慰劑）患者設算了值。未針對分層因子調整的MMRM結果與使用上述分層因子者類似。亦使用針對下列調整的ANCOVA模型，以敏感性分析來分析第12週時6MWD：治療、區域、及基線時PAH特定療法，其作為因子；以及基線時6MWD，，其作為共變數。在此分析中，6MWD自基線至第12週的變化之LS平均差（馬西替坦-安慰劑）與達10.05 m (95% CL: −13.74, 33.84)的主要分析(p = 0.4029)一致。在第12週時的觀察差異平均值(± SD)（馬西替坦-安慰劑）係18.4 m (43.54)，其係高於在主要分析中者，此係因為未將設算納入考慮（設算減少了主要分析中的治療效應）見表12。表 12 - 對 PVR 之主要終點的敏感性分析結果
分析 幾何平均比（馬西替坦對安慰劑， 95% CL ）， p 值
主要分析(N=85) 0.65 (0.59, 0.72), p＜0.0001
ANCOVA，沒有分層因子(N=85) 0.65 (0.58, 0.71), p＜0.0001
ANCOVA（觀察個案）(N=80) 0.65 (0.59, 0.72), p＜0.0001
ANCOVA PPS (N=73) 0.65 (0.58, 0.71), p＜0.0001
ANCOVA（惡化個案設算*）(N=85) 0.65 (0.61, 0.77), p＜0.0001
   LS 平均差，以公尺表示（馬西替坦 - 安慰劑， 95% CL ， p 值）
ANCOVA（絕對變化）(N=85) -180.71 (-224.47, -136.97), p＜0.0001
*因AE或缺乏療效而停止治療的4名馬西替坦患者經使用其治療組中的最大與基線的比設算。
針對已在DB及/或OL治療期中接受馬西替坦的患者，在未經設算下，使用MTS來分析6MWD自馬西替坦基線至各（可用）時間點的變化。參見圖6。在此分析中，針對已在兩個治療期中接受馬西替坦的患者，自基線之變化平均值(± SD)範圍係自第4週時7.0 ± 45.62至第24週時22.0 ± 42.55 m。針對僅在OL治療期中接受過馬西替坦的患者（DB安慰劑治療患者），OL治療期之自馬西替坦基線的變化平均值(± SD)範圍係自第4週時11.5 ± 31.67至第12週時13.9 ± 39.27 m。
在跨及不同子群下，評估了6MWD。圖7呈現6MWD子群自基線至第12週的變化之森林圖。WHO FC
WHO FC自基線至第12週的變化係次要終點。在第12週，在馬西替坦組及安慰劑組中分別佔65.1%及81.0%的患者，其WHO FC狀態相較於基線沒有變化。見表13。
第12週時WHO FC改善係報告於馬西替坦組中之9名(20.9%)患者及安慰劑組中之7名(16.7%)患者。在相同期間，WHO FC惡化係報告於馬西替坦組中6名(14.0%)患者（雖然其中4名個案因遺漏值而經設算）及安慰劑組中1名(2.4%)患者。使用針對下列調整的邏輯式迴歸模型（精確）來分析WHO FC惡化：治療、基線時PAH特定療法、及區域，其作為共變數。在第12週，有關WHO FC惡化的優勢率（馬西替坦對安慰劑）係6.253 (95% CL: 0.714, 298.376)，p = 0.1278。表 13 - WHO FC 自基線至第 12 週的變化偏移表（完整分析集）
      第12週
治療 基線 第I 類 n (%) 第II類 n (%) 第III類 n (%) 第IV類 n (%) 遺漏 n (%)
馬西替坦10 mg (N=43) 第I類 1 (2.3) 0 0 0 0
   第II類 1 (2.3) 20 (46.5) 6 (14.0) 0 0
   第III類 1 (2.3) 7 (16.3) 7 (16.3) 0 0
   第IV類 0 0 0 0 0
   遺漏 0 0 0 0 0
   總計 3 (7.0) 27 (62.8) 13 (30.2) 0 0
         0         
安慰劑(N=42) 第I類 1 (2.4) 0 0 0 0
   第II類 3 (7.1) 19 (45.2) 1 (2.4) 0 0
   第II類 0 4 (9.5) 14 (33.3) 0 0
   第III類 0 0 0 0 0
   第IV類 0 0 0 0 0
   遺漏 0 0 0 0 0
   總計 4 (9.5) 23 (54.8) 15 (35.7) 0 0
                    
   馬西替坦 10 mg N=43 安慰劑    N=42
n 43 42
惡化 6 (14.0) 1 (2.4)
沒有惡化 37 (86.0) 41 (97.6)
不變 28 (65.1) 34 (81.0)
改良 9 (20.9) 7 (16.7)
經設算患者的數量 4 (9.3) 1 (2.4)
因為死亡（依第IV類） 0 0
依LOCF 4 (9.3) 1 (2.4)
若分類等級增加、未改變、或降低，則WHO功能分類分別惡化、保持不變、或改善。百分比係基於N。
針對已在DB及/或OL治療期中接受馬西替坦的患者，在未經設算下，使用MTS來分析WHO FC自馬西替坦基線至各（可用）時間點的變化。針對已在兩個治療期中接受馬西替坦且具第24週時非遺漏值的患者，21/34患者(61.8%)觀察到WHO FC狀態不變，且2/34患者(5.9%)觀察到惡化，其與基線相當。針對具OL期中第12週時（在馬西替坦治療起始後）非遺漏值的患者，24/35患者(68.6%)觀察到WHO FC狀態不變，且3/35患者(8.6%)觀察到惡化，其與馬西替坦基線相當。RHC 變數
未針對次要終點的多重性進行調整，因此所提供的所有對應p值皆具有探索性質。使用針對下列調整的MMRM，進行次要6MWD終點的主要分析：治療、訪問、區域、基線時PAH特定療法、及治療與訪問交互作用，其作為因子；以及基線時6MWD及WHO FC，其作為共變數。休息時mRAP、mPAP、心臟指數、TPR、及SVO2 自基線至第12週的變化係次要終點。在使用經設算的FAS下，RHC變數自基線至第12週的變化係歸納於表14中。下列自基線至第12週的變化之LS平均差（馬西替坦-安慰劑）係臨床顯著：mPAP (-5.99 mmHg, p ＜ 0.0001)、心臟指數(0.52 L/min/m2, p = 0.0009)、及TPR (-171.48 dyn.sec/cm5 (p ＜ 0.0001)。馬西替坦組對安慰劑組之mPAP自基線至第12週的變化之散佈圖清楚顯示經馬西替坦治療的患者在圖中下半部的群聚（亦即，mPAP減少），以及經安慰劑治療的患者在上半部的群聚（亦即，mPAP增加）。mRAP或SVO2 未出現臨床顯著效應。儘管在馬西替坦組中心臟指數增加，但並未觀察到肝靜脈壓力梯度(HVPG)增加（相對於安慰劑）。表 14 -RHC 變數自基線至第 12 週的變化（完整分析集）
右心導管插入術變數 時間點 馬西替坦 N = 43 平均值 ±SD 安慰劑 N = 42 平均值 ±SD 治療間分析 a LS 平均差 (95% CLs) 馬西替坦 - 安慰劑
平均右心房壓(mRAP, mmHg) n（經設算）/遺漏 42(3)/1 42(1)/0   
基線 7.3 ± 3.74 6.7 ± 3.60   
第12週 9.0 ± 5.32 7.0 ± 2.93   
自基線至第12週的變化 1.6 ± 5.55 0.3 ± 3.29 1.67 (−0.10, 3.44), p = 0.0637
平均肺動脈壓(mPAP, mmHg) n（經設算）/遺漏 43(4)/0 42(1)/0   
基線 46.4 ± 7.89 43.8 ± 8.52   
第12週 40.0 ± 7.61 44.2 ± 8.26   
自基線至第12週的變化 -6.4 ± 4.94 0.4 ± 7.04 -5.99 (−8.40, −3.57), p ＜ 0.0001
心臟指數(L/min/m2 ) n（經設算）/遺漏 43(4)/0 42(1)/0   
基線 3.1 ± 0.83 2.9 ± 0.76   
第12週 3.7 ± 1.04 3.0 ± 0.82   
自基線至第12週的變化 0.6 ± 0.8 0.1 ± 0.6 0.52 (0.22, 0.81), p = 0.0009
總肺阻力(TPR, dyn.sec/cm5 ) n（經設算）/遺漏 43(4)/0 42(1)/0   
基線 689.3 ± 228.59 671.5 ± 199.73   
第12週 489.4 ± 157.13 653.1 ± 197.88   
自基線至第12週的變化 -199.8 ± 163.06 -18.3 ± 135.28 −171.48 (−223.67, −119.30), p ＜ 0.0001
混合靜脈氧飽和度(SVO2, %) n（經設算）/遺漏 41(7)/2 41(3)/1   
基線 69.2 ± 9.87 69.9 ± 5.34   
第12週 70.3 ± 7.07 70.7 ± 8.58   
自基線至第12週的變化 1.1 ± 6.70 0.8 ± 7.81 0.03 (−2.85, 2.91), p = 0.9844
a統計模型係針對下列調整的共變異數分析：治療、區域、及基線時PAH特定療法，其作為因子；以及基線時RHC變數值，其作為共變數。NT-proBNP
NT-proBNP自基線至第12週的變化係次要終點。在基線時，馬西替坦組中之NT-proBNP平均值(± SD)係488.0 ± 833.07 ng/L，而安慰劑組中之NT-proBNP平均值(± SD)係367.5 ± 598.05 ng/L。在馬西替坦組及安慰劑組之第12週與基線NT-proBNP的幾何平均比分別係0.86及1.04。在使用ANCOVA模型下，經調整的第12週時幾何平均比（馬西替坦對安慰劑）係0.874 (95% CL: 0.639, 1.196)，p = 0.3951。使用未經設算的FAS之NT-proBNP結果與經上述設算者類似。
(iii)其他療效終點
肝靜脈壓力梯度：在基線時，HVPG平均值(± SD)在馬西替坦組(n = 19)中係9.4 ± 3.20 mmHg，而在安慰劑組(n = 22)中係9.9 ± 4.00 mmHg。在第12週，在馬西替坦組及安慰劑組中平均自基線的變化分別係-0.4及-0.6 mmHg。亦藉由SC成員評估HVC描繪，其針對了具有可用於篩選及第12週HVC之描繪且並未接受TIPS的患者。根據中央評估，基線時HVPG平均值(± SD)，其在來自馬西替坦組(n = 15)之患者之此子集中是10.5 ± 3.49 mmHg，而在來自安慰劑組(n = 11)的是10.5 ± 3.81 mmHg。在第12週，在來自馬西替坦組及安慰劑組的此等患者中平均自基線的變化分別係-0.5及1.5 mmHg。
伯格呼吸困難指數：在基線時，馬西替坦組中之分數平均值(± SD)係3.3 ± 2.09，而安慰劑組中之分數平均值(± SD)係3.7 ± 2.17。隨時間經過，未觀察到伯格呼吸困難分數之變化。 C.   藥物動力學結果
在已經接受馬西替坦OL研究治療至少4週而因此處於穩態的患者中，進行PK子研究。見表1。PKS包括了10名患者（先前隨機分組至DB馬西替坦：7，DB安慰劑：3）。見表3。然而，2名患者在其排定給藥前血液取樣前，接受了其第2天馬西替坦劑量，因此此等2名患者遺漏了谷底濃度。血漿馬西替坦及ACT-132577 (n = 8)谷底濃度平均值± SD分別係213.1 ± 86.4 ng/mL與737.4 ± 190.0 ng/mL。馬西替坦及ACT-132577的中位（範圍）tmax 分別係6.5 h (3.0, 10.0)及6.5 h (0.0, 24.0)。馬西替坦的Cmax 及AUCτ 之幾何平均值（95%信賴區間）分別係368.6 ng/mL (306.9, 442.6)及6655.4 h*ng/mL (5229.6, 8470.0)。ACT-132577的Cmax 及AUCτ 之幾何平均值（95%信賴區間）分別係869.8 ng/mL (728.2, 1038.9)及18100.0 h*ng/mL (14795.4, 22142.9)。血漿暴露於馬西替坦及其活性代謝物ACT-132577的情況，在PoPH患者與其他形式PAH患者之間係一致。 安全性評估 A.  暴露程度
(i)研究治療暴露
DB治療暴露之中位持續時間係約12週，其對馬西替坦及安慰劑而言係類似。在兩個治療組中多於90%的患者接受治療直到第12週訪問時窗。見表15。表 15 - 研究治療暴露（安全性集）
   馬西替坦 10 mg N=43 安慰劑    N=42
在DB期間的研究治療持續時間（週）      
n 43 42
平均值 11.54 12.01
SD 2.26 0.59
中位數 12.1 12.0
Q1、Q3 11.9、12.4 11.7、12.1
最小值、最大值 1.3、13.4 10.4、13.7
        
