JP2022527210A - 門脈肺高血圧症の治療に使用するためのマシテンタン - Google Patents

門脈肺高血圧症の治療に使用するためのマシテンタン Download PDF

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Abstract

本発明は、門脈肺高血圧症を治療するための方法であって、それを必要とする患者に、治療的有効量のマシテンタンを投与することを含む、方法を提供する。好ましくは、この方法は、臨床的に安全及び／又は有効であることが証明されている。また、門脈肺高血圧症及び肝疾患を有する患者において、肝移植周術期死亡リスク分類を改善する方法と、ＭＥＬＤ例外適格性を改善する方法と、肝移植待機リストからの除外のリスクを低減する方法と、を提供し、これらの方法は、それを必要とする患者に治療的有効量のマシテンタンを投与することを含む。【選択図】図１２

Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１９年４月５日出願の米国特許仮出願第６２／８３０，００８号の優先権を主張し、参照によりその開示の全体が本書に組み込まれる。
（発明の分野）
本発明は、門脈肺高血圧症と診断された被験者を治療するための方法に関する。
門脈肺高血圧症（ＰｏＰＨ）は、根底にある肝疾患を有する又は有さない門脈圧亢進症に関連付けられた肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）として定められている。これは、肺高血圧症（ＰＨ）の現在のＷＨＯ分類のグループＩ（ＰＡＨ）に属する。ＰｏＰＨ診断は、門脈圧亢進症の関連において、右心カテーテル法（ＲＨＣ）によって得られたＰＡＨの肺血行動態基準に基づくものであり、安静時の平均肺動脈圧（ｍＰＡＰ）≧２５ｍｍＨｇ及び平均肺動脈楔入圧（ＰＡＷＰ）≦１５ｍｍＨｇを含む。
ＰｏＰＨの発症は、門脈圧亢進症の原因及び重症度とは無関係であるように思われるが、むしろ遺伝的素因のある患者における門脈圧亢進症の結果である。ＰｏＰＨで観察される病原性変化は、収縮過多性循環状態に結合された門脈圧亢進症による異常血管作用性及び血管新生シグナル伝達の組み合わせから生じる可能性が高く、正常な肝肺循環の破壊、肺血管構造における血管剪断／機械的応力の増加、延いてはＰｏＰＨで観察される病原性変化をもたらす。
患者の約８８％で、門脈圧亢進症は肝硬変によって引き起こされる（最も多くは、アルコール依存症又はウイルス性／自己免疫性肝炎による）。肝硬変患者間のＰｏＰＨの有病率は、３～５％であると推定される。門脈圧亢進症、結果として、ＰｏＰＨはまた、門脈閉塞、肝静脈閉塞、又は下大静脈血栓症などの肝外の原因の存在下で、肝硬変を伴わずに発症する可能性がある。
ＰｏＰＨの発症は、典型的には、５０歳代（平均年齢＝４９±１３歳ＳＤ）であり、男性と女性との間に有病率の差は観察されていない。平均的に、ＰＡＨは、門脈圧亢進症の診断の４～７年後に診断される。最もよく見られる症状は、運動性呼吸困難であり、湿疹、胸痛、疲労、立ち眩み、起座呼吸、及び浮腫などの他の非特異的症状を伴う。しかしながら、患者はＰＡＨを示す特異的症状がないことが多く、ＰｏＰＨは、肝移植の評価中に診断されることが最も一般的である。
ＰｏＰＨを有する患者の予後は悪い。最新のＰＡＨ特異的な薬理学的インターベンションの利用機会があることから、５年生存率（歴史的には１０％未満）は最近改善（米国において４０％）されているが、死亡リスクは、突発性ＰＡＨと比較して４倍であった。フランスでは、５年後の生存率は、特発性ＰＡＨ（ＩＰＡＨ）の６８％と同程度であることが報告されている。死因には、肝疾患の進行と右心不全を伴うＰＡＨの２つの深刻な病気の存在が反映されている。ＰｏＰＨ患者は、概して、肺動脈高血圧症に加えて進行した肝疾患を有しているため、これらの予後データは驚くべきものではない。更に、ＰｏＰＨ患者は、ＩＰＡＨと同様の肺血管病態生理を有するが、ＰＡＨの他の形態を有する患者と比較して、ＰＡＨ特異的療法を受ける可能性は低い。これは、これらの患者がＰＡＨにおけるほとんどの無作為化された臨床治験から歴史的に除外されてきたことによる、ＰｏＰＨ母集団における薬理学的療法に特化して試験する臨床試験からのデータの不足に部分的に
起因し得る。
ＰｏＰＨの管理及び治療における当面の目標は、肺動脈流への閉塞を低減し、したがって右室の負荷を軽減することによって、肺血行動態を改善することである。肺肝血管障害（Pulmonary-Hepatic Vascular Disorders）に対する欧州呼吸器学会（European Respiratory Society（ＥＲＳ）タスクフォースは、ＰｏＰＨ治療に静脈内（ｉ．ｖ．）プロスタサイクリン（エポプロステノール）、プロスタサイクリン類似体（吸入イロプロスト）、及びエンドセリン受容体拮抗薬（ＥＲＡ、ボセンタンなど）の使用を推奨している。ホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ－５）阻害剤シルデナフィル、吸入及びｉ．ｖ．トレプロスチニル（プロスタサイクリン類似体）並びにＥＲＡアンブリセンタンなどの承認ＰＡＨ薬による最近の臨床経験は、ＰｏＰＨにおける血管拡張療法の有益な効果を示唆している。しかしながら、このＰｏＰＨ臨床経験は、ＰｏＰＨ患者が、根底にある肝疾患から生じる薬物代謝の変化の可能性に起因して、無作為化、対照ＰＡＨ試験から定常的に除外されたため、単一センターでの非盲検（ＯＬ）試験に限定されてきた。
同所性肝移植（ＯＬＴ）は、門脈圧亢進症に共通する特徴である進行性肝疾患において指示されるが、ＰｏＰＨで観察されるように、心肺血行動態が悪化した患者には禁忌とされる。しかしながら、ＥＲＳタスクフォースは、軽度のＰＡＨ（ｍＰＡＰ＜３５ｍｍＨｇ）を有する患者がＯＬＴに適格であり得ることを推奨している。加えて、中等度のＰＡＨ（ｍＰＡＰ≧３５～４５ｍｍＨｇ）を有する患者は、心肺血行動態を改善する（すなわち、ｍＰＡＰ及び肺血管抵抗（ＰＶＲ）の両方を低下させる）ために、ＯＬＴの前に肺血管拡張療法を受ける。重度のＰＡＨ（ｍＰＡＰ＞４５ｍｍＨｇ）患者については、ＯＬＴは禁忌であるが、ＰＡＨを管理するために慢性血管拡張療法が推奨されている。
肝疾患を有する患者における中等度から重度の肺高血圧症の存在が、ＯＬＴ後の移植片機能不全及び心肺に関連する死亡率を高めている。肝切除及び移植片再潅流後、血行動態の変化は、右室前負荷の著しい増加につながる。ＰｏＰＨの肺血管構造のコンプライアンスが比較的低く、抵抗回路が高いことを考慮すると、この心拍出量の増加は、急性的に肺動脈圧を著しく上昇させて、急性右室不全及び死亡を誘発し得る。移植後１年以内に、ＰｏＰＨ患者は、他の被肝移植者と比較して、死亡及び移植片不全のリスクが著しく高い。
肝硬変及びＰＡＨのいずれも進行状態であるため、ＰｏＰＨにおける選択肢の１つは、処置のために血行動態状態が過度に損なわれる前に肝移植を実施することである。米国では、ＰＡＨ治療により、ｍＰＡＰ≦３５ｍｍＨｇ及びＰＶＲ≦４００ｄｙｎ・ｓｅｃ・ｃｍ－５に達するＰｏＰＨ患者への肝移植片の利用機会を促進するために、ＰｏＰＨの末期肝疾患モデル（model for end-stage liver disease（ＭＥＬＤ））例外規定（ＭＥＬＤ例外）が設けられている。その実際のスコアよりも高いＭＥＬＤスコアを用いて、待機リストの患者に優先順位が付けられる。これにより、肝機能障害が中等度である時点で肝移植片を得ることができる。あるいは、患者は、実際のＭＥＬＤスコアが肝移植片を得るのに十分に高くなるまで待機する。内在するリスクは、その後に血行動態が著しく悪化する場合があり、移植が禁忌になるということである。
用量１０ｍｇでのＰＡＨの治療に承認されたマシテンタン（Ｏｐｓｕｍｉｔ（登録商標））は、非臨床的なインビボ試験において、ボセンタンよりも高い効力を実証した、経口投与可能な非ペプチド性の強力なデュアルＥＲＡ（エンドセンＡ及びＢ受容体の両方を標的とする）である。慢性肝機能障害における第１相臨床データは、様々なグレードの肝疾患重症度において、マシテンタン及びその代謝産物の薬物動態（ＰＫ）の臨床的に関連する変化を示さなかった。
先行する非臨床試験及び臨床試験は、マシテンタン治療が、催奇性、用量に関連する貧
血症／ヘモグロビン濃度の減少、及び肝毒性に関連するものであることを示している。今日まで、ＰｏＰＨ患者における標的化されたＰＡＨ治療の安全性及び有効性を試験する無作為化、対照臨床試験は存在していない。
現在の標準治療にもかかわらず、ＰｏＰＨを有する被験者に対する治療は存在しなかった。代わりに、そのような患者は、ＥＲＡを含む市販のＰＡＨ薬で管理されている。必要とされるものは、根底にある肝疾患も有する患者を含む、ＰｏＰＨを有する患者を治療する方法である。
いくつかの実施形態では、本開示は、門脈肺高血圧症を治療するための方法であって、それを必要とする患者に、治療的有効量のマシテンタンを投与することを含む、方法を提供する。好ましくは、この方法は、臨床的に安全及び／又は有効であることが証明されている。
更なる実施形態では、本開示は、門脈肺高血圧症及び肝疾患を有する患者において肝移植周術期死亡リスク分類を改善する方法であって、それを必要とする患者に治療的有効量のマシテンタンを投与することを含む、方法を提供する。
他の実施形態では、本開示は、門脈肺高血圧症及び肝疾患を有する患者においてＭＥＬＤ例外適格性を改善する方法であって、それを必要とする患者に治療的有効量のマシテンタンを投与することを含む、方法を提供する。更なる実施形態では、本開示は、門脈肺高血圧症及び肝疾患を有する患者において死亡率又は臨床的悪化による肝移植待機リストからの除外のリスクを低減する方法であって、それを必要とする患者に治療的有効量のマシテンタンを投与することを含む、方法を提供する。好ましくは、この方法は、臨床的に安全及び／又は有効であることが証明されている。
なお更なる実施形態では、本開示は、マシテンタンを含む製剤を販売する方法であって、当該方法は、製剤を販売することを含み、製剤に対する参照リスト薬の製剤添付文書は、門脈肺高血圧症を治療するための指示を含む、方法を提供する。
また更なる実施形態では、本開示は、マシテンタンを含む製剤の販売を提示する方法であって、当該方法は、そのような製剤の販売を提示することを含み、そのような製剤に対する参照リスト薬の製剤添付文書は、門脈肺高血圧症を治療するための指示を含む、方法を提供する。
他の実施形態では、本開示は、門脈肺高血圧症を治療する方法であって、それを必要とする患者に、製剤に対する製剤添付文書に記載された量のマシテンタンを含む承認された製剤を投与することを含む、方法を提供する。
更なる実施形態では、本開示は、臨床的に安全であることが証明され、かつ臨床的に有効であることが証明されている量のマシテンタンを含む医薬製品であって、医薬製品はパッケージ化されており、パッケージは、規制機関に承認された化学成分としてマシテンタンを特定し、門脈肺高血圧症の治療のためのマシテンタンの使用を指示する、添付文書を含む、医薬製品を提供する。
患者の内訳の概略図である。この図では、試験のＤＢ期間において無作為化された全ての患者がＤＢ試験治療を受けた。 試験デザインを示す。 ＰＫ副試験デザインを示す概略図である。 ベースラインと比較した１２週目のＰＶＲ（最大の解析対象集団）の散布図である。 亜群当たり及び全体でのＰＶＲにおけるベースラインから１２週目までの変化（最大の解析対象集団）のフォレストプロットである。この図では、ｎ（ｔｒｔ）＝マシテンタンの被験者数及びｎ（ｐｌａ）＝プラシボの被験者数である。垂直実線は、全体的な治療効果を示す。亜群の正方形サイズは、被験者数に基づく。地域及びＰＡＨ療法は、ＩＸＲＳに準ずる。食道静脈瘤は、「ｐｏｒｔａｌ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ Ｒｅｌｅｖａｎｔ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｈｉｓｔｏｒｙ」ＣＲＦページに準ずる。Ｐ値は、亜群変数効果及びその治療との相互作用を加えた拡張主モデル（共変量として他の層別化因子及びベースラインを含む）に対する、治療と亜群変数との相互作用検査を反映している。 ベースラインから４週目、８週目、及び１２週目までの６ＭＷＤにおけるモデル調整平均（９５％ＣＬ）変化（最大の解析対象集団）の線グラフである。 ６ＭＷＤにおけるベースラインから４週目、８週目、１２週目、１６週目、２０週目、及び２４週目までの（観察された症例のみ）の平均（９５％ＣＬ）変化（最大の解析対象集団）の線グラフである。 亜群当たり及び全体での６ＭＷＤにおけるベースラインから１２週目までの変化（ＭＭＲＭ解析）（最大の解析対象集団）のフォレストプロットである。この図では、ｎ（ｔｒｔ）＝マシテンタンの被験者数及びｎ（ｐｌａ）＝プラシボの被験者数である。垂直実線は、全体的な治療効果を示す。亜群の正方形サイズは、被験者数に基づく。地域及びＰＡＨ療法は、ＩＸＲＳに準ずる。食道静脈瘤は、「ｐｏｒｔａｌ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ Ｒｅｌｅｖａｎｔ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｈｉｓｔｏｒｙ」ＣＲＦページに準ずる。Ｐ値は、亜群変数効果及びその治療との相互作用を加えた拡張主モデル（共変量として他の層別化因子及びベースラインを含む）に対する、治療と亜群変数との相互作用検査を反映している。 それぞれ、ＰＡＨ（８Ａ）患者及びＰｏＰＨ（８Ｂ）患者におけるマシテンタン及びＡＣＴ－１３２５７７ ＰＫプロファイルである。 それぞれ、ＰＡＨ（８Ａ）患者及びＰｏＰＨ（８Ｂ）患者におけるマシテンタン及びＡＣＴ－１３２５７７ ＰＫプロファイルである。 プラシボと比較して、マシテンタン治療患者のＰＶＲの３５％減少を示すドットプロットである。 ＰＫサンプリングを示す、ＰＯＲＴＩＣＯ ＰＫ副試験デザインの概略図である。 ベースラインと比較した、１２週目のベースラインからのｍＰＡＰ変化（最大の解析対象集団）を示す散布図である。 ベースラインと比較した、１２週目のベースラインからのＰＶＲ変化（最大の解析対象集団）を示す散布図である。
本開示では、特に明示しない限り、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、複数形の言及を包含し、特定の数値への言及は、少なくともその特定の値を包含する。したがって、例えば、「材料（a material）」への言及は、少なくとも１つのこのような材料、及び当業者に公知のその等価物、及び類似のものへの言及である。
値が、記述語「約」又は「実質的に」の使用によって近似値として表現されるとき、その特定の値は、別の実施形態を形成することが理解される。一般的に、用語「約」又は「実質的に」の使用は、開示する発明主題によって得ようとしている所望の特性に依存して
変動し得る近似値を示し、その機能に基づいて、それが使用される特定の文脈において解釈されるべきである。当業者は、これを日常的な問題として解釈することができる。一部の場合、特定の値に対して用いられる有効数字の数は、用語「約」又は「実質的に」の程度を決定する１つの非限定的な方法であり得る。他の場合、一連の値において用いられる漸次的変化を用いて、それぞれの値について用語「約」又は「実質的に」に利用可能な意図する範囲を決定することができる。存在する場合、全ての範囲は、包括的かつ組み合わせ可能である。すなわち、範囲で記述される値への言及は、その範囲内の全ての値を含む。
リストが提示される場合、特に指定しない限り、そのリストの各個々の要素及びそのリストの全ての組み合わせを別々の実施形態として解釈すべきであることを理解されたい。例えば、「Ａ、Ｂ、又はＣ」として提示される実施形態のリストは、実施形態「Ａ」、「Ｂ」、「Ｃ」、「Ａ又はＢ」、「Ａ又はＣ」、「Ｂ又はＣ」、又は「Ａ、Ｂ、又はＣ」を含むと解釈されるべきである。
別個の実施形態の文脈において明確性のために本明細書に記載される、本発明のある特定の特徴はまた、単一の実施形態内に組み合わされて提供されてもよいことが理解される。すなわち、明白に不適合であるか又は除外されない限り、それぞれ個別の実施形態は、任意の他の実施形態に適合すると見なされ、このような組み合わせは、別の実施形態であると考えられる。逆に、説明を簡単にするために単一の実施形態との関連において述べられる本発明の異なる特徴が、別々に又は任意の部分的組み合わせとして提供される場合もある。特許請求の範囲は、いずれかの任意要素を除外するように起案される場合もあることに更に留意されたい。したがって、この記載は、特許請求の範囲の要素の列挙に関連する「だけ」、「のみ」などの排他的な用語の使用、又は「否定的」限定の使用に対する先行的限定の根拠として機能することを意図する。最後に、実施形態は、一連の工程の一部として又はより一般的な構造の一部として記載し得るが、各工程をそれ自体が独立する実施形態であると考えてもよい。
方法
本開示は、門脈肺高血圧症を治療するための方法を提供する。いくつかの態様では、門脈肺高血圧症は肝疾患によって引き起こされる。特定の態様では、肝疾患は、肝硬変、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、アルコール依存症、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、又は潜在性肝硬変によって引き起こされる。他の態様では、門脈肺高血圧症は、門脈閉塞、肝静脈閉塞、又は下大静脈血栓症によって引き起こされる。他の態様では、この方法は、患者が門脈肺高血圧症を有するかどうかを判定することと、そうである場合に、患者に治療的有効量のマシテンタンを投与することと、を含む。門脈肺高血圧鑑別診断は、心エコー図、胸部Ｘ線、心電図、血液検査、コンピュータ断層撮影スキャン、磁気共鳴像、肺機能検査、睡眠ポリグラフ、換気／潅流スキャン、又は開胸肺生検のうちの１つ以上を含む。最終診断検査としては、限定するものではないが、右心カテーテル法が挙げられる。
本明細書で使用するとき、用語「門脈肺高血圧症」及び「ＰｏＰＨ」は互換可能であり、門脈圧亢進症に関連する肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）を指す。いくつかの実施形態では、門脈圧亢進症は、根底にある肝疾患の二次性疾患である。他の実施形態では、門脈圧亢進症は、根底にある肝疾患の二次性疾患ではない。ＰｏＰＨを有する患者は、安静時に約２５ｍｍＨｇ以上（すなわち、≧２５ｍｍＨｇ）の平均肺動脈圧（ｍＰＡＰ）を有し得る。いくつかの実施形態では、患者は、安静時に約２５、約２６、約２７、約２８、約２９、約３０、約３１、約３２、約３３、約３４、約３５、約３６、約３７、約３８、約３９、約４０、約４１、約４２、約４３、約４４、又は約４５ｍｍＨｇの安静時ｍＰＡＰを有する。更なる実施形態では、患者は、安静時に約２５～約４５、約２５～約４０、約２５～約３５、約２５～約３０、約３０～約４５、約３０～約４０、約３０～約３５、約３５～
約４５、約３５～約４０、約４０～約４５ｍｍＨｇの安静時ｍＰＡＰを有する。他の実施形態では、患者は、約２５ｍｍＨｇ～約４５ｍｍＨｇ未満の安静時ｍＰＡＰを有する。
ＰｏＰＨを有する患者はまた、約１５ｍｍＨｇ未満の平均肺動脈楔入圧（ＰＡＷＰ）を有し得る。いくつかの実施形態では、患者は、約１５、約１４、約１３、約１２、約１１、約１０、約９、約８、約７、約６、約５、約４、約３、約２、又は約１ｍｍＨｇ未満の平均肺動脈楔入圧を有し得る。他の実施形態では、患者は、約１～約１５、約１～約１０、約１～約５、約５～約１５、約５～約１０、約１０～約１５ｍｍＨｇの平均肺動脈楔入圧を有し得る。
ＰｏＰＨを有する患者はまた、少なくとも約３ＷＵ（ウッド単位）、すなわち、少なくとも約２４０ｄｙｎ・ｓ・ｃｍ－５の肺血管抵抗（ＰＶＲ）を有し得る。いくつかの実施形態では、ＰＶＲは、少なくとも約２４０、約２５０、約２６０、約２７０、約２８０、約２９０、約３００、約３１０、約３２０、約３３０、約３４０、約３５０、約３６０、約３７０、約３８０、約３９０、約４００、約４１０、約４２０、約４３０、約４４０、約４５０、約４６０、約４７０、約４８０、約４９０、約５００、約５１０、約５２０、約５３０、約５４０、約５５０、約５６０、約５７０、約５８０、約５９０、又は約６００ｄｙｎ・ｓ・ｃｍ－５である。他の実施形態では、ＰＶＲは、約２４０～約６００、約２４０～約６００、約２４０～約５５０、約２４０～約５００、約２４０～約４５０、約３００～約６００、約３１０から約５５０、約３００～約５００、約３００～約４５０、約３５０～約６００、約３５０～約５５０、約３５０～約５００、約３５０～約４５０、約３５０～約４００、約４００～約６００、約４００～約５５０、約４００～約５００、約４００～約４５０、約４５０～約６００、約４５０～約５５０、約４５０～約５００、約５００～約６００、約５００～約５５０、又は約５５０～約６００ｄｙｎ・ｓ・ｃｍ－５である。いくつかの実施形態では、患者は、約５ウッド単位（約４５０ｄｙｎ・ｓ・ｃｍ－５）以上のＰＶＲを有する。他の実施形態では、患者は、約４ウッド単位（約３２０ｄｙｎ・ｓ・ｃｍ－５）以上のＰＶＲを有する。
患者はまた、少なくとも５０ｍの距離で６分間歩行検査を実施することも可能であり、チャイルド・ピュー分類Ｃの肝疾患を有さず、及び／又は≧１９の末期肝疾患モデル（ＭＥＬＤ）スコアを有さない。いくつかの実施形態では、患者は、少なくとも５０ｍの距離で６分間歩行検査を実施することが可能である。他の実施形態では、患者は、チャイルド・ピュー分類Ｃの肝疾患又は≧１９の末期肝疾患モデル（ＭＥＬＤ）スコアを有さない。更なる実施形態では、患者は、チャイルド・ピュー分類Ｃの肝疾患を有さない。更に他の実施形態では、患者は、≧１９の末期肝疾患モデル（ＭＥＬＤ）スコアを有さない。
本明細書に記載されるように、「ＭＥＬＤスコア」は、当業者によって計算され得る。いくつかの実施形態では、ＭＥＬＤスコアの計算は、検査結果、又は患者が過去１週間で２回の透析を受けた場合は検査結果の代わりに、固定血清クレアチニン値４．０ｍｇ／ｄＬを使用する。ＭＥＬＤスコアは、肝移植候補年齢１２歳以上に使用される、６（軽症）～４０（重症）の範囲の数値スケールに基づく。ＭＥＬＤスコアは、翌３か月以内にどれだけ緊急に肝移植が必要であるかに基づいて、各人に「スコア」（数字）を与える。この数字は、肝臓がどの程度効果的に胆汁を排泄するかを測定するビリルビン、血液凝固因子を作製する肝臓の能力を測定するＩＮＲ（プロトロンビン時間）、及び腎臓機能を測定するクレアチニンを含む３つの通常の臨床検査結果を使用する式によって計算される。いくつかのオンラインツールが、ＭＥＬＤスコア（例えば、元のＭＥＬＤスコア）を計算するために利用可能である。他の実施形態では、元のＭＥＬＤスコアは、以下のように、全米臓器配分ネットワーク（United Network for Organ Sharing、ＵＮＯＳ）によって計算される。
Figure 2022527210000002
負の値を排除するために、１．０未満に測定された全ての検査値に１．０の値が割り当てられる。例えば、ＩＮＲ≦１、血清クレアチニン≦１ｍｇ／ｄＬ、及び血清ビリルビン≦１ｍｇ／ｄＬの組み合わせを有する患者は、最小ＭＥＬＤスコア６を受け取る。更に、内因性腎疾患を有する患者にとって不公平な優位性を回避するために、最大血清クレアチニンレベルは４．０ｍｇ／ｄＬに設定され、これは、過去１週間に少なくとも２回の血液透析、又は２４時間の持続的静静脈血液透析を受けた患者に自動的に割り当てられる値でもある。凝固阻止剤を摂取している患者のスコアに修正はない。
この方法は、治療的有効量のマシテンタンを投与することを含む。本明細書で使用するとき、用語「治療的有効量」は、研究者、獣医、医師又は他の臨床医により求められている、治療されている疾患又は障害の症状の緩和を含む、組織系、動物又はヒト内で生体学的反応又は医薬反応を引き出す活性化合物又は医薬的薬剤の量を意味する。いくつかの実施形態では、マシテンタンの治療的有効量は、約１５ｍｇ未満である。更なる実施形態では、マシテンタンの治療的有効量は、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、又は約１５ｍｇである。他の実施形態では、マシテンタンの治療的有効量は、約１～約１５ｍｇ、約１～約１０ｍｇ、約１～約５ｍｇ、約５～約１５ｍｇ、約５～約１０ｍｇ、又は約１０～約１５ｍｇである。なお更なる実施形態では、治療的有効量は、約５～約１５ｍｇである。なお更なる実施形態では、治療的有効量は、約１０ｍｇである。
