WO2014198178A1 - 马西替坦晶体及其制备方法、其药物组合物和用途 - Google Patents

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劳海萍
盛晓霞
盛晓红
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杭州普晒医药科技有限公司
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Definitions

  • This application relates to the field of medicinal chemical crystallization technology. More specifically, the present application relates to a novel crystalline form of macitentan, including macetibine crystal form II, macitentan methanolate crystals, macitentan nitromethane crystals, and macitentan methyl uncle Butyl ether crystals, as well as methods for their preparation and use. Background technique
  • PAH pulmonary hypertension
  • WHO World Health Organization
  • Macitentan is a bidirectional (ETA/ETB) endothelin receptor antagonist that inhibits contractile and proliferative responses to vascular smooth muscle and delays progression of PAH disease, including death, intravenous or subcutaneous injection of prostacyclin Drug-like or PAH symptoms worsen (including 6-minute walking distance decline, worsening PAH symptoms, and symptoms requiring other PAH medications).
  • Opsumit is a 10 mg oral tablet with an approved dose of 10 mg/day.
  • Macitentan English name is Macitentan
  • chemical name is N-[5-(4-bromophenyl)-6-[2-[(5-bromo-2-pyrimidinyl)oxyethoxy]-4- Pyrimidinyl]- ⁇ '-propylsulfonamide having the following structural formula:
  • Patent Document US 7,094,781 describes the structural formula of macitentan and its synthesis.
  • the melting point of the product obtained by crystallizing macitentan in methanol is 135-136 ° C in the literature J. Med. Chem. 2012, 55, 7849.
  • crystal form for convenience, the crystal form in this document is hereinafter referred to as "crystal form”. 1".
  • Form I is hydrophobic, has poor solubility in water, and has a slow dissolution rate of tablets, and these properties may limit the concentration and rate of active ingredients in the bloodstream of the patient after oral administration, affecting the efficacy.
  • the novel crystalline form of macitentan comprises macetibine crystal form II, macitentan methanolate crystal, macitentan nitromethane crystal and macitentan methyl tert-butyl ether Crystals.
  • the new crystalline form has at least one of the following advantageous properties compared to known crystalline forms: higher crystallinity, greater solubility, faster dissolution rate, better particle morphology, less prone to polymorphic transformation, thermals Good mechanical stability, low hygroscopicity, better fluidity, compressibility and apparent density for suitable formulation applications, good storage stability, low residual solvents, etc.
  • the present invention provides crystal form 11 of macetibine (hereinafter referred to as "crystal form II") and a process for producing the same.
  • the X-ray powder diffraction of the Form II was 8.9 ⁇ 0.2 ° and 11.5 ⁇ 0.2 at a diffraction angle of 2 ⁇ . 14.1 ⁇ 0.2. , 18.7 ⁇ 0.2. There are characteristic peaks at 19.6 ⁇ 0.2° and 25.4 ⁇ 0.2°.
  • the X-ray powder diffraction of Form II is 8.9 ⁇ 0.2 °, 11.5 ⁇ 0.2 °, 12.4 ⁇ 0.2 °, 14.1 ⁇ 0.2 °, 15.2 ⁇ 0.2 °, 17.8 ⁇ 0.2 °, 18.7 at diffraction angles 2 ⁇ .
  • the X-ray powder diffraction of Form II has a characteristic peak and its relative intensity at the following diffraction angle 2 ⁇ :
  • crystal form II has an X-ray powder diffraction pattern as shown in Fig. 3.
  • the crystal form II has at least one of the following characteristics:
  • the differential scanning calorimetry (DSC) of Form II shows: the melting point is 106 ° C;
  • thermogravimetric analysis (TGA) spectrum of Form II shows that there is basically no weight loss before 130 °C, which is an anhydrate, and the decomposition temperature is 150 °C;
  • the dynamic moisture adsorption diagram of Form II shows: the weight change in the range of 20% ⁇ 80% relative humidity is 1.5%, not easy to absorb moisture.
  • the Form II has the following beneficial properties:
  • the tablets of the Form II of the present invention have a faster dissolution rate than the tablets of the known Form I;
  • Form II has a lower melting point than Form I, and is suitable for hot melt extrusion
  • Form II The above properties of Form II indicate that the macetibine Form II of the present invention has better solubilization, higher solubility and faster dissolution rate than the known form of Formitan I. Such properties make the formulation more effective, can improve the bioavailability of the active ingredient and positively affect the pharmacokinetic properties of the active ingredient, and can reach the maximum blood concentration faster after oral administration, in an in vivo position where it is required to exert its function. Faster onset; Form II has a lower melting point and is more suitable for hot melt extrusion; Form II has less hygroscopicity and is better able to combat active ingredients caused by environmental humidity during drug manufacturing and/or storage. Problems such as uneven content and reduced purity reduce the risk of reduction in efficacy and safety risks, and facilitate accurate quantification and post-transportation and storage in the preparation of unit preparations.
  • the preparation method of the crystalline form II of macitentan comprises the following steps: suspending macitentan in methanol to form a suspension, performing entanglement and crystallization, and then separating the precipitated solid and drying at 60 ° C or more.
  • the crystalline form II of the macitentan is obtained.
  • the amount of the macitentan is 10-250 mg of macitentan per ml of methanol; more preferably, 10-100 mg of macitentan is added per ml of methanol.
  • the crystallization temperature is from room temperature to 60 ° C; more preferably room temperature.
  • the crystallization time is from 1 to 14 days; more preferably from 1 to 7 days.
  • the drying temperature is from 70 ° C to 120 ° C; more preferably from 70 ° C to 100 ° C.
  • the drying time is from 1 to 72 hours; more preferably from 1 to 24 hours.
  • the present invention provides a methanolate crystal of macitentan (hereinafter referred to as "methanol crystal”) and a process for the preparation thereof.
  • methanol crystal a methanolate crystal of macitentan
  • crystal of macitentan methanol provided by the present invention, about 1/2 to 1 methanol molecule per molecule of macitentan, for example, about 2/3 methanol molecules per molecule of macitentan.
  • the X-ray powder of the methanolate crystal was diffracted at a diffraction angle of 2 8.9 8.9 ⁇ 0.2. 11.3 ⁇ 0.2. , 13.9 ⁇ 0.2. There are characteristic peaks at 18.6 ⁇ 0.2°, 19.3 ⁇ 0.2° and 25.3 ⁇ 0.2°.
  • the X-ray powder diffraction of the methanolate crystal is 8.9 ⁇ 0.2 °, 11.3 ⁇ 0.2 at a diffraction angle of 2 ⁇ . 12.4 ⁇ 0.2. , 13.9 ⁇ 0.2. 15.2 ⁇ 0.2 ⁇ , 18.6 ⁇ 0.2. , 18.9 ⁇ 0.2. 19.3 ⁇ 0.2. 20.1 ⁇ 0.2. 21.2 ⁇ 0.2. 24.0 ⁇ 0.2.
  • the X-ray powder diffraction of the methanolate crystal has a characteristic peak and its relative intensity at the following diffraction angle 2 ⁇ :
  • a non-limiting example of the methanolate crystal has an X-ray powder diffraction pattern as shown in Fig. 8.
  • the methanolate crystals have the following beneficial properties compared to the known form I of macitatetan:
  • the above properties of the methanolate crystals indicate that the macitentan methanolate crystal of the present invention has a better solubilizing effect, a higher solubility, and an active ingredient as compared with the known formitride crystal form I.
  • the bioavailability makes the formulation more effective; the better particle morphology facilitates the filtration and separation of the drug substance, the sieving in the preparation process, etc., improves the production efficiency, and the batch stability is good.
  • the larger granules have better processability and can be used for direct compression of the powder, which avoids the influence of the wet granulation solvent on the drug substance, is beneficial to the control of the quality of the preparation, and improves the stability of the batch.
  • the method for preparing a methanolate crystal of macitentan comprises the steps of: suspending macitentan in methanol to form a suspension, performing a stirred crystallization, separating the precipitated solid, and drying at room temperature under vacuum to obtain the Methanolate crystals of macitentan.
  • the amount of the macitentan is 10-250 mg of macitentan per ml of methanol; more preferably, 10-100 mg of macitentan is added per ml of methanol.
  • the crystallization temperature is from room temperature to 60 ° C; more preferably room temperature.
  • the crystallization time is from 1 to 14 days; more preferably from 1 to 7 days.
  • the drying time is from 1 to 72 hours; more preferably from 1 to 24 hours.
  • the present invention provides a nitromethane crystal of macitentan (hereinafter referred to as "nitromethane crystal”) and a process for the preparation thereof.
  • the X-ray powder diffraction of the nitromethane crystal was 11.5 ⁇ 0.2 at a diffraction angle of 2 ⁇ . , 14.0 ⁇ 0.2. 15.3 ⁇ 0.2. 18.6 ⁇ 0.2. 21.2 ⁇ 0.2. There are characteristic peaks at 25.5 ⁇ 0.2°.
  • the X-ray powder diffraction of the nitromethane crystals is 8.9 ⁇ 0.2°, 11.5 ⁇ 0.2°, 12.4 ⁇ 0.2°, 14.0 ⁇ 0.2°, 15.3 ⁇ 0.2°, 18.6 ⁇ 0.2° at diffraction angles 2 ⁇ . , 19.0 ⁇ 0.2 °, 19.5 ⁇ 0.2. 20.1 ⁇ 0.2. 21.2 ⁇ 0.2. 24.2 ⁇ 0.2. There are characteristic peaks at 25.5 ⁇ 0.2°.
  • the X-ray powder diffraction of the nitromethane crystal has a characteristic peak and its relative intensity at the following diffraction angle 2 ⁇ :
  • nitromethane crystal has an X-ray powder diffraction pattern as shown in FIG.
  • the nitromethane crystals have the following beneficial properties:
  • the nitromethane crystals do not contain ethanol and are suitable for use in people who are allergic to ethanol.
  • the above properties of the nitromethane crystals indicate that the macitatetan nitromethane crystal of the present invention has better solubilization effect and higher solubility than the known crystal form I of macitatetan. Lift The bioavailability of highly active ingredients makes formulation applications more effective. And the nitromethane crystals do not contain ethanol, which is very suitable for patients who are allergic to ethanol.
  • a method for preparing a nitromethane crystal of macitentan comprises the steps of: suspending macitentan in a water-saturated solution of nitromethane to form a suspension, performing a stirred crystallization, and then separating the precipitated solid And drying to obtain the nitromethane crystal of the macitentan.
  • the amount of the macitentan is 1 to 100 mg of macitentan per ml of the water-saturated solution of nitromethane; more preferably, 1 to 50 mg of maccetti is added to the water-saturated solution of nitromethane per ml. Tan.
  • the crystallization temperature is from room temperature to 60 ° C; more preferably room temperature.
  • the crystallization time is from 1 to 14 days; more preferably from 1 to 7 days.
  • the drying temperature is from room temperature to 80 ° C; more preferably 40 ° C.
  • the drying time is from 1 to 48 hours; more preferably from 1 to 24 hours.
  • the water-saturated solution of the nitromethane is specifically prepared by taking 10-20 ml of water, adding 10-20 ml of nitromethane, stirring at room temperature for 10-24 hours, and standing for 0.5-2 hours, and then taking the water layer.
  • the present invention provides a methyl tert-butyl etherate crystal of macitentan (hereinafter referred to as "methyl tert-butyl etherate crystal”) and a process for producing the same.