在DB期間的累積研究治療持續時間[n (%)]      
小於2週 1 (2.3) 0
至少2週 42 (97.7) 42 (100)
至少4週 42 (97.7) 42 (100)
至少8週 40 (93.0) 42 (100)
直到第12週訪問 39 (90.7) 40 (95.2)
時窗(a)      
(a)在經過DB期中11週治療之後，達到第12週訪問時窗。 研究治療持續時間包括可能的治療中斷，而研究治療暴露排除治療中斷。
在組合DB + OL治療期中，暴露於馬西替坦的中位持續時間係13.0週，其中約73%的患者接受至少12週的治療。見表16。表 16 - 研究治療暴露（馬西替坦治療集）
   總計 N=84   
研究治療持續時間      
在馬西替坦期間      
（週）      
n 84   
平均值 16.98   
SD 7.07   
中位數 13.0   
Q1、Q3 11.9、24.1   
最小值、最大值 1.3、28.0   
在馬西替坦期間的      
累積研究治療持續時間      
[n (%)]      
小於2週 1 (1.2)   
至少2週 83 (98.8)   
至少4週 82 (97.6)   
至少8週 78 (92.9)   
至少12週 61 (72.6)   
至少16週 38 (45.2)   
至少20週 38 (45.2)   
對進入OL延伸的患者而言，OL治療結束係EOT-OL訪問日期。
(ii)研究期間的併用療法
研究治療併用PAH特定療法係與基線時研究併用PAH特定療法相同。接受至少一種研究併用PAH特定療法（亦即，在研究開始後持續或起始的PAH特定療法）的患者比例係69.4%，其中所有此等患者皆報告了口服PDE-5抑制劑。見表17。表 17 - 研究併用 PAH 特定療法（完整分析集）
特定療法 首選用語 馬西替坦 10 mg N=43 n (%) 安慰劑    N=42 n (%) 總計    N=85 n (%)
接受至少一種特定PAH的對象療法 30 (69.8) 29 (69.0) 59 (69.4)
類前列腺素 5 (11.6) 1 (2.4) 6 (7.1)
曲前列環素鈉 2 (4.7) 1 (2.4) 3 (3.5)
伊洛前列素 2 (4.7) 0 2 (2.4)
希樂普(selexipag) 1 (2.3) 0 1 (1.2)
ERA 1 (2.3) 0 1 (1.2)
馬西替坦 1 (2.3) 0 1 (1.2)
口服PDE5i 30 (69.8) 29 (69.0) 59 (69.4)
西地那非 10 (23.3) 11 (26.2) 21 (24.7)
檸檬酸西地那非 10 (23.3) 10 (23.8) 20 (23.5)
他達拉非 10 (23.3) 9 (21.4) 19 (22.4)
PAH先進療法涵蓋口服或吸入型類前列腺素、內皮素受體拮抗劑、PDE-5抑制劑、及可溶鳥苷酸環化酶刺激劑。 B.   不良事件
關於在DB及/或OL期中以馬西替坦治療（馬西替坦DB + OL期）的患者，表18及表19顯示報告於研究DB期中的AE概述。表 18 - DB 期中緊急治療 AE 概述（安全性集）
特徵 馬西替坦 10 mg N=43 n (%) 安慰劑    N=42 n (%)   
患者具有至少一起         
AE 36 (83.7) 33 (78.6)   
重度AE 7 (16.3) 3 (7.1)   
與藥物相關的AE 19 (44.2) 12 (28.6)   
導致研究藥物停用 的AE 4 (9.3) 0   
嚴重AE 9 (20.9) 6 (14.3)   
與藥物相關的AE 5 (11.6) 0   
致命的嚴重AE 0 1 (2.4)   
安全集報告係有關雙盲期，其係定義為自第一次攝取研究治療直到雙盲治療結束+30天或患者進入OL的雙盲治療結束。表 19 - 馬西替坦 DB + OL 期中緊急治療 AE 概述（馬西替坦治療集）
特徵 總計 N=84 n (%)      
對象具有至少一項         
AE 74 (88.1)      
重度AE 19 (22.6)      
與藥物相關的AE 33 (39.3)      
導致研究藥物停用 的AE 10 (11.9)      
嚴重AE 25 (29.8)      
與藥物相關的AE 8 (9.5)      
致命嚴重AE 4 (4.8)      
馬西替坦治療集期係定義為自第一次攝取馬西替坦治療（DB或OL）直到馬西替坦治療（DB或OL）結束+30天。對於進入OL延伸的患者，則將最後日期視為EOT-OL。
(i)不良事件之頻率
在DB期間，馬西替坦組較安慰劑組更常發生的AE係末梢水腫/末梢腫脹、支氣管炎、及血紅素降低/貧血。見表20。馬西替坦組中關於感染SOC之AE頻率大於安慰劑組，其係因為較高比例的支氣管炎，以及與上呼吸道感染相關的AE。在一般病症SOC中，馬西替坦的較高頻率主要是因為水腫AE。頭痛係在兩組中經常報告的事件，而雖然馬西替坦組中有較高頻率的神經系統病症AE，但沒有顯而易見的明確型態或群聚事件。表 20 -DB 期中依首選用語（任一組中至少 2 名患者）的緊急治療 AE （安全性集）
首選用語 馬西替坦 10 mg N=43 n (%) 安慰劑    N=42 n (%)   
對象具有至少一項AE 36 (83.7) 33 (78.6)   
末梢水腫 11 (25.6) 5 (11.9)   
頭痛 7 (16.3) 7 (16.7)   
支氣管炎 4 (9.3) 0   
血紅素降低 3 (7.0) 0   
右心室衰竭 3 (7.0) 1 (2.4)   
腹痛 2 (4.7) 1 (2.4)   
急性腎損傷 2 (4.7) 1 (2.4)   
貧血 2 (4.7) 0   
背痛 2 (4.7) 1 (2.4)   
暈眩 2 (4.7) 2 (4.8)   
跌倒 2 (4.7) 0   
肝性腦病變 2 (4.7) 0   
低鉀血症 2 (4.7) 6 (14.3)   
高血壓 2 (4.7) 0   
肢端痛 2 (4.7) 3 (7.1)   
周邊腫脹 2 (4.7) 0   
前昏厥(presyncope) 2 (4.7) 0   
鼻炎 2 (4.7) 0   
心搏過速 2 (4.7) 0   
尿路感染 2 (4.7) 0   
病毒性上呼吸道感染 2 (4.7) 1 (2.4)   
腹瀉 1 (2.3) 4 (9.5)   
口乾 1 (2.3) 2 (4.8)   
呼吸困難 1 (2.3) 2 (4.8)   
腳骨折 1 (2.3) 2 (4.8)   
肝細胞癌 1 (2.3) 2 (4.8)   
噁心 1 (2.3) 2 (4.8)   
咳嗽 0 3 (7.1)   
肌肉痙攣 0 5 (11.9)   
頻率表示具有事件之患者的數量。首選用語係基於MedDRA第20.0版。安全集報告係有關雙盲期，其係定義為自第一次攝取研究治療直到雙盲治療結束+30天或患者進入OL的雙盲治療結束。
在馬西替坦DB + OL期間，最常發生的AE型態與DB馬西替坦治療患者中的類似，但貧血/血紅素降低的頻率係高於DB期。表 21 - 馬西替坦 DB + OL 期中依首選用語（至少 3 名患者）的緊急治療 AE （馬西替坦治療集）
首選用語 總計 N=84 n(%)      
對象具有至少一項AE 74 (88.1)      
           
末梢水腫 23 (27.4)      
頭痛 16 (19.0)      
貧血 12 (14.3)      
支氣管炎 8 (9.5)      
暈眩 7 (8.3)      
肢端痛 7 (8.3)      
血紅素降低 6 (7.1)      
右心室衰竭 6 (7.1)      
鼻炎 5 (6.0)      
腹痛 4 (4.8)      
腹水 4 (4.8)      
衰弱 4 (4.8)      
呼吸困難 4 (4.8)      
肝性腦病變 4 (4.8)      
高血壓 4 (4.8)      
噁心 4 (4.8)      
病毒性上呼吸道感染 4 (4.8)      
急性腎損傷 3 (3.6)      
關節痛 3 (3.6)      
運動性呼吸困難 3 (3.6)      
跌倒 3 (3.6)      
低鉀血症 3 (3.6)      
類流感 3 (3.6)      
缺鐵性貧血 3 (3.6)      
肌肉痙攣 3 (3.6)      
搔癢 3 (3.6)      
肺動脈高血壓 3 (3.6)      
皮疹 3 (3.6)      
尿路感染 3 (3.6)      
嘔吐 3 (3.6)      
頻率表示具有事件之患者的數量。首選用語係基於MedDRA第20.0版。馬西替坦治療集期係定義為自第一次攝取馬西替坦治療（DB或OL）直到馬西替坦治療（DB或OL）結束+30天。對於進入OL延伸的患者，則將最後日期視為EOT-OL。
(ii)不良事件之強度
在DB期中，兩組的大部分AE係輕度或中度。馬西替坦組中16.3%（7名患者）及安慰劑組中7.1%（3名患者）報告了重度AE。重度AE PT並未報告於多於2名患者，因此無法識別出明確型態。在馬西替坦DB + OL期中，22.6%（19名患者）具有重度AE。最常報告的重度AE係末梢水腫、右心室衰竭、及急性腎損傷，各者皆報告於3.6%（3名患者）。
(iii)不良事件與研究治療的關係
在DB期中，最常經調查員視為與研究治療相關的AE係頭痛及末梢水腫。馬西替坦組中16.3%（7名患者）及安慰劑組中11.9%（5名患者）報告了頭痛，而9.3%（4名患者）及安慰劑組中2.4%（1名患者）報告了末梢水腫。其他歸因於研究治療的AE並未報告於多於2名患者，因此未識別出明確型態。在馬西替坦DB + OL期中，最常經調查員視為與研究治療相關的AE係頭痛（13.1%，11名患者）、末梢水腫（11.9%，10名患者）、貧血（4.8%，4名患者）、及血紅素降低（3.6%，3名患者）。其他歸因於研究治療的AE並未報告於多於2名患者。水腫/體液滯留、貧血、及頭痛皆以不良藥物反應(adverse drug reactions, ADR)列入處方資訊中。研究DB期的AESI呈現於表22中，而馬西替坦DB + OL期的AESI呈現於表22中。表 22-DB 期中依首選用語的特別關注的緊急治療 AE （安全性集）
特別關注的AE 首選用語 馬西替坦 10 mg N=43 n (%) 安慰劑    N=42 n (%)   
水腫與體液滯留         
        