本明細書に記載される方法は、ｍＰＡＰ及びＰＶＲの一方又は両方の低下に有効である。いくつかの実施形態では、この方法はｍＰＡＰを減少させる。したがって、この方法は、約３５ｍｍＨｇ以下のｍＰＡＰレベルをもたらす。いくつかの実施形態では、この方法は、約３５、約３０、約２５、約２０、約１５、約１０、又は約５ｍｍＨｇ以下のｍＰＡＰレベルをもたらす。
この方法はまた、ＰＶＲを減少させるのに有効である。いくつかの実施形態では、ＰＶＲは、マシテンタンによる治療を受けていない同レベルの疾患診断の患者（プラシボ群）に対して、少なくとも約３０％減少する。他の実施形態では、この方法は、約１～約３５、約１～約３０、約１～約２５、約１～約２０、約１～約２０、約１～約１５、約１～約１０、約１～約５、約５～約３５、約５～約３０、約５～約２５、約５～約２０、約５～約１５、約５～約１０、約１０～約３５、約１０～約３０、約１０～約２５、約１０～約２０、約１０～約１５、約１５～約３５、約１５～約３０、約１５～約２５、約１５～約２０、約２０～約３５、約２０～約３０、約２０～約２５、約２５～約３５、約２５～約３０、又は約３０～約３５ｍｍＨｇのｍＰＡＰレベルの低下をもたらす。更なる実施形態では、この方法は、結果的にＰＶＲを約４００ｄｙｎ・ｓ・ｃｍ－５未満まで低下させる。更に他の実施形態では、この方法は、結果的にＰＶＲを約４００、約３５０、約３００、約２５０、約２００、約１５０、約１００、約７５、又は約５０ｄｙｎ・ｓ・ｃｍ－５未満まで低下させる。なお更なる実施形態では、この方法は、結果的にｍＰＡＰを３５ｍｍＨｇ以下まで低下させ、かつＰＶＲを４００ｄｙｎ・ｓｅｃ・ｃｍ－５以下まで低下させ、本明細書では、ＭＥＬＤ例外として参照される。
更なる実施形態では、この方法は、ｍＰＡＰ及びＰＶＲを減少させる。したがって、こ
の方法は、マシテンタンの投与後のｍＰＡＰ及びＰＶＲの減少に有効である。
本開示はまた、門脈肺高血圧症及び肝疾患を有する患者における肝移植周術期死亡リスク分類を改善する方法を提供する。例えば、高リスク分類の患者は、ｍＰＡＰ≧４５ｍｍＨｇを有し、肝移植は禁忌である。中間リスク分類の患者は、ｍＰＡＰ≧３５ｍｍＨｇ及び＜４５ｍｍＨｇを有し、低リスク分類はｍＰＡＰ＜３５ｍｍＨｇと定められている。本明細書に記載される方法により、患者は、マシテンタンによる治療後により低いリスク分類に移動する。
他の態様では、本開示は、門脈肺高血圧症及び肝疾患を有する患者においてＭＥＬＤ例外適格性を改善するための方法であって、それを必要とする患者に治療的有効量のマシテンタンを投与することを含む、方法を提供する。ＭＥＬＤ例外適格基準は、ｍＰＡＰ≦３５ｍｍＨｇ及びＰＶＲ≦４００ｄｙｎ・ｓｅｃ・ｃｍ－５を含む。本明細書に開示される方法により、ＭＥＬＤ例外適格基準から外れた患者が、その後、ＭＥＬＤ例外適格基準を満たすことになる。このような適格性は、患者の肝移植片の利用を促進する。
本開示の方法はまた、門脈肺高血圧症及び肝疾患を有する患者において死亡率又は臨床的悪化による肝移植待機リストからの除外のリスクを低減する方法であって、それを必要とする患者に治療的有効量のマシテンタンを投与することを含む、方法を含む。例えば、ＰＶＲ＞４５０ｄｙｎ・ｓ・ｃｍ－５を有する患者は、死亡率又は臨床的悪化による肝移植待機リストからの除去のリスクが高い。本開示の方法は、患者が、ＰＶＲを≦４００ｄｙｎ・ｓｅｃ・ｃｍ－５まで低下させることによって肝移植待機リストからの除外のリスクを低減するという結果をもたらす。
典型的には、本発明の方法は、マシテンタンによる約１２週間の治療を含む。他の態様では、患者は、例えば、ホスホジエステラーゼ５型阻害剤、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激剤、又は吸入プロスタノイドのうちの１つ以上を含む、バックグラウンドの肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）特異的療法を受ける。いくつかの実施形態では、バックグラウンドの肺動脈高血圧症特異的療法は、マシテンタンの投与に先立って安定した用量で少なくとも３か月間存在する。肝移植周術期死亡リスク分類、ＭＥＬＤ例外適格性、及び肝移植待機リストからの除去のリスクの低減における改善は、そのようなバックグラウンドのＰＡＨ特異的療法を受けている患者にも見られる。
望ましくは、本明細書に記載されるように、マシテンタンを投与する方法は、患者の肝静脈圧較差及び／又は収縮期血圧に実質的に影響を及ぼさない。特定の実施形態では、マシテンタンの投与は、肝静脈圧較差に実質的に影響を及ぼさない。他の実施形態では、マシテンタンの投与は、患者の収縮期血圧に実質的に影響を及ぼさない。この方法はまた、マシテンタンの投与後に患者の心係数を増加させるという結果をもたらす。
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「マシテンタン」は、式（Ｉ）のＮ－［５－（４－ブロモフェニル）－６－［２－［（５－ブロモ－２－ピリミジニル）オキシ］エトキシ］－４－ピリミジニル］－Ｎ’－硫化プロピルを指す。
Figure 2022527210000003
他の実施形態では、マシテンタンは、純粋又は実質的に純粋な形態のエナンチオマー及びジアステレオマーなどのマシテンタンの立体異性体を指す。マシテンタンはまた、そのラセミ混合物を指す。
本明細書で使用するとき、「マシテンタン」はまた、マシテンタンの非晶形態又は結晶形態を指す。いくつかの実施形態では、マシテンタンは結晶形態である。他の実施形態では、マシテンタンは非晶形態である。結晶化度は、例えば、中でも単一結晶Ｘ線回折、粉末Ｘ線回折、示差走査熱量測定、融点などの１つ以上の技術を使用して、当業者によって決定され得る。
本明細書で使用するとき、「マシテンタン」は無水形態又はその水和物を含む。特定の実施形態では、マシテンタンは無水形態である。他の実施形態では、マシテンタンはその水和物である。本明細書で使用するとき、「マシテンタン」は、更にその溶媒和物を指す。そのような溶媒和物としては、分子間力又は化学結合を介して、マシテンタン分子の１つ以上の位置に結合した溶媒の分子を含む。
本明細書で使用するとき、「マシテンタン」は、その多形体を指す場合もある。そのようなマシテンタンの多形体としては、それぞれの多形体の結晶格子に変化をもたせた、分子の結晶形態が挙げられる。
用語「マシテンタン」はまた、当業者によって容易に選択され得る薬剤として許容されるその塩も含み得る。薬剤として許容される塩という表現には、例えば塩酸若しくは臭化水素酸などのハロゲン化水素酸；硫酸、リン酸、硝酸、クエン酸、ギ酸、酢酸、マレイン酸、酒石酸、メチルスルホン酸、ｐ－トルオスルホン酸など、又は式Ｉの化合物が本質的に酸性である場合、アルカリ若しくはアルカリ土類塩基のような無機塩基、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムなどのような無機酸付加塩又は有機酸付加塩のいずれかを包含する。
マシテンタンは、当業者に理解されるように市販されている。例えば、マシテンタンはＯＰＳＵＭＩＴ（登録商標）として入手可能である。マシテンタンは、エンドセリン受容体拮抗薬であり、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第７，０９４，７８１号に開示されているようなプロセスに従って調整され得る。
本発明はまた、マシテンタン代謝産物の投与も企図する。望ましくは、マシテンタン代謝産物は代謝活性化合物である。したがって、特定の実施形態では、マシテンタン代謝産物は式Ｍ１～Ｍ７のものである。いくつかの実施形態では、マシテンタン代謝産物は式Ｍ６のものであり、Ｍ６はまた、コード名ＡＣＴ－１３２５７７及び医薬品国際一般名称アプロシテンタンでも知られている。
Figure 2022527210000004
Figure 2022527210000005
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「治療すること」、「治療」などは、疾患、状態、又は障害と闘う目的での、患者の管理及びケアを含むものとする。用語「治療すること」及び「治療」はまた、（ａ）疾患、状態若しくは障害の１つ以上の症状若しくは合併症を緩和するため、（ｂ）疾患、状態若しくは障害の１つ以上の症状若しくは合併症の発病を予防するため、及び／又は（ｃ）疾患、状態若しくは障害の１つ以上の症状若しくは合併症を排除するための、本明細書に記載される化合物又は医薬組成物の投与を含む。
本明細書で使用されるとき、特に断りがない限り、用語「予防すること」及び「予防」は、（ａ）１つ以上の症状の頻度を低減すること、（ｂ）１つ以上の症状の重大度を低減すること、（ｃ）更なる症状の発症を遅延させる、緩徐化する若しくは回避すること、及び／又は（ｄ）障害若しくは状態の後期若しくはより重篤な形態への発症を緩徐化する若しくは回避すること、を含むものとする。
当業者は、本開示が予防方法に関する場合、それを必要とする患者は、予防すべき障害、疾患若しくは状態の少なくとも１種の症状について、既往を有する若しくは呈したことがあるあらゆる患者を含むものであることを、認識するものである。更に、それを必要とする患者は、加えて、予防すべき障害、疾患若しくは状態の症状を全く呈したことのないものの、内科医、臨床医若しくは他の医療専門家により、このような障害、疾患若しくは状態を発症するリスクがあると見なされた患者とすることができる。例えば、特に限定されるものではないが、患者の家族歴、素因、併発（重複）疾患又は併発（重複）状態、遺伝子検査などを含む患者の医療歴の結果として、患者を、障害、疾患、又は状態の発症のリスクがある（それ故に予防又は予防的治療の必要がある）とみなし得る。
本明細書で使用する場合、用語「被験者」及び「患者」は、治療の対象である動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
この方法はまた、併用される標準のケア又はバックグラウンド療法を施すことを可能にする。用語「標準のケア」は、典型的には、問題となっている病状に対する医師の処方による治療を指す。いくつかの実施形態では、標準のケアは、フェントラミン、フェノキシベンザミン、アテノロール、プロプラノロール、チモロール、メトプロロール、カルテオ
ロールなどのα遮断薬若しくはβ遮断薬；ヒドララジン、ミノキシジル、ジアゾキシド、若しくはフロセキナンなどの血管拡張薬；ジルチアゼム、ニカルジピン、ニモジピン、ベラパミル、若しくはニフェジピンなどのカルシウム拮抗薬；シラアザリル、カプトプリル、エナラプリル、若しくはリシノプリルなどのＡＣＥ阻害剤；ピナシジルなどのカリウム活性化剤；ロサルタン、バルサルタン、又はイルベサルタンなどのアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬；ヒドロクロロチアジド、クロロサイアザイド、アセトラミド（acetolamide）、ブメタニド、フロセミド、メトラゾン、若しくはクロルタリドンなどの利尿薬；メチルドパ、クロニジン、グアナベンズ、若しくはレゼルピンなどの交感神経遮断薬；又は、高血圧若しくは任意の心疾患を治療するように機能する別の治療薬である追加の薬剤を投与することを含むか、それらの薬剤からなるか、又はそれらの薬剤から本質的になる。他のＰＡＨ療法は、ＰＤＥ－５阻害剤、可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）刺激剤、又は吸入プロスタノイド療法を含む。典型的には、標準のケアは、マシテンタンを投与することによる治療を含まない。標準のケアは、マシテンタンの前、後、又は同時に患者に施されてもよい。いくつかの実施形態では、標準のケアは、マシテンタンの前に施される。他の実施形態では、標準のケアは、マシテンタンの後に施される。更なる実施形態では、標準のケアは、マシテンタンと同時に施される。更に他の実施形態では、標準のケアは、マシテンタンの投与に先立って安定した用量で少なくとも３か月間存在する。
本明細書に記載の方法では、マシテンタンの治療的有効量は安全か、有効か、又は安全及び有効である。本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「安全」は、過度の有害な副作用（毒性、刺激、若しくはアレルギー反応など）がないことを意味するものとし、本発明の様式で使用されるとき、妥当な利益／リスク比に相応する。同様に、特に断りがない限り、用語「有効な」は、治療的有効量で投与されたときの門脈肺高血圧症を有する患者の治療に対して治療の有効性が実証されていることを意味する。特定の実施形態では、本明細書に記載の方法は安全である。他の実施形態では、本明細書に記載の方法は有効である。更なる実施形態では、本明細書に記載の方法は、安全及び有効である。更に他の実施形態では、マシテンタンの治療的有効量は安全である。なお更なる実施形態では、マシテンタンの治療的有効量は有効である。他の実施形態では、マシテンタンの治療的有効量は安全及び有効である。
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、（独立して、あるいは用語「安全な」及び／又は「有効な」を修飾するために使用される）用語「臨床的に証明された」は、米国食品医薬品局の承認基準を満たすのに十分な第ＩＩＩ相又は第ＩＶ相臨床治験、又はＥＭＥＡによる市場認可のための同様の試験によって証拠が証明されていることを意味するものとする。好ましくは、適切なサイズの無作為化二重盲検対照試験を使用して、本明細書に記載される技術によって評価された患者の状態によって、プラセボと比較した場合のマシテンタンの効果を臨床的に証明するために使用される。
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「臨床的に有効であることが証明されている」は、治療の有効性が、第ＩＩＩ相又は第ＩＶ相臨床治験によって統計的に有意であることが証明されている、すなわち、臨床試験の結果は、αレベルが０．０５未満である可能性に起因する可能性が低いか、又は臨床有効性の結果が、米国食品医薬品局の承認基準若しくはＥＭＥＡによる市場認可のための同様の試験を満たすのに十分であることを意味する。例えば、マシテンタンは、本明細書に記載される治療的有効量での門脈肺高血圧症を有する患者の治療に臨床的に有効であることが証明されており、具体的には実施例に記載されている。
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「臨床的に安全であることが証明された」は、治験データ及び結果の分析により第ＩＩＩ相又は第ＩＶ相臨床治験によって治療の安全性が証明されており、治療は過度の副作用がなく、米国食品医薬品局の承認基
準又はヨーロッパ、中東及びアフリカ（Europe、the Middle East、and Africa、ＥＭＥＡ）による市場認可のための同様の試験を満たすのに十分な統計的に有意な臨床的利益（例えば、有効性）に相応することを確立する。例えば、マシテンタンは、本明細書に記載される治療的有効量で投与したとき、門脈肺高血圧症を有する患者の治療に臨床的に安全であることが証明されており、具体的には実施例に記載されている。
特定の態様では、マシテンタンを含む製剤を販売する方法も提供される。本明細書で使用するとき、用語「販売」又は「販売する」とは、製剤、例えば、医薬組成物又は剤形を販売元から購入者に移転することを意味する。したがって、この方法は、マシテンタンを含む製剤を販売することを含み、この方法は、製剤を販売することを含む。いくつかの実施形態では、製剤に対する参照リスト薬の製剤添付文書は、門脈肺高血圧症を治療するための指示を含む。この方法はまた、マシテンタンを含む製剤の販売を提示することも含む。本明細書で使用するとき、用語「販売を提示すること」とは、製剤、例えば、医薬組成物又は剤形について、販売元による購入者への販売の提起を指す。これらの方法は、製剤の販売を提示することを含む。
用語「製剤」は、政府機関、例えば、アメリカ食品医薬品局又は他の国における同様の機関によって製造販売を承認された活性医薬成分を含有する製品を指す。いくつかの実施形態では、製剤はマシテンタンを含む。
同様に、「ラベル」又は「製剤添付文書」は、製剤に関する関連情報を提供する、患者に提供される情報を意味する。このような情報には、薬物の説明、臨床薬理学、適応症（製剤の使用）、禁忌（製剤を服用してはならない人）、警告、注意事項、有害事象（副作用）、薬物の乱用及び依存、用量及び投与、妊娠中の使用、授乳中の母親での使用、子供及び高齢の患者での使用、薬物の供給方法、患者の安全情報、又はこれらの任意の組み合わせのうちの１つ以上が含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、ラベル又は製剤添付文書は、門脈肺高血圧症を有する患者における使用のための指示を提供している。更なる実施形態では、ラベル又は製剤添付文書は、規制機関に承認された化学成分としてマシテンタンを特定する。更に他の実施形態では、ラベルは、プラシボに対してＰＶＲを低減するためのデータを含む。なお更なる実施形態では、ラベルは、門脈肺高血圧症の定義を提供し、患者が門脈肺高血圧症を有する場合、患者又は医師にマシテンタンを投与するよう指示する。他の実施形態では、ラベルは、肝移植周術期死亡リスク分類を改善するか、ＭＥＬＤ例外適格性を改善するか、又は肝移植待機リストからの除去のリスクを低減するためのデータ又は指示を含む。更なる実施形態では、ラベルは、ｍＰＡＰ≦３５ｍｍＨｇ及びＰＶＲ≦４００ｄｙｎ・ｓｅｃ・ｃｍ－５を達成するための指示を提供する。
本明細書で使用するとき、用語「参照リスト薬（Reference Listed Drug）」又は「ＲＬＤ」は、新たなジェネリック品が生物学的に同等であることを示すために比較される製剤を指す。また、欧州連合加盟国によって、又は完全な一件書類に基づいて、すなわち、指令２００１／８３／ＥＣの第８（３）条、第１０ａ条、第１０ｂ条若しくは第１０ｃ条による品質、前臨床及び臨床データの提出により、委員会によって販売許可を付与された医薬品であり、ジェネリック／ハイブリッド医薬品の販売許可の申請が、生物学的同等性の実証によって、通常、適切な生物学的利用能試験の提出を通じて、参照する医薬品である。
特定の実施形態では、製剤は、ＡＮＤＡ製剤、医薬品承認事項変更申請製剤、又は５０５（ｂ）（２）製剤である。米国では、ジェネリックの同等品販売の承認を求める企業は、その略式新薬承認申請（Abbreviated New Drug Application、ＡＮＤＡ）においてＲＬＤを参照する必要がある。例えば、ＡＮＤＡ申請者は、以前に承認された製剤、すなわち
ＲＬＤが安全及び有効であることについて、ＦＤＡの知見に依拠し、とりわけ、提起されるジェネリック製剤がＲＬＤと同じであることについて、特定の方法で実証する必要がある。具体的には、例外を限定的なものとし、ＡＮＤＡに提出される製剤は、とりわけ、ＲＬＤと同じ活性成分、使用条件、投与経路、剤形、強度、及び（特定の許容差を有する）添付文書を有する必要がある。ＲＬＤは、掲載された薬物であり、それに対し、ＡＮＤＡ申請者は、その者の提起したＡＮＤＡの製剤が、他の特性の中でもとりわけ、活性成分、剤形、投与経路、強度、添付文書、及び使用条件に関して同じであることを示す必要がある。電子版オレンジブックには、ＲＬＤについての欄及び参照標準についての欄がある。印刷物のオレンジブックでは、ＲＬＤ及び参照標準は、特定の記号によって特定される。
欧州では、申請者は、申請者のジェネリック／ハイブリッド医薬製品について申請の形態で特定し、これは、ＡＮＤＡ、又は補足的なＮＤＡ（ｓＮＤＡ）製剤、参照医薬製品（製品名、強度、剤形、医薬品市販承認取得者（ＭＡＨ、最初の承認、加盟国／共同体）と同じであり、以下のようにＲＬＤと同義である。
１．欧州経済地域（ＥＥＡ）に認可される又は認可されている医薬製品であり、欧州の医薬法制において規定されたデータ保護期間が満了したことを示す根拠として使用されるもの。この参照医薬製品は、データ保護期間の満了を計算する目的で特定されており、ジェネリック／ハイブリッド医薬製品と異なる、強度、剤形、投与経路、又は表示のためのものであってもよい。
２．ジェネリック／ハイブリッド申請内で一件書類（製品名、強度、医薬品形態、ＭＡＨ、販売許可番号）が相互参照される、医薬品。この参照医薬製品は、データ保護期間の満了を計算する目的で特定された、参照医薬製品とは異なる名称で別個の手順により認可されたものでもよい。この参照医薬製品の製品情報は、原則として、ジェネリック／ハイブリッド医薬製品について注意が引かれる製品情報の根拠として機能する。
３．生物学的同等性試験（適用可能な場合）に使用される医薬品（製品名、強度、医薬品形態、ＭＡＨ、供給源の加盟国）。
食品医薬品化粧品法（ＦＤ＆Ｃ Ａｃｔ）下での製剤の異なる簡略承認経路は、ＦＤ＆Ｃ Ａｃｔの章５０５（ｊ）及び５０５（ｂ）（２）（それぞれ、２１Ｕ．Ｓ．Ｃ．３５５（ｊ）及び２１Ｕ．Ｓ．Ｃ．３５５（ｂ）（２））に記載されている簡略承認経路である。
ＦＤＡ（「Ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ Ｗｈｅｔｈｅｒ ｔｏ Ｓｕｂｍｉｔ ａｎ ＡＮＤＡ ｏｒ ａ ５０５（ｂ）（２）Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ」、アメリカ合衆国保健福祉省、２０１７年１０月、ｐｐ．１－１４、その内容は参照により本明細書に組み込まれる）によれば、ＮＤＡ及びＡＮＤＡは、以下の４つに分類することができる。
（１）「スタンドアロンのＮＤＡ」は、ＦＤ＆Ｃ Ａｃｔの章５０５（ｂ）（１）の下で提出され章５０５（ｃ）の下で承認された申請であり、これには、申請者によって実施された若しくは申請者のために実施された、又は申請者が参照又は使用の権利を有する、安全性及び有効性の調査の完全な報告が入っている。
（２）章５０５（ｂ）（２）申請は、ＦＤ＆Ｃ Ａｃｔの章５０５（ｂ）（１）の下で提出され章５０５（ｃ）の下で承認されたＮＤＡであり、これには、安全性及び有効性の調査の完全な報告が入っており、承認に必要な情報のうちの少なくともいくつかは、申請者によって実施されなかった若しくは申請者のために実施されなかった、又は申請者が参照又は使用の権利を入手していない、試験に由来する。
（３）ＡＮＤＡは、ＦＤ＆Ｃ Ａｃｔの章５０５（ｊ）の下で提出され承認された、以前に承認された製剤の複製についての申請である。ＡＮＤＡは、以前に承認された製剤、すなわち、参照リスト薬（ＲＬＤ）が安全及び有効であることの、ＦＤＡの知見に依拠する。ＡＮＤＡには、概して、提起されるジェネリックの製品（ａ）が、活性成分、使用条
件、投与経路、剤形、強度、及び添付文書（特定の許容差を有する）についてＲＬＤと同じであること、及び（ｂ）がＲＬＤと生物学的に同等であることについて、示すための情報が入っている必要がある。提起された製品の安全性及び有効性を立証するために試験が必要である場合、ＡＮＤＡは、提出することができない。
（４）申請したＡＮＤＡは、剤形、投与経路、強度、又は活性成分がＲＬＤと異なる種類の薬物についてのＡＮＤＡ（２つ以上の活性成分を有する製品において）であり、ＦＤＡが、ＦＤ＆Ｃ Ａｃｔの章５０５（ｊ）（２）の下で提出された申し立て（適合性申し立て）に応えて、その研究は提起された製剤の安全性及び有効性を立証するために必要ではないと判定したものである。
ハッチ－ワックスマン法の根底にある科学的前提は、ＦＤ＆Ｃ Ａｃｔの章５０５（ｊ）の下でＡＮＤＡにおいて承認された製剤を、そのＲＬＤと治療的に同等であると推定するものである。治療的に同等として分類される製品は、置き換え得るものであり、添付文書にて指定された条件下で患者に投与されたとき、置き換えた製品が所定の製品と同じ臨床効果及び安全性特性をもたらすと、十分に予想される。ＡＮＤＡとは対照的に、章５０５（ｂ）（２）の申請は、提起される製品の特性に関して、より柔軟なものになる。章５０５（ｂ）（２）の申請は、承認時に参照される列挙された薬物と治療的に同等と格付けされる必要はない。
したがって、門脈肺高血圧症を治療する方法は、それを必要とする患者に、製剤に対する製剤添付文書に記載された量のマシテンタンを含む承認された当該製剤を投与することを含む。
この方法はまた、マシテンタンを商流に乗せることを含むか、そのことからなるか、又はそのことから本質的になり得る。特定の実施形態では、マシテンタンは、マシテンタンを使用して門脈肺高血圧症を安全かつ効果的に治療するための指示書を含むパッケージ挿入物を含む。
