A találmány (II) általános képletü új szuifamidokra és az. azokat tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik. A találmány tárgyát képezik továbbá ez (II) általános képletü vegyítetek és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállításéra szolgáló eljárások, valamint az (II) általános képletü vegyületek hatóanyagként való felhasználása gyógyászati készítmények, elsősorban endotelin receptor antagonista hatásé kompozíciók gyártásához.
Az endoteiinek (ET-1, ET-2 és ET-3) 21 amlnosavböt álló peptídek, amelyek csaknem minden szövetben képződnek és hatnak (Yanegisawa M. és mtsai: Natúré 332. 411 (1988)). Az endoteiinek erős érösszehűzó hatást fejtenek ki, és fontos szerepet játszanak a szív-, vese-, endokrin- és irnrnunfunkcíőkban (Mstáilen M.A. és mtsai: <í. Am. Coli. Surg. 180,821 (1995)]. Az endoteiinek részt vesznek a hörgők összehúzódásában, és szabályozzák a neoroiranszmitterek felszabadulását, a gyulladásos sejtek aktiválódását, a fibréztet, a sejtburjánzást és a sejtdifferenciálódást [Rubanyi GM és mtsai: Pharmacot. Rév. 48,328 (1994)),
Emlősökben két endofeíin receptort (ETA és ETe) klónoztak és azonosítottak (Arai H. és mtsai: Natúré 348, 730 (1990); Sakurai T. és mtsai: Natúré 348, 732 (19SÖ)J. Az ET* receptorra jellemző, hogy az ET-1-hez és Ε'Τ-2-höz az ΕΤ-3-rcál nagyobb affinitással rendelkezik. Ez a receptor elsősorban az érrendszeri sima 'izomsejfekben jelenik meg, és az érősszehúzódásos és proiiferativ válaszokat közvetít! [Ohistein E-M és mtsai: Drug Gev. Rés. 29, 108 (1993)). Ezzel szemben az ETs receptor mindhárom endotelin izopeptidhez azonos affinitással rendelkezik, és az .endotelin lineáris formáját a tefraalaendoteíínt és a sarafotexin SSC-t köti meg fOgawa Y. és mtsai: SSRC178. 248 (1991)), Ez a receptor az érrendszeri bolhámban és sima izmokban helyezkedik el, de a tüdőben és az agyban Is nagy mennyiségben fordul elő. A belhámsejtekböi szármező ET8 receptor az ET-1-re és ET-3~ra adott átmeneti értágulásos válaszokat közvetíti nitrogénoxid és/vagy proszfacikiín felszabadulása révén, mig a sima szomsejtekből származó ETs receptor érösszehűzó hatást fejt ki [Surnner MJ. és mtsai: Brit. d. Pharmacol, 107. 858 (1992)]. Az ETA és £TB receptor szerkezete nagymértekben hasonló, és mindkettő a G-fehérjékhez kapcsolódó receptorok föcsaládjáöa tartozik.
Az ΕΤ-1-nek kórélettani szerepet tulajdonítanak, ugyanis számos betegség és rendellenes állapot (így a magas vérnyomás, a szepszis, az érelmeszesedés, az akut szívizominfarktus, a vértolulásos szívelégtelenség, a veseelégtelenség, a- migrén és az asztma) kísérő jelensége az ET-1 szint növekedése a vérplazmában és a szövetekben. Ennek alapján széles körben tanulmányozták az endotelin receptor antagonlsták tehetséges gyógyászati hatásait. Az endotelin receptor antagonlsták különféle betegségekben, így szubaraohnoidális vérzést követő érgőresőkben, szívelégtelenségben, fcísvérkörí és szisztémás magas vérnyomásban, neurogén gyulladásokben, veseeiégfeíenségben és szívlzominfarkfosban elókilnikaliag és/vagy klíníkailag -hatásosaknak bizonyultak.
Jelenleg csak egyetlen endotelin receptor antagonista (Traoieert!<í) van kereskedelmi forgalomban, és számos más képviselőjük klinikai kipróbálása folyamatban van. A molekulák egyes *« * ♦ * ·♦.»·* ♦·» * képviselőinek azonban több kedvezőtlen jellemzője van, amelyek közül a bonyolult szintézist a kis oídékonyságot, a nagy molekulatömeget, a kedvezőtlen farmakokinetikai jellemzőket és a biztonsági problémákat (az utóbbiak például a májenzim-szint növekedésében nyilvánulnak meg) soroljuk fel Az sem ismert, hogy az ETA és £T8 receptorok blokkolása közötti különbségek hogyan befolyásolják a klinikai végeredményt Szükség van tehát olyan vegyületekre, amelyek őzike-kémiai ás tarmakokinstikai tulajdonságai és szelektivitás! profilja az adott klinikai indikációs területhez illeszkedik.
A WO98/16983 számú nemzetközi közzétételi iratban endoteiln antagonista hatású szuitonamldokat ismertetnek, amelyek a szüifonamid rész kénatomjához közvetlenül kapcsolódé R1 szubsztituenst tartalmaznak. Ezzel szemben a jelen képletekben az Rí szubsztituens egy nlírogénaiomhöz kapcsolódik, amely nitrogén a szüifonamid rész kénatomjához van kötve. Ezen különbség következtében a jelen találmány szerinti új vegyületek jobb endoteiln antagonista hatást mutatnak.
Az EP 969 Ö72 számú európai szabadalmi leírásban a WO96/16963 számú nemzetközi közzétételi iratban ismertetetthez nagyon hasonló, endoteiln antagonista hatású vegyületeket ismertetnek, amelyekben az A szubsztituens (a WO98A8983 számú iratban az R1 szubsztiíeensnek felei meg) szintén közvetlenül kapcsolódik a szulfonamid rész kénatomjához, és ezek a vegyületek is kevésbé aktívak, mint a jelen találmány szerinti vegyületek.
A WO96/Í94SS számú nemzetközi közzétételi iratban ismét olyan vegyületeket ismertetnek, amelyek endoteiln antagonista hatást mutatnak, és ezekben a vegyületekben is közvetlenül a szulronamid csoport kénafomjához kapcsolódik az Rí szubsztituens. Ezek a vegyületek orálisan inaktívak, ezért injekcióban keit őket beadni, mig a jelen találmány szerinti vegyületek orálisén aktívak és a betegnek tabletták formájában beadhatók.
A WOÖS/4203S számú nemzetközi közzétételt iratban szintén olyan endoteiln antagonistákat ismertetnek, ahol az Rí szubsztituens közvetlenül kapcsolódik a szüifonamid rész kénatomjához. Ahogy ez várható, ezek a vegyületek is kevésbe aktivak, mint a jelen találmány szerinti vegyületek.
Emellett a WOOÍ/46ÍS6, WÖGí/81338, WÖQV8133S és a WQG1/17976 számú nemzetközi közzétételi irat (mindegyiket a jelen bejelentés elsőbbségi napja után tették közzé) endoteiln antagonista hatású pirimidln-szulFonamidokra vonatkozik.
A szakirodalomban eddig még nem ismertettek olyan endoteiln receptor antagonista hatású vegyületeket, amelyek pirímldin alapvázat és ahhoz kapcsolódó szuífamld egységet tartalmaznak. Vizsgálataink során olyan új szubszíituáií pirimidin-vegyüietéket találtunk, amelyek lehetővé teszik a fent ismertetett specifikus klinikai illesztést; a találmány szerinti vegyületek körén belül vegyes és szelektív ETÁ blokkoló hatású vegyületeket egyaránt azonosítottunk.
A vegyületek endotelin receptorokra gyakorolt gátló hatását a következő módszerekkel vizsgáltuk;
A vegyüfeíeR'hatásának és haíétoyságának vízsgá/afához a következő iesztek&t hsszriaJtok;
1) Hámét) ET receptorokat hcrtfozű CHO sefiek mambráoj&Íhoz vató endQteWOödés gátlásának vfzsgéfafe.·
A kompedtiv megkötődést humán rekombináns ETA vagy £TS- receptort Kifejező CHO sejtek membránjain tanulmányoztuk. A rekombináns CHO sejtekből' mikroszóma membránpreperátumokat készítettünk, és az endoteiin mágkótödését Breu és mtsai módszerével (FESS Lett, 334, 210 {1393}) vizsgáltuk.
A vizsgálatokat polipropilénből készük mikrotitráió lemezeken végeztük, amelyek mélyedéseibe 200 μ!püfferoidatot (25 mmói fenCl2-t, 1 mmói EDTA-tés 0,5 tömeg/íérfogat % szarvasmarha szérum slburoint tartalmazó 50 mmöios Thsz.HCt pufferelést; pH 7,4) töltöttünk. A mélyedésekbe 0,5 ,«g fehérjét tartalmazó membránokat helyeztünk,, és 8 plkomól ‘^l-dal jelzett ET-1 (4003 beülés/perc) és növekvő mennyiségű jelzetlen antagonista jelenlétében 2 órán át 2ö°C-on inkubáituk, A megköíödés maximumát és minimumát ΕΤ-1-et nem tartalmazó, illetve töö nanoméí ET-1~et tartalmazó minták vizsgálatával határoztok meg, A 2 órás inkubáiás után a membránokat GF/C szűröket tartalmazó szűrőlemezen fa Canberra Packard SA (Zürich, Svájc) Unifllterplate nevű gyártmánya] szűrtük, minden egyes mélyedésbe 50 pl szcintiliécíós folyadékot fa Canberra Paokard S,A. (Zürich. Svájc) SVHoroScint 28 nevű gyártmánya] töltöttünk, és a. szörölemezeket leolvasásra szcintlíiációs számlálóba fa Canberra Packard S.Á. (Zürich, Svájc) TopCouní nevű gyártmányai helyeztük.
Az összes vizsgált vegyületet dlmefH-szuifexidban oldva adagoltuk be. A vizsgálatot 2,5 % dimetll-szulfoxid jelenlétében végeztük, ami tapasztalataink szerint nem befolyásolja jelentős mértékben a megkötödést. A vizsgált vegyületek IC® értékét az £T~1 specifikus megfcötődését 50 %-bán gátló antaoonísta koncentrációként számítottuk ki, összehasonlításként az alábbiakban adjuk meg egy referencia-vegyület ugyanígy mért iCso értékeit; ETA sejtek; 0,075 nanomöl (rmS) £T-1~re és 118 nsnomói (n«8) ΕΤ-3-re; ETS sejtek; 0,087 nanomöl (n=8) ΕΤ-1-re és 0,092 nanomői ín~3) ΕΤ-3-ra.
A példákban bemutatod vegyüietekre kapott ICso értékeket az 1, táblázatban közöljük,
1. táblázat
Vegyület (á példa száma)
1C5Ö; nanomől ετΑ őts
5 |
**r
;'2f |
3429 |
2. |
2190 |
8743 |
3. |
1384 |
744 |
e. |
96 |
880 |
5. |
23 |
1280 |
ο. |
286 |
7240 |
/ . |
123? |
9487 |
a. |
1180 |
>10000 |
9. |
3629 |
>10000 |
10. |
2686 |
133 |
12. |
59 |
>10000 |
14. |
5S8 |
1033 |
1S. |
18,8 |
2181 |
18. |
45 |
8452 |
18. |
8,5 |
3333 |
19, |
25 |
3414 |
20. |
4,3 |
1723 |
21. |
7 |
1001 |
22. |
12 |
434 |
23. |
3,8 |
1585 |
24. |
0 7 |
2498 |
26. |
84 |
>10000 |
29. |
13,8 |
4230 |
32. |
3,5 |
664 |
33, |
3,7 |
809 |
34. |
23 |
328? |
|
16 |
822 |
38, |
14,8 |
290 |
39. |
32,7 |
524 |
41. |
3 5 |
41,6 |
42. |
3,8 |
148 |
|
8,8 |
214 |
48. |
1,48 |
48,6 |
49. |
0,82 |
25.4 |
50, |
Λ Ö‘7 |
|
|
Vj.o/ |
7<:o |
51.
i-R |
13,4 |
308 |
v<5. |
5,2 |
80 |
56, |
6.9
4.9 |
184 |
V * . |
35,8 |
59. |
5,6 |
124 |
60, |
3,4 |
|
y
Ο * φ * * φ φ « *
X X
81. |
16 |
200 |
66. |
11 |
487 |
71. |
23,6 |
638 |
73, |
1,9 |
§87 |
74. |
1,8 |
164 |
75. |
14 |
895 |
80. |
10 |
>1000 |
81. |
3,6 |
274 |
84. |
37 |
574 |
88. |
16 |
1251 |
89. |
19 |
821 |
90. |
7,4 |
433 |
81. |
2,5 |
79 |
98. |
6,3 |
58S |
97. |
1,58 |
92 |
98. |
2,1 |
159 |
100. |
0.78 |
283 |
$·
Φ sí .· ί<·Χ« » X > * * » * ν«·.
X * ·\ Α φ ·· * ♦ φ. φ -. *
Vegyület ICss, nanomól (a példa száma) £TA ET3
101,
102. |
1.24
0.48 |
335
65 |
104. |
0,83 |
601 |
105. |
0,89 |
203 |
107, |
0,25 |
96 |
108. |
0,28 |
58 |
100. |
1,94 |
>1000 |
110. |
2,3 |
>1000 |
111. |
12,3 |
3750 |
112. |
0,52 |
257 |
113. |
4,26 |
581 |
114, |
8,3 |
>1000 |
115. |
2,2 |
>1000 |
116. |
1,3 |
567 |
117. |
0,45 |
518 |
118, |
0,34 |
611 |
119. |
4,2 |
>1000 |
123. |
2,9 |
124 |
124. |
7,3 |
102 |
127, |
7,3 |
87 |
130. |
3,7 |
347 |
131. |
9 9
j X. |
233 |
133. |
1,7 |
212 |
134, |
2,4 |
187 |
137. |
2,7 |
173 |
138, |
0,9 |
40 |
142, |
2,8 |
108 |
143. |
3,1 |
35 |
145. |
1,64 |
>1000 |
145. |
5 |
514 |
147. |
1,2 |
408 |
149. |
15 |
1315 |
151, |
0,77 |
:.** **?
( |
(a péhda száma) |
!€δδ, nanomó)
FT.
ífW ϊ φ |
FT, |
152. |
1,1 |
79 |
155. |
5,8 |
173 |
156. |
18 |
409 |
157. |
42,2 |
954 |
158. |
10 |
80 |
150. |
11 |
3221 |
161. |
8,2 |
>1000 |
163. |
0,44 |
80 |
184. |
1 |
81 |
165. |
1 |
3 |
167. |
5,2 |
8,4 |
156. |
2,7 |
1,6 |
170. |
17 |
42 |
171. |
11 |
51 |
172. |
3 |
18 |
174, |
3,7 |
93 |
175. |
22 |
62 |
176. |
2,5 |
22 |
181. |
14,3 |
224 |
182. |
29 |
1867 |
184. |
29,5 |
3777 |
187. |
9,8 |
532 |
188. |
11 |
290 |
193. |
3,8 |
>1000 |
194. |
9,5 |
>1000 |
196. |
4.4 |
>1000 |
197. |
1,15 |
418 |
198, |
38,4 |
857 |
199, |
12 |
205 |
200. |
23 |
310 |
201. |
133 |
882 |
202. |
9,6 |
351 |
204, |
390 |
1047 |
Vegyület (a példa száma) |
IC&y: nanomól ETa |
ETg |
205.. |
135 |
623 |
206. |
1,03 |
209 |
207. |
17 |
>1000 |
208. |
17 |
342 |
209, |
733 |
>1000 |
210. |
23 |
930 |
211. |
290 |
722 |
212. |
3,1 |
>1000 |
213, |
1,32 |
347 |
214. |
0,76 |
241 |
2) k/Vá/íoű összeőúződáscR gátlásának vizsga/afa /zolatt patkány aodsgyörőkön (E7A receptor) és /égcsobyőrűkőrí (ETS receptor);
Ebben a kísérletben azt vizsgáitok, hogy milyen mértékben képesek az endotelin antagonisiák a patkány aorfagyörükön (ETA receptor) ET-1-gyei és patkány légcsőgyörűkön (Εϊβ receptor) szarafotoxin SOo-vel előidézett összehúzódásokat meggátolni, Felnőtt Wistar patkányokat altattunk és kívéreztetíünk. Az állatok mellkasi aortáját vagy légcsövét kiemeltük, kipreparáltuk, és 3-5 mm-es gyűrűkre vágtuk szét, A bolháméi a belső felület enyhe dörzsölésével eltávoi itattuk. Áz egyes gyűrűket 10 ml
Cl 115, KCI4,7,Mg
Krehs-Henseleit szövetfürdővel (összetétele mmőll 1,2, KH2PO4 1,5, RaHCO3 25, CaCi2 2,5, glükóz 10) töltött edénybe függesztettük, A szövetfürdöt 37ÍJC-on tartottuk, és a fürdőn 95 % Ö2/5 % CO2 gázkeveréket buborékoltaitunk át. A gyűrűket erőátviteli eszközhöz (EMKA Technologies SÁ, Paris, Franciaország) kötöttük, és feljegyeztük az izometríkus fenziót Az aorfagyörűket 3 g, a légcsőgyűrűket pedig 2 g nyugalmi tenzió eléréséig előfeszítettük, maid a szervfürdőhöz hozáadtuk a vizsgálandó vegyületet (vagy a vegyület hordozóközegét), és 10 perces ínkubálás után megkezdtük az ET-1 (aorta) vagy a szarafotoxin S6c (légcső) «
X»
5> X X» X χ:Χ: X * ««« * χ * · beadagolását A vegyőletek gáttó hatásának értékelésére meghatároztuk a koncentrációarányt, azaz hogy az adott vegyüiet különböző koncentrációi mennyire tolják jobbra az ECg0 értéket Az EC5Ö érték a maximum felének megfelelő mértékű összehúzódást előidéző endotefln-koncentrádó, a pA2 érték azon agonista-koncentráció negatív logaritmusa, amely az EC53 értéket kétszeresére növeli.
A kapott pA2 értékeket a 2. táblázatban közöljük.
