HU229403B1 - Novel sulfamides and their use as endothelin receptor antagonists - Google Patents

Novel sulfamides and their use as endothelin receptor antagonists Download PDF

Info

Publication number
HU229403B1
HU229403B1 HU0301654A HUP0301654A HU229403B1 HU 229403 B1 HU229403 B1 HU 229403B1 HU 0301654 A HU0301654 A HU 0301654A HU P0301654 A HUP0301654 A HU P0301654A HU 229403 B1 HU229403 B1 HU 229403B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
amide
acid
bromo
ethoxy
Prior art date
Application number
HU0301654A
Other languages
English (en)
Inventor
Martin Bolli
Christoph Boss
Walter Fischli
Martine Clozel
Thomas Weller
Original Assignee
Actelion Pharmaceuticals Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8164206&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU229403(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Actelion Pharmaceuticals Ltd filed Critical Actelion Pharmaceuticals Ltd
Publication of HUP0301654A2 publication Critical patent/HUP0301654A2/hu
Publication of HUP0301654A3 publication Critical patent/HUP0301654A3/hu
Publication of HU229403B1 publication Critical patent/HU229403B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

A találmány (II) általános képletü új szuifamidokra és az. azokat tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik. A találmány tárgyát képezik továbbá ez (II) általános képletü vegyítetek és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállításéra szolgáló eljárások, valamint az (II) általános képletü vegyületek hatóanyagként való felhasználása gyógyászati készítmények, elsősorban endotelin receptor antagonista hatásé kompozíciók gyártásához.
Az endoteiinek (ET-1, ET-2 és ET-3) 21 amlnosavböt álló peptídek, amelyek csaknem minden szövetben képződnek és hatnak (Yanegisawa M. és mtsai: Natúré 332. 411 (1988)). Az endoteiinek erős érösszehűzó hatást fejtenek ki, és fontos szerepet játszanak a szív-, vese-, endokrin- és irnrnunfunkcíőkban (Mstáilen M.A. és mtsai: <í. Am. Coli. Surg. 180,821 (1995)]. Az endoteiinek részt vesznek a hörgők összehúzódásában, és szabályozzák a neoroiranszmitterek felszabadulását, a gyulladásos sejtek aktiválódását, a fibréztet, a sejtburjánzást és a sejtdifferenciálódást [Rubanyi GM és mtsai: Pharmacot. Rév. 48,328 (1994)),
Emlősökben két endofeíin receptort (ETA és ETe) klónoztak és azonosítottak (Arai H. és mtsai: Natúré 348, 730 (1990); Sakurai T. és mtsai: Natúré 348, 732 (19SÖ)J. Az ET* receptorra jellemző, hogy az ET-1-hez és Ε'Τ-2-höz az ΕΤ-3-rcál nagyobb affinitással rendelkezik. Ez a receptor elsősorban az érrendszeri sima 'izomsejfekben jelenik meg, és az érősszehúzódásos és proiiferativ válaszokat közvetít! [Ohistein E-M és mtsai: Drug Gev. Rés. 29, 108 (1993)). Ezzel szemben az ETs receptor mindhárom endotelin izopeptidhez azonos affinitással rendelkezik, és az .endotelin lineáris formáját a tefraalaendoteíínt és a sarafotexin SSC-t köti meg fOgawa Y. és mtsai: SSRC178. 248 (1991)), Ez a receptor az érrendszeri bolhámban és sima izmokban helyezkedik el, de a tüdőben és az agyban Is nagy mennyiségben fordul elő. A belhámsejtekböi szármező ET8 receptor az ET-1-re és ET-3~ra adott átmeneti értágulásos válaszokat közvetíti nitrogénoxid és/vagy proszfacikiín felszabadulása révén, mig a sima szomsejtekből származó ETs receptor érösszehűzó hatást fejt ki [Surnner MJ. és mtsai: Brit. d. Pharmacol, 107. 858 (1992)]. Az ETA és £TB receptor szerkezete nagymértekben hasonló, és mindkettő a G-fehérjékhez kapcsolódó receptorok föcsaládjáöa tartozik.
Az ΕΤ-1-nek kórélettani szerepet tulajdonítanak, ugyanis számos betegség és rendellenes állapot (így a magas vérnyomás, a szepszis, az érelmeszesedés, az akut szívizominfarktus, a vértolulásos szívelégtelenség, a veseelégtelenség, a- migrén és az asztma) kísérő jelensége az ET-1 szint növekedése a vérplazmában és a szövetekben. Ennek alapján széles körben tanulmányozták az endotelin receptor antagonlsták tehetséges gyógyászati hatásait. Az endotelin receptor antagonlsták különféle betegségekben, így szubaraohnoidális vérzést követő érgőresőkben, szívelégtelenségben, fcísvérkörí és szisztémás magas vérnyomásban, neurogén gyulladásokben, veseeiégfeíenségben és szívlzominfarkfosban elókilnikaliag és/vagy klíníkailag -hatásosaknak bizonyultak.
Jelenleg csak egyetlen endotelin receptor antagonista (Traoieert!<í) van kereskedelmi forgalomban, és számos más képviselőjük klinikai kipróbálása folyamatban van. A molekulák egyes *« * ♦ * ·♦.»·* ♦·» * képviselőinek azonban több kedvezőtlen jellemzője van, amelyek közül a bonyolult szintézist a kis oídékonyságot, a nagy molekulatömeget, a kedvezőtlen farmakokinetikai jellemzőket és a biztonsági problémákat (az utóbbiak például a májenzim-szint növekedésében nyilvánulnak meg) soroljuk fel Az sem ismert, hogy az ETA és £T8 receptorok blokkolása közötti különbségek hogyan befolyásolják a klinikai végeredményt Szükség van tehát olyan vegyületekre, amelyek őzike-kémiai ás tarmakokinstikai tulajdonságai és szelektivitás! profilja az adott klinikai indikációs területhez illeszkedik.
A WO98/16983 számú nemzetközi közzétételi iratban endoteiln antagonista hatású szuitonamldokat ismertetnek, amelyek a szüifonamid rész kénatomjához közvetlenül kapcsolódé R1 szubsztituenst tartalmaznak. Ezzel szemben a jelen képletekben az Rí szubsztituens egy nlírogénaiomhöz kapcsolódik, amely nitrogén a szüifonamid rész kénatomjához van kötve. Ezen különbség következtében a jelen találmány szerinti új vegyületek jobb endoteiln antagonista hatást mutatnak.
Az EP 969 Ö72 számú európai szabadalmi leírásban a WO96/16963 számú nemzetközi közzétételi iratban ismertetetthez nagyon hasonló, endoteiln antagonista hatású vegyületeket ismertetnek, amelyekben az A szubsztituens (a WO98A8983 számú iratban az R1 szubsztiíeensnek felei meg) szintén közvetlenül kapcsolódik a szulfonamid rész kénatomjához, és ezek a vegyületek is kevésbé aktívak, mint a jelen találmány szerinti vegyületek.
A WO96/Í94SS számú nemzetközi közzétételi iratban ismét olyan vegyületeket ismertetnek, amelyek endoteiln antagonista hatást mutatnak, és ezekben a vegyületekben is közvetlenül a szulronamid csoport kénafomjához kapcsolódik az Rí szubsztituens. Ezek a vegyületek orálisan inaktívak, ezért injekcióban keit őket beadni, mig a jelen találmány szerinti vegyületek orálisén aktívak és a betegnek tabletták formájában beadhatók.
A WOÖS/4203S számú nemzetközi közzétételt iratban szintén olyan endoteiln antagonistákat ismertetnek, ahol az Rí szubsztituens közvetlenül kapcsolódik a szüifonamid rész kénatomjához. Ahogy ez várható, ezek a vegyületek is kevésbe aktivak, mint a jelen találmány szerinti vegyületek.
Emellett a WOOÍ/46ÍS6, WÖGí/81338, WÖQV8133S és a WQG1/17976 számú nemzetközi közzétételi irat (mindegyiket a jelen bejelentés elsőbbségi napja után tették közzé) endoteiln antagonista hatású pirimidln-szulFonamidokra vonatkozik.
A szakirodalomban eddig még nem ismertettek olyan endoteiln receptor antagonista hatású vegyületeket, amelyek pirímldin alapvázat és ahhoz kapcsolódó szuífamld egységet tartalmaznak. Vizsgálataink során olyan új szubszíituáií pirimidin-vegyüietéket találtunk, amelyek lehetővé teszik a fent ismertetett specifikus klinikai illesztést; a találmány szerinti vegyületek körén belül vegyes és szelektív ETÁ blokkoló hatású vegyületeket egyaránt azonosítottunk.
A vegyületek endotelin receptorokra gyakorolt gátló hatását a következő módszerekkel vizsgáltuk;
A vegyüfeíeR'hatásának és haíétoyságának vízsgá/afához a következő iesztek&t hsszriaJtok;
1) Hámét) ET receptorokat hcrtfozű CHO sefiek mambráoj&Íhoz vató endQteWOödés gátlásának vfzsgéfafe.·
A kompedtiv megkötődést humán rekombináns ETA vagy £TS- receptort Kifejező CHO sejtek membránjain tanulmányoztuk. A rekombináns CHO sejtekből' mikroszóma membránpreperátumokat készítettünk, és az endoteiin mágkótödését Breu és mtsai módszerével (FESS Lett, 334, 210 {1393}) vizsgáltuk.
A vizsgálatokat polipropilénből készük mikrotitráió lemezeken végeztük, amelyek mélyedéseibe 200 μ!püfferoidatot (25 mmói fenCl2-t, 1 mmói EDTA-tés 0,5 tömeg/íérfogat % szarvasmarha szérum slburoint tartalmazó 50 mmöios Thsz.HCt pufferelést; pH 7,4) töltöttünk. A mélyedésekbe 0,5 ,«g fehérjét tartalmazó membránokat helyeztünk,, és 8 plkomól ‘^l-dal jelzett ET-1 (4003 beülés/perc) és növekvő mennyiségű jelzetlen antagonista jelenlétében 2 órán át 2ö°C-on inkubáituk, A megköíödés maximumát és minimumát ΕΤ-1-et nem tartalmazó, illetve töö nanoméí ET-1~et tartalmazó minták vizsgálatával határoztok meg, A 2 órás inkubáiás után a membránokat GF/C szűröket tartalmazó szűrőlemezen fa Canberra Packard SA (Zürich, Svájc) Unifllterplate nevű gyártmánya] szűrtük, minden egyes mélyedésbe 50 pl szcintiliécíós folyadékot fa Canberra Paokard S,A. (Zürich. Svájc) SVHoroScint 28 nevű gyártmánya] töltöttünk, és a. szörölemezeket leolvasásra szcintlíiációs számlálóba fa Canberra Packard S.Á. (Zürich, Svájc) TopCouní nevű gyártmányai helyeztük.
Az összes vizsgált vegyületet dlmefH-szuifexidban oldva adagoltuk be. A vizsgálatot 2,5 % dimetll-szulfoxid jelenlétében végeztük, ami tapasztalataink szerint nem befolyásolja jelentős mértékben a megkötödést. A vizsgált vegyületek IC® értékét az £T~1 specifikus megfcötődését 50 %-bán gátló antaoonísta koncentrációként számítottuk ki, összehasonlításként az alábbiakban adjuk meg egy referencia-vegyület ugyanígy mért iCso értékeit; ETA sejtek; 0,075 nanomöl (rmS) £T-1~re és 118 nsnomói (n«8) ΕΤ-3-re; ETS sejtek; 0,087 nanomöl (n=8) ΕΤ-1-re és 0,092 nanomői ín~3) ΕΤ-3-ra.
A példákban bemutatod vegyüietekre kapott ICso értékeket az 1, táblázatban közöljük,
1. táblázat
Vegyület (á példa száma)
1C5Ö; nanomől ετΑ őts
5 **r ;'2f 3429
2. 2190 8743
3. 1384 744
e. 96 880
5. 23 1280
ο. 286 7240
/ . 123? 9487
a. 1180 >10000
9. 3629 >10000
10. 2686 133
12. 59 >10000
14. 5S8 1033
1S. 18,8 2181
18. 45 8452
18. 8,5 3333
19, 25 3414
20. 4,3 1723
21. 7 1001
22. 12 434
23. 3,8 1585
24. 0 7 2498
26. 84 >10000
29. 13,8 4230
32. 3,5 664
33, 3,7 809
34. 23 328?
16 822
38, 14,8 290
39. 32,7 524
41. 3 5 41,6
42. 3,8 148
8,8 214
48. 1,48 48,6
49. 0,82 25.4
50, Λ Ö‘7
Vj.o/ 7<:o
51. i-R 13,4 308
v<5. 5,2 80
56, 6.9 4.9 184
V * . 35,8
59. 5,6 124
60, 3,4
y
Ο * φ * * φ φ « *
X X
81. 16 200
66. 11 487
71. 23,6 638
73, 1,9 §87
74. 1,8 164
75. 14 895
80. 10 >1000
81. 3,6 274
84. 37 574
88. 16 1251
89. 19 821
90. 7,4 433
81. 2,5 79
98. 6,3 58S
97. 1,58 92
98. 2,1 159
100. 0.78 283
$·
Φ sí .· ί<·Χ« » X > * * » * ν«·.
X * ·\ Α φ ·· * ♦ φ. φ -. *
Vegyület ICss, nanomól (a példa száma) £TA ET3
101, 102. 1.24 0.48 335 65
104. 0,83 601
105. 0,89 203
107, 0,25 96
108. 0,28 58
100. 1,94 >1000
110. 2,3 >1000
111. 12,3 3750
112. 0,52 257
113. 4,26 581
114, 8,3 >1000
115. 2,2 >1000
116. 1,3 567
117. 0,45 518
118, 0,34 611
119. 4,2 >1000
123. 2,9 124
124. 7,3 102
127, 7,3 87
130. 3,7 347
131. 9 9 j X. 233
133. 1,7 212
134, 2,4 187
137. 2,7 173
138, 0,9 40
142, 2,8 108
143. 3,1 35
145. 1,64 >1000
145. 5 514
147. 1,2 408
149. 15 1315
151, 0,77 :.** **? (
(a péhda száma) !€δδ, nanomó) FT. ífW ϊ φ FT,
152. 1,1 79
155. 5,8 173
156. 18 409
157. 42,2 954
158. 10 80
150. 11 3221
161. 8,2 >1000
163. 0,44 80
184. 1 81
165. 1 3
167. 5,2 8,4
156. 2,7 1,6
170. 17 42
171. 11 51
172. 3 18
174, 3,7 93
175. 22 62
176. 2,5 22
181. 14,3 224
182. 29 1867
184. 29,5 3777
187. 9,8 532
188. 11 290
193. 3,8 >1000
194. 9,5 >1000
196. 4.4 >1000
197. 1,15 418
198, 38,4 857
199, 12 205
200. 23 310
201. 133 882
202. 9,6 351
204, 390 1047
Vegyület (a példa száma) IC&y: nanomól ETa ETg
205.. 135 623
206. 1,03 209
207. 17 >1000
208. 17 342
209, 733 >1000
210. 23 930
211. 290 722
212. 3,1 >1000
213, 1,32 347
214. 0,76 241
2) k/Vá/íoű összeőúződáscR gátlásának vizsga/afa /zolatt patkány aodsgyörőkön (E7A receptor) és /égcsobyőrűkőrí (ETS receptor);
Ebben a kísérletben azt vizsgáitok, hogy milyen mértékben képesek az endotelin antagonisiák a patkány aorfagyörükön (ETA receptor) ET-1-gyei és patkány légcsőgyörűkön (Εϊβ receptor) szarafotoxin SOo-vel előidézett összehúzódásokat meggátolni, Felnőtt Wistar patkányokat altattunk és kívéreztetíünk. Az állatok mellkasi aortáját vagy légcsövét kiemeltük, kipreparáltuk, és 3-5 mm-es gyűrűkre vágtuk szét, A bolháméi a belső felület enyhe dörzsölésével eltávoi itattuk. Áz egyes gyűrűket 10 ml
Cl 115, KCI4,7,Mg
Krehs-Henseleit szövetfürdővel (összetétele mmőll 1,2, KH2PO4 1,5, RaHCO3 25, CaCi2 2,5, glükóz 10) töltött edénybe függesztettük, A szövetfürdöt 37ÍJC-on tartottuk, és a fürdőn 95 % Ö2/5 % CO2 gázkeveréket buborékoltaitunk át. A gyűrűket erőátviteli eszközhöz (EMKA Technologies SÁ, Paris, Franciaország) kötöttük, és feljegyeztük az izometríkus fenziót Az aorfagyörűket 3 g, a légcsőgyűrűket pedig 2 g nyugalmi tenzió eléréséig előfeszítettük, maid a szervfürdőhöz hozáadtuk a vizsgálandó vegyületet (vagy a vegyület hordozóközegét), és 10 perces ínkubálás után megkezdtük az ET-1 (aorta) vagy a szarafotoxin S6c (légcső) «
X»
5> X X» X χ:Χ: X * ««« * χ * · beadagolását A vegyőletek gáttó hatásának értékelésére meghatároztuk a koncentrációarányt, azaz hogy az adott vegyüiet különböző koncentrációi mennyire tolják jobbra az ECg0 értéket Az EC5Ö érték a maximum felének megfelelő mértékű összehúzódást előidéző endotefln-koncentrádó, a pA2 érték azon agonista-koncentráció negatív logaritmusa, amely az EC53 értéket kétszeresére növeli.
A kapott pA2 értékeket a 2. táblázatban közöljük.
5, 6,86
14. 8,4 5,83
18, 8,15 <5
20. 7,21
32. 8,75
37. 7,83
41. 8,37
§1. 6,55
100. 8,44
102. 8,40 6,76
119. 7,38
133. 7,72
131. 8,29
203. 7,69 5,84
A felsorolt vegyületek endotelin-megkötödést gátló hatásuk következtében az endotelinek működésére visszavezethető fokozott érösszehúzódásokkal, fokozott sejtburjánzással vagy gyulladással járó betegségek kezelésére használhatók, ilyen ágék például a következők: magas vérnyomás, koszorúérfoetegségek, szívelégtelenség, vese- és szívizom-íszkémía, veseeíégtetenség, agyi iszkémla, démenda, migrén, szubaraehnoíd vérzések, Raynaud-kór, portáiís magas vérnyomás és kisvérkörí magas vérnyomás. A vegyületek a következő betegségek és állapotok kezelésében is hasznosíthatók', érelmeszesedés, szűkületek újraképződésének megakadályozása átfúvatásos vagy tágító érsebészeti beavatkozások után, gyulladások, gyomor- és nyombélfekély, rák, prosztata-megnagyobbodás, erekciés diszfunkolők, haííáscsökkenés, vakság, krónikus hörgögyuiladás, asztma, gram-negatív vérmérgezések, sokk, sarlósejtes vérszegénység, glomeruioneírifísz, vesegörcs, zöidháiyog, cukorbetegség kísérő tüneteinek megelőzése vagy kezelése, érsebészeti, szívsebészeti vagy szervátültetés utáni komplikációk kezelése, cíklospsorimkezeléssel kapcsolatos komplikációk kezelése, valamint a jelenlegi ismeretek szerint az endotelinekkel kapcsolatba hozható egyéb betegségek kezelése.
A hatóanyagokat orálisan, rektállsan, parenterálisan (így intravénásán, ínframuszkuláhsan, szubkután, hüvelyi ólon vagy íranszdermálísan), szubilnguálisan, szemkezelő készítmények formájában vagy aeroszolként adhatjuk be. Alkalmas adagolási formák például a kapszulák, tabletták, orálisan adagolható szuszpenziók vagy oldatok, kúpok, Injekciók, szemcseppek, kenőcsök, por- és ködpermetek.