更なる態様では、本明細書には、医薬組成物を商流に乗せることを含むか、そのことからなるか、又はそのことから本質的になる、マシテンタンを含有する医薬組成物を販売する方法が記載されている。特定の実施形態では、医薬組成物は、マシテンタンを使用して門脈肺高血圧症を安全かつ効果的に治療するための指示書を含むパッケージ挿入物を含む。
なお更なる態様では、本明細書には、マシテンタンを商流に乗せることを提示することを含むか、そのことからなるか、又はそのことから本質的になる、マシテンタンの販売を提示する方法が記載されている。特定の実施形態では、マシテンタンは、マシテンタンを使用して門脈肺高血圧症を安全かつ効果的に治療するための指示書を含むパッケージ挿入物を含む。
処方／組成物
マシテンタンを活性成分として含有する医薬組成物は、従来の医薬配合技術によって、１種類以上の化合物を製薬担体とよく混合することによって調整され得る。本明細書で使用するとき、用語「組成物」及び「処方」は、互換的に使用され、指定の量の指定の成分を含む生成物に加えて、指定の量の指定の成分の組み合わせから直接的又は間接的に生じる、医薬製品などの任意の生成物を包含する。医薬組成物の概要は、かかる開示に関して参照により本明細書に組み込まれている、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ
Ｅｄ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅ
ｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０；及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ １９９９）に記載されている。
医薬組成物又は医薬製剤は、当業者によって決定される多数の経路によって投与され得る。好ましくは、医薬組成物又は製剤は、マシテンタンに好適な経路によって投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物又は製剤は、経口、直腸、非経口、例えば、静脈内、筋肉内、皮下、髄腔内、若しくは経皮投与によって、若しくは舌下に、若しくは眼内製剤として投与されるか、又はエアロゾルとして投与される。適用例は、カプセル剤、錠剤、経口投与懸濁剤又は液剤、座薬、注射剤、点眼液、軟膏又はエアロゾル／ネブライザである。
好ましい適用は、静脈内、筋肉内、又は経口投与、並びに点眼である。使用される用量は、特定の活性成分の種類、患者の年齢及び要件、並びに適用の種類によって異なる。一般に、約７０ｋｇの平均体重に対して、１日当たり０．００１～０．２５ｍｇ／ｋｇ体重の用量が検討される。化合物を有する調製物は、不活性又は同様に薬力学的に活性な賦形剤を含有し得る。錠剤又は顆粒は、例えば、多くの結合剤、充填用賦形剤、担体物質、又は希釈剤を含有し得る。
これらの組成物は、錠剤、糖衣錠、ゼラチンカプセル、エマルジョン、液剤、若しくは懸濁剤などの経腸又は経口形態で、噴霧剤のような鼻腔形態で、又は直腸に座薬の形態で投与されてもよい。これらの化合物はまた、筋肉内、非経口、又は静脈内、例えば注射剤の形態で投与されてもよい。
これらの医薬組成物は、乳糖、トウモロコシ又はこれらの誘導体、タルカン、タルク、ステアリン酸、又はこれらの材料の塩のような医薬産業において通常である無機及び／又は有機賦形剤と組み合わせた、式Ｉの化合物並びに薬剤として許容される塩を含有してもよい。
ゼラチンカプセルには、植物油、ワックス、脂肪、液状、又は半液状ポリオールが使用されてもよい。液剤及びシロップ剤の調整には、例えば、水、ポリオール、サッカロース、グルコースが使用され得る。注射剤は、例えば、水、ポリオール、アルコール、グリセリン、植物油、レシチン又はリポソームを使用することによって調整され得る。座薬は、天然又は硬化油、ワックス、脂肪酸（脂肪）、液状又は半液状ポリオールを使用することによって調整されてもよい。
組成物は、加えて防腐剤、安定性向上物質、粘度向上又は調節物質、溶解度向上物質、甘味料、染料、味覚向上化合物、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、又は酸化防止剤を含有してもよい。
そのような医薬組成物を調整するために、活性成分としてのマシテンタンは、従来の医薬配合技術に従って医薬担体とよく混合され、この担体は、投与に所望される製剤の形態、例えば、経口又は筋肉内などの非経口に応じて様々な形態をとることができる。組成物を経口剤形態で調製する際、任意の通常の医薬媒体を用いることができる。それゆえに、例えば、懸濁液、エリキシル剤及び溶液などの経口液体製剤の場合、好適な担体及び添加剤としては、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、防腐剤、着色剤などが挙げられ
る。散剤、カプセル剤、カプレット、ゲルキャップ、及び錠剤などの経口固形製剤の場合、好適な担体及び添加剤としては、デンプン、糖類、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などが挙げられる。投与が容易であるため、錠剤及びカプセルは最も有利な経口投薬単位形態であり、この場合、固体医薬担体が使用されることは明らかである。所望される場合には、標準的な技術により錠剤に糖衣又は腸溶剤コーティングしてもよい。非経口用の担体は、通常、滅菌水を含むが、例えば溶解性の補助などを目的として又は保存のために他の成分を含んでもよい。注射用懸濁液を調製してもよく、その場合、適切な液体担体、懸濁化剤などを用いてよい。本明細書の医薬組成物は、投薬単位、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、注射剤、小さじ１杯などごとに、上記の有効量を送達するのに必要な活性成分の量を含有することになる。本明細書の医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、注射剤、座薬、小さじ１杯などごとに、約１ｍｇ～約１５０ｍｇのマシテンタン、あるいはその範囲中の任意の量若しくは範囲（好ましくは、約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、より好ましくは約１０ｍｇ）のマシテンタンを含有することになる。しかし、患者の要求、治療する状態の重症度、及び用いる化合物に応じて投薬量を変えてもよい。連日投与又は間欠投与のいずれを用いてもよい。
好ましくは、医薬組成物は、経口、非経口、鼻腔内、舌下若しくは直腸投与のための、又は吸入若しくは送気による投与のための、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、無菌非経口液剤若しくは懸濁剤、定量エアゾル若しくは液体噴霧剤、ドロップ、アンプル、自動注入装置又は坐剤などの単位剤形である。錠剤のような固体組成物の調整に関しては、主要な活性成分（例えばマシテンタン）を、医薬担体、例えば、トウモロコシデンプン、乳糖、ショ糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、又はゴムのような従来の錠剤化成分、及びその他の医薬希釈剤、例えば水と混合して、本開示の化合物の均質混合物又はその薬剤として許容される塩を含有する固体の予備処方組成物を形成する。特定の実施形態では、２つの活性成分が、例えば二相錠剤製剤のように一緒に配合され得る。これらの事前処方組成物を均質と呼ぶ場合、組成物を錠剤、丸剤及びカプセルのような同等に有効な投与形態に容易に細分することができるように、有効成分が組成物の全体にわたって均一に分散していることを意味する。この固体の事前処方組成物は、次に約１～約１５ｍｇ、好ましくは約１０ｍｇ、又はその範囲内の任意の量若しくは任意の範囲のマシテンタンを含有する、上述の種類の単位剤形に細分される。組成物の錠剤若しくは丸剤は、コーティングされ、又は他の方法により調合され、持続的作用の利点を付与する投薬剤形を提供し得る。例えば、錠剤若しくは丸剤は、内殻投与成分及び外殻投与成分を含むことができ、後者は前者を封入する形態のものである。
本開示の組成物を経口投与又は注射により組み込み得る液剤の剤形としては、水性液剤、好適に香味付けされたシロップ剤、水性若しくは油性懸濁剤、及び、綿実油、ゴマ油、ヤシ油若しくはピーナッツ油などの食用油による、香味付けされたエマルジョン、並びにエリキシル剤及び同様の製薬用賦形剤が挙げられる。水性懸濁剤用の好適な分散剤又は懸濁化剤としては、合成及び天然ゴム、例えばトラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニル－ピロリドン、又はゼラチンが挙げられる。
本明細書に記載される方法はまた、マシテンタン、及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を使用して実施されてもよい。担体は、結合剤、懸濁化剤、滑沢剤、着香剤、甘味剤、保存剤、染料、及びコーティングが挙げられるがこれらに限定されない、必要とされ不活性な医薬賦形剤を含む。経口投与用に好適な組成物としては、固形剤形、例えば、丸剤、錠剤、カプレット、カプセル剤（各々、即時放出、時限放出及び徐放用処方物が挙げられる）、顆粒剤、及び散剤など、並びに液体剤形、例えば、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、エマルジョン、及び懸濁剤などが挙げられる。非経口投与に有用な形態とし
ては、滅菌液剤、エマルジョン及び懸濁液が挙げられる。
有利なことに、マシテンタンは、１回１日の用量を投与してもよく、又は１日の総用量を１日２回、３回若しくは４回に分割して投与してもよい。いくつかの実施形態では、マシテンタンは、錠剤の形態で１日１回経口投与される。
例えば、錠剤又はカプセル剤の形態の経口投与の際には、活性薬剤成分（例えば、マシテンタン）をエタノール、グリセロール、水などのような経口用の無毒の薬剤として許容される不活性担体と組み合わせることができる。更に、望ましい又は必要な場合、好適な結合剤、潤滑剤、崩壊剤及び着色剤もまた、その混合物に組み込まれ得る。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、グルコース又はβ－ラクトースなどの天然の糖、コーン甘味料、アカシア、トラガカントなどの天然及び合成ガム、又はオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられるが、これらに限定されない。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられるが、これらに限定されない。
液体は、例えばトラガカント、アカシア、メチルセルロースなどのような好適に香味付けされた懸濁化剤又は分散剤の形態をとる。非経口投与には、滅菌懸濁液及び溶液が望ましい。静脈内投与が所望される場合、好適な保存剤を一般に含有する等張製剤を用いる。
本開示の医薬組成物を調整するには、活性成分として、マシテンタンを、従来の医薬配合技術に従って、医薬担体とよく混合されるが、担体は、投与（例えば、経口又は非経口）において所望される製剤の形態に応じて、非常に様々な形態をとることができる。医薬的に許容される好適な担体は、当該技術分野において周知である。これらの医薬的に許容される担体のいくつかの説明は、米国薬剤師会及び英国薬剤師会により出版されたＴｈｅ
Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓに見出すことができ、これらの開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
薬学的組成物を製剤化する方法は、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．によって発行されたＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒｅｖｉｓｅｄ ａｎｄ Ｅｘｐａｎｄｅｄ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－３，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－２，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ａｖｉｓ ｅｔ ａｌ、及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－２，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌそれらの開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
本開示はまた、臨床的に安全であることが証明され、かつ臨床的に有効であることが証明されている量のマシテンタンを含む医薬製品を提供する。典型的には、医薬製品はパッケージであるか、又はパッケージ化されている。
いくつかの実施形態では、パッケージはラベルを含む。特定の実施形態では、ラベルは、規制認可された化学物質としてマシテンタンを特定する。他の実施形態では、ラベルは、門脈肺高血圧症の治療のためのマシテンタンの使用に関する指示を提供する。更なる実施形態では、ラベルは、プラシボに対してＰＶＲを低減するためのデータを提供する。他の実施形態では、ラベルは、肝移植周術期死亡リスク分類を改善するか、ＭＥＬＤ例外適格性を改善するか、又は肝移植待機リストからの除去のリスクを低減するためのデータ又は指示を含む。
以下の実施例は、この開示内に記載する概念の一部を示すために提供される。実施例は、実施形態を提供するものと見なされるが、本明細書に記載されるより一般的な実施形態を限定するものと見なされるべきではない。更に、以下の実施例では、用いられる数（例えば、量、温度など）に関する正確性を確保することを試みたが、若干の実験誤差及び偏差を考慮すべきである。
Figure 2022527210000006
Figure 2022527210000007
実施例１：ＰＯＲＴＩＣＯ試験
この試験は、ブラジル、チェコ共和国、フランス、ドイツ、スペイン、英国及び米国を含む７か国で実施された（５２の施設で開始され、３６の施設で患者の登録及び無作為化が行われた）。
試験の目的
主目的
ＰｏＰＨを有する患者におけるプラセボと比較したときの、ＰＶＲに対するマシテンタンの効果を評価する。
副次的目的
ＰｏＰＨを有する患者における心肺血行動態、肝門脈圧、疾患重症度、及び運動能力に対するプラセボと比較したときの、マシテンタンの効果を評価する。
ＰｏＰＨを有する患者におけるマシテンタンの安全性及び忍容性を評価する。
ＰｏＰＨを有する患者におけるマシテンタン及びその活性代謝物ＡＣＴ－１３２５７７のＰＫを評価する（ＰＫ副試験）。
治験の計画
Ａ．試験の全般的デザイン及び計画
Ａ１．主試験
この試験は、ＰｏＰＨにおけるマシテンタンの有効性及び安全性を評価する無作為化、二重盲検（ＤＢ）、プラセボ対照、予期的、多施設共同、並行群の第４相試験として設計された。試験設計は、ＤＢ治療の終了（ＥＯＴ）後のＯＬ期間を含み、その詳細は以下に含まれる。試験設計は、ＰｏＰＨを有する成人患者約８４人を無作為化して（１：１）、マシテンタン１０ｍｇ又はマッチングプラセボのいずれかを１日１回（ｏ．ｄ．）経口投与することを必要とした。治療群への被験者の割り当ては、バックグラウンドのＰＡＨ特異的療法の受療歴（あり／なし）によって層別化された。センターあたりの登録患者数が低くなることが予想され、国と国との間での全患者数の変動が予想されたことから、登録地域による層別化も実施された。減少率１０％に基づいて、１２週目／治療の終了（二重盲検）（ＥＯＴ－ＤＢ）時に７６人の評価可能な患者を有することが予想された。被験者は、登録に≧４ウッド単位（ＷＵ、≧３２０ｄｙｎ・ｓ・ｃｍ－５）のＰＶＲを有するが、重度の肝機能障害（チャイルド・ピュー分類Ｃ又は末期肝疾患モデル（ＭＥＬＤ）スコア≧１９として定められた）を有さないことが求められた。被験者は、登録時に６分間歩行距離（６ＭＷＤ）≧５０ｍであることが求められたが、任意のＷＨＯ ＦＣに属することができた。患者は、７か国３６施設で無作為化された。コア試験には、以下の期間が含まれた。
スクリーニング期間は、ＩＣＦの署名から始まり、患者の無作為化（インフォームドコンセント署名の最大２８日後）で終了した。
二重盲検治療期間は、無作為化直後に、来院２／１日目の終了時にＤＢ試験治療の最初の投与で始まり、ＤＢ試験治療の最後の投与日のＥＯＴ－ＤＢで終了した（８４日目、１２週目、又はＤＢ試験治療の早期中止の場合にはそれ以前に予定された）。
非盲検治療期間は、ＥＯＴ－ＤＢ直後（ＤＢ試験治療の１２週目に到達した患者が対象）に、来院５の終了時のＯＬ試験治療の最初の投与で始まり、ＯＬ試験治療の最後の投与日の治療の終了（非盲検）（ＥＯＴ－ＯＬ）で終了した（第１６８日目、２４週目、又はＯＬ試験治療の早期中断の場合にはそれ以前に予定された）。
安全性経過観察期間は、試験治療（ＤＢ試験治療又はＯＬ試験治療）の最後の投与直後に始まり、ＤＢ試験治療又はＯＬ試験治療のいずれかの最後の投与の３０～３３日後の試験の終了（ＥＯＳ）で終了した。ＥＯＳは、ＤＢ試験治療又はＯＬ試験治療のいずれかを早期に中止し、安全性経過観察期間を完了した任意の患者において発生したものであった。試験への被験者の参加は、最大３３週間（最大２８日のスクリーニング＋２４週間の治療＋３０日間の安全性経過観察）であった。全体的な試験設計を図１Ｂに示す。
Ａ２．非盲検延長
非盲検延長（ＯＬＥ）相は、予定どおりに試験のコア相を完了し、ＯＬ試験治療を受け続けることを選択した、フランスの施設で無作為化された患者に対して、ＥＯＴ－ＯＬ直後に始まった。
Ａ３．薬物動態副試験
マシテンタンによる定常状態治療中（すなわち、少なくとも４週間目）の少なくとも２
０人の患者をＰＫ副試験に登録することが計画された。副試験は、参加に同意した全地域の全センターからの同意患者で実施された。副試験は、以下の期間で構成された。
スクリーニング期間：スクリーニング来院は、ＰＫ副試験に登録する前の２８日以内にスケジュールされ、それまでの期間で、インフォームドコンセントの取得を含む、副試験についての患者との話し合いが行われた。
ＰＫ評価期間：ＰＫ評価は、少なくとも４週間にわたって行われるＯＬ試験治療後に実施されるものであった。副試験には、２回の来院（１日目：登録及び２日目：結論）が含まれた。図２を参照されたい。評価の開始前、ＰＫ副試験の１日目に、まず被験者の適格性が確認された。
Ｂ．全体的な試験設計についての考察
１２週間のＤＢ治療期間は、主要評価項目（ＰＶＲの変化）に対する予想される治療効果を観察するのに十分であると考えられた。加えて、アドオン療法を開始する患者から偏りが生じるリスクは、この時間枠において比較的低いと見なされ、早期の試験中断による評価の欠落数も最小化されることが予想された。１２週間のＯＬ治療期間は、全ての患者に活性治療を受ける機会を提供した。患者は、ＯＬ試験期間中に治験責任医師の裁量で、ｉ．ｖ．又は皮下（ｓ．ｃ．）プロスタノイドＰＡＨ－治療を受けることが可能であった。定常状態のＰｏＰＨ患者におけるマシテンタンのＰＫに関する情報を得るために、ＰＫ副試験もＯＬ期間中に行われた。
Ｃ．試験母集団
Ｃ１．試験母集団の選択
この試験には、症候性ＰｏＰＨ、ベースラインＰＶＲ≧４ＷＵ（≧３２０ｄｙｎ・ｓ・ｃｍ－５）の確定診断を有し、６分間歩行検査（６ＭＷＴ；６ＭＷＤ≧５０ｍスクリーニング基準による）を行うことができる成人男性又は女性患者（≧１８歳）が登録された。患者は、任意のＷＨＯ ＦＣに属することができた。この試験では、ＰＡＨ－治療未経験の患者か、又はバックグラウンドのＰＤＥ－５阻害剤、ｓＧＣ刺激剤、又は吸入プロスタノイド療法を受けている患者のいずれかが登録することを認められた。チャイルド・ピュー分類Ｃの肝疾患又はＭＥＬＤスコア≧１９に定められるように、重度の肝機能障害を有する患者は試験から除外された。妊娠の可能性がある女性は、スクリーニング中の血清による妊娠検査が陰性であり、１日目の無作為化前の尿による妊娠検査が陰性であることが求められた。更に厳密な妊娠検査要件及び信頼性の高い避妊方法が、試験中、この登録された亜集団に義務付けられた。ＤＢ治療期間の１２週目に到達した全ての患者は、ＯＬ期間に入るのに適格であると見なされ、同来院時にＯＬマシテンタン治療の最初の投与を受けた。このうち、少なくとも４週間のＯＬマシテンタン治療を受け、ＰＫ副試験への参加に同意した合計１０人の患者がＰＫ副試験に登録された。
Ｃ２．組み入れ基準
主試験
適格患者は、以下の組み入れ基準の全てを満たしていることが求められた。どの患者にも基準のいずれかを放棄することは許可されなかった。
１．試験に必須の任意の手順前のインフォームドコンセントへの署名
２．症候性ＰｏＰＨを有する≧１８歳の男性又は女性
－門脈圧亢進症の診断書
－スクリーニング時のＲＨＣによるＰＡＨ：－ｍＰＡＰ≧２５ｍｍＨｇ－ＰＡＷＰ又は左室拡張末期圧（ＬＶＥＤＰ）≦１５ｍｍＨｇ
３．スクリーニング時のＰＶＲ≧４ＷＵ又は≧３２０ｄｙｎ・ｓ・ｃｍ－５（熱希釈法のみで測定された心拍出量）
４．スクリーニング時の６ＭＷＤ≧５０ｍ
５．妊娠の可能性がある女性は、以下のことが求められた。
－スクリーニング中の血清による妊娠検査が陰性であり、１日目の無作為化前の尿による妊娠検査が陰性であること。
－試験治療の中断後最大３０日間のスクリーニングから、信頼性の高い避妊方法を使用することに同意すること。
－試験治療の中断後最大３０日までの毎月の妊娠試験を実施することに同意すること。
ＰＫ副試験
－（ＰＫ）試験に必須の任意の手順開始前のＩＣＦへの署名
－主試験のＯＬ期間に参加し、少なくとも４週間のＯＬ試験治療を受けた患者
－１日目の試験薬物適用前の投与前ＰＫ血液サンプリングの実施
Ｃ３．除外基準
主試験
適格患者は、以下の除外基準のいずれも有していないことが求められた。どの患者にも基準のいずれかを放棄することは許可されなかった。
１．門脈圧亢進症以外の任意の他の状態によるＰＡＨ
２．チャイルド・ピュー分類Ｃの肝疾患又はＭＥＬＤスコア≧１９によって定められるように、重度の肝機能障害
３．不安定な肝疾患（治験責任医師の意見による）
４．無作為化前６ヶ月以内の経頸静脈的肝内門脈大循環短絡術（ＴＩＰＳ）の履歴
５．重度の閉塞性又は制限性肺疾患（治験責任医師の意見による）の記録
６．肺静脈閉塞症の記録
７．スクリーニング時のＳＢＰ＜９０ｍｍＨｇ
８．スクリーニング時の体重＜４０ｋｇ
９．透析を受けている患者
１０．ベースラインのＲＨＣ前１週間以内の利尿薬若しくはβ遮断薬の開始、又はベースラインのＲＨＣの少なくとも１週間前に用量が安定していなかった、経口利尿薬若しくはβ遮断薬投与中の患者
１１．スクリーニング時のヘモグロビン＜１００ｇ／Ｌ
１２．スクリーニング時の血清アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）及び／又はアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）≧３×ＵＬＮ
１３．スクリーニング時のビリルビン≧３ｍｇ／ｄＬ
１４．グレード２、３、又は４の肝性脳症
１５．肝移植の履歴
１６．肝細胞癌の記録
１７．住血吸虫症感染の記録
１８．無作為化前＜３か月の胃腸出血又は食道静脈瘤出血
１９．最近開始された（無作為化前＜３か月）又は計画された運動に基づく心肺リハビリテーションプログラム
２０．無作為化前３か月以内の、カルシウムチャネル遮断薬（ＣＣＢ）、ＥＲＡ、又はｉ．ｖ．／ｓ．ｃ．若しくは経口プロスタノイドによる治療
２１．無作為化前３ヶ月以内のＰＤＥ－５阻害剤又はｓＧＣ刺激剤の開始、用量変更、又は中止
２２．無作為化前３か月以内のインターフェロンによる治療
２３．無作為化前３か月以内の任意の治験薬による治療
２４．無作為化前４週間以内の、強力なシトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）３Ａ４誘導因子（例えば、カルバマゼピン、リファンピン、リファブチン、リファペンチン、フェノバル
ビタール、フェニトイン、及びセントジョンズワート）による治療