對象具有至少一項AE 13 (30.2) 6 (14.3)   
           
末梢水腫 11 (25.6) 5 (11.9)   
周邊腫脹 2 (4.7) 0   
局部水腫 1 (2.3) 0   
體液超載 1 (2.3) 0   
關節腫脹 1 (2.3) 1 (2.4)   
貧血         
        
對象具有至少一項AE 6 (14.0) 1 (2.4)   
           
貧血 2 (4.7) 0   
缺鐵性貧血 1 (2.3) 0   
全血球減少症(pancytopenia) 0 1 (2.4)   
血紅素降低 3 (7.0) 0   
肝病症         
        
對象具有至少一項AE 6 (14.0) 4 (9.5)   
           
氨增加 1 (2.3) 0   
肝功能測試異常 1 (2.3) 0   
總膽酸增加 1 (2.3) 0   
血液膽紅素增加 0 1 (2.4)   
γ-麩胺醯基轉化酶 增加 0 1 (2.4)   
腹水 1 (2.3) 0   
食道靜脈曲張 1 (2.3) 0   
肝性腦病變 2 (4.7) 0   
黃疸 1 (2.3) 0   
肝細胞癌 1 (2.3) 2 (4.8)   
頻率表示具有事件之患者的數量。首選用語係基於MedDRA第20.0版。安全集報告係有關雙盲期，其係定義為自第一次攝取研究治療直到雙盲治療結束+30天或患者進入OL的雙盲治療結束。表 23 - 馬西替坦 DB + OL 期中依首選用語的特別關注的緊急治療 AE （馬西替坦治療集）
特別關注的AE 首選用語 總計    N=84 n (%)      
水腫與體液滯留         
           
對象具有至少一項AE 26 (31.0)      
           
末梢水腫 23 (27.4)      
周邊腫脹 2 (2.4)      
全身性水腫 1 (1.2)      
局部水腫 1 (1.2)      
腫脹 1 (1.2)      
體液超載 1 (1.2)      
體液滯留 1 (1.2)      
關節腫脹 1 (1.2)      
貧血         
           
對象具有至少一項AE 22 (26.2)      
           
貧血 12 (14.3)      
缺鐵性貧血 3 (3.6)      
血紅素降低 6 (7.1)      
血容比降低 1 (1.2)      
手術後貧血 1 (1.2)      
肝病症         
        
對象具有至少一項AE 13 (15.5)      
           
腹水 4 (4.8)      
門脈高血壓性胃病 1 (1.2)      
食道靜脈曲張 1 (1.2)      
氨增加 2 (2.4)      
總膽酸增加 2 (2.4)      
血液膽紅素增加 1 (1.2)      
肝功能測試異常 1 (1.2)      
肝功能測試值增加 1 (1.2)      
肝性腦病變 4 (4.8)      
黃疸 1 (1.2)      
肝細胞癌 1 (1.2)      
門脈肺高血壓 1 (1.2)      
頻率表示具有事件之患者的數量。首選用語係基於MedDRA第20.0版。馬西替坦治療集期係定義為自第一次攝取馬西替坦治療（DB或OL）直到馬西替坦治療（DB或OL）結束+30天。對於進入OL延伸的患者，則將最後日期視為EOTOL。
水腫與體液滯留：在DB期中，水腫與體液滯留AE係報告於馬西替坦組中的30.2%患者相對於安慰劑組中的14.3%患者。大多數此等事件係末梢水腫。在馬西替坦組中，一名患者具有3起SAE（末梢水腫、局部水腫、及體液超載各一起事件），但皆未導致研究治療停止。見表26及表28。在安慰劑組中，沒有嚴重或導致研究治療停止的AE。在馬西替坦DB + OL期中，31.0%的患者具有水腫及體液滯留AE。見表23。至於DB期，大多數此等事件係末梢水腫。2名患者具有經報告為嚴重的AE（1起末梢水腫之SAE，及3起如上所述之末梢水腫、局部水腫、及體液超載之SAE）。一起SAE及非嚴重末梢水腫AE導致研究治療停止。見表27及表29。
貧血：在DB期中，貧血AE係報告於馬西替坦組中的14.0%患者相對於安慰劑組中的2.4%患者。無AE經報告為SAE，但馬西替坦組中1名個案導致研究治療停止。見表26及表28。貧血個案皆未以輸血治療。實驗室資料顯示，相對於安慰劑組中的4.9%，馬西替坦組中的27.9%患者之血紅素降低了≥ 20 g/L。見表24。在馬西替坦組中，此等12名患者之1名降低了≥ 50 g/L。在馬西替坦組之3名患者及安慰劑組之2名患者中，血紅素降低至≤ 100 g/L的濃度，但皆未降低至≤ 80 g/L。在馬西替坦DB + OL期中，26.2%的患者具有貧血AE。2起AE在核心研究期間係報告為SAE（1名貧血個案及1名缺鐵性貧血個案）。見表28。此外，第三名對象在核心研究中患有非嚴重貧血AE，其在患者因貧血住院時（進入OLE後一週）經報告為SAE（該患者具有貧血的醫學病史，經過了輸血、出血、及脾臟增大）。兩起貧血AE導致停止研究治療。見表30。實驗室資料顯示，在馬西替坦DB + OL期中37.3%的患者血紅素減少了≥ 20 g/L。見表25。此等31名患者之6名降低了≥ 50 g/L。在13名患者中，血紅素濃度有降低至≤ 100 g/L，其中4名患者有降低至≤ 80 g/L。一名患者的血紅素降低了≥ 50 g/L而導致53 g/L之值，該患者經過了輸血治療（其經報告為SAE，且停止治療）。表 24 - DB 期中肝臟與血紅素實驗室檢驗異常（安全性集）
異常 馬西替坦 10 mg N=43 n / Nn (%) 安慰劑    N=42 n / Nn (%)   
ALT或AST ＞= 3*ULN 1 / 43 (2.3) 0 / 41   
ALT或AST ＞= 5*ULN 0 / 43 0 / 41   
ALT或AST ＞= 8*ULN 0 / 43 0 / 41   
           
ALT或AST　＞= 3*ULN且＜ 5*ULN 1 / 43 (2.3) 0 / 41   
ALT或AST ＞= 5*ULN且＜ 8*ULN 0 / 43 0 / 41   
           
ALT或AST ＞= 3*ULN +總膽紅素＞= 2*ULN (a) 1 / 43 (2.3) 0 / 41   
ALT或AST ＞= 3*ULN +總膽紅素＞= 2*ULN（且相較於基線為增加）(a) 1 / 43 (2.3) 0 / 41   
血紅素＜= 80 g/L 0 / 43 0 / 41   
血紅素＞ 80 g/L且＜= 100 g/L 3 / 43 (7.0) 2 / 41 (4.9)   
血紅素自基線降低≥ 20 g/L，且＜ 50 g/L 11 / 43 (25.6) 2 / 41 (4.9)   
血紅素自基線降低＞= 50 g/L 1 / 43 (2.3) 0 / 41   
血紅素＜ 100 g/L且自基線降低＞= 20 g/L (a) 1 / 43 (2.3) 1 / 41 (2.4)   
(a)在相同時間時。n係有反應的患者的數量。N係治療組中的患者總數。Nn係在非遺漏值風險上的患者的數量。頻率呈現具有所定義異常的患者的數量，該異常係以指定期間的最極端基線後值報告。安全集報告係有關雙盲期，其係定義為自第一次攝取研究治療直到雙盲治療結束+30天或患者進入OL的雙盲治療結束。表 25 - 馬西替坦 DB + OL 期中肝臟與血紅素實驗室檢驗異常（馬西替坦治療集）
異常 總計 N=84 n / Nn (%)      
ALT或AST ＞= 3*ULN 2 / 84 (2.4)      
ALT或AST ＞= 5*ULN 1 / 84 (1.2)      
ALT或AST ＞= 8*ULN 1 / 84 (1.2)      
           
ALT或AST＞= 3*ULN且＜ 5*ULN 1 / 84 (1.2)      
ALT或AST ＞= 5*ULN且＜ 8*ULN 0 / 84      
           
ALT或AST ＞= 3*ULN +總膽紅素＞= 2*ULN (a) 2 / 84 (2.4)      
ALT或AST ＞= 3*ULN +總膽紅素＞= 2*ULN（且相較於基線為增加）(a) 2 / 84 (2.4)         
血紅素＜= 80 g/L 4 / 83 (4.8)      
血紅素＞ 80 g/L且＜= 100 g/L 9 / 83 (10.8)      
           