  • the X-ray powder diffraction of the methyl t-butyl ether crystals was 5.7 ⁇ 0.2 at a diffraction angle of 2 ⁇ . , 6.9 ⁇ 0.2. 9.7 ⁇ 0.2. There are characteristic peaks at 16.7 ⁇ 0.2 ° and 25.3 ⁇ 0.2 °.
  • the X-ray powder diffraction of the methyl tert-butyl etherate crystal is 5.7 ⁇ 0.2 at a diffraction angle 2 ⁇ . , 6.9 ⁇ 0.2. 9.7 ⁇ 0.2. , 11.6 ⁇ 0.2. , 14.0 ⁇ 0.2. , 16.0 ⁇ 0.2. , 16.7 ⁇ 0.2. 19.3 ⁇ 0.2. 19.8 ⁇ 0.2. 20.6 ⁇ 0.2. , 23.3 ⁇ 0.2.
  • the X-ray powder diffraction of the methyl t-butyl etherate crystal has characteristic peaks and relative intensities at the following diffraction angles 2 ⁇ :
  • a typical example of the methyl t-butyl etherate crystal has an X-ray powder diffraction pattern as shown in FIG.
  • the methyl tert-butyl etherate crystal has the following beneficial properties as compared to the known formitride I:
  • Methyl t-butyl etherate crystals do not contain ethanol, and are suitable for use in people who are allergic to ethanol.
  • the above properties of methyl tert-butyl etherate indicate that the methyl t-butyl etherate crystal of the present invention has a better solubilizing effect than the known crystal form I of macitatetan. Higher solubility can increase the bioavailability of the active ingredients, making formulation applications more effective.
  • the methyl t-butyl ether crystals do not contain ethanol, which is very suitable for patients who are allergic to ethanol.
  • a method for preparing methyl tert-butyl etherate crystal of macitentan comprising the steps of: dissolving macitentan in methyl tert-butyl ether to form a solution, allowing to stand for crystallisation, and then separating the precipitated crystal, The mixture was vacuum dried at room temperature to obtain the crystal of the m-t-buttamine methyl tert-butyl etherate.
  • the amount of the macitentan is 1 - 3 mg of macitentan per ml of methyl tert-butyl ether; more preferably 1 - 2 mg of macitentan is dissolved per ml of methyl tert-butyl ether.
  • the crystallization temperature is from room temperature to 40 ° C; more preferably room temperature.
  • the crystallization time is from 1 to 14 days; more preferably from 1 to 2 days.
  • the drying time is from 1 to 72 hours; more preferably from 1 to 24 hours.
  • the macetibine crystal form II, the macitentan methanolate crystal, the macitentan nitromethane crystal, and the macitentan methyl tert-butyl ether crystal :
  • the “stirring” can be carried out by a conventional method in the art, such as magnetic stirring, mechanical stirring, and the like.
  • the mixing rate is 50 ⁇ : 1800 rpm, preferably 300 ⁇ 900 rpm;
  • the "separation" can be carried out by a conventional method in the art, such as filtration and centrifugation.
  • the specific operation of the filtration is as follows: the sample to be separated is placed on a filter paper and filtered under reduced pressure; the specific operation of the centrifugation is: The sample is placed in a centrifuge tube and then rotated at a high speed until the solids all sink to the bottom of the centrifuge tube at a rate of, for example, 6000 rpm;
  • the "room temperature” operation refers to operation under the same or close conditions as the temperature of the room or fume hood. Usually this temperature is from 15 to 25 ° C, for example 17 ° C, or 22 ° C.
  • the starting material used in the method for preparing crystals of macetibine crystal form II, macitentan methanolate, macitentan nitromethane crystal and macitentan methyl tert-butyl etherate It may be in any crystalline or amorphous form of the substance of macitentan, for example according to patent document US 7,094,781
  • the described preparation method obtains macitentan, or the form I of macitentan obtained according to the preparation method described in the document J. Med. Chem. 2012, 55, 7849.
  • the crystallization mode employed in the present invention includes a crystal slurry and volatilization.
  • the crystal slurry is formed by forming a supersaturated solution (in the presence of insoluble solids, i.e., a suspension) in a solvent system, followed by stirring and crystallization, usually for 1 day to 2 weeks.
  • Volatilization is the evaporation of the sample clear solution in an open container, such as a 5 mL glass vial, which is volatilized under specific temperature conditions (usually room temperature). It can be purged by nitrogen or directly at room temperature.
  • the crystalline form of macetibine of the present invention comprises macetibine crystal form II, macitentan methanolate crystal, macitentan nitromide crystal and macitentan methyl tert-butyl etherate crystal, It is pure, single, and does not mix with any other crystal form.
  • Form II is substantially free of any other crystal forms.
  • substantially free when used to refer to the new crystalline form of macitentan, means that the crystalline form contains other crystalline forms of macitentan of less than 20% by weight, especially less than 10%. (by weight), more preferably less than 5% by weight, or more preferably less than 1% by weight.
  • the "single crystal form” means a crystalline form of macitentan which is a single crystal form as detected by X-ray powder diffraction.
  • crystal or “crystal form” are used interchangeably and are meant to be confirmed by the characterization of the X-ray powder diffraction pattern shown.
  • the experimental error depends on the instrument conditions, sample preparation and sample purity. Typically, the X-ray powder diffraction pattern will vary with the conditions of the instrument. It is particularly important to note that the relative intensities of the X-ray powder diffraction pattern may also vary with experimental conditions, so the order of peak intensities should not be considered. In addition, the experimental error of the peak angle is usually 5% or less, and an error of ⁇ 0.2° is usually allowed.
  • the X-ray powder diffraction pattern of one crystal form in the present invention does not have to be exactly the same as the X-ray powder diffraction pattern in the embodiment, and any crystal form having a map substantially the same as or similar to these patterns is in this form.
  • any crystal form having a map substantially the same as or similar to these patterns is in this form.
  • anhydrous in the present invention means that the crystalline form of macitentan contains not more than 1.5% by weight, or not more than 1% by weight, as measured by TGA.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of the crystalline form II of the present invention, the crystal of macitentan, the crystal of macitentan nitromethane, Crystals of macitentan methyl tert-butyl etherate or a combination thereof, and at least one pharmaceutically acceptable carrier.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be in a solid or liquid state. If the pharmaceutical composition is in a liquid state, the above-described macitibtan crystal form II, macitentan methanolate crystal, macitentan nitromethane crystal, and macitentan methyl tert-butyl ether crystal are The liquid composition remains as a solid, for example as a suspension.
  • the pharmaceutically acceptable carrier of the present invention includes, but is not limited to, diluents such as starch, pregelatinized starch, lactose, powdered cellulose, microcrystalline cellulose, calcium hydrogen phosphate, tricalcium phosphate, mannitol, sorbus Alcohol, sugar, etc.; binders such as acacia, guar, gelatin, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyethylene glycol, etc.; disintegrants, such as starch, Sodium starch glycolate, pregelatinized starch, crospovidone, croscarmellose sodium, colloidal dioxide Silicone; lubricants such as stearic acid, magnesium stearate, zinc stearate, sodium benzoate, sodium acetate, etc.; glidants, such as colloidal silica; etc.; complex forming agents, such as various grades Cyclodextrin and resin; release rate controlling agents such as hydroxypropy
  • the macetibine crystal form II, the macitentan methanolate crystal, the macitentan nitromethane crystal, the macitentan methyl tert-butyl ether crystal or the combination thereof of the invention are suitable for preparation into various kinds Dosage form.
  • oral preparations including solid oral dosage forms such as tablets, capsules, granules, pills, powders, etc., which may be conventional, dispersible, chewable, orally dissolved or rapidly melted, liquid oral Dosage forms such as syrups, suspensions, dispersions, emulsions and the like; injectable preparations such as solutions, dispersions and lyophilized compositions.
  • the formulation may be adapted for rapid release, delayed release or regulated release of the active ingredient.
  • the administration route of the pharmaceutical composition includes oral, intravenous, subcutaneous injection, transdermal administration, rectal administration, intranasal administration, eye drop administration, and the like.
  • the pharmaceutical composition is an oral preparation or an injection preparation; more preferably, the pharmaceutical composition is a solid oral preparation including a tablet, a capsule, a granule, a pill, and a powder.
  • the pharmaceutical composition can be prepared using methods well known to those skilled in the art in the art.
  • the macetibine crystal form II of the present invention the macitentan methanolate crystal, the macitentan nitromethane crystal, the macitentan methyl tert-butyl ether crystal or a combination thereof
  • One or more pharmaceutically acceptable carriers optionally in combination with one or more other active ingredients.
  • the solid preparation can be prepared by a process such as mixing, granulation, or the like.
  • the present invention provides the macetibine crystal form II, macitentan methanolate crystal, macitentan nitromethane crystal, macitentan methyl tert-butyl ether crystal and
  • the pharmaceutical composition is prepared for treating diseases associated with vasoconstriction, cell proliferation, inflammation caused by an increase in endothelin, such as hypertension, pulmonary hypertension, pulmonary hypertension, coronary heart disease, heart failure, kidney and myocardial atrophy , renal failure, cerebral ischemia, cerebral vasospasm, dementia, migraine, subarachnoid hemorrhage, Raynaud's syndrome, portal hypertension, atherosclerosis, restenosis after angioplasty, cancer, asthma, etc.
  • diseases associated with vasoconstriction, cell proliferation, inflammation caused by an increase in endothelin such as hypertension, pulmonary hypertension, pulmonary hypertension, coronary heart disease, heart failure, kidney and myocardial atrophy , renal failure, cerebral ischemia, cerebral vasospas
  • the present invention also relates to the treatment of hypertension, pulmonary hypertension, pulmonary hypertension, coronary heart disease, heart failure, renal and myocardial atrophy, renal failure, cerebral ischemia, cerebral vasospasm, dementia, migraine, cobweb A method of submucosal hemorrhage, Raynaud's syndrome, portal hypertension, arteriosclerosis, restenosis after angioplasty, cancer, asthma, etc., comprising administering to the patient a therapeutically effective amount of the present invention. Tantal II, macitentan methanolate crystals, macitentan nitromethane crystals, macitentan methyl tert-butyl ether crystals or combinations thereof or pharmaceutical compositions thereof.
  • the patient refers to a mammal, especially a human.
  • the amount of the drug depends on the type of active ingredient, the age of the patient, and the need and method of use. The usual dosage range is used per kilogram of body weight per day. 0.1-50mg drawing description
  • Figure 11 XRPD pattern of the crystalline form of m-t-butyl ether of macitate.
  • Fig. 13 XRPD pattern of the crystalline stability tableting experiment of the form I of the mexestatin crystal form I (the sample from the top to the bottom is the crystal form I, the physical compound of the tablet formulation according to the table 4, according to the implementation The crystalline Form I tablet prepared in Example 24).
  • Fig. 14 XRPD pattern of the crystalline stability tableting experiment of the methanetiltan crystal form II according to Example 24 (the sample from the top to the bottom is the crystal form II, the physical compound of the tablet formulation according to Table 4, according to the implementation Example 24 prepared Form II tablets).
  • the X-ray powder diffraction test (XRPD) used was a Bmker D8 Advance diffractometer with a copper target wavelength of 1.54 nm ⁇ X-ray, under 40 kV and 40 mA operating conditions, ⁇ -2 ⁇ goniometer, Mo single Colorimeter, Lynxeye detector. The instrument is tested with diamond sand before use.
  • the acquisition software is Diffrac Plus XRD Commander. The sample was tested at room temperature and the sample was placed on a SiP sheet.