２５．無作為化前４週間以内の、強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤（例えば、ケトコナゾール、イトラコナゾール、ボリコナゾール、クラリスロマイシン、テリスロマイシン、ネファゾドン、リトナビル、ボセプレビル、テラビル、サキナビル、ロピナビル、フォサントラビル、ダルナビル、チプラナビル、アタザナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、インジナビル、及びパリタプレビル）による治療
２６．マシテンタン又はその賦形剤又は同じクラスの薬物に対する既知の過敏症
２７．妊娠中、授乳中、又は試験中に妊娠する意思
２８．余命＜６か月の既知の致命的な合併症
２９．治療コンプライアンス、試験実施、又は結果の解釈に干渉し得る任意の既知の因子又は疾患
３０．疑われる又は既知の現在の薬物乱用又は過度の飲酒
ＰＫ副試験
－副試験に登録する前の週の臨床的不安定性
－進行中の腎不全又は透析
－ｉ．ｖ．穿刺に適していない腕静脈
Ｄ．試験治療
試験治療には、ＤＢ並びにＯＬ試験治療が含まれた。ＤＢ試験治療には、１日１回経口投与した実験的治療薬（すなわち、マシテンタン１０ｍｇ）又はマッチングプラセボのいずれかが含まれた。ＯＬ試験治療は、ＯＬマシテンタン１０ｍｇからなり、同じく１日１回経口投与した。
Ｄ１．実験的治療薬：ＤＢ及びＯＬ治療期間中、Ｏｐｓｕｍｉｔ（登録商標）処方情報（Ｏｐｓｕｍｉｔ（登録商標）ＳｍＰＣ）に従って、マシテンタン１０ｍｇの錠剤を１日１回経口投与した。
Ｄ２．マッチングプラセボ：ＤＢ治療期間中のみ、マッチングプラセボ錠剤を１日１回経口投与した。
Ｄ３．試験治療上の投与
主試験：適格患者には、１日１回の試験治療（ＤＢ及び後続のＯＬ期間）が必要とされ、最初の投与は無作為化（来院２）の間、ＩＣＦ手順及び全てのスクリーニング／無作為化／適格性評価の正常完了後にのみ、施設で実施された。全ての後続の来院にて（ＰＫ副試験を除く）、試験に必須の全ての手順が実行された後に試験治療を行うことが必要とされた。自宅では、患者は、食物摂取に関係なく毎朝１錠（マシテンタン１０ｍｇ又はマッチングプラセボ）を服用するように指示された。同日に２錠を服用することは許可されなかった。投与を抜かした場合、患者は次の予定時点に次の用量を服用するように指示された（すなわち、夜間に１錠服用し、翌朝に次の用量を服用することは許可されなかった）。
ＰＫ副試験：ＰＫ副試験の１日目、投与前の血液サンプル直後に試験治療を行うことが必要とされた。ＰＫ副試験の２日目、最後のＰＫ血液サンプルの採取後（１日目の服用の２４時間後）に試験治療を行うことが必要とされた。
用量選択の理論的根拠：試験治療における用量の選択は、市販の薬剤、Ｏｐｓｕｍｉｔ（登録商標）の製品添付文書に従った。
Ｄ４．治療の割り当て
適格患者をマシテンタン１０ｍｇ又はマッチングプラセボのいずれかに１：１比で無作為化した。治療の割り付けは、バックグラウンドのＰＡＨ療法の受療歴（あり／なし）に基づき、地域別（欧州／北米／ラテンアメリカ）に層別化された。スクリーニングされた全患者に、ＩＸＲＳプロバイダによって、試験固有の患者番号が割り当てられた。注：再スクリーニングの場合、元の番号が保持された。この患者番号は、試験のＯＬ期間中保持された。患者の適格性を確認した後、試験治療の開始前に、治験責任医師／代行者人は、無作為化（来院２）の際にＩＸＲＳに接触して患者を無作為化した。ＩＸＲＳは、患者に固有の無作為化番号を割り当て、無作為化番号に無作為化リストで割り当てられた治療群と一致する固有な治療ボトル番号を１つ割り当てた。無作為化リストは、Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｓｙｓｔｅｍ（ＳＡＳ（登録商標））バージョン９．３を使用して生成され、秘密は厳守された。
Ｅ．前治療及び併用療法
Ｅ１．許容された併用療法
－経口ＰＤＥ－５阻害剤、吸入プロスタサイクリン類似体、又はｓＧＣ刺激剤は、安定した用量で無作為化の少なくとも３か月前から存在している場合は認められた（この用量は、患者がＰＡＨの悪化を経験しない限り、ＤＢ治療期間中は変更せずに保持しなければならなかった）。
－経口利尿薬による治療は、ベースラインＲＨＣの少なくとも１週間前から安定した用量で継続している場合は認められ、治療期間中に用量を最適化する可能性があった。
－β遮断薬は、ベースラインＲＨＣの少なくとも１週間前から安定した用量で存在している場合は認められた（この用量は、試験中に変更せず保持することが必要とされた）。試験中にβ遮断薬の中止が生じた場合、患者は、試験を予定どおりに完了することを求められた。
－ＯＬ期間中、ｉ．ｖ．及びｓ．ｃ．プロスタノイド療法（例えば、エポプロステノール、トレプロスチニル）は、随時許可された。
－以下の抗ウイルス性Ｃ型肝炎薬物療法が認められた：シメプレビル、ソホスブビル、ダクラタスビル、オムビタスビル、ダサブビル、レジパスビル、エトラビリン、ラルテグラビル、マラビロク、及びリバビリン。
Ｅ２．禁じられた併用療法
－ＥＲＡ（例えば、ボセンタン、アンブリセンタン）
－ＤＢ期間中、ｉ．ｖ．／ｓ．ｃ．及び経口プロスタノイド療法（例えば、エポプロステノール、トレプロスチニル）は禁じられた
－ＣＣＢ。
－強力なＣＹＰ３Ａ４誘導因子（例えば、カルバマゼピン、リファンピン、リファンピシン、リファブチン、リファペンチン、フェノバルビタール、フェニトイン、及びセントジョンズワート）
－強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤（例えば、ケトコナゾール、イトラコナゾール、ボリコナゾール、クラリスロマイシン、テリスロマイシン、ネファゾドン、リトナビル、ロピナビル、フォサントラビル、ダルナビル、チプラナビル、アタザナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、インジナビル、ボセプレビル、テラビル、パリタプレビル、及びサキナビル）
－インターフェロンによる治療
－任意の他の治験薬
Ｆ．試験評価項目
ＤＢ治療期間にわたって分析された評価項目について、ベースラインは、試験治療（ＤＢ期間）開始前、すなわち試験治療開始の前日又は当日に得られた最後の欠測のない評価からの値であった（ＤＢ期間）。マシテンタン治療期間にわたって分析された評価項目に
ついては、マシテンタンのベースラインがマシテンタン開始前の最後の評価として定められた。
Ｆ１．有効性評価項目
主要有効性評価項目
主要有効性評価項目は、以下のとおりであった。
－ＰＶＲにおけるベースラインから１２週目までの相対的変化を、１２週目とベースラインとのＰＶＲの比（１２週目のＰＶＲをベースラインＰＶＲで除算もの）として表した。
副次的有効性評価項目
副次的有効性評価項目は、以下のとおりであった。
－全て安静時に測定された平均の右心房圧（ｍＲＡＰ）、ｍＰＡＰ、心係数、全肺血管抵抗（ＴＰＲ）、及び混合静脈酸素飽和度（ＳＶＯ２）におけるベースラインから１２週目までの変化
－ＷＨＯ ＦＣにおけるベースラインから１２週目までの変化
－６ＭＷＤにおけるベースラインから１２週目までの変化
－Ｎ末端プロｂ型ナトリウム利尿ペプチド（ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ）におけるベースラインから１２週目までの変化
他の有効性評価項目
（ｉ）二重盲検治療期間
－肝静脈圧較差（ＨＶＰＧ）におけるベースラインから１２週目までの変化
－ＨＶＰＧにおけるベースラインから１２週目までの変化（中央判定）
－ボルグ呼吸困難指数におけるベースラインから１２週目までの変化
（ｉｉ）マシテンタン治療期間
ＤＢ又はＯＬ治療期間中にマシテンタンを受けた患者の場合：
－ＷＨＯ ＦＣにおけるマシテンタンベースラインからそれぞれの（利用可能な）時点までの変化
－６ＭＷＤにおけるマシテンタンベースラインからそれぞれの（利用可能な）時点までの変化
－ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰにおけるマシテンタンベースラインからそれぞれの（利用可能な）時点までの変化
－ボルグ呼吸困難指数におけるマシテンタンベースラインからそれぞれの（利用可能な）時点までの変化
Ｆ２．安全性評価項目
ＤＢ相において治療上の安全性評価項目の評価のために、個々の被験者ごとの観察期間をマシテンタン又はプラセボの最初の投薬時に開始し、ＯＬ治療の開始及びＤＢ治療の中止３０日後（最初に発生した日付）で終了した。以下に列挙される安全性変数は、ＤＢ治療下発現期間及びマシテンタン治療下発現期間に適用される。ＤＢ治療下発現期間は、ＤＢ治療開始日からＥＯＴ－ＤＢ＋３０日まで又はＯＬに入る患者の場合はＥＯＴ－ＤＢまでの期間として定められた。マシテンタン治療下発現期間は、マシテンタンの最初の摂取からマシテンタン治療（ＥＯＭＴ）＋３０日までの期間として定められた。ＥＯＭＴは、ＥＯＴ－ＤＢ（ＤＢ期間のみマシテンタンを受けた患者の場合）又は該当する場合はＥＯＴ－ＯＬとして定められた。ＯＬＥに入る患者の場合、ＥＯＭＴはＥＯＴ－ＯＬである。
－治療下で発現したＡＥ
－治療下で発現した死亡
－治療下で発現した重篤な有害事象（ＳＡＥ）
－試験治療の早期中止につながるＡＥ
－以下のとおりに分類されたベースライン後のＬＦＴ（ＡＬＴ及び／又はＡＳＴ）異常の発生。
－≧３×ＵＬＮ、
－≧５×ＵＬＮ、
－≧８×ＵＬＮ、
－≧３×ＵＬＮ及び＜５×ＵＬＮ、
－≧５×ＵＬＮ及び＜８×ＵＬＮ。
－ベースライン後のＡＬＴ及び／又はＡＳＴ異常≧３×ＵＬＮ及び付随する（すなわち、同時）総ビリルビン≧２×ＵＬＮの発生
－ベースライン後のＡＬＴ及び／又はＡＳＴ異常≧３×ＵＬＮ及び付随する（すなわち、同時）総ビリルビン≧２×ＵＬＮ及びベースラインと比較した増加の発生
－以下のとおりに分類された、ヘモグロビン異常の発生。
－≦８０ｇ／Ｌ、
－＞８０及び≦１００ｇ／Ｌ、
－ベースラインからの減少≧２０ｇ／Ｌ及び＜５０ｇ／Ｌ、
－ベースラインからの減少≧５０ｇ／Ｌ、
－＜１００ｇ／Ｌ及び並行（すなわち、同時）ベースラインからの減少≧２０ｇ／Ｌ。
－他の治療下で発現した顕著な検査所見の異常
－バイタルサインにおけるベースライン／マシテンタンベースラインからＥＯＴ－ＤＢ／ＥＯＭＴまでの変化
－検査値変数におけるベースライン／マシテンタンベースラインからＥＯＴ－ＤＢ／ＥＯＭＴまでの変化
－チャイルド・ピュー分類におけるベースライン／マシテンタンベースラインからＥＯＴ－ＤＢ／ＥＯＭＴまでの変化
－ＭＥＬＤスコアにおけるベースライン／マシテンタンベースラインからＥＯＴ－ＤＢ／ＥＯＭＴまでの変化
Ｆ３．マシテンタン及びその活性代謝産物ＡＣＴ－１３２５７７の薬物動態評価項目
－１回の投与間隔での血漿中濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣτ）。
－投与間隔中の最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）。
－投与間隔中の最大血漿中濃度に到達するまでの時間（ｔｍａｘ）。
Ｆ４．評価項目の適合性
主要評価項目は、ＰｏＰＨを有する登録患者のＰＶＲにおけるベースラインから１２週目までの相対的変化である。血行動態測定は、右心室機能及び予後の堅牢な指標を提供する。重度のＰｏＰＨでは、高ＰＶＲは、肝移植の禁忌であると見なされた。
運動能力は、ＰＡＨにおける最も重要な予後指標の１つである。これは、ピーク時の有酸素能力との相関性が高く、そういうものとして規制機関に受け入れられている。６ＭＷＤにおける短期的改善は、ＰＡＨ薬剤の登録のための中心的試験において最も頻繁に使用されてきた主要評価項目である。加えて、米国胸部学会（The American Thoracic Society）のガイドラインは、ボルグ呼吸困難指数を使用して６ＭＷＴを行った後に患者の呼吸困難を評価することを推奨している。ＷＨＯ ＦＣ ＩＩにおける患者の大きい割合及びベースラインにおけるＰＡＨ療法の範囲を考慮すると、機能能力の測定における改善を達成することは困難である可能性が高い。最初にマシテンタンへ無作為化され、試験の非盲検期間まで経過観察された患者の中で、ベースラインから２４週目までに歩行距離が２０ｍ増加したが、１２週目以降は、患者はそれらの治療に対して盲検化されていなかった。したがって、このツールは、患者が運動後に自分の呼吸困難をどのように知覚したかにつ
いての関連情報を提供する。
ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルは、心筋機能不全と相関し、ＰＨを有する患者における予後の強力な予測因子として機能する。しかしながら、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰは肥満患者においてより低いことが報告されているため、肥満患者における信頼性のある予後マーカーにはなり得ない。ＴＩＰＳを有さない患者において、ＨＶＰＧは、肝臓の血管抵抗を反映する。肝血流の改善は、ＨＶＰＧの低下に移行し得る。
Ｆ５．試験評価
該当する場合、以下の順序で試験評価を行うことが必要とされた。
－血液サンプリング
－身体的検査
－ＷＨＯ ＦＣ
－６ＭＷＴ
－ボルグ呼吸困難指数
－安静時の右心臓／肝静脈カテーテル法
ベースライン評価
（ｉ）来院１／スクリーニング（又は来院１ａ／再スクリーニング、該当する場合）
来院１／スクリーニング時に以下を記録した。
－インフォームドコンセントの日付、ベースライン人口統計（性別、年齢、人種、民族性、体重、身長）並びに女性患者に妊娠の可能性がないと見なされた理由（該当する場合）
－臨床的に関連する詳細な病歴（無作為化時の以前及び進行中）及び以下の肝疾患特性：
－－門脈圧亢進症診断の日付及び様式（肝生検、肝静脈カテーテル法、超音波、食道静脈瘤の存在、腹水、ＴＩＰＳの履歴、他）
－－門脈圧亢進症の原因：肝内（自己免疫性肝炎、アルコール性肝硬変、Ｂ型肝炎肝硬変、Ｃ型肝炎肝硬変、非アルコール性脂肪性肝炎、原発性胆汁性肝硬変）、肝前（門脈血栓症／血塊、先天性）、肝後（肝静脈血栓症、下大静脈血栓症）；その他
－－チャイルド・ピュー分類及び／又はＭＥＬＤスコアを評価し、文書化されるものとした。
－６ＭＷＤ、ボルグ呼吸困難指数、ＷＨＯ ＦＣ、並びにバイタルサイン、肥満度指数（ＢＭＩ）、及び継続中の薬物適用などのＰＡＨ疾患特性
－ＲＨＣ及び肝静脈カテーテル法（ＨＶＣ）データ。ＨＶＣは、試験エントリに必要な手順ではなかったが、可能な場合に収集する必要があった。
－該当する場合、スクリーニング失敗の理由
－身体的検査からの異常所見は、ＡＥとして記録されるものとした。
－臨床検査（適格性を評価するため（表１））及び血清妊娠検査
－試験関連手順に関するスクリーニング中に生じる任意のＳＡＥ
（ｉｉ）来院２／無作為化
来院２／無作為化時に以下を記録した。
－６ＭＷＤ、ボルグ呼吸困難指数、ＷＨＯ ＦＣ、及び継続中の薬物適用
－ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ
－無作為化中に生じる任意のＡＥ及びＳＡＥ
－血清検査室及び妊娠検査（尿試験紙検査を含む）
有効性評価
（ｉ）血行動態測定－右心カテーテル法：ベースライン（来院１／スクリーニング）及び１２週目に、又は１２週目前である場合はＤＢ試験治療の恒久的な中止時に（治験責任医師の裁量による）、ＲＨＣガイドラインに従って、侵襲的心臓血行動態変数を測定した。熱希釈法を使用して、心拍出量（ＣＯ）を測定した。患者ごとに、試験中に最大２つのＲＨＣ手順を実施した。以下の変数を測定した：心拍数（ＨＲ）、ＰＡＷＰ又はＬＶＥＤＰ（ＰＡＷＰが利用できない場合）、ｍＲＡＰ、収縮期／拡張期／平均肺動脈圧（ＰＡＰ）、ＣＯ、ＳＶＯ２。来院１／スクリーニング時にＰＶＲを計算した。以下の血行動態変数を分析目的で計算した：ＰＶＲ、ＴＰＲ、心係数。
（ｉｉ）血行動態測定－肝静脈カテーテル法：ベースライン（来院１／スクリーニング）及び１２週目に、又は１２週目前である場合はＤＢ試験治療の恒久的な中止時に（治験責任医師の裁量による）、ＨＶＣによってＨＶＰＧ、門脈圧と肝圧との間の差を測定した。可能な場合、ＨＶＰＧをＲＨＣと同時に測定した。試験中の第２の測定は、ＲＨＣと同日にＨＶＣを実施することができなかった場合、ＥＯＴ－ＤＢ前の１週間以内に実施することが必要とされた。ＨＶＰＧ測定を、少なくとも４時間の絶食後の安静時に仰臥位で局所麻酔及び適度鎮静下にて行った。セルディンガー法を使用して、カテーテルイントロデューサーを右頸静脈（又は大腿）内に配置した。これを使用して、バルーン付きのカテーテルを右肝主静脈に挿入し、閉塞及び遊離肝静脈圧を繰り返し測定した。血管内圧力を、それぞれの測定前に較正された高感度圧力変換器を使用して測定した。ＨＶＰＧを、閉塞肝静脈圧と遊離肝静脈圧との差として計算した。測定を少なくとも二重に実施し、理想的には、２つの連続した信頼性の高い測定値の差が１ｍｍＨｇを超えなくなるまで繰り返した。これら２つの測定値の平均が最終的なものと見なされた。
（ｉｉｉ）ＷＨＯ機能分類クラス：ＷＨＯ ＦＣを、スクリーニング時、ベースライン（来院２／無作為化）時、次いでＥＯＴ－ＤＢ又はＥＯＴ－ＯＬまでの来院ごとの、いずれか最後の時点で評価した。
（ｉｖ）ボルグ呼吸困難指数を含む６分間歩行検査：６ＭＷＴを、スクリーニング時、ベースライン（来院２／無作為化）時、次いでＥＯＴ－ＤＢ又はＥＯＴ－ＯＬまでの来院ごとの、いずれか最後の時点で評価した。これは、患者が６分間歩いた距離を測定する、励ましなしの検査である。個々の患者ごとに、６ＭＷＴを試験全体にわたって同条件下で行うことが重要である（例えば、同じ場所、同じテスタ、同じ時刻、鼻腔内酸素療法の有無、及びベースラインと同じ流量で適用可能な場合）で行ったことが重要である。それぞれの６ＭＷＴ後に、ボルグ呼吸困難指数を評価した。これは、０～１０のスケールで呼吸困難を評価したものである。
（ｖ）血清ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ：血清ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰの分析のために、ベースライン（来院２／無作為化）、ＥＯＴ－ＤＢ、及び／又はＥＯＴ－ＯＬ（いずれか最後に終わった時点）で血液サンプルを採取した。血清ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰサンプルは、血液サンプルを採取し、輸送まで－２０℃（－４°Ｆ）±２℃（±３．６°Ｆ）で凍結した後に、ドライアイスで中央検査室に輸送した。
安全性評価
（ｉ）有害事象：試験開始（すなわち、インフォームドコンセントの署名）から試験治療中止後３０日までに発生した全てのＡＥを記録することが必要とされた。ＡＥは、臨床的に関連すると見なされなくなるまで、試験治療中止後３０日を超え、依然として進行中のＡＥを経過観察することが求められた。
（ｉｉ）試験設計又は治験実施計画に必須の手順を含む、重篤な有害事象：スクリーニ
ング期間中、試験開始（すなわち、インフォームドコンセントの署名）後に生じる全てのＳＡＥは、（試験設計又は試験に必須の手順に関連するか関連しないかにかかわらず）記録することが必要とされた。全てのＳＡＥは、治験責任医師との因果関係に関わらず、３０日間の経過観察期間終了までの治療期間中に生じる全てのＳＡＥを報告することが必要とされた。ＥＯＳ来院時に依然として進行中のＳＡＥは、解決若しくは安定化するまで、又は事象の転帰が提供されるまで、例えば、死亡まで、経過観察することが必要とされた。３０日間の経過観察後に生じた新たなＳＡＥは、２４時間以内に報告することが必要とされた。
（ｉｉｉ）チャイルド・ピュー分類及び／又はＭＥＬＤスコア：チャイルド・ピュー分類及び／又はＭＥＬＤスコアを使用した肝疾患重症度の評価を、スクリーニング／来院１、ＥＯＴ－ＤＢ、及びＥＯＴ－ＯＬで行い、ｅＣＲＦに入力した。
薬物動態評価
（ｉ）サンプリングのタイミング：ＰＫ評価のために、以下の時点で血液サンプルを採取した。
－ＰＫ副試験１日目：午前中（投与前）の試験治療投与直前、及び投与の１時間、３時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１２時間、及び１４時間後。
－ＰＫ副試験２日目：投与の２４時間後。
タイムリーな血液サンプリングを確実にするために、患者は、診療所に宿泊するか、又は患者の自宅に近い場所でサンプリングを行うことが提示された。
（ｉｉ）サンプリング手順：個々の患者からのＰＫ評価のために採取された全血量は、約１２×２ｍＬ＝２４ｍＬであった。
（ｉｉｉ）生体分析：検証された液体クロマトグラフィーと質量分析法との組み合わせを使用して、血漿中のマシテンタン及びその代謝産物ＡＣＴ－１３２５７７の濃度を測定した。両方の検体の定量限界（ＬＯＱ）は、１ｎｇ／ｍＬであった。
Ｆ６．来院及び評価のスケジュール
被験者は、任意の試験手順に参加する前に、書面によるインフォームドコンセントを与えることを求められた。ＯＬＥに関するコア試験の評価の時系列順の概要を表１及び２に示す。
Figure 2022527210000008
Figure 2022527210000009
Ｇ．統計的方法
ＳＡＳ（登録商標）ソフトウェア、バージョン９．３（ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，
Ｃａｒｙ，ＮＣ，ＵＳＡ）を、統計分析及び臨床データの報告に使用した。分析は、全ての患者によるコア試験相の完了後に、ロック付きのデータベース上で実施された。
Ｇ１．解析対象集団
この試験のために、以下の解析集団が定められた。
（ｉ）スクリーニングされた解析対象集団：スクリーニングされた解析対象集団（Screened Analysis Set、ＳＣＲ）は、スクリーニングされ、患者番号を受け取った全ての患者を含む。
（ｉｉ）無作為化解析対象集団：無作為化解析対象集団（Randomized Analysis Set、ＲＮＤ）は、無作為化されたＳＣＲからの全ての患者を含む。
（ｉｉｉ）最大の解析対象集団：最大の解析集団（Full Analysis Set、ＦＡＳ）は、ＤＢ治療期間に試験治療の少なくとも１回の投与を受けた全ての無作為化患者を含み、主要評価項目（ＰＶＲ）のベースライン値を有する。治療の意図の原則を可能な限り遵守するために、患者は、患者が割り当てられた試験治療に従って評価された（患者が受けた試験治療とは異なる場合がある）。
（ｉｖ）治験実施計画書に適合した対象集団：治験実施計画書に適合した対象集団（Per-Protocol Analysis Set、ＰＰＳ）は、主要有効性変数の主解析に影響を及ぼし得る重大な実験計画書からの逸脱のないＦＡＳに含まれる全ての患者を含む。
（ｖ）安全性解析対象集団：安全性解析対象集団（Safety Set、ＳＳ）は、実際に受けた治療に基づいて、ＤＢ治療期間に試験治療の少なくとも１回の投与を受けた全ての患者を含む。
（ｖｉ）他の解析対象集団：マシテンタン治療解析対象集団（Macitentan Treated Set、ＭＴＳ）は、ＤＢ又はＯＬ治療期間中に少なくとも１回のマシテンタンの投与を受けた全ての患者からなる。ＭＴＳは、実際に受けた治療に基づく。ＰＫ解析対象集団（ＰＫ Ｓｅｔ、ＰＫＳ）は、１日目のトラフ値におけるＰＫ血液サンプルが採取され、ＰＫ評価項目の評価に影響を及ぼし得るような治験実施計画からの逸脱がなかった、ＦＡＳからの全ての患者を含む。
（ｖｉｉ）解析対象集団の使用
ＦＡＳに対して主要有効性解析を実施し、ＰＰＳに対して感度解析を実施した。
ＦＡＳに対して副次的有効性解析を実施した。
ＳＳに対してＤＢ治療期間に関する安全性解析を実施した。
ＭＴＳに対して、マシテンタンを受けた（ＯＬＥを除き、治療期間にかかわらず）全ての患者において得られた有効性及び安全性データの要約を実施した。
ＦＡＳ、ＰＰＳ、及びＭＴＳに対してベースライン特性の要約を実施した。
患者リストはＳＣＲに基づくが、ＲＮＤに基づく無作為化データ及び治験実施計画からの逸脱のリスト及びＳＳに基づく曝露データのリストを除く。
ＰＫＳに対してＰＫ副試験解析を実施した。
Ｇ２．変数
（ｉ）主要有効性変数
主要有効性評価項目は、以下のとおりである。
－ＰＶＲにおけるベースラインから１２週目までの相対的変化を、１２週目とベースラインとのＰＶＲの比（１２週目のＰＶＲをベースラインＰＶＲで除算もの）として表した。
－計算されたＰＶＲを有効性解析に使用した。
（ｉｉ）副次的有効性変数
副次的有効性変数は、ベースラインから１２週目までの以下の項目の変化である。
－ｍＲＡＰ（ｍｍＨｇ）
－ｍＰＡＰ（ｍｍＨｇ）
－心係数（Ｌ／分／ｍ２）
－ＴＰＲ（ｄｙｎ・ｓ・ｃｍ－５）
－ＳＶＯ２（％）
－ＷＨＯ ＦＣ（Ｉ－ＩＶ）
－６ＭＷＤ（ｍ）
－ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ（ｎｇ／Ｌ）