5, |
6,86 |
14. |
8,4 |
5,83 |
18, |
8,15 |
<5 |
20. |
7,21 |
|
32. |
8,75 |
|
37. |
7,83 |
|
41. |
8,37 |
|
§1. |
6,55 |
|
100. |
8,44 |
|
102. |
8,40 |
6,76 |
119. |
7,38 |
|
133. |
7,72 |
|
131. |
8,29 |
|
203. |
7,69 |
5,84 |
A felsorolt vegyületek endotelin-megkötödést gátló hatásuk következtében az endotelinek működésére visszavezethető fokozott érösszehúzódásokkal, fokozott sejtburjánzással vagy gyulladással járó betegségek kezelésére használhatók, ilyen ágék például a következők: magas vérnyomás, koszorúérfoetegségek, szívelégtelenség, vese- és szívizom-íszkémía, veseeíégtetenség, agyi iszkémla, démenda, migrén, szubaraehnoíd vérzések, Raynaud-kór, portáiís magas vérnyomás és kisvérkörí magas vérnyomás. A vegyületek a következő betegségek és állapotok kezelésében is hasznosíthatók', érelmeszesedés, szűkületek újraképződésének megakadályozása átfúvatásos vagy tágító érsebészeti beavatkozások után, gyulladások, gyomor- és nyombélfekély, rák, prosztata-megnagyobbodás, erekciés diszfunkolők, haííáscsökkenés, vakság, krónikus hörgögyuiladás, asztma, gram-negatív vérmérgezések, sokk, sarlósejtes vérszegénység, glomeruioneírifísz, vesegörcs, zöidháiyog, cukorbetegség kísérő tüneteinek megelőzése vagy kezelése, érsebészeti, szívsebészeti vagy szervátültetés utáni komplikációk kezelése, cíklospsorimkezeléssel kapcsolatos komplikációk kezelése, valamint a jelenlegi ismeretek szerint az endotelinekkel kapcsolatba hozható egyéb betegségek kezelése.
A hatóanyagokat orálisan, rektállsan, parenterálisan (így intravénásán, ínframuszkuláhsan, szubkután, hüvelyi ólon vagy íranszdermálísan), szubilnguálisan, szemkezelő készítmények formájában vagy aeroszolként adhatjuk be. Alkalmas adagolási formák például a kapszulák, tabletták, orálisan adagolható szuszpenziók vagy oldatok, kúpok, Injekciók, szemcseppek, kenőcsök, por- és ködpermetek.
A hatóanyagokat előnyösen intravénásén, intramuszkulárísan, szemcseppek formájában vagy orálisan adagoljuk. A szükséges dózis az adott hatóanyagtól, a beteg korától és állapotától, valamint az adagolás módjától függően változik. A napi dózis rendszerint 0,1-50 mg/festtömeg kg lehet. A gyógyászati készítmények a hatóanyag mellett inért és farmakodinamíkusan hatásos egyéb adalékokat is tartalmazhatnak. A tabletták és granulátumok például a hatóanyag mellett különféle kötőanyagokat, töltőanyagokat, hordozóanyagokat vagy hígítószereket tartalmazhatnak,
A találmány (It) általános képietű pirimidin-szulfamidokra vonatkozik - a képletben
R1 hidrogénatomot vagy aríl-, anl-rövldszénláncü aikíi-, heteroaril·, heteroaril· -rövidszéniánoú alkil-, dkloalkll·, cikloalkii-rővidszénláncú alkil-., heterocikiil-. heterociklil-rövídszénlánoú aíkll· vagy rövidszéniánoú aíkílosoportot jelent;
R2 ~CH5, -(CHs^Y-R8, -<CHsk«C»C-(CH?VZ-Ra. ~(CHsX-C{Rfc)=CRcRö vagy -CHr -tetrahidroferan-2-ik csoportot jelent,
R3 aril- vagy heteroarikcscportot jelent;
Ft* jelentése hidrogénatom vagy trifloor-metlk, rövidszénláncú alkik, rövidszénláncú alkikamlno-, rövidszénláncú aikikoxh, rövidszénláncú alkikoxi-rövldszénláncú aikihoxk, hidroxi-rövidszénláncú alkoxi-, rövidszénláncú alkii-szolfinik, rövidszénláncú alkO-tie-, rövidszénláncú alkikíic-rövidszéniáncű alkil-, hidroxi-rövidszénláncú alkil-, rö-vidszénláncú aiklí-oxf-rövídszénláncú alkil-, hidroxk -rövidszéniáncú alkikoxi-rövldszén-láncú alkil-, hidroxi-rövidszénláncú alkik -amino-, rövidszénláncú alkil-amino-rövidszén-láncú alkik, amino-, dk -(rövidszénláncú alkíij-amíno-, N-{hldröxi-rövidszénláncú alkii)-N~{rövidszénláncú aíkil)~amino-, aril-, arii-amino-, aril-rövidszéníáncű alkil-amino-, arii-tio-, arik -rövidszénláncú alkiktio-, arikoxk, arikrövidszéníáncú alkikoxk, aril-rövidszéniáncű alkik, arikszuifinil- heteroaril-, heteroarikoxk, heteroarik -rövidszénláncú aikil-oxi-, heteroarikamino-, heteroarikrövídszénláncú aikii-amino-, beleroarlMio-, heteroarikrövídszénláncú alkii-tio-, heteroarik -rővsdszéniáncú alkik, heteroaril-szulfinik, heterocikllk, heterocikiil-rövidszénláneú alkil-oxk, hetercciklil-oxk, heierociklsbarráno-, heterocikllk -rövidszénláncú alkH-aminc- heteroclkliktio-, heterociklikrövidszénláncú alkii-tio-, heterocíklikrővidszéniáncú alkik, heterociklikszulíinlh, cikioalkil-, cikloalkikoxk, cikloalkikrövidszéniáncú alkikoxk, cikioalkikamlnc-, cikloalkil-rövídszénláncú aikíhamino-, clkioalkiktio-, eíkloaikil-íovidszéniáncú alkiktio-, ciktoalkil-rövídszéniáneú alkik vagy cikioalkikszoltlnikcsoport;
Rs hidrogénatomot jelent;
X vegyértékkötést vagy -0-, -S- vagy -CHZ- csoportot jelent;
¥ vegyértékkötést vagy -Ο-, -NH-, ~NH-SO2- -NH-SOs-HH-, -0-C0-, -00-0-, -O-CO-NR-, -NH-CO-O- vagy -NH-CO-NH- csoportot jelent,
Z oxigénatomot vagy vegyértékkötést jelent, t£ értéke egész szám, mégpedig 1, 2, 3, 4, S vagy 8, n értéke egész szám, mégpedig 2, 3,4, δ vagy 8, ♦ * «φ ♦ í $ > r # i * ΦΜ»
Φ« «X ♦ m értéke egész szám, mégpedig 1, 2, 3, 4 vagy S, p értéke Ö (nulla), 1, 2 vagy 3, és ha p értéke 0 (nulla), akkor Z nem -ehet
R3 hidrogénatomot vagy arii-, heteroaril-, rövidszéniáncú alkil- vagy cikloalkil·
Rb és Rc egymástél függetlenül hidrogénatomot vagy rövidszéniáncú aikilcsoportot jelent, és hidrogénatomot vagy rövidszéniánoú alkil-, aril- vagy heteroaril-csoportot jelent; beleértve az adott vegyület összes optikailag tiszta enanfiomerjét, az enantiomerek keverékét, például a racemátokat, optikailag tiszta diasztereomegét, a diasztereomerek keverékeit, a diasztereomerek raoemátjait, a diasztereomerek racemátjainak keverékeit és a mezo-formákaf, valamint a gyógyszerészetlieg elfogadható sókat.
Ha a leírásban mást nem köziünk, a (li) általános képletü vegyületek meghatározásánál használt ”rövidszénláncú” megjelölésen 1-7 (előnyösen 1 -4) szénafomos egyenes vagy elágazd láncú csoportokat értünk. A rövidszéniáncú alkil- és rövidszéniáncú alkoxicsoportok közöl példaként a metil-, etil-, n-propil~, izopropil-, η-butii-, izo~butil-, szék-bufik ferc-botik pentil·, hexik heptik, metoxi-, etoxk propoxi-, butoxi-, izobutoxk szek-butoxi- és terc-butoxi-csoportot említjük meg, A rövidszéniánoú aikt-lén-dioxi-ösopörf előnyösen metilén-dioxi- vagy efilén-dioxi-csoport lehet. A rövidszéniánoú alkanollcsoportok közül példaként az acetil-, propanoil-, és butanoilcsoportot említjük meg. A rövidszéniánoú alkeniiéncsoport például vlnilén-, propenlién- vagy buteniiéncsoport lehet. A rövidszéniánoú atkenll· és rövidszéniáncú alkinitcsoportok közül példaként az etenik propenil-, butenik 2-roelií-propeníl·, etinik proplnik huti-nil·, pentinil- és 2-metii-pentinil-csoportot említjük meg, A rövidszéniánoú aikenil-oxi-osoport például aííií-oxl·, vinií-oxi- és propenil-oxi-csoport lehet.
*
A ”cikloalk!:|«csoportw megjelölésen 3-7 szénatomos telített gyűrűs szénhídragéncsoportot, így ciklopropil·, oiklobatil·, ciklopentií-, clkloheptil- és oiklohexil-csopop tot értünk, amelyekhez adott esetben szubsztituensként rövldszénláncú slkik hidroxí-rővidszénláncű alkil·, amino-rövidszénláneü alkil· és rövidszéniáneű alkoxi-rövidszénláncú alkíl-csoportok kapcsolódhatnak,
A ”heteFöcíklil~csopQd megjelölésen telített vagy telítetlen (de nem aromás) 4-, 5-, 6« vagy 7-tagú gyűrűs csoportokat értünk, amelyek egy vagy két nitrogén-, oxigénés/vagy kénatomot tartalmazhatnak, és amelyekhez adott esetben rővidszénláncű alkil- és rövldszénláncú alkcxl-szubsztitoensek kapcsolódhatnak:. A heteroclklll-csoporiök közül példaként a plpeddinil-, morfofol-, tíomorfolíníl·, plperazínl!-, tatrahidropiranil·, dlhidropiranil·, 1,4-dioxoianil·, pirrolídínll·, tetrahldrofuranit-, dihidropirralil·, dlhídroimidazolii-, ditridropirazolíl· és plrazölidlnll-csoportot és ezeknek a gyűrűs csoportoknak a fentiek szerint sznösztííuáit származékait említjük meg.
A ”heteroa.ríl-csoport” megjelölésen 1-4 nitrogénatomot tartalmazó hattagú aromás gyűrűs csoportokat, benzolgyörűvel kondenzált, 1-3 nitrogénatomot tartalmazó hattagú gyűrűs aromás csoportokat, egy oxigén-, nitrogén- vagy kénatomot tartalmazó öttagú aromás gyűrűs csoportokat, benzolgyörűvel kondenzált, egy oxigén-, nitrogén- vagy kénatomot tartalmazó öttagú aromás gyűrűs csoportokat, egy oxigén- és egy nitrogénatomot tartalmazó öttagú gyűrűs aromás csoportokat és ezek benzolgyűrűvel kondenzált származékait, egy kén- és ©qv nitrogénatomot tartalmazó öttagú aromás gyűrűs csoportokat és ezek benzolgyörűvel kondenzált származékait, két nitrogénatomot tartalmazó öttagú gyűrűs aromás csoportokat és ezek benzolgyörűvel kondenzált származékait, három nitrogénatomot tartalmazó öttagú aromás gyűrűs csoportokat és ezek benzolgyűrűvel kondenzált származékait és a tetrazolílgyüröt értjük, amelyek közöl példaként a furanll-, tlenil·, pirrolll·, pindinil-, pinmldlníl-, indolll·, kínollnii-, izokinoiinil-, imldazolll·, tnazlnik tlazínil·, tiazolil», izotiazoill·, piridazinll·, oxazoill-, izoxazolil·, 5-oxo1,2,4«oxadiazoli1-, 5-oxo-1,2<4-tiadlazoiil-, 5-iíoxo~f,2,4-oxaái~ ♦ # 5 « azclil· és 2-οχο~1,2,3,5··οχ3όοόΙοζοϋΙ-οδοροΑοΙ említjük meg, A felsorot gyűrűs csoportokhoz adott esetbén szobsztitoensként egy vagy több halogénatom vagy rövidszénláncó alkil·, rovidszéniáncú alkenil-, amino-, amíno-rövídszéníáncű alkil-, hídroxil·, rovidszéniáncú alkoxi-, trifloor-metoxl-, trifloor-mefll·, karboxii-, karboxamaidll-, tioamidil·, amidlnil·, rovidszéniáncú alkcxí-karbonil·, clano-, hidroxl-rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncó slkOI-oxí-rövidszéntáncú alkil-csoport vagy további heteroarli- vagy ΚβΙδΓΟΟίΗίίΗ^ΰΓΰ kapcsolódhat.
Az árucsoport megjelölésen 6-10 szénatomos, szobsztítuáiatlan vagy 1, 2 vagy 3 szobsztitoenst hordozó aromás gyűrűs csoportokat, példán! fenil· vagy naftil-csoportot értünk, ahol a szubsztitoensek a következők lehetnek; halogénatom, anl·, hídroxil·, rovidszéniáncú alkil·, rovidszéniáncú alkenil·, rovidszéniáncú aikiníi-, rovidszéniáncú alkoxi-, rovidszéniáncú aíkenii-oxl· , rövidszénláncó aikinii-rövidszénláncű áikii-oxl·, rovidszéniáncú sikerűién-,. rovidszéniáncú alkiién-oxl- csoport, a fenífgyűrű kapcsolódó szénatomjaival együtt egy öt- vagy hattagú gyűrűt alkotó rövidszénláncó afkiién-díoxi-csoport, bídroxirövídszénláncú alkil-, bidroxi-rövldszénláncú alkenil-, hidroxi-rövidszénláncú alkil· rövidszénláncú alklnll-, rovidszéniáncú aikii-cxi-rővidszén-iáncú alkil·, rovidszéniáncú aikiloxi-rövidszéntáncű alkíl-oxl·, tnííuor-metíl·, írífíoor-mefoxl·, eikloalkil-, hidroxi-ciklcalkil-, heterocikíil- és/vagy heteroadi-csoport.
A győgyászatllag alkalmazható só megjelölésen szervetlen vagy szerves savakkal, így hidrogén-halogenidekkei (köztük sósavval vagy hidrogén-bromiddál), kénsawai, íoszforsawai, salétromsavval, citromsavvai, hangyasawal, ecetsavval,, maleinsavval, borkősawai, metánsznííonsavva! és p-tolil-sznlfonsawal képezett sókat, továbbá savas (il) általános képlete vegyűletek esetén szervetlen bázisokkal, így alkálifém- vagy alkáüföldfémhazlsokkal, köztük náíriom-hidroxiddal, kálium-bidroxlddal és kaicium-hidroxiddal képezett sOkat értünk.
A {!}}· általános képletü vegyűletek egy vagy több aszlmmetriacenírumot tartalmazhatnak, ennek megfelelően optikailag tiszta enantiomerek vagy diasztereomerek
formájában, enantiomerek vagy dissztereomeFek keverékei formájában, diasztereomer racemátok formájában vagy öiasztareomer racemátok keverékei formájában, valamint mezo-formában képződhetnek. Oltalmi igényünk az összes felsorolt izomerre és izomerkeverékre kiterjed. A keverékekből szokásos módszerekkel, például oszlopkromatografáíássai, vékonyréfegkromatografálássel, nagynyomású foiyadékkrematografáiással vagy kristályosítással különíthetjük el az egyedi izomereket.
A (11) általános képletü vegyületek és gyógyászatiiag alkalmazható sóik endotelln-megkötődést gátlő hatásuk következtében az endotelinék működésére visszavezethető fokozott érösszehúzódásokkal, fokozott sejtburjánzással: vagy gyulladással járó betegségek kezelésére használhatók, ilyen betegségek például a következők: magas vérnyomás, koszorúér-betegségek, szívelégtelenség, vese- és szivizom-iszkémla, veseelégtelenség, agyi iszkémia, demencia, migrén, szubaraohnoid vérzések, Raynaod-kór, portállá magas vérnyomás és kisvárkor! magas vérnyomás. A vegyületek a következő betegségek és állapotok kezelésében is hasznosíthatók'. érelmeszesedés, szűkületek újraképződésének megakadályozása átfúvatásos vagy tágító érsebészeti beavatkozások után, gyulladások, gyomor- és nyombéifekéiy, rák, prosztata-megnagyobbodás, erekciós diszfunkciók, halfáscsökkenés, vakság, krónikus hörgőgyulladás, asztma, gram-negatív vérmérgezések, sokk, sarlósejtes vérszegénység, glomerulonefrifisz, vesegörcs, zötöhályog, cukorbetegség kísérő tüneteinek megelőzése vagy kezelése, érsebészeti, szívsebészeti vagy szervátültetés utáni komplikációk kezelése, ciktöspsohn-kezeléssei kapcsolatos komplikációk kezelése, fájdalmak csillapítása, valamint a jelenlegi ismeretek szerint az endofeiinekkel kapcsolatba hozható egyéb betegségek kezelése.
A gyógyászati készítmények például enteréllsan vagy orálisan adagolható gyogyszeríormák, Így tabletták, drazsék, zselatin kapszulák, emulziók, oldatok vagy szuszpenzlők, nazálisán adagolható gyógyszertermék, így permetek, rektálisan adagolható győgyszerformák, Így kúpok, továbbá parenterálisan, így intramuszkulárlsan vagy Intravénásán adagolható gyógyszerformák, például injektálható oldatok lehetnek.
1?
A gyógyászati készítmények a (B> általános képletü vegyüfeteket és azok gyógyászatilag alkalmazható sóit a gyógyszergyártásban szokásosan hasznák szervetlen és/vagy szerves segédanyagokkal, például laktözzal, keményífőféieségekkel, talkummal, szteannsavvai vagy szfearinsav-sékkaf együtt tartalmazhatják.
A zselatin kapszulák előállításához növényi olajokat, viaszokat, zsírokat, folyékony vagy félfolyékony pollolokst és hasonlókat használhatunk. Oldatok és szirupok előáilitásához például vizet, poiioiokat, szaharózt, glükózt és hasonlókat használhatunk. Az injektálható készítmények előállításához például vizet, poiioiokat, alkoholokat, glicerint, növényi olajokat, lecitint, liposzómákat és hasonlókat használhatunk. A kúpok előállításához például természetes vagy hidrogénezett olajokat, viaszokat, zsírokat, zsírsavakat vagy folyékony vagy félfolyékony poiioiokat használhatunk.
A gyógyászati készítmények a felsoroltakon kívül adott esetben egyéb segédanyag okát, például konzerváiőszereket, stabilitásfokozó anyagokat, viszkozitásjavífő vagy -szabályozó szereket, oldhatóságjavító anyagokat, édesítőszereket, színezékeket, ízesítőanyagokat, az ozmózísnyomás megváltoztatására alkalmas sókat, puffereket és antioxidánsokat is tartalmazhatnak.