  • the test conditions are as follows: Angle range: 3-40° 2 ⁇ , Step: 0.02° 2 ⁇ , Speed: 0.2 seconds' step
  • the polarized light microscope was obtained from a ⁇ -500 ⁇ polarized light microscope (Shanghai Changfang Optical Instrument Co., Ltd.). Take a small amount of powder sample on a glass slide and add a small amount of mineral oil to better Disperse the powder sample, cover the coverslip, and place the sample on the stage. Select the appropriate magnification to observe the shape of the sample and take a picture.
  • the differential thermal analysis (DSC) data was taken from the TA Instruments Q200 MDSC, the instrument control software was Thermal Advantage, and the analysis software was Universal Analysis. A sample of 1-10 mg was usually placed in an aluminum crucible, and the sample was raised from room temperature to 250 ° C under the protection of 40 mL/min dry N 2 at a heating rate of 10 ° C/min.
  • Thermogravimetric analysis (TGA) data was taken from TA Instruments Q500 TGA, instrument control software was Thermal Advantage, and analysis software was Universal Analysis o. Usually 5-15 mg of sample was placed in platinum crucible, using segmented high-resolution detection. The temperature increase rate of 10 ° C / min was increased from room temperature to 300 ° C under the protection of 40 mL / min dry N 2 , while the TA software recorded the weight change of the sample during the temperature rise.
  • the isothermal adsorption analysis (DVS) data was taken from the TA Instruments Q5000 TGA, the instrument control software was Thermal Advantage, and the analysis software was Universal Analysis. Usually, l-10 mg of the sample is placed in a platinum crucible, and the TA software records the change in weight of the sample during a change in relative humidity from 0% to 90% to 0%. Depending on the sample, different adsorption and desorption steps are also applied to the sample.
  • Nuclear magnetic resonance spectroscopy data were taken from a Bmker Avance II DMX 400 MHZ NMR spectrometer. A sample of l-5 mg was weighed and dissolved in 0.5 mL of deuterated chloroform (CDC1 3 ) to prepare a solution of 2 mg/mL to 10 mg/mL.
  • High performance liquid chromatography (HPLC) analysis data was taken from Agilent 1260 and ChemStation was B.04.
  • the corresponding parameters are as follows: Column Eclipst XDB-C18, 5 ⁇ , 4.6x250mm, H-005#, column temperature 25°C, flow rate 0.3mL/min, mobile phase 97% acetonitrile and 3% water, wavelength 254 nm, injection volume 10ul and running time 20 minutes.
  • the PLM map is shown in Figure 9, which shows that it has a good morphology.
  • the samples of Examples 2 and 3 had the same or similar XRPD pattern, nuclear magnetic resonance spectrum and PLM pattern (not shown) as the sample of Example 1.
  • the samples of Examples 2 and 3 were identical to the samples of Example 1.
  • the samples were the same crystals.
  • the PLM map is shown in Figure 4. Display: Flaky crystalline state.
  • the DSC spectrum is shown in Figure 5 and shows: Melting point 106 °C.
  • the TGA map is shown in Figure 6.
  • the dynamic moisture adsorption diagram is shown in Figure 7.
  • the above test results show that the crystalline form II of macitentan is an anhydride, a crystalline state, and has a low melting point.
  • Example 5 had the same or similar XRPD pattern, PLM pattern, DSC pattern, TGA pattern, and dynamic moisture adsorption pattern (not shown) as the Example 4 sample.
  • the samples of Examples 5 and 6 are shown to be the same crystalline form as the Example 4.
  • the samples of Examples & 9 had the same or similar XRPD pattern and nuclear magnetic resonance spectrum (not shown) as the sample of Example 7.
  • the samples of Examples 8, 9 and Example 7 were identical crystals.
  • Example 10 Take 9.9 mg of macitentan in a 5 mL glass vial, add 3.3 mL of methyl tert-butyl ether to form a solution, filter with 0.45 ⁇ organic filter membrane, and let the filtrate stand at room temperature for 2 days, precipitate white crystals, centrifuge, and vacuum at room temperature. After drying for 24 hours, crystals of macitatetan methyl tert-butyl etherate were obtained. The yield was 8.0 mg, and the yield was 77%.
  • the crystalline form of the methyl tert-butyl ether of macitatetan contains methyl tert-butyl ether, and each of the molecules of macitentan contains about 1/3 of a methyl group. Butyl ether molecule.
  • Example 11 had the same or similar XRPD pattern and nuclear magnetic resonance spectrum (not shown) as the sample of Example 10.
  • the samples of Examples 11 and 12 and the samples of Example 10 were the same crystals.
  • Example 13
  • the crystals of the macitentan methanolate prepared by the present invention were subjected to solvent removal at 70 ° C, and were sampled and detected.
  • the XRPD pattern is similar to that of Figure 3, showing that it is converted to the form II of macitentan after solvent removal.
  • the macitatetan nitromethane crystals prepared according to the present invention were subjected to solvent removal at 40 ° C and sampled for detection. Its XRPD pattern shows its conversion to an amorphous form after solvent removal.
  • Example 17 The crystal form I prepared in Preparation Example 1 and the crystal form II prepared in the present invention were subjected to a solubility comparison experiment. Add about 10 mg of sample and 250 mL of purified water to a 500 mL glass vial, respectively, and filter about 1 lOmL of the suspension in ultrasonic (40 Khz ultrasonic power) for 15 minutes and 60 minutes, and take the filtrate to a volume of 100 mL, and place it in a round bottom flask. The medium was dissolved in dry solvent, and a small amount of acetonitrile was added to dissolve the sample, transferred to a 10 mL volumetric flask, and the flask was rinsed twice with acetonitrile. The rinse solution was transferred to the same 10 mL volumetric flask, and the volume was adjusted with acetonitrile. After filtration, the HPLC concentration was directly measured. The results are shown in Table 1.
  • the crystal form I prepared in Preparation Example 1 and the crystal form II prepared in the present invention were subjected to a solubility comparison experiment.
  • To 10 mL place the solvent in a round bottom flask, dissolve the sample with a small amount of acetonitrile, transfer to a 10 mL volumetric flask, rinse the flask twice with acetonitrile, transfer the rinse to the same lmL volumetric flask, and dilute with acetonitrile.
  • directly measure the HPLC concentration after filtration The results are shown in Table 1.
  • the crystal form I prepared in Preparation Example 1, the methanolate crystals prepared in the present invention, the crystal form II, the nitromethane crystals, and the methyl t-butyl ether crystals were subjected to solubility comparison experiments.
  • the crystal form I prepared in Preparation Example 1 and the crystal form II prepared in the present invention were subjected to a solubility comparison experiment.
  • the solvent was dissolved in a round bottom flask, and a small amount of acetonitrile was added to dissolve the sample, transferred to a 10 mL volumetric flask, and the flask was rinsed twice with acetonitrile.
  • the rinse solution was transferred to the same 10 mL volumetric flask, and the volume was adjusted with acetonitrile. Directly measure HPLC concentration. The results are shown in Table 1.
  • the crystal form I prepared in Preparation Example 1 and the crystal form II prepared in the present invention were subjected to a solubility comparison experiment.
  • the solvent was dissolved in a round bottom flask, and a small amount of acetonitrile was added to dissolve the sample, transferred to a 10 mL volumetric flask, and the flask was rinsed twice with acetonitrile.
  • the rinse solution was transferred to the same 10 mL volumetric flask, and the volume was adjusted with acetonitrile.
  • the HPLC concentration was measured directly afterwards. The results are shown in Table 1. Solubility comparison experimental data statistics
  • the drug substance (API, selected from the group consisting of macetibine crystal form II, macitentan methanolate crystal, macitentan nitromethane crystal or macitentan methyl tert-butyl ether crystal) Mix well with lactose (one water).
  • lactose one water.
  • API selected from macetibine crystal form II, macitentan methanolate crystal, macitentan nitromethane crystal or macitentan methyl tert-butyl ether crystal
  • pre-glue The starch is mixed evenly.
  • magnesium stearate is added, mixed, and tableted.
  • the crystalline form I prepared in Preparation Example 1 and the crystalline form II prepared in the present invention were subjected to a crystal form stable tableting test.
  • the Form I tablets and the Form II tablets prepared according to the method of Example 24 were subjected to a dissolution comparison test.