血紅素自基線降低＞= 20 g/L且＜ 50 g/L 25 / 83 (30.1)      
血紅素自基線降低＞= 50 g/L 6 / 83 (7.2)      
血紅素＜ 100 g/L且自基線降低＞= 20 g/L (a) 9 / 83 (10.8)      
(a)在相同時間時。n係有反應的患者的數量。N係治療組中的患者總數。Nn係在非遺漏值風險上的患者的數量。頻率呈現具有所定義異常的患者的數量，該異常係以指定期間的最極端基線後值報告。馬西替坦治療集期係定義為自第一次攝取馬西替坦治療（DB或OL）直到馬西替坦治療（DB或OL）結束+30天。對於進入OL延伸的患者，則將最後日期視為EOT-OL。
肝病症：在DB期中，肝病症AE係報告於馬西替坦組中的14.0%患者相對於安慰劑組中的9.5%患者。在馬西替坦組中，3名患者具有SAE（1名個案為腹水、肝性腦病變、及肝細胞癌之各者）。腹水患者隨後因腹水及急性肝臟衰竭而在EOT後再次住院6週，調查員將其評估為與研究治療相關而報告為SUSAR。在安慰劑組中，有2名肝細胞癌的個案。見表27。該等事件皆未導致停止研究治療。實驗室資料顯示，在DB期中1名馬西替坦治療患者的轉胺酶增加至＞ 3 × ULN (ALT: 3.1 × ULN, AST: 3.2 × ULN)；此與膽紅素增加至＞ 2 × ULN (2.7 × ULN)相關。見表24。.在馬西替坦DB + OL期中，15.5%的患者具有肝病症AE。5名患者的AE係報告為SAE。在其中2名個案中，事件係與肝細胞癌相關。此等患者之一名最初在DB安慰劑治療期間報告了肝細胞癌，並在OL馬西替坦治療期間報告了惡性腹水、肝性腦病變、及肝功能測試值增加之SAE。患者因為肝功能測試值增加而停止治療，且隨後因為肝細胞癌而死亡。在第二名個案中，患者在研究早期疑似患有肝細胞癌，而在馬西替坦治療的第25天開始調查，並在第60天識別出與癌一致的病灶。患者隨後具有肝性腦病變的SAE。兩名患者有腹水的SAE，且一名患者有肝性腦病變的SAE。實驗室資料顯示，在馬西替坦DB + OL期中2名患者之轉胺酶增加至＞ 3 × ULN。見表25。此等之一者係在DB期間升高的上述患者，而另一名患者具有ALT = 3.6 × ULN、AST: 8.6 × ULN、膽紅素：11.1 × ULN（在惡性腹水及肝性腦病變的情況下）。在DB期間，馬西替坦組患者(n = 23)皆沒有Child-Pugh類別惡化。安慰劑組中一名患者(n = 25)自基線時類別A惡化至第12週時類別B。在組合DB + OL期中，1名在DB期中接受安慰劑的患者，其在馬西替坦治療期間自類別A惡化至B。在基線時，兩組的中位MELD分數係10，馬西替坦10 mg組(n = 31)中的範圍係6至17，而安慰劑組(n = 27)中的範圍係6至18。在第12週時，其結果係一致，其中中位數係10，兩組的範圍係6至15。在組合DB + OL期中，患者以馬西替坦治療12週（包括自DB安慰劑切換者）與治療24週的結果係一致。 C.   死亡、其他嚴重不良事件、及其他顯著不良事件
(i)死亡
在研究DB期間沒有死亡。在OL期間，4名患者死亡，如表26所示。兩起死亡（PAH惡化及肺炎）係與PAH相關之併發症一致。一名有肝硬化及糖尿病之病史的患者，因硬膜下血腫而死亡。肝細胞癌個案最初係報告於安慰劑治療患者（有病況史）的DB期。在OL期之EOT後36天，另外報告了一起死亡（因此針對馬西替坦DB + OL期的彙總中未包括該起死亡），其導因於急性腎損傷之SAE。該患者曾在DB安慰劑組中，且在事件開始前18天切換為馬西替坦，該等事件最終導致死亡。根據報告，在該等事件前的非指定日期，該患者已停用利尿劑，且未遵守低鈉飲食。在OLE期間，另外有2起死亡。此等之一者係歸因於未知原因（患者在家中死亡），而另一名係歸因於出血性中風，其經報告為導因於跌倒所致頭部損傷。並無經調查員視為與馬西替坦治療相關的死亡。表 26 - OL 期中死亡原因（馬西替坦治療集）
   總計 N = 84 n (%)      
死亡總數    4 (4.8)      
死亡原因         
肝細胞癌 1 (1.2)      
肺炎 1 (1.2)      
肺動脈高血壓 1 (1.2)      
硬膜下血腫 1 (1.2)      
馬西替坦治療集期係定義為自第一次攝取馬西替坦治療（DB或OL）直到馬西替坦治療結束+30天。
(ii)嚴重不良事件
在DB期中，具有SAE的患者比例，其在馬西替坦組中係20.9%，相對於此，在安慰劑組中係14.3%。見表27。幾乎所有事件皆報告於個別患者中，而且任一組中並沒有特定型態或群聚事件。在馬西替坦DB + OL期中，29.8%的患者具有SAE。見表28。最常報告的SAE係右心房衰竭及肝性腦病變，兩者皆係潛在PoPH的併發症。表 - 27 DB 期中依首選用語的緊急治療 SAE （安全性集）
首選用語 馬西替坦 10 mg N=43 n (%) 安慰劑    N=42 n (%)   
           
對象具有至少一項SAE 9 (20.9) 6 (14.3)   
           
右心室衰竭 2 (4.7) 1 (2.4)   
急性腎損傷 1 (2.3) 1 (2.4)   
肺泡炎 1 (2.3) 0   
腹水 1 (2.3) 0   
氣喘 1 (2.3) 0   
心房震顫 1 (2.3) 0   
體液超載 1 (2.3) 0   
咯血 1 (2.3) 0   
肝性腦病變 1 (2.3) 0   
肝細胞癌 1 (2.3) 2 (4.8)   
過敏症 1 (2.3) 0   
腸阻塞 1 (2.3) 0   
右心室衰竭 1 (2.3) 0   
局部水腫 1 (2.3) 0   
肺部感染 1 (2.3) 0   
末梢水腫 1 (2.3) 0   
前昏厥(presyncope) 1 (2.3) 0   
肺動脈高血壓 1 (2.3) 0   
肺毒性 1 (2.3) 0   
暈厥 1 (2.3) 0   
肌鈣蛋白增加 1 (2.3) 0   
尿膿毒症 1 (2.3) 0   
動脈瘤修復 0 1 (2.4)   
局部感染 0 1 (2.4)   
血管程序併發症 0 1 (2.4)   
頻率表示具有事件之患者的數量。首選用語係基於MedDRA第20.0版。安全集報告係有關雙盲期，其係定義為自第一次攝取研究治療直到雙盲治療結束+30天或患者進入OL的雙盲治療結束。表 28- 馬西替坦 DB + OL 期中依首選用語的緊急治療 SAE （馬西替坦治療集）
首選用語 總計 N=84 N (%)      
           
對象具有至少一項SAE 25 (29.8)      
           
右心室衰竭 4 (4.8)      
肝性腦病變 3 (3.6)      
急性腎損傷 2 (2.4)      
貧血 2 (2.4)      
腹水 2 (2.4)      
黑糞 2 (2.4)      
末梢水腫 2 (2.4)      
肺動脈高血壓 2 (2.4)      
腹痛 1 (1.2)      
肺泡炎 1 (1.2)      
氣喘 1 (1.2)      
心房震顫 1 (1.2)      
支氣管炎 1 (1.2)      
慢性腎臟病 1 (1.2)      
跌倒 1 (1.2)      
體液超載 1 (1.2)      
胃腸出血 1 (1.2)      
咯血 1 (1.2)      
肝細胞癌 1 (1.2)      
肱骨骨折 1 (1.2)      
過敏症 1 (1.2)      
腸阻塞 1 (1.2)      
椎間盤突出 1 (1.2)      
缺鐵性貧血 1 (1.2)      
右心室衰竭 1 (1.2)      
肝功能測試值增加 1 (1.2)      
局部水腫 1 (1.2)      
肺部感染 1 (1.2)      
惡性腹水 1 (1.2)      
骨炎 1 (1.2)      
肺炎 1 (1.2)      
前昏厥(presyncope) 1 (1.2)      
恆久勃起 1 (1.2)      
肺毒性 1 (1.2)      
葡萄球菌感染 1 (1.2)      
硬膜下血腫 1 (1.2)      
暈厥 1 (1.2)      
血小板減少症 1 (1.2)      
耳鳴 1 (1.2)      
肌鈣蛋白增加 1 (1.2)      
尿膿毒症 1 (1.2)      
頻率表示具有事件之患者的數量。馬西替坦治療集期係定義為自第一次攝取馬西替坦治療（DB或OL）直到馬西替坦治療（DB或OL）結束+30天。對於進入OL延伸的患者，則將最後日期視為EOT-OL。
(iii)導致研究治療停止的不良事件
在DB期中，4名患者（全部皆在馬西替坦組中）因為AE而停止了治療。見表29。所有事件皆報告於個別患者。在馬西替坦DB + OL期中，10患者因為AE而停止治療。見表30。貧血及末梢水腫各自導致2名患者停止治療。所有其他事件皆報告於個別患者。表 29- DB 期中導致提前停止研究治療的依首選用語的不良事件（安全性集）
首選用語 馬西替坦 10 mg N=43 n (%) 安慰劑 N=42 n (%)   
           
對象具有至少一項AE 4 (9.3) 0   
           
肺泡炎 1 (2.3) 0   
貧血 1 (2.3) 0   
過敏症 1 (2.3) 0   
肺動脈高血壓 1 (2.3) 0   
頻率表示具有事件之患者的數量。安全集報告係有關雙盲期，其係定義為自第一次攝取研究治療直到雙盲治療結束+30天或患者進入OL的雙盲治療結束。表 30- 馬西替坦 DB + OL 期中依首選用語的導致提前停止研究治療的 AE （馬西替坦治療集）
系統器官分類 首選用語    總計    N=84 n (%)      
對象具有至少一項AE 10 (11.9)      
           