A (II) általános képletü vegyületek egy vagy több más gyógyhatású anyaggal kombinálva is felhasználhatók, amelyek közül példaként a következőket soroljuk fel: a« és p-biokkölók. így fentolamín, fenoxíbenzamln, aienoioí, propranoloí, tímoíoí, meíoproiöí és karteoioi; értágítők, így hídralazin, minoxldii, diazoxíd es floszekvinán; kalcium-antagonisták, így dlltlazem, nikardípín, nlmodlpín, verapamíí és nífedlpin; ACE-inhíbítorok, így cilazaprií, kaptophi, enaíapnl és Iizinopdi; kállum-aktivátorok, így plnacldii; angioíenzin-lí anfagonisták; dluretíkumok, így hldroklórtlazíd; klórtíazid, aeetobamid, bumetanid, furoszemid, mefolazon és kiórtaíidon; szimpatolítikumok, így meill-dopa, kíonidín, guansbenz és rezerpim továbbá a magas vérnyomás vagy bármely szív- és érrendszeri rendellenesség kezelésében használatos egyéb gyógyhatású anyagok.
IS *♦ “i t« *»»i * * Ϊ -* * »«·· * *xx *** ** ** * **
A dózis az adott körülményektől függően széles határok között változhat. 70 kg körüli testtömegé felnőttek orális kezelésére a vegyületeket rendszerint körülbelül 3 mg és 3 g közötti, előnyöse?! körülbelül 10 mg és 1 g közötti, célszerűen körülbelül 5 mg és 300 mg közötti napi dózisban adagoljuk; ezt a hatóanyagmennylséget célszerűen napi 1-3 azonos tömegű részdózisra elosztva adjuk be, Gyermekek kezelésére az életkor és testtömeg figyelembevételével rendszerint kisebb dózisokat használunk,
A (II) általános képletü vegyületek - amelyek optikailag tiszta enantlomerek vagy diasztereomerek, enantlomer- vagy diaszíereomer-elegyek, diasztereomer racemátok, diasztereomer raoemátok keverékei és mezo-formák egyaránt lehetnek - és gyógyászatliag alkalmazható sóik egyik előnyös csoportját azok a származékok alkotják, amelyekben R3 fenilcsoportot vagy rövidszénlánoű alkoxicsoporttal (célszerűen roetoxiosoporttal) monoszobsztltoált fenilcsoportot jelent, és X oxigénatomot képvisel,
A (II) általános képletü vegyületek - amelyek optikailag tiszta enantlomerek vagy diasztereomerek, enantlomer- vagy diasztereomer-elegyek, diasztereomer racemátok, dsasztereorner raoemátok keverékei és mezo-formák egyaránt lehetnek - és gyógyászatiig alkalmazható sóik másik előnyős csoportját azok a származékok alkotják, amelyekben R3 feniiesoportöt vagy rövidszénláncú aikoxicsoporttal (célszerűen roetoxiesoporttal) monoszubsztltuáit fenilcsoportot jelent, X oxigénatomot képvisel, és R2 -<CH2VY-R® képletü csoportot jelent .
A (II) általános képletü vegyületek - amelyek optikailag tiszta enantlomerek vagy diasztereomerek, enantlomer- vagy diasztereomer-elegyek, diasztereomer raoemátok, diasztereomer racemátok keverékei és mezo-íonnák egyaránt lehetnek - és gyógyászatliag alkalmazható sóik újabb előnyős csoportját azok a származékok alkotják, amelyekben fV fenilcsoportot vagy rövidszénlároú aikoxicsoporttal (célszerűen metoxiosoporttal) monoszubszfituált fenilcsoportot jelent, X oxigénatomot képvisel, és R3 -(CH2)n~Y-R® képletü csoportot jelent, amelyben R® heteroaril-csoportot képvisel.
¢. φφ«» * ««r X *Φ ♦ * *
Φ « ♦ *
Α Φ ♦ * X *» ·
A találmány szerinti vegyületek további előnyös csoportját képezik a (Ili) általános képletö vegyületek - amelyek optikailag tiszta enantiomerek vagy diasztereomerek, enantiomer- vagy diasztereomer-slegyek.. diasztereomer racemátok, diasztereomer racemátok elegyei és mezo-formák egyaránt lehetnek - és gyógyászatilag alkalmazható sóik - a képletben RÍ: R2 és R4 jelentése a (II) általános képletnél megadott, és A hidrogén-, klór-, bróm- vagy fluoratomot vagy metit-, etil-, trifluor-metii- vagy metoxícsoportot jelent,
A találmány szerinti vegyületek további előnyös csoportját képezik a (IV) általános képletö amelyek tiszta enantiomerek vagy diasztereomerek, enantiomer- vagy diasztereomer-elegyek, diasztereomer racemátok, diasztereomer racemátok elegyei és mezo-formák egyaránt lehetnek - és gyógyászatilag alkalmazható sóik - a képletben RÍ R4 és n jelentése a (II) általános képletnél megadott, A jelentése a (Hl) általános képletnél megadott, és R' hidrogénatomot vagy rővsöszénlánoú alkil-, aril-, heteroarii- vagy clkioalkli-esopörtot jelent
A találmány szerinti vegyületek további előnyős csoportját képezik az (V) általános képletö vegyületek ~ amelyek optikailag tiszta enantiomerek vagy diasztereomerek, enantiomer- vagy dlasztereomer-elegyek, diasztereomer racemátok, diasztereomer racemátok elegyei ás mezo-formák egyaránt lehetnek - és gyógyászatilag alkalmazható sóik - a képletben R* jelentése a (Π) általános képletnél megadott, A jelentése a (Ili) általános képletnél megadott, és R5 hidrogénatomot vagy rövidszéniáncó alkil-, aril-, heteroarii- vagy oikloalkii-csoportot jelent.
Az (V) általános képletű vegyületek - amelyek optikailag tiszta enantiomerek vagy diasztereomerek, enantiomer- vagy dlasztereomer-elegyek, diasztereomer racemátok, diasztereomer racemátok elegye! és mezo-formák egyaránt lehetnek - és gyógyászatilag alkalmazható sóik különösen előnyös képviselői azok a származékok, amelyekben R* heteroaril-csoportot lelent.
Előnyöseknek bizonyultak a következő vegyületek és azok gyögyászafilag alkalmazható sói:
píddin~2-i-karfoaminsav-2^5-<2-metoxli-feno)d)«6~(feenz8-saí^amjnsav-arnidoH2«.2>iρΙπιηίάΙηίΜ-ϊΙ'ΟχίΙ'-βόί-όδζΙδΓ, píddln^Mcarhamínsav-S-IS-CZ'meto^fenoxD^^metoxkfeenzíi-szulíam&isav-aml· doHS.Z’^ixrknlcSoM-i^oxíHöHszt^,.
8οηζΗ-5ζο1ί3Γηΐηδ3ν-{θί2”{δ~ΡΓ0Γη~ρΙηηιίάΐη2Η~οχΐ)-©1οχ!ΐ-5(2-ΓηοΙοχί-ί€ηοχΐ}-[2<21όΙ~ pi nmidínH-4-OJ-amíd:, οΙΧΙορΓορίΙ~Γη«6Ι-δζυΙί3ηιίη53ν-{δ-ί2-(50Γ0ηΊ-ρίπ?·ηΙόίη~2-ΠθΧ!}~βίοχΟ-5~(2-ΓηδίοχΙ4δη~ oxiHS^lfeipínmldoM-O^amid, ίηΓ3η-2-ΙΙ-Π7©ΙίΙ-δζυΙί3ηιΙη§3ν-{6~[2~(5~ΡΓ0^-ρΐΓΐΐηίόίη-2-3-οχΐ5-οΙοχί]5'·(2·-τηο1:οχί“ί©η“ oxíH2<2']bspíriFnídoM-8>amid> αΚ1ορΓορίΝδζυΙί3η5ίηδ3ν~{6~ρ~(5^Γό} !τ5~ρΐηίη!0ίη-2-ί1-οχΙ}-βΙοχί}~5-(2-ηϊ6ΐοχί“ί8ηοχΙ}~ |2,2‘]bjpírimidínM-f0-am}dy be^-s^j^amTOav-CM^dS'^'óm-pínmkHn^-il-oxó^etQxibS-fS-fnetoxhfenoxíl’píiúul· ίυΓ3η-2-36Γη«ΙΗ-δ2υΙί3ηΐ5η83ν{6ί2~(5-άΓ0ηι-ρίπηΊΐ0ίη-2-ϊ6οχΐ)-3ίοχί}~5-(4ΛΙόΓ~ί6η1ί)~ρίπ~ midin-4-íll-amid, clkloprop8-m«W-szulfaminsav-(e-(2~{5>metoxhpín'mídín-241-öXí)-etoxil-5-(4-kBr-ferti)-~ pfnmidín-4-Übamfd, οίν2ορΓορί)-ΓηβΙΐ15ζυΙί3πίη53χί-{δ-[2~(5-0Γόπι-ρΙΗηύ0ίη~2“ίί~οχΐ)~βίοχΠ~5(440όΓ~ί©ηΗ}”Ρ3~ rimtdin-44l)“3míd, α'ΚΙορΓορΗΓη«6(8ζυίί3Πΐίηδ3ν~{θ[2-(δ~0Γ0ητ-ρίΓΪηΐί0ίη~2-ίΙ-οχΙ)~3ΐοχί]-δ-(ρ4οΐ!θ-ρίΓίΓηί<tjn~4-ííl-amaid, beó2Í>^lfamimaH6-{2“<5-feFdr««pinmídln»2*ÍI-.oxi)-etoxO''2.-(piddín~4~8)~5-<p4QB)~pín~ midín^-ílj-amid,
0©η2Η-δ2Ρΐί3ηιίπδ8ν'{8-{2-(5-:ΡΓ0ίη-ρίππΊί0Ιη-24Ι-οχϊ)~3ίοχΐ]~5~(4~ΚΙόΓ4ρηΐ1}-2-(ρΐΡάίη-4~ b«pirimidin~4“íl}~aniíd.
X *
X « « φ ♦
X X φ « * φ * * * »«♦ « « « ♦ ΧΦΦ X Φ » ©Ιΐί-δΖϋΙ^πιϊη^ν-{5τ.(4-όΓ0Γη4βηΗ}-6-[2^5-άΓ0?η~ρΐπΓηίύίη-2-ϋ^οχΟ-©1οχί]-ρΐΓί?τ5κ1ΐη-4·4ϊ}>
-amid.
Különösen előnyöseknek bizonyultak a következő vegyűletek és gyógyászatilag alkalmazható sóik:
benzil~szulfaminsav-{6-(2-(5-brőm'-pinmldin-2-ii-oxl)-etoxij-S-(4~kiőr-fenil)-pinmidin-4-il}”
-amid, benzil-szulfeminsav-{8-(2-(5-bfem-pirimidin~2~il-oxi)~etoxlj~5~(4”bróm-fenil)-plrimidin-4-ii}-amid:
2-pindÍbmetll-szulfamlnsav-{8-(2-(5-bröm~pÍrimidin-2-iltexi)”etoxlj-5“(4-kiór-fenii)-pin-midin-4~il}~amid,
2-tienil-metti~szulfammsav-(8-[2-(5-bróm-pínmidín-2-il-o>ö)~stoxiJ~5~(4-klór~feniO«p!dmi-din-4-SJ-amid, és benzll-szulfeminsav-{5~(2-kiör~5~metoxi~fenoxi)-8-(2-(S-bróm~pirimidin“2-iboxi)-etoxij-pirimidin-4~ii}-amid.
Kiemelkedően előnyöseknek bizonyult a kővetkező vegyület és gyógyászatilag alkalmazható sós;
etil~sz^íambsav~{'5~(4*kl^'-f8nfl)-$-(2»('S-brőm~pídmicfeW2-h-ox!)-eto'xtl~fHnmí<Sn’4Hl>a-mid.
A találmány szerinti vegyöletek egy másik csoportjának képviselői a (21)-(80) képletü származékok.
A jelen találmány szerinti vegyületeket a kővetkezőkben ismertetendő módszerekkel állíthatjuk elő, A felsorolandó képletekben - ha mást nem köziünk - az általános szimbólumok jelentése a fenti. Az egyszerűség és áttekinthetőség érdekében egyes esetekben a teljes műveletsornak csak az (!) általános képletü vegyületekhez vezető részeit ismertetjük. A szögletes zárójelbe tett számokkal jelölt irodalmi hivatkozások jegyzékét az eljárások ismertetése után adjuk meg.
« ««« X φ *♦·
X ♦.*** * φ X ♦ ♦ * **
A :(il) általános képietű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (1) általános képietű vegyületet ~ a képletben G4 reakcióképes atomot vagy csoportot, előnyösen klóratomot jelent - egy (2) általános képlete vegyülettei vagy sójával reagáltatunk, ahol a szubsztítuensek jelentése a (II) általános képletnél vagy ennek sójánál
A találmány szerinti vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy (3) általános képietű s?agy sóját egy (4) általános képietű vegyülettei - a képletben G2 reakcióképes atomot vagy csoportot, előnyösen halogénatomot jelent - reagáltatjuk, ahol a szubsztltuensek jelentése a (II) általános képletnél vagy ennek sójánál megadott.
A találmány szerinti vegyületeket úgy Is előállíthatják, hogy egy <5> általános képietű vegyületet ~ a képletben G3 halogénatomot vagy rővidszénláneú alki I-szulfonii- vagy fenll-szultonll-osoportot jelent - vagy sóját egy (ó) általános képietű vegyülettei ~ a képletben R4 (a), (b), (c), (d), (e), <f), (g), <h), (1), (j), (k), (m), (n), (o) vagy (p) képietű csoportot jelent, amelyekben az atkif jelölésen rövidszénláncú sikil~csoport értendő - reagáltatunk, ahol a szubsztituensék jelentése a (II) általános képletnél vagy ennek sójánál megadott.
Az (A)-(C) módszerek szerinti reakciókról az (5J közleményben található további Ismertetés.
A 3. példa és az 5. példa szerinti vegyüiethez vezető szintézist az 1. reakcíóvázlaton szemléltetjük. Az 1. reakcíóvázlaton kisbetűkkel jelölt reakciók körülményei a kővetkezők:
a) HaOMe, MeOH, majd NH4CI
b) K2CO3>. acélon, forralás
c) NaÖMe, MeOH
d) P0Ci3, N^-dimetll-anilin, 70-130%
e) (8) képietű vegyűlet, DMSO
f) Na, eilién-glikoi, SfMÖtfC
g) (11) képletö vegyűlet, tetrahidrofurán, NaH, szobahőmérséklet - 7ö°C
Az 1, reakciövázlaton s (II) általános képletü vegyületek előállítását a 3. és az 5. példa szerinti vegyűlet előállításának példáján mutatjuk be. Ugyanezzel a szintézissel állíthatjuk elő az egyéb példákban felsorolt vegyületeket a megfelelően szubsztlfuáit reagensekből, a reakciókörülmények megfelelő módosításával. A szögletes zárójelbe tett számokkal jelölt irodalmi hivatkozások jegyzékét az eljárások ismertetése után adjuk meg.
A (2) képletö amidint szokásos módszerrel [11 átütöttük elő úgy, hogy az (í) képletö nihilt meíanolos közegben náinum-metiiáttat reagáitattuk, majd az eiegyhez **« * ammónlum-klondot adtunk. A (3) képletű 2-szubsztituált malorsésztert ismert módon [2] állítottuk elő úgy, hogy az (5) képletű óimefíl-klór-malonátot aoeíonos közegben, bázisként kálium-karbonátot használva a megfelelő (4) képletű alkohollal reagáltattuk. A (3) képletű vegyületet metanolban oldottuk, az oldathoz nátnum-metílátot adtunk, az elegyet mintegy 30 percig kevertük, majd hozzáadtuk a (2) képletű amídín-származékot, Az elegyet 8 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Savas feldolgozás után {2] a (6) képletű 4,6~dihldroxí-pirimidln-vegyüietet (vagy a megfelelő tautomer származékotjkaptuk 70-90 %~oe hozammal. A (6) képletű vegyületet vagy tautomer formáját Ν,Η-dimefibanilm jelenlétében, megnövelt hőmérsékleten (6<M2Ö°C~on) foszfbr-oxi-kloríddal reagáltatva (3j állítottuk elő a (7) képletű díklorid-vegyütefet 40-75 %-os hozammal, A (7) képletű diklorfetet szobahőmérsékleten vagy 4ü-60QC-on, dlmetil-szulfoxid (DMSO) jelenlétében fölöslegben vett (8) képletű szulfamid-káliumsóval [a 3. reakáóvázlaion bemutatott eljárással előállton vegyület] reagáltatva alakítottuk ki a (9) képletű monoklór-plnmidin-vegyüietet, amit etli-aoeláí és dietü-éier elegyéből végzett átkristályösítás vagy szilikagélen végzett kromatografálás (eluálószer: etii-acetát és heptán elegye) után 70-90 %-os. hozammal kaptunk. Az igy kapott {9} képletű vegyületet bázis (például kállum-terc-butitát, nátrium-hidrid vagy nátrium) jelenlétében 80-110°C-on 4-16 órán át etilén-glikoliai reagáltatva alakítottuk ki a (18) képletű vegyületet (ez a 3. példa szerinti vegyület) 50-70 %-os hozammal; az analóg vegyületek előállításához etilén-gllkol helyett más 1 -o-diolt vagy a megfelelő mono-alkoholt használjuk. Az igy kapott vegyületet a (11) képletű 2-klór-5-bróm~pirimídinnei {analóg vegyűletek előállítása esetén más alkalmas plhmldin- vagy plndln-szérmazékkalj reagáltatva alakítottuk át az 5. példa szerinti (12) képletű vegyületté, amit 50-80 %-os hozammal klaptunk.. A reakciót tetrahídrofurán és dimetíl-formamid Sri körüli térfogatarányú' eíegyében végeztük szobahőmérsékleten vagy őŰ-ZCÚ'C-on.
«« * Λ X * * *
99« > · » 9 * * ♦ * * 9 « 4 «ί « * <>* *»♦**: * φ* * «·*
Α 2, feáfociővézlaton a 47,, 48., 50., 51. és 53, példa szerinti vegyületek. előállítását szemléltetjük, A 2. reakciővézlafon kisbetűkkel jelölt reakciók körülményei a következek:
a) NaÖMe, MeOH, forralás
b) propargil-alkohol, NaH, tetrahidroíurán, forralás
c) etilén-glikot, KOiSu, 110cC d> NáH, tetrabidröforán, majd 5-brém-2-kiör-pirimidin, 7Ö°C
e) piridin~2~karbonll-azid( CHCl3, 70°C, 2 őre, majd a 47. példa szerinti vegyület, 7ÖSC, 16 óra A reakciók további részleteit az[1j, [2], [3j, [S], [6] és (9| közlemény ismerteti.