A hatóanyagokat előnyösen intravénásén, intramuszkulárísan, szemcseppek formájában vagy orálisan adagoljuk. A szükséges dózis az adott hatóanyagtól, a beteg korától és állapotától, valamint az adagolás módjától függően változik. A napi dózis rendszerint 0,1-50 mg/festtömeg kg lehet. A gyógyászati készítmények a hatóanyag mellett inért és farmakodinamíkusan hatásos egyéb adalékokat is tartalmazhatnak. A tabletták és granulátumok például a hatóanyag mellett különféle kötőanyagokat, töltőanyagokat, hordozóanyagokat vagy hígítószereket tartalmazhatnak,
A találmány (It) általános képietű pirimidin-szulfamidokra vonatkozik - a képletben
R1 hidrogénatomot vagy aríl-, anl-rövldszénláncü aikíi-, heteroaril·, heteroaril· -rövidszéniánoú alkil-, dkloalkll·, cikloalkii-rővidszénláncú alkil-., heterocikiil-. heterociklil-rövídszénlánoú aíkll· vagy rövidszéniánoú aíkílosoportot jelent;
R2 ~CH5, -(CHs^Y-R8, -<CHsk«C»C-(CH?VZ-Ra. ~(CHsX-C{Rfc)=CRcRö vagy -CHr -tetrahidroferan-2-ik csoportot jelent,
R3 aril- vagy heteroarikcscportot jelent;
Ft* jelentése hidrogénatom vagy trifloor-metlk, rövidszénláncú alkik, rövidszénláncú alkikamlno-, rövidszénláncú aikikoxh, rövidszénláncú alkikoxi-rövldszénláncú aikihoxk, hidroxi-rövidszénláncú alkoxi-, rövidszénláncú alkii-szolfinik, rövidszénláncú alkO-tie-, rövidszénláncú alkikíic-rövidszéniáncű alkil-, hidroxi-rövidszénláncú alkil-, rö-vidszénláncú aiklí-oxf-rövídszénláncú alkil-, hidroxk -rövidszéniáncú alkikoxi-rövldszén-láncú alkil-, hidroxi-rövidszénláncú alkik -amino-, rövidszénláncú alkil-amino-rövidszén-láncú alkik, amino-, dk -(rövidszénláncú alkíij-amíno-, N-{hldröxi-rövidszénláncú alkii)-N~{rövidszénláncú aíkil)~amino-, aril-, arii-amino-, aril-rövidszéníáncű alkil-amino-, arii-tio-, arik -rövidszénláncú alkiktio-, arikoxk, arikrövidszéníáncú alkikoxk, aril-rövidszéniáncű alkik, arikszuifinil- heteroaril-, heteroarikoxk, heteroarik -rövidszénláncú aikil-oxi-, heteroarikamino-, heteroarikrövídszénláncú aikii-amino-, beleroarlMio-, heteroarikrövídszénláncú alkii-tio-, heteroarik -rővsdszéniáncú alkik, heteroaril-szulfinik, heterocikllk, heterocikiil-rövidszénláneú alkil-oxk, hetercciklil-oxk, heierociklsbarráno-, heterocikllk -rövidszénláncú alkH-aminc- heteroclkliktio-, heterociklikrövidszénláncú alkii-tio-, heterocíklikrővidszéniáncú alkik, heterociklikszulíinlh, cikioalkil-, cikloalkikoxk, cikloalkikrövidszéniáncú alkikoxk, cikioalkikamlnc-, cikloalkil-rövídszénláncú aikíhamino-, clkioalkiktio-, eíkloaikil-íovidszéniáncú alkiktio-, ciktoalkil-rövídszéniáneú alkik vagy cikioalkikszoltlnikcsoport;
Rs hidrogénatomot jelent;
X vegyértékkötést vagy -0-, -S- vagy -CHZ- csoportot jelent;
¥ vegyértékkötést vagy -Ο-, -NH-, ~NH-SO2- -NH-SOs-HH-, -0-C0-, -00-0-, -O-CO-NR-, -NH-CO-O- vagy -NH-CO-NH- csoportot jelent,
Z oxigénatomot vagy vegyértékkötést jelent, t£ értéke egész szám, mégpedig 1, 2, 3, 4, S vagy 8, n értéke egész szám, mégpedig 2, 3,4, δ vagy 8, ♦ * «φ ♦ í $ > r # i * ΦΜ»
Φ« «X ♦ m értéke egész szám, mégpedig 1, 2, 3, 4 vagy S, p értéke Ö (nulla), 1, 2 vagy 3, és ha p értéke 0 (nulla), akkor Z nem -ehet
R3 hidrogénatomot vagy arii-, heteroaril-, rövidszéniáncú alkil- vagy cikloalkil·
Rb és Rc egymástél függetlenül hidrogénatomot vagy rövidszéniáncú aikilcsoportot jelent, és hidrogénatomot vagy rövidszéniánoú alkil-, aril- vagy heteroaril-csoportot jelent; beleértve az adott vegyület összes optikailag tiszta enanfiomerjét, az enantiomerek keverékét, például a racemátokat, optikailag tiszta diasztereomegét, a diasztereomerek keverékeit, a diasztereomerek raoemátjait, a diasztereomerek racemátjainak keverékeit és a mezo-formákaf, valamint a gyógyszerészetlieg elfogadható sókat.
Ha a leírásban mást nem köziünk, a (li) általános képletü vegyületek meghatározásánál használt ”rövidszénláncú” megjelölésen 1-7 (előnyösen 1 -4) szénafomos egyenes vagy elágazd láncú csoportokat értünk. A rövidszéniáncú alkil- és rövidszéniáncú alkoxicsoportok közöl példaként a metil-, etil-, n-propil~, izopropil-, η-butii-, izo~butil-, szék-bufik ferc-botik pentil·, hexik heptik, metoxi-, etoxk propoxi-, butoxi-, izobutoxk szek-butoxi- és terc-butoxi-csoportot említjük meg, A rövidszéniánoú aikt-lén-dioxi-ösopörf előnyösen metilén-dioxi- vagy efilén-dioxi-csoport lehet. A rövidszéniánoú alkanollcsoportok közül példaként az acetil-, propanoil-, és butanoilcsoportot említjük meg. A rövidszéniánoú alkeniiéncsoport például vlnilén-, propenlién- vagy buteniiéncsoport lehet. A rövidszéniánoú atkenll· és rövidszéniáncú alkinitcsoportok közül példaként az etenik propenil-, butenik 2-roelií-propeníl·, etinik proplnik huti-nil·, pentinil- és 2-metii-pentinil-csoportot említjük meg, A rövidszéniánoú aikenil-oxi-osoport például aííií-oxl·, vinií-oxi- és propenil-oxi-csoport lehet.
*
A ”cikloalk!:|«csoportw megjelölésen 3-7 szénatomos telített gyűrűs szénhídragéncsoportot, így ciklopropil·, oiklobatil·, ciklopentií-, clkloheptil- és oiklohexil-csopop tot értünk, amelyekhez adott esetben szubsztituensként rövldszénláncú slkik hidroxí-rővidszénláncű alkil·, amino-rövidszénláneü alkil· és rövidszéniáneű alkoxi-rövidszénláncú alkíl-csoportok kapcsolódhatnak,
A ”heteFöcíklil~csopQd megjelölésen telített vagy telítetlen (de nem aromás) 4-, 5-, 6« vagy 7-tagú gyűrűs csoportokat értünk, amelyek egy vagy két nitrogén-, oxigénés/vagy kénatomot tartalmazhatnak, és amelyekhez adott esetben rővidszénláncű alkil- és rövldszénláncú alkcxl-szubsztitoensek kapcsolódhatnak:. A heteroclklll-csoporiök közül példaként a plpeddinil-, morfofol-, tíomorfolíníl·, plperazínl!-, tatrahidropiranil·, dlhidropiranil·, 1,4-dioxoianil·, pirrolídínll·, tetrahldrofuranit-, dihidropirralil·, dlhídroimidazolii-, ditridropirazolíl· és plrazölidlnll-csoportot és ezeknek a gyűrűs csoportoknak a fentiek szerint sznösztííuáit származékait említjük meg.
A ”heteroa.ríl-csoport” megjelölésen 1-4 nitrogénatomot tartalmazó hattagú aromás gyűrűs csoportokat, benzolgyörűvel kondenzált, 1-3 nitrogénatomot tartalmazó hattagú gyűrűs aromás csoportokat, egy oxigén-, nitrogén- vagy kénatomot tartalmazó öttagú aromás gyűrűs csoportokat, benzolgyörűvel kondenzált, egy oxigén-, nitrogén- vagy kénatomot tartalmazó öttagú aromás gyűrűs csoportokat, egy oxigén- és egy nitrogénatomot tartalmazó öttagú gyűrűs aromás csoportokat és ezek benzolgyűrűvel kondenzált származékait, egy kén- és ©qv nitrogénatomot tartalmazó öttagú aromás gyűrűs csoportokat és ezek benzolgyörűvel kondenzált származékait, két nitrogénatomot tartalmazó öttagú gyűrűs aromás csoportokat és ezek benzolgyörűvel kondenzált származékait, három nitrogénatomot tartalmazó öttagú aromás gyűrűs csoportokat és ezek benzolgyűrűvel kondenzált származékait és a tetrazolílgyüröt értjük, amelyek közöl példaként a furanll-, tlenil·, pirrolll·, pindinil-, pinmldlníl-, indolll·, kínollnii-, izokinoiinil-, imldazolll·, tnazlnik tlazínil·, tiazolil», izotiazoill·, piridazinll·, oxazoill-, izoxazolil·, 5-oxo1,2,4«oxadiazoli1-, 5-oxo-1,2<4-tiadlazoiil-, 5-iíoxo~f,2,4-oxaái~ ♦ # 5 « azclil· és 2-οχο~1,2,3,5··οχ3όοόΙοζοϋΙ-οδοροΑοΙ említjük meg, A felsorot gyűrűs csoportokhoz adott esetbén szobsztitoensként egy vagy több halogénatom vagy rövidszénláncó alkil·, rovidszéniáncú alkenil-, amino-, amíno-rövídszéníáncű alkil-, hídroxil·, rovidszéniáncú alkoxi-, trifloor-metoxl-, trifloor-mefll·, karboxii-, karboxamaidll-, tioamidil·, amidlnil·, rovidszéniáncú alkcxí-karbonil·, clano-, hidroxl-rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncó slkOI-oxí-rövidszéntáncú alkil-csoport vagy további heteroarli- vagy ΚβΙδΓΟΟίΗίίΗ^ΰΓΰ kapcsolódhat.
Az árucsoport megjelölésen 6-10 szénatomos, szobsztítuáiatlan vagy 1, 2 vagy 3 szobsztitoenst hordozó aromás gyűrűs csoportokat, példán! fenil· vagy naftil-csoportot értünk, ahol a szubsztitoensek a következők lehetnek; halogénatom, anl·, hídroxil·, rovidszéniáncú alkil·, rovidszéniáncú alkenil·, rovidszéniáncú aikiníi-, rovidszéniáncú alkoxi-, rovidszéniáncú aíkenii-oxl· , rövidszénláncó aikinii-rövidszénláncű áikii-oxl·, rovidszéniáncú sikerűién-,. rovidszéniáncú alkiién-oxl- csoport, a fenífgyűrű kapcsolódó szénatomjaival együtt egy öt- vagy hattagú gyűrűt alkotó rövidszénláncó afkiién-díoxi-csoport, bídroxirövídszénláncú alkil-, bidroxi-rövldszénláncú alkenil-, hidroxi-rövidszénláncú alkil· rövidszénláncú alklnll-, rovidszéniáncú aikii-cxi-rővidszén-iáncú alkil·, rovidszéniáncú aikiloxi-rövidszéntáncű alkíl-oxl·, tnííuor-metíl·, írífíoor-mefoxl·, eikloalkil-, hidroxi-ciklcalkil-, heterocikíil- és/vagy heteroadi-csoport.
A győgyászatllag alkalmazható só megjelölésen szervetlen vagy szerves savakkal, így hidrogén-halogenidekkei (köztük sósavval vagy hidrogén-bromiddál), kénsawai, íoszforsawai, salétromsavval, citromsavvai, hangyasawal, ecetsavval,, maleinsavval, borkősawai, metánsznííonsavva! és p-tolil-sznlfonsawal képezett sókat, továbbá savas (il) általános képlete vegyűletek esetén szervetlen bázisokkal, így alkálifém- vagy alkáüföldfémhazlsokkal, köztük náíriom-hidroxiddal, kálium-bidroxlddal és kaicium-hidroxiddal képezett sOkat értünk.
A {!}}· általános képletü vegyűletek egy vagy több aszlmmetriacenírumot tartalmazhatnak, ennek megfelelően optikailag tiszta enantiomerek vagy diasztereomerek
formájában, enantiomerek vagy dissztereomeFek keverékei formájában, diasztereomer racemátok formájában vagy öiasztareomer racemátok keverékei formájában, valamint mezo-formában képződhetnek. Oltalmi igényünk az összes felsorolt izomerre és izomerkeverékre kiterjed. A keverékekből szokásos módszerekkel, például oszlopkromatografáíássai, vékonyréfegkromatografálássel, nagynyomású foiyadékkrematografáiással vagy kristályosítással különíthetjük el az egyedi izomereket.
A (11) általános képletü vegyületek és gyógyászatiiag alkalmazható sóik endotelln-megkötődést gátlő hatásuk következtében az endotelinék működésére visszavezethető fokozott érösszehúzódásokkal, fokozott sejtburjánzással: vagy gyulladással járó betegségek kezelésére használhatók, ilyen betegségek például a következők: magas vérnyomás, koszorúér-betegségek, szívelégtelenség, vese- és szivizom-iszkémla, veseelégtelenség, agyi iszkémia, demencia, migrén, szubaraohnoid vérzések, Raynaod-kór, portállá magas vérnyomás és kisvárkor! magas vérnyomás. A vegyületek a következő betegségek és állapotok kezelésében is hasznosíthatók'. érelmeszesedés, szűkületek újraképződésének megakadályozása átfúvatásos vagy tágító érsebészeti beavatkozások után, gyulladások, gyomor- és nyombéifekéiy, rák, prosztata-megnagyobbodás, erekciós diszfunkciók, halfáscsökkenés, vakság, krónikus hörgőgyulladás, asztma, gram-negatív vérmérgezések, sokk, sarlósejtes vérszegénység, glomerulonefrifisz, vesegörcs, zötöhályog, cukorbetegség kísérő tüneteinek megelőzése vagy kezelése, érsebészeti, szívsebészeti vagy szervátültetés utáni komplikációk kezelése, ciktöspsohn-kezeléssei kapcsolatos komplikációk kezelése, fájdalmak csillapítása, valamint a jelenlegi ismeretek szerint az endofeiinekkel kapcsolatba hozható egyéb betegségek kezelése.
A gyógyászati készítmények például enteréllsan vagy orálisan adagolható gyogyszeríormák, Így tabletták, drazsék, zselatin kapszulák, emulziók, oldatok vagy szuszpenzlők, nazálisán adagolható gyógyszertermék, így permetek, rektálisan adagolható győgyszerformák, Így kúpok, továbbá parenterálisan, így intramuszkulárlsan vagy Intravénásán adagolható gyógyszerformák, például injektálható oldatok lehetnek.
1?
A gyógyászati készítmények a (B> általános képletü vegyüfeteket és azok gyógyászatilag alkalmazható sóit a gyógyszergyártásban szokásosan hasznák szervetlen és/vagy szerves segédanyagokkal, például laktözzal, keményífőféieségekkel, talkummal, szteannsavvai vagy szfearinsav-sékkaf együtt tartalmazhatják.
A zselatin kapszulák előállításához növényi olajokat, viaszokat, zsírokat, folyékony vagy félfolyékony pollolokst és hasonlókat használhatunk. Oldatok és szirupok előáilitásához például vizet, poiioiokat, szaharózt, glükózt és hasonlókat használhatunk. Az injektálható készítmények előállításához például vizet, poiioiokat, alkoholokat, glicerint, növényi olajokat, lecitint, liposzómákat és hasonlókat használhatunk. A kúpok előállításához például természetes vagy hidrogénezett olajokat, viaszokat, zsírokat, zsírsavakat vagy folyékony vagy félfolyékony poiioiokat használhatunk.
A gyógyászati készítmények a felsoroltakon kívül adott esetben egyéb segédanyag okát, például konzerváiőszereket, stabilitásfokozó anyagokat, viszkozitásjavífő vagy -szabályozó szereket, oldhatóságjavító anyagokat, édesítőszereket, színezékeket, ízesítőanyagokat, az ozmózísnyomás megváltoztatására alkalmas sókat, puffereket és antioxidánsokat is tartalmazhatnak.
A (II) általános képletü vegyületek egy vagy több más gyógyhatású anyaggal kombinálva is felhasználhatók, amelyek közül példaként a következőket soroljuk fel: a« és p-biokkölók. így fentolamín, fenoxíbenzamln, aienoioí, propranoloí, tímoíoí, meíoproiöí és karteoioi; értágítők, így hídralazin, minoxldii, diazoxíd es floszekvinán; kalcium-antagonisták, így dlltlazem, nikardípín, nlmodlpín, verapamíí és nífedlpin; ACE-inhíbítorok, így cilazaprií, kaptophi, enaíapnl és Iizinopdi; kállum-aktivátorok, így plnacldii; angioíenzin-lí anfagonisták; dluretíkumok, így hldroklórtlazíd; klórtíazid, aeetobamid, bumetanid, furoszemid, mefolazon és kiórtaíidon; szimpatolítikumok, így meill-dopa, kíonidín, guansbenz és rezerpim továbbá a magas vérnyomás vagy bármely szív- és érrendszeri rendellenesség kezelésében használatos egyéb gyógyhatású anyagok.
IS *♦ “i t« *»»i * * Ϊ -* * »«·· * *xx *** ** ** * **
A dózis az adott körülményektől függően széles határok között változhat. 70 kg körüli testtömegé felnőttek orális kezelésére a vegyületeket rendszerint körülbelül 3 mg és 3 g közötti, előnyöse?! körülbelül 10 mg és 1 g közötti, célszerűen körülbelül 5 mg és 300 mg közötti napi dózisban adagoljuk; ezt a hatóanyagmennylséget célszerűen napi 1-3 azonos tömegű részdózisra elosztva adjuk be, Gyermekek kezelésére az életkor és testtömeg figyelembevételével rendszerint kisebb dózisokat használunk,
A (II) általános képletü vegyületek - amelyek optikailag tiszta enantlomerek vagy diasztereomerek, enantlomer- vagy diaszíereomer-elegyek, diasztereomer racemátok, diasztereomer raoemátok keverékei és mezo-formák egyaránt lehetnek - és gyógyászatliag alkalmazható sóik egyik előnyös csoportját azok a származékok alkotják, amelyekben R3 fenilcsoportot vagy rövidszénlánoű alkoxicsoporttal (célszerűen roetoxiosoporttal) monoszobsztltoált fenilcsoportot jelent, és X oxigénatomot képvisel,
A (II) általános képletü vegyületek - amelyek optikailag tiszta enantlomerek vagy diasztereomerek, enantlomer- vagy diasztereomer-elegyek, diasztereomer racemátok, dsasztereorner raoemátok keverékei és mezo-formák egyaránt lehetnek - és gyógyászatiig alkalmazható sóik másik előnyős csoportját azok a származékok alkotják, amelyekben R3 feniiesoportöt vagy rövidszénláncú aikoxicsoporttal (célszerűen roetoxiesoporttal) monoszubsztltuáit fenilcsoportot jelent, X oxigénatomot képvisel, és R2 -<CH2VY-R® képletü csoportot jelent .
A (II) általános képletü vegyületek - amelyek optikailag tiszta enantlomerek vagy diasztereomerek, enantlomer- vagy diasztereomer-elegyek, diasztereomer raoemátok, diasztereomer racemátok keverékei és mezo-íonnák egyaránt lehetnek - és gyógyászatliag alkalmazható sóik újabb előnyős csoportját azok a származékok alkotják, amelyekben fV fenilcsoportot vagy rövidszénlároú aikoxicsoporttal (célszerűen metoxiosoporttal) monoszubszfituált fenilcsoportot jelent, X oxigénatomot képvisel, és R3 -(CH2)n~Y-R® képletü csoportot jelent, amelyben R® heteroaril-csoportot képvisel.
¢. φφ«» * ««r X *Φ ♦ * *
Φ « ♦ *
Α Φ ♦ * X *» ·
A találmány szerinti vegyületek további előnyös csoportját képezik a (Ili) általános képletö vegyületek - amelyek optikailag tiszta enantiomerek vagy diasztereomerek, enantiomer- vagy diasztereomer-slegyek.. diasztereomer racemátok, diasztereomer racemátok elegyei és mezo-formák egyaránt lehetnek - és gyógyászatilag alkalmazható sóik - a képletben RÍ: R2 és R4 jelentése a (II) általános képletnél megadott, és A hidrogén-, klór-, bróm- vagy fluoratomot vagy metit-, etil-, trifluor-metii- vagy metoxícsoportot jelent,
A találmány szerinti vegyületek további előnyös csoportját képezik a (IV) általános képletö amelyek tiszta enantiomerek vagy diasztereomerek, enantiomer- vagy diasztereomer-elegyek, diasztereomer racemátok, diasztereomer racemátok elegyei és mezo-formák egyaránt lehetnek - és gyógyászatilag alkalmazható sóik - a képletben RÍ R4 és n jelentése a (II) általános képletnél megadott, A jelentése a (Hl) általános képletnél megadott, és R' hidrogénatomot vagy rővsöszénlánoú alkil-, aril-, heteroarii- vagy clkioalkli-esopörtot jelent
A találmány szerinti vegyületek további előnyős csoportját képezik az (V) általános képletö vegyületek ~ amelyek optikailag tiszta enantiomerek vagy diasztereomerek, enantiomer- vagy dlasztereomer-elegyek, diasztereomer racemátok, diasztereomer racemátok elegyei ás mezo-formák egyaránt lehetnek - és gyógyászatilag alkalmazható sóik - a képletben R* jelentése a (Π) általános képletnél megadott, A jelentése a (Ili) általános képletnél megadott, és R5 hidrogénatomot vagy rövidszéniáncó alkil-, aril-, heteroarii- vagy oikloalkii-csoportot jelent.
Az (V) általános képletű vegyületek - amelyek optikailag tiszta enantiomerek vagy diasztereomerek, enantiomer- vagy dlasztereomer-elegyek, diasztereomer racemátok, diasztereomer racemátok elegye! és mezo-formák egyaránt lehetnek - és gyógyászatilag alkalmazható sóik különösen előnyös képviselői azok a származékok, amelyekben R* heteroaril-csoportot lelent.
Előnyöseknek bizonyultak a következő vegyületek és azok gyögyászafilag alkalmazható sói:
píddin~2-i-karfoaminsav-2^5-<2-metoxli-feno)d)«6~(feenz8-saí^amjnsav-arnidoH2«.2>iρΙπιηίάΙηίΜ-ϊΙ'ΟχίΙ'-βόί-όδζΙδΓ, píddln^Mcarhamínsav-S-IS-CZ'meto^fenoxD^^metoxkfeenzíi-szulíam&isav-aml· doHS.Z’^ixrknlcSoM-i^oxíHöHszt^,.