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Abstract

本发明涉及马西替坦的新晶型，所述新晶型在溶解度方面具有优势性。本发明还涉及所述新晶型的制备方法、其药物组合物以及其在制备用于治疗高血压、肺动脉高压的药物中的用途。

Description

马西替坦晶体及其制备方法、 其药物組合物和用途 技术领域
本申请涉及药物化学结晶技术领域。 更具体地， 本申请涉及马西替坦的 新晶型， 包括马西替坦晶型 II、 马西替坦甲醇化物晶体、 马西替坦硝基甲烷 化物晶体和马西替坦甲基叔丁基醚化物晶体， 以及其制备方法和用途。 背景技术
2013 年 10 月 18 日， 美国食品药品管理局 (FDA)批准美国愛可秦隆 (Actelion)制药公司的新药马西替坦（商品名 Opsumit)用于治疗肺动脉高血压 (PAH)成人患者。 PAH是一种特定类型的肺动脉高压 （PH)， 属于世界卫生组 织 （WHO) 对 PH 的分级 I级， 是一种严重的、 渐进性的且危及生命的肺血 管系统疾病， 其特征在于极度的血管收缩和肺动脉壁中平滑肌细胞的异常增 生。 马西替坦是一种双向 （ETA/ETB) 内皮素受体拮抗剂， 对血管平滑肌的 收缩和增殖反应发挥抑制作用， 可延緩 PAH疾病进展， 疾病进展包括死亡、 静脉或皮下注射前列环素类药物或 PAH症状恶化 (；包括 6分钟步行距离下降、 恶化的 PAH症状以及需要其他 PAH药物治疗的症状)。 Opsumit为 10mg口服 片剂， 批准剂量为 10mg/日。
马西替坦， 英文名称为 Macitentan, 化学名称为 N-[5-(4-溴苯基 )-6-[2-[(5- 溴 -2-嘧啶基)氧 乙氧基 ]-4-嘧啶基] -Ν'-丙基磺酰胺， 其具有如下结构式：
Figure imgf000002_0001
专利文献 US7,094,781 描述了马西替坦的结构式及其合成方法。 文献 J.Med. Chem. 2012,55,7849 中提到马西替坦在甲醇中结晶获得的产物熔点为 135-136°C， 为了方便， 以下将该文献中的晶型称为 "晶型 1"。
本发明人在研究中发现晶型 I为疏水的， 在水中溶解度极差， 其片剂溶出 速度慢， 这些性质可能会限制口服后活性成分达到患者血流中的浓度和速率， 影响药效。
因此， 本领域需要开发马西替坦的新晶型。 发明内容
本发明的目的是提供马西替坦的新晶型， 来解决已知晶型存在的问题， 并提供所述新晶型的制备方法、 其药物组合物和用途。
本发明提供的马西替坦的新晶型， 包括马西替坦晶型 II、 马西替坦甲醇 化物晶体、 马西替坦硝基甲烷化物晶体和马西替坦甲基叔丁基醚化物晶体。 相比已知晶型， 所述新晶型具有至少一项如下的有利性质： 更高的结晶度， 更大的溶解度， 更快的溶出速度， 颗粒形态佳， 不易发生多晶型转化、 热学 和机械稳定性好、 低吸湿性、 更好的流动性、 适宜制剂应用的可压缩性和表 观密度、 存储稳定性好、 低残留溶剂等。
根据本发明的目的，本发明提供马西替坦的晶型 11(以下称作"晶型 II") 及 其制备方法。
使用 Cu-Κα辐射，所述晶型 II的 X-射线粉末衍射在衍射角 2Θ为 8.9±0.2°、 11.5士 0.2。、 14.1士 0.2。、 18.7±0.2。、 19.6士 0.2°和 25.4士 0.2°处有特征峰。
典型地， 所述晶型 II 的 X-射线粉末衍射在衍射角 2Θ 为 8.9±0.2°、 11.5士 0.2°、 12.4士 0.2°、 14.1士 0.2°、 15.2士 0.2°、 17.8士 0.2°、 18.7士 0.2°、 19.6士 0.2°、 20.2士 0.2°、 21.4士 0.2°、 24.1士 0.2°和 25.4士 0.2°处有特征峰。
优选地，所述晶型 II的 X射线粉末衍射在以下衍射角 2Θ处具有特征峰及 其相对强度：
衍射角 2Θ 相对强度
8.9士 0.2° 13.5
11.5士 0.2° 33.3
12.4士 0.2° 16.4
14.1士 0.2° 28.2
15.2±0.2° 16.4
17.8士 0.2° 12.8
18.7±0.2° 94.7
19.6士 0.2° 35.0
20.2士 0.2° 27.4
21.4±0.2° 36.9
24.1士 0.2° 29.5
25.4±0.2° 100.0
非限制性地，所述晶型 II的一个典型实例具有如图 3所示 X-射线粉末衍射图。 所述晶型 II具有至少一种如下的特性：
晶型 II的差式扫描量热图 (DSC)显示： 熔点为 106°C ;
晶型 II的热重分析 (TGA)图谱显示： 在 130°C之前基本无失重， 为无水物， 分解温度为 150°C ;
晶型 II的动态水份吸附图显示： 20%~80%相对湿度范围内的重量变化为 1.5%, 不易吸湿。
所述晶型 II具有以下有益性质：
(1)与已知的马西替坦晶型 I相比， 在添加表面活性剂十二烷基疏酸钠 (SDS) 或吐温 -80 (Tween-80) 的情况下， 晶型 II在水中的溶解度远大于已知 晶型 I在水中的溶解度；
(2)在处方一致的情况下， 本发明的晶型 II的片剂比已知晶型 I的片剂溶出 速率快；
(3)晶型 II比晶型 I的熔点低， 适合热熔挤出法；
(4)晶型 II不易吸湿；
晶型 II的上述性质表明： 与已知的马西替坦晶型 I相比， 本发明的马西 替坦晶型 II具有更好的增溶效果、 更高的溶解度和更快的溶出速度， 这样的 性质使得制剂应用更为有效， 可以提高活性成分的生物利用度并正面影响活 性成分的药物动力学性质， 口服后可更快地达到最大血药浓度， 在需要发挥 其作用的体内位置更快速地起效； 晶型 II的熔点低， 更适合热熔挤出法； 晶 型 II具有不易吸湿性， 能够更好地对抗药物制造和 /或存储等过程中由环境湿 度引起活性成分的含量不均勾以及纯度降低等问题， 降低由此所带来的疗效 下降风险和安全风险， 并有利于单位制剂制备中的准确定量及后期的运输和 储存。
马西替坦的晶型 II的制备方法， 包括以下步骤： 将马西替坦悬浮于甲醇 中形成悬浊液， 进行搅袢析晶， 然后将析出的固体分离、 大于 60°C下干燥， 得到所述马西替坦的晶型 II。
优选地， 所述马西替坦的用量为每毫升甲醇加入 10-250mg马西替坦； 更 优选每毫升甲醇加入 10-100mg马西替坦。
优选地， 所述析晶温度为室温至 60°C ; 更优选为室温。
优选地， 所述析晶时间为 1-14天； 更优选为 1-7天。
优选地， 所述干燥温度为 70°C-120°C ; 更优选为 70°C-100°C。
优选地， 所述干燥时间为 1-72小时； 更优选为 1-24小时。
根据本发明的目的，本发明提供马西替坦的甲醇化物晶体(以下称作"甲醇 化物晶体")及其制备方法。
本发明提供的马西替坦甲醇化物晶体中， 每分子马西替坦带有约 1/2~1 个甲醇分子， 例如为： 每分子马西替坦带有约 2/3个甲醇分子。
使用 Cu-Κα辐射， 所述甲醇化物晶体的 X-射线粉末衍射在衍射角 2Θ为 8.9士 0.2。、 11.3士 0.2。、 13.9士 0.2。、 18.6±0.2°、 19.3士 0.2°和 25.3士 0.2°处有特征峰。
典型地，所述甲醇化物晶体的 X-射线粉末衍射在衍射角 2Θ 为 8.9±0.2°、 11.3士 0.2。、 12.4士 0.2。、 13.9士 0.2。、 15.2士 0.2ο、 18.6±0.2。、 18.9±0.2。、 19.3士 0.2。、 20.1士 0.2。、 21.2士 0.2。、 24.0士 0.2。和 25.3士 0.2°处有特征峰。 优选地，所述甲醇化物晶体的 X射线粉末衍射在以下衍射角 2Θ处具有特 征峰及其相对强度：
衍射角 2Θ 相对强度
8.9士 0.2° 11.1
11.3士 0.2° 21.8
11.5士 0.2° 14.8
12.4士 0.2° 10.2
13.9士 0.2° 29.8
15.2±0.2° 12.2
18.6±0.2° 82.9
18.9±0.2° 20.6
19.3士 0.2° 35.8
20.1士 0.2° 31.7
21.2±0.2° 48.1
21.6±0.2° 15.6
24.0士 0.2° 32.9
24.6士 0.2° 21.3
24.9士 0.2° 20.2
25.3±0.2° 100.0 非限制性地， 所述甲醇化物晶体的一个典型实例具有如图 8所示的 X-射线 粉末衍射图。
与已知的马西替坦晶型 I相比， 所述甲醇化物晶体具有以下有益性质：
(1) 在添加表面活性剂 SDS或 Tween-80的情况下， 甲醇化物晶体在水中的 溶解度远大于已知晶型 I在水中的溶解度。
(2) 甲醇化物晶体具有较好的颗粒形貌且颗粒较大。
甲醇化物晶体的上述性质表明： 与已知的马西替坦晶型 I相比， 本发明的 马西替坦甲醇化物晶体具有更好的增溶效果、 更高的溶解度， 可以提高活性 成分的生物利用度， 使得制剂应用更为有效； 较好的颗粒形貌， 便于原料药 的过滤分离、 制剂加工中的过筛等操作， 提高生产效率， 批次稳定性好。 较 大的颗粒具有更好的制剂可加工性， 可用于粉末直接压片， 避免了湿法制粒 溶剂对原料药的影响， 有利于制剂质量的控制， 提高批次稳定性。
马西替坦的甲醇化物晶体的制备方法， 包括以下步骤： 将马西替坦悬浮 于甲醇中形成悬浊液， 进行搅袢析晶， 然后将析出的固体分离， 室温真空干 燥， 得到所述马西替坦的甲醇化物晶体。
优选地， 所述马西替坦的用量为每毫升甲醇加入 10-250mg马西替坦； 更 优选每毫升甲醇加入 10-100mg马西替坦。
优选地， 所述析晶温度为室温至 60°C ; 更优选为室温。
优选地， 所述析晶时间为 1-14天； 更优选为 1-7天。 优选地， 所述干燥时间为 1-72小时； 更优选为 1-24小时。
根据本发明的目的， 本发明提供马西替坦的硝基甲烷化物晶体 (以下称作 "硝基甲烷化物晶体"） 及其制备方法。
本发明提供的马西替坦硝基甲烷化物晶体中， 每分子马西替坦带有约 1/2 个硝基甲烷分子。
使用 Cu-Κα辐射，所述硝基甲烷化物晶体的 X-射线粉末衍射在衍射角 2Θ 为 11.5士 0.2。、 14.0士 0.2。、 15.3士 0.2。、 18.6士 0.2。、 21.2士 0.2。和 25.5士 0.2°处有特 征峰。
典型地， 所述硝基甲烷化物晶体的 X-射线粉末衍射在衍射角 2Θ 为 8.9±0.2°、 11.5士 0.2°、 12.4士 0.2°、 14.0士 0.2°、 15.3±0.2°、 18.6±0.2°、 19.0士 0.2°、 19.5士 0.2。、 20.1士 0.2。、 21.2士 0.2。、 24.2士 0.2。和 25.5士 0.2°处有特征峰。
优选地， 所述硝基甲烷化物晶体的 X射线粉末衍射在以下衍射角 2Θ处具 有特征峰及其相对强度：
衍射角 2Θ 相对强度
8.9士 0.2° 5.7