A 3. reakcióvázlafon a szuifamsd molekülarész kialakítását - lásd a {10}, [11], [12], (13), (14[. [16] és [19] közleményt - és a szubsztituált pirimidinek előállítását - lásd a [16] és [17] közleményt A reakciók további részleteit az [1], [£}, [3], [5] és |6j közlemény Ismerteti,
A 4. reakciövázlafon az X helyén vegyértékkötést tartalmazó (11) általános képleté vegyületek előállításához szükséges kiindulási anyagok előállítását mutatjuk be, A képletekben szereplő általános szimbólumok jelentése a (II) általános képletnél megadott. A reakciókat az [5] és [1S] közlemény ismerteti.
A fentiekben idézett közlemények jegyzéke:
[1] W. Göhrlng, J, Schiidknecht, M, Federspiel; Chirnia 50, 536-543(1998) [2] W, Neidhart, V, Breu, 0, Búr, K. Burri, M, Clozel, G. Hirth, M. Müller, H.P. Wessel, H. Rarouz; Chirnia 50, 819-524 (1998) és az ott idézett egyéb közlemények [3] W. Neidhart, V. Breu, K. Burri, M, Clozel, G. Hirth, U. Klinkhammer, T. Gtlier, H. Ramaz; Bioorg. Med. Chem. Lett. 7, 2223-2228 [1997): R.A. Nygení. S.T. Scblechter, M.J. Murphy, GJ. Gieek, TJ. Pösí, O.G. Whishka, D.R. Graber, Y. Yagj, 8J, Keiser, R,A. Olmsted, LA Köpte, SM Swaney, S.M. Poppe, J. Morris, W.G. Tamiey, R.C. Tnomas: J. Med. Chem. 44, 3793-3683 (1998)
Í4j J. March: Advanced Organic Chemistry 4. kiadás 4SS (1994) és az ott idézed egyéb közlemények [5] EP 0 743 307 Al; EP 0 858 548 81; EP 0 959 072 A1 (Tanabs Seíyaku) [6j EP 0 833 259 Bt: EP 0 526 706 Al; WO 96/09459 (F.Roífmann-la Rööhe AG) [7] az öttagú hsteröclkiusok szintézisére lásd: Y. Kohara és mtsai: J, Med. Chem. 39, 52285235 (1996) és az ott idézett egyéb közlemények φ φ ♦ «
φ φ φ
X *« « φ ♦ φ X **♦ «ΦΦ» φ φ φ» (8] ΕΡ Ο 882719 Α1 (Yamanoudhí Pharmaoeutieai Co., Üd,} (9] a) R. Gráf: Chem. Bar. 32, 509-513 (1359); b) G, Wefes·, G, Schulze: Liebigs Ann. Chem. 729. 40-51 (1359); c) JA. Kloek, K.L. Leschinsky: J. Org. Chem. 41, 4028-4029 (1978); d) RJA Díckinson, K.N, Dack, C.J, Long, <J, Steete: X Med. Chem. 40, 3442-3452 (1397); e) E. Cohen, B. Klarberg: X. Am, Chem. Soc. 84,1934-2002 (1882) [10> E. Cehem 8. Klarbsrg; X Am, Chem. Soc. 84,1394 (1982) [11] G. Weiss, G. Schulze: Liebigs Aon. Chem. 729.40 (1389) [12] R. Gráf; Chem. Bér. 92, 509 (1959) [13] JA. Kloek, K.L. Leschinsky: X örg, ©ham 41, 4028 (1976) [14] RE. Otson, TM Síeíecki és miseit J. Med. Chem. 42,1178 (1989) [15] R.P. Dickinson, K.N. Dackésmtssí: X. Med. Chem. 49,3442 (1997) [18] D.g. Crosby, R.V, Sérthető: X Örg, Chem. 25,1918 (1980) [17] 4 233 294 sz. USA szabadalom (Bsyer AG) [18] E.D. Morgan: Tetrshedmn 23,1735 (1967) [19] M.X. Tozer, IM Buek és· misei: Bleorg, Med. Chem. Led. 9, 3103 (1999); G. Dewyeter és misei: Tetrshedron 49.85 (1393)
A. találmány további részletet a kővetkező példákkal szemléltetjük. Az összes hőmérsékletet °C-ban adjuk meg.
Rövidítések listája; |
EtOAc |
etll-aoetát |
CyHex |
cíkiöhexán |
Hex |
hexán |
DMSG |
dímetíi-szekoxís |
THF |
tefrahidroíorán |
MCPBA |
m-kíórperbenzoesav |
BMP |
dimetilfermamid |
DCM |
diklórmetán |
HV |
nagyvákuum |
rt |
szobahőmérséklet |
Is |
retenciős idő |
Φ X ΦΦ
Φ ΦΦ φ * * * φ Α « « φ X Κ « Φ · * »κ** φ φφφ »
ΦΦ * X
min |
perc |
|
D8U |
f,8-díazsbiclkk![f |
>.4.0]undek-7-én(1,5-5) |
OMAP |
4-dimetlláminopíi |
ídín |
rfix |
rafiuk |
|
A referencia-példákban a kiindulási .anyagok, a példákban a végtermékek efoállttásáí ismertetjük. A vegyületeket a kővetkező módszerekkel azsnositettuk: M-NMR (300 MHz) és időnként í3íC-NMR <75MHz). |a spektrumokat Varian Oxford spektrométeren vettük fel, a· kémiai eltolódásokat a felhasznált oldószerhez viszonyított ppm egységekben adtuk meg); LC-MS [a spektrumokat Waiers Mícromass spektrométeren vettük fel a kővetkező körülmények között: ZMD-íémez ESÍ-próbável (Alllsnce 2790), oszlopméret: 2x30 mm, oszlöptőltet: Gromsíl ODS4, 3 pm, í20 A; gradiens: <M00 % acetonitri vízben, 8 perc, 0,05 % hangyasavval; áramlási sebesség; 0,45 mí/perc: a példákban a t« Időt adtuk meg percekben]; vékonyrátegkromatograíálás (a példákban TLC-vei rövidítettük; a futtatáshoz Merck 80 F2S4 típusú lemezeket használtunk): esetenként olvadáspont
A referencia-példákban és a példákban az oidószerelsgyek összetételével kapcsolatban megadott arányok térfogaiarányok.
1. referencia-példa felét előállítása iá) lépés: 0,23 g nátrium 40 ml metanollal készített oldatához szobahőmérsékleten 10,62 g 4clano-píndínt adtunk. Az elegyet 6 érán át kevertük, majd 5,9 g ammóníum-klohdot adtunk hozzá, és a keverést még 10 érán át folytattuk. Ezután áz elegyhez 120 ml dietll-étert adtunk. 30 perc elteltével a kivált csapadékot kiszűrtük, 20 mi dietíl-éterrei mostuk, és igen kis nyomáson szárítottuk. Fehér por formájában 14,95 g é-amldino-pindin-hldroktoridot kaptunk.
(b) lépés: 70,8 g kálium-karbonát 480 ml scstonnai készített szaszpenzlöjához keverés közben, lassú ütemben 46 mi 2-metoxs-tenoit (gusjekok) adtunk, majd az elegyet 45°C-m melegítettük. Az elegyhez 20 perc alatt 83,2 mi dimefil-kiOr-maionát 50 mi eceíonnai készített oldatát adtuk, A reakcsOeiegyet 18 érán át visszefolyatás közben forraltuk, majd az oldószert csökkenteti nyomáson lepároltuk. A maradékot vízben felvettük, és a vizes elegyet dlkiór-metánnal extraháltak. A szerves fázisokat, egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát fölött száritettuk, és öepároituk. Az olajos maradékot tere-buiít-msiíl-éterböí kristályosítottuk. 86 g dimstih{o-metoxi-fenoxi)-malonáfot kaptunk.
**Χ fc) lépés: 9,7 g nátríum-metílát 1ÖÖ ml metanollal készített oldatához keverés közben, 15 perc alatt 21,7 g dimetii-fo-metoxi~fenoxl)-malonát 50 ml metanollal készített oldatát adtuk. A reakcióelegyet 30 percig kevertük, majd 15,0 g 4-amidlno~piddln~ -hidrekfoddöt adtunk hozzá, és a kapott elegyet 20 órán át szobahőmérsékleten kevertük, Ezótán az elegyet csökkentett nyomáson bepároltuk, és a szilárd maradékot éterrel kevertük össze. A kapott porszem anyagot kiszűrtük, és 380 ml vízben oldottuk. A vizes oldatot eoetsawal pH 4-re savanyítottuk. A kivált terméket kiszűrtük, vízzel mostuk, és csökkentett nyomáson 5G°C~on szántottuk. Fehér por formájában 2.0,.1 g 5~{o~metoxkfenoxj}-4,6-díhídroxi-2-(4-piddil}-pirímid1nt kaptunk [a termék a tautomer 5-fo-mefoxÍ-fenoxí)~2-{4~piridíl)-f efrahidropínmidin-4,5»díon formájában Is jelen lehet].
(d) lépés: 10 g 5-(o-metoxl»fenoxl)«4,6-dWdroxi-2-(4-p?ridil>plnmid{n, 11,2 g N,N-dí-izopropH-etil-amln, 11 g tetraetíl-ammőnium-klorid és 13,8 g foszfor-pentaklorid 25 m! íoszfor-oxkkfonddaí készített oldatát 3 órán át visszafolystás közben forraltuk, Az elegyet csökkentett nyomáson bepároltuk. A maradékhoz toluolt adtunk, és az elegye! ismét bepótoltok., A maradékot diklór-metánban felvettük, és az elegyet jeges vízbe öntöttük, A fázisokat szétválasztottuk, a szerves fázist vízzel mostuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk, A maradékot zsetonból áfknstáiyosltottuk. 8,52 g 4,6-díklór-5-{o-metoxi-fenoxi)~2-(4-píndil)-plnmldint kaptunk.
fe) lépés: 642 mg 4-ízopropil~fenil-szuifanilnsav-amíd fa 17, referencia-példa szerint előállított vegyület} 9 ml dímetíl-formamiddal készített oldatához 250 mg nátríum-hidridet adtunk. Az elegyet 30 percig 45°C~on tartottuk, majd 1,044 g 4,6-diklór-5~(o~metoxí-fenoxi)~2-(4-pindíl)-plnmídint adtunk hozzá, és a kapott elegyet 50 órán át szobahőmérsékleten kevertük, A reakciőelegy savas feldolgozása és a nyers termék szlllkagélen való kromatografálása (eluálószer. hexán és etil-aoetát 2:5 arányú elegye) után 0,42 g 4~izopropil-fenil-szulfaminsav-(6-klór-5-fo-mefoxi~fenoxl)-2-(4-pirldll)-4-pírt midin II j-amidet kaptunk.
A (82) képletü vegyület előállítása (a) lépés: 2-Amídíno-pí.nmidint az * írtak szerint dimetll-(o-metoxi-fenoxi)-malonáttal rsagáíiattunk, 4,6-Dihidroxb5>-(o-metoxhfehoxl)-2-(2plnmldlnll)“plnmidint (vagy a tautomer 5->(o-metöxi~fenoxl)~2-(2-plnmé dlnHHetrahtdropirtmldln-4,6-diont] kaptunk.
(b) lépés: 4,6-dihidrQXÍ-5-{o-metoxí-fenoxí)-2-(2-pihmidinil)-pirimídlnböl [vagy a tautomer 5-(o-metoxl-fenoxí)-2“(2-pinmldinil)-tetrahídro~plrtmldln-4t6-dionbólj az 526 708 A1 sz. európai közzétételi iratban leírtak szerint. 4,8~diWór-5-(o-matoxi-fenoxí)~2-(2~pinmídiníl}-pírimídint állítottunk elő.
(a) lépés: 10 g dimetíb{o-metoxWenoxiV.mailonát 80 ml vízmentes metanollal készített oldatát Ö°C-ra bűtottük, és az oldathoz részletekben 8.71 g nátrlum-roetilátot adtunk. A kapott szuszpenzióhoz 2,84 g acetamidin-bldroklorldot adtunk, és. az «legyet éjszakán át szobahőmérsékleten kevertük. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk, és a maradékot 100 ml dlefií-éterben szuszpendáltuk. A szilárd anyagot kiszűrtük, 100 ml dieílbéíerreí mostok, és 50 ml vízben oldottuk, A vizes oldatot 25 ml jégecetteí pH 4-re savanyítottuk, A kivált fehér csapadékot kiszűrtük, vízzel mostuk, majd szárítottuk. Fehér por formájában 5,17 g 5~(o-metoxí-fenoxi)~4I6-dihidroxl-2~metil-pínmidint (vagy a megfelelő tautomert) kaptunk.
(b) lépés: 10,9 g 5-(0“metoxl“fenoxi)-4,8-dlhídroxl-2-metil~plrlmldin {vagy a megfelelő tautomer) 150 ml foszfor-cxl-kloriddal készített oldatát 7:
órán át 5ö:5C~on kevertük, A foszfor-oxi-kíortd fölöslegét lepároltuk, majd a foszfor-oxl-klorid nyomainak eltávolítása céljából a maradékhoz toluolt adtunk, és az elegyet feepárolfuk. A maradékhoz óvatosan jeges vizet adtunk, és a kapott elegy pH-ját 3 mólos vizes náthuro-bldroxid oldattal 8~ra állítottuk. Az elegyet 300 ml vízzel hígítottuk, és 500 ml dl30 klór-metánnal extraháltak. A szerves fázist elválasztottuk, 300 ml vízzel mostuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. A maradékot dikiór-melánban oldottuk, és az oldatot szilikagél rétegen szűrtük át. A szllikagéit diklór-metánnal eiuáltuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk, és a maradékot szárítottuk. Drapp por formájában 8,7 g 4,6-d!8dtör-5-(p-metoxi-fenoxi}-2-meÖI-plnmidlnt kaptunk.
4. referencia-példa
A (84) képletü vegyüiet előállítása (a) lépés: 32,75 g dímetil-(o-metoxí-fenoxl)-maionát 250 ml metanollal készített oldatát 0°C-ra hűtöttük, és az oldathoz részletekben 20,0 g náthum-metíláfot adtunk. A reagens beadagolása után az ©legyet 6 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Ezután az elegyhez 25,0 g morfolino-arnidin-hidrobromidot adtunk, és a kapott elegyet még 72 órán át kevertük. A drapp szuszpenzíóböl lepároituk az oldószert, és a maradékot kétszer 150 ml díetií-éterreí mostuk, A kapott porszerű anyagot 200 mi vízben oldottuk, és az oldatot 50 ml ecetsavval. pH 4-re savanyítottuk. A kivált csapadékot kiszűrtük, vízzel mostuk, és igen kis nyomáson szárítottuk. Enyhén drappos por formájában 17,01 g 5~(o~metoxí-fenoxi)-4,8-díhidroxÍ-2-(N-morfolino}-pírímídinf (vagy a megfelelő fantomért) kaptunk.
(b) lépés: 27,5 ml Hunig bázishoz Ö°C~on óvatosan 50 ml foszfor-oxi-klorídof adtunk. A kapott elegyhez részietekben 17 g 5-(o-mefoxÍ-fenoxi)-4,8-dihídroxí~2-(N-morfolinoj-plrimidint adtunk. Az így kapott elegyet éjszakán át 13ö°C-on· kevertük. A reagensek fölöslegét lepároltuk., majd az elegyhez a foszíor-oxi-kfond nyomainak eltávolítása céljából toluolt adtunk, és az elegyet bepároltuk. Á fekete maradékhoz 50 ml díkiór-meíánt és 50 ml jeges vizet adtunk. 15 perces keverés után az elegyet 400 ml vízzel és 400 mi diklór-metánnal hígítottuk. A szerves fázist, elválasztottuk, és 300 ml vízzel mostuk, A vizes fázist 4ÖÖ mi dlklőr-mefánnal extraháltuk. A dlkiör-metános fázisokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, majd az elegyet 100 ml körüli végtérfogatra bepároltuk. Az így kapott konceníráfumoí 50 g szilíkagélre vítφφχ« »»*♦ ♦ « φ φ φ φ «. X Μ * « X φ φ *♦ * * « ♦ φ tűk fel, és a szakágéit díkiór-rnetánnal előéltük. Az etuátumot bepároltuk, és a maradékot 50 ml -dletil-éterben szuszpendáltuk, A szilárd anyagot kiszűrtük és szárítottuk. Fehér kristályos por formájában 13,35 g 4,8-dlkiór“5-(o-metöxl-fenoxí}-2~(N~morfoli~ nmo)-pinmidint kaptunk.
Aid előállítása fa) lépés: 18,9 g dlmetik(o~metoxí-fenoxi)~mabnát 450 ml metanollal készített oldatához 5°C~on: részietekben 12,7 g nátrlum-metilátot adtunk. A beadagolás után az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten kevertük, majd 6 g formamídín-hidrokloridot adtunk hozzá. A kapott elegyet 72 órán át szobahőmérsékleten kevertük.. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk, és a maradékot díetil-éferben szuszpendáltuk. A szilárd anyagot kiszűrtük, és 100 ml vízben oldottuk. Az oldatot tömény vizes sósavoldattaí megsavanyitottuk. A kivált fehér csapadékot elkülönítettük, vízzel mostuk, végül szárítottuk. Fehér por formájában 15,1 g S-fo-metoxbfenoxii-á.S-díhídroxhpihmidint (vagy a megfelelő taufomerf} kaptunk.
<b) lépés: 7,5 g 5-fö«metoxi«fenoxi}-4f3-díhldroxí-pirimldln 90 ml foszfor-oxí-kloríddal készített oldatához 24 ml N,Ν-dlmetíhanilínt adtunk, és az elegyet 2,5 órán át 1δ0°€~οη kevertük. A foszfór-oxi-klorid fölöslegét csökkentett nyomáson lepároltuk, és a maradékról a foszfer-oxl-kíohd nyomainak eltávolítása végett loholt pároltunk le. Az olajos maradékhoz jeges vizet adtunk. A vizes elegyet 1 mólos vizes sósavoldattal megsavanyitottuk. és díetií-éterreí kétszer extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, híg vizes sósavoldattal kétszer mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd hepároítök. A szilárd maradékot metanollal mostuk. Szárítás után 4,75 g 4,8~dik1őr~5~(o~metoxi~fenöxl)-plnmídlnt kaptunk halványsárga por formájál
A (86) képletü vegyület előállítása fa) lépés: 6,8 g nátrium-médiát 200 ml metanollal készített, ö°C~ra hűtött olda« « *χ « « -χ ♦ « « x «χχχ
X X « > > V x X X » fához lassú ütemben 10,3 g 2-(p-tolíl)-malonsav~dlefll~észter 50 ml metanollal készített oldatát adtuk. A beadagolás után az oldatot szobahőmérsékletre hagytuk melegedni, és 7,57 g 4~amídino-plrídin~hídroklorídof adtunk hozzá. Az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson tepároltuk, és a maradékot 2 mólos vizes sósavoldatban oldottuk. Az oldatot dtetü-élerret mostuk,. majd pH-ját 10 mólos vizes nátnum-hídroxíd oldattal 5-re állítottuk. A kivált csapadákot elkülönítettük, hideg vízzel mostuk, és Igen kis nyomáson SCf'C-on szárítottuk, Narancsszínű kristályok formájában 8,77 g A^-dlhldroxí-S-Cé-plridiO-ö-Cp-fohh-pirirnídint (vagy a megfelelő lantomért) kaptunk.