8οηζΗ-5ζο1ί3Γηΐηδ3ν-{θί2”{δ~ΡΓ0Γη~ρΙηηιίάΐη2Η~οχΐ)-©1οχ!ΐ-5(2-ΓηοΙοχί-ί€ηοχΐ}-[2<21όΙ~ pi nmidínH-4-OJ-amíd:, οΙΧΙορΓορίΙ~Γη«6Ι-δζυΙί3ηιίη53ν-{δ-ί2-(50Γ0ηΊ-ρίπ?·ηΙόίη~2-ΠθΧ!}~βίοχΟ-5~(2-ΓηδίοχΙ4δη~ oxiHS^lfeipínmldoM-O^amid, ίηΓ3η-2-ΙΙ-Π7©ΙίΙ-δζυΙί3ηιΙη§3ν-{6~[2~(5~ΡΓ0^-ρΐΓΐΐηίόίη-2-3-οχΐ5-οΙοχί]5'·(2·-τηο1:οχί“ί©η“ oxíH2<2']bspíriFnídoM-8>amid> αΚ1ορΓορίΝδζυΙί3η5ίηδ3ν~{6~ρ~(5^Γό} !τ5~ρΐηίη!0ίη-2-ί1-οχΙ}-βΙοχί}~5-(2-ηϊ6ΐοχί“ί8ηοχΙ}~ |2,2‘]bjpírimidínM-f0-am}dy be^-s^j^amTOav-CM^dS'^'óm-pínmkHn^-il-oxó^etQxibS-fS-fnetoxhfenoxíl’píiúul· ίυΓ3η-2-36Γη«ΙΗ-δ2υΙί3ηΐ5η83ν{6ί2~(5-άΓ0ηι-ρίπηΊΐ0ίη-2-ϊ6οχΐ)-3ίοχί}~5-(4ΛΙόΓ~ί6η1ί)~ρίπ~ midin-4-íll-amid, clkloprop8-m«W-szulfaminsav-(e-(2~{5>metoxhpín'mídín-241-öXí)-etoxil-5-(4-kBr-ferti)-~ pfnmidín-4-Übamfd, οίν2ορΓορί)-ΓηβΙΐ15ζυΙί3πίη53χί-{δ-[2~(5-0Γόπι-ρΙΗηύ0ίη~2“ίί~οχΐ)~βίοχΠ~5(440όΓ~ί©ηΗ}”Ρ3~ rimtdin-44l)“3míd, α'ΚΙορΓορΗΓη«6(8ζυίί3Πΐίηδ3ν~{θ[2-(δ~0Γ0ητ-ρίΓΪηΐί0ίη~2-ίΙ-οχΙ)~3ΐοχί]-δ-(ρ4οΐ!θ-ρίΓίΓηί<tjn~4-ííl-amaid, beó2Í>^lfamimaH6-{2“<5-feFdr««pinmídln»2*ÍI-.oxi)-etoxO''2.-(piddín~4~8)~5-<p4QB)~pín~ midín^-ílj-amid,
0©η2Η-δ2Ρΐί3ηιίπδ8ν'{8-{2-(5-:ΡΓ0ίη-ρίππΊί0Ιη-24Ι-οχϊ)~3ίοχΐ]~5~(4~ΚΙόΓ4ρηΐ1}-2-(ρΐΡάίη-4~ b«pirimidin~4“íl}~aniíd.
X *
X « « φ ♦
X X φ « * φ * * * »«♦ « « « ♦ ΧΦΦ X Φ » ©Ιΐί-δΖϋΙ^πιϊη^ν-{5τ.(4-όΓ0Γη4βηΗ}-6-[2^5-άΓ0?η~ρΐπΓηίύίη-2-ϋ^οχΟ-©1οχί]-ρΐΓί?τ5κ1ΐη-4·4ϊ}>
-amid.
Különösen előnyöseknek bizonyultak a következő vegyűletek és gyógyászatilag alkalmazható sóik:
benzil~szulfaminsav-{6-(2-(5-brőm'-pinmldin-2-ii-oxl)-etoxij-S-(4~kiőr-fenil)-pinmidin-4-il}”
-amid, benzil-szulfeminsav-{8-(2-(5-bfem-pirimidin~2~il-oxi)~etoxlj~5~(4”bróm-fenil)-plrimidin-4-ii}-amid:
2-pindÍbmetll-szulfamlnsav-{8-(2-(5-bröm~pÍrimidin-2-iltexi)”etoxlj-5“(4-kiór-fenii)-pin-midin-4~il}~amid,
2-tienil-metti~szulfammsav-(8-[2-(5-bróm-pínmidín-2-il-o>ö)~stoxiJ~5~(4-klór~feniO«p!dmi-din-4-SJ-amid, és benzll-szulfeminsav-{5~(2-kiör~5~metoxi~fenoxi)-8-(2-(S-bróm~pirimidin“2-iboxi)-etoxij-pirimidin-4~ii}-amid.
Kiemelkedően előnyöseknek bizonyult a kővetkező vegyület és gyógyászatilag alkalmazható sós;
etil~sz^íambsav~{'5~(4*kl^'-f8nfl)-$-(2»('S-brőm~pídmicfeW2-h-ox!)-eto'xtl~fHnmí<Sn’4Hl>a-mid.
A találmány szerinti vegyöletek egy másik csoportjának képviselői a (21)-(80) képletü származékok.
A jelen találmány szerinti vegyületeket a kővetkezőkben ismertetendő módszerekkel állíthatjuk elő, A felsorolandó képletekben - ha mást nem köziünk - az általános szimbólumok jelentése a fenti. Az egyszerűség és áttekinthetőség érdekében egyes esetekben a teljes műveletsornak csak az (!) általános képletü vegyületekhez vezető részeit ismertetjük. A szögletes zárójelbe tett számokkal jelölt irodalmi hivatkozások jegyzékét az eljárások ismertetése után adjuk meg.
« ««« X φ *♦·
X ♦.*** * φ X ♦ ♦ * **
A :(il) általános képietű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (1) általános képietű vegyületet ~ a képletben G4 reakcióképes atomot vagy csoportot, előnyösen klóratomot jelent - egy (2) általános képlete vegyülettei vagy sójával reagáltatunk, ahol a szubsztítuensek jelentése a (II) általános képletnél vagy ennek sójánál
A találmány szerinti vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy (3) általános képietű s?agy sóját egy (4) általános képietű vegyülettei - a képletben G2 reakcióképes atomot vagy csoportot, előnyösen halogénatomot jelent - reagáltatjuk, ahol a szubsztltuensek jelentése a (II) általános képletnél vagy ennek sójánál megadott.
A találmány szerinti vegyületeket úgy Is előállíthatják, hogy egy <5> általános képietű vegyületet ~ a képletben G3 halogénatomot vagy rővidszénláneú alki I-szulfonii- vagy fenll-szultonll-osoportot jelent - vagy sóját egy (ó) általános képietű vegyülettei ~ a képletben R4 (a), (b), (c), (d), (e), <f), (g), <h), (1), (j), (k), (m), (n), (o) vagy (p) képietű csoportot jelent, amelyekben az atkif jelölésen rövidszénláncú sikil~csoport értendő - reagáltatunk, ahol a szubsztituensék jelentése a (II) általános képletnél vagy ennek sójánál megadott.
Az (A)-(C) módszerek szerinti reakciókról az (5J közleményben található további Ismertetés.
A 3. példa és az 5. példa szerinti vegyüiethez vezető szintézist az 1. reakcíóvázlaton szemléltetjük. Az 1. reakcíóvázlaton kisbetűkkel jelölt reakciók körülményei a kővetkezők:
a) HaOMe, MeOH, majd NH4CI
b) K2CO3>. acélon, forralás
c) NaÖMe, MeOH
d) P0Ci3, N^-dimetll-anilin, 70-130%
e) (8) képietű vegyűlet, DMSO
f) Na, eilién-glikoi, SfMÖtfC
g) (11) képletö vegyűlet, tetrahidrofurán, NaH, szobahőmérséklet - 7ö°C
Az 1, reakciövázlaton s (II) általános képletü vegyületek előállítását a 3. és az 5. példa szerinti vegyűlet előállításának példáján mutatjuk be. Ugyanezzel a szintézissel állíthatjuk elő az egyéb példákban felsorolt vegyületeket a megfelelően szubsztlfuáit reagensekből, a reakciókörülmények megfelelő módosításával. A szögletes zárójelbe tett számokkal jelölt irodalmi hivatkozások jegyzékét az eljárások ismertetése után adjuk meg.
A (2) képletö amidint szokásos módszerrel [11 átütöttük elő úgy, hogy az (í) képletö nihilt meíanolos közegben náinum-metiiáttat reagáitattuk, majd az eiegyhez **« * ammónlum-klondot adtunk. A (3) képletű 2-szubsztituált malorsésztert ismert módon [2] állítottuk elő úgy, hogy az (5) képletű óimefíl-klór-malonátot aoeíonos közegben, bázisként kálium-karbonátot használva a megfelelő (4) képletű alkohollal reagáltattuk. A (3) képletű vegyületet metanolban oldottuk, az oldathoz nátnum-metílátot adtunk, az elegyet mintegy 30 percig kevertük, majd hozzáadtuk a (2) képletű amídín-származékot, Az elegyet 8 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Savas feldolgozás után {2] a (6) képletű 4,6~dihldroxí-pirimidln-vegyüietet (vagy a megfelelő tautomer származékotjkaptuk 70-90 %~oe hozammal. A (6) képletű vegyületet vagy tautomer formáját Ν,Η-dimefibanilm jelenlétében, megnövelt hőmérsékleten (6<M2Ö°C~on) foszfbr-oxi-kloríddal reagáltatva (3j állítottuk elő a (7) képletű díklorid-vegyütefet 40-75 %-os hozammal, A (7) képletű diklorfetet szobahőmérsékleten vagy 4ü-60QC-on, dlmetil-szulfoxid (DMSO) jelenlétében fölöslegben vett (8) képletű szulfamid-káliumsóval [a 3. reakáóvázlaion bemutatott eljárással előállton vegyület] reagáltatva alakítottuk ki a (9) képletű monoklór-plnmidin-vegyüietet, amit etli-aoeláí és dietü-éier elegyéből végzett átkristályösítás vagy szilikagélen végzett kromatografálás (eluálószer: etii-acetát és heptán elegye) után 70-90 %-os. hozammal kaptunk. Az igy kapott {9} képletű vegyületet bázis (például kállum-terc-butitát, nátrium-hidrid vagy nátrium) jelenlétében 80-110°C-on 4-16 órán át etilén-glikoliai reagáltatva alakítottuk ki a (18) képletű vegyületet (ez a 3. példa szerinti vegyület) 50-70 %-os hozammal; az analóg vegyületek előállításához etilén-gllkol helyett más 1 -o-diolt vagy a megfelelő mono-alkoholt használjuk. Az igy kapott vegyületet a (11) képletű 2-klór-5-bróm~pirimídinnei {analóg vegyűletek előállítása esetén más alkalmas plhmldin- vagy plndln-szérmazékkalj reagáltatva alakítottuk át az 5. példa szerinti (12) képletű vegyületté, amit 50-80 %-os hozammal klaptunk.. A reakciót tetrahídrofurán és dimetíl-formamid Sri körüli térfogatarányú' eíegyében végeztük szobahőmérsékleten vagy őŰ-ZCÚ'C-on.
«« * Λ X * * *
99« > · » 9 * * ♦ * * 9 « 4 «ί « * <>* *»♦**: * φ* * «·*
Α 2, feáfociővézlaton a 47,, 48., 50., 51. és 53, példa szerinti vegyületek. előállítását szemléltetjük, A 2. reakciővézlafon kisbetűkkel jelölt reakciók körülményei a következek:
a) NaÖMe, MeOH, forralás
b) propargil-alkohol, NaH, tetrahidroíurán, forralás
c) etilén-glikot, KOiSu, 110cC d> NáH, tetrabidröforán, majd 5-brém-2-kiör-pirimidin, 7Ö°C
e) piridin~2~karbonll-azid( CHCl3, 70°C, 2 őre, majd a 47. példa szerinti vegyület, 7ÖSC, 16 óra A reakciók további részleteit az[1j, [2], [3j, [S], [6] és (9| közlemény ismerteti.
A 3. reakcióvázlafon a szuifamsd molekülarész kialakítását - lásd a {10}, [11], [12], (13), (14[. [16] és [19] közleményt - és a szubsztituált pirimidinek előállítását - lásd a [16] és [17] közleményt A reakciók további részleteit az [1], [£}, [3], [5] és |6j közlemény Ismerteti,
A 4. reakciövázlafon az X helyén vegyértékkötést tartalmazó (11) általános képleté vegyületek előállításához szükséges kiindulási anyagok előállítását mutatjuk be, A képletekben szereplő általános szimbólumok jelentése a (II) általános képletnél megadott. A reakciókat az [5] és [1S] közlemény ismerteti.
A fentiekben idézett közlemények jegyzéke:
[1] W. Göhrlng, J, Schiidknecht, M, Federspiel; Chirnia 50, 536-543(1998) [2] W, Neidhart, V, Breu, 0, Búr, K. Burri, M, Clozel, G. Hirth, M. Müller, H.P. Wessel, H. Rarouz; Chirnia 50, 819-524 (1998) és az ott idézett egyéb közlemények [3] W. Neidhart, V. Breu, K. Burri, M, Clozel, G. Hirth, U. Klinkhammer, T. Gtlier, H. Ramaz; Bioorg. Med. Chem. Lett. 7, 2223-2228 [1997): R.A. Nygení. S.T. Scblechter, M.J. Murphy, GJ. Gieek, TJ. Pösí, O.G. Whishka, D.R. Graber, Y. Yagj, 8J, Keiser, R,A. Olmsted, LA Köpte, SM Swaney, S.M. Poppe, J. Morris, W.G. Tamiey, R.C. Tnomas: J. Med. Chem. 44, 3793-3683 (1998)
Í4j J. March: Advanced Organic Chemistry 4. kiadás 4SS (1994) és az ott idézed egyéb közlemények [5] EP 0 743 307 Al; EP 0 858 548 81; EP 0 959 072 A1 (Tanabs Seíyaku) [6j EP 0 833 259 Bt: EP 0 526 706 Al; WO 96/09459 (F.Roífmann-la Rööhe AG) [7] az öttagú hsteröclkiusok szintézisére lásd: Y. Kohara és mtsai: J, Med. Chem. 39, 52285235 (1996) és az ott idézett egyéb közlemények φ φ ♦ «
φ φ φ
X *« « φ ♦ φ X **♦ «ΦΦ» φ φ φ» (8] ΕΡ Ο 882719 Α1 (Yamanoudhí Pharmaoeutieai Co., Üd,} (9] a) R. Gráf: Chem. Bar. 32, 509-513 (1359); b) G, Wefes·, G, Schulze: Liebigs Ann. Chem. 729. 40-51 (1359); c) JA. Kloek, K.L. Leschinsky: J. Org. Chem. 41, 4028-4029 (1978); d) RJA Díckinson, K.N, Dack, C.J, Long, <J, Steete: X Med. Chem. 40, 3442-3452 (1397); e) E. Cohen, B. Klarberg: X. Am, Chem. Soc. 84,1934-2002 (1882) [10> E. Cehem 8. Klarbsrg; X Am, Chem. Soc. 84,1394 (1982) [11] G. Weiss, G. Schulze: Liebigs Aon. Chem. 729.40 (1389) [12] R. Gráf; Chem. Bér. 92, 509 (1959) [13] JA. Kloek, K.L. Leschinsky: X örg, ©ham 41, 4028 (1976) [14] RE. Otson, TM Síeíecki és miseit J. Med. Chem. 42,1178 (1989) [15] R.P. Dickinson, K.N. Dackésmtssí: X. Med. Chem. 49,3442 (1997) [18] D.g. Crosby, R.V, Sérthető: X Örg, Chem. 25,1918 (1980) [17] 4 233 294 sz. USA szabadalom (Bsyer AG) [18] E.D. Morgan: Tetrshedmn 23,1735 (1967) [19] M.X. Tozer, IM Buek és· misei: Bleorg, Med. Chem. Led. 9, 3103 (1999); G. Dewyeter és misei: Tetrshedron 49.85 (1393)
A. találmány további részletet a kővetkező példákkal szemléltetjük. Az összes hőmérsékletet °C-ban adjuk meg.
Rövidítések listája;
EtOAc etll-aoetát
CyHex cíkiöhexán
Hex hexán
DMSG dímetíi-szekoxís
THF tefrahidroíorán
MCPBA m-kíórperbenzoesav
BMP dimetilfermamid
DCM diklórmetán
HV nagyvákuum
rt szobahőmérséklet
Is retenciős idő
Φ X ΦΦ
Φ ΦΦ φ * * * φ Α « « φ X Κ « Φ · * »κ** φ φφφ »
ΦΦ * X
min perc
D8U f,8-díazsbiclkk![f >.4.0]undek-7-én(1,5-5)
OMAP 4-dimetlláminopíi ídín
rfix rafiuk
A referencia-példákban a kiindulási .anyagok, a példákban a végtermékek efoállttásáí ismertetjük. A vegyületeket a kővetkező módszerekkel azsnositettuk: M-NMR (300 MHz) és időnként í3íC-NMR <75MHz). |a spektrumokat Varian Oxford spektrométeren vettük fel, a· kémiai eltolódásokat a felhasznált oldószerhez viszonyított ppm egységekben adtuk meg); LC-MS [a spektrumokat Waiers Mícromass spektrométeren vettük fel a kővetkező körülmények között: ZMD-íémez ESÍ-próbável (Alllsnce 2790), oszlopméret: 2x30 mm, oszlöptőltet: Gromsíl ODS4, 3 pm, í20 A; gradiens: <M00 % acetonitri vízben, 8 perc, 0,05 % hangyasavval; áramlási sebesség; 0,45 mí/perc: a példákban a t« Időt adtuk meg percekben]; vékonyrátegkromatograíálás (a példákban TLC-vei rövidítettük; a futtatáshoz Merck 80 F2S4 típusú lemezeket használtunk): esetenként olvadáspont
A referencia-példákban és a példákban az oidószerelsgyek összetételével kapcsolatban megadott arányok térfogaiarányok.
1. referencia-példa felét előállítása iá) lépés: 0,23 g nátrium 40 ml metanollal készített oldatához szobahőmérsékleten 10,62 g 4clano-píndínt adtunk. Az elegyet 6 érán át kevertük, majd 5,9 g ammóníum-klohdot adtunk hozzá, és a keverést még 10 érán át folytattuk. Ezután áz elegyhez 120 ml dietll-étert adtunk. 30 perc elteltével a kivált csapadékot kiszűrtük, 20 mi dietíl-éterrei mostuk, és igen kis nyomáson szárítottuk. Fehér por formájában 14,95 g é-amldino-pindin-hldroktoridot kaptunk.
(b) lépés: 70,8 g kálium-karbonát 480 ml scstonnai készített szaszpenzlöjához keverés közben, lassú ütemben 46 mi 2-metoxs-tenoit (gusjekok) adtunk, majd az elegyet 45°C-m melegítettük. Az elegyhez 20 perc alatt 83,2 mi dimefil-kiOr-maionát 50 mi eceíonnai készített oldatát adtuk, A reakcsOeiegyet 18 érán át visszefolyatás közben forraltuk, majd az oldószert csökkenteti nyomáson lepároltuk. A maradékot vízben felvettük, és a vizes elegyet dlkiór-metánnal extraháltak. A szerves fázisokat, egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát fölött száritettuk, és öepároituk. Az olajos maradékot tere-buiít-msiíl-éterböí kristályosítottuk. 86 g dimstih{o-metoxi-fenoxi)-malonáfot kaptunk.
**Χ fc) lépés: 9,7 g nátríum-metílát 1ÖÖ ml metanollal készített oldatához keverés közben, 15 perc alatt 21,7 g dimetii-fo-metoxi~fenoxl)-malonát 50 ml metanollal készített oldatát adtuk. A reakcióelegyet 30 percig kevertük, majd 15,0 g 4-amidlno~piddln~ -hidrekfoddöt adtunk hozzá, és a kapott elegyet 20 órán át szobahőmérsékleten kevertük, Ezótán az elegyet csökkentett nyomáson bepároltuk, és a szilárd maradékot éterrel kevertük össze. A kapott porszem anyagot kiszűrtük, és 380 ml vízben oldottuk. A vizes oldatot eoetsawal pH 4-re savanyítottuk. A kivált terméket kiszűrtük, vízzel mostuk, és csökkentett nyomáson 5G°C~on szántottuk. Fehér por formájában 2.0,.1 g 5~{o~metoxkfenoxj}-4,6-díhídroxi-2-(4-piddil}-pirímid1nt kaptunk [a termék a tautomer 5-fo-mefoxÍ-fenoxí)~2-{4~piridíl)-f efrahidropínmidin-4,5»díon formájában Is jelen lehet].
(d) lépés: 10 g 5-(o-metoxl»fenoxl)«4,6-dWdroxi-2-(4-p?ridil>plnmid{n, 11,2 g N,N-dí-izopropH-etil-amln, 11 g tetraetíl-ammőnium-klorid és 13,8 g foszfor-pentaklorid 25 m! íoszfor-oxkkfonddaí készített oldatát 3 órán át visszafolystás közben forraltuk, Az elegyet csökkentett nyomáson bepároltuk. A maradékhoz toluolt adtunk, és az elegye! ismét bepótoltok., A maradékot diklór-metánban felvettük, és az elegyet jeges vízbe öntöttük, A fázisokat szétválasztottuk, a szerves fázist vízzel mostuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk, A maradékot zsetonból áfknstáiyosltottuk. 8,52 g 4,6-díklór-5-{o-metoxi-fenoxi)~2-(4-píndil)-plnmldint kaptunk.
fe) lépés: 642 mg 4-ízopropil~fenil-szuifanilnsav-amíd fa 17, referencia-példa szerint előállított vegyület} 9 ml dímetíl-formamiddal készített oldatához 250 mg nátríum-hidridet adtunk. Az elegyet 30 percig 45°C~on tartottuk, majd 1,044 g 4,6-diklór-5~(o~metoxí-fenoxi)~2-(4-pindíl)-plnmídint adtunk hozzá, és a kapott elegyet 50 órán át szobahőmérsékleten kevertük, A reakciőelegy savas feldolgozása és a nyers termék szlllkagélen való kromatografálása (eluálószer. hexán és etil-aoetát 2:5 arányú elegye) után 0,42 g 4~izopropil-fenil-szulfaminsav-(6-klór-5-fo-mefoxi~fenoxl)-2-(4-pirldll)-4-pírt midin II j-amidet kaptunk.