11.5士 0.2° 31.1
12.4士 0.2° 10.7
14.0士 0.2° 21.9
15.3±0.2° 14.3
18.6±0.2° 60.8
19.0士 0.2° 9.2
19.5士 0.2° 29.2
20.1士 0.2° 22.8
21.2±0.2° 37.5
21.7士 0.2° 19.9
23.6士 0.2° 16.2
24.2士 0.2° 37.7
24.5士 0.2° 19.3
25.0±0.2° 15.1
25.5±0.2° 100.0
非限制性地， 所述硝基甲烷化物晶体的一个典型实例具有如图 10所示的 X-射线粉末衍射图。
所述硝基甲烷化物晶体具有以下有益性质：
(1) 与已知的马西替坦晶型 I相比， 在添加表面活性剂 SDS或 Tween-80的 情况下， 硝基甲烷化物晶体在水中的溶解度远大于已知晶型 I在水中的溶解度。
(2) 硝基甲烷化物晶体中不含乙醇， 适合于对乙醇过敏的人群使用。
硝基甲烷化物晶体的上述性质表明： 与已知的马西替坦晶型 I相比， 本发 明的马西替坦硝基甲烷化物晶体具有更好的增溶效果、 更高的溶解度， 可以提 高活性成分的生物利用度， 使得制剂应用更为有效。 并且硝基甲烷化物晶体 中不含乙醇， 对于乙醇过敏的患者是非常适用的。
马西替坦的硝基甲烷化物晶体的制备方法， 包括以下步骤： 将马西替坦 悬浮于硝基甲烷的水饱和溶液中形成悬浊液， 进行搅袢析晶， 然后将析出的 固体分离、 干燥， 得到所述马西替坦的硝基甲烷化物晶体。
优选地， 所述马西替坦的用量为每毫升硝基甲烷的水饱和溶液中加入 l-100mg马西替坦； 更优选每毫升硝基甲烷的水饱和溶液中加入 l-50mg马西 替坦。
优选地， 所述析晶温度为室温至 60°C ; 更优选为室温。
优选地， 所述析晶时间为 1-14天； 更优选为 1-7天。
优选地， 所述干燥温度为室温至 80°C ; 更优选为 40°C。
优选地， 所述干燥的时间为 1-48小时； 更优选为 1-24小时。
所述硝基甲烷的水饱和溶液，具体配制方法为：取 10-20ml水，加 10-20ml 硝基甲烷， 室温下搅袢 10-24小时， 静置 0.5-2小时后取水层。
根据本发明的目的，本发明提供马西替坦的甲基叔丁基醚化物晶体 （以下 称作"甲基叔丁基醚化物晶体")及其制备方法。
本发明提供的马西替坦甲基叔丁基醚化物晶体中， 每分子马西替坦带有 约 1/3~1/2个甲基叔丁基醚分子， 例如每分子马西替坦带有 1/3个甲基叔丁基 醚分子。
使用 Cu-Κα辐射， 所述甲基叔丁基醚化物晶体的 X-射线粉末衍射在衍射 角 2Θ为 5.7士 0.2。、 6.9±0.2。、 9.7士 0.2。、 16.7士 0.2°和 25.3士 0.2°处有特征峰。
典型地， 所述甲基叔丁基醚化物晶体的 X-射线粉末衍射在衍射角 2Θ 为 5.7±0.2。、 6.9士 0.2。、 9.7士 0.2。、 11.6±0.2。、 14.0士 0.2。、 16.0士 0.2。、 16.7士 0.2。、 19.3士 0.2。、 19.8士 0.2。、 20.6士 0.2。、 23.3士 0.2。和 25.3士 0.2°处有特征峰。
优选地， 所述甲基叔丁基醚化物晶体的 X射线粉末衍射在以下衍射角 2Θ 处具有特征峰及其相对强度：
衍射角 2Θ 相对强度
5.7士 0.2° 20.9
6.9士 0.2° 68.5
9.7士 0.2° 100.0
11.6±0.2° 19.5
14.0士 0.2° 12.2
16.0士 0.2° 24.8
16.7士 0.2° 56.8
17.7士 0.2° 10.2
19.3士 0.2° 12.0
19.8士 0.2° 16.4 20.6士 0.2 13.3
23.3±0.2 15.8
25.3±0.2 42.7
25.9士 0.2 15.5
非限制性地， 所述甲基叔丁基醚化物晶体的一个典型实例具有如图 11所 示 X-射线粉末衍射图。
与已知的马西替坦晶型 I相比， 所述甲基叔丁基醚化物晶体具有以下有益 性质：
(1)在添加表面活性剂 SDS或 Tween-80的情况下， 甲基叔丁基醚化物晶体 在水中的溶解度远大于已知晶型 I在水中的溶解度。
(2)甲基叔丁基醚化物晶体中不含乙醇， 适合于对乙醇过敏的人群使用。 甲基叔丁基醚化物的上述性质表明： 与已知的马西替坦晶型 I相比， 本发 明的马西替坦的甲基叔丁基醚化物晶体具有更好的增溶效果、 更高的溶解度， 可以提高活性成分的生物利用度， 使得制剂应用更为有效。 并且甲基叔丁基 醚化物晶体中不含乙醇， 对于乙醇过敏的患者是非常适用的。
马西替坦的甲基叔丁基醚化物晶体的制备方法， 包括以下步骤： 将马西 替坦溶解于甲基叔丁基醚中形成溶液， 静置析晶， 然后将析出的晶体分离， 室温真空干燥， 得到所述的马西替坦甲基叔丁基醚化物晶体。
优选地， 所述马西替坦的用量为每毫升甲基叔丁基醚溶解 l-3mg马西替 坦； 更优选为每毫升甲基叔丁基醚溶解 l-2mg马西替坦。
优选地， 所述析晶温度为室温至 40°C ; 更优选为室温。
优选地， 所述析晶时间为 1-14天； 更优选为 1-2天。
优选地， 所述干燥时间为 1-72小时； 更优选为 1-24小时。
本发明的马西替坦晶型 II、 马西替坦甲醇化物晶体、 马西替坦硝基甲烷 化物晶体、 马西替坦甲基叔丁基醚化物晶体的上述制备方法中：
所述 "搅袢" 可以采用本领域的常规方法进行， 例如磁力搅袢、 机械搅 袢等。 搅袢速率为 50〜： 1800转 /分， 优选为 300~900转 /分；
所述 "分离"可以采用本领域的常规方法例进行， 例如过滤、 离心； 过 滤的具体操作为： 将欲分离的样品置于滤纸上， 减压抽滤； 离心的具体操作 为： 将欲分离的样品置于离心管中， 之后高速旋转直至固体全部沉至离心管 底部， 离心速率例如 6000转 /分；
所述"室温"操作指的是操作在和房间或通风橱的温度相同或接近的条件 下进行的。 通常这个温度是从 15到 25°C， 例如 17°C， 或者 22°C。
本发明制备马西替坦晶型 II、 马西替坦甲醇化物晶体、 马西替坦硝基甲 烷化物晶体和马西替坦甲基叔丁基醚化物晶体的方法中， 使用的起始物质可 以是马西替坦物质的任何晶体或非晶体形式， 例如根据专利文献 US7,094,781 描述的制备方法获得的马西替坦，或根据文献 J.Med. Chem. 2012,55,7849描述 的制备方法获得的马西替坦晶型 I。
在本发明中采用的结晶方式包括晶浆和挥发。
晶浆是将样品在溶剂体系中形成过饱和溶液 (有不溶解固体存在， 即悬浊 液)， 再搅袢析晶， 通常是 1天到 2周时间。
挥发是将样品澄清溶液放在敞口容器中， 例如 5mL玻璃小瓶中， 在特定 温度条件下 (通常为室温)挥发。 可以使用氮气吹的方法或直接室温下挥发。
本发明的马西替坦晶型， 包括马西替坦晶型 II、 马西替坦甲醇化物晶体、 马西替坦硝基甲烷化物晶体和马西替坦甲基叔丁基醚化物晶体， 是纯的、 单 一的， 不混合任何其它晶型。 特別是晶型 II基本没有混杂任何其它晶型。 在 本发明中， "基本没有"当用来指马西替坦新晶型时， 指这个晶型含有的其它马 西替坦的晶型少于 20% (重量)， 尤其指少于 10% (重量)， 更指少于 5% (重量)， 或更指少于 1% (重量)。 所述"单一晶型"是指经 X-射线粉末衍射检测是单一 晶型的马西替坦晶型。
本发明中， "晶体 "或"晶型"可以互换使用， 均指的是被所示的 X 射线粉 末衍射图等表征所证实的。 其中的实验误差取决于仪器条件、 样品的准备和 样品的纯度。 通常， X 射线粉末衍射图会随着仪器的条件而有所改变。 特別 需要指出的是 X射线粉末衍射图的相对强度也可能随着实验条件的变化而变 化， 所以峰强的顺序不应该被考虑。 另外， 峰角度的实验误差通常在 5%或更 少， 通常允许有 ±0.2°的误差。 因而， 可以理解的是， 本发明中一个晶型的 X 射线粉末衍射图不必和实施例中的 X射线粉末衍射图完全一致， 任何具有和 这些图谱基本相同或相似的图谱的晶型均在本发明范畴之内。
除非特別说明， 本发明中"无水物 "指的是马西替坦晶型经 TGA测量含有 不多于 1.5% (重量比)， 或不多于 1% (重量比） 的水。
根据本发明的目的， 本发明提供一种药物组合物， 其包含治疗有效量的 本发明的马西替坦晶型 II、 马西替坦甲醇化物晶体、 马西替坦硝基甲烷化物 晶体、 马西替坦甲基叔丁基醚化物晶体或其组合， 以及至少一种药学上可接 受的载体。
本发明的药物组合物可为固态或液态。 若该药物组合物为液态， 则上述马 西替坦晶型 II、 马西替坦甲醇化物晶体、 马西替坦硝基甲烷化物晶体和马西替 坦甲基叔丁基醚化物晶体在该液体组合物中保持为固体， 例如作为悬浮液。
本发明所述药学上可接受的载体包括但不限于： 稀释剂， 例如淀粉、 预 胶化淀粉、 乳糖、 粉状纤維素、 微晶纤維素、 磷酸氫钙、 磷酸三钙、 甘露醇、 山梨醇、 糖等； 粘合剂， 例如阿拉伯胶、 瓜尔胶、 明胶、 聚乙烯吡咯烷酮、 羟丙基纤維素、 羟丙基甲基纤維素、 聚乙二醇等； 崩解剂， 例如淀粉、 羟基 乙酸淀粉钠、 预胶化淀粉、 交联聚維酮、 交联羧甲基纤維素钠、 胶体二氧化 硅等； 润滑剂， 例如硬脂酸、 硬脂酸镁、 硬脂酸锌、 苯甲酸钠、 乙酸钠等； 助流剂， 例如胶体二氧化硅等； 复合物形成剂， 例如各种级別的环糊精和树 脂； 释放速度控制剂， 例如羟丙基纤維素、 羟甲基纤維素、 羟丙基甲基纤維 素、 乙基纤維素、 甲基纤維素、 甲基丙烯酸甲酯、 蜡等。 可用的其他药学上 可接受的载体包括但不限于成膜剂、 增塑剂、 着色剂、 调味剂、 粘度调节剂、 防腐剂、 抗氧化剂等。
本发明的马西替坦晶型 II、 马西替坦甲醇化物晶体、 马西替坦硝基甲烷 化物晶体、 马西替坦甲基叔丁基醚化物晶体或其组合适于制备成各种剂型。 例如可配制成： 口服制剂， 包括固体口服剂型如片剂、 胶囊、 颗粒剂、 丸剂、 散剂等， 可以是常规的、 可分散的、 可咀嚼的、 口腔溶解的或快速熔化的制 剂， 液体口服剂型如糖浆剂、 混悬剂、 分散剂、 乳剂等； 注射制剂如溶液剂、 分散剂和冻干的组合物。 配方可适于活性成分的快速释放、 延迟释放或调节 释放。 所述药物组合物的给药途径包括口服、 静脉注射、 皮下注射、 透皮给 药、 直肠给药、 滴鼻给药、 滴眼给药等。 优选地， 所述药物组合物为口服制 剂或注射制剂； 更优选地， 所述药物组合物为固体口服制剂， 包括片剂、 胶 囊剂、 颗粒剂、 丸剂和散剂。
所述药物组合物可以使用现有技术中本领域技术人员公知的方法来制 备。 在制备时， 本发明的马西替坦晶型 II、 马西替坦甲醇化物晶体、 马西替 坦硝基甲烷化物晶体、 马西替坦甲基叔丁基醚化物晶体或其组合与一种或多 种药学上可接受的载体， 任选的一种或多种的其他活性成分相混合。 固体制 剂可以通过混合、 制粒等工艺来制备。