計算された心係数及びＴＰＲを有効性解析に使用した。他のＲＨＣ変数（ＨＲ、収縮期ＰＡＰ、拡張期ＰＡＰ、ＣＯ、及びＰＡＷＰ／ＬＶＥＤＰ）のみ列挙する。
（ｉｉｉ）他の有効性変数
二重盲検治療期間：全ての患者について、他の有効性変数は、ベースラインから１２週目までの以下の項目の変化である。
－ＨＶＰＧ（ｍｍＨｇ）
－ＨＶＰＧ（ｍｍＨｇ；中央判定）
－ボルグ呼吸困難指数
マシテンタン治療期間：ＤＢ又はＯＬ治療期間中にマシテンタンを受けた患者の場合、他の有効性変数は、マシテンタンベースラインからそれぞれの利用可能時点までの以下の項目の変化である。
－ＷＨＯ ＦＣ
－６ＭＷＤ（ｍ）
－ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ（ｐｇ／ｍＬ）
－ボルグ呼吸困難指数
（ｉｖ）安全性変数
安全性変数を、ＤＢ治療下発現期間及びマシテンタン治療下発現期間にわたって分析した。
ＤＢ治療期間及びマシテンタン治療期間中の死亡を含む有害事象。
加えて、以下の特に注目すべき有害事象（ＡＥＳＩ）を分析した。
－「浮腫及び体液貯留」
「部位」を含むＰＴを除き、ＭｅｄＤＲＡ標準検索式（ＳＭＱ）「血行動態的浮腫、蓄水及び体液過負荷（ＳＭＱ）」に記載されたＰＴを有するか、又は最新のＭｅｄＤＲＡバージョンに定められた「肺うっ血」に等しいＰＴを有する、任意の治療下で発現したＡＥ
。
－「貧血」
ＳＭＱ「造血障害による赤血球減少症」若しくは「造血障害による２種以上の血球減少症（ＳＭＱ）」（「血液疾患」、「血球数異常」の２つの非特異的ＰＴを除く）内のＰＴを有する任意の治療下で発現したＡＥ、又はテキスト「貧血」を含む任意のＭｅｄＤＲＡ
ＰＴを有する事象。
－「薬剤に関連する肝機能障害」
ＳＭＱ「薬剤に関連する肝機能障害」内のＰＴを有する任意の治療下で発現したＡＥ。
ベースラインでは存在しなかった治療下で発現した肝臓検査値及びヘモグロビンの異常は、ＤＢ治療下での出現（ＳＳ）期間及びマシテンタン治療下での出現（ＭＴＳ）期間中に発生したものである。
ベースライン後の肝機能検査での値の異常については、以下の事象が検討される。
－ＡＬＴ及び／又はＡＳＴ≧３×ＵＬＮ、
－ＡＬＴ及び／又はＡＳＴ≧５×ＵＬＮ、
－ＡＬＴ及び／又はＡＳＴ≧８×ＵＬＮ、
－ＡＬＴ及び／又はＡＳＴ≧３×ＵＬＮ及び＜５×ＵＬＮ、
－ＡＬＴ及び／又はＡＳＴ≧５×ＵＬＮ及び＜８×ＵＬＮ、
－ＡＬＴ及び／又はＡＳＴ≧３×ＵＬＮ及び付随する（すなわち、同時）総ビリルビン≧２×ＵＬＮ。
－ＡＬＴ及び／又はＡＳＴ≧３×ＵＬＮ及び付随する（すなわち、同時）総ビリルビン≧２×ＵＬＮ及びベースラインと比較した増加
ＤＢ治療下での出現（ＳＳ）期間及びマシテンタン治療下での出現（ＭＴＳ）期間に対する評価の任意のベースライン後時点におけるＡＬＴ又はＡＳＴの最大値が、出現率の評価において検討された。
ベースライン後ヘモグロビンの異常の発生については、以下の事象が出現率の評価において検討された。
－ヘモグロビン≦８０ｇ／Ｌ、
－ヘモグロビン＞８０及び≦１００ｇ／Ｌ、
－ベースラインからヘモグロビン減少≧２０ｇ／Ｌ及び＜５０ｇ／Ｌ、
－ベースラインからのヘモグロビン減少≧５０ｇ／Ｌ、
－ベースラインからのヘモグロビン＜１００ｇ／Ｌ及び並行（すなわち、同時）減少≧２０ｇ／Ｌ。
ＤＢ治療下での出現（ＳＳ）期間及びマシテンタン治療下での出現（ＭＴＳ）期間に対する評価の任意のベースライン後時点におけるヘモグロビンの最小値が、出現率の評価において検討された。
Ｇ３．統計解析の説明
（ｉ）全体的な検査計画
治験実施計画全体のＩ型誤差をα＝０．０２５（片側）に設定した。これは、症例数の計算における両側α＝０．０５に対応する（全ての主要有効性解析及び副次的有効性解析に使用）。ＩＩ型誤差を０．１０に設定し、電力を９０％に設定した。副次的評価項目の
多重度の調整は行わず、したがって、提供される全ての対応するｐ値は、探索的性質をもつ。
（ｉｉ）主要有効性変数の解析
主解析
計算されたＰＶＲを使用して、ＦＡＳに対して主要解析を実施した。記述統計を使用して、時点別及び治療群別にＰＶＲを要約した。幾何平均及び変動係数（ＣＶ）を使用して、１２週目とベースラインとの比を要約した。１２週目とベースラインとのＰＶＲの比の対数変換（基数ｅ）を行い、治療群（マシテンタン対プラセボ）、ベースラインにおけるバックグラウンドのＰＡＨ特異的療法（ＩＸＲＳに準ずるＹｅｓ／Ｎｏ、無作為化層別化因子）、地域（ＩＸＲＳに準ずる欧州／北米／ラテンアメリカ、無作為化層別化因子）を因子とし、ベースラインの対数変換されたＰＶＲを共変量としたＡＮＣＯＶＡを使用して分析した。治療群の差（対数スケール）及びその９５％信頼区間（両側）をモデルに基づいて推定した。幾何平均比（マシテンタン対プラセボ）及びその９５％信頼区間（両側）を指数化によって得た。９５％信頼区間（両側）全体が１．０を含まなかった場合、帰無仮説は拒否されるものとした。ＰＶＲの対数変換は、ベースラインに対する比が、対数変換後により密接に正規分布に従うという事実によって正当化される。加えて、対数スケールにおけるベースラインからの平均絶対変化は、指数化によって（幾何）平均比に変換され得る。
支持／感度解析
層別化因子（ベースライン及び地域におけるバックグラウンドのＰＡＨ特異的療法）を用いないＡＮＣＯＶＡ主解析を適用して、感度解析を実施した。ＰＶＲにおけるベースラインから１２週目までの変化（対数変換なし）に対してＡＮＣＯＶＡ主解析を適用して、別の感度解析を実施した。ＦＡＳに対して別の感度解析を実施し、ベースライン後のＰＶＲ測定を１２週目以前（区分外）に得た患者については、ＰＶＲの対数変換に以下のインピュテーションを使用した。
Figure 2022527210000010
 式中、
－ｔは、ベースライン後のＰＶＲを測定した治療日である。
－ｓｌｏｐｅは、対応する治療群内で１２週目にベースライン後のＰＶＲ測定を有する患者に限定した、主要解析モデルに基づく対数ＰＶＲにおけるベースラインからの推定変化である。
ベースライン後評価が利用できなかった場合、Ｌｏｇ［ＰＶＲＷｅｅｋ １２／ＰＶＲＢａｓｉｎｅ］は、対応する治療群における「ｓｌｏｐｅ」によってインピュテーションした。ＰＰＳ及び観察されたデータ（インピュテーションなしのＦＡＳ）に対する他の感度解析を実施した。
亜群の定義及び解析
結果の一貫性を検証するために、亜群の解析を実施し、（ＦＡＳを使用）、以下に示す全ての亜群について主解析を適用した。ベースラインにおけるＰＡＨバックグラウンド療法及び地域亜群を治験実施計画で定めた。
１．ベースラインにおけるＰＡＨバックグラウンド療法の有無を比較した全ての患者（ＩＸＲＳに準ずる、無作為化層別化因子）
２．地域別の全ての患者：欧州／北米／ラテンアメリカ（ＩＸＲＳに準ずる、無作為化層別化因子）
３．ベースラインのＷＨＯ ＦＣ別の全ての患者：Ｉ－ＩＩ対ＩＩＩ－ＩＶ
４．性別別の全ての患者：男性／女性
５．ベースラインにおける食道静静脈瘤別の全ての患者：あり／なし
６．ベースラインのチャイルド・ピュー分類別の全ての患者：Ａ／Ｂ／Ｃ
７．年齢別の全ての患者：＜６５対≧６５
治療及び亜群変数についての相互作用検査を、亜群変数及び治療と亜群変数との相互作用項を統計的主モデル（すなわち、亜群変数当たり１モデル）に追加することによって実施した。相互作用検査を０．０５レベルで実施した。亜群当たりの幾何平均治療効果推定値とそれに対応する９５％の両側信頼区画（ＣＬ）との比を、相互作用検査のｐ値と共にフォレストプロットに提示する。
（ｉｉ）副次的有効性変数の解析
仮説及び統計モデル：副次的有効性解析を、ＦＡＳに対してα＝０．０５（両側）で実施した。これらの解析には、複数の検査のための補正は適用されなかった。
欠測値の処理：６ＭＷＤ及びＷＨＯ ＦＣにおけるベースラインから４週目、８週目、及び１２週目までの変化について、患者が４２日目、７０日目、９８日目（それぞれ４週目、８週目、及び１２週目区分の上限治療日数）又はそれ以前に死亡しない限り、最後の利用可能値（ベースラインを含む）が引き継がれた。その場合、最悪の症例を検討した以下の規則を使用して、死亡後の週から１２週目までの全ての欠落値を置き換えた。
－６ＭＷＤについては、最悪の固定値を０に設定した。
－ＦＣについては、最悪の固定値をクラスＩＶに設定した。
－ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰにおけるベースラインから１２週目までの変化については、本明細書に記載されるように、ＰＶＲに対するものと同じインピュテーション規則が適用された。
ｍＲＡＰ、ｍＰＡＰ、心係数、ＴＰＲ及びＳＶＯ２におけるベースラインから１２週目までの変化について：ベースライン後測定を１２週目の前に得た患者において、ベースライン後測定が引き継がれた。以下のいずれかが生じない限り、このインピュテーションが実施された。
－被験者が１２週目の値を有さずに死亡した場合、同じ治療群及び解析対象集団の全被験者において、１２週目におけるベースラインｍＲＡＰ、ｍＰＡＰ、ＴＰＲ（心係数の最低値、ＳＶＯ２）の最大比を使用して１２週目の値をインピュテーションし、この値に被験者のベースライン値を乗じて、インピュテーションされた１２週目の値を得た。
－被験者が生存し、ベースライン後値を有していなかった場合、同じ治療群及び解析対象集団の全被験者から１２週目におけるベースライン値の比の中央値を使用して、１２週目の値にインピュテーションし、この値に被験者のベースライン値を乗じて、インピュテーションされた１２週目の値を得た。
観察された値のみを使用して、インピュテーション値を計算した。所与の変数に対する欠測ベースライン値を有する患者は、解析には含まれなかった。
統計解析：ｍＲＡＰ、ｍＰＡＰ、心係数、ＴＰＲ、及びＳＶＯ２におけるベースラインから１２週目までの変化を、治療群、ベースラインにおけるバックグラウンドのＰＡＨ特異的療法（ＩＸＲＳに準ずるＹｅｓ／Ｎｏ、無作為化層別化因子）、地域（ＩＸＲＳに準ずる欧州／北米／ラテンアメリカ、無作為化層別化因子）を因子とし、ベースラインに対応する変数を共変量としたＡＮＣＯＶＡを使用して、ＦＡＳ（インピュテーションあり）
に対して解析した。他のＲＨＣ変数のみが列挙される。頻度表を使用して、ＦＡＳ（インピュテーションあり）のＷＨＯ ＦＣを時点別及び治療群別に要約する。ＷＨＯ ＦＣにおけるベースラインからの変化は、悪化（すなわち、変化＞０）対変化なし又は改善（すなわち、変化≦０）として二分化した。悪化は、治療群、ベースラインにおけるバックグラウンドのＰＡＨ特異的療法（ＩＸＲＳに準ずるＹｅｓ／Ｎｏ、無作為化層別化因子）、及び地域（ＩＸＲＳに準ずる欧州／北米／ラテンアメリカ、無作為化層別化因子）を共変量としたロジスティック回帰モデル（精確）を使用して解析した。記述統計を使用して、ＦＡＳ（インピュテーションあり）の６ＭＷＤを時点別及び治療群別に要約する。ベースラインからそれぞれの時点までの変化も同様に要約する。６ＭＷＤにおけるベースラインからの（１２週目までの）変化は、治療群、時点、治療と時間との相互作用、ベースラインにおけるバックグラウンドのＰＡＨ特異的療法（ＩＸＲＳに準ずるＹｅｓ／Ｎｏ、無作為化層別化因子）、及び地域（ＩＸＲＳに準ずる欧州／北米／ラテンアメリカ、無作為化層別化因子）を因子とし、ベースライン６ＭＷＤ及びＷＨＯ ＦＣを共変量としたＭＭＲＭ（mixed-effect model repeated measure）を使用して解析した。構造化されていない共分散行列を使用して、同じ患者からの反復測定間の相関を考慮に入れた。記述統計並びに幾何平均及びＣＶを使用して、ＦＡＳ（インピュテーションあり）のＮＴ－ｐｒｏＢＮＰを時点別及び治療群別に要約する。１２週目とベースラインとのＮＴ－ｐｒｏＢＮＰの比も同様に要約する。ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰにおけるベースラインとの比を対数変換し、治療群、ベースラインにおけるバックグラウンドのＰＡＨ特異的療法（ＩＸＲＳに準ずるＹｅｓ／Ｎｏ、無作為化層別化因子）、地域（ＩＸＲＳに準ずる欧州／北米／ラテンアメリカ、無作為化層別化因子）、及びベースラインの対数ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰを共変量としたＡＮＣＯＶＡを使用して解析した。
支持／感度解析：６ＭＷＤの主なＭＭＲＭモデル解析も、層別化因子なしで実施した。加えて、６ＭＷＤにおけるベースラインから１２週目までの変化を、治療群、ベースラインにおけるバックグラウンドのＰＡＨ特異的療法（ＩＸＲＳに準ずるＹｅｓ／Ｎｏ、無作為化層別化因子）、地域（ＩＸＲＳに準ずる欧州／北米／ラテンアメリカ、無作為化層別化因子）を因子とし、ベースラインの６ＭＷＤを共変量としたＡＮＣＯＶＡを使用して解析した。また、インピュテーションなしのＦＡＳに対する副次的評価項目（観察された症例）についても支持解析を実施した。加えて、ベースラインから１２週目までのＰＶＲの変化とベースラインから１２週目までの６ＭＷＤの変化との散布図が提供されている。
亜群解析：６ＭＷＤの主解析及び支持解析について、亜群解析のフォレストプロットが提供されている（主要評価項目と同じ変数）。
（ｉｉｉ）他の有効性変数の解析
二重盲検治療期間：ＨＶＰＧ／ＨＶＰＧ（中央判定）及びボルグ呼吸困難指数におけるベースラインから１２週目までの変化（ＤＢ治療期間に関する）を、記述統計を使用してＦＡＳの治療群別に要約する。
マシテンタン治療期間：ＷＨＯ ＦＣ、６ＭＷＤ、ＮＴ－ｐｒｏ ＢＮＰ及びボルグ呼吸困難指数におけるベースラインからそれぞれの時点までの変化（マシテンタン治療期間に関する）を、記述統計を使用してＭＴＳについて要約する。
（ｉｖ）薬物動態変数の解析
測定されたマシテンタン及びその代謝産物ＡＣＴ－１３２５７７の個々の血漿中濃度を使用して、Ｃｍａｘ及びｔｍａｘを直接得た。ＡＵＣτを、１回の投与間隔中にＬＯＱを上回る測定濃度時間値を使用して、線形台形公式に従って計算した。ＰＫ変数を、現実（実際の）血液サンプリング時点に基づいて計算した。平均値計算については、所与の時点における値の≦５０％がＢＬＱである場合、ＬＯＱを下回る全ての値（定量下限値未満（
ＢＬＱ）値）をゼロに設定した。所与の時点における値の＞５０％がＢＬＱである場合、平均値は計算されなかった。これらの基準を使用して、平均濃度－時間プロファイルを生成した。個々及び平均の血漿中濃度－時間プロファイルを線形スケールでプロットした。マシテンタン及びＡＣＴ－１３２５７７について導出されたＰＫ変数（ＡＵＣτ、Ｃｍａｘ、ｔｍａｘ）は、患者別に列挙されている。時点当たりのプラズマ濃度を、算術平均、最小値、中央値、最大値、標準偏差（ＳＤ）、標準誤差（ＳＥ）、及び平均の両側９５％信頼区間を使用して要約した。ＡＵＣτ、Ｃｍａｘ、ｔｍａｘ ＊を、算術平均、幾何平均、最小値、中央値、最大値、ＳＤ、ＳＥ、ＣＶｂ（％）、並びに算術平均及び幾何平均の９５％信頼区間を使用して要約した。（＊ｔｍａｘについては、幾何平均及びその９５％信頼区間は計算されなかった）。
被験者
Ａ．患者の内訳
患者の内訳を図１に示す。７か国３９施設で合計１１９人の患者をスクリーニングした。このうち、３６施設の８５人の患者が無作為化され（４３人に１日１回マシテンタン１０ｍｇ及び４２人にマッチングプラセボ）、試験治療を受けた。全体として、８０人の患者（それぞれ、マシテンタン群３９人及びプラセボ群４１人）が１２週間のＤＢ治療期間を完了した。ＤＢ治療期間を完了した全８０人の患者は、１２週間のＯＬ治療期間に入り、１日１回マシテンタン１０ｍｇを受けた。このうち、７１人（ＤＢマシテンタン３６人及びＤＢプラセボ３５人）がＯＬ治療期間を完了した。図１を参照されたい。ＯＬ治療期間を完了した患者のうち、３３人の患者がＯＬＥに入り、引き続き１日１回マシテンタン１０ｍｇを受けた。コア試験のデータベースロックの時点で、２９人の患者がＯＬＥ期間に継続していた。
Ｂ．解析対象集団
解析対象集団の概要が表３に提供されている。試験に無作為化された全８５人の患者が、ＦＡＳに含まれていた。ＳＳは、ＦＡＳと同一であった。ＰＰＳに含まれる患者の割合は、マシテンタン群において８３．７％、及びプラセボ群において８８．１％であった。合計１２人の患者（マシテンタン：７人、プラセボ：５人）がＰＰＳから除外された。ＰＰＳから除外するために最も多く報告された理由は、主要評価項目に影響を及ぼし得る、ＤＢ治療期間中の禁止されている併用薬の投与又は併用薬の用量変更／中止であった（マシテンタン：３人、プラセボ：２人）。他の理由としては、ＰＶＲの組み入れ基準を満たしていなかったこと、無作為化の３か月前のＣＣＢ、ＥＲＡ、ｉ．ｖ．／ｓ．ｃ．、又は経口プロスタノイドによる治療を受けたこと、治験実施計画に従って層別化が実施されなかったことが挙げられる。ＰＫＳには、１０人の患者を組み入れた。表３を参照されたい。合計８４人の患者が、ＤＢ又はＯＬ治療期間中に少なくとも１回のマシテンタン投与を受けており、ＭＴＳに含まれた。
Figure 2022527210000011
 百分率は、Ｎに基づく。＊薬物動態解析対象集団及びマシテンタン治療解析対象集団については、マシテンタン列及びプラセボの列に、ＤＢ期間中にマシテンタン及びプラセボを受けた患者の割合が示されている。
Ｃ．治験実施計画からの逸脱
全８５人の患者が、試験中に少なくとも１回の治験実施計画からの逸脱を有した。試験中、２人を除く全ての患者が、「重要」と定められた少なくとも１回の治験実施計画からの逸脱を有した。表４を参照されたい。これらの逸脱のうち、有効性の評価に関連するものはほとんどなく、最も多く報告されたものは孤立した、スクリーニング時（適格性を評価するために必要ではなかった）及び／又は無作為化時の安全性検査値変数の欠測（マシテンタン４６．５％、プラセボ５４．８％）、並びに無作為化後に治験実施計画に準ずる安全性検査値評価の未実施（マシテンタン９０．７％、プラセボ８８．１％）であった。これらは、一般に、治験実施計画で定められた区分外（すなわち、４日を超える）で実施された検査値及び検査値評価の欠測に関連するものであるため、有効性の評価には影響を与えなかった。更に、孤立した安全性変数のみが欠測しているため、これは患者の安全性又は健康に影響を与えなかった。したがって、試験の完全性に影響を及ぼさなかった。他の重要な治験実施計画からの逸脱として、インフォームドコンセントプロセスが治験実施計画に準拠してなかったこと（マシテンタン：４．７％、プラセボ：９．５％）、中央検査値が入手可能になる前に患者が無作為化されたこと（マシテンタン：７．０％、プラセボ：７．１％）、患者が試験薬に適合していなかったこと（マシテンタン：９．３％，プラセボ：１４．３％）、試験治療が治験実施計画で指定された基準に従って中断又は中止されなかったこと（マシテンタン：４．７％，プラセボ：２．４％）、スクリーニング時のＰＶＲが欠測しているか、又は＜４ＷＵ又は＜３２０ｄｙｎ・ｓ・ｃｍ－５であったこと（マシテンタン：４．７％、プラセボ：２．４％）が挙げられる。表４を参照されたい。非盲検は、ＳＵＳＡＲを有する３人の患者に対して行われた。試験中、データベースロック前に他の暗号解読又は治療の非盲検は行われなかった。
Figure 2022527210000012
Ｄ．人口統計的特性及びベースライン特性
ＦＡＳ中の人口統計的特性は、マシテンタン群とプラセボ群との間で同等であった。表５を参照されたい。全体として、男性（５１．８％）及び女性（４８．２％）の割合は同様であった。スクリーニング時の中央年齢は、マシテンタン群において５７歳（範囲：４
０～８２歳）、及びプラセボ群において６１歳（範囲：２５～７３歳）であり、患者の８１．４％及び６９．０％はそれぞれ、マシテンタン群及びプラセボ群で＜６５歳であった。登録された女性患者のうち、４人のみに妊娠の可能性があった。全体として、平均ＢＭＩは２９．１７ｋｇ／ｍ２であった。ほとんどの患者が、欧州（６７．１％）又は北米（２７．１％）のセンターで登録され、５人の患者（５．９％）がラテンアメリカで登録された。全体として、無作為化時の層別化に準じて、患者の６３．５％がベースラインにおいてＰＡＨ特異的療法を受けていた。ＰＰＳの人口統計的特性は、ＦＡＳのものと一致していた。
Figure 2022527210000013
ＦＡＳにおけるベースライン疾患特性を表６に要約する。門脈圧亢進症の診断以降の中位時間は、マシテンタン群において２３か月（範囲：０～１９９か月）、プラセボ群において３１か月（範囲：０～３４８か月）であった。ＰＡＨの診断以降の中位時間は、マシテンタン群において７か月（範囲：０～１１６か月）、プラセボ群において１２か月（範囲：０～１０１か月）であった。ベースラインでは、安静時ＲＨＣが全ての患者に実施され、血行動態データは２つの治療群において同様であった。全体として、ベースラインにおける平均（±ＳＤ）６ＭＷＤは、３８４．５±１０３．９ｍであった。ベースラインでは、患者は、ＷＨＯ ＦＣ ＩＩ（５８．８％）又はＩＩＩ（３８．８％）であり、２人の患者（２．４％）がＷＨＯ ＦＣ Ｉであった。
門脈圧亢進症の最も多く報告された原因は、アルコール性肝硬変（６２．４％）及びＣ型肝炎（３１．８％）であった。ベースラインでＨＶＣを有した患者の割合は、マシテンタン群において４４．２％であり、プラセボ群において６１．９％であった。ベースラインにおける全体平均ＨＶＰＧ（ＴＩＰＳ歴のない患者の中心判定に基づく）は、１０．４ｍｍＨｇであった。食道静脈瘤及び腹水は、それぞれ患者の６３．５％及び２５．９％について報告された。患者の約９％は、ＴＩＰＳの履歴を有した。患者８５人のうちの６８人にＭＥＬＤ評価を行い、平均（±ＳＤ）スコアは１０．４（２．８）であった。
ＰＰＳのベースライン疾患特性は、ＦＡＳのものと一致していた。
Figure 2022527210000014
Figure 2022527210000015
（＊）門脈圧亢進症診断の時点。
Ｅ．ベースラインにおける既往症及び合併症
最も多く報告された進行状態は、肝胆道系障害（９５．３％）、胃腸障害（８７．１％）、代謝障害及び栄養障害（７５．３％）、並びに呼吸器、胸郭及び縦隔障害（５４．１％）のＳＯＣに関連していた。
Ｆ．ベースラインにおける前治療及び併用療法
無作為化の３ヶ月前に少なくとも１つの前治療（すなわち、終了日がＤＢ治療期間の開始より前であった治療）を受けた患者の割合は、マシテンタン群において１１．６％、及びプラセボ群において３３．３％であった。全ての患者は、１人の患者を除いて、ベースラインにおいて少なくとも１つの試験併用療法（すなわち、試験開始時の治療）を受けていた。これには、利尿薬（例えば、フロセミド、スピロノラクトン）、プロトンポンプ阻害剤（例えば、オメプラゾール、エメプラゾール）、β遮断薬、カリウム補給剤、及び肝臓療法が含まれた。合計６４．７％の患者が、試験開始時に少なくとも１つのＰＡＨ特異的療法を受けており、これらの全患者について経口ＰＤＥ－５阻害剤である経口ＰＤＥ－５阻害剤（６４．７％）及び／又はプロスタノイド（５．９％）のいずれかが報告された。表７を参照されたい。
Figure 2022527210000016
 治験実施計画に準じて、ＰＡＨの先進的治療は、経口又は吸入プロスタノイド、エンドセリン受容体拮抗薬、ＰＤＥ－５、
阻害剤、及び可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激剤に及ぶ。加えて、皮下トレプロニルナトリウムによる治療を受けている（治験実施計画から逸脱）
患者１人が登録された。
有効性の評価
Ａ．治療コンプライアンスの測定
治療コンプライアンスを試験薬の説明責任によって評価した。ＤＢ治療期間中、マシテンタン群及びプラセボ群の患者のそれぞれ９７．７％及び９７．６％について８０％～１２０％の試験治療コンプライアンスが記録された。ＭＴＳでは、９７．６％の患者について８０％～１２０％の試験治療コンプライアンスが記録された。
Ｂ．有効性の結果
（ｉ）主要評価項目（複数可）
主解析
主要評価項目は、ＰＶＲにおけるベースラインから１２週目までの相対的変化であり、１２週目とベースラインとのＰＶＲの比として表された。ＦＡＳ（Ｎ＝インピュテーション値を有する５人の患者を含む８５人）では、１２週目とベースラインのとのＰＶＲの幾何平均（９５％ＣＬ）比は、マシテンタン群及びプラセボ群においてそれぞれ０．６３（０．５８、０．６７）及び０．９８（０．９１、１．０５）であった。表８を参照されたい。
Figure 2022527210000017
 （ａ）観察された比＝同じ治療群で観察されたベースラインＰＶＲの比に患者のベースライン値を掛けた値