A (82) képletü vegyület előállítása (a) lépés: 2-Amídíno-pí.nmidint az * írtak szerint dimetll-(o-metoxi-fenoxi)-malonáttal rsagáíiattunk, 4,6-Dihidroxb5>-(o-metoxhfehoxl)-2-(2plnmldlnll)“plnmidint (vagy a tautomer 5->(o-metöxi~fenoxl)~2-(2-plnmé dlnHHetrahtdropirtmldln-4,6-diont] kaptunk.
(b) lépés: 4,6-dihidrQXÍ-5-{o-metoxí-fenoxí)-2-(2-pihmidinil)-pirimídlnböl [vagy a tautomer 5-(o-metoxl-fenoxí)-2“(2-pinmldinil)-tetrahídro~plrtmldln-4t6-dionbólj az 526 708 A1 sz. európai közzétételi iratban leírtak szerint. 4,8~diWór-5-(o-matoxi-fenoxí)~2-(2~pinmídiníl}-pírimídint állítottunk elő.
(a) lépés: 10 g dimetíb{o-metoxWenoxiV.mailonát 80 ml vízmentes metanollal készített oldatát Ö°C-ra bűtottük, és az oldathoz részletekben 8.71 g nátrlum-roetilátot adtunk. A kapott szuszpenzióhoz 2,84 g acetamidin-bldroklorldot adtunk, és. az «legyet éjszakán át szobahőmérsékleten kevertük. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk, és a maradékot 100 ml dlefií-éterben szuszpendáltuk. A szilárd anyagot kiszűrtük, 100 ml dieílbéíerreí mostok, és 50 ml vízben oldottuk, A vizes oldatot 25 ml jégecetteí pH 4-re savanyítottuk, A kivált fehér csapadékot kiszűrtük, vízzel mostuk, majd szárítottuk. Fehér por formájában 5,17 g 5~(o-metoxí-fenoxi)~4I6-dihidroxl-2~metil-pínmidint (vagy a megfelelő tautomert) kaptunk.
(b) lépés: 10,9 g 5-(0“metoxl“fenoxi)-4,8-dlhídroxl-2-metil~plrlmldin {vagy a megfelelő tautomer) 150 ml foszfor-cxl-kloriddal készített oldatát 7:
órán át 5ö:5C~on kevertük, A foszfor-oxi-kíortd fölöslegét lepároltuk, majd a foszfor-oxl-klorid nyomainak eltávolítása céljából a maradékhoz toluolt adtunk, és az elegyet feepárolfuk. A maradékhoz óvatosan jeges vizet adtunk, és a kapott elegy pH-ját 3 mólos vizes náthuro-bldroxid oldattal 8~ra állítottuk. Az elegyet 300 ml vízzel hígítottuk, és 500 ml dl30 klór-metánnal extraháltak. A szerves fázist elválasztottuk, 300 ml vízzel mostuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. A maradékot dikiór-melánban oldottuk, és az oldatot szilikagél rétegen szűrtük át. A szllikagéit diklór-metánnal eiuáltuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk, és a maradékot szárítottuk. Drapp por formájában 8,7 g 4,6-d!8dtör-5-(p-metoxi-fenoxi}-2-meÖI-plnmidlnt kaptunk.
4. referencia-példa
A (84) képletü vegyüiet előállítása (a) lépés: 32,75 g dímetil-(o-metoxí-fenoxl)-maionát 250 ml metanollal készített oldatát 0°C-ra hűtöttük, és az oldathoz részletekben 20,0 g náthum-metíláfot adtunk. A reagens beadagolása után az ©legyet 6 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Ezután az elegyhez 25,0 g morfolino-arnidin-hidrobromidot adtunk, és a kapott elegyet még 72 órán át kevertük. A drapp szuszpenzíóböl lepároituk az oldószert, és a maradékot kétszer 150 ml díetií-éterreí mostuk, A kapott porszerű anyagot 200 mi vízben oldottuk, és az oldatot 50 ml ecetsavval. pH 4-re savanyítottuk. A kivált csapadékot kiszűrtük, vízzel mostuk, és igen kis nyomáson szárítottuk. Enyhén drappos por formájában 17,01 g 5~(o~metoxí-fenoxi)-4,8-díhidroxÍ-2-(N-morfolino}-pírímídinf (vagy a megfelelő fantomért) kaptunk.
(b) lépés: 27,5 ml Hunig bázishoz Ö°C~on óvatosan 50 ml foszfor-oxi-klorídof adtunk. A kapott elegyhez részietekben 17 g 5-(o-mefoxÍ-fenoxi)-4,8-dihídroxí~2-(N-morfolinoj-plrimidint adtunk. Az így kapott elegyet éjszakán át 13ö°C-on· kevertük. A reagensek fölöslegét lepároltuk., majd az elegyhez a foszíor-oxi-kfond nyomainak eltávolítása céljából toluolt adtunk, és az elegyet bepároltuk. Á fekete maradékhoz 50 ml díkiór-meíánt és 50 ml jeges vizet adtunk. 15 perces keverés után az elegyet 400 ml vízzel és 400 mi diklór-metánnal hígítottuk. A szerves fázist, elválasztottuk, és 300 ml vízzel mostuk, A vizes fázist 4ÖÖ mi dlklőr-mefánnal extraháltuk. A dlkiör-metános fázisokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, majd az elegyet 100 ml körüli végtérfogatra bepároltuk. Az így kapott konceníráfumoí 50 g szilíkagélre vítφφχ« »»*♦ ♦ « φ φ φ φ «. X Μ * « X φ φ *♦ * * « ♦ φ tűk fel, és a szakágéit díkiór-rnetánnal előéltük. Az etuátumot bepároltuk, és a maradékot 50 ml -dletil-éterben szuszpendáltuk, A szilárd anyagot kiszűrtük és szárítottuk. Fehér kristályos por formájában 13,35 g 4,8-dlkiór“5-(o-metöxl-fenoxí}-2~(N~morfoli~ nmo)-pinmidint kaptunk.
Aid előállítása fa) lépés: 18,9 g dlmetik(o~metoxí-fenoxi)~mabnát 450 ml metanollal készített oldatához 5°C~on: részietekben 12,7 g nátrlum-metilátot adtunk. A beadagolás után az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten kevertük, majd 6 g formamídín-hidrokloridot adtunk hozzá. A kapott elegyet 72 órán át szobahőmérsékleten kevertük.. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk, és a maradékot díetil-éferben szuszpendáltuk. A szilárd anyagot kiszűrtük, és 100 ml vízben oldottuk. Az oldatot tömény vizes sósavoldattaí megsavanyitottuk. A kivált fehér csapadékot elkülönítettük, vízzel mostuk, végül szárítottuk. Fehér por formájában 15,1 g S-fo-metoxbfenoxii-á.S-díhídroxhpihmidint (vagy a megfelelő taufomerf} kaptunk.
<b) lépés: 7,5 g 5-fö«metoxi«fenoxi}-4f3-díhldroxí-pirimldln 90 ml foszfor-oxí-kloríddal készített oldatához 24 ml N,Ν-dlmetíhanilínt adtunk, és az elegyet 2,5 órán át 1δ0°€~οη kevertük. A foszfór-oxi-klorid fölöslegét csökkentett nyomáson lepároltuk, és a maradékról a foszfer-oxl-kíohd nyomainak eltávolítása végett loholt pároltunk le. Az olajos maradékhoz jeges vizet adtunk. A vizes elegyet 1 mólos vizes sósavoldattal megsavanyitottuk. és díetií-éterreí kétszer extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, híg vizes sósavoldattal kétszer mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd hepároítök. A szilárd maradékot metanollal mostuk. Szárítás után 4,75 g 4,8~dik1őr~5~(o~metoxi~fenöxl)-plnmídlnt kaptunk halványsárga por formájál
A (86) képletü vegyület előállítása fa) lépés: 6,8 g nátrium-médiát 200 ml metanollal készített, ö°C~ra hűtött olda« « *χ « « -χ ♦ « « x «χχχ
X X « > > V x X X » fához lassú ütemben 10,3 g 2-(p-tolíl)-malonsav~dlefll~észter 50 ml metanollal készített oldatát adtuk. A beadagolás után az oldatot szobahőmérsékletre hagytuk melegedni, és 7,57 g 4~amídino-plrídin~hídroklorídof adtunk hozzá. Az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson tepároltuk, és a maradékot 2 mólos vizes sósavoldatban oldottuk. Az oldatot dtetü-élerret mostuk,. majd pH-ját 10 mólos vizes nátnum-hídroxíd oldattal 5-re állítottuk. A kivált csapadákot elkülönítettük, hideg vízzel mostuk, és Igen kis nyomáson SCf'C-on szárítottuk, Narancsszínű kristályok formájában 8,77 g A^-dlhldroxí-S-Cé-plridiO-ö-Cp-fohh-pirirnídint (vagy a megfelelő lantomért) kaptunk.
(b) lépés. 8,0 g 4,8“dihidroxi“2-(4-píridil)-5-(p-tolil)~plnmldin és Í ÖÖ ml foszfor-Qxi-klorid elegyéhez szobahőmérsékleten 25 ml dletll-amint adtunk. Az elegyet 18 órán át 80öC~on kevertük,, majd a íoszfor-oxí-klortd fölöslegét csökkentett nyomáson kiáesztilláltdk. Az olajos maradékot 300 ml diklőr-metánban o és az oldatot 300 ml vízzel kevertük össze, A vizes fázist elválasztottuk, és diklőr-metánnal háromszor extraháltuk, A szerves fázisokat egyesitettük, vízzel és vizes nátrium-klodd oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároíiuk. A maradékot Izopropanoiban szuszpendáltuk, A szilárd anyagot elkülönítettük, ízopropanollal és díetit-éterreí mostuk', majd szárítottuk. Fehér kristályos por formájában 7,2 g 4,8-dl· kiór~2~(4~pindii)-5-(p-tolil)“pínmldínt kaptunk.
(a) lépés: 9,4 g nátrium-metílát 300 mi metanollal készített oldatához Ö°C~onJ lassú ütemben 14,2 g 2-(p~toHI)~malonsav~dÍetíi~észfer 50 ml metanollal készített oldatát adtuk. A beadagolás után a reakciőelegyet felmelegedni hagytuk, és 5,4 g formamidin-hidroklondot adtunk hozzá. Az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten kevertük, Az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk, és a maradékhoz 150 ml 2 mólos vizes sösavoidafot adtunk. A szuszpenziót fél órán át kevertük, majd az elegy pH-ját » e χ «»χ» x * x v » * « X <:« Φ « ♦ Ϋ « < Φ ««« χ ö-5°C-on óvatosan adagolt 10 mólos vizes nátnum-hldroxld oldattal 4-re állítottuk. A kivált csapadékot elkülönítettük, hideg vízzel, Izopropanoilal és dietii-éterrel mostuk, és igen kis nyomáson 8ÖöC~on szárítottuk. Fehér por formájában 11,2 g 4,8-dihÍdroxi~5-{p-tolil)-pirimldinf (vagy a megfelelő fantomért) kaptunk, (b) lépés: 5,1 g 4!6~dihidroxi~5-(p-tolíl)-pinmidln és 75 ml foszfor-oxl-klorid elegyéhez szobahőmérsékleten 10 ml Ν,Μ-dimefll-anlÍint adtunk. A reakcíóelegyet 18 órán át 7ö°C~on kevertük. A foszfor-oxl-klorid fölöslegét kldesztiliáltuk, az olajos maradékhoz jeges vizet adtunk, és a vizes elegyet dietii-éterrel háromszor extraháltak. A szerves fázisokat egyesítettük, 1 mólos vizes sósavoldattal, majd vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, végül bepároltuk. A barna, olajos maradékot izopropanolbői kristályosítottuk. A kapott halványsárga kristályokat elkülönítettük, hideg izopropanoilal mostuk, és igen kis nyomáson szárit 4,1 g 4[6-diklór-5-(p-folíl)-pirlmidint kaptunk,
8. referencia-példa yület előállítása fa) lépés: 5,17 g nátrium 200 ml metanollal készített oldaté,hoz 21,1 g 2-(2-metoxi-fenoxlj-malonsav-dimetíl-észferl adtunk, és az elegye! 30 percig szobahőmérsékleten kevertük. A szuszpenzióhoz 12,0 g; oikiopropil-amidin-hidrokloridot adtunk, és a kapott elegyet 22 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson lepáraitok. A maradékot 250 ml díeíÜ-éterhen szuszpendáituk, majd a dietil-étert leöntöttük, és a szilárd anyagot 250 ml vízben oldottuk. A vizes oldatot 25 %-os vizes sósavoldattal megsavanyítottuk, A kivált csapadékot elkülönítettük, vízzel mostuk, és igen kis nyomáson 6üöC~on szárítottuk. Színtelen por formájában 19,25 g 5~(.2“mefQxi-fenoxi>4,6-dihidroxl~2“Clklopropll-pirimídint kaptunk, LC-MS; tR ~ 2,74 perc; ~ 275,24: jM-1 ]' = 273,29, (b) lépés: 8,22 g 5”(2”metoxkfenoxi)-4!6-dihidroxi“2-oikiopropikplrimidln 87 ml feszfor-öxi-kloridda! készített szuszpenziójához 12 ml Ν,Ν-dimetií-anilint adtunk, A ka3port átlátszó elegyet 3,5 órán át 130®C-on kevertük, A foszíor-oxl-kiond fölöslegét csökkentett nyomáson lepároltuk; a foszfor-oxi-klohd nyomainak eltávolítására a maradékról toluolt pároltunk le, A szlmpszerű maradékot jeges vízbe öntöttük, és a kapott oldatot dietll-éíerrel háromszor extraháltuk, Á szerves fázisokat egyesítettük, 1 mólos vizes sósavoldattal egyszer, majd vízzel kétszer mostuk, aktív szénnel derítettük, vízmentes magnézium-szuífátfölört szárítottuk, végül bepereltük. A maradékot dletil-éter és hexán elegyéböl kristályosítottuk. Orapp por formájában 6,64 g 4,6-diklór-2-cik!opropíl-5~(2-metoxi-fenoxiAplrimldlnt kaptunk; LC-MS; tR = 5,36 perc; [M*1 f = 311,19,
9, referencia-példa
Az 1-8. referencia-példában, valamint a [2J, (3j, [5j, és [8] közleményben leÍrtakkal analóg módon állítottuk elő a (89) - (100) képletü 4..6-diklór-pinmidín~vegyüleA (101) képletü vegyüiet előállítása
228 mg 4-(terc-butih-fenil~szulfaminsav (a 18. referencia-példa szerint kapott vegyüiet) 3 ml dimetii-formamiddel készített oldatához 42 mg nátríum-hidndet adtunk. Ezután az elegyhez 3Ö5 mg 4,€~dikíÓF~5-(G»metoxi-fcnoxi)~2~(4-píridil)-pídmidínt és 0,17 mi Hónig bázist adtunk, és a kapott elegyet 5 órán át 60°C-on kevertük. A reakcióeíegy savas feldolgozása és a maradék kristályosítása után 0,15 g 4-(terc~hufii}~ -fenil-szulfaminsav-(8-kiór-5-(o~metoxi-fenoxi)~2~(4-plridil)-4-pínmídinil]-amldot kaptunk. LC; tR ~ 5,54 perc; ~ 540,44 (ES+).
11. referencia-példa
Á (102) képletü vegyüiet előállítása
252 mg 5-metii-píddin-2~szulfamínsav~amldot (a 20. referencia-példa szerint kapott vegyüiet) az 1. referencia-példa (e) lépésében leírt körülmények között 410 mg j** * * 9 ··< ♦ φ
4b * ,♦ ♦; : » φ * X » ♦♦♦*
ΛΐΦ» <<β X Φ
é.O-diklór-ő-fo-metQxi-fenoxíj-E-Cé-piridíij-pírimIdínnel (az 1, referencia-példa (d) lépése szerint kapott vegyület) reagáltattunk, 100 mg 5-metsl-píridin~2-szulfaminsav-{8~ -klQr-5~(o~metoxi-fenoxi)-2-(4-plridíl)-4-pírimidin0j->amidot kaptunk. LC: tR ~ 4,02 perc;
WHf -499,33 (ES*),
A (103) képletü vegyület előállítása mg piridin-2-szulfamínsav-amidöt (a 21. referencia-példa szerint kapott vegyület) az 1. referencia-példa (e) lépésében leírt körülmények között 100 mg 4,8~di~ klőr-5-(o-mefoxi-fenoxi)~2-(4-piridi1)-pirimidinnal (az 1. referencia-példa (d) lépése szerint kapott vegyület) reagáltattunk. 100 mg pindin“2-szuifamín5av-(e-klór-5-(o-met“ oxi~fenoxi)~2~(4-piridil)-4-pírimidínílj-amidot kaptunk. LC; tR ~ 3,83 perc; j'M-Hf = 483,33 (ES-).
13. referencia-példa
A (104) képletü vegyület előállítása mg etíí-szulfaminsav-amídet (a 22. referencia-példa szerint kapott vegyület) az 1. referencia-példa (e) lépésében leírt körülmények között 100 mg 4t8-dlklór-5-(o~metoxÍ-fenoxi)-2-(4»plridi!)-plrimidlnnel (az 1, referencia-példa (d) lépése szerint kapott vegyület) reagáltattunk. 70 mg piildín-S-szuffamínsav^^ó^S-C0”^^0^®00^^^' ~.2-(4~píridil)~4-pirimÍdInit]-amidöt kaptunk. LC: tR “5,00perc; [M-Hf - 434,28 (ES-).
A (105) képletü vegyület előállítása
2,0 g 4}6~díklór-5-(ptolíl)~pirímídín (a 7, referencia-példa szerint kapott vegyület) 35 ml dimeül-szukbxiddal készített oldatához 1,46 ml dí-izopropíl-etll-amlnt, majd 2,78 g 4-metil-feníl~szulfaminsav-amid-kállumsőf (a 10. referencia-példa szerint kapott vegyület és káíium-terc-butílát metanolban végrehajtott reakciójával, majd az oldószer lepárlásával kapott vegyület) adtunk. Az elegyet 48 órán át szobahőmérsékleten kevertük, ezután 500 ml vízbe öntöttük, és a vizes eíegyhez 250 ml dletii-étert adtunk.
» « I * φ φ φ ΦΦφ χ Φ Φ χ Φ «ΧΦΦ
Az ©legyet 30 percig kevertük, máj zíst 2,0 ml ecetsawal megsavanyl dékot kiszűrtük, vízzel és díeti -szulíamínsav~[8klór-5-{p~folíl>4«pi jWHf = 389,11 (55+),
15. referencia-példa fázisokat elválasztottuk, egymástól. A vizes fájk, ás 1 arán át CkC-on tartottuk. A kivált csapamostuk, majd szárítottuk. 2,02 g 4-metil-fenilt. LC: tR ~ 5,00 perc;
2,50 g 4,8-diklór-5~(4~kiór-feníl)-pírimldín (a 9, referencia-példa szerint vegyület) 14 ml dímeííbszulfoxiddal készített oldatához 1,8 ml dí-izopropil-eííl-aminl, majd 2,25 g benzíl-szulfaminsav-amaid-káliumsóf (a 22. referencia-példa .szerint kapott vegyület és kálium-terc-butilát metanolban végzett reagáliaíásávaL majd az oldószer lepárlásával kapott vegyület) adtunk. Az elegye! 24 órán át szobahőmérsékleten kevertük, ezután 300 ml vízbe öntöttük, és 120 mi dietíl-étert adtunk bozá. 30 perces keverés után a fázisokat szétválasztottuk egymástól, A vizes fázist szilárd citromsavvei pH 3-ra savanyítottuk, és 1 órán át Ö°C-on tartottuk. A kivált terméket kiszűrtük, vízzel mostuk, és metanolból átkristályosífottuk. 1,8 g benzii-szulfamlnsav~í6-klcr~5-(p-kiÓr~fenil)-4-pínmidínílj-amidot kaptunk. LC: ~ 4,94 perc; - 410,90 (ES+),
A 15. referencia-példában leírt eljárással állítottuk elő a 3. táblázatban felsorolt veqv táblázat
Vegyület (í
4,00; 411,96 4,98; 389,91 4,84; 41477 4,76; 351,03 fM-Hf 4,66; 400,88 5,10; 403,05
V* if, Φ.φ.Φ A 4» « ♦ > X *♦'♦ * ♦
Vegyűlet (a
LC-MS; tR (perc); [M*R
(113) 4,34; 466,11 4,85; 375,05
(115) 4,45; 453,03
(113) 5,08; 483,01
(117) 5,08; 403,03
(113) 5,05; 484,99
(119) 4,31; 385,38
(120) 4,84; 433,05 (M-HJ
(121) 8,02; 495,30
(122) 8.11; 529,28
(123) 5,83; 501,08
(124) 5,13; 453,91
(123) 4,33; 498,14
(128) 4,93: 484,95
(127) 4,57; 504,08
(128) 4,89; 499,17
(129) 4,90; 512,18
(130) 4,72; 527,94
(131) 5,28; 481,13
(132) 4,83; 542,08
(133) 3,91; 482,17
(134) 4,43; 483,09
(133) 3,20; 497,93 [M-H]'
(133) 4,47; 499,1
(137) 4,90; 499,3
(138) 4,44; 529,22
(139) 3,94; 500,03
(140) 4,33; 439,51
(141) 4,88; 421,09
(142) 4,74; 535,08
(143) 3,70; 423,05
(144) 3,98; 437,07
(145) 4,53; 485,22
(1431 5,51; 465,15
» κ φ φ«φ« * »#♦ * ν> « ♦ ν * « Λ > Φ * « φ «, φ Φ X » Φ *4 * « *'»'« φ X* φ φ let száma)
WBf
(147) 5,14; 505,20 4,23; 449,17
(149) 4,08; 479,22
(150) 5,07; 513,19
(181) 4,87; 517,28
(152) 5,38; 505,63
(153) 4,89; 482,23
(154) 4,38; 448,27
(155) 4,09; 458,21
(155) 5,48; 424,80
(157) 4,42; 347,03
(158) 4,85; 375,03
(150) 4,94; 376,85
(180) 4,81; 380,99
(161) 4,41; 392,95
(152) 4,94: 404,97
A szulfaminsav-amldok előállítása:
A reagensként felhasznált szulfamoll-klondot (NB?.~SO2~CI) a [11] és [12] közleményben leírt eljárással állítottuk elő.