貧血 2 (2.4)      
末梢水腫 2 (2.4)      
肺泡炎 1 (1.2)      
腹水 1 (1.2)      
腹瀉 1 (1.2)      
過敏症 1 (1.2)      
肝功能測試值增加 1 (1.2)      
肺動脈高血壓 1 (1.2)      
肺炎 1 (1.2)      
頻率表示具有事件之患者的數量。馬西替坦治療集期係定義為自第一次攝取馬西替坦治療（DB或OL）直到馬西替坦治療（DB或OL）結束+30天。對於進入OL延伸的患者，則將最後日期視為OTOL。 D.  血液學
在基線時具有正常血小板的馬西替坦組中2/29患者及安慰劑組中2/32患者，其在DB期中減少至＜ 75 × 109 /L。在馬西替坦DB + OL期中，7名馬西替坦治療患者係自馬西替坦基線時正常值減少至＜ 75 × 109 /L。隨時間經過的血小板濃度係高度可變，且在DB期中，在第12週時馬西替坦組及安慰劑組中的減少幅度中位數分別係11.0 × 109 /L及2.8 × 109 /L。在組合DB + OL期中，沒有血小板計數自基線的減少幅度中位數。在研究期間觀察到白血球計數減少，特別是關於淋巴球及嗜中性白血球，如表31所示。在DB期間的任何時間，相較於安慰劑組中的2/33患者，馬西替坦組中的9/38患者的淋巴球計數係自基線時正常值轉移至＜ 0.8 × 109 /L。中位淋巴球計數自基線時1.21（範圍：0.54至3.67）× 109 /L減少至第12週時1.04（範圍：0.41至3.40）× 109 /L，其表示中位減少幅度係0.28 × 109 /L。安慰劑組中未觀察到中位淋巴球計數減少。
在馬西替坦DB + OL期中，淋巴球計數自基線時正常值偏移至＜ 0.8 × 109 /L的患者比例係21/72。見表32。中位淋巴球計數自基線時1.22（範圍：0.47至3.67）× 109 /L減少至第24週時1.05（範圍：0.36-3.99）× 109 /L，其表示中位減少幅度係0.24 × 109 /L。就DB期中的嗜中性白血球計數而言，馬西替坦組中的6/41患者對安慰劑組中的3/41患者係自基線時正常值減少至＜ 1.5 × 109 /L。見表31。中位嗜中性白血球計數自基線時3.33（範圍：1.13至6.43）× 109 /L減少至第12週時2.25（範圍：0.54至6.71）× 109 /L，其表示中位減少幅度係0.72 × 109 /L。在安慰劑組中，有自2.91（範圍：1.22–8.04）× 109 /L之基線中位數減少0.11 × 109 /L之中位數。在馬西替坦DB + OL期中，嗜中性白血球計數自基線時正常值偏移顯著低值的患者比例係17/81。見表32。中位嗜中性白血球計數自基線時3.33（範圍：1.13至6.43）× 109 /L減少至第24週時2.40（範圍：0.68至4.56）× 109 /L，其表示中位減少幅度係0.33 × 109 /L。表 31- 血液學： DB 期中最惡化情況下顯著低的緊急治療白血球計數異常（安全性集）
緊急治療的明顯 基線時正常值 基線時LL
異常 馬西替坦 10 mg n / Nn 安慰劑    n / Nn 馬西替坦 10 mg n / Nn 安慰劑    n / Nn
白血球(109 /L)            
＜ 3.0- ≥ 2.0 (LL) 5 / 38 2 / 37 - -
＜ 2.0 (LLL) 0 / 38 1 / 37 2 / 5 1 / 5
基線後遺漏 0 / 38 1 / 37 0 / 5 0 / 5
白血球(109 /L)            
＜ 0.8 - ≥ 0.5 (LL) 8 / 38 2 / 33 - -
＜ 0.5 (LLL) 1 / 38 0 / 33 3 / 5 1 / 9
基線後遺漏 0 / 38 1 / 33 0 / 5 0 / 9
嗜中性白血球(109 /L)            
＜ 1.5 - ≥ 1.0 (LL) 4 / 41 2 / 41 - -
＜ 1.0 (LLL) 2 / 41 1 / 41 0 / 2 0 / 1
基線後遺漏 0 / 41 1 / 41 0 / 2 0 / 1
n係具有異常低值的患者的數量。N係治療組中的患者總數。Nn係在非遺漏值風險上的患者的數量。安全集報告係有關雙盲期，其係定義為自第一次攝取研究治療直到雙盲治療結束+30天或患者進入OL的雙盲治療結束。表 32- 血液學：馬西替坦 DB + OL 期中最惡化情況下顯著低的緊急治療白血球計數異常（馬西替坦治療集）
緊急治療的明顯 異常 基線時正常值 n / Nn (%) 基線時LL n / Nn (%)   
白血球(109 /L)s         
＜ 3.0- ≥ 2.0 (LL) 9 / 76 -   
＜ 2.0 (LLL) 4 / 76 3 / 7   
基線後遺漏 1 / 76 0 / 7   
白血球(109 /L)         
＜ 0.8 - ≥ 0.5 (LL) 19 / 72 -   
＜ 0.5 (LLL) 2 / 72 6 / 10   
基線後遺漏 0 / 72 1 / 10   
嗜中性白血球(109 /L)         
＜ 1.5 - ≥ 1.0 (LL) 12 / 81 -   
＜ 1.0 (LLL) 5 / 81 0 / 2   
基線後遺漏 1 / 81 0 / 2   
n係具有異常低值的患者的數量。N係治療組中的患者總數。Nn係在非遺漏值風險上的患者的數量。馬西替坦治療集期係定義為自第一次攝取馬西替坦治療（DB或OL）直到馬西替坦治療（DB或OL）結束+30天。對於進入OL延伸的患者，則將最後日期視為EOT-OL。inghu 簡介及結論 A.  療效簡介
使用FAS (N = 85)時，在主要終點的主要分析中，馬西替坦組及安慰劑組的第12週與基線PVR的幾何平均值(95% CL)比分別係0.63 (0.58, 0.67)及0.98 (0.91, 1.05)。使用了ANCOVA（治療、基線時背景PAH特定療法、及區域，其作為因子；以及經對數轉換的基線時PVR，其作為共變數），來分析第12週時PVR與基線PVR的經對數轉換的幾何比。第12週時所得治療效應係0.65 (95% CL: 0.59, 0.72)，p ＜ 0.0001，亦即在馬西替坦相對於安慰劑下的PVR減少35%。見圖8A及圖8B。因此，當2邊95%信賴區間不包括1.0時，虛無假設遭受拒絕。馬西替坦組自基線至第12週的平均PVR (± SD)減少了202.1 (± 123.56) dyn.sec/cm5 ，而相較的安慰劑組則減少了7.2 (± 122.20) dyn.sec/cm5 。使用PPS (N = 73)的支持性分析提供了與FAS者一致的結果。
FAS中跨及人口統計及基線疾病特徵的預定子群對PVR觀察的效應係與整體治療效應一致，而未指示異質性。
未針對次要終點的多重性進行調整，因此所提供的所有對應p值皆具有探索性質。使用針對下列調整的MMRM模型，進行次要6MWD終點的主要分析：治療、訪問、區域、基線時PAH特定療法、及治療與訪問交互作用，其作為因子；以及基線6MWD及WHO FC，其作為共變數。6MWD自基線直到第12週的變化之LS平均差（馬西替坦-安慰劑）係9.73 m (95% CL: -14.5, 33.95)，p = 0.4264。
就RHC次要終點而言，馬西替坦組相對於安慰劑組在第12週時，有臨床相關的心臟指數增加(0.52 L/min/m2 [95% CL: 0.22, 0.81]; p=0.0009)，以及臨床相關的mPAP降低(-5.99 mmHg [95% CL: -8.40, -3.57]; p ＜ 0.0001)及TPR降低(-171.48 dyn.sec/cm5 [95% CL: -223.67, -119.30]; p ＜ 0.0001)。mRAP或SVO2 未出現臨床相關效應。儘管在馬西替坦組中相關的心臟指數增加，並未觀察到HVPG增加（相對於安慰劑）。馬西替坦組對安慰劑組之NT-proBNP自基線至第12週的變化之差異或比並非臨床相關。在馬西替坦組對安慰劑組中，未出現WHO FC自基線至第12週的相關變化。 B.   藥物動力學簡介
在已接受OL馬西替坦10 mg o.d.至少4週的患者中，進行PK子研究。參見圖10。PKS包括了10名患者。血漿馬西替坦及ACT-132577 (n = 8)谷底濃度平均值± SD分別係213.1 ± 86.4 ng/mL與737.4 ± 190.0 ng/mL。見表33。表 33- 雙盲治療基線時 PK 子研究患者特徵與人口統計資訊
   馬西替坦(N=10)
性別，男性，n (%) 7 (70.0)
年齡，歲，平均值(SD) 54.9 (8.6)
BMI，kg/m2 ，平均值(SD) 28.75 (4.79)
基線PAH療法，n (%) 6 (60.0)
基線MELD分數*，平均值(SD) 9.4 (2.5)
門脈高血壓原因，n (%)   
酒精性肝硬化 5 (50.0)
自體免疫性肝炎 2 (20.0)
肝炎 1 (10.0)
非酒精性脂肪肝炎 1 (10.0)
酒精性肝硬化+門靜脈血栓 1 (10.0)
*基於相關可用資訊事後計算的MELD分數(n=9)。BMI，身體質量指數；PAH，肺動脈高血壓；SD，標準偏差。
馬西替坦及ACT-132577的中位（範圍）tmax 值分別係6.5 h (3.0, 10.0)及6.5 h (0.0, 24.0)。馬西替坦的Cmax 及AUCτ 之幾何平均值（95%信賴區間）分別係368.6 ng/mL (306.9, 442.6)及6655.4 h*ng/mL (5229.6, 8470.0)。ACT-132577的Cmax 及AUCτ 之幾何平均值（95%信賴區間）分別係869.8 ng/mL (728.2, 1038.9)及18100.0 h*ng/mL (14795.4, 22142.9)。
PK結果指示，穩態下馬西替坦與其活性代謝物的暴露，在PoPH患者與其他形式PAH患者之間係一致。見圖8A及圖8B。 C.   安全性簡介
安全性集包括85名患者（馬西替坦為43名，安慰劑為42名）。在DB期間，馬西替坦組及安慰劑組的暴露於研究治療的平均持續時間係約12週，而在組合DB及OL期中馬西替坦的總平均暴露時間係約17週。
在馬西替坦發生率高於安慰劑的條件下最常報告之AE係與水腫/體液滯留及貧血之標示ADR相關。在DB期中，水腫與體液滯留AE係報告於馬西替坦組中的13名(30.2%)患者相對於安慰劑組中的6名(14.3%)患者。大多數此等事件係末梢水腫。在馬西替坦組中，一名患者具有3起SAE（末梢水腫、局部水腫、及體液超載各一起事件），但皆未導致研究治療停止。在馬西替坦DB + OL期中，26名(31.0%)患者具有水腫及體液滯留AE。至於DB期，大多數此等事件係末梢水腫。2名患者具有經報告為嚴重的AE（1起末梢水腫之SAE，及3起如上所述之末梢水腫、局部水腫、及體液超載之SAE）。一起SAE及一起非嚴重末梢水腫AE導致研究治療停止。
在DB期中，貧血AE係報告於馬西替坦組中的6名(14.0%)患者相對於安慰劑組中的1名(2.4%)患者。在馬西替坦DB + OL期中，22名(26.2%)患者報告了貧血。實驗室資料顯示，在DB期中，相對於安慰劑組中的2名(4.9%)，馬西替坦組中的12名(27.9%)患者之血紅素降低了≥ 20 g/L。在馬西替坦組中，一起降低者係≥ 50 g/L。在馬西替坦組之3名患者及安慰劑組之2名患者中，血紅素濃度有降低至≤ 100 g/L，但皆未降低至≤ 80 g/L。
在馬西替坦DB + OL期中，22名(26.2%)患者具有貧血AE。3起AE係報告為SAE（2名貧血個案及1名缺鐵性貧血個案）。2名患者因貧血而停止研究治療。實驗室資料顯示，馬西替坦DB + OL期中31名(37.3%)患者血紅素降低了≥ 20 g/L，其中6名患者降低了≥ 50 g/L。13名患者之血紅素濃度有降低至≤ 100 g/L，其中4名患者有降低至≤ 80 g/L。一名患者的血紅素降低了≥ 50 g/L而導致53 g/L之值，該患者經過了輸血治療（其經報告為導致停止治療的SAE及AE）。
肝病症AE常見於此族群（因為其潛在肝疾病）。在DB期中，肝病症AE係報告於馬西替坦組中的6名(14.0%)患者相對於安慰劑組中的4名(9.5%)患者。在馬西替坦DB + OL期中，13名(15.5%)患者具有肝病症AE。有2名馬西替坦治療患者具有為海氏定律（Hy’s Law）範圍的肝臟測試異常，但是此等發生於與馬西替坦治療不相關的肝臟病況下。
沒有嚴重或導致死亡或研究治療停止的特定型態或群聚事件。在研究DB期間沒有死亡。在跨及OL期（以及在其追蹤之後）及持續進行的OLE期下，7名經過馬西替坦治療的患者死亡。該等死亡與PH惡化、與患者潛在肝臟疾病相關的共病、或其他潛在疾病病況一致。並無經調查員視為與馬西替坦治療相關的死亡。
未指示馬西替坦對生命徵象、體重、或BMI的任何顯著效應。 D.  結論
結果指示，在PoPH及輕度或中度肝臟損害患者中，馬西替坦具有良好的安全性輪廓且耐受良好。具體而言，相對於安慰劑，馬西替坦治療導致在第12週時肺血管阻力減少35%，其係臨床有意義且統計顯著(p ＜ 0.0001)。此外，就其他右心導管插入術次要終點而言，馬西替坦組相較於安慰劑組，在第12週時有臨床相關的心臟指數增加，以及臨床相關的平均肺動脈壓及總肺阻力減少。儘管馬西替坦組相對於安慰劑組的相關心臟指數增加，但並未觀察到肝靜脈壓力梯度增加。雖然馬西替坦組相較於安慰劑組的6分鐘步行距離數值有增加，但該效應並非臨床相關。
藥物動力學結果顯示，血漿濃度與其他馬西替坦研究（諸如SERAPHIN）中者、或具其他形式PAH者一致。 實例2：肝臟移植分析 A.  目的
分析之目的包括： -     評估馬西替坦相較於安慰劑在PoPH患者中對N端B型利鈉肽前體(NT-proBNP)（相對於300 ng/L之臨限）的效應。 -     評估馬西替坦相較於安慰劑在PoPH患者中對肝臟移植圍手術期風險分類的效應。 -     評估馬西替坦相較於安慰劑在PoPH患者中對MELD例外資格的效應。 -     評估馬西替坦相較於安慰劑在PoPH患者中對肝臟移植候補清單死亡風險的效應。 B.   方法