(b) lépés. 8,0 g 4,8“dihidroxi“2-(4-píridil)-5-(p-tolil)~plnmldin és Í ÖÖ ml foszfor-Qxi-klorid elegyéhez szobahőmérsékleten 25 ml dletll-amint adtunk. Az elegyet 18 órán át 80öC~on kevertük,, majd a íoszfor-oxí-klortd fölöslegét csökkentett nyomáson kiáesztilláltdk. Az olajos maradékot 300 ml diklőr-metánban o és az oldatot 300 ml vízzel kevertük össze, A vizes fázist elválasztottuk, és diklőr-metánnal háromszor extraháltuk, A szerves fázisokat egyesitettük, vízzel és vizes nátrium-klodd oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároíiuk. A maradékot Izopropanoiban szuszpendáltuk, A szilárd anyagot elkülönítettük, ízopropanollal és díetit-éterreí mostuk', majd szárítottuk. Fehér kristályos por formájában 7,2 g 4,8-dl· kiór~2~(4~pindii)-5-(p-tolil)“pínmldínt kaptunk.
(a) lépés: 9,4 g nátrium-metílát 300 mi metanollal készített oldatához Ö°C~onJ lassú ütemben 14,2 g 2-(p~toHI)~malonsav~dÍetíi~észfer 50 ml metanollal készített oldatát adtuk. A beadagolás után a reakciőelegyet felmelegedni hagytuk, és 5,4 g formamidin-hidroklondot adtunk hozzá. Az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten kevertük, Az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk, és a maradékhoz 150 ml 2 mólos vizes sösavoidafot adtunk. A szuszpenziót fél órán át kevertük, majd az elegy pH-ját » e χ «»χ» x * x v » * « X <:« Φ « ♦ Ϋ « < Φ ««« χ ö-5°C-on óvatosan adagolt 10 mólos vizes nátnum-hldroxld oldattal 4-re állítottuk. A kivált csapadékot elkülönítettük, hideg vízzel, Izopropanoilal és dietii-éterrel mostuk, és igen kis nyomáson 8ÖöC~on szárítottuk. Fehér por formájában 11,2 g 4,8-dihÍdroxi~5-{p-tolil)-pirimldinf (vagy a megfelelő fantomért) kaptunk, (b) lépés: 5,1 g 4!6~dihidroxi~5-(p-tolíl)-pinmidln és 75 ml foszfor-oxl-klorid elegyéhez szobahőmérsékleten 10 ml Ν,Μ-dimefll-anlÍint adtunk. A reakcíóelegyet 18 órán át 7ö°C~on kevertük. A foszfor-oxl-klorid fölöslegét kldesztiliáltuk, az olajos maradékhoz jeges vizet adtunk, és a vizes elegyet dietii-éterrel háromszor extraháltak. A szerves fázisokat egyesítettük, 1 mólos vizes sósavoldattal, majd vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, végül bepároltuk. A barna, olajos maradékot izopropanolbői kristályosítottuk. A kapott halványsárga kristályokat elkülönítettük, hideg izopropanoilal mostuk, és igen kis nyomáson szárit 4,1 g 4[6-diklór-5-(p-folíl)-pirlmidint kaptunk,
8. referencia-példa yület előállítása fa) lépés: 5,17 g nátrium 200 ml metanollal készített oldaté,hoz 21,1 g 2-(2-metoxi-fenoxlj-malonsav-dimetíl-észferl adtunk, és az elegye! 30 percig szobahőmérsékleten kevertük. A szuszpenzióhoz 12,0 g; oikiopropil-amidin-hidrokloridot adtunk, és a kapott elegyet 22 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson lepáraitok. A maradékot 250 ml díeíÜ-éterhen szuszpendáituk, majd a dietil-étert leöntöttük, és a szilárd anyagot 250 ml vízben oldottuk. A vizes oldatot 25 %-os vizes sósavoldattal megsavanyítottuk, A kivált csapadékot elkülönítettük, vízzel mostuk, és igen kis nyomáson 6üöC~on szárítottuk. Színtelen por formájában 19,25 g 5~(.2“mefQxi-fenoxi>4,6-dihidroxl~2“Clklopropll-pirimídint kaptunk, LC-MS; tR ~ 2,74 perc; ~ 275,24: jM-1 ]' = 273,29, (b) lépés: 8,22 g 5”(2”metoxkfenoxi)-4!6-dihidroxi“2-oikiopropikplrimidln 87 ml feszfor-öxi-kloridda! készített szuszpenziójához 12 ml Ν,Ν-dimetií-anilint adtunk, A ka3port átlátszó elegyet 3,5 órán át 130®C-on kevertük, A foszíor-oxl-kiond fölöslegét csökkentett nyomáson lepároltuk; a foszfor-oxi-klohd nyomainak eltávolítására a maradékról toluolt pároltunk le, A szlmpszerű maradékot jeges vízbe öntöttük, és a kapott oldatot dietll-éíerrel háromszor extraháltuk, Á szerves fázisokat egyesítettük, 1 mólos vizes sósavoldattal egyszer, majd vízzel kétszer mostuk, aktív szénnel derítettük, vízmentes magnézium-szuífátfölört szárítottuk, végül bepereltük. A maradékot dletil-éter és hexán elegyéböl kristályosítottuk. Orapp por formájában 6,64 g 4,6-diklór-2-cik!opropíl-5~(2-metoxi-fenoxiAplrimldlnt kaptunk; LC-MS; tR = 5,36 perc; [M*1 f = 311,19,
9, referencia-példa
Az 1-8. referencia-példában, valamint a [2J, (3j, [5j, és [8] közleményben leÍrtakkal analóg módon állítottuk elő a (89) - (100) képletü 4..6-diklór-pinmidín~vegyüleA (101) képletü vegyüiet előállítása
228 mg 4-(terc-butih-fenil~szulfaminsav (a 18. referencia-példa szerint kapott vegyüiet) 3 ml dimetii-formamiddel készített oldatához 42 mg nátríum-hidndet adtunk. Ezután az elegyhez 3Ö5 mg 4,€~dikíÓF~5-(G»metoxi-fcnoxi)~2~(4-píridil)-pídmidínt és 0,17 mi Hónig bázist adtunk, és a kapott elegyet 5 órán át 60°C-on kevertük. A reakcióeíegy savas feldolgozása és a maradék kristályosítása után 0,15 g 4-(terc~hufii}~ -fenil-szulfaminsav-(8-kiór-5-(o~metoxi-fenoxi)~2~(4-plridil)-4-pínmídinil]-amldot kaptunk. LC; tR ~ 5,54 perc; ~ 540,44 (ES+).
11. referencia-példa
Á (102) képletü vegyüiet előállítása
252 mg 5-metii-píddin-2~szulfamínsav~amldot (a 20. referencia-példa szerint kapott vegyüiet) az 1. referencia-példa (e) lépésében leírt körülmények között 410 mg j** * * 9 ··< ♦ φ
4b * ,♦ ♦; : » φ * X » ♦♦♦*
ΛΐΦ» <<β X Φ
é.O-diklór-ő-fo-metQxi-fenoxíj-E-Cé-piridíij-pírimIdínnel (az 1, referencia-példa (d) lépése szerint kapott vegyület) reagáltattunk, 100 mg 5-metsl-píridin~2-szulfaminsav-{8~ -klQr-5~(o~metoxi-fenoxi)-2-(4-plridíl)-4-pírimidin0j->amidot kaptunk. LC: tR ~ 4,02 perc;
WHf -499,33 (ES*),
A (103) képletü vegyület előállítása mg piridin-2-szulfamínsav-amidöt (a 21. referencia-példa szerint kapott vegyület) az 1. referencia-példa (e) lépésében leírt körülmények között 100 mg 4,8~di~ klőr-5-(o-mefoxi-fenoxi)~2-(4-piridi1)-pirimidinnal (az 1. referencia-példa (d) lépése szerint kapott vegyület) reagáltattunk. 100 mg pindin“2-szuifamín5av-(e-klór-5-(o-met“ oxi~fenoxi)~2~(4-piridil)-4-pírimidínílj-amidot kaptunk. LC; tR ~ 3,83 perc; j'M-Hf = 483,33 (ES-).
13. referencia-példa
A (104) képletü vegyület előállítása mg etíí-szulfaminsav-amídet (a 22. referencia-példa szerint kapott vegyület) az 1. referencia-példa (e) lépésében leírt körülmények között 100 mg 4t8-dlklór-5-(o~metoxÍ-fenoxi)-2-(4»plridi!)-plrimidlnnel (az 1, referencia-példa (d) lépése szerint kapott vegyület) reagáltattunk. 70 mg piildín-S-szuffamínsav^^ó^S-C0”^^0^®00^^^' ~.2-(4~píridil)~4-pirimÍdInit]-amidöt kaptunk. LC: tR “5,00perc; [M-Hf - 434,28 (ES-).
A (105) képletü vegyület előállítása
2,0 g 4}6~díklór-5-(ptolíl)~pirímídín (a 7, referencia-példa szerint kapott vegyület) 35 ml dimeül-szukbxiddal készített oldatához 1,46 ml dí-izopropíl-etll-amlnt, majd 2,78 g 4-metil-feníl~szulfaminsav-amid-kállumsőf (a 10. referencia-példa szerint kapott vegyület és káíium-terc-butílát metanolban végrehajtott reakciójával, majd az oldószer lepárlásával kapott vegyület) adtunk. Az elegyet 48 órán át szobahőmérsékleten kevertük, ezután 500 ml vízbe öntöttük, és a vizes eíegyhez 250 ml dletii-étert adtunk.
» « I * φ φ φ ΦΦφ χ Φ Φ χ Φ «ΧΦΦ
Az ©legyet 30 percig kevertük, máj zíst 2,0 ml ecetsawal megsavanyl dékot kiszűrtük, vízzel és díeti -szulíamínsav~[8klór-5-{p~folíl>4«pi jWHf = 389,11 (55+),
15. referencia-példa fázisokat elválasztottuk, egymástól. A vizes fájk, ás 1 arán át CkC-on tartottuk. A kivált csapamostuk, majd szárítottuk. 2,02 g 4-metil-fenilt. LC: tR ~ 5,00 perc;
2,50 g 4,8-diklór-5~(4~kiór-feníl)-pírimldín (a 9, referencia-példa szerint vegyület) 14 ml dímeííbszulfoxiddal készített oldatához 1,8 ml dí-izopropil-eííl-aminl, majd 2,25 g benzíl-szulfaminsav-amaid-káliumsóf (a 22. referencia-példa .szerint kapott vegyület és kálium-terc-butilát metanolban végzett reagáliaíásávaL majd az oldószer lepárlásával kapott vegyület) adtunk. Az elegye! 24 órán át szobahőmérsékleten kevertük, ezután 300 ml vízbe öntöttük, és 120 mi dietíl-étert adtunk bozá. 30 perces keverés után a fázisokat szétválasztottuk egymástól, A vizes fázist szilárd citromsavvei pH 3-ra savanyítottuk, és 1 órán át Ö°C-on tartottuk. A kivált terméket kiszűrtük, vízzel mostuk, és metanolból átkristályosífottuk. 1,8 g benzii-szulfamlnsav~í6-klcr~5-(p-kiÓr~fenil)-4-pínmidínílj-amidot kaptunk. LC: ~ 4,94 perc; - 410,90 (ES+),
A 15. referencia-példában leírt eljárással állítottuk elő a 3. táblázatban felsorolt veqv táblázat
Vegyület (í
4,00; 411,96 4,98; 389,91 4,84; 41477 4,76; 351,03 fM-Hf 4,66; 400,88 5,10; 403,05
V* if, Φ.φ.Φ A 4» « ♦ > X *♦'♦ * ♦
Vegyűlet (a
LC-MS; tR (perc); [M*R
(113) |
4,34; 466,11
4,85; 375,05 |
(115) |
4,45; 453,03 |
(113) |
5,08; 483,01 |
(117) |
5,08; 403,03 |
(113) |
5,05; 484,99 |
(119) |
4,31; 385,38 |
(120) |
4,84; 433,05 (M-HJ |
(121) |
8,02; 495,30 |
(122) |
8.11; 529,28 |
(123) |
5,83; 501,08 |
(124) |
5,13; 453,91 |
(123) |
4,33; 498,14 |
(128) |
4,93: 484,95 |
(127) |
4,57; 504,08 |
(128) |
4,89; 499,17 |
(129) |
4,90; 512,18 |
(130) |
4,72; 527,94 |
(131) |
5,28; 481,13 |
(132) |
4,83; 542,08 |
(133) |
3,91; 482,17 |
(134) |
4,43; 483,09 |
(133) |
3,20; 497,93 [M-H]' |
(133) |
4,47; 499,1 |
(137) |
4,90; 499,3 |
(138) |
4,44; 529,22 |
(139) |
3,94; 500,03 |
(140) |
4,33; 439,51 |
(141) |
4,88; 421,09 |
(142) |
4,74; 535,08 |
(143) |
3,70; 423,05 |
(144) |
3,98; 437,07 |
(145) |
4,53; 485,22 |
(1431 |
5,51; 465,15 |
» κ φ φ«φ« * »#♦ * ν> « ♦ ν * « Λ > Φ * « φ «, φ Φ X » Φ *4 * « *'»'« φ X* φ φ let száma)
WBf
(147) |
5,14; 505,20
4,23; 449,17 |
(149) |
4,08; 479,22 |
(150) |
5,07; 513,19 |
(181) |
4,87; 517,28 |
(152) |
5,38; 505,63 |
(153) |
4,89; 482,23 |
(154) |
4,38; 448,27 |
(155) |
4,09; 458,21 |
(155) |
5,48; 424,80 |
(157) |
4,42; 347,03 |
(158) |
4,85; 375,03 |
(150) |
4,94; 376,85 |
(180) |
4,81; 380,99 |
(161) |
4,41; 392,95 |
(152) |
4,94: 404,97 |
A szulfaminsav-amldok előállítása:
A reagensként felhasznált szulfamoll-klondot (NB?.~SO2~CI) a [11] és [12] közleményben leírt eljárással állítottuk elő.
17, referencia-példa
A (163) képletö vegyület előállítása ml 0,89 mólos benzolos szulfamoii-klond oldathoz adagoló tölcséren keresztül öeC-on 25,8 ml 4~izopropii~anílint adtunk. A szuszpenziót 88 mi benzollal hígítottuk, és 20- percig kevertük. Ezután 38 ml 5 mólos vizes nátrium-hidroxid oldatot adtunk hozzá, és a szuszpenzíöt alaposan összeráztuk. A szuszpenzióhoz 500 ml etil-acetétől adtunk, majd jeges hűtés közben tömény vizes sósavoldattal pH 8-ra savanyítottuk. A vizes fázist eltávolítottak, és az etil-acetátot lepároltuk. A barna maradékot hexánnal kétszer összeráztuk, majd 5 mólos vizes nátrium-hidroxid oldatot adtunk >.χφ 5·νφφ φ « >β φ φ hozzá, és a kapott elegyet dietil-éíerrel háromszor mostuk. A vizes fázist Ö0C~ra hű lőttük, és tömény vizes sósavoidattal pH 2-re sa szűrtük, hideg vízzel mostuk, és igen kb nyomáson szá
A kivált csapadekot ké 3,47 g 4~lzopropiéfe~
18, referenoia-oéld a
A (164) képletű vegyület előállítása
A 17. referencia-példában leírt eljárással A-Cterc-butilj-fenil-szulfaminsav-amé < elé.
A17. referencia-példában leírt eljárással 4-mefiéfenil-szulfaminsav~amidot állé elő.
20. referencia-példa
A (166) képletű vegyület előállása
3,24 g 2amino-5-metiépindln 30 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 1,2 c nátrium-hldhdei (80 %-os ásványolajos diszperzió) adtunk. .Az elegyet 30 percig 45°C-on tartottuk, majd 10°C-ra hütőttük, és 82,5 ml 0,0445 mólos dietíl-éteres szuifamoíéklond oldatot adtunk hozzá 30 perc alatt. Ezután az elegyet 30 percig: szobahőmérsékleten kevertük, majd az oldószert lepárokuk, A maradékhoz 15 ml 5 mólos vizes nátnum-hidroxid oldatot adtunk. Az elegyet foluoilal többször mostuk., majd a vizes fázist Ö^C-ra hütőttük, és pH-ját tömény vizes sósavoidafta! 7~re áhítottak. A kristályos formában kivált terméket kiszűrtük, 1,1 g 5-metH-piridin-2-szulfaminsav-amidot kaptunk.
A 20. referencia-példában leírt eljárással pirtdín-2-szulfaminsav-amidot állitot elő.
*
Sir * « ·*·«·<* * * Φ
Φφ* ♦ Φ
Φ* χ χχ·χ
Φ
Φ φ
X * «
X X ΦΦ Φ φ: *
Α 17., 21. és 22. referencia-példában leírtak szerint állítottuk elő a (168)-(179} képletű szulíamlnsav-amidokak Cikíoalkíl-szulfamlnsav-amídok előállítása esetén a
17. vagy 22, referencia-példában leírtak szedni, arii-szulfamínsav-amidok előállítása esetén a 17. referencia-példában leírtak szedni, míg beteroanl-szulfamínsav-szárma· zékok előállítása esetén a 21. referencia-példában leírtak szedni jártunk el.