17, referencia-példa
A (163) képletö vegyület előállítása ml 0,89 mólos benzolos szulfamoii-klond oldathoz adagoló tölcséren keresztül öeC-on 25,8 ml 4~izopropii~anílint adtunk. A szuszpenziót 88 mi benzollal hígítottuk, és 20- percig kevertük. Ezután 38 ml 5 mólos vizes nátrium-hidroxid oldatot adtunk hozzá, és a szuszpenzíöt alaposan összeráztuk. A szuszpenzióhoz 500 ml etil-acetétől adtunk, majd jeges hűtés közben tömény vizes sósavoldattal pH 8-ra savanyítottuk. A vizes fázist eltávolítottak, és az etil-acetátot lepároltuk. A barna maradékot hexánnal kétszer összeráztuk, majd 5 mólos vizes nátrium-hidroxid oldatot adtunk >.χφ 5·νφφ φ « >β φ φ hozzá, és a kapott elegyet dietil-éíerrel háromszor mostuk. A vizes fázist Ö0C~ra hű lőttük, és tömény vizes sósavoidattal pH 2-re sa szűrtük, hideg vízzel mostuk, és igen kb nyomáson szá
A kivált csapadekot ké 3,47 g 4~lzopropiéfe~
18, referenoia-oéld a
A (164) képletű vegyület előállítása
A 17. referencia-példában leírt eljárással A-Cterc-butilj-fenil-szulfaminsav-amé < elé.
A17. referencia-példában leírt eljárással 4-mefiéfenil-szulfaminsav~amidot állé elő.
20. referencia-példa
A (166) képletű vegyület előállása
3,24 g 2amino-5-metiépindln 30 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 1,2 c nátrium-hldhdei (80 %-os ásványolajos diszperzió) adtunk. .Az elegyet 30 percig 45°C-on tartottuk, majd 10°C-ra hütőttük, és 82,5 ml 0,0445 mólos dietíl-éteres szuifamoíéklond oldatot adtunk hozzá 30 perc alatt. Ezután az elegyet 30 percig: szobahőmérsékleten kevertük, majd az oldószert lepárokuk, A maradékhoz 15 ml 5 mólos vizes nátnum-hidroxid oldatot adtunk. Az elegyet foluoilal többször mostuk., majd a vizes fázist Ö^C-ra hütőttük, és pH-ját tömény vizes sósavoidafta! 7~re áhítottak. A kristályos formában kivált terméket kiszűrtük, 1,1 g 5-metH-piridin-2-szulfaminsav-amidot kaptunk.
A 20. referencia-példában leírt eljárással pirtdín-2-szulfaminsav-amidot állitot elő.
*
Sir * « ·*·«·<* * * Φ
Φφ* ♦ Φ
Φ* χ χχ·χ
Φ
Φ φ
X * «
X X ΦΦ Φ φ: *
Α 17., 21. és 22. referencia-példában leírtak szerint állítottuk elő a (168)-(179} képletű szulíamlnsav-amidokak Cikíoalkíl-szulfamlnsav-amídok előállítása esetén a
17. vagy 22, referencia-példában leírtak szedni, arii-szulfamínsav-amidok előállítása esetén a 17. referencia-példában leírtak szedni, míg beteroanl-szulfamínsav-szárma· zékok előállítása esetén a 21. referencia-példában leírtak szedni jártunk el.
A [19j közleményben leírtakat követlök.
fa) lépés: 14,14 g kíőrszuífoníl-ízoclanátot 50 ml díklór-meiánban oldottunk, és az oldatot Ö°C-ra hűtöttök, Az oldathoz 30 perc alatt 9,6 ml terc-butanol 50 mi dikiór-metánnal készített oldatát adtuk, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten még 30 percig kevertük.
fb) lépés: Az (aj lépés szerint kapott oldatot 1 óra alatt 10,7 g benzli-arnin és 15,32 ml tnetibamin 200 ml diklőr-metánnal készített Ö°C-os oldatához adtuk. A kapott elegye! még 10 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Ezután az elegyet csökkentett nyomáson hetöményitettűk, és a koncentrátumot 500 ml etíS-acetátban felvettük. Az oldatot kétszer 40 mi vízzel, majd 30 ml vizes nátrlum-klodd oldatta! mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, és csökkentett nyomáson ismét bepá roltuk. A nyers terméket etll-acefátból kristályosítottuk, és igen kis nyomáson szárítottuk. Az így kapott 13,68 g ZP1 jelű vegyületet 20 ml dioxánhan oldottuk, és az oldathoz szobahőmérsékleten, 1 óra alatt 120 ml 4 mólos díoxános hídrogén-kíoríd oldatot adtunk. Az elegyet még 8 órán át kevertük, majd az oldószerek teljes egészét lepárol luk, és a maradékot Igen kis nyomáson szárítottuk. 9,47 g henzíl-szulfamídot kaptunk
A 22. referencia-példában leírt eljárással állítottuk elő a (181) - (201) képletű szulfaminsav-smidökat ίψ Φ -+ Φ Φ jí 999 * 9 x JS· Φ > «Φφ #
Φ Φ Φ Φ
ΦΦ Φ* Φ«Φ Φ»4 ♦ * Φ **Γ
1. példa
Λ*Α**Χ·Μ***·Α“*Α·ΑΜΑ·
Α 8. reakcióvázlaton ml metanol és 2 ml tetrshidrofurán ©legyéhez 1 GG mg nátnum-hidddet (60 %-os ásványoisjös diszperzió),, majd 1GÖ mg 4-izopropil4enii-szulfamÍnsav-[6-klór~5-(o~metox3-fenoxi)~2~(4-píridil)-pírimidln-4^ilj“amidot (az 1. referencia-példa (e) lépése szerint kapott vegyület) adtunk. Végül az eleqvhez 0,5 ml dimetil-formamidot adtunk.
és a reakcióelegyet 20 órán át 6G°C~cn tartottuk, Az oldószereket lepároltuk, a maradékhoz 14 ml vizet adtunk, és a vizes ©legyet 10 %-os vizes cifromsav oldattal pH 3-ra savanyítottuk, A kivált csapadékot kiszűrtük, és vízzel mostuk. 100 mg 4-izopropil-fen?kszulfaminaav-(S-m@toxi-5~(om'etöxl4enoxl)-2-(4-plrklll)-pi'nmldin-4-iOa^dot kaptunk. LC: tR ~ 5,05 perc; {M+Hf ~ 522,45 (ES-*·).
A 7. reá kosóvázlat szerinti eljárás ml aliíhalkohol és 2 ml tetrahMrofurán elegyéhez 100 mg náfhum-hídrídef (60 %-os ásványolajos diszperzió), majd 100 mg 4”izopropíi4enílSZuifaminsav-(6-klór~5-(o-mefoxi-fenoxi)’2-(4-pindil)-pÍrimidin-4-il}-amídot (az 1.. referencia-példa (e) lépése szerint kapott vegyület) adtunk. Végül az elegyhez 0,5 ml dimetil-formamidot adtunk, és az elegyet 20 órán át 80°C~on tartottuk. Az oldószereket tepároltuk, és a maradékhoz 14 ml vizet adtunk. A vizes fázist 10 %-os vizes citromsav oldattal pH 3~ra savanyítottuk. A kivált csapadékot kiszűrtük, vízzel mostuk, majd szilikagéíen kromatografálva tisztítottuk, Eluálószerként etil-acetát és hexán 3:2 arányú elegyét használtuk, 10 mg 4-izopropíl4enil-szulfaminsav-{8~(ailil-oxi)-5~(o~metoxi4enoxi)~2-(4-plrldii)-pirimidin~4~ilj~amldot kaptunk. LC: tR ~ 5,36 perc: [LHHj' ~ 546,46 (ES*).
3. példa
A 8. reakclóvázíal szerinti eljárás
1,2 ml etilén-gllkolboz 17 mg nátrium-hidrídet (80 %-os ásványolajos dlszperíajd 0,5 ml dimetoxi-etánt adtunk. Az elegyet 30 percig kevertük, ezután 45 mg ν 9 **·** *«··*$ * ιβ ♦ X » * « ·$* » ·> « φ ϊ * ***χ ν9 #»« «*·.· » *
4-izopropÍI~fenÍI-szulfaminsav-[6-klór~5“(o-metoxi-fenoxÍ)-2-(4-píridii)-pirimldln-4-ilj-amidet (az 1, referencia-példa (e) lépése szerint kapott vegyület) adtunk hozzá. Az elegyet 48 órán át SO°C-on tartottuk, ezután az oldószereket lepároituk. A maradékhoz 10 ml vizet adtunk, és a vizes elegyet 1 ö %-os vizes clfromsav oldattal pH 3-ra savanyítottuk. A vizes fázist etil-acetáftai extraháltak. A szerves fázisokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, majd az oldószert lepároltuk. A nyers terméket sziíikagélen kromatografálva tisztítottuk, eluálószerként ettl-acetáfot használtunk. 38 mg 44zopropiMenll~szulfaminsav-|6-(2“htdri3xi-etoxl)~5-(o-metox!-fsn.ox.i)-2-(4-piridil)-pírimidin-4-il)-amídof kaptunk. LG: tR ~ 4,56 perc; [M+Hf ~ 552,38 (ES*).
. példa
A 9, reakcióvázia mg é-izopropil-fénil-szulfaminsav-fS-CS-hidroxi-etoxIÍ-S-fo-metoxi-fenoxij-Z-(4~piridíl)-plrimídín-4-ilj-amidot (a 3. példa szerint kapott vegyület) 3 ml tetrahldrofuránban oldottunk, az oldathoz 14 mg nátrium-hidhdet (80 %-os ásványolajos diszperzió) adtunk, és a keverést még 10 percig folytattuk. Az elegyhez 22 mg 2~klőr-plrimi~ dint adtunk, és ezután 90 percig 60°C~on tartottuk. Ezután az elegyhez 0,5 ml dimetlí-formamidot adtunk, és az oldatot 48 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az oldószert lepároltuk, a maradékhoz 12 ml vizet adtunk, és a vizes elegyet 1 ö %-os vizes citromsav oldattal pH 3-ra savanyítottuk, A kivált csapadékot kiszűrtük, vízzel mostuk, és dietli-éterből átkristályositva tisztítottuk, 50 mg 4-izopropli-fenil-szulfamlnsav-{6”j2~(pirimidín-2~il-oxi)-etoxij~5-(o-metoxl-fenoxi)-2-(4-piridii)-pirimldÍn-4~íi}~amidof kapok. IC: tR = 4,80 perc; [LUHf 630,91 (ES+).
mg 4~izopropil~fenlÍ~szuifaminsav-(6-(2“hÍdroxi-efoxi)-5-(o-metoxl-fenoxi)-2~ -(4“piridil)-pirimldln-4~ll]~amldot (a 3. példa szerint kapott vegyület) 8 ml tetrahidroíuránban oldottunk. Az oldathoz 14 ml nátdum-hldridet (60 %-os ásványolajos diszper43 ,ζίό)' adtunk, és a keverést még 10 percig folytattuk. Az elegyhez 37 mg 5“brőm-2~klör-pirimidinf adtunk, és a kapott elegyet 120 percig Sö'XAon tartottuk. Az elegyhez 0,5 ml dímefll-formamidot adtunk, és a kapott elegyet 48 órán át szobahőmérsékleten kevertük, Az oldószert lepároifuk, a maradékhoz 12 ml vizet adtunk, és a vizes elegyet z A kivált csapadékot kiszűrtük, %~os vizes citromsav oldattal pH 3-ra savi vízzel mostuk, majd sziííkagéleo kromafografálva tisztítottuk. Eluálószerként etil-acefát és hexán 1:1 arányú elegyét használtuk. 55,4 mg 44zopropii-fenil-szuifaminsáv~{8~f2-(5-bróm-pirimidin-2-íl-oxi)~efoxij~5-(o-metoxi-fenoxi)-2»(4-pindi1)~pinmidin-4-il}~aml~ dót kaptunk. LG: tR = 5,30 perc; ~ 710,35 (El
A 11. reakcióvázlat szerinti eljárás mg 4-lzopropíl~fenll-szulfaminsav48-(2-bldroxl~etöxí)~5-(o~mefoxMenoxi)-2-(4-píndil)~pirtmidin-4~il]-amidot (a 3, példa szerint kapott vegyűlet) 8 ml fetrahidrofufanban oldottunk. Az oldathoz 12 mg náfrlum-hidridet (80 %-os ásványolajos diszperzió) adtunk, és a keverést még 10 percig folytattuk. Az elegyhez 28 mg 5-(trifiuor-me~ tíl}“2“klór-piridint adtunk, és a kapott elegyet ISO percig 5ösC~on tartottuk. Az oldószert lepároifok, a maradékhoz 12 ml vizet adtunk, és a vizes elegyet 10 %-os vizes cítromsav oldattal pH 3-ra savanyítottuk, A kivált csapadékot kiszűrtük, vízzel mostuk, és dletíl-éterbói átknstátyosítva tisztítottuk. 41 mg 4-izopropil-fenil-szuifaminsav-{8-j2~(5-/tnfluor-metiApiréáin^2-ÍI-oxt)-etoxi]h5-(o-metoxi-fenoxí)’2-(4-pindjl)-ptrimirfin-4~tl>a* midet kaptunk. LG: fR ~ 5,81 perc; (M+Hf' ~ 697,17 (ES*).
7. példa
A 12. reakcióváziaf szerinti eljárás (a) lépés: 2,0 g 4,3-dikiór-5’(o-mefoxl~fenoxl)-2-(4-pirtdil)-plrimidint (az 1. referencia-példa (d) lépése szerint kapott vegyűlet) 38 mi dioxánban szuszpendáitunk, és az elegybe telített oldat képződéséig ammóniagázt vezettünk. Az elegyet még 7 napon át kevertük, miközben az ammóniával való telítést 18-20 óránként megismétel< Φ $ * * ú Az oldószert lepároltuk, a maradékhoz vizet adtunk, a kivált csapadékot kiszűrtök, és igen kb nyomáson 5ö°C-on szárítottuk. 2,7 g 4-amlno-8-klór~5-(o-metoxi-fenoxl)-2“(4-pirldil)-pirimidint kaptunk.
(b) lépés: 5 ml tetrahidrofurán és 5 ml dikíór-metán elegyében WO mg 4-amino~3-klór-5-{o-metoxi-<enoxi)-2-(4-plhtólil)-pinmidínt oldottunk. Az oldalhoz 48 mg 1,8-diaza-biciklofS.é.Öundeo-T-éntl,5-5}~öf és 37 mg é-fdimetii-aminoj-píridint, végűt elitszulfamoü-ktoridot (elíi-amin-hídrokioríd és szulfuril-klond reagálásával előállított vegyölet) adtunk, és a kapott elegyet 12 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az oldószert lepároltuk, és a maradékhoz vizet és 18 %-os vizes citromsav oldatot adtunk. A vizes elegyet etíl-acetáttai és dikíór-metánnal extraháltak. A szerves fázisokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, eluálószerként etil-acetát, metanol és ammónia 4:1:0,5- arányú elegyét használtuk, 10 mg etil-szolfaminsav-|8-klór-5-(o-metoxl-fenoxi)~2~f4~piridíl)-plnmídin~4-ii}-amídot kaptunk, LC: tR = 4,31 perc; ÍM+Hf ~ 436,14 (ES*).
(c) lépés: 14 mg e8l-szulfaminsav-[8-klőr’5~(o-metoxi-fenoxi)-2“(4-plndíl)-pirímidín~4~i|-amid 1 ml metanollal készített szuszpenziöjához 3,5 mg káiiurn-terc-öutítát 1 ml metanollal készített oldatát adtuk. Az elegyet 18 órán át 8S°C~on tartottuk, majd az oldószert lepároltuk. A maradékhoz vizet és 18 %-os vizes citromsav oldatot adtunk.
A kivált csapadékot kiszűrtök, vízzel mostuk, és igen kb nyomáson szárítottuk. 10 mg efil-szuífamínsav-[8-meíoxí~5-(o-metoxí-fenoxl)-2-(4-pirídil)-plnmidin-4~iíj~amidot kaptunk. LC: tR ~ 4,25 perc; (M*Hf «432,32 (ES*).
8. példa
A 13. reakcióvázlat szerinti etlárás
WO mg náiríum-hídrid (60 %-os ásványolajos diszperzió) 1,2 ml metanollal készített oldatához 50 mg 5-met!l-plrídin-2-szulfamlnsav-[6-klór~5-(o-metoxi~fenoxi)~2-(4< $ » « « 4 *
-pirídii)-4-pinmidiniij~amldot (a 11. referencia-példa szerint kapott vegyüiet). 0,5 mi dimeűi-formamldot és 1 mi tefrahidrofuránt adtunk, és a kapott oldatot 30 órán át SÖÖO -on kevertük. Az oldószert lepároltuk» a maradékot hexánnal háromszor mostuk, és a hexánt dekanfáltok. Á maradékhoz 10 %-os vizes dtromsav oldatot adtunk, A kivált csapadékot kiszűrtük, vízzel mostuk, és igen kis nyomáson szárítottuk. 37 mg 5-meiil» ~pindln~2~szulíaminsav46-metoxi~5-{ö-metoxi~fenoxl)~2“(4-piridil)-4~pirimidinil}»amidöt kaptunk. LC-; fe ·= 3,73 perc; |M*Wf « 495,33 (ES+).
A 14. reakclóváziat szerinti eljárás mi tetrahldroferán és 0,2 ml dimebl-formamíd eiegyében 15 mg píridin-2-szu:lfaminsav-j6-klör~5-(o-metoxi-fenoxi)~2~(4~:pirídil)~4-pírimidini0-amídct (a 12. referencia-példa szerint kapott vegyüiet) szuszpendálíunk, és az elegyhez 40 mg nátrium-metl· latot adtunk.. Az elegyet 90 órán át 8öoC~on kevertük, majd az oldószert lepároituk, A maradékhoz 10 %-os vizes citromsav oldatot adtunk, A kivált: csapadékot kiszűrtük, vízzel mostuk, és igen kis nyomáson szárítottuk. 7 mg píhdin-2-szulfaminsav-(3~metoxi~5-(o-mefexí-fenoxi)~2-(4-plridii)-4~pirímidinilj~amídot kaptunk. LC: tR - 3,55 perc; ÍM-Hf :
A15, reakclóváziat szerb
1,2 mi eíilén-gllköl és 1 ml 1,2-dimetoxketán eiegyében 28 mg nátuum-hídhdet (60 %-os ásványolajos diszperzió) oldottunk. Az elegyhez 75 mg 4-(terc-butli)-fenil~szulfamínsav~[ó-k:lőr~5~(o-metoxl-fenoxl)-2-(4~:pindiI)-4-pidmídlníIj-amídoí (a 10, referencia-példa szerint kapott vegyüiet) adtunk» és a kapott elegyet 90 órán át 80°C-on kevertük. Az elegyet bepároltok, és a maradékhoz 10 %-os vizes citromsav oldatot adtunk, A kivált csapadékot kiszűrtük, vízzel mostuk, és szilikagélen kromatografálva tisztítottuk. Eluálószerként etíl-acetátot használtunk. 40 mg 4-(ierc~hutí!)-íen|l-szulTaφ φ * .* : —.
»ίίΐ *<φ ν mfnsav»(6-(2-h|droxl-etoxi^5-(o-metoxi«feno>d>2«(4^indl>4-plnm:idrniI]hamldot kaptunk, LG: tR = 4,81 perc; [M*Hf = 566,35 (ES+).
A 18, reakeióvázlat szerinti eljárás ml 1,2-dimetoxj-etán és 40 ml etilén-gllkol elegyéhez kis részletekben 2S8 mg nátriumot adtunk. Az ©legyet a nátnum teljes feloldódásáig kevertük, maid 15 ml dimetii-formamidot, ezután 1,0 g 4-metikfenll-szL.%aminsav~[8-klór5“C'p~tolii}-4~pirlmldinilj-amídof (a 14. referencia-példa szerint kapott vegyület) adtunk hozzá. Az elegyet 4 napon át 100°C-on kevertük. Ezután az elegyet bepereltük, és a maradékhoz 150 ml vizet, majd 1,0 ml ecetsavat adtunk. A kivált csapadékét kiszűrtük, vízzel mostuk és száritottuk, A nyers terméket szilikagélen kromatografáiva tisztítottuk, eluálószerként etii-acetát, metanol és 25 %-os vizes ammónia oldat 4:1:0,5 arányú ©legyét Használtuk, 500 mg 4-metil-feml-sxulfaminsay-{8~(2~hidroxi~etöxi)-5-(p~toíil)-4~pinmÍdi~ nöj-amldoi kaptunk. LG; tP: - 4,38 perc; (y+Hf - 415,16 (ES-e).