(i)診斷及主要入選標準：
研究招募了成年男性或女性患者（≥ 18歲），其經確診出有症狀的PoPH、≥ 4 WU (≥ 320 dyn.s.cm-5 )之基線PVR，並能夠以≥ 50 m之距離進行6分鐘步行測試。研究允許了具有下列條件的所欲登記患者：未經受過PAH治療；或正接受背景PDE-5抑制劑、sGC刺激劑、或吸入型類前列腺素療法。排除了如Child-Pugh C級肝臟疾病或MELD分數≥ 19所定義之重度肝損害患者。
(ii)評估標準：
事後探索標準： -     NT-proBNP自高於300 ng/L降低至低於此臨限的患者比例 -     向更有利肝臟移植圍手術期風險類別的改善之優勢率 -     變成符合MELD例外資格之優勢率 -     向更有利候補清單死亡風險類別的改善之優勢率
(iii)統計方法：
如實例1中之探索統計分析計畫(statistical analysis plan, SAP)所述進行分析。以完整分析集（依隨機分組，N=85）進行分析，並未進行資料設算。使用自基線至第12週的偏移表，以類別「＜= 300 ng/L」、「＞ 300 ng/L」、及「遺漏」，依治療組來描述性分析NT-proBNP。
使用自基線至第12週的偏移表，以如實例1所定義之類別，依治療組來描述性分析與肝臟移植相關的風險類別（移植圍手術期風險分類、MELD例外資格、及候補清單死亡風險）。使用精確邏輯式迴歸，以針對治療及基線時風險類別的因子，來計算向更佳風險類別的改善之（馬西替坦對安慰劑）優勢率（顯示有相關95%信賴區間及p值）。
(iv)樣本大小：
在未經設算下，以完整分析集(FAS)進行事後分析。 C.   結果
(i)研究族群
研究治療暴露：DB治療暴露之中位持續時間係約12週，其對馬西替坦及安慰劑而言係類似。在兩個治療組中多於90%的患者接受治療直到第12週訪問時窗。
(ii)探索療效結果NT-proBNP 變化
NT-proBNP在PAH中的相關性：
NT-proBNP係經辨識為在PAH中相關的一種心肌應力及心臟超載的標記。風險評估係基於數種參數，諸如NT-proBNP、WHO FC、6MWD、造影、及RHC。價廉且客觀的NT-proBNP係在臨床實務上風險評估的關鍵成分。將NT-proBNP血漿水平＜ 300 ng/L的結果視為低風險標準，而將介於300與1400 ng/L之間的NT-proBNP血漿水平視為中等風險標準，且將血漿NT-proBNP水平＞ 1400 ng/L視為高風險標準。因此，達到NT-proBNP血漿水平＜ 300 ng/L係PAH中的相關治療目標。
在基線時NT-proBNP高於300 ng/L之患者之中，16名(37.5%)馬西替坦患者之6名及11名(9.1%)安慰劑患者之1名在12週後NT-proBNP降低至低於此臨限（表34）。此意味者馬西替坦在基線NT-proBNP升高之患者中的有利效應。
表 34 - NT pro-BNP 自基線至第 12 週的偏移表（完整分析集）
治療組（對象）基線 第 12 週
類別1 n (%) 類別2 n (%) 遺漏n (%)
馬西替坦10 mg (N = 43)   
≤ 300 ng/L (n=25, 58.1%) 20 (46.5) 2 (4.7) 3 (7.0)
＞ 300 ng/L (n=16, 37.2%) 6 (14.0) 7 (16.3) 3 (7.0)
遺漏(n=0) 0 0 0
總計 28 (65.1) 9 (20.9) 6 (14.0)
安慰劑(N = 42)         
≤ 300 ng/L (n=29, 69.0%) 26 (61.9) 3 (7.1) 0
＞ 300 ng/L (n=11, 26.2%) 1 (2.4) 9 (21.4) 1 (2.4)
遺漏(n=0) 0 0 0
總計 27 (64.3) 14 (33.3) 1 (2.4)
百分比係基於N。
在資料庫鎖定及SDTM交付以用於雙盲期之後，進行LT圍手術期風險分類、MELD例外資格、及候補清單死亡分析。以下類別的患者數量(%)歸納並呈現於偏移表中。透過精確邏輯式迴歸（馬西替坦對安慰劑），以針對治療及基線時風險類別的因子，獲得針對風險改善的評估優勢率與對應的95%信賴區間。LT 圍手術期風險分類
在約88%的PoPH患者中，門脈高血壓係由肝硬化引起。由於肝硬化係進行性疾病，因此此等患者最終將需要肝臟移植（其係僅有可能的肝臟疾病治癒法）。此外，在接受PAH特定療法的PoPH患者中，肝臟移植亦已報告可使肺血液動力學正規化，而且34.8至72%的患者已在肝臟移植後斷絕了移植前PAH療法。LT 圍手術期風險分類的相關性
肝臟疾患者者中存在中度至重度肺高血壓時，增加了原位肝臟移植後的移植物異常及心肺相關死亡的風險。根據國際肝臟移植協會(International Liver Transplant Society, ILTS)實務指引，由於肝臟移植後的心肺相關死亡風險，肝臟移植以適當血液動力學為條件。 -  mPAP ≥ 45 mmHg，係肝臟移植（高風險）的絕對禁忌，因為其與100%心肺死亡相關。 -     mPAP ≥ 35 mmHg and ＜ 45 mmHg，伴隨PVR增加，係與死亡增加約50%（中等風險）相關。 -     mPAP ＜ 35 mmHg，係與肝臟移植的低風險相關。 -     LT圍手術期風險分類
在基線時，大多數患者係處於由mPAP ≥45 mm Hg定義的高風險類別（在馬西替坦組及安慰劑組中分別為25及17名患者）（表35）。經過12週治療之後，馬西替坦組及安慰劑組中分別18名(41.9%)及6名(14.3%)患者達到向更有利風險類別的改善。馬西替坦組相較於安慰劑組向更有利風險類別改變的優勢係高了3.73倍（95% CI 1.18, 13.40，p值= 0.0224）。
表 35 - LT 圍手術期風險分類
治療組（對象）基線 第 12 週
低風險 n (%) 中等風險 n (%) 高風險 n (%) 遺漏 n (%)
馬西替坦10 mg (N = 43)            
低風險(n=2, 4.6%) 1 (2.3) 1 (2.3) 0 0
中等風險(n=16, 37.2%) 5 (11.6) 8 (18.6) 0 3 (7.0)
高風險(n=25, 58.1%) 1 (2.3) 12 (27.9) 11 (25.6) 1 (2.3)
遺漏(n=0) 0 0 0 0
總計 7 (16.3) 21 (48.8) 11 (25.6) 4 (9.3)
安慰劑(N = 42)            
低風險(n=4, 9.5%) 2 (4.8) 2 (4.8) 0 0
中等風險(n=21, 50.0%) 3 (7.1) 13 (31.0) 5 (11.9) 0
高風險(n=17, 40.5%) 0 3 (7.1) 13 (31.0) 1 (2.4)
遺漏(n=0) 0 0 0 0
總計 5 (11.9) 18 (42.9) 18 (42.9) 1 (2.4)
   馬西替坦 8 mg N=43 安慰劑 N=42
N 39 41
遺漏 4 (9.3) 1 (2.4)
無變化 20 (46.5) 28 (66.7)
改善 18 (41.9) 6 (14.3)
惡化 1 (2.3) 7 (16.7)
針對改善的治療間優勢率*
或 3.732
95% CI 1.175、13.401
p值 0.0224
百分比係基於N。若mPAP ＜35 mm Hg，則為低風險。若mPAP ＞=35且＜ 45 mm Hg，則為中等風險。若mPAP =＞ 45 mm Hg，則為高風險。*透過精確邏輯式迴歸（馬西替坦對安慰劑），採針對治療及基線時風險類別的因子。
MELD 例外資格
大致上，肝臟移植優先考慮有最緊急肝臟移植需要的患者。此評估大部分取決於末期肝臟疾病模型(MELD)分數：分數愈高，患者在候補清單上的優先性愈高。在PoPH中，到了MELD分數係高至足以獲得肝臟移植物時，血液動力學狀態通常對程序而言受損過於嚴重。在美國，以PoPH MELD例外規則（MELD例外）代替，以有助於在經PAH治療下達到mPAP ≤ 35mHg及PVR ≤ 400 dyn.sec.cm-5 的患者獲得肝臟移植物。患者係以高於其實際分數的MELD分數，在候補清單上列為優先級。此允許在心肺損害變成移植的禁忌之前，可在肝臟損害係中度時，獲得肝臟移植物。
在基線時，各治療組中一名患者符合MELD例外標準（mPAP ≤ 35 mmHg及PVR ≤ 400 dyn.sec.cm-5 ；表36中的類別1）。在12週治療之後，未在基線時符合MELD例外標準的8名(18.6%)馬西替坦患者及2名(4.8%)安慰劑患者，其血液動力學改善允許彼等符合此等標準。馬西替坦治療相較於安慰劑治療患者，其變成符合MELD例外資格的優勢係高了4.51倍（95% CI 0.82, 46.65，p值= 0.0958）。
表 36 - 基於 mPAP/PVR 之肝臟移植資格自基線轉移至第 12 週的轉移表 （完整分析集）
治療組（對象）基線 第 12 週
類別1 n (%) 類別2 n (%) 遺漏n (%)
馬西替坦10 mg (N = 43)         
類別1 (n=1, 2.3%) 1 (2.3) 0 0
類別2 (n=42, 97.6%) 8 (18.6) 30 (69.8) 4 (9.3)
遺漏(n=0) 0 0 0
總計 9 (20.9) 30 (69.8) 4 (9.3)
安慰劑(N = 42)         
類別1 (n=1, 2.4%) 1 (2.4) 0 0
類別2 (n=41, 97.6%) 2 (4.8) 38 (90.5) 1 (2.4)
遺漏(n=0) 0 0 0
總計 3 (7.1) 38 (90.5) 1 (2.4)
   馬西替坦 10 mg N=43 安慰劑 N=42
N 39 41
遺漏 4 (9.3) 1 (2.4)
無變化 31 (72.1) 39 (92.9)
改善 8 (18.6) 2 (4.8)
針對改善的治療間優勢率*
或 4.512
95% CI 0.822、46.462
p值 0.0958
百分比係基於N。類別1 - mPAP ≤ 35及PVR ≤ 400 dyn.sec/cm5 =是。類別2 - mPAP ≤ 35及PVR ≤ 400 dyn.sec/cm5 =否。*透過精確邏輯式迴歸（馬西替坦對安慰劑），採針對治療及基線時風險類別的因子。
候補清單死亡風險
分析了在美國准予MELD例外的PoPH患者結果。已發現，在經過344天的中位候補清單時間之後，因死亡或臨床惡化而自肝臟移植候補清單移除者佔23.2%。年齡、最初MELD分數、及最初PVR係候補清單死亡的顯著預測因子，但其準確度有限。該等結果藉由定義4個群組（取決於彼等之PVR及MELD分數）來說明：高PVR (PVR＞450 dyn.sec.cm-5 )、低PVR (PVR ≤ 450 dyn.sec.cm-5 )、高MELD (MELD ＞12)、或低MELD (MELD ≤ 12)。
在基線時，55名患者（30名為馬西替坦，25名為安慰劑）具有PVR ＞ 450 dyn.s.cm-5 （表37中的類別2），而因此具有自肝臟移植候補清單移除的風險（歸因於死亡或臨床惡化）。在12週後，最初在候補清單高風險組中的18名(41.9%)馬西替坦患者及3名(7.1%)安慰劑患者移到了低風險組。馬西替坦組相較於安慰劑組向低候補清單死亡風險改變的優勢係高了10.48倍（95% CI 2.38, 66.81，p值= 0.0005）。
表 37 - PVR 風險類別自基線至第 12 週的偏移表（以及有關改善的優勢率） （完整分析集）
治療組（對象）基線 第 12 週
類別1 n (%) 類別2 n (%) 遺漏n (%)
馬西替坦10 mg (N = 43)         
類別1 (n=13, 30.2%) 11 (25.6) 1 (2.3) 1 (2.3)
類別2 (n=30, 69.8%) 18 (41.9) 9 (20.9) 3 (7.0)
遺漏(n=0) 0 0 0
總計 29 (67.4) 10 (23.3) 4 (9.3)
安慰劑(N = 42)         
類別1 (n=17, 40.5%) 14 (33.3) 3 (7.1) 0
類別2 (n=25, 59.5%) 3 (7.1) 21 (50.0) 1 (2.4)
遺漏(n=0) 0 0 0
總計 17 (40.5) 24 (57.1) 1 (2.4)
   馬西替坦 10 mg N=43 安慰劑 N=42
n 39 41
遺漏 4 (9.3) 1 (2.4)
無變化 20 (46.5) 35 (83.3)
改善 18 (41.9) 3 (7.1)
惡化 1 (2.3) 3 (7.1)
針對改善的治療間優勢率*
或 10.479
95% CI 2.381、66.810
p值 0.0005
百分比係基於N。類別1　- PVR ＜= 450 dyn.sec/cm5 。類別2 - PVR ＞ 450 dyn.sec/cm5 。*透過精確邏輯式迴歸（馬西替坦對安慰劑），採針對治療及基線時風險類別的因子。
其他變數
在第12週，接受馬西替坦的患者具有11.4 (4.2) mmHg之平均PAWP/LVEDP (SD)，其中自基線的變化平均值(SD)為2.1 (3.7) mmHg。在安慰劑組中，在第12週時的平均PAWP/LVEDP (SD)係9.4 (3.1) mmHg，且自基線的變化平均值(SD)係-0.3 (3.4) mmHg。基於自基線至第12週的變化之治療差異係2.4 (95% CI: 0.8, 4.0) mmHg。 D.  結論
在DB期間，馬西替坦增加了觀察到相關NT-proBNP降低的可能性。基於血液動力學，馬西替坦增加了下列可能性：獲得肝臟移植物；及處於針對肝臟移植圍手術期死亡的低風險類別。其亦減少了患者處於高候補清單死亡風險類別的風險。儘管有高比例的患者在基線時接受PAH特定療法之患者，仍獲得了此等結果。此等分析意味著，馬西替坦治療可具有有利值，以供可能需要肝臟移值的PoPH患者。 實例3–事後分析