A [19j közleményben leírtakat követlök.
fa) lépés: 14,14 g kíőrszuífoníl-ízoclanátot 50 ml díklór-meiánban oldottunk, és az oldatot Ö°C-ra hűtöttök, Az oldathoz 30 perc alatt 9,6 ml terc-butanol 50 mi dikiór-metánnal készített oldatát adtuk, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten még 30 percig kevertük.
fb) lépés: Az (aj lépés szerint kapott oldatot 1 óra alatt 10,7 g benzli-arnin és 15,32 ml tnetibamin 200 ml diklőr-metánnal készített Ö°C-os oldatához adtuk. A kapott elegye! még 10 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Ezután az elegyet csökkentett nyomáson hetöményitettűk, és a koncentrátumot 500 ml etíS-acetátban felvettük. Az oldatot kétszer 40 mi vízzel, majd 30 ml vizes nátrlum-klodd oldatta! mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, és csökkentett nyomáson ismét bepá roltuk. A nyers terméket etll-acefátból kristályosítottuk, és igen kis nyomáson szárítottuk. Az így kapott 13,68 g ZP1 jelű vegyületet 20 ml dioxánhan oldottuk, és az oldathoz szobahőmérsékleten, 1 óra alatt 120 ml 4 mólos díoxános hídrogén-kíoríd oldatot adtunk. Az elegyet még 8 órán át kevertük, majd az oldószerek teljes egészét lepárol luk, és a maradékot Igen kis nyomáson szárítottuk. 9,47 g henzíl-szulfamídot kaptunk
A 22. referencia-példában leírt eljárással állítottuk elő a (181) - (201) képletű szulfaminsav-smidökat ίψ Φ -+ Φ Φ jí 999 * 9 x JS· Φ > «Φφ #
Φ Φ Φ Φ
ΦΦ Φ* Φ«Φ Φ»4 ♦ * Φ **Γ
1. példa
Λ*Α**Χ·Μ***·Α“*Α·ΑΜΑ·
Α 8. reakcióvázlaton ml metanol és 2 ml tetrshidrofurán ©legyéhez 1 GG mg nátnum-hidddet (60 %-os ásványoisjös diszperzió),, majd 1GÖ mg 4-izopropil4enii-szulfamÍnsav-[6-klór~5-(o~metox3-fenoxi)~2~(4-píridil)-pírimidln-4^ilj“amidot (az 1. referencia-példa (e) lépése szerint kapott vegyület) adtunk. Végül az eleqvhez 0,5 ml dimetil-formamidot adtunk.
és a reakcióelegyet 20 órán át 6G°C~cn tartottuk, Az oldószereket lepároltuk, a maradékhoz 14 ml vizet adtunk, és a vizes ©legyet 10 %-os vizes cifromsav oldattal pH 3-ra savanyítottuk, A kivált csapadékot kiszűrtük, és vízzel mostuk. 100 mg 4-izopropil-fen?kszulfaminaav-(S-m@toxi-5~(om'etöxl4enoxl)-2-(4-plrklll)-pi'nmldin-4-iOa^dot kaptunk. LC: tR ~ 5,05 perc; {M+Hf ~ 522,45 (ES-*·).
A 7. reá kosóvázlat szerinti eljárás ml aliíhalkohol és 2 ml tetrahMrofurán elegyéhez 100 mg náfhum-hídrídef (60 %-os ásványolajos diszperzió), majd 100 mg 4”izopropíi4enílSZuifaminsav-(6-klór~5-(o-mefoxi-fenoxi)’2-(4-pindil)-pÍrimidin-4-il}-amídot (az 1.. referencia-példa (e) lépése szerint kapott vegyület) adtunk. Végül az elegyhez 0,5 ml dimetil-formamidot adtunk, és az elegyet 20 órán át 80°C~on tartottuk. Az oldószereket tepároltuk, és a maradékhoz 14 ml vizet adtunk. A vizes fázist 10 %-os vizes citromsav oldattal pH 3~ra savanyítottuk. A kivált csapadékot kiszűrtük, vízzel mostuk, majd szilikagéíen kromatografálva tisztítottuk, Eluálószerként etil-acetát és hexán 3:2 arányú elegyét használtuk, 10 mg 4-izopropíl4enil-szulfaminsav-{8~(ailil-oxi)-5~(o~metoxi4enoxi)~2-(4-plrldii)-pirimidin~4~ilj~amldot kaptunk. LC: tR ~ 5,36 perc: [LHHj' ~ 546,46 (ES*).
3. példa
A 8. reakclóvázíal szerinti eljárás
1,2 ml etilén-gllkolboz 17 mg nátrium-hidrídet (80 %-os ásványolajos dlszperíajd 0,5 ml dimetoxi-etánt adtunk. Az elegyet 30 percig kevertük, ezután 45 mg ν 9 **·** *«··*$ * ιβ ♦ X » * « ·$* » ·> « φ ϊ * ***χ ν9 #»« «*·.· » *
4-izopropÍI~fenÍI-szulfaminsav-[6-klór~5“(o-metoxi-fenoxÍ)-2-(4-píridii)-pirimldln-4-ilj-amidet (az 1, referencia-példa (e) lépése szerint kapott vegyület) adtunk hozzá. Az elegyet 48 órán át SO°C-on tartottuk, ezután az oldószereket lepároituk. A maradékhoz 10 ml vizet adtunk, és a vizes elegyet 1 ö %-os vizes clfromsav oldattal pH 3-ra savanyítottuk. A vizes fázist etil-acetáftai extraháltak. A szerves fázisokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, majd az oldószert lepároltuk. A nyers terméket sziíikagélen kromatografálva tisztítottuk, eluálószerként ettl-acetáfot használtunk. 38 mg 44zopropiMenll~szulfaminsav-|6-(2“htdri3xi-etoxl)~5-(o-metox!-fsn.ox.i)-2-(4-piridil)-pírimidin-4-il)-amídof kaptunk. LG: tR ~ 4,56 perc; [M+Hf ~ 552,38 (ES*).
. példa
A 9, reakcióvázia mg é-izopropil-fénil-szulfaminsav-fS-CS-hidroxi-etoxIÍ-S-fo-metoxi-fenoxij-Z-(4~piridíl)-plrimídín-4-ilj-amidot (a 3. példa szerint kapott vegyület) 3 ml tetrahldrofuránban oldottunk, az oldathoz 14 mg nátrium-hidhdet (80 %-os ásványolajos diszperzió) adtunk, és a keverést még 10 percig folytattuk. Az elegyhez 22 mg 2~klőr-plrimi~ dint adtunk, és ezután 90 percig 60°C~on tartottuk. Ezután az elegyhez 0,5 ml dimetlí-formamidot adtunk, és az oldatot 48 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az oldószert lepároltuk, a maradékhoz 12 ml vizet adtunk, és a vizes elegyet 1 ö %-os vizes citromsav oldattal pH 3-ra savanyítottuk, A kivált csapadékot kiszűrtük, vízzel mostuk, és dietli-éterből átkristályositva tisztítottuk, 50 mg 4-izopropli-fenil-szulfamlnsav-{6”j2~(pirimidín-2~il-oxi)-etoxij~5-(o-metoxl-fenoxi)-2-(4-piridii)-pirimldÍn-4~íi}~amidof kapok. IC: tR = 4,80 perc; [LUHf 630,91 (ES+).
mg 4~izopropil~fenlÍ~szuifaminsav-(6-(2“hÍdroxi-efoxi)-5-(o-metoxl-fenoxi)-2~ -(4“piridil)-pirimldln-4~ll]~amldot (a 3. példa szerint kapott vegyület) 8 ml tetrahidroíuránban oldottunk. Az oldathoz 14 ml nátdum-hldridet (60 %-os ásványolajos diszper43 ,ζίό)' adtunk, és a keverést még 10 percig folytattuk. Az elegyhez 37 mg 5“brőm-2~klör-pirimidinf adtunk, és a kapott elegyet 120 percig Sö'XAon tartottuk. Az elegyhez 0,5 ml dímefll-formamidot adtunk, és a kapott elegyet 48 órán át szobahőmérsékleten kevertük, Az oldószert lepároifuk, a maradékhoz 12 ml vizet adtunk, és a vizes elegyet z A kivált csapadékot kiszűrtük, %~os vizes citromsav oldattal pH 3-ra savi vízzel mostuk, majd sziííkagéleo kromafografálva tisztítottuk. Eluálószerként etil-acefát és hexán 1:1 arányú elegyét használtuk. 55,4 mg 44zopropii-fenil-szuifaminsáv~{8~f2-(5-bróm-pirimidin-2-íl-oxi)~efoxij~5-(o-metoxi-fenoxi)-2»(4-pindi1)~pinmidin-4-il}~aml~ dót kaptunk. LG: tR = 5,30 perc; ~ 710,35 (El
A 11. reakcióvázlat szerinti eljárás mg 4-lzopropíl~fenll-szulfaminsav48-(2-bldroxl~etöxí)~5-(o~mefoxMenoxi)-2-(4-píndil)~pirtmidin-4~il]-amidot (a 3, példa szerint kapott vegyűlet) 8 ml fetrahidrofufanban oldottunk. Az oldathoz 12 mg náfrlum-hidridet (80 %-os ásványolajos diszperzió) adtunk, és a keverést még 10 percig folytattuk. Az elegyhez 28 mg 5-(trifiuor-me~ tíl}“2“klór-piridint adtunk, és a kapott elegyet ISO percig 5ösC~on tartottuk. Az oldószert lepároifok, a maradékhoz 12 ml vizet adtunk, és a vizes elegyet 10 %-os vizes cítromsav oldattal pH 3-ra savanyítottuk, A kivált csapadékot kiszűrtük, vízzel mostuk, és dletíl-éterbói átknstátyosítva tisztítottuk. 41 mg 4-izopropil-fenil-szuifaminsav-{8-j2~(5-/tnfluor-metiApiréáin^2-ÍI-oxt)-etoxi]h5-(o-metoxi-fenoxí)’2-(4-pindjl)-ptrimirfin-4~tl>a* midet kaptunk. LG: fR ~ 5,81 perc; (M+Hf' ~ 697,17 (ES*).
7. példa
A 12. reakcióváziaf szerinti eljárás (a) lépés: 2,0 g 4,3-dikiór-5’(o-mefoxl~fenoxl)-2-(4-pirtdil)-plrimidint (az 1. referencia-példa (d) lépése szerint kapott vegyűlet) 38 mi dioxánban szuszpendáitunk, és az elegybe telített oldat képződéséig ammóniagázt vezettünk. Az elegyet még 7 napon át kevertük, miközben az ammóniával való telítést 18-20 óránként megismétel< Φ $ * * ú Az oldószert lepároltuk, a maradékhoz vizet adtunk, a kivált csapadékot kiszűrtök, és igen kb nyomáson 5ö°C-on szárítottuk. 2,7 g 4-amlno-8-klór~5-(o-metoxi-fenoxl)-2“(4-pirldil)-pirimidint kaptunk.
(b) lépés: 5 ml tetrahidrofurán és 5 ml dikíór-metán elegyében WO mg 4-amino~3-klór-5-{o-metoxi-<enoxi)-2-(4-plhtólil)-pinmidínt oldottunk. Az oldalhoz 48 mg 1,8-diaza-biciklofS.é.Öundeo-T-éntl,5-5}~öf és 37 mg é-fdimetii-aminoj-píridint, végűt elitszulfamoü-ktoridot (elíi-amin-hídrokioríd és szulfuril-klond reagálásával előállított vegyölet) adtunk, és a kapott elegyet 12 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az oldószert lepároltuk, és a maradékhoz vizet és 18 %-os vizes citromsav oldatot adtunk. A vizes elegyet etíl-acetáttai és dikíór-metánnal extraháltak. A szerves fázisokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, eluálószerként etil-acetát, metanol és ammónia 4:1:0,5- arányú elegyét használtuk, 10 mg etil-szolfaminsav-|8-klór-5-(o-metoxl-fenoxi)~2~f4~piridíl)-plnmídin~4-ii}-amídot kaptunk, LC: tR = 4,31 perc; ÍM+Hf ~ 436,14 (ES*).
(c) lépés: 14 mg e8l-szulfaminsav-[8-klőr’5~(o-metoxi-fenoxi)-2“(4-plndíl)-pirímidín~4~i|-amid 1 ml metanollal készített szuszpenziöjához 3,5 mg káiiurn-terc-öutítát 1 ml metanollal készített oldatát adtuk. Az elegyet 18 órán át 8S°C~on tartottuk, majd az oldószert lepároltuk. A maradékhoz vizet és 18 %-os vizes citromsav oldatot adtunk.
A kivált csapadékot kiszűrtök, vízzel mostuk, és igen kb nyomáson szárítottuk. 10 mg efil-szuífamínsav-[8-meíoxí~5-(o-metoxí-fenoxl)-2-(4-pirídil)-plnmidin-4~iíj~amidot kaptunk. LC: tR ~ 4,25 perc; (M*Hf «432,32 (ES*).
8. példa
A 13. reakcióvázlat szerinti etlárás
WO mg náiríum-hídrid (60 %-os ásványolajos diszperzió) 1,2 ml metanollal készített oldatához 50 mg 5-met!l-plrídin-2-szulfamlnsav-[6-klór~5-(o-metoxi~fenoxi)~2-(4< $ » « « 4 *
-pirídii)-4-pinmidiniij~amldot (a 11. referencia-példa szerint kapott vegyüiet). 0,5 mi dimeűi-formamldot és 1 mi tefrahidrofuránt adtunk, és a kapott oldatot 30 órán át SÖÖO -on kevertük. Az oldószert lepároltuk» a maradékot hexánnal háromszor mostuk, és a hexánt dekanfáltok. Á maradékhoz 10 %-os vizes dtromsav oldatot adtunk, A kivált csapadékot kiszűrtük, vízzel mostuk, és igen kis nyomáson szárítottuk. 37 mg 5-meiil» ~pindln~2~szulíaminsav46-metoxi~5-{ö-metoxi~fenoxl)~2“(4-piridil)-4~pirimidinil}»amidöt kaptunk. LC-; fe ·= 3,73 perc; |M*Wf « 495,33 (ES+).
A 14. reakclóváziat szerinti eljárás mi tetrahldroferán és 0,2 ml dimebl-formamíd eiegyében 15 mg píridin-2-szu:lfaminsav-j6-klör~5-(o-metoxi-fenoxi)~2~(4~:pirídil)~4-pírimidini0-amídct (a 12. referencia-példa szerint kapott vegyüiet) szuszpendálíunk, és az elegyhez 40 mg nátrium-metl· latot adtunk.. Az elegyet 90 órán át 8öoC~on kevertük, majd az oldószert lepároituk, A maradékhoz 10 %-os vizes citromsav oldatot adtunk, A kivált: csapadékot kiszűrtük, vízzel mostuk, és igen kis nyomáson szárítottuk. 7 mg píhdin-2-szulfaminsav-(3~metoxi~5-(o-mefexí-fenoxi)~2-(4-plridii)-4~pirímidinilj~amídot kaptunk. LC: tR - 3,55 perc; ÍM-Hf :
A15, reakclóváziat szerb
1,2 mi eíilén-gllköl és 1 ml 1,2-dimetoxketán eiegyében 28 mg nátuum-hídhdet (60 %-os ásványolajos diszperzió) oldottunk. Az elegyhez 75 mg 4-(terc-butli)-fenil~szulfamínsav~[ó-k:lőr~5~(o-metoxl-fenoxl)-2-(4~:pindiI)-4-pidmídlníIj-amídoí (a 10, referencia-példa szerint kapott vegyüiet) adtunk» és a kapott elegyet 90 órán át 80°C-on kevertük. Az elegyet bepároltok, és a maradékhoz 10 %-os vizes citromsav oldatot adtunk, A kivált csapadékot kiszűrtük, vízzel mostuk, és szilikagélen kromatografálva tisztítottuk. Eluálószerként etíl-acetátot használtunk. 40 mg 4-(ierc~hutí!)-íen|l-szulTaφ φ * .* : —.
»ίίΐ *<φ ν mfnsav»(6-(2-h|droxl-etoxi^5-(o-metoxi«feno>d>2«(4^indl>4-plnm:idrniI]hamldot kaptunk, LG: tR = 4,81 perc; [M*Hf = 566,35 (ES+).
A 18, reakeióvázlat szerinti eljárás ml 1,2-dimetoxj-etán és 40 ml etilén-gllkol elegyéhez kis részletekben 2S8 mg nátriumot adtunk. Az ©legyet a nátnum teljes feloldódásáig kevertük, maid 15 ml dimetii-formamidot, ezután 1,0 g 4-metikfenll-szL.%aminsav~[8-klór5“C'p~tolii}-4~pirlmldinilj-amídof (a 14. referencia-példa szerint kapott vegyület) adtunk hozzá. Az elegyet 4 napon át 100°C-on kevertük. Ezután az elegyet bepereltük, és a maradékhoz 150 ml vizet, majd 1,0 ml ecetsavat adtunk. A kivált csapadékét kiszűrtük, vízzel mostuk és száritottuk, A nyers terméket szilikagélen kromatografáiva tisztítottuk, eluálószerként etii-acetát, metanol és 25 %-os vizes ammónia oldat 4:1:0,5 arányú ©legyét Használtuk, 500 mg 4-metil-feml-sxulfaminsay-{8~(2~hidroxi~etöxi)-5-(p~toíil)-4~pinmÍdi~ nöj-amldoi kaptunk. LG; tP: - 4,38 perc; (y+Hf - 415,16 (ES-e).
A 17. reakció vázlat szerinti eljárás mg 4~meíil-fenil-szulfaminsav-{6-(2~hidroxj~efoxi)-5-(p-toiil)-4~p!rimidinil]~amid (a 11, példa szerint kapott vegyület) 8 ml teirahidrofüránnai készített oldatához
14,6 mg nátnum-hidridet (60 %-os ásványolajos diszperzió) adtunk. Az elegyet még 15 percig kevertük, majd 39 mg 5~bróm-2-klór~pÍnmidtni adtunk hozzá, A kapott ©legyet 2 órán át 5Ö°C-on, ezután 80 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet bepároltuk, és a maradékhoz 10 %~os vizes citromsav oldatot adtunk. A kivált csapadékot kiszűrtük, vízzel mostuk, és szilikagélen kromatografáiva tisztítottuk. Eluálőszerként etii-acetát és hexán 1:1 arányú ©legyét használtuk, 34 mg á-metil-fenil-szulfamínsav-{6-[2-(5-bróm-pírimidin-2-il-oxí)-efoxi]-5-(p-foll1)-4-pirimidinil}-amidot kapu LG: ts « 5,34 perc; (M+Hf « 573,02 (ES+).
13. példa
3,5 g kálíum-terc-butoxid 35 ml etílén-gllkollai készített oldatához 1,8 g -szulfaminsav-[0~kíór“5-(4-klór-fenÍI)-4“pldmídíniij-amidot fa 15, referencia-példa szedni kapott vegyület) adtunk, és az elegyet 11 órán át 12Ö°C~on tartottuk. Az elegyet jeges vízbe öntöttük, és a vizes elegyet szilárd citromsavvaí pH 4~re savany ítottuk. A kivált csapadékot kiszűrtük, vízzel mostuk, és igen kis nyomáson szárítottuk, 1,77 g henzíí~szulíamínsav-(6-(2-hídröXi-eföxi}-5-(4-klór“feníl)“4“pihmídmíl]-amldoí kaptunk, LC: tR “ 4,36 perc; “435,09 (ES-B.