A 17. reakció vázlat szerinti eljárás mg 4~meíil-fenil-szulfaminsav-{6-(2~hidroxj~efoxi)-5-(p-toiil)-4~p!rimidinil]~amid (a 11, példa szerint kapott vegyület) 8 ml teirahidrofüránnai készített oldatához
14,6 mg nátnum-hidridet (60 %-os ásványolajos diszperzió) adtunk. Az elegyet még 15 percig kevertük, majd 39 mg 5~bróm-2-klór~pÍnmidtni adtunk hozzá, A kapott ©legyet 2 órán át 5Ö°C-on, ezután 80 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet bepároltuk, és a maradékhoz 10 %~os vizes citromsav oldatot adtunk. A kivált csapadékot kiszűrtük, vízzel mostuk, és szilikagélen kromatografáiva tisztítottuk. Eluálőszerként etii-acetát és hexán 1:1 arányú ©legyét használtuk, 34 mg á-metil-fenil-szulfamínsav-{6-[2-(5-bróm-pírimidin-2-il-oxí)-efoxi]-5-(p-foll1)-4-pirimidinil}-amidot kapu LG: ts « 5,34 perc; (M+Hf « 573,02 (ES+).
13. példa
3,5 g kálíum-terc-butoxid 35 ml etílén-gllkollai készített oldatához 1,8 g -szulfaminsav-[0~kíór“5-(4-klór-fenÍI)-4“pldmídíniij-amidot fa 15, referencia-példa szedni kapott vegyület) adtunk, és az elegyet 11 órán át 12Ö°C~on tartottuk. Az elegyet jeges vízbe öntöttük, és a vizes elegyet szilárd citromsavvaí pH 4~re savany ítottuk. A kivált csapadékot kiszűrtük, vízzel mostuk, és igen kis nyomáson szárítottuk, 1,77 g henzíí~szulíamínsav-(6-(2-hídröXi-eföxi}-5-(4-klór“feníl)“4“pihmídmíl]-amldoí kaptunk, LC: tR “ 4,36 perc; “435,09 (ES-B.
A 19. reakcíóvázlat szerinti eljárás
375 mg benzll-sz^ulfaminsav-[8-(2-hidrö.xí-etoxl)~5-(4-kíör-feníl)-4~pirímidlnil1~emid (a 13. példa szerint kapott vegyület) 30 ml teirahidrofuránnal készített oldatához 140 mg nátrium-hídndet (60 %-os ásványoiajos diszperzió) adtunk. Az elegyet 30 percig kevertük, majd 320 mg S-bröm-S-klŐr-pinmídínt adtunk hozzá, és a kapott elegyet 8 órán át 8ö°C-on kevertük, A reakcióelegyet jeges vízbe öntöttük, és szilárd citromsavval megsavanyítottuk. A kivált csapadékot kiszűrtük, és szílikagélen kromatografáivá tisztítottuk, Buálószerként hexán és etii-aoetát 2:1 arányú elegyet használtuk. 198 mg benzll~szulfamínsav-{6-j2-(5-bröm“pirímidin-2-íí-oxl)-etoxij~5-(4-klőr-fenll)-4~pi~ >ldíníl}~amidot kaptunk. LC: tR = 5,32 perc; [M+Hf = 592,08 (ESB.
Az 1-14, példában leírt eljárással állítottuk elő a megfelelő kiindulási anyagokból a 4-34. táblázatban felsorolt vegyülefekef, A táblázatokban az LC-MS adatok megjelölésű oszlopban a következő adatokat szerepeltettük az itt megadott sorrendben: tR, perc: [M+Hf (az eltéréseket külön közöljük).
XX X *Χ ΑΧ
X A * * X ♦ χχ χ lázat
A példa száma
LC-MS adatok
17,
19.
20. 21. 22.
23.
24.
(q) képlet (q) képlet (t) képlet (t) képlet (t) képlet (w) képlet <w) képlet (w) képlet (r) képlet (u) képlet (v) képlet (r) képlet (v) képlet (r) képlet (x) képlet
6,00; 543.18 4,95; 527,28 3,25; 435,65 4,48; 594,25 4,03; 544,10 5.21; 599,20 4,84; 548,97 5,67; 585,75 ks (r) képlet 4,67; 532,77 (v) képlet 5,07; 582,71
5. táblázat etek
A pél-
da O * n R3 LC-MS adaté
száma_
25. (q) képlet (u) képlet 4,07; 479,11
26. (q) képlet (v) képlet 4,88; 837,54
07 (q) képlet (r) képlet 4,51: 584,93
6. táblázat
0-3) általános képletö vegyületek
A példa száma R· R2 LC-MS adatok
28. (q) képlet (e) képlet 4,52; 429,14
29, (q) képlet (v) képlet 5,48; 535,38
30. (q) képlet (r) képlet 5,12; 537,22
» X (1-4) általános képletü vegyületek
A példa R5 száma
R2
LC-MS adatok
31 32. (q) képlet (u) képlet (v) képlet 3,99; 402,23 5,04; 650,50
33. (q) képlet (z) képlet 5,00; 616,18
34, (q) képlet (aa) képlet 4,47; 612.41
6. táblázat
iLSiá Italános képletü veqyöletek
A példa száma R? R2 LC-MS adatok
35. (ab) képlet (u) képlet 4,27:459,15
9. táblázat
0-5) általános képletü vegyületek
A példa száma
LC-MS adatok
40,
42.
43.
44.
(q) képlet (q) képlet (q) képlet (q) képlet (q) képlet (q) képlet (q) képlet (q) képlet (q) képlet (q) képlet (u) képlet (v) képlet (r) képlet (ao) képlet (x) képlet (aa) képlet (ad) képlet (ae) képlet (at) képlet (ag) képlet
4,13; 525,17 4,87; 882,50 4,55; 831,05 4,38; 603,45 5,31; 570,27 4,36; 545,11 4,29; 546,1.2 4,89; 644,24 4,50; 519,18 4,74; 52121 * * * φ φ * 4 «<Χ * » Λ ♦ «Φ* φΧ>
Á példa száma R R2 LC-MS adatok
46. (q) képlet (ah) képlet 4.71; 565,66
4 /. (ah képlet (u) képlet 4,10; 555,59
48. (al) képlet (v) képlet 4,52:713,18
49. (al) képlet (r) képlet 4,52; 663,54
50. (ai) képlet (aa) képlet 4,32; 675,34
51. (al) képlet h3c- 4,51; 524,91
52. (ai) képlet (ah) képlet 4,67; 595,20
53. (ai) képlet (af) képlet 4.65; 549,33
54. (aj) képlet (u) képlet 4,35; 559,30
55. (aj) képlet (r) képlet 4,79; 667,34
56, (aj) képlet (v) képlet 5,11; 717,09
57. (ai) képlet (aa) képlet 4,71; 678,68
58. (y) képlet (u) képlet 3,93; 515,38
59. (y) képlet (r) képlet 4,46; 623,48
60. (y) képlet (v) képlet 4,75; 673,39
61. (y) képlet (ad) képlet 4,15; 636,34
183. (ak) képlet (u) képlet 3,72; 462,98
184. (ak) képlet (v) képlet 4.54; 619,06
(I-7) általános képletű vegyűletek
A pél-
da R1 R2 LC-MS adatok
száma
62. (t) képlet (u) képlet 3,36; 526.04
63. (t) képlet (ag) képlet 4,29; 521,79
64. (t) képlet (af) képlet 4,10; 520,10
65, (t) képlet H2C- 3,87; 498,09
66, (t) képlet (v) képlet 4,40; 883,15
67. (q) képlet (u) képlet 4,30; 525,25
68. (q) képlet H3C- 4,34; 493,13
69, (q) képlet (af) képlet 4,95; 517,58 [M-Hf
70, (aj képlet (ag) képlet 5,13; 521,30
* * . ♦ X 4** $ φ χ ¢-« * X · 1>
-Χ-χ* «*:< .*.
Φ Χ«Φχ S X *
Api de
LC-MS adatok száma
71.
q) képlet (v) ke
5.22: 683.42
Á példa száma R1 R3 LC-MS adató
72. (q) képlet (a) képlet 3,79; 524,28
73. (q) képlet (v) képlet 4,78; 881,59
74. (q) képlet (z) képlet 4,70; 648,25
75, (q) képlet (aa) képlet 4,30; 645,85
75, (w) képlet (u) képlet 3,73; 530,25
77. (w) képlet (af) képlet 4,38; 524,23
78. (w) képlet (ag) képlet 4,59; 526,10
79. (w) képlet H3C- 4,36; 500,14
80. (w) képlet (v) képlet 4.82; 688,54
81. (w) képlet (aa) képlet 4,25; 650,09
82. (ab) képlet (af) képlet 4,43; 502,16
12, táblázat
A példa Rf R2 LC-MS adatok szánna
83. 84. 85. (t) képlet (t) képset (t) képlet (u) képlet (v) képlet (r) képlet 3,38; 488,30 4,46; 646,17 4,15; 596,31
86. (t) képlet (aa) képlet 3,98; 808,69
87. (q) képlet (u) képlet 4,77; 488,18
88. (q) képlet (v) képlet 5,89; 844,83
89. (q) képlet (r) képlet 5,56; 595,20
* >
* » φ
*··.* φ ·» Χ Κ φ * »5 » * .« «·<
. # φ *·»* ♦»«·
A pél·
da száma R R LC-MS adatok
90. (q) képlet (z) képlet 5,82: 911,19
91. f'q) képlet (aa) képlet 5,31; 607,32
13. táblázat
ÍLIOL általános képietü vegv öletek
A pél·
da száma R! R LC-MS adatok
92. (t) képlet fu) képlet 2,54; 449,08
93. fi) képlet fy) képlet 4,20; 605,54
94. (1) képlet (r) képlet 3,82; 556,15
95. (q) képlet (u) képlet 4,14; 447,26
99. (q) képlet fv) képlet 5,10; 604,67
97. fq) képlet (z) képlet 5,01; 571,18
98, fq) képlet faa) képlet 4,53; 567,23
14. táblázat
0-11) általános képietü vegyületek
A pel-
da R' R LC-MS adatok
száma
99. (q) képlet fu) képlet 4,46; 481,20
100. fq) képlet fy) képlet ο,ρο; emz ,0/
101. fq) képlet {r) képlet 5,14; 589,15
102. (q) képlet fz) képlet 5,.55: 603,27
103. lak) képlet fu) képlet 3,88; 419,01
104. fák) képlet (y) képlet 4,93; 575,13
105. (ak) képlet fz) képlet 4,84; 543,20
105. fal) képlet (a) képlet 4,12; 445,11
107. fal) képlet (v) képlet 5,03; 601,28
« f « *
15, táblázat (M2) általános képletü vegyületek
Á példa R5
IC-MS adatok szama
109,
110, 111, (v) képlet 4,92; 870,30 (z) képlet 5,07; 535,34 fr) képlet 4,76; 620,07
16, táblázat (1-1) általános képletü vegyületek
A példa száma R’ R2 LC-MS adatok
112. (al) képlet fv) képlet 5,28; 557,18
113. (al) képlet (r) képlet 4,86; 507,28
114. (am) képlet fv) képlet 4,92; 543,16
115, (ak) képlet (v) képlet 4,87; 531,13
116. (ak) képlet fz) képlet 4,75; 437,24
117. fan) képlet fv) képlet 5,32; 559,19
115, fan) képlet (z) képlet 5,23; 525,31
17. táblázat
(1-5) általános képlető veqyü: etek
A pél-
da R‘ R2 LC-MS adatok
száma
119. (al) képlet (v) képlet 5,20; 537,14
120. fal) képlet fr) képlet 4,77; 487,25
121. fal) képlet fac) képlet 4,55; 458,89
144. (ab) képlet fa) képlet 4,27; 459,15
145. (ab) képlet fv) képlet 5,77; 516,66
148. (ab) képlet (r) képlet 8,01; 567,38
β rf Í ÍMÍ -i
Φ * Xr* φ * <
* '· - ·> r * *. * «·*#$·
A példa száma R' R2 LC-MS adatok
147. (ab) képlet (z) képlet 5,22; 582,88
(1-13) általános képletö vegyületek
A pék
da o i R2 LC-MS adatok
száma
10? i QaAa a (ao) képlet (u) képlet 3,83; 488,49
123. (ao) képlet (v) képlet 4,66; 848,30
124. (ao) képlet (r) képlet 4,29; 598,44
125, (ap) képlet (u) képlet 3,98; 489,58
128.
127.
128, (ap) képlet (ap) képlet (ap) képlet (v) képlet (r) képlet (ef) képlet
4,79; 845,07 4,47; 597,31 4,47; 483,34
A példa száma R1 R2 LC-MS adatok
129, (ao) képlet (u) képlet 4,29; 530,49
130. (ao) képlet (v) képlet 5,35; 886,27
131. (ao) képlet (r) képlet 4,93: 838,64
132. (ap) képlet (u) képlet 4,70;. 531,54
133. (ap) képlet (v) képlet 5,39; 689,28
134, (ap) képlet (r) képlet 5,08: 639,38
135. (ap) képlet (x) képlet 5,83: 876,34
* * * >♦
A A
20. táblázat
A példa száma R1 . R2 LC-MS adatok
136. (aq) képlet (u) képlet 4,11:491,29
137. (aq) képlet (v) képlet 4,88; 649,18
138. (aq) képlet (z) képlet 4,82; 615,67
A példa száma FT R2 LC-MS adatok
139, (ap) képlet (u) képlet 4,27; 543,37
140. (ap) képlet H3C- 4,55; 513.31
141. (ap) képlet (ah) képlet 4,70; 583,52
142. (ap) képlet (v) képlet 4,92; 701,37
143. (ap) képlet (r) képlet 4,60; 651,40
22, táblázat (1-17) általános képletö vegyületek
A pél- R1 R2 LC-MS adatok
da
száma
149.
4,43; 582,16 4,27; 538,16
23, táblázat
A példa száma * R R2 LC-MS adatok
150, H- (u) képlet 4,37; 522,83 (M-Rf
151, K~ ív) képlet 5,21; 832,93
152, H~ (r) 4,88: 631,13 (M-Hf
24. táblázat
0-19) általános Reptető vec iVületek
A pél-
da Q ! A R LC-MS adatok
száma
153. (ao) képlet (u) képlet 3,15; 523,09 (M-Hf
154, (ap) képlet (a) képlet 3,20; 528,5
155, (ap) képlet íz) képlet 3,98; 550,39
158, (ap) képlet (v) képlet 4,00; 884.29
157. (ap) képlet (ar) képlet 3,88; 809,32
158, (ao) képlet (z) Reptet 4,14; 649,30
25. táblázat
0-20) általános Reptető vec ivületek
da R' R* LC-MS as latok
száma
180. (ao) képlet (al) képlet 4,58; 548 ,41
161. (ao) képlet H3C~ 4,32; 524 ,19
φ φ < Φ φ X X Φ « Λ « Φ X X Φ
X X» φ *ΧΧ φΧν ♦ X
28, táblázat i-21) általános képletü vegyületek
A pék
ba száma_ R' Rz LC-MS adatok
162. H- (u) képlet 4,41; 511,11
183. H- (v) képlet 5,28; 868,91
154. (r) képlet 4,98; 519,17
27. táblázat
A példa száma R1 R2 LC-MS adatok
185. (ap) képlet (u) képlet 3,90; 585,52
168. (ap) képlet (v) képlet 4,69: 743,19
187. (ap) képlet (ac) képlet 4,24; 663,47
188. (ap) képlet (ae) képlet 4,78; 704,54
28. táblázat
(L23I általános képletü
A példa száma R1 R2 LC-MS adatok
189. (ap) képlet (u) képlet 4,18; 555,69
170, (ap) képlet (v) képlet 4,76; 713,28
171. (ap) képlet (ae) képlet 4,45; 633,84
í i Λ (ap) képlet (ae) képlet 4.88; 874,55
V Φ φφ>Χ Φ ♦ ♦ χ χ * * X « »Αφ X Φ »χ*
Φ κ ♦:»«» * φ Φ.·φ Φ Φ ·
29. táblázat általános képletö yeovbletek
A pél- da R5 száma R2 LC-MS adatok
173. (ap) képlet (o) képlet 4,20; 555,37
174. (ap) képlet (v) képlet 4,99. 713,35
175. (ap) képlet (ac) képlet 4,45:633,70
176. (ap) képlet (ae) képlet 4,99; 674,95
30, táblázat
A példa száma R1 R2 LC-MS adatok
177. (ao) képlet HaC- 4,54; 508,22
178. (ao) képlet (aí) képlet 4,62; 532,23
179. (ao) képlet (u) képlet 3,90; 538,33
180. (ao) képlet (ás) képlet 4,46; 552,27
181 (ao) képlet (ae) képlat 4,78, 657,46
182, (ao) képlet (v) képlet 4,91; 696,51
táblázat (1-26) általános képlete vegyületek ahol a 138. és 189. számé vegyület refréned vegyület
A pél-
da R1 R2 LC-MS adatok
száma_ ..............____.................................... ------ ................................... --------...-...- --r.........
185. (át) képlet HgC- 4,34; 507.15
186. (át) képlet (u) képlet 4.51; 539,47
187. (át) képlet (v) képlet 5,13; 695,09 (M-H)'
188. (aí) képlet (r) képlet 4,86; 647,43
189 (au) képlet (u) képlet 3,56; 505,35
* Φ*Α
A példa száma R1 R LC-MS adatok
190, (an) képlet (v) képlet 4,38; 863,05
191. (av) képlet (z) képlet 477; 815,32
32. táblázat ί 1-27) általános képletű vs
A példa száma 9 R: -> R LC-MS adatok
192. (at) képlet (n) képlet 4,84; 447.17 (M~Kf
193. (at) képlet (v) képlet 5,56; 607,22
194. (at) képlet (r) képlet 5,31; 557,42
33. táblázat (528) általános képletű vegyületek iVirt>Ti^v<v<->hTfr>ifcifc>-nrn-ii»-nnn;'i?iri.n.i>.i>;n.ri.iiiriinini(iini«ini(ww»*»Awvtwwwrr^¥'tfrriÍ-rrrrrrrrrr»'iruTnrfinrrirr>rrrr>cwx^xxxx-ti
A példa száma R' R LC-MS adatok
195. (aw) képlet (u) képlet 3,92; 431,09
198. (aw) képlet (v) képlet 4,99; 567,13
197. (aw) képlet (z) képlet 4,90,-555,18
χ χ ” « »χχ ♦ * ·χ « X V β V X Χν X *
34, táblázat
Á pél- da száma X R R2 LC-MS adatok
198. (ap) képlet (ac) képlet 4,11; 551,34
199, (ap) képlet (v) képlet 4,61; 633,37
200. (ap) képlet (r) képlet 4,35; 583,40
201, (ap) képlet (x) képlet 5,05; 817,98
202. (ap) képlet (v) képlet 4,51; 632,16
Α 20. reaköóvázlat szerinti eljárás (a) lépés; Az [51 közleményben leírtak szerint 4,6-öifciór-5-(2:-metöX.i-fenoxi}-2rtö-szulfanllj-pirímidint áhítottunk elő úgy, hogy 6,4 g fiakarbamidot 20,32 g 2-(2-metoxi~fen<bd)-maiönsav~dimetll»észferrel kondenzáltunk, majd á kapott 2-merkap« fo-5-(2-metolxi-fenoxi)-pirimid!n-4t6-diolt 5,9 ml metil-jodiddal reagáitattuk, végül a közbenső terméket Ν,Ν-dímetll-anilln jelenlétében feszfor-oxi-kloriddal klóroztuk. Hozam: 18,8 g. LC-MS: tR - 5,73 perc; [M+Hf - 318,2.
(b) lépés: 1,5 g 4,8-diklőn5“(2-metoxl-fenoxl)“2-(mefíl-szulfaníl)~pínmidin 30 ml dimelil-szulíoxíddal készített oldatához 2,12 g benzil-szulfamínsav-smid-káliumsöt (a 22. referencia-példa szerint kapott vegyűlet) adtunk. Az elegyet még 18 órán át kevertük, majd vízbe öntöttük, A vizes elegyet 1.S g szilárd citromsavval megsavanyltottuk, és Ö°C»ra hűtöttük. A kivált csapadékot kiszűrtük, és szillkagél oszlopon kromatografálva tisztítottuk. Elnálószerként hexán és etil-acetát 2:1 arányú elegyet használtuk. Fehér por formájában 1,75 g henzil-szuifamlnsav-(6-klőr~5~(2-metcxl-fenoxl)-2“(metil-szuifanil)-pirimidin-4-iipamidot kaptunk, LC-MS: tR ~ 5,27 perc; [M+Hf ~
457,04.
χ *** * X Φ χ Φ # ***Φ χ» e » íc) lépés; 1,87 g káiium-ferc-butiiát 30 ml etílén-glikoial készített oldatához 1775 g benzil~szuifaminsav-[e^klór-5-(2“metoxl“fenoxi)~2~(metil~szulfanil)-pínmidín-4-ilj~amídót adtunk, és az elegyet 40 órán át 1 ÖÖ^C-on kevertük, A reakcióelegyet 120 ml vízbe öntöttük, 1,9 g szilárd dtromsavval megsavanyitotfuk, és OísC~ra hütöttük. A kivált csapadékot kiszűrtük, vízzel mostuk, és igen kis nyomáson szántottuk. Benzikszulfaminsav-{6-(2-bidroxi~etoxi)-5-(2~metoxi~fenoxi)-2~(metí1~szultanli)-pínmídín~4-ili-amldot (a 203. példa szerinti vegyület) kaptunk. LC-MS: tR - 4,70 perc; (M*Hf' ~ 493,09.
<d) lépés: 1,49 g benzil-szüfóminsav-{8-(2-hldroxl-etoi)~5-<2-m.etöxi~feoaxi)-2-(metil“Szulfanií)-pirímidin-4-ilj-amíd 50 ml diklór-metánnal készített oldatához Ö°C-on( keverés közben, lassú ütemben 1,85 g 70 %-os m-klór-peroxi-benzoesav 15 ml diklór-metánnal készített oldatát adtuk. Az elegyet 30 percig 0°C-on, ezután 1,5 órán át szobahőmérsékleten kevertük, végül a termékkiválás megkezdődéséig csökkentett nyomáson beíoményítettük, A terméket kiszűrtük, és szílíkagélen kromatografálva tisztítottuk. Eiuálószerként etil-ecetét és hexán 2:1 arányú elegyét használtuk. Fehér por formájában 1,4 g benzil-szulfaminsaV”(6-(2-hidroxi~etoxi)-2-(metán-szulfonll)~5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidín~4-ilj~amidot (a 204. példa szerinti vegyület) kaptunk, LC-MS: tR = 4,12 perc; = 525,09.