根据本发明的目的， 本发明提供所述马西替坦晶型 II、 马西替坦甲醇化物 晶体、 马西替坦硝基甲烷化物晶体、 马西替坦甲基叔丁基醚化物晶体和所述药 物组合物在制备用于治疗由内皮素增加引起的与血管收缩、 细胞增殖、 炎症相 关的疾病， 例如高血压、 肺高压症、 肺动脉高压症、 冠心病、 心力衰竭、 肾和 心肌萎缩、 肾衰竭、 脑缺血、 脑血管痉挛、 痴呆、 偏头痛、 蛛网膜下腔出血、 雷纳氏症候群、 门静脉高压症、 动脉硬化症、 血管成形术后的再狹窄、 癌症、 哮喘等疾病的药物中的用途。
根据本发明的目的， 本发明还涉及治疗高血压、肺高压症、肺动脉高压症、 冠心病、 心力衰竭、 肾和心肌萎缩、 肾衰竭、 脑缺血、 脑血管痉挛、 痴呆、 偏 头痛、 蛛网膜下腔出血、 雷纳氏症候群、 门静脉高压症、 动脉硬化症、 血管成 形术后的再狹窄、 癌症、 哮喘等疾病的方法， 包括对所述患者给予治疗有效量 的本发明的马西替坦晶型 II、 马西替坦甲醇化物晶体、 马西替坦硝基甲烷化 物晶体、 马西替坦甲基叔丁基醚化物晶体或其组合或其药物组合物。 所述患 者是指哺乳动物， 特別是人类。 药物的用量取决于活性成分的类型、 病人的 年龄以及需求和使用方法， 通常用量的范围是每公斤人体重量每天使用 0.1-50毫克 附图说明
图 1 马西替坦晶型 I的 XRPD图谱。
图 2 马西替坦晶型 I的 DSC图谱。
图 3 马西替坦晶型 II的 XRPD图谱。
图 4 马西替坦晶型 II的 PLM图谱。
图 5 马西替坦晶型 II的 DSC图谱。
图 6 马西替坦晶型 II的 TGA图谱。
图 7 马西替坦晶型 II的动态水份吸附图。
图 8 马西替坦甲醇化物晶体的 XRPD图谱。
图 9 马西替坦甲醇化物晶体的 PLM图谱。
图 10 马西替坦硝基甲烷化物晶体的 XRPD图谱。
图 11马西替坦甲基叔丁基醚化物晶体的 XRPD图谱。
图 12 马西替坦晶型 II按实施例 13进行稳定性放置前后的 XRPD 图谱
(从上往下依次是制备时的样品和在西林瓶中室温放置 3个月后的样品） 。
图 13 马西替坦晶型 I按实施例 24进行晶型稳定性压片实验的 XRPD图 谱 （从上往下的样品依次是晶型 I、 按表 4片剂处方物理混合的辅料、 按实施 例 24制备得到的晶型 I片剂） 。
图 14 马西替坦晶型 II按实施例 24进行晶型稳定性压片实验的 XRPD图 谱 （从上往下的样品依次是晶型 II、 按表 4 片剂处方物理混合的辅料、 按实 施例 24制备得到的晶型 II片剂） 。 具体实施方式
本申请进一步参考以下实施例， 所述实施例详细描述本申请化合物及 其晶体或晶型、 其制备方法和应用。 对本领域技术人员显而易见的是， 对 于材料和方法两者的许多改变可在不脱离本申请范围的情况下实施。
试验所用的仪器
X-射线粉末衍射检测 （XRPD ) 所使用的仪器为 Bmker D8 Advance diffractometer, 采用铜靶波长为 1.54nm的 Κα X-射线， 在 40kV和 40mA的操 作条件下、 Θ-2Θ 测角仪、 Mo单色仪、 Lynxeye探测器。 仪器在使用前用金刚 砂检测。 采集软件是 Diffrac Plus XRD Commander。 样品在室温条件下测试， 把样品放在 SiP片上。 检测条件如下： 角度范围： 3-40° 2Θ， 步长： 0.02° 2Θ， 速度： 0.2 秒'步
偏振光显微镜 （PLM) 图谱采自于 ΧΡ-500Ε偏振光显微镜 （上海长方光 学仪器有限公司） 。 取少量粉末样品置于载玻片上， 滴加少量矿物油以更好 地分散粉末样品， 盖上盖玻片， 然后将样品放置在载物台上， 选择合适的放 大倍数观测样品的形貌并拍照。
差热分析 （DSC) 数据采自于 TA Instruments Q200 MDSC， 仪器控制软 件是 Thermal Advantage, 分析软件是 Universal Analysis。 通常取 1-10毫克的 样品放置于铝坩埚内， 以 10°C/min的升温速度在 40mL/min干燥 N2的保护下 将样品从室温升至 250°C。
热重分析 （TGA) 数据采自于 TA Instruments Q500 TGA, 仪器控制软件 是 Thermal Advantage, 分析软件是 Universal Analysis o 通常取 5-15mg样品放 置于白金坩埚内， 采用分段高分辨检测的方式， 以 10°C/min 的升温速度在 40mL/min干燥 N2的保护下将样品从室温升至 300°C， 同时 TA软件记录样品 在升温过程中的重量变化。
等温吸附分析（DVS)数据采自于 TA Instruments Q5000 TGA, 仪器控制 软件是 Thermal Advantage, 分析软件是 Universal Analysis。 通常取 l-10mg样 品放置于白金坩埚内， TA软件记录样品在相对湿度从 0%到 90%到 0%变化 过程中的重量变化。 根据样品的具体情况， 也会对样品采用不同的吸附和脱 吸附步骤。
核磁氫谱数据 （ NMR) 采自于 Bmker Avance II DMX 400MHZ核磁共 振波谱仪。 称量 l-5mg 样品， 用 0.5mL 氘代氯仿 （CDC13)溶解， 配成 2mg/mL-10mg/mL的溶液。
高效液相色谱（HPLC)分析数据采自于 Agilent 1260，化学工作站是 B.04。 相应参数如下： 色谱柱 Eclipst XDB-C18， 5μπι， 4.6x250mm, H-005#， 柱温 25°C , 流速 0.3mL/min， 流动相 97%乙腈和 3%水， 波长 254 nm， 进样量 10ul 和运行时间 20分钟。
制备例 1
参照文献 J.Med.Chem.2012,55,7849 描述的方法制备 N-[5-(4-溴苯 基) -6-[2-[(5-溴 -2-嘧啶基)氧基] -乙氧基] -4-嘧啶基] -N，-丙基磺酰胺（马西替坦) 的晶型 I。 具体为：
氫化钠（1.67g,69.6mmol,55%含量于矿物油中）用 10mL正己烷洗涤两次， 正 己烷溶液丟弃， 洗涤后的氫化钠溶于 200mL四氫呋喃， 分批加入 N-[5-(4-溴苯 基) -6-[2- [(羟基乙氧基) -4-嘧啶基] -Ν'-丙基磺酰胺 (lO.Og, 23.2mmol) 混合物搅袢 15分钟， 加入 400mL DMF稀释， 最后加入 5-溴 -2-氯嘧啶 (5.38g, 27.8mmol), 反应液升温到 60°C， 保温 2小时， 反应完成。 反应液倒入 250mL10%的柠檬酸 水溶液中， 加入乙酸乙酯萃取两次， 每次 300mL乙酸乙酯， 合并有机相， 用水 洗涤 2次， 每次 200mL水， 有机相加入疏酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 粗 品用 lOOmL甲醇重结晶得到目标产物白色粉末 11.9g， 摩尔收率 88%。
XRPD图谱如图 1所示。 ONMRiCDCls): 8.51(s, 2H), 8.49(s, 1H), 7.58- 7.61(m, 2H), 7.16- 7.19(m, 2H); 5.61(t, J=6.2Hz, 1H), 4.73-4.76(m, 2H), 4.62— 4.65(m, 2H), 2.98(q, J=6.8Hz,2H), 1.58-1.62(m, 2H), 0.96(t, J=7.4Hz, 3H); 显示为马西替坦。
DSC图谱如图 2所示，显示：熔点 135°C，和文献 Med. Chem. 2012, 55, 7849 中的马西替坦晶型 （晶型 I) 的熔点 （135-136°C ) —致。
实施例 1
取 9.8mg马西替坦于 5mL玻璃小瓶中， 加入 0.9mL甲醇， 形成悬浊液， 60°C下搅袢 1 天， 析出白色晶体， 过滤分离， 用甲醇淋洗 2次， 室温真空干 燥 1小时， 得到马西替坦甲醇化物晶体。 产量 8.6mg， 产率 85%。
XRPD图谱如图 8所示。
1HNMR(CDC13): 8.52(s, 2H), 8.50(s, 1H), 7.59- 7.61(m, 2H), 7.17- 7.19(m, 2H); 5.65(t, J=6.2Hz, lH), 4.73— 4.76(m, 2H), 4.63— 4.65(m, 2H), 3.52(s, 2H), 2.98(q, J=6.8Hz,2H), 1.58-1.63(m, 2H), 1.30-1.52(m, 7H), 0.97(t, J=7.4Hz,3H)。 显示： 与 制备例 1制备的马西替坦晶型 I相比， 马西替坦甲醇化物晶体中含有甲醇， 且 每分子马西替坦约含 2/3个甲醇分子。
PLM图谱如图 9所示， 显示其有较好的形貌。
实施例 2
取 50.0mg马西替坦于 5mL玻璃小瓶中， 加入 0.5mL甲醇， 形成悬浊液， 室温搅袢 7天， 析出白色晶体， 过滤分离， 用甲醇洗 3次， 室温真空干燥 24 小时， 得到马西替坦甲醇化物晶体， 产量 48.1mg， 产率 93%。
实施例 3
取 124.9mg马西替坦于 5mL玻璃小瓶中， 加入 0.5mL甲醇， 形成悬浊液， 室温搅袢 14天， 析出白色晶体， 过滤分离， 用甲醇洗 3次， 室温真空干燥 72 小时， 得到马西替坦甲醇化物晶体， 产量 118.6mg， 产率 92%。
实施例 2、 3的样品具有与实施例 1样品相同或相似的 XRPD图谱、 核磁氫 谱和 PLM图谱 （未示出） 。 说明实施例 2、 3的样品与实施例 1样品是相同的 晶体。
实施例 4
取 lO.Omg马西替坦于 5mL玻璃小瓶中， 加入 lmL甲醇， 形成悬浊液， 60°C下搅袢 1天， 析出白色晶体， 过滤分离， 用甲醇洗 2次， 于 70°C真空干 燥 72小时， 得到马西替坦晶型 II。 产量 7.5mg， 产率 75%。
XRPD图谱如图 3所示。
PLM图谱如图 4所示。 显示： 片状晶态。
DSC图谱如图 5所示， 显示： 熔点 106°C。
TGA图谱如图 6所示。显示： 130°C之前基本无失重， 分解温度为 150°C。 动态水份吸附图如图 7所示。 显示： 20% RH~80% RH重量变化为 1.5%。 上述检测结果表明马西替坦晶型 II为无水物、 片状晶态， 并具有熔点低
(适合热熔挤出法） 和不易吸湿等良好的物理性质。
实施例 5
取 100. lmg马西替坦于 5mL玻璃小瓶中， 加入 lmL甲醇， 形成悬浊液， 室温搅袢 7天， 析出白色晶体， 过滤分离， 用甲醇洗 3次， 于 100°C真空干燥 24小时， 得到马西替坦晶型 II。 产量 90.5mg， 产率 90%。
实施例 6
取 125.0mg马西替坦于 5mL玻璃小瓶中， 加入 0.5mL甲醇， 形成悬浊液， 室温搅袢 14天， 析出白色晶体， 过滤分离， 用甲醇洗 3次， 于 120°C真空干 燥 1小时， 得到马西替坦晶型 II。 产量 120.1mg， 产率 96%。