A 19. reakcíóvázlat szerinti eljárás
375 mg benzll-sz^ulfaminsav-[8-(2-hidrö.xí-etoxl)~5-(4-kíör-feníl)-4~pirímidlnil1~emid (a 13. példa szerint kapott vegyület) 30 ml teirahidrofuránnal készített oldatához 140 mg nátrium-hídndet (60 %-os ásványoiajos diszperzió) adtunk. Az elegyet 30 percig kevertük, majd 320 mg S-bröm-S-klŐr-pinmídínt adtunk hozzá, és a kapott elegyet 8 órán át 8ö°C-on kevertük, A reakcióelegyet jeges vízbe öntöttük, és szilárd citromsavval megsavanyítottuk. A kivált csapadékot kiszűrtük, és szílikagélen kromatografáivá tisztítottuk, Buálószerként hexán és etii-aoetát 2:1 arányú elegyet használtuk. 198 mg benzll~szulfamínsav-{6-j2-(5-bröm“pirímidin-2-íí-oxl)-etoxij~5-(4-klőr-fenll)-4~pi~ >ldíníl}~amidot kaptunk. LC: tR = 5,32 perc; [M+Hf = 592,08 (ESB.
Az 1-14, példában leírt eljárással állítottuk elő a megfelelő kiindulási anyagokból a 4-34. táblázatban felsorolt vegyülefekef, A táblázatokban az LC-MS adatok megjelölésű oszlopban a következő adatokat szerepeltettük az itt megadott sorrendben: tR, perc: [M+Hf (az eltéréseket külön közöljük).
XX X *Χ ΑΧ
X A * * X ♦ χχ χ lázat
A példa száma
LC-MS adatok
17,
19.
20. 21. 22.
23.
24.
(q) képlet (q) képlet (t) képlet (t) képlet (t) képlet (w) képlet <w) képlet (w) képlet (r) képlet (u) képlet (v) képlet (r) képlet (v) képlet (r) képlet (x) képlet
6,00; 543.18 4,95; 527,28 3,25; 435,65 4,48; 594,25 4,03; 544,10 5.21; 599,20 4,84; 548,97 5,67; 585,75 ks (r) képlet 4,67; 532,77 (v) képlet 5,07; 582,71
5. táblázat etek
A pél- |
|
|
|
da |
O *
n |
R3 |
LC-MS adaté |
száma_ |
|
|
|
25. |
(q) képlet |
(u) képlet |
4,07; 479,11 |
26. |
(q) képlet |
(v) képlet |
4,88; 837,54 |
07 |
(q) képlet |
(r) képlet |
4,51: 584,93 |
6. táblázat
0-3) általános képletö vegyületek
A példa
száma |
R· R2 |
LC-MS adatok |
28. |
(q) képlet |
(e) képlet |
4,52; 429,14 |
29, |
(q) képlet |
(v) képlet |
5,48; 535,38 |
30. |
(q) képlet |
(r) képlet |
5,12; 537,22 |
» X (1-4) általános képletü vegyületek
A példa R5 száma
R2
LC-MS adatok
31
32. |
(q) képlet |
(u) képlet
(v) képlet |
3,99; 402,23
5,04; 650,50 |
33. |
(q) képlet |
(z) képlet |
5,00; 616,18 |
34, |
(q) képlet |
(aa) képlet |
4,47; 612.41 |
|
6. táblázat |
iLSiá |
Italános képletü veqyöletek |
A példa
száma |
R? |
R2 |
LC-MS adatok |
35. |
(ab) képlet |
(u) képlet |
4,27:459,15 |
9. táblázat
0-5) általános képletü vegyületek
A példa száma
LC-MS adatok
40,
42.
43.
44.
(q) képlet (q) képlet (q) képlet (q) képlet (q) képlet (q) képlet (q) képlet (q) képlet (q) képlet (q) képlet (u) képlet (v) képlet (r) képlet (ao) képlet (x) képlet (aa) képlet (ad) képlet (ae) képlet (at) képlet (ag) képlet
4,13; 525,17 4,87; 882,50 4,55; 831,05 4,38; 603,45 5,31; 570,27 4,36; 545,11 4,29; 546,1.2 4,89; 644,24 4,50; 519,18 4,74; 52121 * * * φ φ * 4 «<Χ * » Λ ♦ «Φ* φΧ>
Á példa
száma |
R |
R2 |
LC-MS adatok |
46. |
(q) képlet |
(ah) képlet |
4.71; 565,66 |
4 /. |
(ah képlet |
(u) képlet |
4,10; 555,59 |
48. |
(al) képlet |
(v) képlet |
4,52:713,18 |
49. |
(al) képlet |
(r) képlet |
4,52; 663,54 |
50. |
(ai) képlet |
(aa) képlet |
4,32; 675,34 |
51. |
(al) képlet |
h3c- |
4,51; 524,91 |
52. |
(ai) képlet |
(ah) képlet |
4,67; 595,20 |
53. |
(ai) képlet |
(af) képlet |
4.65; 549,33 |
54. |
(aj) képlet |
(u) képlet |
4,35; 559,30 |
55. |
(aj) képlet |
(r) képlet |
4,79; 667,34 |
56, |
(aj) képlet |
(v) képlet |
5,11; 717,09 |
57. |
(ai) képlet |
(aa) képlet |
4,71; 678,68 |
58. |
(y) képlet |
(u) képlet |
3,93; 515,38 |
59. |
(y) képlet |
(r) képlet |
4,46; 623,48 |
60. |
(y) képlet |
(v) képlet |
4,75; 673,39 |
61. |
(y) képlet |
(ad) képlet |
4,15; 636,34 |
183. |
(ak) képlet |
(u) képlet |
3,72; 462,98 |
184. |
(ak) képlet |
(v) képlet |
4.54; 619,06 |
|
(I-7) általános képletű vegyűletek |
|
A pél- |
|
|
|
da |
R1 |
R2 |
LC-MS adatok |
száma |
|
|
|
62. |
(t) képlet |
(u) képlet |
3,36; 526.04 |
63. |
(t) képlet |
(ag) képlet |
4,29; 521,79 |
64. |
(t) képlet |
(af) képlet |
4,10; 520,10 |
65, |
(t) képlet |
H2C- |
3,87; 498,09 |
66, |
(t) képlet |
(v) képlet |
4,40; 883,15 |
67. |
(q) képlet |
(u) képlet |
4,30; 525,25 |
68. |
(q) képlet |
H3C- |
4,34; 493,13 |
69, |
(q) képlet |
(af) képlet |
4,95; 517,58 [M-Hf |
70, |
(aj képlet |
(ag) képlet |
5,13; 521,30 |
* * . ♦ X 4** $ φ χ ¢-« * X · 1>
-Χ-χ* «*:< .*.
Φ Χ«Φχ S X *
Api de
LC-MS adatok száma
71.
q) képlet (v) ke
5.22: 683.42
Á példa
száma |
R1 |
R3 |
LC-MS adató |
72. |
(q) képlet |
(a) képlet |
3,79; 524,28 |
73. |
(q) képlet |
(v) képlet |
4,78; 881,59 |
74. |
(q) képlet |
(z) képlet |
4,70; 648,25 |
75, |
(q) képlet |
(aa) képlet |
4,30; 645,85 |
75, |
(w) képlet |
(u) képlet |
3,73; 530,25 |
77. |
(w) képlet |
(af) képlet |
4,38; 524,23 |
78. |
(w) képlet |
(ag) képlet |
4,59; 526,10 |
79. |
(w) képlet |
H3C- |
4,36; 500,14 |
80. |
(w) képlet |
(v) képlet |
4.82; 688,54 |
81. |
(w) képlet |
(aa) képlet |
4,25; 650,09 |
82. |
(ab) képlet |
(af) képlet |
4,43; 502,16 |
12, táblázat
A példa Rf R2 LC-MS adatok szánna
83.
84.
85. |
(t) képlet
(t) képset (t) képlet |
(u) képlet
(v) képlet (r) képlet |
3,38; 488,30
4,46; 646,17
4,15; 596,31 |
86. |
(t) képlet |
(aa) képlet |
3,98; 808,69 |
87. |
(q) képlet |
(u) képlet |
4,77; 488,18 |
88. |
(q) képlet |
(v) képlet |
5,89; 844,83 |
89. |
(q) képlet |
(r) képlet |
5,56; 595,20 |
* >
* » φ
*··.* φ ·» Χ Κ φ * »5 » * .« «·<
. # φ *·»* ♦»«·
A pél· |
da
száma |
R |
R |
LC-MS adatok |
90. |
(q) képlet |
(z) képlet |
5,82: 911,19 |
91. |
f'q) képlet |
(aa) képlet |
5,31; 607,32 |
|
13. táblázat |
ÍLIOL |
általános képietü vegv |
öletek |
A pél· |
|
|
|
da
száma |
R! |
R |
LC-MS adatok |
92. |
(t) képlet |
fu) képlet |
2,54; 449,08 |
93. |
fi) képlet |
fy) képlet |
4,20; 605,54 |
94. |
(1) képlet |
(r) képlet |
3,82; 556,15 |
95. |
(q) képlet |
(u) képlet |
4,14; 447,26 |
99. |
(q) képlet |
fv) képlet |
5,10; 604,67 |
97. |
fq) képlet |
(z) képlet |
5,01; 571,18 |
98, |
fq) képlet |
faa) képlet |
4,53; 567,23 |
14. táblázat
0-11) általános képietü vegyületek
A pel- |
|
|
da R' |
R |
LC-MS adatok |
száma |
|
|
99. |
(q) képlet |
fu) képlet |
4,46; 481,20 |
100. |
fq) képlet |
fy) képlet |
ο,ρο; emz ,0/ |
101. |
fq) képlet |
{r) képlet |
5,14; 589,15 |
102. |
(q) képlet |
fz) képlet |
5,.55: 603,27 |
103. |
lak) képlet |
fu) képlet |
3,88; 419,01 |
104. |
fák) képlet |
(y) képlet |
4,93; 575,13 |
105. |
(ak) képlet |
fz) képlet |
4,84; 543,20 |
105. |
fal) képlet |
(a) képlet |
4,12; 445,11 |
107. |
fal) képlet |
(v) képlet |
5,03; 601,28 |
« f « *
15, táblázat (M2) általános képletü vegyületek
Á példa R5
IC-MS adatok szama
109,
110, 111, (v) képlet 4,92; 870,30 (z) képlet 5,07; 535,34 fr) képlet 4,76; 620,07
16, táblázat (1-1) általános képletü vegyületek
A példa
száma |
R’ |
R2 |
LC-MS adatok |
112. |
(al) képlet |
fv) képlet |
5,28; 557,18 |
113. |
(al) képlet |
(r) képlet |
4,86; 507,28 |
114. |
(am) képlet |
fv) képlet |
4,92; 543,16 |
115, |
(ak) képlet |
(v) képlet |
4,87; 531,13 |
116. |
(ak) képlet |
fz) képlet |
4,75; 437,24 |
117. |
fan) képlet |
fv) képlet |
5,32; 559,19 |
115, |
fan) képlet |
(z) képlet |
5,23; 525,31 |
|
|
17. táblázat |
|
|
(1-5) általános képlető veqyü: |
etek |
A pél- |
|
|
|
da |
R‘ |
R2 |
LC-MS adatok |
száma |
|
|
|
119. |
(al) képlet |
(v) képlet |
5,20; 537,14 |
120. |
fal) képlet |
fr) képlet |
4,77; 487,25 |
121. |
fal) képlet |
fac) képlet |
4,55; 458,89 |
144. |
(ab) képlet |
fa) képlet |
4,27; 459,15 |
145. |
(ab) képlet |
fv) képlet |
5,77; 516,66 |
148. |
(ab) képlet |
(r) képlet |
8,01; 567,38 |
β rf Í ÍMÍ -i
Φ * Xr* φ * <
* '· - ·> r * *. * «·*#$·
A példa
száma |
R' |
R2 |
LC-MS adatok |
147. |
(ab) képlet |
(z) képlet |
5,22; 582,88 |
(1-13) általános képletö vegyületek |
A pék |
|
|
|
da |
o i |
R2 |
LC-MS adatok |
száma |
|
|
|
10? i QaAa a |
(ao) képlet |
(u) képlet |
3,83; 488,49 |
123. |
(ao) képlet |
(v) képlet |
4,66; 848,30 |
124. |
(ao) képlet |
(r) képlet |
4,29; 598,44 |
125, |
(ap) képlet |
(u) képlet |
3,98; 489,58 |
128.
127.
128, (ap) képlet (ap) képlet (ap) képlet (v) képlet (r) képlet (ef) képlet
4,79; 845,07 4,47; 597,31 4,47; 483,34
A példa
száma |
R1 |
R2 |
LC-MS adatok |
129, |
(ao) képlet |
(u) képlet |
4,29; 530,49 |
130. |
(ao) képlet |
(v) képlet |
5,35; 886,27 |
131. |
(ao) képlet |
(r) képlet |
4,93: 838,64 |
132. |
(ap) képlet |
(u) képlet |
4,70;. 531,54 |
133. |
(ap) képlet |
(v) képlet |
5,39; 689,28 |
134, |
(ap) képlet |
(r) képlet |
5,08: 639,38 |
135. |
(ap) képlet |
(x) képlet |
5,83: 876,34 |
* * * >♦
A A
20. táblázat
A példa
száma |
R1 |
. R2 |
LC-MS adatok |
136. |
(aq) képlet |
(u) képlet |
4,11:491,29 |
137. |
(aq) képlet |
(v) képlet |
4,88; 649,18 |
138. |
(aq) képlet |
(z) képlet |
4,82; 615,67 |
A példa
száma |
FT R2 LC-MS adatok |
139, |
(ap) képlet |
(u) képlet |
4,27; 543,37 |
140. |
(ap) képlet |
H3C- |
4,55; 513.31 |
141. |
(ap) képlet |
(ah) képlet |
4,70; 583,52 |
142. |
(ap) képlet |
(v) képlet |
4,92; 701,37 |
143. |
(ap) képlet |
(r) képlet |
4,60; 651,40 |
|
22, táblázat
(1-17) általános képletö vegyületek |
A pél- |
R1 R2 LC-MS adatok |
da |
száma |
|
149.
4,43; 582,16 4,27; 538,16
23, táblázat
A példa
száma |
*
R |
R2 |
LC-MS adatok |
150, |
H- |
(u) képlet |
4,37; 522,83 (M-Rf |
151, |
K~ |
ív) képlet |
5,21; 832,93 |
152, |
H~ |
(r) |
4,88: 631,13 (M-Hf |
|
|
24. táblázat |
|
|
0-19) általános Reptető vec |
iVületek |
A pél- |
|
|
|
da |
Q !
A |
R |
LC-MS adatok |
száma |
|
|
|
153. |
(ao) képlet |
(u) képlet |
3,15; 523,09 (M-Hf |
154, |
(ap) képlet |
(a) képlet |
3,20; 528,5 |
155, |
(ap) képlet |
íz) képlet |
3,98; 550,39 |
158, |
(ap) képlet |
(v) képlet |
4,00; 884.29 |
157. |
(ap) képlet |
(ar) képlet |
3,88; 809,32 |
158, |
(ao) képlet |
(z) Reptet |
4,14; 649,30 |
|
|
25. táblázat |
|
|
0-20) általános Reptető vec |
ivületek |
da |
R' |
R* |
LC-MS as |
latok |
száma |
|
|
|
|
180. |
(ao) képlet |
(al) képlet |
4,58; 548 |
,41 |
161. |
(ao) képlet |
H3C~ |
4,32; 524 |
,19 |
φ φ < Φ φ X X Φ « Λ « Φ X X Φ
X X» φ *ΧΧ φΧν ♦ X
28, táblázat i-21) általános képletü vegyületek
A pék |
ba
száma_ |
R' |
Rz |
LC-MS adatok |
162. |
H- |
(u) képlet |
4,41; 511,11 |
183. |
H- |
(v) képlet |
5,28; 868,91 |
154. |
|
(r) képlet |
4,98; 519,17 |
27. táblázat
A példa
száma |
R1 R2 |
LC-MS adatok |
185. |
(ap) képlet |
(u) képlet |
3,90; 585,52 |
168. |
(ap) képlet |
(v) képlet |
4,69: 743,19 |
187. |
(ap) képlet |
(ac) képlet |
4,24; 663,47 |
188. |
(ap) képlet |
(ae) képlet |
4,78; 704,54 |
28. táblázat |
(L23I általános képletü
A példa
száma |
R1 |
R2 |
LC-MS adatok |
189. |
(ap) képlet |
(u) képlet |
4,18; 555,69 |
170, |
(ap) képlet |
(v) képlet |
4,76; 713,28 |
171. |
(ap) képlet |
(ae) képlet |
4,45; 633,84 |
í i Λ |
(ap) képlet |
(ae) képlet |
4.88; 874,55 |
V Φ φφ>Χ Φ ♦ ♦ χ χ * * X « »Αφ X Φ »χ*
Φ κ ♦:»«» * φ Φ.·φ Φ Φ ·
29. táblázat általános képletö yeovbletek
A pél-
da R5
száma |
R2 |
LC-MS adatok |
173. |
(ap) képlet |
(o) képlet |
4,20; 555,37 |
174. |
(ap) képlet |
(v) képlet |
4,99. 713,35 |
175. |
(ap) képlet |
(ac) képlet |
4,45:633,70 |
176. |
(ap) képlet |
(ae) képlet |
4,99; 674,95 |
30, táblázat |
A példa
száma |
R1 |
R2 |
LC-MS adatok |
177. |
(ao) képlet |
HaC- |
4,54; 508,22 |
178. |
(ao) képlet |
(aí) képlet |
4,62; 532,23 |
179. |
(ao) képlet |
(u) képlet |
3,90; 538,33 |
180. |
(ao) képlet |
(ás) képlet |
4,46; 552,27 |
181 |
(ao) képlet |
(ae) képlat |
4,78, 657,46 |
182, |
(ao) képlet |
(v) képlet |
4,91; 696,51 |
táblázat (1-26) általános képlete vegyületek ahol a 138. és 189. számé vegyület refréned vegyület
A pél- |
da |
R1 |
R2 |
LC-MS adatok |
száma_ |
..............____.................................... ------ |
|
................................... --------...-...- --r......... |
185. |
(át) képlet |
HgC- |
4,34; 507.15 |
186. |
(át) képlet |
(u) képlet |
4.51; 539,47 |
187. |
(át) képlet |
(v) képlet |
5,13; 695,09 (M-H)' |
188. |
(aí) képlet |
(r) képlet |
4,86; 647,43 |
189 |
(au) képlet |
(u) képlet |
3,56; 505,35 |
* Φ*Α
A példa
száma |
R1 |
R |
LC-MS adatok |
190, |
(an) képlet |
(v) képlet |
4,38; 863,05 |
191. |
(av) képlet |
(z) képlet |
477; 815,32 |
32. táblázat ί 1-27) általános képletű vs
A példa
száma |
9
R: |
->
R |
LC-MS adatok |
192. |
(at) képlet |
(n) képlet |
4,84; 447.17 (M~Kf |
193. |
(at) képlet |
(v) képlet |
5,56; 607,22 |
194. |
(at) képlet |
(r) képlet |
5,31; 557,42 |
33. táblázat (528) általános képletű vegyületek iVirt>Ti^v<v<->hTfr>ifcifc>-nrn-ii»-nnn;'i?iri.n.i>.i>;n.ri.iiiriinini(iini«ini(ww»*»Awvtwwwrr^¥'tfrriÍ-rrrrrrrrrr»'iruTnrfinrrirr>rrrr>cwx^xxxx-ti
A példa
száma |
R' R |
LC-MS adatok |
195. |
(aw) képlet |
(u) képlet |
3,92; 431,09 |
198. |
(aw) képlet |
(v) képlet |
4,99; 567,13 |
197. |
(aw) képlet |
(z) képlet |
4,90,-555,18 |
χ χ ” « »χχ ♦ * ·χ « X V β V X Χν X *
34, táblázat
Á pél-
da
száma |
X
R |
R2 |
LC-MS adatok |
198. |
(ap) képlet |
(ac) képlet |
4,11; 551,34 |
199, |
(ap) képlet |
(v) képlet |
4,61; 633,37 |
200. |
(ap) képlet |
(r) képlet |
4,35; 583,40 |
201, |
(ap) képlet |
(x) képlet |
5,05; 817,98 |
202. |
(ap) képlet |
(v) képlet |
4,51; 632,16 |
Α 20. reaköóvázlat szerinti eljárás (a) lépés; Az [51 közleményben leírtak szerint 4,6-öifciór-5-(2:-metöX.i-fenoxi}-2rtö-szulfanllj-pirímidint áhítottunk elő úgy, hogy 6,4 g fiakarbamidot 20,32 g 2-(2-metoxi~fen<bd)-maiönsav~dimetll»észferrel kondenzáltunk, majd á kapott 2-merkap« fo-5-(2-metolxi-fenoxi)-pirimid!n-4t6-diolt 5,9 ml metil-jodiddal reagáitattuk, végül a közbenső terméket Ν,Ν-dímetll-anilln jelenlétében feszfor-oxi-kloriddal klóroztuk. Hozam: 18,8 g. LC-MS: tR - 5,73 perc; [M+Hf - 318,2.