(á) lépés: 85 mg benzíl-szulfamínsav-[6-(2~hidroxí~etoxl)~2-(metán~szuifönii)-5~(2“metoxi-fenoxl)-pínmídín-4~ilj-amíd 2 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 2 ml morfohnt adtunk, A reakcióelegyet 48 órán át 45'C-on kevertük, majd vízbe a vizes elegyet szilárd citromsavval megsavanyítottuk, és etilacetáttal kétszer extraháltuk. Az etií-acetátos extraktumokat egyesítettük, 10 %-os vizes citromsav oldattal és vizes nátríum-kiörid oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, szűrtük, és a szűrletet bepároltuk. A nyers terméket lemezeken kromatografálva tisztítottuk, eiuálószerként foiuol és etii-acefát 1:1 arányú elegyét használtuk. 50 mg benzií~sznlfaminsav-[5-(2~hídroxi~efoxi)-5-(2-mefoxÍ-fenoxi)~2-(mortolin~4-!l)-pihmídín~ “4-ilj-amidot (a 205. példa szenntl vegyület) kaptunk, LC-MS: tR = 4,89 perc; [M+Hf ~ 532,15.
* χχ φ * φ ♦ ΦΦ.
(f) lépés: 50 mg benzll-szulfamínsav-[5-(2~hidroxl-etoxi)~5-(2-metox1~fenoxl)~2-(morfc1in-4-iÍ)-pirímidin-4-Ílj-amldbő! (a 205. példa szerint kapott vegyöíet) kiindulva az S.s 12. és 14. példában leírt eljárással 40 mg όοη2^3Ζ^Μ8ϊηίηΒ3ν-{δ-(2~(5^Γ0ιη-ρίnmidin-2-il-oxi)-efoxij-5-(2-metoxi-fenoxi)-2~(morfolln-4-5Í}-pirimidin-4-íl}-amídot áhítottunk elő. LC-MS: tR ~ 5,53 perc: [M*Hf ~ 690,50.
A 203-208. példában leírt műveletekkel állíthatjuk elő a (202)-(208) képletü vegyületeket A fenti eljárás alkalmazhatósága azonban nem korlátozódik az Itt bemutatott szerkezetű vegyületek előállítására; ugyanez a módszer egyéb származékok, köztük a szuüamtd-molekularészen más csoportot hordozó vegyületek előállítására is alkalmas.
ü lépés: A kiindulási anyagként felhasznált 4-[4f5-díkiór~5~(2-metoxl-fenoxl)-p1nmÍdin-2-ilj-píndin-2-karbonitnit a WO 95/19459 és WO 00/42035 sz. nemzetközi közzétételi iratban ismertetett eljárással állíthatjuk elő.
lépés; 3,2 g 4-[4!5»dik!ér«S-(2~metöxi~fenoxÍj“PÍrim!dlm2-ílj»plndin~2~karhönltril 20 ml dimetií-szulfoxiddal készített oldatához 1,7 ml N-etll~dl-izopropíl~amlnt és 3,52 g benzll-szulfamínsav-amíd-káliumsót adtunk, Az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd jeges vízbe öntöttük, és szilárd cííromsavvaí megsavanyítottuk. A kivált csapadékot kiszűrtök, és etll-acetátbö! átkristályosítottuk. 4/17 g benzíl-szuffaminsav-(6-klőr-2~(2~cíano-pindin-4-íl)-5-(2~metoxí-fenoxÍ)-pirimidín-4~ílj-amidot kaptunk. LC-MS: tR ~ 5,55 perc: (M+Hf ~ 523,29.
(ej lépés: 4,17 g benzh-szulfaminsav-j8-klör-2~(2-cíano~pirídín~4~ií)~5-(2~metoxí ~íenoxl)~pídmidin~4-lil~amid 55 ml dímeííl-formamiddat készített oldatához 5,2 g náírlum-azídot és 4,28 g ammónlum-khndot adtunk, ós az elegyet 20 órán át 80°C~on kevertük. Ezután az elegyet vízbe öntöttük, és eílkaceíáttal exíraháltuk, A fázisokat szétválasztottuk, a vizes fázist ecetsswal 5 körük pH-ra savanyítottuk, és etil-acetáttál extraháltuk. A második extraháláskor kapott szerves fázisokat egyesítettük, vizes
Φ )&φ nátdum-klorid oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szántottuk, szűrtük, és a szőrietet bepároltuk. A nyers terméket szillkagélen kmmatografálva tisztítottuk, eluálőszerként etil-ecetét, metanol és ammónia 5:1:0,5 arányú elegyet használ· tűk. 1,67 g benzíl-szylfamínsay“{6~k1őr-5-(2-metoxi~fenöxl)-2-(2-(1 H-tetrazoi-S-líj-pIridin-4-llj-plrimidln~4~il}~amidot kaptunk, LC-MS: tR - 5,02 perc; ~ 585,38.
Cd) lépés: 150 mg 08ηζ1Ι~3ζυΙί3^1ηδ3ν~{δ-ΚΙ0Γ-5~(2^οΙοχί~ίοηοχί)-2-(2~( 1 M-tetr azol-5-il)-piddin-4-ilj-pirimidín-4-il}-amidból az 1., 8. és 9. példában leírt eljárással 50 mg benzli-szulfamlnsav~{6-metoxl·5~(2-metoxi~fenoxi)“2~f2-(1H~tetra2ol·5-llj-piridln-4»ll}-píFlmídin~4-il}~amídol (a 207, példa szerinti vegyölet) állítottunk elő. LC-MS; tR ~ 4,84 perc; [M*Hf ~ 552,29.
A 22. reakdővázlat
0X1álü
A 207. példa (d) lépésében leírt eljárással 1,5 g ©ίοχ8)-5-(2-Γη©1οχί-Τδηοχί)-2-{2-{1Η4βΐΓθζο1-5-ί1>ρ1π<βη: elő. LC-MS: tR = 4,28 perc; {M*Hf = ií-szuífamínsav~(8-(2-hídr>-44i]~pirimidin-4-il^amidot
-ÖXÍ)
A 23. reakcióvázlat szerinti eljárás
A 207. példa (d) lépésében leírt eljárással 94 mg benzil-szolfáminsav~{6~(alill~ -5-(2~mefoχl-fenoxi)-2-{2~(1H-tetrazol·5~ll)~piridin-4~ilj~plrimidln-4-il}-amldot áüítoteiő. LG-MS: 4,98 perc; [M+Hf ~ 588,70.
A 207. példa (d) lépésében leírt eljárással íÖÖ mg benzil“Szulíaminsav~{5-(2-metoxí-fenoxO-e-Cprop^-lnil-oxO-S-^-CIH-tefrazol-ő-llj-i^ridlR-é-lil-pinmldln-A-lll-aml dót állítottunk elő. LC-MS: tR ~ 4,77 perc; [M+Hf = 488,51,
211-212. példa
A 25. reakciévázlat szer
Λ Κ* Λ« ψ ν ♦ $ ♦ Κ'
Ο* Λ. . .♦« χ. χ.φψ
A kiindulási anyagként felhasznált 2-klór-5»metoxi-fenoit M, dulia és 3, de Rosnay módszerével (Chlmie Tbérapeutique 4, 334-343 (1969)1 állítottuk elő.
(a) lépés: 2-Klór-5-metoxi-fenolt az 1. referencia-példa (b) lépésében leírtak szerint aceíonban, kálium-karbonát jelenlétében klór-diniafii-malonáftai reagáitattunk. 2~(2~Klór“5-metoxl-fenoxi)-mabnsav-dlmefil~észtert kaptunk, (bt lépés: 2-(2-Kiór~5-metoxi~fenoxt)-malonsay-dÍmeiÍI~észterből és formamldln-hidraklondből az 1, referencia-példa (c) lépésében leírt eljárással 5-(2-klór-5-metoxi“ -fenöxi)-pinuddln~4,8~diolt állítottunk elő, (c) lépés: 5-(2~Ktör-5-mebxi-fenoxi)-pirimidin-4,6-dlolből a 3. referencia-példa (fe) lépésében leírt eljárással 4,8~dlklór-S-(2~kiór-5-metoxi-fenoxl)-pirimidlnt állítottunk elő. LC-MS: tR ~ 5,18 perc; {M+Hf ~ 306,40, 'Ή-NMR spektrum adatai (CQCI3), ppm: 8,7 (s, 1H), 7,4 (d, 1R), 8,5 íd, ÍR), 5,02 (s, 1H), 3,88 (s,: 3R), (d) lépés: 1 g 4,6-diklÖr-5-(2-kbr-5-metoxÍ-fenoxi)-pidmidínből és 1,21 g henzil-szulfamlnsav-arnid-káíiumsőbói a 15, referencia-példában leírt eljárással 0,7 g benz0-szulfaminsav~[5’*klőr-5-(2>klór-5”metoxt-fenoxí)*pidmidin?4-fl]-amídot állítottunk elő, LC-MS: tR = 5,13 perc; [M*Hf = 458,91.
fe) lépés: 0,697 g benzii-szulfaminsav-[6-klér-5~(2~kbr-5~metoxí~fenox!)-pírimi~ din~4~ilj-aroidból a 3., lö. vagy 13. példában leírt eljárással 0,8 g benzlkszulfaminsav-(5-{2-klór-5»met-oxi4enoxi)-8-(2-hidmxRetQXÍ)~plHmid«-4~H]~amÍdot (a 211. példa szerinti vegyület) áhítottunk elő. LOMS; tR ~ 4,50 perc; = 461,12.
(f) lépés: 120 mg banzikszulfaniinsav~[5~(2-klőr~5~metoxl~fenoxi)-6~(2-hidrQxi-etoxl)“pirimldln-4-ilj-amidból (a 211, példa szerint kapott vegyület) és WO mg 5-bróm-2-kiőr-plnmldlnből a 14. példában leírt eljárással 77 mg benzh-szulfaminsav~{6~f2-(5-brőm-pirlmldln-2~íl-oxi)-etoxij~5-(2-klcr~5~metoxi~fenoxl)-plnmldi?>4-il}“amidct állítottunk elő, LC-MS: tR ~ 5,29 perc; [M+Rf ~ 839,04,
213. példa :*'*·»*
A 26. reakcíövázsat szerinti eljárás
240 mg όβηζΙ1~&ζαΙΓ8ΓηΙη38ν“(5-(2-ΚΙ0Γ-δ-η)θ1οχ1-ίοηοχί)-δ-(2-όΙ0ΓθχΙ-οίοχ1)~ρΐΓίmidin~4-ll]~amidból (a 211, példa szánni kapott vegyüiet) és 180 mg 5-(metií-szulfa~ nil)-2-klör-pirímidínböl a 14. példában leírt eljárással 138 mg benzíl-szulfammsav-{8-|2-(5-/mefi!~szulfaniU-plrlm1din-2~il~oxi)-efoxij-5-(2-kiór~5-metoxi-fenoxí)-pirimidin-4-í -amidet állítottunk elő. LC-MS: tR = 5,22 perc: [M+Hf ~ 808,75.
214, példa mg benzíl-szulíaminsaV{8-(2-(5-/mefíkszuifaníÍZ-pÍnmídín-2-i1-oxi)-etoxíj’'5~ -(2-klőr-5-metoxhfeníOxi)-pihmidín~4-il}-amidot (a 213. példa szerint kapott vegyüiet) a szakirodalomban közöltek szerint pereeetsavval oxidáltunk, 47 mg. banzil-szulfamínsav-{5-(2«klór-5-metöXÍ«fenoxiH~(2-(5~/metán-szulfonll/~plomldin-2-lhoxl)-eíoxl>pirímidin~4-ií}~amídof kaptunk, LC-MS: ~ 4,72 perc; jTM+Hf ~ 835,05.
A 211-214. példában leírt műveletekkel állíthatjuk elő a (209)-(214) képletü vegyületeket. A fenti eljárás alkalmazhatósága azonban nem korlátozódik az itt bemutatott szerkezetű vegyületek előállítására; ugyanez a módszer egyéb származékok, köztük a szulfamíd-molekularészen és/vagy a pírimidin-gyűrü 6-os helyzetéhez kapcsolódó oldaííánchan más csoportot hordozó vegyületek előállítására is alkalmas.
A fenti példákban leírt, az 1-4, reakcíővázlaton összefoglalt, és az idézett közleményekben Ismertetett eljárásokkal állíthatjuk elő az Á, táblázatban felsorolt (I-30) és (1-31) általános képletü vegyületeket A képletekben a jelölés az adott csoportnak a molekula többi részéhez való kapcsolódási helyzetét jelenti,
218, példa
A fenti példákban leírt, az 1-4. reakcióvázlaton összefoglalt, és az idézett közleményekben ismertetett eljárásokkal állíthatjuk elő az A, táblázatban felsorolt (I-32), (I-33) és (l-34) általános képletü vegyületeket. A képletekben a -í— jelölés az adott csoportnak a molekula többi részéhez való kapcsolódási helyzetét jelenti.

Claims (14)

Szabadalmi igénypontok
1, (II) általános képiető vegyület - e képletben
R1 hidrogénatomot vagy árit-, aríí-alkil-, hetsroahi-, hetoroartl-aíkii-, clkloalkíl-, cikioaíkií-alkih heWöcM-, hateröciklii-alkií- vagy aikilcsoportot jelent;
R* -CHs, KCWsVY-R’, -íCM^-C<A<CHs)?~Z-R* -(CH^C^CR^R* vagy -CHr -tetrabsdrofuran-2-ii- csoportot jelent,
R’ aril- vagy hetefoahi-csopörtot jelent;
R* jelentése hidrogénatom vagy trífíoor-meiii-, alkil-, aíkíí-aminó-, síkíí~oxi~, aikil-oxí-aíkií-oxi-, hidröxi-aiköxi-, aikíl-szulflnii-, alkil-tio-, aikiMío-aíkil-, hídroxi-aikíl·, aikit-oxi-alkil·, hidroxí-alkil-oxhalkil-, hídroxi-alkil-amino-, alkit-amíno-alkíi-, amino-, dialktí-amino- N-{hldroxi-aikil)-M-(atkii)~amlno-, aril-, aril-amíno-, artí-aM-amino-, aril-tio-, artí-aikii-íio-, aríl-oxi~, ahl-alkil-axk artl-alkit-, ariS-szolnnil-, heferoskl-, heteroahl-oxi~, heteroahkalkií-oxl·, hetsroanl-smino-, heterűarii-alkll-amino-, heteroaril-tlo-, heíefoarii-alkiMío-, heteroaril-aíkíl-, heteroani-szüfinil-, heterociklii-, heterociklil-alkíí-oxi-, hetsroeíkííí-oxl·, hetenxiklii-amino-, heferociküi-alkíkamíno-, heterociklil-tio-, heterocikili-aikil-tio-, heterocikiihaikii-, heterc>ciklil-szulfinil-, clkloalkíl-, clkloatkii-oxh, cikloalklkaikíí-oxi-, cikioaíkíi-amíno-, cikloalkil-alkil-amino-, eikloaíkit-tío-, oikioalkíl-alkil-tío-, cikioalkil-aikíl- vagy cikioalkíl-szulfinii-csoport;
X vegyértékkőtést vagy -0-, -S- vagy -CHr csoportot jelent;
Y vegyértékkötést vagy -Ο-, -NH-, ~NH-SÖr, -HH-Sös-HH~, -0-C0-, -CÖ-Ö-, -O-CO-NH-, -NH-CG-G- vagy -NH-CÖ- BH- csoportot jelent,
-[2,2'jfeiplóm id lmi~441~oxi J-etH-észter, benzil-szülf3mmsav~{6-[2-(5~bróm-pir!midin~2-it-oxi)“etoxíj-'5-í2-metoxi-fenoxi)-j2,21]bi-pinmtdmil-4~il}~amid, cikloproprl-mstti-szuifeminsav-{6-[2-(5-bróm-pinmidin-2ál-oxi}-etoxij~S-(2~metoxi-fen-oxi)i212’]bi” plrimldinii-4-ilRamld,
1uran~2-il-metll~szulfaminsav-(6-i2-(5-bróm-pirimídin-2-ll-oxi)-efoxij-5~í2-metoxi-ten~oxi)-[2í2'jbipirimldinil-4-iij-amíd, cikiopropH-szölf®nkt-sav-{6’|2-{.S“bróEn-pí^«idkt-2-á-ox!>8toxi]-5-(2~metoi-f^oxiH2,21t^srt^ldinil-4-iO-amid, benzil-szolfaminsav46~[2-(5-bróm-pinmidin-2-ii-oxí)-etőxij-5-(2-metoxi-fenoxi)-piriml-din-4-ilj-amid.
füran-2~il~metll-szuifaminsav-{6-l2--(S“bróm-p!rimidih-24l-oxi}-etox!j-5-(4-klór-íénit}-piri-mtdfn-4~il}~amid, ciklopropil-metíl-szoltaminsav-{5~(4-klón-fenilj-8-í2-(5~mefoxi-pirimidln~2-íl-oxl)-efoxij-pirimldln~ •4-!!}-ámÍd, ciklopropil-metil-szulfaminsav-{6-[2~(5-bróm-pinmidin-24i-oxi)-etoxi]-5-(4-kiŐr-feni1)-pirimidin-4-llj-amid, ciklöpröpfi-metil“SZUltamlnsav-{8-[2-(5-bróm-pihmidln-2~ll~oxi)-etoxi]-5-(p~tolil)-plri:mi-dln-44i)~
-amid, benzil-szuifaminsav-{8-(2-(5-brőm-plr;midin-2-il~oxi}-étoxlj-2(piridln-4-ill-5-(p-toSI)-pín-midin-4-llj-amid, benzÍl-szoltaminsav~{8T:2-(5~bróm-pirlmldin-2-il-oxi)-etoxíj-5-(4-klór-fen4>2-(pirldin-44l)-pirimldln~4~il}--amid, etll~szdiíamlns3v-{5~í4-brőm-ferilb-6~í245-brón^pirimídíR-2-si-öxi)-etoxi]-pjhmidin“4~ii}-amid,
6δ ben2a-s£.u8amInsav-4é*^-(54MóTO-pWmkíín-2-8-oxl)“et!0xíl-6-(4-klőr-feml}i^Wíhn-44{}-amíd; be.n2«-szulfemiRsav4^45~feröoi-^imidin-2 -a-oxi>^etoxfl-6~C4~bróm^fen:H')-p^rimidSn>-4>H>~arT^d, pindin-2~it-Fnsbl-szalf8minssv-{S42-(5-bróm-pirimídtn~24t-oxl}~eto.xi]-5'-(4-kiöa?epii}'pmmidin-4-ii}~amíd, tlofen-2-h~meSl-szulfemmssv~{642-{5-brdm-pi!'imídto-2-il-öxi)-etoxí)-5-{4ktör-feml)-píh-midiri-4“
-ii}~amid,
Ρ3ηζΗ-5ζυ49ίη1ηδ3ν4δ~(2-ΚΙ0Γ-δ-ηΐ0ΐοχΜ0ηοχί}-δ-[2-{δ-ΡΓ0?η-ρίη^ίΟΐη-2~ίΙ-οχ!}-οίοχΟ··ρΪΓΐ?ηίΟίη~4 4í}~amid és etíkszpkémlnsav-{5~(4-kiőr-tenii}-842-{S”bÍOm-pidmidín-2-ilOxí)-etoxi}-pirimidin-44l}~emid.