实施例 5、 6的样品具有与实施例 4样品相同或相似的 XRPD 图谱、 PLM 图谱、 DSC 图谱、 TGA 图谱和动态水份吸附图 （未示出） 。 说明实施例 5、 6 的样品与实施例 4样品是相同的晶型。
实施例 7
取 10mL硝基甲烷和 10mL水混合， 室温搅袢 16小时， 静置 2小时后取 水层， 即为下述的硝基甲烷的水饱和溶液。
取 15. lmg马西替坦于 5mL玻璃小瓶， 加入 0.3mL硝基甲烷的水饱和溶 液， 形成悬浊液， 室温搅袢 7天， 过滤分离， 水洗 2次， 于 40°C真空干燥 24 小时， 得到马西替坦硝基甲烷化物晶体。 产量 13.5mg， 产率 85%。
XRPD图谱如图 10所示。
1HNMR(CDC13): δ 8.52(s, 2H), 8.50(s, 1H), 7.59- 7.6 l(m, 2H), 7.18- 7.19(m, 2H), 5.65(t, J=6.2Hz, lH), 4.74— 4.75(m, 2H), 4.64— 4.65(m, 2H), 4.35(s, 1.5H), 2.99(q, J=6.8Hz,2H), 1.59-1.65(m, 4H), 0.97(t, J=7.4Hz,3H)。 显示： 与制备例 1制 备的晶型 I相比， 马西替坦硝基甲烷化物晶体含有硝基甲烷， 且每分子马西替 坦带有约 1/2个硝基甲烷分子。
实施例 8
取 50.0mg马西替坦于 5mL玻璃小瓶， 加入 0.2mL硝基甲烷的水饱和溶 液， 形成悬浊液， 室温搅袢 14 天， 过滤分离， 用水洗 3次， 于 80°C真空干 燥 1小时， 得到马西替坦硝基甲烷化物晶体。 产量 47.4mg， 产率 90%。
实施例 9
取 l .Olmg马西替坦于 5mL玻璃小瓶， 加入 l .OmL硝基甲烷的水饱和溶 液， 形成悬浊液， 60°C搅袢 1 天， 过滤分离， 用水洗 2次， 于室温真空干燥 48小时， 得到马西替坦硝基甲烷化物晶体。 产量 0.45mg， 产率 42%。
实施例 & 9的样品具有与实施例 7样品相同或相似的 XRPD图谱和核磁氢 谱 （未示出） 。 说明实施例 8、 9的样品与实施例 7样品是相同的晶体。
实施例 10 取 9.9mg马西替坦于 5mL玻璃小瓶中， 加入 3.3mL甲基叔丁基醚， 形成溶 液， 用 0.45 μπι有机过滤膜过滤， 滤液室温下静置 2天， 析出白色晶体， 离心， 室温真空干燥 24小时， 得到马西替坦甲基叔丁基醚化物晶体。 产量 8.0mg， 产 率 77%。
XRPD图谱如图 11所示。
1HNMR(CDC13): δ 8.51(s, 2H), 8.50(s, 1H), 7.60- 7.61(m, 2H), 7.18- 7.19(m, 2H), 5.62(t, J=6.2Hz, lH), 4.74— 4.76(m, 2H), 4.63— 4.65(m, 2H), 3.62(s, 1H), 2.99(q, J=6.8Hz,2H), 1.58-1.64(m, 12H), 1.22(s, 4H), 0.97(t, J=7.4Hz,3H)。 显示： 与制备 例 1制备的晶型 I相比， 马西替坦甲基叔丁基醚化物晶体含有甲基叔丁基醚， 且每分子马西替坦约含 1/3个甲基叔丁基醚分子。
实施例 11
取 5.1mg马西替坦于 5mL玻璃小瓶中， 加入 2.5mL甲基叔丁基醚， 形成溶 液， 用 0.45μπι有机过滤膜过滤， 滤液 40°C下静置 1天， 析出白色晶体， 离心， 室温真空干燥 1小时， 得到马西替坦甲基叔丁基醚化物晶体。 产量 3.2mg， 产率 60%。
实施例 12
取 14.9mg马西替坦于 20mL玻璃小瓶中， 加入 15mL甲基叔丁基醚， 形成 溶液， 用 0.45μπι有机过滤膜过滤， 滤液室温下静置 14天， 析出白色晶体， 离 心， 室温真空干燥 72小时， 得到马西替坦甲基叔丁基醚化物晶 产量 12.8mg， 产率 82%。
实施例 11、 12的样品具有与实施例 10样品相同或相似的 XRPD图谱和核 磁氢谱 （未示出）。 说明实施例 11、 12的样品与实施例 10样品是相同的晶体。 实施例 13
取 10mg马西替坦晶型 II置于 10mL 西林瓶中密封， 室温保存 3个月， 放置前后各进行 XRPD表征。 XRPD图谱如图 12所示， 显示： 马西替坦晶型 II在室温下放置前后晶型稳定不变。
实施例 14
将本发明制备的马西替坦甲基叔丁基醚化物晶体在 40°C脱溶剂后， 取样 检测。 其 XRPD图谱与图 1相似， 显示其脱溶剂后已转变为马西替坦晶型 I。 实施例 15
将本发明制备的马西替坦甲醇化物晶体在 70°C下脱溶剂后， 取样检测。 其 XRPD图谱与图 3相似， 显示其脱溶剂后转变为马西替坦晶型 II。
实施例 16
将本发明制备的马西替坦硝基甲烷化物晶体在 40°C下脱溶剂后， 取样检 测。 其 XRPD图谱显示其脱溶剂后转变为无定型物。
实施例 17 取制备例 1制备的晶型 I和本发明制备的晶型 II进行溶解度对比实验。 分別于 500mL玻璃瓶中加约 10mg样品和 250mL纯化水， 分別在超声 (40Khz超声功率） 15分钟、 60分钟各取约 l lOmL悬浊液过滤， 取滤液定 容至 lOOmL, 置于圓底烧瓶中旋干溶剂， 加少量乙腈溶解样品转移至 lOmL 容量瓶中， 并用乙腈润洗烧瓶 2次， 再将润洗液转移至同一 lOmL容量瓶中， 用乙腈定容， 过滤后直接测 HPLC浓度。 结果见表 1。
实施例 18
取制备例 1制备的晶型 I和本发明制备的晶型 II进行溶解度对比实验。 分別于 lOOmL玻璃瓶中加 60mg样品、 0.2g十二烷基疏酸钠和 50mL纯 化水， 分別在超声 （40Khz超声功率） 15分钟、 60分钟各取约 15mL悬浊液 过滤， 取滤液定容至 10mL， 置于圓底烧瓶中旋干溶剂， 加少量乙腈溶解样品 转移至 lOmL容量瓶中，并用乙腈润洗烧瓶 2次，再将润洗液转移至同一 lOmL 容量瓶中， 用乙腈定容， 过滤后直接测 HPLC浓度。 结果见表 1。
实施例 19
取制备例 1制备的晶型 I、 本发明制备的甲醇化物晶体、 晶型 II、 硝基甲 烷化物晶体和甲基叔丁基醚化物晶体进行溶解度对比实验。
分別于 lOOmL玻璃瓶中加 200mg样品、 l .Og十二烷基疏酸钠和 50mL纯 化水， 分別在超声 （40Khz超声功率） 15分钟、 60分钟各取约 15mL悬浊液 过滤， 取滤液定容至 10mL， 置于圓底烧瓶中旋干溶剂， 加少量乙腈溶解样品 转移至 lOmL容量瓶中，并用乙腈润洗烧瓶 2次，再将润洗液转移至同一 lOmL 容量瓶中， 用乙腈定容， 过滤后直接测 HPLC浓度。 结果见表 1。
实施例 20
取制备例 1制备的晶型 I和本发明制备的晶型 II进行溶解度对比实验。 分別于 lOOmL玻璃瓶中加 60mg样品、 0.2g吐温 -80和 50mL纯化水， 分 別在超声 （40Khz超声功率） 15分钟、 60分钟各取约 15mL悬浊液过滤， 取 滤液定容至 10mL， 置于圓底烧瓶中旋干溶剂， 加少量乙腈溶解样品转移至 lOmL 容量瓶中， 并用乙腈润洗烧瓶 2次， 再将润洗液转移至同一 lOmL容量 瓶中， 用乙腈定容， 过滤后直接测 HPLC浓度。 结果见表 1。
实施例 21
取制备例 1制备的晶型 I和本发明制备的晶型 II进行溶解度对比实验。 分別于 100 mL 玻璃瓶中加 60mg样品、 l .Og吐温 -80和 50mL纯化水， 分別在超声 （40Khz超声功率） 15分钟、 60分钟各取约 15mL悬浊液过滤， 取滤液定容 10mL， 置于圓底烧瓶中旋干溶剂， 加少量乙腈溶解样品转移至 lOmL容量瓶中， 并用乙腈润洗烧瓶 2次， 再将润洗液转移至同一 lOmL容量 瓶中， 用乙腈定容， 过滤后直接测 HPLC浓度。 结果见表 1。 溶解度对比实验数据统计
Figure imgf000017_0001
由表 1可见： 在纯水中晶型 I和晶型 II几乎不溶， 但在添加表面活性剂 十二烷基疏酸钠或吐温 -80的情况下， 晶型 II在水中的溶解度远大于晶型 I在 水中的溶解度， 而甲醇化物晶体、 硝基甲烷化物晶体和甲基叔丁基醚化物晶 体在水中的溶解度均比晶型 I和晶型 Π在水中的溶解度好。
实施例 22
片剂的制备。 配方见表 2， 具体步骤如下：
( 1 ) 将原料药 （API, 选自马西替坦晶型 II、 马西替坦甲醇化物晶体、 马西替坦硝基甲烷化物晶体或马西替坦甲基叔丁基醚化物晶体） 和乳糖 （一 水） 混合均匀。 (2) 将聚乙烯吡咯烷酮用适量的 50%乙醇水溶液溶解后， 加入到上述混 合物中， 过筛制湿颗粒。
(3) 将湿颗粒干燥、 整粒后， 与交联聚維酮和硬脂酸镁混勾， 压片。
表 2 片剂配方
Figure imgf000018_0001
实施例 23
片剂的制备。 配方见表 3， 具体步骤如下：
( 1 ) 将 API (选自马西替坦晶型 II、 马西替坦甲醇化物晶体、 马西替坦硝 基甲烷化物晶体或马西替坦甲基叔丁基醚化物晶体） 和预胶化淀粉混合均匀。
(2) 向上述混合物中加入硬脂酸镁， 混勾， 压片。
表 3 片剂配方
Figure imgf000018_0002
实施例 24
取制备例 1制备的晶型 I和本发明制备的晶型 II，进行晶型稳定性压片实 验。
a) 按表 4的片剂处方用量， 将 API (晶型 I或晶型 II) 与交联聚乙烯比 咯烷酮、 一水乳糖、 硬脂酸镁及微晶纤維素混合均勾， 4MPa下压片；
表 4 片剂处方
Figure imgf000018_0003
b) 将片剂用玛瑙研钵轻轻研成粉末状固体， 进行 XRPD表征
制成片剂前后的晶型变化。 XRPD结果见图 13和图 14， 显示： 与压片前的晶型相比， 压片后晶型 I 和晶型 II的晶型均不发生转变； 实施例 24片剂的辅料和工艺对晶型 I及晶型 II的晶型均无影响。
实施例 25
取按实施例 24方法制备的晶型 I片剂和晶型 II片剂， 进行溶出度比较实 验。
参考 《中国药典》 2010版中 "贝诺酯片 " 的溶出条件测定溶出度， 采用 桨法， 以 900mL的 1% 十二烷基疏酸钠 （SDS) 水溶液作为溶出介质， 温度 37°C， 搅袢桨转速为 100r/min， 分別于 10min、 20min、 30min、 60min时取样 3mL， 每次取样后用 1%的 SDS溶液补足， HPLC测定各时间点样品的浓度， 计算溶出百分比。 溶出数据结果见表 5。
表 5 晶型 I片剂、 晶型 II片剂的溶出数据
Figure imgf000019_0001
表 5的结果显示： 本发明的晶型 II的片剂在 30min时的溶出百分比已达 95%以上， 而已知晶型 I的片剂在 30min时的溶出百分比小于 85%， 故本发明 的晶型 II的片剂的溶出速率比已知晶型 I的片剂的溶出速率快。 说明在制备 速释制剂时， 本发明的晶型 II的制剂更易达到产品的要求。
文的方式并入本文中。