１２週目とベースラインとのＰＶＲの比を対数変換し、治療、ベースラインにおけるバックグラウンドのＰＡＨ特異的療法、及び地域を因子とし、対数変換されたベースラインでのＰＶＲを共変量として使用して、ＡＮＣＯＶＡを実施した。調整モデルから、１２週目の治療効果（プラセボに対するマシテンタンの幾何平均比）は、０．６５（ｐ＜０．０００１）であり、すなわち、プラセボ群と比較してマシテンタン群ではＰＶＲが３５％減
少した。表９を参照されたい。
Figure 2022527210000018
 統計モデルは、対数（ベースラインにおけるＰＶＲ）を共変量とし、治療、ベースラインにおけるバックグラウンドのＰＡＨ特異的療法、及び地域をモデル内の因子として含む共分散分析である。従属変数は対数（１２週目におけるベースラインＰＶＲの比）である。
両側９５％信頼区間が１．０を含まなかったため、帰無仮説は拒否された。ＰＶＲの平均（±ＳＤ）減少は、マシテンタン群において２０２．１（±１２３．５６）ｄｙｎ・ｓｅｃ／ｃｍ５、及びプラセボ群において７．２（±１２２．２０）ｄｙｎ・ｓｅｃ／ｃｍ５であった。表８を参照されたい。マシテンタン群では、１人の患者のみがＰＶＲの増加を有し、１人の患者は変化しなかった。全ての他の患者は減少した。プラセボ群では、患者の約４０％がＰＶＲの増加を有した。図３を参照されたい。ＦＡＳ中の人口統計的特性亜群及びベースライン疾患特性亜群にわたるＰＶＲに対して観察された効果は、不均質性の指標ではなく、全体的な治療効果と一致していた。
支持／感度解析
主要評価項目に対する感度解析の結果は、主解析の結果と一致していた。表８及び１０を参照されたい。
Figure 2022527210000019
 サブグループ分析
ＰＶＲの主要評価項目も、異なる亜群にわたって評価された。ベースラインにおけるＰ
ＡＨバックグラウンド療法及び地域亜群を治験実施計画で定めた。亜群別のＰＶＲにおけるベースラインから１２週目までの相対的変化のフォレストプロットを図４に示す。亜群にわたる観察された治療効果（マシテンタン対プラセボのモデル調整幾何平均比）は、不均質性の指標ではなく、全体的な治療効果と一致していた。
（ｉｉ）副次的評価項目及び関連する他の有効性評価項目
６ＭＷＤ
副次的有効性評価項目は、以下のとおりであった。
－全て安静時に測定された、平均右心房圧（ｍＲＡＰ）、平均肺動脈圧（ｍＰＡＰ）、心係数、全肺血管抵抗（ＴＰＲ）、及び混合静脈酸素飽和度（ＳＶＯ２）におけるベースラインから１２週目までの変化
－ＷＨＯ ＦＣにおけるベースラインから１２週目までの変化
－６ＭＷＤにおけるベースラインから１２週目までの変化
－Ｎ末端プロｂ型ナトリウム利尿ペプチド（ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ）におけるベースラインから１２週目までの変化。
副次的評価項目の多重度の調整は行われなかったため、提供される全ての対応するｐ値は、探索的性質をもつ。６ＭＷＤにおけるベースラインから４週目、８週目、及び１２週目までの平均変化（ＦＡＳ、インピュテーションあり）が表１１に要約され、図５にグラフで提示されている。６ＭＷＤに対する主解析は、治療、来院、地域、ベースラインにおけるＰＡＨ特異的療法、及び治療と来院との相互作用を因子とし、ベースラインの６ＭＷＤ及びＷＨＯ ＦＣを共変量として調整したＭＭＲＭを使用して実施した。表１１を参照されたい。
Figure 2022527210000020
 ａ統計モデルは、治療、来院、地域、ベースラインにおけるＰＡＨ特異的療法、及び治療と来院との相互作用を因子とし、ベースラインにおける６ＭＷＤ及びＷＨＯ ＦＣを共変量として調整した反復測定共分散分析である。ランダム変数は、患者切片及び患者と来院との相互作用である。従属変数は、それぞれの週における６ＭＷＤの変化である。
６ＭＷＤにおけるベースラインから１２週目までの変化の最小２乗（ＬＳ）平均差（マ
シテンタン－プラセボ）は、９．７３ｍ（９５％ＣＬ：－１４．５０、３３．９５）、ｐ＝０．４２６４であった。これらの値は、１２週目に７人（マシテンタン５人、プラセボ２人）の患者にインピュテーションされた。層別化因子の調整のないＭＭＲＭの結果は、上述の層別化因子を用いた場合と同様であった。１２週目の６ＭＷＤもまた、治療、地域、及びベースラインにおけるＰＡＨ特異的療法を因子とし、ベースラインにおける６ＭＷＤを共変量として調整したＡＮＣＯＶＡを使用する感度解析として解析された。この解析では、６ＭＷＤにおけるベースラインから１２週目までの変化のＬＳ平均差（マシテンタン－プラセボ）は、１０．０５ｍ（９５％ＣＬ：－１３．７４、３３．８４）、ｐ＝０．４０２９で主解析と一致していた。１２週目に観察された平均（±ＳＤ）差（マテタン－プラセボ）は、１８．４ｍ（４３．５４）であり、インピュテーションが検討されなかったという事実により、主解析の場合よりも高かった（インピュテーションにより、主解析における治療効果が減少した、表１２を参照されたい。
Figure 2022527210000021
 ＊ＡＥ又は有効性の欠如によって治療を中止した４人のマシテンタン患者は、治療群におけるベースラインの最大比率を使用してインピュテーションされる。
ＤＢ及び／又はＯＬ治療期間中にマシテンタンを受けていた患者については、６ＭＷＤにおけるマシテンタンベースラインからそれぞれの（利用可能な）時点までの変化を、インピュテーションなしのＭＴＳを使用して解析した。図６を参照されたい。この解析では、両方の治療期間においてマシテンタンを受けていた患者のベースラインからの平均（±ＳＤ）変化は、４週目の７．０±４５．６２から２４週目の２２．０±４２．５５ｍの範囲であった。ＯＬ治療期間中のみマシテンタンを受けていた患者（ＤＢプラセボ治療患者）については、ＯＬ治療期間中のマシテンタンベースラインからの平均（±ＳＤ）変化は、４週目の１１．５±３１．６７から１２週目の１３．９±３９．２７の範囲であった。
６ＭＷＤを亜群にわたって評価した。６ＭＷＤ亜群におけるベースラインから１２週目までの変化のフォレストプロットを図７に示す。
ＷＨＯ ＦＣ
ＷＨＯ ＦＣにおけるベースラインから１２週目までの変化を副次的評価項目とした。１２週目に、マシテンタン及びプラセボ群のそれぞれ６５．１％及び８１．０％の患者は、ベースラインと比較してそのＷＨＯ ＦＣ状態に変化がなかった。表１３を参照されたい。
１２週目のＷＨＯ ＦＣの改善は、マシテンタン群で９人（２０．９％）の患者、及びプラセボ群で７人（１６．７％）の患者について報告された。同じ期間にわたるＷＨＯ ＦＣの悪化は、マシテンタン群で６人（１４．０％）の患者（ただし、これらの症例のうちの４件は、値の欠測によってインピュテーションされた）、及びプラセボ群で１人（２．４％）の患者について報告された。治療、ベースラインにおけるＰＡＨ特異的療法、及
び地域を共変量として調整したロジスティック回帰モデル（精確）を使用して、ＷＨＯ ＦＣの悪化を解析した。１２週目のＷＨＯ ＦＣの悪化に関するオッズ比（マシテンタン対プラセボ）は、６．２５３（９５％ＣＬ：０．７１４、２９８．３７６）、ｐ＝０．１２７８であった。
Figure 2022527210000022
 クラスレベルが上がった場合、変化しなかった場合、又は下がった場合、ＷＨＯ機能クラスはそれぞれ、悪化した、変化なしであった、又は改善した。百分率は、Ｎに基づく。
ＤＢ及び／又はＯＬ治療期間中にマシテンタンを受けていた患者については、ＷＨＯ ＦＣにおけるマシテンタンベースラインからそれぞれの（利用可能な）時点までの変化を、インピュテーションなしのＭＴＳを使用して分析した。両方の治療期間においてマシテンタンを受けた、２４週目に欠測値のない患者については、ベースラインと比較して、２１／３４人の患者（６１．８％）にＷＨＯ ＦＣ状態の変化は観察されず、２／３４人の患者（５．９％）に悪化が観察された。ＯＬ期間中（マシテンタン治療の開始後）１２週目に欠測値のない患者については、ベースラインと比較して、２４／３５人の患者（６８．６％）にＷＨＯ ＦＣ状態の変化は観察されず、３／３５人の患者（８．６％）に悪化が観察された。
ＲＨＣ変数
副次的評価項目の多重度の調整は行われなかったため、提供される全ての対応するｐ値は、探索的性質をもつ。副次的６ＭＷＤ評価項目の主解析は、治療、来院、地域、ベースラインにおけるＰＡＨ特異的療法、及び治療と来院との相互作用を因子とし、ベースラインにおける６ＭＷＤ及びＷＨＯ ＦＣを共変量として調整したＭＭＲＭを使用して実施した。安静時のｍＲＡＰ、ｍＰＡＰ、心係数、ＴＰＲ、及びＳＶＯ２におけるベースラインから１２週目までの変化を副次的評価項目とした。インピュテーションありのＦＡＳを使用したＲＨＣ変数におけるベースラインから１２週目までの変化を表１４に要約する。ベースラインから１２週目までの変化のＬＳ平均差（マシテンタン－プラセボ）は、ｍＰＡＰ（－５．９９ｍｍＨｇ、ｐ＜０．０００１）、心係数（０．５２Ｌ／分／ｍ２、ｐ＝０．０００９）、及びＴＰＲ（－１７１．４８ｄｙｎ・ｓｅｃ／ｃｍ５（ｐ＜０．０００１）について臨床的に有意であった。マシテンタン群対プラセボ群のｍＰＡＰにおけるベースラインから１２週目までの変化の散布図は、図の下半分にマシテンタン治療患者のクラスタリング（すなわち、ｍＰＡＰの減少）、及び上半分にプラセボ治療患者のクラスタリング（すなわち、ｍＰＡＰの増加）を明確に示している。ｍＲＡＰ又はＳＶＯ２については臨床的に有意な効果は見られなかった。マシテンタン群における心係数の増加にもかかわらず、プラセボと比較して肝静脈圧較差（ＨＶＰＧ）の増加は観察されなかった。
Figure 2022527210000023
 統計モデルは、治療、地域、及びベースラインにおけるＰＡＨ特異的療法を因子とし、ベースラインにおけるＲＨＣ可変値を共変量として調整した共分散分析である。
ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ
ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰにおけるベースラインから１２週目までの変化を副次的評価項目とした。ベースラインにおいて、平均（±ＳＤ）ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰは、マシテンタン群で４８８．０±８３３．０７ｎｇ／Ｌ、及びプラセボ群で３６７．５±５９８．０５ｎｇ／Ｌであった。ベースラインでのＮＴ－ｐｒｏＢＮＰに対する１２週目の幾何平均比は、マシテンタン群及びプラセボ群でそれぞれ０．８６及び１．０４であった。ＡＮＣＯＶＡモデルを使用した、１２週目の調整された幾何平均比（マシテンタン対プラセボ）は、０．８７４（９５％ＣＬ：０．６３９、１．１９６）、ｐ＝０．３９５１であった。インピュテーションなしのＦＡＳを使用したＮＴ－ｐｒｏＢＮＰの結果は、上述のインピュテーションありの場合と同様であった。
（ｉｉｉ）他の有効性評価項目
肝静脈圧較差：ベースラインにおいて、平均（±ＳＤ）ＨＶＰＧは、マシテンタン群（ｎ＝１９）で９．４±３．２０ｍｍＨｇ、及びプラセボ群（ｎ＝２２）で９．９±４．００ｍｍＨｇであった。１２週目において、ベースラインからの平均変化は、マシテンタン群及びプラセボ群でそれぞれ－０．４及び－０．６ｍｍＨｇであった。また、スクリーニング及び１２週目のＨＶＣでトレーシングが可能で、ＴＩＰＳ歴のない患者については、ＳＣメンバーがＨＶＣトレーシングを判定した。中心判定によると、ベースラインにおける平均（±ＳＤ）ＨＶＰＧは、マシテンタン群（ｎ＝１５）からの患者のこの分集団で１０．５±３．４９ｍｍＨｇであり、プラセボ群（ｎ＝１１）からの患者の分集団で１０．５±３．８１ｍｍＨｇであった。１２週目において、ベースラインからの平均変化は、マシテンタン群のこれらの患者及びプラセボ群のこれらの患者でそれぞれ－０．５及び１．５ｍｍＨｇであった。
ボルグ呼吸困難指数：ベースラインにおいて、平均（±ＳＤ）スコアは、マシテンタン群で３．３±２．０９であり、プラセボ群で３．７±２．１７であった。経時的に、ボルグ呼吸困難スコアの変化は観察されなかった。
Ｃ．薬物動態の結果
少なくとも４週間のマシテンタンＯＬ治療を受け、定常状態にあった患者に対して、ＰＫ副試験を実施した。表１を参照されたい。ＰＫＳには、１０人の患者（ＤＢマシテンタン：７、ＤＢプラセボ：３に事前に無作為化された）を組み入れた。表３を参照されたい。しかしながら、２人の患者は、予定された投与前血液サンプリングの前に、２日目のマシテンタン投与を受けていたため、これら２人の患者についてはトラフ濃度が欠測している。マシテンタン及びＡＣＴ－１３２５７７（ｎ＝８）の平均±ＳＤトラフ血漿中濃度は、それぞれ２１３．１±８６．４ｎｇ／ｍＬ及び７３７．４±１９０．０ｎｇ／ｍＬであった。マシテンタン及びＡＣＴ－１３２５７７の中央（範囲）ｔｍａｘは、それぞれ６．５ｈ（３．０、１０．０）及び６．５ｈ（０．０、２４．０）であった。マシテンタンのＣｍａｘ及びＡＵＣτの幾何平均（９５％信頼区間）は、それぞれ３６８．６ｎｇ／ｍＬ（３０６．９、４４２．６）及び６６５５．４ｈ＊ｎｇ／ｍＬ（５２２９．６、８４７０．０）であった。ＡＣＴ－１３２５７７のＣｍａｘ及びＡＵＣτの幾何平均（９５％信頼区間）は、それぞれ８６９．８ｎｇ／ｍＬ（７２８．２、１０３８．９）及び１８１００．０ｈ＊ｎｇ／ｍＬ（１４７９５．４、２２１４２．９）であった。マシテンタン及びその活性代謝産物ＡＣＴ－１３２５７７への血漿曝露は、ＰｏＰＨ患者と他の形態のＰＡＨを有する患者との間で一致していた。
安全性の評価
Ａ．曝露の範囲
（ｉ）試験治療の曝露
ＤＢ治療曝露の中央期間は約１２週間であり、マシテンタン及びプラセボについて同様であった。両治療群の９０％超の患者が、１２週目の来院区分までの治療を受けた。表１５を参照されたい。
Figure 2022527210000024
 （ａ）１２週目の来院区分は、ＤＢ期間における治療の１１週間後に到達した。
試験治療の持続時間には、潜在的な治療の中断を組み入れたが、試験治療の曝露からは、治療中断を除外した。
複合的なＤＢ＋ＯＬ治療相において、マシテンタンへの曝露の中央持続時間は１３．０週間であり、患者の約７３％は少なくとも１２週間にわたる治療を受けた。表１６を参照されたい。
Figure 2022527210000025
 ＯＬ延長に入った患者については、ＯＬ治療の終了をＥＯＴ－ＯＬ来院の日付とした。
（ｉｉ）試験中の併用療法
試験治療併用ＰＡＨ特異的療法は、ベースラインにおける試験併用ＰＡＨ特異的療法と同じであった。少なくとも１つの試験併用ＰＡＨ特異的療法（すなわち、継続中の、又は試験開始後に開始されたＰＡＨ特異的療法）を受けた患者の割合は、６９．４％であり、これらの全ての患者について経口ＰＤＥ－５阻害剤が報告された。表１７を参照されたい。
Figure 2022527210000026
 ＰＡＨの先進的治療は、経口又は吸入プロスタノイド、エンドセリン受容体拮抗薬、ＰＤＥ－５阻害剤、及び可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激剤に及ぶ。
Ｂ．有害事象
ＤＢ及び／又はＯＬ相（マシテンタンＤＢ＋ＯＬ相）にマシテンタンによる治療を受けた患者について、試験のＤＢ相で報告されたＡＥの概要を表１８及び１９に示す。
Figure 2022527210000027
 安全性解析対象集団は、試験治療薬の最初の摂取から、二重盲検治療の終了＋３０日まで、又はＯＬに入る患者に対する二重盲検治療の終了までと定められた、二重盲検期間で
報告される。
Figure 2022527210000028
 マシテンタン治療解析対象集団の期間は、マシテンタン治療薬の最初の摂取（ＤＢ又はＯＬ）からマシテンタン治療の終了（ＤＢ又はＯＬ）＋３０日間までと定められた。ＯＬ延長に入る患者の場合、検討される最後の日付はＥＯＴ－ＯＬであった。
（ｉ）有害事象の頻度
ＤＢ相において、プラセボ群よりマシテンタン群で頻繁に生じたＡＥは、末梢浮腫／末梢腫脹、気管支炎、及びヘモグロビンの減少／貧血であった。表２０を参照されたい。感染症ＳＯＣにおいて、マシテンタン群がプラセボ群に比べてＡＥの頻度が高かったのは、気管支炎及び上気道感染に関連するＡＥの割合が高いことによるものであった。一般障害ＳＯＣでは、マシテンタンにおける頻度が高かったのは、主に浮腫ＡＥによるものであった。頭痛は、両群において頻繁に報告された事象であり、マシテンタン群では、神経系障害ＡＥの頻度がより高かったが、事象の明確なパターン又はクラスタリングは見られなかった。
Figure 2022527210000029
 頻度は、事象を有する患者の数を表す。基本語は、ＭｅｄＤＲＡバージョン２０．０に基づく。安全性解析対象集団は、試験治療薬の最初の摂取から、二重盲検治療の終了＋３０日まで、又はＯＬに入る患者に対する二重盲検治療の終了までと定められた、二重盲検期間で報告される。
マシテンタンＤＢ＋ＯＬ相において、最も頻繁に発生したＡＥのパターンは、ＤＢマシテンタン治療患者におけるものと類似していたが、貧血／ヘモグロビンの減少の頻度はＤＢ相よりも高かった。
Figure 2022527210000030
 頻度は、事象を有する患者の数を表す。基本語は、ＭｅｄＤＲＡバージョン２０．０に基づく。マシテンタン治療解析対象集団の期間は、マシテンタン治療薬の最初の摂取（ＤＢ又はＯＬ）からマシテンタン治療の終了（ＤＢ又はＯＬ）＋３０日間までと定められた。ＯＬ延長に入る患者の場合、検討される最後の日付はＥＯＴ－ＯＬであった。
（ｉｉ）有害事象の強度
ＤＢ相では、両群におけるＡＥの大部分は軽度又は中等度であった。重度のＡＥは、マシテンタン群で１６．３％（７人の患者）及びプラセボ群で７．１％（３人の患者）について報告された。重度のＡＥ ＰＴのいずれも、２人を超える患者について報告されなかったため、明確なパターンを特定することはできなかった。マシテンタンＤＢ＋ＯＬ相では、２２．６％（１９人の患者）が重度のＡＥを有した。最も頻繁に報告されている重度のＡＥは、末梢浮腫、右心室不全、及び急性腎障害であり、これらのそれぞれが３．６％（３人の患者）について報告された。
（ｉｉｉ）有害事象と試験治療との関係
ＤＢ相では、治験責任医師による試験治療に関連していると見なした最も頻度の高いＡＥは、頭痛及び末梢浮腫であった。頭痛は、マシテンタン群で１６．３％（７人の患者）及びプラセボ群で１１．９％（５人の患者）について報告され、末梢浮腫は、９．３％（４人の患者）及びプラセボ群で２．４％（１人の患者）について報告された。試験治療に起因する他のＡＥのうち、２人超の患者について報告されたものはなかったため、明確なパターンを特定することはできなかった。マシテンタンＤＢ＋ＯＬ相では、治験責任医師によって試験治療に関連していると見なされた最も頻度の高いＡＥは、頭痛（１３．１％、１１人の患者）、末梢浮腫（１１．９％、１０人の患者）、貧血（４．８％、４人の患者）、及びヘモグロビンの減少（３．６％、３人の患者）であった。試験治療に起因する他のＡＥのうち、２人超の患者について報告されたものはなかった。浮腫／体液貯留、貧血及び頭痛は全て、薬物の有害反応（ＡＤＲ）として処方情報に列挙されている。試験のＤＢ相についてのＡＥＳＩを表２２に示し、マシテンタンＤＢ＋ＯＬ相期について表２２に示す。
Figure 2022527210000031
 頻度は、事象を有する患者の数を表す。基本語は、ＭｅｄＤＲＡバージョン２０．０に基づく。安全性解析対象集団は、試験治療薬の最初の摂取から、二重盲検治療の終了＋３０日まで、又はＯＬに入る患者に対する二重盲検治療の終了までと定められた、二重盲検
期間で報告される。
Figure 2022527210000032
 頻度は、事象を有する患者の数を表す。基本語は、ＭｅｄＤＲＡバージョン２０．０に基づく。マシテンタン治療解析対象集団の期間は、マシテンタン治療薬の最初の摂取（ＤＢ又はＯＬ）からマシテンタン治療の終了（ＤＢ又はＯＬ）＋３０日間までと定められた。ＯＬ延長に入る患者の場合、検討される最後の日付はＥＯＴＯＬであった。
浮腫及び体液貯留：ＤＢ相では、浮腫及び体液貯留ＡＥは、マシテンタン群で３０．２％の患者について報告され、プラセボ群で１４．３％の患者について報告された。これらの事象の大部分は、末梢浮腫であった。マシテンタン群では、１人の患者が３つのＳＡＥ（末梢浮腫、限局性浮腫、及び体液過負荷のそれぞれ１事象）を有したが、試験治療の中止につながるものはなかった。表２６及び２８を参照されたい。プラセボ群では、ＡＥのいずれも重篤ではなく、試験治療の中止にもつながらなかった。マシテンタンＤＢ＋ＯＬ相では、３１．０％の患者が浮腫及び体液貯留ＡＥを有した。表２３を参照されたい。Ｄ
Ｂ相と同様に、これらの事象の大部分は末梢浮腫であった。患者のうちの２人は、重篤として報告されたＡＥを有した（末梢浮腫の１つのＳＡＥ及び上述のように末梢浮腫、限局性浮腫、及び体液過負荷の３つのＳＡＥ）。ＳＡＥ及び末梢浮腫の非重篤なＡＥのうちの１つは、試験治療の中止をもたらした。表２７及び２９を参照されたい。
貧血：ＤＢ相では、貧血ＡＥは、マシテンタン群で１４．０％の患者について報告され、プラセボ群で２．４％の患者について報告された。ＳＡＥとして報告されたＡＥはなかったが、マシテンタン群の１症例が試験治療の中止につながった。表２６及び２８を参照されたい。輸血による治療を受けた貧血症例はなかった。検査値は、≧２０ｇ／Ｌのヘモグロビン減少を有した患者がマシテンタン群で２７．９％、対してプラセボ群で４．９％であったことを示した。表２４を参照されたい。マシテンタン群では、これら１２人の患者のうちの１人が≧５０ｇ／Ｌの減少を有した。マシテンタン群の患者３人及びプラセボ群の患者２人において、ヘモグロビン濃度は≦１００ｇ／Ｌまで減少したが、≦８０ｇ／Ｌまで減少した患者はいなかった。マシテンタンＤＢ＋ＯＬ相では、２６．２％の患者が貧血ＡＥを有した。ＡＥのうちの２つが、コア試験中にＳＡＥとして報告された（貧血１症例及び鉄欠乏性貧血１症例）。表２８を参照されたい。加えて、３人目の被験者は、コア試験中に非重篤の貧血ＡＥを有したが、ＯＬＥに入った１週間後、患者が貧血で入院したときに、このＡＥはＳＡＥとして報告された（患者は輸血、出血、及び脾腫を伴う貧血の病歴を有した）。２つの貧血ＡＥは、試験治療の中止をもたらした。表３０を参照されたい。検査値は、マシテンタンＤＢ＋ＯＬ相の患者の３７．３％が≧２０ｇ／Ｌのヘモグロビン減少を有したことを示した。表２５を参照されたい。これら３１人の患者のうちの６人は、≧５０ｇ／Ｌの減少を有した。１３人の患者において、ヘモグロビン濃度が≦１００ｇ／Ｌまで減少し、４人の患者が≦８０ｇ／Ｌまで減少した。≧５０ｇ／Ｌのヘモグロビン減少を有し、値５３ｇ／Ｌとなった１人の患者は、輸血による治療を受けた（ＳＡＥとして報告され、治療は中止された）。
Figure 2022527210000033
 （ａ）同時。ｎは反応した患者の数である。Ｎは、治療群における患者の総数である。Ｎｎは、値が欠測していない、リスクのある患者の数である。頻度は、指定期間中の最も極端なベースライン後値に対して、既定の異常が報告された患者の数を示す。安全性解析対象集団は、試験治療薬の最初の摂取から、二重盲検治療の終了＋３０日まで、又はＯＬに入る患者に対する二重盲検治療の終了までと定められた、二重盲検期間で報告される。
Figure 2022527210000034
 （ａ）同時に、ｎは反応した患者の数である。Ｎは、治療群における患者の総数である。Ｎｎは、値が欠測していない、リスクのある患者の数である。頻度は、指定期間中の最も極端なベースライン後値に対して、既定の異常が報告された患者の数を示す。マシテンタン治療解析対象集団の期間は、マシテンタン治療薬の最初の摂取（ＤＢ又はＯＬ）からマシテンタン治療の終了（ＤＢ又はＯＬ）＋３０日間までと定められた。ＯＬ延長に入る患者の場合、検討される最後の日付はＥＯＴ－ＯＬであった。
肝機能障害：ＤＢ相では、肝機能障害ＡＥは、マシテンタン群で１４．０％の患者について報告され、プラセボ群で９．５％の患者について報告された。マシテンタン群では、３人の患者がＳＡＥを有した（腹水、肝性脳症、及び肝細胞癌のそれぞれ１症例）。腹水を有する患者は、その後、ＥＯＴの６週間後に腹水及び急性肝不全のために再入院し、治験責任医師は、試験治療に関連するものと評価し、ＳＵＳＡＲとして報告した。プラセボ群には、肝細胞癌の２つの症例が存在した。表２７を参照されたい。試験治療の中止をもたらした事象はなかった。検査値は、ＤＢ相において１人のマシテンタン治療患者のアミノトランスフェラーゼが＞３×ＵＬＮ（ＡＬＴ：３．１×ＵＬＮ、ＡＳＴ：３．２×ＵＬＮ）まで増加したことを示した。これは、＞２×ＵＬＮ（２．７×ＵＬＮ）へのビリルビン増加に関連していた。表２４を参照されたい。マシテンタンＤＢ＋ＯＬ相では、１５．５％の患者が肝機能障害ＡＥを有した。患者のうちの５人は、ＳＡＥとして報告されたＡＥを有した。これらの症例のうちの２症例で、事象は肝細胞癌に関連していた。これらの患者のうちの１人については、ＤＢプラセボ治療中に最初に肝細胞癌が報告され、ＯＬマシテンタン治療中に悪性腹水、肝性脳症、及び肝機能検査値の増加のＳＡＥが報告された。患者は、肝機能検査値の増加により治療を中止し、その後、肝細胞癌により死亡した。第２の症例では、試験の早期に患者が肝細胞癌を有していることが疑われ、マシテンタン治療の２５日目に調査を開始し、６０日目に癌と一致する病変を特定した。患者はその後、肝性脳症のＳＡＥを有した。２人の患者は、腹水のＳＡＥを有し、１人の患者は肝性脳症のＳＡＥを有した。検査値は、マシテンタンＤＢ＋ＯＬ相において２人の患者が、＞３×ＵＬＮまでアミノトランスフェラーゼが増加したことを示した。表２５を参照されたい。このうちの１人は、ＤＢ相中に値が上昇した上記の患者であり、もう１人の患者は、悪性腹水及び肝性脳症の関連において、ＡＬＴ＝３．６×ＵＬＮ、ＡＳＴ：８．６×ＵＬＮ、ビリルビン：１１．１×ＵＬＮであった。ＤＢ相の間、マシテンタン群（ｎ＝２３）の