(b) lépés: 1,5 g 4,8-diklőn5“(2-metoxl-fenoxl)“2-(mefíl-szulfaníl)~pínmidin 30 ml dimelil-szulíoxíddal készített oldatához 2,12 g benzil-szulfamínsav-smid-káliumsöt (a 22. referencia-példa szerint kapott vegyűlet) adtunk. Az elegyet még 18 órán át kevertük, majd vízbe öntöttük, A vizes elegyet 1.S g szilárd citromsavval megsavanyltottuk, és Ö°C»ra hűtöttük. A kivált csapadékot kiszűrtük, és szillkagél oszlopon kromatografálva tisztítottuk. Elnálószerként hexán és etil-acetát 2:1 arányú elegyet használtuk. Fehér por formájában 1,75 g henzil-szuifamlnsav-(6-klőr~5~(2-metcxl-fenoxl)-2“(metil-szuifanil)-pirimidin-4-iipamidot kaptunk, LC-MS: tR ~ 5,27 perc; [M+Hf ~
457,04.
χ *** * X Φ χ Φ # ***Φ χ» e » íc) lépés; 1,87 g káiium-ferc-butiiát 30 ml etílén-glikoial készített oldatához 1775 g benzil~szuifaminsav-[e^klór-5-(2“metoxl“fenoxi)~2~(metil~szulfanil)-pínmidín-4-ilj~amídót adtunk, és az elegyet 40 órán át 1 ÖÖ^C-on kevertük, A reakcióelegyet 120 ml vízbe öntöttük, 1,9 g szilárd dtromsavval megsavanyitotfuk, és OísC~ra hütöttük. A kivált csapadékot kiszűrtük, vízzel mostuk, és igen kis nyomáson szántottuk. Benzikszulfaminsav-{6-(2-bidroxi~etoxi)-5-(2~metoxi~fenoxi)-2~(metí1~szultanli)-pínmídín~4-ili-amldot (a 203. példa szerinti vegyület) kaptunk. LC-MS: tR - 4,70 perc; (M*Hf' ~ 493,09.
<d) lépés: 1,49 g benzil-szüfóminsav-{8-(2-hldroxl-etoi)~5-<2-m.etöxi~feoaxi)-2-(metil“Szulfanií)-pirímidin-4-ilj-amíd 50 ml diklór-metánnal készített oldatához Ö°C-on( keverés közben, lassú ütemben 1,85 g 70 %-os m-klór-peroxi-benzoesav 15 ml diklór-metánnal készített oldatát adtuk. Az elegyet 30 percig 0°C-on, ezután 1,5 órán át szobahőmérsékleten kevertük, végül a termékkiválás megkezdődéséig csökkentett nyomáson beíoményítettük, A terméket kiszűrtük, és szílíkagélen kromatografálva tisztítottuk. Eiuálószerként etil-ecetét és hexán 2:1 arányú elegyét használtuk. Fehér por formájában 1,4 g benzil-szulfaminsaV”(6-(2-hidroxi~etoxi)-2-(metán-szulfonll)~5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidín~4-ilj~amidot (a 204. példa szerinti vegyület) kaptunk, LC-MS: tR = 4,12 perc; = 525,09.
(á) lépés: 85 mg benzíl-szulfamínsav-[6-(2~hidroxí~etoxl)~2-(metán~szuifönii)-5~(2“metoxi-fenoxl)-pínmídín-4~ilj-amíd 2 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 2 ml morfohnt adtunk, A reakcióelegyet 48 órán át 45'C-on kevertük, majd vízbe a vizes elegyet szilárd citromsavval megsavanyítottuk, és etilacetáttal kétszer extraháltuk. Az etií-acetátos extraktumokat egyesítettük, 10 %-os vizes citromsav oldattal és vizes nátríum-kiörid oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, szűrtük, és a szűrletet bepároltuk. A nyers terméket lemezeken kromatografálva tisztítottuk, eiuálószerként foiuol és etii-acefát 1:1 arányú elegyét használtuk. 50 mg benzií~sznlfaminsav-[5-(2~hídroxi~efoxi)-5-(2-mefoxÍ-fenoxi)~2-(mortolin~4-!l)-pihmídín~ “4-ilj-amidot (a 205. példa szenntl vegyület) kaptunk, LC-MS: tR = 4,89 perc; [M+Hf ~ 532,15.
* χχ φ * φ ♦ ΦΦ.
(f) lépés: 50 mg benzll-szulfamínsav-[5-(2~hidroxl-etoxi)~5-(2-metox1~fenoxl)~2-(morfc1in-4-iÍ)-pirímidin-4-Ílj-amldbő! (a 205. példa szerint kapott vegyöíet) kiindulva az S.s 12. és 14. példában leírt eljárással 40 mg όοη2^3Ζ^Μ8ϊηίηΒ3ν-{δ-(2~(5^Γ0ιη-ρίnmidin-2-il-oxi)-efoxij-5-(2-metoxi-fenoxi)-2~(morfolln-4-5Í}-pirimidin-4-íl}-amídot áhítottunk elő. LC-MS: tR ~ 5,53 perc: [M*Hf ~ 690,50.
A 203-208. példában leírt műveletekkel állíthatjuk elő a (202)-(208) képletü vegyületeket A fenti eljárás alkalmazhatósága azonban nem korlátozódik az Itt bemutatott szerkezetű vegyületek előállítására; ugyanez a módszer egyéb származékok, köztük a szuüamtd-molekularészen más csoportot hordozó vegyületek előállítására is alkalmas.
ü lépés: A kiindulási anyagként felhasznált 4-[4f5-díkiór~5~(2-metoxl-fenoxl)-p1nmÍdin-2-ilj-píndin-2-karbonitnit a WO 95/19459 és WO 00/42035 sz. nemzetközi közzétételi iratban ismertetett eljárással állíthatjuk elő.
lépés; 3,2 g 4-[4!5»dik!ér«S-(2~metöxi~fenoxÍj“PÍrim!dlm2-ílj»plndin~2~karhönltril 20 ml dimetií-szulfoxiddal készített oldatához 1,7 ml N-etll~dl-izopropíl~amlnt és 3,52 g benzll-szulfamínsav-amíd-káliumsót adtunk, Az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd jeges vízbe öntöttük, és szilárd cííromsavvaí megsavanyítottuk. A kivált csapadékot kiszűrtök, és etll-acetátbö! átkristályosítottuk. 4/17 g benzíl-szuffaminsav-(6-klőr-2~(2~cíano-pindin-4-íl)-5-(2~metoxí-fenoxÍ)-pirimidín-4~ílj-amidot kaptunk. LC-MS: tR ~ 5,55 perc: (M+Hf ~ 523,29.
(ej lépés: 4,17 g benzh-szulfaminsav-j8-klör-2~(2-cíano~pirídín~4~ií)~5-(2~metoxí ~íenoxl)~pídmidin~4-lil~amid 55 ml dímeííl-formamiddat készített oldatához 5,2 g náírlum-azídot és 4,28 g ammónlum-khndot adtunk, ós az elegyet 20 órán át 80°C~on kevertük. Ezután az elegyet vízbe öntöttük, és eílkaceíáttal exíraháltuk, A fázisokat szétválasztottuk, a vizes fázist ecetsswal 5 körük pH-ra savanyítottuk, és etil-acetáttál extraháltuk. A második extraháláskor kapott szerves fázisokat egyesítettük, vizes
Φ )&φ nátdum-klorid oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szántottuk, szűrtük, és a szőrietet bepároltuk. A nyers terméket szillkagélen kmmatografálva tisztítottuk, eluálőszerként etil-ecetét, metanol és ammónia 5:1:0,5 arányú elegyet használ· tűk. 1,67 g benzíl-szylfamínsay“{6~k1őr-5-(2-metoxi~fenöxl)-2-(2-(1 H-tetrazoi-S-líj-pIridin-4-llj-plrimidln~4~il}~amidot kaptunk, LC-MS: tR - 5,02 perc; ~ 585,38.
Cd) lépés: 150 mg 08ηζ1Ι~3ζυΙί3^1ηδ3ν~{δ-ΚΙ0Γ-5~(2^οΙοχί~ίοηοχί)-2-(2~( 1 M-tetr azol-5-il)-piddin-4-ilj-pirimidín-4-il}-amidból az 1., 8. és 9. példában leírt eljárással 50 mg benzli-szulfamlnsav~{6-metoxl·5~(2-metoxi~fenoxi)“2~f2-(1H~tetra2ol·5-llj-piridln-4»ll}-píFlmídin~4-il}~amídol (a 207, példa szerinti vegyölet) állítottunk elő. LC-MS; tR ~ 4,84 perc; [M*Hf ~ 552,29.
A 22. reakdővázlat
0X1álü
A 207. példa (d) lépésében leírt eljárással 1,5 g ©ίοχ8)-5-(2-Γη©1οχί-Τδηοχί)-2-{2-{1Η4βΐΓθζο1-5-ί1>ρ1π<βη: elő. LC-MS: tR = 4,28 perc; {M*Hf = ií-szuífamínsav~(8-(2-hídr>-44i]~pirimidin-4-il^amidot
-ÖXÍ)
A 23. reakcióvázlat szerinti eljárás
A 207. példa (d) lépésében leírt eljárással 94 mg benzil-szolfáminsav~{6~(alill~ -5-(2~mefoχl-fenoxi)-2-{2~(1H-tetrazol·5~ll)~piridin-4~ilj~plrimidln-4-il}-amldot áüítoteiő. LG-MS: 4,98 perc; [M+Hf ~ 588,70.
A 207. példa (d) lépésében leírt eljárással íÖÖ mg benzil“Szulíaminsav~{5-(2-metoxí-fenoxO-e-Cprop^-lnil-oxO-S-^-CIH-tefrazol-ő-llj-i^ridlR-é-lil-pinmldln-A-lll-aml dót állítottunk elő. LC-MS: tR ~ 4,77 perc; [M+Hf = 488,51,
211-212. példa
A 25. reakciévázlat szer
Λ Κ* Λ« ψ ν ♦ $ ♦ Κ'
Ο* Λ. . .♦« χ. χ.φψ
A kiindulási anyagként felhasznált 2-klór-5»metoxi-fenoit M, dulia és 3, de Rosnay módszerével (Chlmie Tbérapeutique 4, 334-343 (1969)1 állítottuk elő.
(a) lépés: 2-Klór-5-metoxi-fenolt az 1. referencia-példa (b) lépésében leírtak szerint aceíonban, kálium-karbonát jelenlétében klór-diniafii-malonáftai reagáitattunk. 2~(2~Klór“5-metoxl-fenoxi)-mabnsav-dlmefil~észtert kaptunk, (bt lépés: 2-(2-Kiór~5-metoxi~fenoxt)-malonsay-dÍmeiÍI~észterből és formamldln-hidraklondből az 1, referencia-példa (c) lépésében leírt eljárással 5-(2-klór-5-metoxi“ -fenöxi)-pinuddln~4,8~diolt állítottunk elő, (c) lépés: 5-(2~Ktör-5-mebxi-fenoxi)-pirimidin-4,6-dlolből a 3. referencia-példa (fe) lépésében leírt eljárással 4,8~dlklór-S-(2~kiór-5-metoxi-fenoxl)-pirimidlnt állítottunk elő. LC-MS: tR ~ 5,18 perc; {M+Hf ~ 306,40, 'Ή-NMR spektrum adatai (CQCI3), ppm: 8,7 (s, 1H), 7,4 (d, 1R), 8,5 íd, ÍR), 5,02 (s, 1H), 3,88 (s,: 3R), (d) lépés: 1 g 4,6-diklÖr-5-(2-kbr-5-metoxÍ-fenoxi)-pidmidínből és 1,21 g henzil-szulfamlnsav-arnid-káíiumsőbói a 15, referencia-példában leírt eljárással 0,7 g benz0-szulfaminsav~[5’*klőr-5-(2>klór-5”metoxt-fenoxí)*pidmidin?4-fl]-amídot állítottunk elő, LC-MS: tR = 5,13 perc; [M*Hf = 458,91.
fe) lépés: 0,697 g benzii-szulfaminsav-[6-klér-5~(2~kbr-5~metoxí~fenox!)-pírimi~ din~4~ilj-aroidból a 3., lö. vagy 13. példában leírt eljárással 0,8 g benzlkszulfaminsav-(5-{2-klór-5»met-oxi4enoxi)-8-(2-hidmxRetQXÍ)~plHmid«-4~H]~amÍdot (a 211. példa szerinti vegyület) áhítottunk elő. LOMS; tR ~ 4,50 perc; = 461,12.
(f) lépés: 120 mg banzikszulfaniinsav~[5~(2-klőr~5~metoxl~fenoxi)-6~(2-hidrQxi-etoxl)“pirimldln-4-ilj-amidból (a 211, példa szerint kapott vegyület) és WO mg 5-bróm-2-kiőr-plnmldlnből a 14. példában leírt eljárással 77 mg benzh-szulfaminsav~{6~f2-(5-brőm-pirlmldln-2~íl-oxi)-etoxij~5-(2-klcr~5~metoxi~fenoxl)-plnmldi?>4-il}“amidct állítottunk elő, LC-MS: tR ~ 5,29 perc; [M+Rf ~ 839,04,
213. példa :*'*·»*
A 26. reakcíövázsat szerinti eljárás
240 mg όβηζΙ1~&ζαΙΓ8ΓηΙη38ν“(5-(2-ΚΙ0Γ-δ-η)θ1οχ1-ίοηοχί)-δ-(2-όΙ0ΓθχΙ-οίοχ1)~ρΐΓίmidin~4-ll]~amidból (a 211, példa szánni kapott vegyüiet) és 180 mg 5-(metií-szulfa~ nil)-2-klör-pirímidínböl a 14. példában leírt eljárással 138 mg benzíl-szulfammsav-{8-|2-(5-/mefi!~szulfaniU-plrlm1din-2~il~oxi)-efoxij-5-(2-kiór~5-metoxi-fenoxí)-pirimidin-4-í -amidet állítottunk elő. LC-MS: tR = 5,22 perc: [M+Hf ~ 808,75.
214, példa mg benzíl-szulíaminsaV{8-(2-(5-/mefíkszuifaníÍZ-pÍnmídín-2-i1-oxi)-etoxíj’'5~ -(2-klőr-5-metoxhfeníOxi)-pihmidín~4-il}-amidot (a 213. példa szerint kapott vegyüiet) a szakirodalomban közöltek szerint pereeetsavval oxidáltunk, 47 mg. banzil-szulfamínsav-{5-(2«klór-5-metöXÍ«fenoxiH~(2-(5~/metán-szulfonll/~plomldin-2-lhoxl)-eíoxl>pirímidin~4-ií}~amídof kaptunk, LC-MS: ~ 4,72 perc; jTM+Hf ~ 835,05.
A 211-214. példában leírt műveletekkel állíthatjuk elő a (209)-(214) képletü vegyületeket. A fenti eljárás alkalmazhatósága azonban nem korlátozódik az itt bemutatott szerkezetű vegyületek előállítására; ugyanez a módszer egyéb származékok, köztük a szulfamíd-molekularészen és/vagy a pírimidin-gyűrü 6-os helyzetéhez kapcsolódó oldaííánchan más csoportot hordozó vegyületek előállítására is alkalmas.
A fenti példákban leírt, az 1-4, reakcíővázlaton összefoglalt, és az idézett közleményekben Ismertetett eljárásokkal állíthatjuk elő az Á, táblázatban felsorolt (I-30) és (1-31) általános képletü vegyületeket A képletekben a jelölés az adott csoportnak a molekula többi részéhez való kapcsolódási helyzetét jelenti,
218, példa
A fenti példákban leírt, az 1-4. reakcióvázlaton összefoglalt, és az idézett közleményekben ismertetett eljárásokkal állíthatjuk elő az A, táblázatban felsorolt (I-32), (I-33) és (l-34) általános képletü vegyületeket. A képletekben a -í— jelölés az adott csoportnak a molekula többi részéhez való kapcsolódási helyzetét jelenti.