此實例提供實例1所進行研究的事後分析。此等分析包括： Ÿ     評估馬西替坦對平均肺動脈壓(mPAP)相對於治療前mPAP的效應。 Ÿ     評估馬西替坦對肺血管阻力(PVR)相對於治療前PVR的效應。
定義了下列探索終點以用於事後分析： Ÿ     相對於治療前mPAP的mPAP變化。 Ÿ     相對於治療前PVR的PVR變化 A.  統計方法
以完整分析集（FAS，依隨機分組，N=85）進行所有分析，並未進行資料設算。FAS包括在雙盲治療期中接受了至少一劑研究治療且具有針對PVR之主要終點的基線值的所有隨機分組患者。
風險類別係列於表38中。為了分析相對於基線mPAP之mPAP變化，使用同於移植圍手術期風險分類的mPAP類別（表38）。為了分析相對於基線PVR之PVR變化，使用候補清單死亡風險PVR類別（表38）。表 38- 用於分析的風險類別
分析 類別
移植圍手術期風險分類 Ÿ          低風險：mPAP ＜35 mmHg Ÿ          中等風險：mPAP ≥35且＜45 mmHg Ÿ          高風險：mPAP ≥45 mmHg Ÿ          遺漏   
MELD 例外資格 Ÿ          類別1：mPAP ≤35及PVR ≤400 dyn.s/cm5 =是（符合資格） Ÿ          類別2：mPAP ≤35及PVR ≤400 dyn.s/cm5 =否（不符合資格） Ÿ          遺漏   
候補清單死亡風險 Ÿ          類別1：PVR ≤450 dyn.s/cm5 （低風險） Ÿ          類別2：PVR ＞450 dyn.s/cm5 （高風險） Ÿ          遺漏
B.   結果
(i)患者安排
FAS中有85名患者（43名為馬西替坦，42名為安慰劑），且全部皆包括於事後分析中。所有在研究中的患者皆具有門脈高血壓的肝性原因，然而此非進入標準。
(ii)研究治療暴露
雙盲治療暴露之中位持續時間係約12週，其對馬西替坦組及安慰劑組而言係類似。90.7%馬西替坦治療患者及95.2%安慰劑治療患者接受治療直到第12週訪問時窗開始時。
(iii)事後療效分析之理由及結果
mPAP的變化程度
調查mPAP的變化程度，以判定變化量值是否與治療前值相關。
在相較於基線下，三十八名(88.3%)馬西替坦治療患者在第12週時mPAP降低，其中在具有較高基線mPAP的患者中有較大降低幅度的趨勢（圖11）。在馬西替坦組中，在第12週時的mPAP降低幅度平均值（標準偏差[SD]），其在基線mPAP ≥45 mmHg的患者中係7.8 (5.27) mmHg，在基線mPAP ≥35 mmHg且＜45 mmHg的患者中係5.2 (4.22) mmHg，而在基線mPAP ＜35 mmHg的患者中係2.0 (5.66) mmHg（表39）。表 39- 依基線 mPAP 類別的 mPAP 變化（完整分析集）
   馬西替坦10 mg 安慰劑
基線時mPAP ＜35 mmHg
基線mPAP (mmHg)      
n 2 4
平均值 31.0 31.8
SD 2.83 3.20
中位數 31.0 33.0
Q1、Q3 29.0、33.0 30.0、33.5
最小值、最大值 29、33 27、34
自基線至第12週的變化      
n 2 4
平均值 -2.0 4.3
SD 5.66 2.87
中位數 -2.0 5.5
Q1、Q3 -6.0、2.0 2.5、6.0
最小值、最大值 -6、2 0、6
基線時mPAP ≥ 35至＜45 mmHg
基線mPAP 9 mmHg      
n 13 21
平均值 40.5 38.9
SD 2.76 2.96
中位數 41.0 38.0
Q1、Q3 39.0、43.0 37.0、42.0
最小值、最大值 35、44 35、44
自基線至第12週的變化      
n 13 21
平均值 -5.2 2.1
SD 4.22 5.96
中位數 -5.0 2.0
Q1、Q3 -8.0、-3.0 -4.0、5.0
最小值、最大值 -14、2 -7、13
基線時mPAP ≥45 mmHg
基線mPAP (mmHg)      
n 24 16
平均值 51.8 52.0
SD 5.36 4.34
中位數 51.0 51.5
Q1、Q3 48.0、54.0 48.5、55.0
最小值、最大值 45、63 47、61
自基線至第12週的變化
n 24 16
平均值 -7.8 -2.8
SD 5.27 8.23
中位數 -7.5 -2.5
Q1、Q3 -11.5、-4.5 -10.0、4.0
最小值、最大值 -19、4 -14、12
修改自表39A表 39A - 依基線 mPAP 類別的在第 12 週自基線的 mPAP 變化（完整分析集）
   馬西替坦 10 mg N=2 安慰劑    N=4
基線時mPAP ＜35 mmHg      
mPAP (mmHg)      
基線      
n 2 4
平均值 31.0 31.8
SD 2.83 3.20
中位數 31.0 33.0
Q1、Q3 29.0、33.0 30.0、33.5
最小值、最大值 29、33 27、34
第12週      
n 2 4
平均值 29.0 36.0
SD 8.49 4.08
中位數 29.0 36.0
Q1、Q3 23.0、35.0 32.5、39.5
最小值、最大值 23、35 32、40
自基線至第12週的變化      
n 2 4
平均值 -2.0 4.3
SD 5.66 2.87
中位數 -2.0 5.5
Q1、Q3 -6.0、2.0 2.5、6.0
最小值、最大值 -6、2 0、6
基線時mPAP 35至＜45 mmHg      
基線mPAP (mmHg)      
n 13 21
平均值 40.5 38.9
SD 2.76 2.96
中位數 41.0 38.0
Q1、Q3 39.0、43.0 37.0、42.0
最小值、最大值 35、44 35、44
第12週      
n 13 21
平均值 35.4 41.0
SD 3.84 6.73
中位數 36.0 40.0
Q1、Q3 33.0、39.0 38.0、44.0
最小值、最大值 29、40 29、54
自基線至第12週的變化      
n 13 21
平均值 -5.2 2.1
SD 4.22 5.96
中位數 -5.0 2.0
Q1、Q3 -8.0、-3.0 -4.0、5.0
最小值、最大值 -14、2 -7、13
基線時mPAP ＞=45 mmHg      
基線mPAP (mmHg)      
n 24 16
平均值 51.8 52.0
SD 5.36 4.34
中位數 51.0 51.5
Q1、Q3 48.0、54.0 48.5、55.0
最小值、最大值 45、63 47、61
第12週      
n 24 16
平均值 44.0 49.3
SD 7.04 6.13
中位數 43.0 49.5
Q1、Q3 39.0、48.5 47.0、53.5
最小值、最大值 34、61 38、59
自基線至第12週的變化      
n 24 16
平均值 -7.8 -2.8
SD 5.27 8.23
中位數 -7.5 -2.5
Q1、Q3 -11.5、-4.5 -10.0、4.0
最小值、最大值 -19、4 -14、12
PVR的變化程度
調查PVR的變化程度，以判定變化量值是否與治療前值相關。
如圖12所示，在相較於基線下，41名(95.3%)馬西替坦治療患者在第12週時PVR減少，其中在具有較高基線PVR的患者中有較大減少幅度的趨勢。在馬西替坦組中，基線PVR ＞450 dyn.s/cm5 的患者與基線PVR ≤450 dyn.s/cm5 的患者之PVR減少幅度平均值(SD)分別係249.4 (125.48) dyn.s/cm5 與116.4 (71.23) dyn.s/cm5 （表40）。表 40- 依基線 PVR 類別的 PVR 變化（完整分析集）
   馬西替坦10 mg 安慰劑
基線時PVR ＜=450 dyn.sec/cm5
基線PVR (dyn.sec/cm5 )   
n 12 17
平均值 381.0 386.3
SD 58.56 53.44
中位數 402.8 400.0
Q1、Q3 328.1、429.1 368.0、432.4
最小值、最大值 261、448 253、444
自基線至第12週的變化      
n 12 17
平均值 -116.4 -12.1
SD 71.23 84.20
中位數 -120.0 -31.0
Q1、Q3 -168.4、-87.2 -61.4、47.3
最小值、最大值 -193、56 -155、177
基線時PVR ＞450 dyn.sec/cm5
基線PVR (dyn.sec/cm5 )      
n 27 24
平均值 650.1 611.6
SD 170.76 150.54
中位數 598.1 572.6
Q1、Q3 490.5、754.7 506.7、667.8
最小值、最大值 456、1046 474、1069
自基線至第12週的變化
n 27 24
平均值 -249.4 -3.1
SD 125.48 147.11
中位數 -244.9 -14.1
Q1、Q3 -355.0、-133.4 -90.4、77.9
最小值、最大值 -459、1 -276、364
修改自表40A。表 40A- 依基線 PVR 類別的在第 12 週自基線的 PVR 變化（完整分析集）
   馬西替坦 10 mg N=12 安慰劑    N=17
基線時PVR ＜=450 dyn.sec/cm5      
基線PVR (dyn.sec/cm5 )      
n 12 17
平均值 381.0 386.3
SD 58.56 53.44
中位數 402.8 400.0
Q1、Q3 328.1、429.1 368.0、432.4
最小值、最大值 261、448 253、444
第12週      
n 12 17
平均值 264.6 374.2
SD 86.64 82.49
中位數 248.7 380.3
Q1、Q3 209.7、282.7 335.3、422.5
最小值、最大值 171、504 218、521
自基線至第12週的變化      
n 12 17
平均值 -116.4 -12.1
SD 71.23 84.20
中位數 -120.0 -31.0
Q1、Q3 -168.4、-87.2 -61.4、47.3
最小值、最大值 -193、56 -155、177
基線時PVR ＞450 dyn.sec/cm5      
PVR (dyn.sec/cm5 )      
基線      
n 27 24
平均值 650.1 611.6
SD 170.76 150.54
中位數 598.1 572.6
Q1、Q3 490.5、754.7 506.7、667.8
最小值、最大值 456、1046 474、1069
第12週      
n 27 24
平均值 400.7 608.6
SD 130.62 150.25
中位數 382.5 595.7
Q1、Q3 305.9、506.3 486.7、693.0
最小值、最大值 186、625 367、950
自基線至第12週的變化      
n 27 24
平均值 -249.4 -3.1
SD 125.48 147.11
中位數 -244.9 -14.1
Q1、Q3 -355.0、-133.4 -90.4、77.9
最小值、最大值 -459、1 -276、364
圖1A係患者安排的示意圖。在此圖中，在研究之DB期中隨機分組的所有患者接受了DB研究治療。
圖1B係描述研究設計。
圖2係顯示PK子研究設計之示意圖。
圖3係在第12週相對於基線的PVR之散佈圖（完整分析集）。
圖4係依子群及整體的PVR自基線至第12週的變化之森林圖（完整分析集）。在此圖中，n(trt) =使用馬西替坦的對象數量，且n(pla) =使用安慰劑的對象數量。垂直實線係指整體治療效應。子群之正方形大小係基於對象數量。區域及PAH療法係依IXRS。食道靜脈曲張係依「門脈高血壓相關疾病史」CRF頁面。p值反映治療與子群變數交互作用(treatment-by-subgroup variable interaction)檢定，其進行於延伸主要模型（包括其他分層因子及作為共變數的基線），其中有子群變數效應及其與所添加治療的交互作用。
圖5係經模型調整(model-adjusted)的平均(95% CL)自基線至第4、8、及12週的6MWD變化的折線圖（完整分析集）。
圖6係平均(95% CL)自基線至第4、8、12、16、20、及24週（僅限觀察個案）的6MWD變化的折線圖（完整分析集）。
圖7係依子群及整體的（MMRM分析）自基線至第12週的6MWD變化之森林圖（完整分析集）。在此圖中，n(trt) =使用馬西替坦的對象數量，且n(pla) =使用安慰劑的對象數量。垂直實線係指整體治療效應。子群之正方形大小係基於對象數量。區域及PAH療法係依IXRS。食道靜脈曲張係依「門脈高血壓相關疾病史」CRF頁面。p值反映治療與子群變數交互作用(treatment-by-subgroup variable interaction)檢定，其進行於延伸主要模型（包括其他分層因子及作為共變數的基線），其中有子群變數效應及其與所添加治療的交互作用。
圖8A及圖8B分別係馬西替坦及ACT-132577在PAH (8A)及PoPH (8B)患者中的PK曲線。
圖9係顯示經馬西替坦治療患者在相對於安慰劑下PVR減少35%的點圖。
圖10係PORTICO PK子研究設計之示意圖，其顯示PK取樣。
圖11係在相對於基線下，第12週自基線的mPAP變化之散佈圖（完整分析集）。
圖12係在相對於基線下，第12週自基線的PVR變化之散佈圖（完整分析集）。
Figure 109111285-A0101-11-0002-1