患者のいずれも、チャイルド・ピュー分類の悪化はなかった。プラセボ群（ｎ＝２５）の１人の患者は、ベースラインの分類Ａから１２週目の分類Ｂに悪化した。複合的なＤＢ＋ＯＬ相では、ＤＢ相でプラセボを受けていた１人の患者が、マシテンタン治療中に分類ＡからＢに悪化した。ベースラインにおいて、両群における中央ＭＥＬＤスコアは１０であり、マシテンタン１０ｍｇ群（ｎ＝３１）で６～１７の範囲、及びプラセボ群（ｎ＝２７）で６～１８の範囲であった。１２週目では、結果は一致しており、中央値１０で、両群とも６～１５の範囲であった。複合的なＤＢ＋ＯＬ相では、１２週間（ＤＢプラセボから切り替えた患者を含む）及び２４週間のマシテンタン治療を受けた患者について、結果は一致していた。
Ｃ．死亡、他の重篤な有害事象、及び他の有意な有害事象
（ｉ）死亡
試験のＤＢ相中に、死亡は存在しなかった。ＯＬ相中は、表２６に示されるように４人の患者が死亡した。死亡者のうちの２人（ＰＡＨ及び肺炎の悪化）は、ＰＡＨに関連する合併症と一致していた。肝硬変症及び糖尿病の履歴を有する１人の患者は、硬膜下血腫により死亡した。肝細胞癌症例は、ＤＢ相でプラセボ治療患者（病歴を有する）において最初に報告された。急性腎障害のＳＡＥによる更なる死亡が、ＯＬ期間のＥＯＴの３６日後に報告された（この理由から、この死亡はマシテンタンＤＢ＋ＯＬ相の要約に含まれていない）。患者はＤＢプラセボ群に属しており、最終的に死亡をもたらした事象の開始の１８日前にマシテンタンに切り替えていた。事象前の未指定日に、患者は利尿薬の服用をやめ、低ナトリウム食を実践していなかったことが報告された。ＯＬＥ中には、更に２人の死亡があった。このうちの１人の死因は不明であり（患者は自宅で死亡）、もう１人の死因は出血性脳卒中であり、転倒による頭部損傷によるものとして報告された。いずれの死亡も、治験責任医師により、マシテンタン治療に関連しないものと見なされた。
Figure 2022527210000035
 マシテンタン治療解析対象集団期間は、マシテンタン治療（ＤＢ又はＯＬ）の最初の取り組みからマシテンタン治療の終了＋３０日までと定められた。
（ｉｉ）重篤な有害事象
ＤＢ相では、ＳＡＥを有する患者の割合は、マシテンタン群において２０．９％、プラセボ群において１４．３％であった。表２７を参照されたい。事象のほとんど全てが個々の患者において報告され、いずれの群においても事象の特定のパターン又はクラスタリングは存在しなかった。マシテンタンＤＢ＋ＯＬ相では、患者の２９．８％がＳＡＥを有した。表２８を参照されたい。最も頻繁に報告されたＳＡＥは、右心室不全及び肝性脳症であり、その両方が根底にあるＰｏＰＨの合併症である。
Figure 2022527210000036
 頻度は、事象を有する患者の数を表す。基本語は、ＭｅｄＤＲＡバージョン２０．０に基づく。安全性解析対象集団は、試験治療薬の最初の摂取から、二重盲検治療の終了＋３０日まで、又はＯＬに入る患者に対する二重盲検治療の終了までと定められた、二重盲検期間で報告される。
Figure 2022527210000037
 頻度は、事象を有する患者の数を表す。マシテンタン治療解析対象集団の期間は、マシテンタン治療薬の最初の摂取（ＤＢ又はＯＬ）からマシテンタン治療の終了（ＤＢ又はＯＬ）＋３０日間までと定められた。ＯＬ延長に入る患者の場合、検討される最後の日付は
ＥＯＴ－ＯＬであった。
（ｉｉｉ）試験治療の中止につながる有害事象
ＤＢ相では、マシテンタン群の４人の患者が、ＡＥにより治療を中止した。表２９を参照されたい。事象の全てが、個々の患者において報告された。マシテンタンＤＢ＋ＯＬ相では、１０人の患者がＡＥにより治療を中止した。表３０を参照されたい。貧血及び末梢浮腫はそれぞれ、２人の患者の治療の中止につながった。他の事象の全てが、個々の患者において報告された。
Figure 2022527210000038
 頻度は、事象を有する患者の数を表す。安全性解析対象集団は、試験治療薬の最初の摂取から、二重盲検治療の終了＋３０日まで、又はＯＬに入る患者に対する二重盲検治療の終了までと定められた、二重盲検期間で報告される。
Figure 2022527210000039
 頻度は、事象を有する患者の数を表す。マシテンタン治療解析対象集団の期間は、マシテンタン治療薬の最初の摂取（ＤＢ又はＯＬ）からマシテンタン治療の終了（ＤＢ又はＯＬ）＋３０日間までと定められた。ＯＬ延長に入る患者の場合、検討される最後の日付はＯＴＯＬであった。
Ｄ．血液学
ＤＢ相では、マシテンタン群の２／２９の患者及びプラセボ群の２／３２の患者が、ベースラインの正常な血小板値から＜７５×１０９／Ｌへの減少を有した。マシテンタンＤＢ＋ＯＬ相では、７人のマシテンタン治療患者が、マシテンタンベースラインの正常値から＜７５×１０９／Ｌへの減少を有した。経時的な血小板濃度は非常に可変であり、ＤＢ
相では、１２週目のマシテンタン群及びプラセボ群における中央値の減少は、それぞれ１１．０×１０９／Ｌ及び２．８×１０９／Ｌであった。複合的なＤＢ＋ＯＬ相では、血小板数におけるベースラインからの中央値の減少は存在しなかった。表３１に示すように、試験中、特にリンパ球及び好中球に対する白血球数の減少が観察された。ＤＢ相中の任意の時点で、プラセボ群の２／３３の患者と比較して、マシテンタン群では９／３８の患者が、ベースラインの正常値から＜０．８×１０９／Ｌまでのリンパ球数の推移を有した。中央リンパ球数は、ベースラインの１．２１（範囲：０．５４～３．６７）×１０９／Ｌから、１２週目の１．０４（範囲：０．４１～３．４０）×１０９／Ｌまで減少し、０．２８×１０９／Ｌの中央値減少を表した。プラセボ群においては、中央リンパ球数の減少は観察されなかった。
マシテンタンＤＢ＋ＯＬ相では、ベースラインの正常値から＜０．８×１０９／Ｌまでのリンパ球数の推移を有する患者の割合は２１／７２であった。表３２を参照されたい。中央リンパ球数は、ベースラインの１．２２（範囲：０．４７～３．６７）×１０９／Ｌから、２４週目の１．０５（範囲：０．３６～３．９９）×１０９／Ｌまで減少し、０．２４×１０９／Ｌの中央値減少を表した。ＤＢ相における好中球数については、プラセボ群の３／４１の患者と比較して、マシテンタン群では６／４１の患者が、ベースラインでの正常値から＜１．５×１０９／Ｌへの減少を有した。表３１を参照されたい。中央好中球数は、ベースラインの３．３３（範囲：１．１３～６．４３）×１０９／Ｌから、１２週目の２．２５（範囲：０．５４～６．７１）×１０９／Ｌまで減少し、０．７２×１０９／Ｌの中央値減少を表した。プラセボ群では、２．９１（範囲：１．２２～８．０４）×１０９／Ｌの中央値ベースラインから０．１１×１０９／Ｌの中央値減少があった。マシテンタンＤＢ＋ＯＬ相では、ベースラインの正常値から著しく低い好中球数の推移を有する患者の割合は、１７／８１であった。表３２を参照されたい。中央好中球数は、ベースラインの３．３３（範囲：１．１３～６．４３）×１０９／Ｌから、２４週目の２．４０（範囲：０．６８～４．５６）×１０９／Ｌまで減少し、０．３３×１０９／Ｌの中央値減少を表した。
Figure 2022527210000040
 ｎは、異常に低い値を有する患者の数である。Ｎは、治療群における患者の総数である。Ｎｎは、値が欠測していない、リスクのある患者の数である。安全性解析対象集団は、試験治療薬の最初の摂取から、二重盲検治療の終了＋３０日まで、又はＯＬに入る患者に対する二重盲検治療の終了までと定められた、二重盲検期間で報告される。
Figure 2022527210000041
 ｎは、異常に低い値を有する患者の数である。Ｎは、治療群における患者の総数である。Ｎｎは、値が欠測していない、リスクのある患者の数である。マシテンタン治療解析対象集団の期間は、マシテンタン治療薬の最初の摂取（ＤＢ又はＯＬ）からマシテンタン治療の終了（ＤＢ又はＯＬ）＋３０日間までと定められた。ＯＬ延長に入る患者の場合、検討される最後の日付はＥＯＴ－ＯＬであった。ｉｎｇｈｕ
要約及び結論
Ａ．有効性の要約
ＦＡＳ（Ｎ＝８５）を使用した主要評価項目の主解析では、１２週目とベースラインとのＰＶＲの幾何平均（９５％ＣＬ）比は、マシテンタン群及びプラセボ群において、それぞれ０．６３（０．５８、０．６７）及び０．９８（０．９１、１．０５）であった。１２週目とベースラインとのＰＶＲの対数変換された幾何比を、ＡＮＣＯＶＡを使用して解析した（治療、ベースラインにおけるバックグラウンドのＰＡＨ特異的療法、及び地域を因子とし、対数変換されたベースラインでのＰＶＲを共変量とした）。１２週目の結果として得られた治療効果は、０．６５（９５％ＣＬ：０．５９、０．７２）、ｐ＜０．０００１であり、すなわち、プラセボと比較してマシテンタンではＰＶＲが３５％減少した。図８Ａ及び図８Ｂを参照されたい。したがって、両側９５％信頼区間が１．０を含まなかったため、帰無仮説は拒否された。平均ＰＶＲ（±ＳＤ）は、プラセボ群における７．２（±１２２．２０）ｄｙｎ・ｓｅｃ／ｃｍ５と比較して、マシテンタン群ではベースラインから１２週目までに２０２．１（±１２３．５６）ｄｙｎ・ｓｅｃ／ｃｍ５減少した。ＰＰＳ（Ｎ＝７３）を使用した支持解析では、ＦＡＳのものとの一致した結果が得られた。
ＦＡＳ中の人口統計的特性及びベースライン疾患特性の事前に指定された亜群にわたるＰＶＲに対して観察された効果は、不均質性の指標ではなく、全体的な治療効果と一致していた。
副次的評価項目の多重度の調整は行われなかったため、提供される全ての対応するｐ値は、探索的性質をもつ。副次的６ＭＷＤ評価項目の主解析は、治療、来院、地域、ベースラインにおけるＰＡＨ特異的療法、及び治療と来院との相互作用を因子とし、ベースラインにおける６ＭＷＤ及びＷＨＯ ＦＣを共変量として調整したＭＭＲＭモデルを使用して実施した。６ＭＷＤにおけるベースラインから１２週目までの変化のＬＳ平均差（マシテ
ンタン－プラセボ）は、９．７３ｍ（９５％ＣＬ：－１４．５、３３．９５）、ｐ＝０．４２６４であった。
ＲＨＣ副次的評価項目については、１２週目において、プラセボ群と比較して、マシテンタン群では、臨床的に関連する心係数の増加（０．５２Ｌ／分／ｍ２［９５％ＣＬ：０．２２、０．８１］；ｐ＝０．０００９）及び臨床的に関連するｍＰＡＰの減少（－５．９９ｍｍＨｇ［９５％ＣＬ：－８．４０、－３．５７］；ｐ＜０．０００１）及びＴＰＲ（－１７１．４８ｄｙｎ・ｓｅｃ／ｃｍ５［９５％ＣＬ：－２２３．６７、－１１９．３０］；ｐ＜０．０００１）があった。ｍＲＡＰ又はＳＶＯ２については臨床的に関連する効果は見られなかった。マシテンタン群における心係数の関連する増加にもかかわらず、プラセボと比較してＨＶＰＧの増加は観察されなかった。プラセボ群と比較して、マシテンタン群におけるＮＴ－ｐｒｏＢＮＰのベースラインから１２週目までの変化の差又は比は、臨床的に関連していなかった。プラセボ群と比較して、マシテンタン群におけるＷＨＯ ＦＣのベースラインから１２週目までの関連する変化は見られなかった。
Ｂ．薬物動態の要約
ＰＫ副試験は、少なくとも４週間にわたってＯＬマシテンタン１０ｍｇを１日１回投与された患者において実施した。図１０を参照されたい。ＰＫＳには、１０人の患者を組み入れた。マシテンタン及びＡＣＴ－１３２５７７（ｎ＝８）の平均±ＳＤトラフ血漿中濃度は、それぞれ２１３．１±８６．４ｎｇ／ｍＬ及び７３７．４±１９０．０ｎｇ／ｍＬであった。表３３を参照されたい。
Figure 2022527210000042
 ＊関連する利用可能な情報（ｎ＝９）に基づいて、事後計算されたＭＥＬＤスコア。ＢＭＩ＝肥満度指数；ＰＡＨ、肺動脈高血圧症；ＳＤ、標準偏差。
マシテンタン及びＡＣＴ－１３２５７７の中央（範囲）ｔｍａｘ値は、それぞれ６．５ｈ（３．０、１０．０）及び６．５ｈ（０．０、２４．０）であった。マシテンタンのＣｍａｘ及びＡＵＣτの幾何平均（９５％信頼区間）は、それぞれ３６８．６ｎｇ／ｍＬ（３０６．９、４４２．６）及び６６５５．４ｈ＊ｎｇ／ｍＬ（５２２９．６、８４７０．０）であった。ＡＣＴ－１３２５７７のＣｍａｘ及びＡＵＣτの幾何平均（９５％信頼区間）は、それぞれ８６９．８ｎｇ／ｍＬ（７２８．２、１０３８．９）及び１８１００．０ｈ＊ｎｇ／ｍＬ（１４７９５．４、２２１４２．９）であった。
ＰＫ結果は、定常状態でのマシテンタン及びその活性代謝産物への曝露が、ＰｏＰＨを有する患者及び他の形態のＰＡＨを有する患者との間で同等であることを示している。図８Ａ及び図８Ｂを参照されたい。
Ｃ．安全性の要約
安全性解析対象集団には、８５人の患者（マシテタンに４３人、プラセボに４２人）を組み入れた。試験治療の曝露の平均持続時間は、ＤＢ相中のマシテンタン群及びプラセボ群において約１２週間であり、複合的なＤＢ及びＯＬ相におけるマシテンタンでの合計平均曝露は、約１７週間であった。
プラセボよりもマシテンタンでのより高い出現率で最も頻繁に報告されたＡＥは、浮腫／体液貯留及び貧血の標識されたＡＤＲと関連付けられていた。ＤＢ相では、浮腫及び体液貯留ＡＥは、マシテンタン群で１３人（３０．２％）の患者について報告され、プラセボ群で６人（１４．３％）の患者について報告された。これらの事象の大部分は、末梢浮腫であった。マシテンタン群では、１人の患者が３つのＳＡＥ（末梢浮腫、限局性浮腫、及び体液過負荷のそれぞれ１事象）を有したが、試験治療の中止につながるものはなかった。マシテンタンＤＢ＋ＯＬ相では、２６人（３１．０％）の患者が浮腫及び体液貯留ＡＥを有した。ＤＢ相と同様に、これらの事象の大部分は末梢浮腫であった。患者のうちの２人は、重篤として報告されたＡＥを有した（末梢浮腫の１つのＳＡＥ及び上述のように末梢浮腫、限局性浮腫、及び体液過負荷の３つのＳＡＥ）。ＳＡＥのうちの１つ及び末梢浮腫の非重篤なＡＥのうちの１つは、試験治療の中止をもたらした。
ＤＢ相では、貧血ＡＥは、プラセボ群の１人（２．４％）に対し、マシテンタン群では６人（１４．０％）の患者について報告された。マシテンタンＤＢ＋ＯＬ相では、貧血ＡＥは、２２人（２６．２％）の患者について報告された。検査値は、ＤＢ相において、プラセボ群の２人（４．９％）の患者に対し、マシテンタン群では１２人（２７．９％）の患者が≧２０ｇ／Ｌのヘモグロビン減少を有することを示した。マシテンタン群における減少のうちの１つは、≧５０ｇ／Ｌであった。マシテンタン群の３人の患者及びプラセボ群の２人の患者において、≦１００ｇ／Ｌまでのヘモグロビン濃度の減少が存在したが、≦８０ｇ／Ｌは存在しなかった。
マシテンタンＤＢ＋ＯＬ相では、２２人（２６．２％）の患者が貧血ＡＥを有した。ＡＥのうちの３つが、ＳＡＥとして報告された（貧血２症例及び鉄欠乏性貧血１症例）。２人の患者は、貧血の結果として試験治療を中止した。検査値は、マシテンタンＤＢ＋ＯＬ相に３１人（３７．３％）の患者が≧２０ｇ／Ｌのヘモグロビン減少を有し、これらの患者のうちの６人が≧５０ｇ／Ｌの減少を有することを示した。１３人の患者が≦１００ｇ／Ｌまでのヘモグロビン濃度の減少を有し、４人の患者が≦８０ｇ／Ｌまでの減少を有した。≧５０ｇ／Ｌのヘモグロビン減少を有し、値５３ｇ／Ｌとなった１人の患者は、輸血治療を受けた（治療の中止につながるＳＡＥ及びＡＥとして報告された）。
この母集団においては、根底にある肝疾患に起因する肝機能障害ＡＥが頻繁であった。ＤＢ相では、肝機能障害ＡＥは、プラセボ群の４人（９．５％）に対し、マシテンタン群では６人（１４．０％）の患者について報告された。マシテンタンＤＢ＋ＯＬ相では、１３人（１５．５％）の患者が肝機能障害ＡＥを有した。Ｈｙ’ｓ Ｌａｗ範囲の肝機能検査の異常を有する２人のマシテンタン治療患者が存在したが、これらの異常は、マシテンタン治療に関連付けられない肝臓状態との関連で生じた。
重篤であるか、死亡若しくは試験治療の中止をもたらした事象の特定のパターン又はクラスタリングは存在しなかった。試験のＤＢ相中に、死亡は存在しなかった。ＯＬ期（及びその経過観察の終了後）及び継続中のＯＬＥ期にわたって、マシテンタンによる治療を受けた７人の患者が死亡した。死亡は、ＰＨの悪化、患者の基礎疾患である肝疾患に関連する合併症、又は他の基礎疾患状態と一致していた。いずれの死亡も、治験責任医師によってマシテンタンの治療に関連しないものと見なされた。
バイタルサイン、体重、又はＢＭＩに対するマシテンタンの顕著な効果の指標は存在しなかった。
Ｄ．結論
結果は、マシテンタンが良好な安全性プロファイルを有し、ＰｏＰＨ及び軽度又は中等度の肝機能障害を有する患者において忍容性が良好であることを示している。具体的には、マシテンタンの治療は、１２週目にプラセボと比較して、臨床的に意味があり、統計的に有意な３５％の肺血管抵抗の低減をもたらした（ｐ＜０．０００１）。加えて、他の右心カテーテル法の副次的評価項目については、１２週目にプラセボ群と比較して、マシテンタン群において臨床的に関連する心係数の増加、並びに臨床的に関連する平均肺動脈圧及び合計肺血管抵抗の減少が見られた。プラセボ群と比較したマシテンタン群における心係数の関連する増加にもかかわらず、肝静脈圧較差の増加は観察されなかった。プラセボ群と比較して、マシテンタン群において６分間歩行距離の数値増加はあったが、効果は臨床的に関連しなかった。
薬物動態学的結果は、血漿中濃度が、ＳＥＲＡＰＨＩＮなどの他のマシテンタン試験、又は他の形態のＰＡＨと一致することを示した。
実施例２：肝移植解析
Ａ．目的
解析の目的としては、以下が挙げられる。
－ＰｏＰＨを有する患者において、プラセボと比較したときの、３００ｎｇ／Ｌの閾値を基準としたＮ末端プロｂ型ナトリウムペプチド（ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ）に対するマシテンタンの効果を評価する。
－ＰｏＰＨを有する患者において、プラセボと比較したときの、肝移植周術期のリスク分類に対するマシテンタンの効果を評価する。
－ＰｏＰＨを有する患者において、プラセボと比較したときの、ＭＥＬＤ例外適格性に対するマシテンタンの効果を評価する。
－ＰｏＰＨを有する患者において、プラセボと比較したときの、肝移植待機リスト死亡リスクに対するマシテンタンの効果を評価する。
Ｂ．方法
（ｉ）組み入れのための診断及び主な基準
この試験には、症候性ＰｏＰＨの確定診断とベースラインのＰＶＲ≧４ＷＵ（≧３２０ｄｙｎ・ｓ・ｃｍ－５）とを有し、距離≧５０ｍｍの６分間歩行検査を実施することが可能であった成人男性又は女性患者（≧１８歳）が登録された。この試験では、ＰＡＨ治療未経験であるか、又はＰＤＥ－５阻害剤、ｓＧＣ刺激剤、若しくは吸入プロスタノイドによるバックグラウンド療法を受けているかのいずれかである患者が登録を認められた。チャイルド・ピュー分類Ｃ肝疾患又はＭＥＬＤスコア≧１９によって定められているように、重度の肝機能障害を有する患者は除外された。
（ｉｉ）評価基準：
事後の探索基準：
－３００ｎｇ／Ｌ超からこの閾値以下のＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ減少を有する患者の割合
－より好ましい肝移植周術期リスト分類への改善に関するオッズ比
－ＭＥＬＤ例外に適格となることに関するオッズ比
－より好ましい待機リスト死亡リスク分類への改善に関するオッズ比
（ｉｉｉ）統計的方法：
解析は、実施例１の探索的統計解析計画（ＳＡＰ）に記載されているとおりに実施した。解析は、最大の解析対象集団（無作為化に準ずる、Ｎ＝８５）に対して実施され、データのインピュテーションは行われなかった。ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰを、分類「＜＝３００ｎｇ／Ｌ」、「＞３００ｎｇ／Ｌ」、及び「欠測」を用いたベースラインから１２週目までの推移表を使用して、治療群別に記述的に解析した。
肝移植に関連するリスク分類（移植周術期リスク分類、ＭＥＬＤ例外適格性、及び待機リスト死亡リスク）を、実施例１に定められた分類を用いたベースラインから１２週目までの推移表を使用して、治療群別に記述的に分析した。治療及びベースラインにおけるリスク分類を因子とした精確ロジスティック回帰を使用して、より良いリスク分類への改善に関するオッズ比（マシテンタン対プラセボ）を計算した（関連する９５％信頼区間及びｐ値で表示）。
（ｉｖ）症例数：
インピュテーションなしで、最大の解析対象集団（ＦＡＳ）に対する事後解析を行った。
Ｃ．結果
（ｉ）試験母集団
試験治療の曝露：ＤＢ治療曝露の中央期間は約１２週間であり、マシテンタン及びプラセボについて同様であった。両治療群の９０％超の患者が、１２週目の来院区分までの治療を受けた。
（ｉｉ）探索的有効性の結果
ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰの変化
ＰＡＨにおけるＮＴ－ｐｒｏＢＮＰの関連性：
ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰは、ＰＡＨに関連する心筋ストレス及び心臓負担のマーカーとして認識される。リスク評価は、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ、ＷＨＯ ＦＣ、６ＭＷＤ、撮像、及びＲＨＣなどのいくつかのパラメータに基づく。安価で客観性のあるＮＴ－ｐｒｏＢＮＰは、臨床診療におけるリスク評価の重要な構成要素である。ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ血漿レベル＜３００ｎｇ／Ｌの結果は低リスク基準と見なされ、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ血漿レベル３００～１４００ｎｇ／Ｌは中間リスク基準と見なされ、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ血漿レベル＞１４００ｎｇ／Ｌは高リスク基準と見なされる。したがって、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ血漿レベル＜３００ｎｇ／Ｌに達することが、ＰＡＨにおける関連する治療目標となる。
ベースラインで３００ｎｇ／Ｌを超えるＮＴ－ｐｒｏＢＮＰを有する患者の中で、１２週間後にマシテンタン患者１６人のうちの６人（３７．５％）及びプラセボ患者１１人のうちの１人（９．１％）のＮＴ－ｐｒｏＢＮＰが、この閾値未満に減少していた（表３４）。これは、高いベースラインＮＴ－ｐｒｏＢＮＰを有する患者におけるマシテンタンの好ましい効果を示唆している。
Figure 2022527210000043
ＬＴ周術期リスク分類、ＭＥＬＤ例外適格性、及び待機リスト死亡率の解析を、二重盲検期間のデータベースロック及びＳＤＴＭ送達後に実施した。以下の分類の患者数（％）を推移表に要約し、提示する。治療及びベースラインにおけるリスク分類を因子とした精確ロジスティック回帰（マシテンタン対プラセボ）から、リスク改善及び対応する９５％信頼区間の推定オッズ比を得た。
ＬＴ周術期リスク分類
約８８％のＰｏＰＨ患者において、門脈圧亢進症は肝硬変によって引き起こされる。肝硬変は進行性疾患であるため、これらの患者は最終的に肝移植を必要とし、これは肝疾患の唯一可能な治療である。更に、ＰＡＨ特異的療法を受けているＰｏＰＨを有する患者においては、肝移植が肺血流動態を正常化することも報告されており、患者の３４．８～７２％は、肝移植後に移植前のＰＡＨ療法をやめている。
ＬＴ周術期リスク分類の関連性