上述对本申请中涉及的发明的一般性描述和对其具体实施方式的描述不 应理解为是对该发明技术方案构成的限制。 本领域所属技术人员根据本申请 的公开， 可以在不违背所涉及的发明构成要素的前提下， 对上述一般性描述 或 /和具体实施方式 （包括实施例）中的公开技术特征进行增加、减少或组合， 形成属于所述发明的其它的技术方案。

Claims

权 利 要 求
1、 结构式如下 坦的
Figure imgf000020_0001
其特征在于， 使用 Cu-Κα辐射， 所述晶型 II的 X-射线粉末衍射在衍射角
2Θ为 8.9±0.2°、 11.5士 0.2。、 14.1士 0.2。、 18.7士 0.2。、 19.6士 0.2°和 25.4士 0.2°处有 特征峰。
2、 根据权利要求 1所述的马西替坦的晶型 II， 其特征在于， 所述晶型 II 的 X-射线粉末衍射在衍射角 2Θ为 8.9±0.2°、 11.5±0.2°、 12.4士 0.2。、 14.1士 0.2。、 15.2士 0.2。、 17.8士 0.2。、 18.7±0.2。、 19.6士 0.2。、 20.2士 0.2。、 21.4士 0.2。、 24.1士 0.2。 和 25.4±0.2°处有特征峰。
3、 根据权利要求 2所述的马西替坦的晶型 II， 其特征在于， 所述晶型 II 的 X射线粉末衍射在以下衍射角 2Θ处具有特征峰及其相对强度：
衍射角 2Θ 相对强度％
8.9士 0.2° 13.5
11.5士 0.2。 33.3
12.4士 0.2。 16.4
14.1士 0.2。 28.2
15.2士 0.2。 16.4
17.8士 0.2。 12.8
18.7士 0.2。 94.7
19.6士 0.2。 35.0
20.2士 0.2。 27.4
21.4士 0.2。 36.9
24.1士 0.2。 29.5
25.4士 0.2。 100.0 。
4、权利要求 1~3中任一项所述马西替坦的晶型 II的制备方法， 包括以下 步骤： 将马西替坦悬浮于甲醇中形成悬浊液， 进行搅袢析晶， 然后将析出的 固体分离， 大于 60°C下干燥， 得到所述马西替坦的晶型 Π;
优选地， 所述马西替坦的用量为每毫升甲醇加入 10-250mg马西替坦， 更 优选每毫升甲醇加入 10-100mg马西替坦；
优选地， 所述析晶温度为室温至 60°C， 更优选为室温；
优选地， 所述析晶时间为 1-14天， 更优选为 1-7天； 优选地， 所述干燥温度为 70°C-120°C， 更优选为 70°C-100°C ; 优选地， 所述干燥时间为 1-72小时， 更优选为 1-24小时。
5、 结构式如下所示的马西替坦的甲醇化物晶体，
Figure imgf000021_0001
其特征在于， 使用 Cu-Κα辐射， 所述甲醇化物晶体的 X-射线粉末衍射在 衍射角 2Θ为 8.9士 0.2。、 11.3士 0.2。、 13.9士 0.2。、 18.6士 0.2。、 19.3士 0.2。和 25.3士 0.2° 处有特征峰。
6、 根据权利要求 5 所述的马西替坦的甲醇化物晶体， 其特征在于， 所 述甲醇化物晶体的 X-射线粉末衍射在衍射角 2Θ 为 8.9±0.2。、 11.3±0.2。、 12.4士 0.2°、 13.9士 0.2°、 15.2士 0.2。、 18.6士 0.2°、 18.9±0.2°、 19.3士 0.2°、 20.1士 0.2。、 21.2±0.2。、 24.0士 0.2。和 25.3士 0.2°处有特征峰。
7、 根据权利要求 6 所述的马西替坦的甲醇化物晶体， 其特征在于， 所 述甲醇化物晶体的 X-射线粉末衍射在以下衍射角 2Θ处具有特征峰及其相对强 度：
衍射角 2Θ 相对强度
8.9士 0.2° 11.1
11.3士 0.2。 21.8
11.5士 0.2。 14.8
12.4士 0.2。 10.2
13.9士 0.2。 29.8
15.2士 0.2。 12.2
18.6士 0.2° 82.9
18.9士 0.2° 20.6
19.3±0.2ο 35.8
20.1士 0.2。 31.7
21.2士 0.2。 48.1
21.6士 0.2° 15.6
24.0士 0.2° 32.9
24.6士 0.2° 21.3
24.9士 0.2° 20.2
25.3士 0.2。 100.0
8、 权利要求 5~7中任一项所述马西替坦的甲醇化物晶体的制备方法， 包 括以下步骤： 将马西替坦悬浮于甲醇中形成悬浊液， 进行搅袢析晶， 然后将 析出的固体分离， 室温真空干燥， 得到所述马西替坦的甲醇化物晶体； 优选地， 所述马西替坦的用量为每毫升甲醇加入 10-250mg马西替坦， 更 优选每毫升甲醇加入 10-100mg马西替坦；
优选地， 所述析晶温度为室温至 60°C， 更优选为室温；
优选地， 所述析晶时间为 1-14天， 更优选为 1-7天；
优选地， 所述干燥时间为 1-72小时， 更优选为 1-24小时。
9、 结构式如下所示
Figure imgf000022_0001
其特征在于， 使用 Cu-Κα辐射， 所述硝基甲烷化物晶体的 X-射线粉末衍 射在衍射角 2Θ 为 11.5士 0.2。、 14.0士 0.2。、 15.3±0.2。、 18.6±0.2。、 21.2士 0.2。和 25.5±0.2°处有特征峰。
10、 根据权利要求 9所述的马西替坦的硝基甲烷化物晶体， 其特征在于， 所述硝基甲烷化物晶体的 X-射线粉末衍射在衍射角 2Θ为 8.9±0.2°、11.5±0.2°、 12.4士 0.2。、 14.0士 0.2。、 15.3士 0.2ο、 18.6±0.2。、 19.0士 0.2。、 19.5士 0.2。、 20.1士 0.2。、 21.2±0.2。、 24.2士 0.2。和 25.5士 0.2°处有特征峰。
11、根据权利要求 10所述的马西替坦的硝基甲烷化物晶体，其特征在于， 所述硝基甲烷化物晶体的 X-射线粉末衍射在以下衍射角 2Θ处具有特征峰及其 相对强度：
衍射角 2Θ 相对强度
8.9士 0.2° 5.7
11.5士 0.2。 31.1
12.4士 0.2。 10.7
14.0士 0.2° 21.9
15.3±0.2° 14.3
18.6±0.2° 60.8
19.0士 0.2° 9.2
19.5士 0.2。 29.2
20.1士 0.2。 22.8
21.2±0.2° 37.5
21.7士 0.2。 19.9
23.6士 0.2° 16.2
24.2士 0.2。 37.7
24.5士 0.2。 19.3
25.0士 0.2 15.1
25.5±0.2 100.0
12、权利要求 9~11中任一项所述马西替坦的硝基甲烷化物晶体的制备方 法， 包括以下步骤： 将马西替坦悬浮于硝基甲烷的水饱和溶液中形成悬浊液， 进行搅袢析晶， 然后将析出的固体分离、 干燥， 得到所述马西替坦的硝基甲 烷化物晶体；
优选地， 所述马西替坦的用量为每毫升硝基甲烷的水饱和溶液加入 l-100mg马西替坦， 更优选每毫升硝基甲烷的水饱和溶液加入 l-50mg马西替 坦；
优选地， 所述析晶温度为室温至 60°C， 更优选为室温；
优选地， 所述析晶时间为 1-14天， 更优选为 1-7天；
优选地， 所述干燥温度为室温至 80°C， 更优选为 40°C ;
优选地， 所述干燥的时间为 1-48小时， 更优选为 1-24小时。
13、 结构式如下所 晶体，
Figure imgf000023_0001
其特征在于， 使用 Cu-Κα辐射， 所述甲基叔丁基醚化物晶体的 X-射线粉 末衍射在衍射角 2Θ为 5.7士 0.2。、 6.9士 0.2。、 9.7士 0.2。、 16.7士 0.2。和 25.3士 0.2°处 有特征峰。
14、 根据权利要求 13 所述的马西替坦的甲基叔丁基醚化物晶体， 其特 征在于， 所述甲基叔丁基醚化物晶体的 X-射线粉末衍射在衍射角 2Θ 为 5.7±0.2。、 6.9士 0.2。、 9.7士 0.2。、 11.6±0.2。、 14.0士 0.2。、 16.0士 0.2。、 16.7士 0.2。、 19.3士 0.2。、 19.8士 0.2。、 20.6士 0.2。、 23.3士 0.2。和 25.3士 0.2°处有特征峰。
15、 根据权利要求 14所述的马西替坦的甲基叔丁基醚化物晶体， 其特征 在于，所述甲基叔丁基醚化物晶体的 X-射线粉末衍射在以下衍射角 2Θ处具有 特征峰及其相对强度为：
衍射角 2Θ 相对强度
5.7士 0.2° 20.9
6.9士 0.2° 68.5
9.7士 0.2° 100.0
11.6±0.2° 19.5
14.0士 0.2° 12.2
16.0士 0.2° 24.8
16.7士 0.2 56.8
17.7士 0.2 10.2
19.3士 0.2 12.0
19.8士 0.2 16.4
20.6士 0.2 13.3
23.3±0.2 15.8
25.3±0.2 42.7
25.9士 0.2 15.5
16、 权利要求 13~15 中任一项所述马西替坦的甲基叔丁基醚化物晶体的 制备方法， 包括以下步骤： 将马西替坦溶解于甲基叔丁基醚中形成溶液， 静 置析晶， 然后将析出的晶体分离， 室温真空干燥， 得到所述马西替坦的甲基 叔丁基醚化物晶体；
优选地， 所述马西替坦的用量为每毫升甲基叔丁基醚溶解 l-3mg马西替 坦， 更优选为每毫升甲基叔丁基醚溶解 l-2mg马西替坦；
优选地， 所述析晶温度为室温至 40°C， 更优选为室温；
优选地， 所述析晶时间为 1-14天， 更优选为 1-2天，
优选地， 所述干燥时间为 1-72小时， 更优选为 1-24小时。
17、 一种药物组合物， 包含治疗有效量的权利要求 1~3 中任一项所述马 西替坦的晶型 II、 权利要求 5~7 中任一项所述马西替坦的甲醇化物晶体、 权 利要求 9~11中任一项所述马西替坦的硝基甲烷化物晶体、权利要求 13~15中 任一项所述马西替坦的甲基叔丁基醚化物晶体或上述晶型或晶体的组合， 以 及至少一种药学上可接受的载体。
18、 根据权利要求 17所述的药物组合物， 其特征在于， 所述药物组合物 为口服制剂或注射制剂； 优选地， 所述药物组合物为固体口服制剂， 包括片 剂、 胶囊剂、 颗粒剂、 丸剂和散剂。
19、 权利要求 1~3 中任一项所述马西替坦的晶型 II、 权利要求 5~7中任 一项所述马西替坦的甲醇化物晶体、权利要求 9~11中任一项所述马西替坦的 硝基甲烷化物晶体、 权利要求 13~15 中任一项所述马西替坦的甲基叔丁基醚 化物晶体和权利要求 17或 18所述的药物组合物在制备用于治疗高血压、 肺 高压症、 肺动脉高压症、 冠心病、 心力衰竭、 肾和心肌萎缩、 肾衰竭、脑缺血、 脑血管痉挛、痴呆、偏头痛、 蛛网膜下腔出血、 雷纳氏症候群、 门静脉高压症、 动脉硬化症、 血管成形术后的再狹窄、 癌症、 哮喘的药物中的用途。
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