Claims (39)

  1. 一種馬西替坦(macitentan)，其用於治療患者之門脈肺高血壓。
  2. 如請求項1之馬西替坦，其中該患者具有休息時≥ 25 mmHg之平均肺動脈高血壓(mean pulmonary arterial hypertension，mPAP)、≤ 15 mmHg之平均肺動脈楔壓、及＞ 3 WU（伍德單位(Wood Unit)）之肺血管阻力(pulmonary vascular resistance，PVR)。
  3. 如請求項1或2之馬西替坦，其中該患者具有≥ 4個伍德單位(≥ 320 dyn.s.cm-5 )之肺血管阻力(PVR)，且能夠以≥ 50 m之距離進行6分鐘步行測試。
  4. 如請求項1至3中任一項之馬西替坦，其中該患者不具有Child-Pugh C級肝臟疾病或≥ 19之末期肝臟疾病模型(Model for End-Stage Liver Disease，MELD)分數。
  5. 如請求項1至4中任一項之馬西替坦，其中該患者接受包含第5型磷酸二酯酶抑制劑、可溶鳥苷酸環化酶刺激劑、或吸入型類前列腺素之背景療法，其中在投予馬西替坦前，該療法係以穩定劑量存在至少三個月。
  6. 如請求項1至5中任一項之馬西替坦，其減少PVR。
  7. 如請求項6之馬西替坦，其中在相對於達相同疾病診斷程度而未接受馬西替坦治療的患者，該PVR減少了至少約30%。
  8. 如請求項1至7中任一項之馬西替坦，其不會實質上影響該患者之肝靜脈壓力梯度或心縮血壓。
  9. 如請求項1至8中任一項之馬西替坦，其減少平均肺動脈壓及總肺阻力。
  10. 如請求項1至9中任一項之馬西替坦，其增加心臟指數。
  11. 如請求項1至10中任一項之馬西替坦，其中該門脈肺高血壓係由肝臟疾病所造成。
  12. 如請求項1至11中任一項之馬西替坦，其係約5至約15 mg。
  13. 如請求項12之馬西替坦，其係約10 mg。
  14. 如請求項1至13中任一項之馬西替坦，其係呈每日一次口服錠劑的形式。
  15. 如請求項1至14中任一項之馬西替坦，其係臨床證明安全及/或有效。
  16. 一種馬西替坦，其用於改善門脈肺高血壓及肝臟疾病患者的肝臟移植圍手術期死亡風險類別。
  17. 如請求項16之馬西替坦，其中該患者具有≥ 45 mmHg之mPAP，且禁忌進行肝臟移植。
  18. 如請求項16之馬西替坦，其中該患者具有≥ 35 mmHg且＜45 mmHg之mPAP。
  19. 如請求項16之馬西替坦，其中該患者具有＜ 35 mmHg之mPAP。
  20. 如請求項19之馬西替坦，其導致≥ 35 mmHg且＜45 mmHg之mPAP。
  21. 如請求項19之馬西替坦，其導致＜ 35 mmHg之mPAP。
  22. 如請求項17之馬西替坦，其導致＜ 35 mmHg之mPAP。
  23. 一種馬西替坦，其用於改善門脈肺高血壓及肝臟疾病患者的MELD例外資格。
  24. 如請求項23之馬西替坦，其中該MELD例外資格標準包含≤ 35 mmHg之mPAP及≤ 400 dyn.sec.cm-5 之PVR。
  25. 如請求項24之馬西替坦，其導致在該等MELD例外資格標準外的患者符合該等MELD例外資格標準。
  26. 如請求項25之馬西替坦，其允許該患者獲得肝臟移植物。
  27. 一種馬西替坦，其用於減少因門脈肺高血壓及肝臟疾病患者的死亡或臨床惡化而自肝臟移植候補清單移除的風險。
  28. 如請求項27之馬西替坦，其中該患者具有＞ 450 dyn.s.cm-5 之PVR、以及自該肝臟移植候補清單移除的高風險。
  29. 如請求項28之馬西替坦，其藉由將該PVR降低至≤ 400 dyn.sec.cm-5 ，得以減少該患者自該肝臟移植候補清單移除的風險。
  30. 如請求項27至29中任一項之馬西替坦，其中該方法包含約十二週的馬西替坦治療。
  31. 如請求項26至30中任一項之馬西替坦，其中該患者正接受背景肺動脈高血壓(pulmonary arterial hypertension，PAH)特定療法。
  32. 如請求項31之馬西替坦，其中該背景PAH特定療法包含第5型磷酸二酯酶抑制劑、可溶鳥苷酸環化酶刺激劑、或吸入型類前列腺素。
  33. 如請求項31或32之馬西替坦，其中在投予馬西替坦前，該背景PAH特定療法係以穩定劑量存在至少三個月。
  34. 如請求項16至33中任一項之馬西替坦，其不會實質上影響肝靜脈壓力梯度。
  35. 如請求項16至34中任一項之馬西替坦，其中該門脈肺高血壓係由肝硬化或C型肝炎所造成。
  36. 如請求項16至35中任一項之馬西替坦，其係約5至約15 mg。
  37. 如請求項36之馬西替坦，其係約10 mg。
  38. 如請求項16至37中任一項之馬西替坦，其係呈每日一次口服錠劑的形式。
  39. 如請求項16至38中任一項之馬西替坦，其係臨床證明安全及/或有效。
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