肝疾患を有する患者における中等度から重度の肺高血圧症の存在は、同所性肝移植後の移植片機能不全及び心肺関連の死亡率のリスクを高める。Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｌｉｖｅｒ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ Ｓｏｃｉｅｔｙ（ＩＬＴＳ）Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓによると、肝移植は、肝移植後の心肺関連の死亡リスクがあるために適切な血行動態を条件とする。
－ｍＰＡＰ≧４５ｍｍＨｇは、１００％の心肺死亡率と関連しているため、肝移植（高リスク）に対する絶対的禁忌である。
－ｍＰＡＰ≧３５ｍｍＨｇ及び＜４５ｍｍＨｇは、ＰＶＲの増加と共に、約５０％の死亡率（中間リスク）の増加と関連している。
ｍＰＡＰ＜３５ｍｍＨｇは、肝移植のリスクの低下と関連している。
－ＬＴ周術期リスク分類
ベースラインにおいて、ほとんどの患者は、ｍＰＡＰ≧４５ｍｍＨｇによって定められる高リスク（マシテンタン群及びプラセボ群でそれぞれ２５人及び１７人の患者）に分類された（表３５）。１２週間の治療後、マシテンタン群及びプラセボ群でそれぞれ１８人（４１．９％）及び６人（１４．３％）の患者について、より好ましいリスク分類への改善がなされた。より好ましいリスク分類に変化するオッズは、プラセボ群と比べて、マシテンタン群のほうが３，７３倍高かった（９５％ＣＩ １．１８、１３．４０、ｐ値＝０．０２２４）。
Figure 2022527210000044
ＭＥＬＤ例外適格性
一般的に、肝移植片は、肝移植を最も緊急に必要とする患者に優先的に帰属する。この評価は、主に末期肝疾患モデル（ＭＥＬＤ）スコアに依拠し、スコアが高くなるほど、待機リスト上の患者の優先度が高くなる。ＰｏＰＨにおいて、ＭＥＬＤスコアが肝移植片を得るのに十分高くなるときには、血行動態状態は一般に著しく低下しており、処置を行うことができない。米国では、ＰＡＨ治療でｍＰＡＰ≦３５ｍＨｇ及びＰＶＲ≦４００ｄｙｎ・ｓｅｃ・ｃｍ－５に達するＰｏＰＨを有する患者への肝移植片の利用機会を促進するために、ＰｏＰＨ ＭＥＬＤ例外規則（ＭＥＬＤ例外）が設けられている。その実際のスコアよりも高いＭＥＬＤスコアを用いて、待機リストの患者に優先順位が付けられる。これにより、心肺機能障害が移植の禁忌となる前に、肝機能障害が中等度である時点で肝移植片を得ることができる。
ベースラインにおいて、それぞれの治療群で１人の患者が、ＭＥＬＤ例外基準を満たした（ｍＰＡＰ≦３５ｍｍＨｇ及びＰＶＲ ≦４００ｄｙｎ・ｓｅｃ・ｃｍ－５；表３６の分類１）。１２週間の治療後、ベースラインでＭＥＬＤ例外基準を満たさなかったマシテンタン群の８人の患者（１８．６％）及びプラセボ群の２人の患者（４．８％）が血行動態の改善を有し、これらの基準を満たすことができた。ＭＥＬＤ例外に適格となることに関するオッズは、プラセボ患者よりもマシテンタン治療患者のほうが４．５１倍高かった（９５％ＣＩ ０．８２、４６．６５、ｐ値＝０．０９５８）。
Figure 2022527210000045
待機リスト死亡リスク
米国においてＭＥＬＤ例外が付与されたＰｏＰＨ患者の転帰を解析した。そこから、３４４日の中央待機リスト時間後の死亡又は臨床的悪化による肝移植待機リストからの除外は、２３．２％であったことが分かった。年齢、初期のＭＥＬＤスコア、及び初期のＰＶＲが、待機リスト死亡率の有意な予測因子であったが、それらの精度は限定的である。結果は、ＰＶＲ及びＭＥＬＤスコアに応じて４つの群、高ＰＶＲ（ＰＶＲ＞４５０ｄｙｎ・ｓｅｃ・ｃｍ－５）、低ＰＶＲ（ＰＶＲ≦４５０ｄｙｎ・ｓｅｃ・ｃｍ－５）、高ＭＥＬＤ（ＭＥＬＤ＞１２）又は低ＭＥＬＤ（ＭＥＬＤ≦１２）を定めることによって示された。
ベースラインでは、５５人の患者（マシテンタン３０人及びプラセボ２５人）がＰＶＲ＞４５０ｄｙｎ・ｓ・ｃｍ－５を有し（表３７の分類２）、したがって、死亡又は臨床的悪化による肝移植待機リストからの除外のリスクは高かった。１２週間後、最初に待機リストの高リスク群にいた１８人（４１．９％）のマシテンタン患者及び３人（７．１％）のプラセボ患者が、低リスク群に移動した。待機リスト死亡リスクの低い群への変更に関するオッズは、プラセボ群と比較して、マシテンタン群は１０．４８倍高かった（９５％ＣＩ ２．３８、６６．８１、ｐ値＝０．０００５）。
Figure 2022527210000046
他の変数
１２週目に、マシテンタンを受けている患者は、平均ＰＡＷＰ／ＬＶＥＤＰ（ＳＤ）１１．４（４．２）ｍｍＨｇを有し、ベースラインからの平均（ＳＤ）変化は２．１（３．７）ｍｍＨｇであった。プラセボ群においては、平均ＰＡＷＰ／ＬＶＥＤＰ（ＳＤ）は、１２週目で９．４（３．１）ｍｍＨｇであり、ベースラインからの平均（ＳＤ）変化は－０．３（３．４）ｍｍＨｇであった。ベースラインから１２週目までの変化に基づく治療差は、２．４（９５％ＣＩ：０．８、４．０）ｍｍＨｇであった。
Ｄ．結論
ＤＢ相中、マシテンタンは、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰの関連する減少が観察される可能性を向上させた。血行動態に基づいて、マシテンタンは、肝移植片を得る可能性、及び肝移植周術期死亡率の低リスク分類に入る可能性を向上させた。また、患者が高い待機リスト死亡リスク分類に入るリスクを減少させた。ベースラインにおけるＰＡＨ特異的療法を受けていた患者の割合が高いにもかかわらず、これらの結果が得られた。これらの解析は、マシテンタン治療が肝移植を必要とし得るＰｏＰＨ患者にとって有益な価値があり得ることを示唆している。
実施例３－事後解析
この実施例は、実施例１で実施した試験の事後解析を提供する。これらの分析は、以下を含む。
・治療前ｍＰＡＰに関連する平均肺動脈圧（ｍＰＡＰ）に対するマシテンタンの効果を評価すること。
・治療前ＰＶＲに関連する肺血管抵抗（ＰＶＲ）に対するマシテンタンの効果を評価す
ること。
事後解析のために、以下の探索的評価項目を定めた。
・治療前ｍＰＡＰに関連するｍＰＡＰの変化。
・治療前ＰＶＲに関連するＰＶＲの変化
Ａ．統計的方法
全ての解析は、最大の解析対象集団（ＦＡＳ、無作為化に準ずる、Ｎ＝８５）に対して実施され、データのインピュテーションは行われなかった。ＦＡＳは、二重盲検治療期間において試験治療薬の少なくとも１回の投与を受けた全ての無作為化患者を含み、主要評価項目ＰＶＲのベースライン値を有した。
リスク分類を表３８に示す。ベースラインｍＰＡＰと比較したｍＰＡＰの変化を解析するために、移植周術期リスク分類のものと同じｍＰＡＰ分類を使用した（表３８）。ベースラインＰＶＲと比較したＰＶＲの変化を解析するために、待機リスト死亡リスクのＰＶＲ分類を使用した（表３８）。
Figure 2022527210000047
Ｂ．結果
（ｉ）患者の内訳
ＦＡＳには、８５人の患者（マシテンタン４３人、プラセボ４２人）が存在し、全員が事後解析に組み入れられた。試験中の全ての患者は、門脈圧亢進症の原因となる肝疾患を有したが、これはエントリ基準ではなかった。
（ｉｉ）試験治療の曝露
二重盲検治療曝露の中央期間は約１２週間であり、マシテンタン群及びプラセボ群について同様であった。１２週目の来院区分の開始まで、９０．７％のマシテンタン治療患者及び９５．２％のプラセボ治療患者が治療を受けた。
（ｉｉｉ）事後有効性解析の理論的根拠及び結果
ｍＰＡＰの変化の範囲
ｍＰＡＰの変化の範囲を調査して、変化の大きさが治療前値に関連しているかどうかを判定した。
ベースラインと比較して１２週目に、３８人（８８．３％）のマシテンタン治療患者がｍＰＡＰの減少を有し、ベースラインｍＰＡＰの高い患者ほど、より大きい減少に向かう傾向があった（図１１）。マシテンタン群では、１２週目のｍＰＡＰの平均（標準偏差［
ＳＤ］）減少は、ベースラインｍＰＡＰ≧４５ｍｍＨｇを有する患者で７．８（５．２７）ｍｍＨｇ、ベースラインｍＰＡＰ≧３５ｍｍＨｇ及び＜４５ｍｍＨｇを有する患者で５．２（４．２２）ｍｍＨｇ、及びｍＰＡＰ＜３５ｍｍＨｇを有する患者で２．０（５．６６）ｍｍＨｇであった（表３９）。
Figure 2022527210000048
 表３９Ａから修正
Figure 2022527210000049
Figure 2022527210000050
ＰＶＲの変化の範囲
ＰＶＲの変化の範囲を調査して、変化の大きさが治療前値に関連しているかどうかを判定した。
図１２に示されるように、ベースラインと比較して１２週目に、４１人（９５．３％）のマシテンタン治療患者がＰＶＲの減少を有し、ベースラインＰＶＲの高い患者ほど、より大きい減少に向かう傾向があった。マシテンタン群では、ＰＶＲにおける平均（ＳＤ）減少は、ベースラインＰＶＲ＞４５０ｄｙｎ・ｓ／ｃｍ５を有する患者及びＰＶＲ≦４５０ｄｙｎ・ｓ／ｃｍ５を有する患者で、それぞれ２４９．４（１２５．４８）ｄｙｎ・ｓ／ｃｍ５及び１１６．４（７１．２３）ｄｙｎ・ｓ／ｃｍ５であった（表４０）。
Figure 2022527210000051
 表４０Ａから修正。
Figure 2022527210000052

Claims (90)

  1. 門脈肺高血圧症を治療するための方法であって、それを必要とする患者に、治療的有効量のマシテンタンを投与することを含む、方法。
  2. 前記マシテンタンの投与の前に、前記患者は、安静時平均肺動脈高血圧（ｍＰＡＰ）≧２５ｍｍＨｇ、平均肺動脈楔入圧≦１５ｍｍＨｇ、及び肺血管抵抗（ＰＶＲ）＞３ＷＵ（ウッド単位）を有する、請求項１に記載の方法。
  3. 前記マシテンタンの投与の前に、前記患者は、肺血管抵抗（ＰＶＲ）≧４ウッド単位（≧３２０ｄｙｎ・ｓ・ｃｍ－５）を有し、距離≧５０ｍの６分間歩行検査を実施することができる、請求項１又は２に記載の方法。
  4. 前記マシテンタンの投与の前に、前記患者は、チャイルド・ピュー分類Ｃの肝疾患又は末期肝疾患モデル（ＭＥＬＤ）スコア≧１９を有さない、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
  5. 前記患者は、ホスホジエステラーゼ５型阻害剤、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激剤、又は吸入プロスタノイドを含むバックグラウンド療法を受けており、かかる療法は、マシテンタンの投与に先立って安定した用量で少なくとも３か月間存在する、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
  6. 前記方法はＰＶＲを減少させる、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
  7. 前記ＰＶＲは、マシテンタンによる治療を受けていない、疾患診断が同レベルの患者と比較して少なくとも約３０％減少する、請求項６に記載の方法。
  8. 前記マシテンタンの投与は、前記患者の肝静脈圧較差又は収縮期血圧に実質的に影響を及ぼさない、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
  9. 前記マシテンタンの投与の後に、平均肺動脈圧及び全肺血管抵抗が減少する、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
  10. マシテンタンの投与の後に、心係数が増加する、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
  11. 前記門脈肺高血圧症は、肝疾患によって引き起こされる、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
  12. マシテンタンの前記治療的有効量は、約５～約１５ｍｇである、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
  13. マシテンタンの前記治療的有効量は、約１０ｍｇである、請求項１２に記載の方法。
  14. 前記マシテンタンは、錠剤の形態で１日１回経口投与される、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
  15. 前記方法は、臨床的に安全及び／又は有効であることが証明されている、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。
  16. 門脈肺高血圧症及び肝疾患を有する患者において肝移植周術期死亡リスク分類を改善する方法であって、それを必要とする患者に、治療的有効量のマシテンタンを投与することを含む、方法。
  17. 前記マシテンタンの投与の前に、前記患者は、ｍＰＡＰ≧４５ｍｍＨｇを有し、肝移植が禁忌とされている、請求項１６に記載の方法。
  18. 前記マシテンタンの投与の前に、前記患者は、ｍＰＡＰ≧３５ｍｍＨｇ及び＜４５ｍｍＨｇを有する、請求項１６に記載の方法。
  19. 前記マシテンタンの投与の前に、前記患者は、ｍＰＡＰ＜３５ｍｍＨｇを有する、請求項１６に記載の方法。
  20. 前記方法は、ｍＰＡＰ≧３５ｍｍＨｇ及び＜４５ｍｍＨｇという結果をもたらす、請求項１７に記載の方法。
  21. 前記方法は、ｍＰＡＰ＜３５ｍｍＨｇという結果をもたらす、請求項１７に記載の方法。
  22. 前記方法は、ｍＰＡＰ＜３５ｍｍＨｇという結果をもたらす、請求項１８に記載の方法。
  23. 門脈肺高血圧症及び肝疾患を有する患者においてＭＥＬＤ例外適格性を改善する方法であって、それを必要とする患者に、治療的有効量のマシテンタンを投与することを含む、方法。
  24. 前記ＭＥＬＤ例外適格基準は、ｍＰＡＰ≦３５ｍｍＨｇ及びＰＶＲ≦４００ｄｙｎ・ｓｅｃ・ｃｍ－５を含む、請求項２３に記載の方法。
  25. 前記方法は、前記ＭＥＬＤ例外適格基準から外れた患者が、前記ＭＥＬＤ例外適格基準を満たすという結果をもたらす、請求項２４に記載の方法。
  26. 前記方法は、前記患者が肝移植片を得ることを可能にする、請求項２５に記載の方法。
  27. 門脈肺高血圧症及び肝疾患を有する患者において死亡率又は臨床的悪化による肝移植待機リストからの除外のリスクを低減する方法であって、それを必要とする患者に、治療的有効量のマシテンタンを投与することを含む、方法。
  28. 前記マシテンタンの投与の前に、前記患者は、ＰＶＲ＞４５０ｄｙｎ・ｓ・ｃｍ－５を有し、前記肝移植待機リストからの除外のリスクが高い、請求項２７に記載の方法。
  29. 前記方法は、前記ＰＶＲを≦４００ｄｙｎ・ｓｅｃ・ｃｍ－５まで下げることによって、前記患者の肝移植待機リストからの前記除外のリスクを低減するという結果をもたらす、請求項２８に記載の方法。
  30. 前記方法は、前記マシテンタンによる約１２週間の治療を含む、請求項１６～２９のいずれか一項に記載の方法。
  31. 前記患者は、バックグラウンドの肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）特異的療法を受けている、請求項１６～３０のいずれか一項に記載の方法。
  32. 前記バックグラウンドのＰＡＨ特異的療法は、ホスホジエステラーゼ５型阻害剤、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激剤、又は吸入プロスタノイドを含む、請求項３１に記載の方法。
  33. 前記バックグラウンドのＰＡＨ特異的療法は、マシテンタンの投与に先立って安定した用量で少なくとも３か月間存在する、請求項３１又は３２に記載の方法。
  34. 前記マシテンタンの投与は、肝静脈圧較差に実質的に影響を及ぼさない、請求項１６～３３のいずれか一項に記載の方法。
  35. 前記門脈肺高血圧症は、肝硬変又はＣ型肝炎によって引き起こされる、請求項１６～３４のいずれか一項に記載の方法。
  36. マシテンタンの前記治療的有効量は、約５～約１５ｍｇである、請求項１６～３５のいずれか一項に記載の方法。
  37. マシテンタンの前記治療的有効量は、約１０ｍｇである、請求項３６に記載の方法。
  38. 前記マシテンタンは、錠剤の形態で１日１回経口投与される、請求項１６～３７のいずれか一項に記載の方法。
  39. 前記方法は、臨床的に安全及び／又は有効であることが証明されている、請求項１６～３８のいずれか一項に記載の方法。
  40. マシテンタンを含む製剤を販売する方法であって、前記方法は、前記製剤を販売することを含み、前記製剤に対する参照リスト薬の製剤添付文書は、門脈肺高血圧症を治療するための指示を含む、方法。
  41. マシテンタンを含む製剤の販売を提示する方法であって、前記方法は、かかる製剤の販売を提示することを含み、かかる製剤に対する参照リスト薬の製剤添付文書は、門脈肺高血圧症を治療するための指示を含む、方法。
  42. 前記製剤は、ＡＮＤＡ製剤、医薬品承認事項変更申請製剤、又は５０５（ｂ）（２）製剤である、請求項４０又は４１に記載の方法。
  43. 前記製剤添付文書は、ｍＰＡＰ≦３５ｍｍＨｇ及びＰＶＲ≦４００ｄｙｎ・ｓｅｃ・ｃｍ－５を達成するための指示を提供する、請求項４０～４２のいずれか一項に記載の方法。
  44. 前記製剤添付文書は、プラセボと比較してＰＶＲを減少させるためのデータを含む、請求項４０～４３のいずれか一項に記載の方法。
  45. 前記製剤添付文書は、肝移植周術期死亡リスク分類を改善するか、ＭＥＬＤ例外適格性を改善するか、又は肝移植待機リストの除外のリスクを低減するためのデータ又は指示を含む、請求項４０～４４のいずれか一項に記載の方法。
  46. 門脈肺高血圧症を治療する方法であって、それを必要とする患者に、マシテンタンを含む承認された製剤を、前記承認された製剤に対する製剤添付文書に記載された量で投与することを含む、方法。
  47. 前記製剤添付文書は、肝移植周術期死亡リスク分類を改善するか、ＭＥＬＤ例外適格性を改善するか、又は肝移植待機リストからの除外のリスクを低減するためのデータ又は指示を含む、請求項４６に記載の方法。
  48. 前記承認された製剤は、ＡＮＤＡ製剤、医薬品承認事項変更申請製剤、又は５０５（ｂ）（２）製剤である、請求項４６又は４７に記載の方法。
  49. 臨床的に安全であることが証明され、かつ臨床的に有効であることが証明されている量のマシテンタンを含む医薬製品であって、前記医薬製品はパッケージ化されており、前記パッケージは、規制機関に承認された化学成分としてマシテンタンを特定し、前記門脈肺高血圧症の治療のためのマシテンタンの使用を指示するラベルを含む、医薬製品。
  50. 前記ラベルは、プラセボと比較してＰＶＲを減少させるためのデータを含むデータを含む、請求項４９に記載の医薬製品。
  51. 前記製剤添付文書は、肝移植周術期死亡リスク分類を改善するか、ＭＥＬＤ例外適格性を改善するか、又は肝移植待機リストからの除外のリスクを低減するためのデータ又は指示を含む、請求項４９又は５０に記載の医薬製品。
  52. 患者における門脈肺高血圧症の治療に使用するためのマシテンタン。
  53. 前記患者は、安静時平均肺動脈高血圧（ｍＰＡＰ）≧２５ｍｍＨｇ、平均肺動脈楔入圧≦１５ｍｍＨｇ、及び肺血管抵抗＞３ＷＵ（ウッド単位）を有する、請求項５２に記載のマシテンタン。
  54. 前記患者は、肺血管抵抗（ＰＶＲ）≧４ウッド単位（≧３２０ｄｙｎ・ｓ・ｃｍ－５）を有し、距離≧５０ｍの６分間歩行検査を実施することができる、請求項５２又は５３に記載のマシテンタン。
  55. 前記患者は、チャイルド・ピュー分類Ｃの肝疾患又は末期肝疾患モデル（ＭＥＬＤ）スコア≧１９を有さない、請求項５２～５４のいずれか一項に記載のマシテンタン。
  56. 前記患者は、ホスホジエステラーゼ５型阻害剤、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激剤、又は吸入プロスタノイドを含むバックグラウンド療法を受けており、かかる療法は、マシテンタンの投与の前に安定した用量で少なくとも３か月間存在する、請求項５２～５５のいずれか一項に記載のマシテンタン。
  57. ＰＶＲを減少させる、請求項５２～５６のいずれか一項に記載のマシテンタン。
  58. 前記ＰＶＲは、マシテンタンによる治療を受けていない、疾患診断が同レベルの患者と比較して少なくとも約３０％減少する、請求項５７に記載のマシテンタン。
  59. 前記患者の肝静脈圧較差又は収縮期血圧に実質的に影響を及ぼさない、請求項５２～５８のいずれか一項に記載のマシテンタン。
  60. 平均肺動脈圧及び全肺血管抵抗を減少させる、請求項５２～５９のいずれか一項に記載のマシテンタン。
  61. 心係数を増加させる、請求項５２～６０のいずれか一項に記載のマシテンタン。
  62. 前記門脈肺高血圧症は、肝疾患によって引き起こされる、請求項５２～６１のいずれか一項に記載のマシテンタン。
  63. 約５～約１５ｍｇである、請求項５２～６２のいずれか一項に記載のマシテンタン。
  64. 約１０ｍｇである、請求項６３に記載のマシテンタン。
  65. １日１回の経口錠剤の形態である、請求項５２～６４のいずれか一項に記載のマシテンタン。
  66. 臨床的に安全及び／又は有効であることが証明されている、請求項５２～６５のいずれか一項に記載のマシテンタン。
  67. 門脈肺高血圧症及び肝疾患を有する患者における肝移植周術期死亡リスク分類の改善に使用するためのマシテンタン。
  68. 前記患者は、ｍＰＡＰ≧４５ｍｍＨｇを有し、肝移植が禁忌とされている、請求項６７に記載のマシテンタン。
  69. 前記患者は、ｍＰＡＰ≧３５ｍｍＨｇ及び＜４５ｍｍＨｇを有する、請求項６７に記載のマシテンタン。
  70. 前記患者は、ｍＰＡＰ＜３５ｍｍＨｇを有する、請求項６７に記載のマシテンタン。
  71. ｍＰＡＰ≧３５ｍｍＨｇ及び＜４５ｍｍＨｇという結果をもたらす、請求項７０に記載のマシテンタン。
  72. ｍＰＡＰ＜３５ｍｍＨｇという結果をもたらす、請求項７０に記載のマシテンタン。
  73. ｍＰＡＰ＜３５ｍｍＨｇという結果をもたらす、請求項６８に記載のマシテンタン。
  74. 門脈肺高血圧症及び肝疾患を有する患者におけるＭＥＬＤ例外適格性の改善に使用するためのマシテンタン。
  75. 前記ＭＥＬＤ例外適格基準は、ｍＰＡＰ≦３５ｍｍＨｇ及びＰＶＲ≦４００ｄｙｎ・ｓｅｃ・ｃｍ－５を含む、請求項７４に記載のマシテンタン。
  76. 前記ＭＥＬＤ例外適格基準から外れた患者が、前記ＭＥＬＤ例外適格基準を満たすという結果をもたらす、請求項７５に記載のマシテンタン。
  77. 前記患者が肝移植片を得ることを可能にする、請求項７６に記載のマシテンタン。
  78. 門脈肺高血圧症及び肝疾患を有する患者において死亡率又は臨床的悪化による肝移植待機リストからの除外のリスクを低減することに使用するためのマシテンタン。
  79. 前記患者は、ＰＶＲ＞４５０ｄｙｎ・ｓ・ｃｍ－５を有し、前記肝移植待機リストからの除外のリスクが高い、請求項７８に記載のマシテンタン。
  80. 前記ＰＶＲを≦４００ｄｙｎ・ｓｅｃ・ｃｍ－５まで下げることによって、前記患者の
    肝移植待機リストからの前記除外のリスクを低減するという結果をもたらす、請求項７９に記載のマシテンタン。
  81. 前記方法は、前記マシテンタンによる約１２週間の治療を含む、請求項７８～８０のいずれか一項に記載のマシテンタン。
  82. 前記患者は、バックグラウンドの肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）特異的療法を受けている、請求項６７～８１のいずれか一項に記載のマシテンタン。
  83. 前記バックグラウンドのＰＡＨ特異的療法は、ホスホジエステラーゼ５型阻害剤、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激剤、又は吸入プロスタノイドを含む、請求項８２に記載のマシテンタン。
  84. 前記バックグラウンドのＰＡＨ特異的療法は、マシテンタンの投与に先立って安定した用量で少なくとも３か月間存在する、請求項８２又は８３に記載のマシテンタン。
  85. 肝静脈圧較差に実質的に影響を及ぼさない、請求項６７～８４のいずれか一項に記載のマシテンタン。
  86. 前記門脈肺高血圧症は、肝硬変又はＣ型肝炎によって引き起こされる、請求項６７～８５のいずれか一項に記載のマシテンタン。
  87. 約５～約１５ｍｇである、請求項６７～８６のいずれか一項に記載のマシテンタン。
  88. 約１０ｍｇである、請求項８７に記載のマシテンタン。
  89. １日１回の経口錠剤の形態である、請求項６７～８８のいずれか一項に記載のマシテンタン。
  90. 臨床的に安全及び／又は有効であることが証明されている、請求項６７～８９のいずれか一項に記載のマシテンタン。
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