2. Az 1. igénypont szerinti (II) általános képletű vegyület, amely vegyület leírható a (Ili) általános képlettel - a képletben R5, R2 és R4 jelentése az 1, igénypontban a (íl) általános képletnél megadott, és A hidrogén-, kiér-, öröm- vagy fluoratomot vagy raetié, etil-, triflüor-metil· vagy metoxiesoportot jelent, vagy a (W) általános képletű vegyület optikailag tiszta enantiomerei vagy dlasztereomerei, enantiomer- vagy diasztereomer-elegyei, diasztereomer racemátjai, a diasztereomer raeemétofc elegyei és mezo-formái, továbbá gyógyászatilag alkalmazható sói,
2 oxigénatomot vagy vegyértékkőtést jelent.
k értéke egész szára, mégpedig 1, 2,3,4,5 vagy S, n értéke egész szám, mégpedig 2, 3,4, 5 vagy 6, m értéke egész szám, mégpedig 1,2,3,4 vagy S, p értéke egész szára, mégpedig 0 (nulla), 1. 2 vagy 3, azzal a megkötéssel, hogy ha p értéke 0 f nulla), akkor 2 nem lehet oxigénatom,
R* hidrogénatomot vagy aril-, heteroaní-, alkil- vagy ctktoaíkíl-csoportot jelent,
R* és Rc egymástői függetlenül hidrogénatomot vagy alkiíesoportot jelent, és
R° hidrogénatomot vagy alkil'·, aril- vagy heteroaríí-esoportot jelent; ahol alkilcsoport jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport; atkllénosoport jelentése 1-7 szénatomos alkiléncsoport; aíkoxicsoport jelentése 1 -7 szénatomos aíkoxicsoport; alkenliesoport jelentése 2-7 szénatomos aiksnilosoport; aikeniiénosoport jelentése 2-7 szénatomos aikeniiénosoport; alklniíosoport jelentése 2-7 szénatomos síklnilescport; cikloalkiiosoport jelentése 3-7 szénatomos telített szénhidrcgéngyürü;
árucsoport jelentése 6-10 szénatomos szubsztitoáiatlan vagy mono-, di- vagy toszubsztítoált aromás gyűrű, amely arilcsoporttal, halogénatommal, hidroxil-, alkil-, aíkenil-, síkinli- alkoxi-, alkeniloxi-, alkinilaikiloxl-, aikenilén-, aikilénoxi- vagy alkiléndioxi-csoporttai lehet szebsztitoáiva, amely a fenilgyürüvai 5- vagy 8-tagú gyűrűt képez, hHroxialkií-, hidroxiaikenii-, hidroxiaiklialklnii-, alkiioxiaikii-, aikiioxialkiloxl-, trlfloormetil-, triőoormetoxi-, cikloalkil-, hidrcxsclkloalkik heterocikill- vagy heteroaril-cseport;
heteroanlcsopert jelentése 8-tagö aromás gyűrő, amely í~4 niírogénafomoí tartalmaz, benzollal kondenzált 6-íagö aromás gyűrő, amely 1-3 nitrogénaiomot tartalmaz, 5-iagú aromás gyűrő, amely egy oxigén- vagy egy nitrogén- vagy egy kénatomot tartalmaz, benzollal kondenzált 5-tagű aromás gyűrő, amely egy oxigén- vagy egy nitrogén- vagy egy kénatomot tartalmaz, 5-tagó aromás gyűrű, amely egy oxigén- és agy nitrogénatomot tartalmaz, vagy ennek benzollal kondenzált származéka, S-tagű aromás gyűrű, amely egy kén- es egy nitrogénatomot tartalmaz, vagy ennek benzollal kondenzált származéka, S-tagű aromás gyűrű, amely két nitrogénatomot tartalmaz, vagy egy ennek benzollal kondenzált származék®, 5-tagű aromás gyűrű, amely 3 nitrogénatomot tartalmaz, vagy ennek benzollal kondenzált származéka, vagy tetrazolil gyűrű, amely gyűrő alkil-, alkenil-, amino-, aminoaíkilcsopörtiaí, halogénatommal, hidroxil-, alkoxi-, trifluourmetoxi-, tnfiaormetii-, karboxil-, karboxamidil-, tioamidil-, amldlnii-, alkoxi-karbonü-, ciano-, hidroxi-alkii-, alkii-oxi-alfcilcsoporttal vagy egy másik heteroaril- vagy heterooikiiicsoporttal lehet helyettesítve, beieröcíkliicsoport jelentése telített vagy telítetlen (de nem aromás), 4-, 5-, 6- vagy 7~tagó gyűrű, amely egy vagy két nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmaz, amelyek azonosak vagy különbözőek lehetnek, amely gyűrű alkil- vagy alkoxiosoporttai megfelelően lehet szubsztltoálva;
vagy az (II) általános képletű vegyület optikailag tiszta enantiomerei vagy dlasztereomerei, enantiomer- vagy diasztereömar-elegyei, diasztereomer racemátjai, a diasztereomer racemátök elegye! és mezo-formái, továbbá gyógyészatilag alkalmazható sói,
3. Az 1. igénypont szerinti (Ili) általános képletű vegyület, amely vagyaiét leírható a (IV) általános képlettel - a képletben R1, R4 és n jelentése az 1. igénypontban a (II) általános képiéinél megadott, és A jelentése a 2. igénypontban a (Ili) általános képletnél megadott, Rs hidrogénatomot vagy alkil-, an!-, heteroaril- vagy cikloalkil-csoportot jelent, vagy a (IV) általános képletű optikailag tiszta enantiomerei vagy diasztereomerei, enantiomer- vagy diasztereomer-elegyei, diasztereomer raceraátjai, a diasztereomer racemátok eiegyei és mezo-formáí, továbbá gyógyászatilag alkalmazható sói4, Az 1. igénypont szerlnd (0> általános képietü vegyület, amely vegyület leírható az (V) általános képlettel - a képletben R1 jelentése a (II) általános képletnél az 1, igénypontban magadott, A jelentése a 2, igénypontban a (iil) általános képletnél megadott, és Rs hidrogénatomot vagy alkil-, aril~, heteroanl- vagy cikioalkll-csoportot jelent, vagy az (V) általános képietü vegyölet optikailag tiszta enantiomerei vagy diasztereomerei, enantiomer- vagy diasztereomer-eíegyes, diasztereomer racemátjai, diasztereomer racemátok elegye! és mezo-formái.
4-fluor-be^ii-szuifefmlhsav-(5-(44<lár-fénjO-642~(5-meío»i3kimláSo^24l-oxl)-etQxlH^tnldéi«4Mí}-amid, ΰϊ'κΙορΓορϋ-§ζυ43ίηίη§3ν-{5~{4-ΡΓ0Γη-ί&ηϋ}-6-(2-{δ~ΡΓ0οι-ρίΡ?ηί4?η-2~Η~οχί}-©1οχΐ]-ρΐπηιΜίη-4··1Ι}-amid, όΚ1ορΓορίΙ-δ2υ#3ϊΓ:ίηδ3ν{5~(4-Ρ?'όΓη~?©ηΙΙ)-8-(2-{5ίη6ΐοχίΡίΓΪΓηί0ΐη-2-ϋ“θχί)-®ίοχΙ3-ρίπ-πιΐ0ΐη-4-ϊ4-amid, tiofen-2-ií-me18-szulfeimfnsav-f5-(44Mófn?-fen8)-6^2.-(:S-brömi^feidin»24l-«xi>^stoxili^«idm-4-öj-amid, ίίο1«η-2-ϋ-σίβΡ1-®ζΐ!43ΓηΙηδ3ν-{5'(4-0!5Γη~^ηΙΠ-6~ί2-{5-ίη»ΐ0Χϊ-ρίπ?η54ίη-2-ϋ-οχϊ}-®ίοχΟ-ρίΠίηΐ4ίη-4-1p-amid,
ΙυΓδη-2-ίΙ-ηΐ3ί!ΐ~δζνΙί9ΓηΙηδ3ν-{δ-(4-ΡΓό:.Φ«4«Π:ίΙ}-8-[2-{5-0Γ0ηι-ρΙπ4ηί4ίη-2-ϋ-οχί)-δ1οχί|-ρϊηί,ηίί1ίπ~4-iil-amíd, ίνΓθη-2-ϋ-?η341~δζνίδίηίη53ν“{δ~(4-Ρ!·ό^-1δπΗ)-6-[2-{5-π3©1οχ5-ρΐΓί5·η14!η-24Ι-οχί)-®ίσχί]-ρΐΓί!ηί0ίη-4Ηΐ©®-§ζί4?8!η1πδ3ν·{5“Η·0ίύίη4βηϋ)~δ42454ϊΓόϊΤ5-ρίηίηΙ4ΐΓ!-2-ίΙ-οχί)-βΙθχΐ]-ρίΓίίηίάίη-4-ίΙ}~3^^>
medl-szulfaminsav-(S-{4-bróm-fenií)-S42-(5~metoxi-plnmidin~24i-oxi}~etoxn-pidmidin-4-il}-smid1 meW-szaferánsav-(5-<44<tör-fenjtH8-t2-(S-bFó?n“plJl{nidh-2-#«xl>-etQxO~Pirimkfín-4-4|-ar(Mcl, madi-szalfaminsav-{5-(4-klór~fenjlí-S-{2-{S-matoxl-pirimídin-2-0-oxi)-etQxi]~pi:dmidin-4-ii}~8mid.
©H-sauifaminsav-fSVé-Próm-feniO-ö-R-Ca-Prőm-pídmidin^-Aoxil-atoxfj-pirimidin-^-fQ-amid, affi~ssulfaminsav-{S-(4-brőm~fenll)-6~É2-(5-metoxl-pirimidin-2-ii~oxí}-gtexippsnmidin-4-íl}-amid, ©^'Ι-^υί^ηί^δβν-Ιδ^^^Γ-ΙβηίΟ-δ-ίί^δ-ίηβΙοχΙ-ρίήΓηΙάΙη^ϊΗϊχΙΗ^οχίΙ-ρΙίΰη'κίΙη^-ΙΙΙ-δ^, piX>pí}-szulf^ntnsav4S-(4-btóm-feml)-e-t2^S4>rőm-p{rimfd«i-2:-8-oxi>etox0i>«rimídk)-4-4>^ntd, prop0-s2olfemibsav-{5-{4-bróm-fenil)-6-[2-(5-metoxi-pídmid!n-241~oxi}-etoxij-pk!midín~4-!6-amid, pn3pík^l<amtesav-{644-ktör-fen!l>-6-[2-(5-bróm-^!í{nidlh-2-ff-öX!)-^ox§“pjrimjdfn-44§-amsd,, propil-szufemiasav-{5-{4-kiór4eai0-8~[2-(5~mstoxi-pi4mídín-2-!lOXí)-etox0~pÍ5Ímidia-4~íS}-amid(
PuPi-ssuiíaaTÍnsav-IS-íé-bröm-fensh-S-p-lS-Próm-pidmidin^-ll-cxij-atoxij-psrimidin-Z-Oj-amíd, butö-szulförrtnsav4M4bróm'-fena)-6<2-C5-imetoxi-i^rtfnlcSn-2-8-o)d>eí03d|-p«rói®n»4^}-antídi< buöl-s2ulfami{mHM4’-kÍ^feof)^2“(5-bióm-pirimtdki-2-a-o)d>etmt]-pfrifnídín'4^>m>jd,
Ptídl-szo4aminsav-{S-(4-kiőf-fsni4-6-í2-(5-msk5Xi-pidmidin~2-íl-oxö-atöxíj-pirimídín-4-ii|-amid, cikk>prop8-szulfamtosav-{S-(4-kií0--<en8)-e42-(5-tnetoxi-ptrTOícSn-2-iii<sxf)-etoxiH>onMki~44tH
-amid.
ΰ^1οροη4Ρδ2υΙί3πιίηδ3ν-{544··0Γόηι-1δηϋ}-6-[2-(545Γόίη-ρίππιΐΡΐπ-2~ίίοχΙ}~0ΐοχΙ]-ρίΓίΓη!~0ίπ·440-amid, cikiöpen$-szulfemi3sav-{5-{4-bróm~fenílh642-(%metöxi~piPfWim2~ií~öxi}-©texipp!mmídín-4-ii}~
-amid,
Pjk1openöl-&zulfemínsav45*(4-ktöf4eml>6'<2“<'543fóm-pif1fnkim24l-oxi)-etoxi|”.p^hd^-44l|-amid.
cikiopeatii-ssaifamiaaav-{5-(4-kldf-fealh-6-Í2-{5-mstexí-pirimidln'-2-y-oxi)-atoxí}-piíimi-öm-4~ilj-am
N-benzii-metit-szültamlnsav-{5-(4-bróm-feníi)-642-(5-bróm-pinmÍ£l?n-2-ii-oxi)~etoxí]-piómldln-44!}-amid,
H-benzi!-me>s2(tómtnsav45-(A4^óm>toftíí)-842-(5-metoi!4pmm!dto-24lroxi)-ets»(il-pWnk^n-44í}-amid,
N-benzil-metil-szulfeminsav-fS-íé-kiór-feniO-S^-CS-bróm-pínmidinR-ilOxij-etOkil-piri-midin-é-ii}-amid,
N-ben2il~metil~szulfaminsav-(5-(4-kiér~ténll)-6-(2~{S-metoxi-pirimidin-2-ii-oxl)~etoxi|-pirimidin-4-ilj-amíd, és ások gyógyászatilag alkalmazható sál.
4-fiuor~benzlS-szuifamlnsav-{5-{4-ktör-fení!)-ő42-(
-amid,
-4-il-oxij-etll-észter, pindin-2-il-karb3minsav-2-í5-(2~metoxi-tenoxi}-6-(4-metoxj~benzii-szi!ltaminsav-amido)~
5, A 4. igénypont szerinti (V) általános képietü vegyület, ahol Rs beteroarihcsoportot jelent vagy az (V) általános képietü optikailag tiszta enantiomerei vagy diasztereomerei, enantiomer- vagy diasztereomer etegyei, diasztereomer raoemátjal, diasztereomer racemátok ©legyei és mezo-formáL
6, Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek következő képviselői és azok gyógyászatilag alkalmazható sói vagy gyógyszerészetlleg elfogadható sói;
pindin~2~ll~karbarninsav-245-t2~meföxl~fenoxi)-84bénzil-szü!íamlnsav~arnldó}~[2,21bépirsmidiniL
7. Az 1. igénypont szerinti vegyület a következők közüt kiválasztva:
ρίπΟίη-2-ίΙ-ηΊδ01-δζυίί3ϊΌίη8δν-(5~(4-&ί·όΓ'η-ίδηίί)-64£-(δ-Ρ?'0η>ρίηηίΙ<ϋη-2“ϋ~οχί)~ΡίοχΟ~ρίΓΐΓηίΟΙη”4·
4i}~amid, ρίπάίη~2-ϊΙ~ηΊδ(ίΙ’δζυΙί35ΌΪη83ν'{δ-(4-Ρί·Ο?'η-ίθηΪ!)-δ·12-(δ-ίΤίβΙ:οχΙ~ρΐρηΊΐ0ίη-2-!ΐ-οχΙ)8ΐοχΙ1-ρΙηη>,Ι0Ιηρίπ0Ιη-34Ι-ΓΡδ(ΙΙ-δ2Ρ5ί3?ηΙηδ3ν-{δ~(4-Ρ!·όη^43ηίΐ)-642(5-^0Γη-ρίη{ηΙ0Ιη-2-ίΙ-οχί)~δ1οχΙ0ρϊηΓηί£ϋη-4·
-ip-amsö, pin0in-3-ii-metiPszUifamsns3v-{5~(4-brőm-?8nÍÍ)-6-{£-<S-metoxi-piómidin-2~ikoxi)-etoxi)-piíímidín-44!}-amid, ρίη0Ιη-4-4-ηΐ00Ι-8ζοίί3πυηδ3ν-{5~(40!·0ηΐ-<δΡΐϊ)-δ-{£-(5“^0πι-ρί{·ΐ^ί0Ιη-24Ι»ΌΧί)~ο1οχί0ρΙη?ρίρΐη-4· -II}·· amid.
piPdin-4-M-TOeiti>szülfenninsáv-(5-<4-l5^n-feniO*^<2-(S4^etoxf-pinrafdin~2-ikoxiHtoxiI-pirmiidin>-44l}~amid, piridin-2~tl-metil-s2aifám!ns3V’(5H-klÖ!'”tenii)-6-[2»(S-bróm-pkiml0ín~2-il-oxl)-etöxi]pldmid!n-4piridip'2~íl’metll-szulf3m!nsav-(5-{4~klór-fenil)'-6-{2--(S-metox!pirimidin-2-ikoxi)--etoxi]-pirím!0jn-4· -il}~ amid, ρ1πΟΙη-3-ίΙ-ηΐ36Ι-8ζυΙ?3Γηίηδ3ν~{δ44-^Ι6Μ©ηί|)-δ“[2-(5-ΡΓόη^-ρίοηι1ΰίη-2-ίΙ~οχ!}-©ίοχί]-ρίπ.ηιίΟΐΡ-4~
-iipamtd, pmdln-3-il-metil-sznlfaminsav46-{4-ki0r-fenH}-S-{2-{5~metoxl-pipmldin-2-it-oxi)-etoxi}~pmmid:
in~4·
-ill-amíd, pindil-4-il~metii-szoifamins3v-{5-(4-kián-fenll)-642-f5-bröm-pírimidin~2-íkoxi}-etoxs]-ptri-midin-4~
41}-amid, ρίΓΐ0!η-44Ι~ηι©ΡΙ-8ζυ1ί8?ηΐη§8ν-(δ-(440ό!'-ί3ηϋ)'$42·<5··^οΐ0χ4ρίπίηί6Ιη-2~1Ι-οχΐ}-0ΐοχί0ρίΓΐϊηί0ίη-4·
-hi-amsc
4ΙυοΓ~Ροηζϋ-δζη1ί3ίηίη33ν-{δ~(4-ΡίΌ?η4Ρπϋ)-8-ί2~(δ-3Γό?η-ρίπίηί0ίη-24Ι-οχ1)-8ίοχΙ1-ρίΤ4ηΙΡίη-44!}
-amid,
-{ő~metoxl-pkimt8ín~24l-oxl)-etoxíVpmmldin-4·· δ-0ίόη>ρ!ΓίϊΤ!ί01ρ-2-!ΡοχΙ}-οίΡχ1}·ρΐη-Γηί3ΐη··4-Ι1}4-fiuOf-benz!t-szp|fsmlnsav45~{4-Pfóm-fenH}-e42 ~sí}~am!d.
8. Gyógyászati készítmény az endotelinek élettani szerepével kapcsolatos rendellenességek, elsősorban keringési rendellenességek, így magas vérnyomás, iszkémía, érgőrcsök és angina pectoris, továbbá bugánzásos rendellenességek, így rák kezelésére, amely egy, az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmaz szokásos gyógyszerészed hígító-, hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt
9. Gyógyászati készítmény az endotelinek élettani szerepével kapcsolatos rendellenességek, így migrén, asztma, hípsrlipidémía vagy gyulladásos betegségek kezelésére, amely egy, az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmaz szokásos gyógyszerészeti hígító-, hordozóés/vagy egyéb segédanyagokkal együtt.
10. Az 1-7. Igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása .az endototlnek élettani szerepével kapcsolatos rendellenességek, elsősorban keringési rendellenességek, Így magas vérnyomás, iszkémía, érgórcsök és angina pectorís, hipehlpldémia, borjánzásos rendellenességek, igy rák, migrén és gyulladásos betegségek kezelésére alkalmas gyógyszer elöáSiitására.
11. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása az endolsllnek élettani szerepével kapcsolatos, mind ETA. mind ETS receptor blokkolását igénylő rendellenességek kezelésre alkalmas gyógyszer eiőáilitására,
12. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása az endotsiinek élettani szerepével kapcsolatos, ETA receptor szelektív blokkolását igénylő rendellenességek kezelésre alkalmas gyógyszer előállítására,
13. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazására az endotsiinek élettani szerepével kapcsolatos, szelektív ETg blokkolást igénylő rendellenességek kezelésére alkalmas gyógyszer előállítására.
14. Egy a {215)-(239) képletü vegyűletek közül kiválasztott vegyület
HU0301654A 2000-12-18 2001-12-04 Novel sulfamides and their use as endothelin receptor antagonists HU229403B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP0012890 2000-12-18
PCT/EP2001/014182 WO2002053557A1 (en) 2000-12-18 2001-12-04 Novel sulfamides and their use as endothelin receptor antagonists

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0301654A2 HUP0301654A2 (en) 2007-03-28
HUP0301654A3 HUP0301654A3 (en) 2007-08-28
HU229403B1 true HU229403B1 (en) 2013-12-30

Family

ID=8164206

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0301654A HU229403B1 (en) 2000-12-18 2001-12-04 Novel sulfamides and their use as endothelin receptor antagonists

Country Status (27)

Country Link
US (2) US7094781B2 (hu)
EP (2) EP1693372A1 (hu)
JP (1) JP4245130B2 (hu)
KR (1) KR100819668B1 (hu)
CN (1) CN100432070C (hu)
AR (1) AR035610A1 (hu)
AT (1) ATE323079T1 (hu)
AU (1) AU2002227984B8 (hu)
BE (1) BE2014C019I2 (hu)
BR (1) BRPI0116237B8 (hu)
CA (1) CA2431675C (hu)
CY (2) CY1105060T1 (hu)
DE (1) DE60118782T2 (hu)
DK (1) DK1345920T3 (hu)
ES (1) ES2260318T3 (hu)
FR (1) FR14C0017I2 (hu)
HU (1) HU229403B1 (hu)
IL (2) IL155805A0 (hu)
LU (1) LU92381I2 (hu)
MX (1) MXPA03004780A (hu)
MY (1) MY129150A (hu)
NL (1) NL300672I2 (hu)
NO (2) NO324952B1 (hu)
NZ (1) NZ525614A (hu)
PT (1) PT1345920E (hu)
WO (1) WO2002053557A1 (hu)
ZA (1) ZA200303695B (hu)

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ525614A (en) * 2000-12-18 2005-03-24 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel sulfamides and their use as endothelin receptor antagonists
DE60236322D1 (de) * 2001-12-07 2010-06-17 Vertex Pharma Verbindungen auf pyrimidin-basis als gsk-3-hemmer
RU2329255C2 (ru) 2002-12-02 2008-07-20 Актелион Фармасьютиклз Лтд Пиримидинсульфамиды и их использование в качестве антагонистов эндотелиальных рецепторов
BRPI0508461B8 (pt) 2004-03-05 2021-05-25 Hoffmann La Roche diaminopirimidinas, seus usos, e composição farmacêutica
UA90269C2 (ru) 2004-04-02 2010-04-26 Мицубиси Танабе Фарма Корпорейшн Тетрагидрохинолиновые производные и способ их получения
TW200628467A (en) 2004-11-11 2006-08-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel sulfamides
MY142972A (en) 2005-07-29 2011-01-31 Tibotec Pharm Ltd Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus
TW200745061A (en) 2005-07-29 2007-12-16 Tibotec Pharm Ltd Macrocylic inhibitors of hepatitis C virus
EP1924566B1 (en) 2005-09-01 2016-01-13 F.Hoffmann-La Roche Ag Diaminopyrimidines as p2x3 and p2x2/3 modulators
EP1924564B1 (en) 2005-09-01 2016-11-09 F.Hoffmann-La Roche Ag Diaminopyrimidines as p2x3 and p2x2/3 modulators
KR101025381B1 (ko) 2005-09-01 2011-03-28 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｐ2ｘ3 및 ｐ2ｘ2/3 조정자로서의 다이아미노피리미딘
SI1928409T1 (sl) 2005-09-12 2012-12-31 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Stabilni farmacevtski sestavek, ki obsega pirimidin-sulfamid
AR062501A1 (es) 2006-08-29 2008-11-12 Actelion Pharmaceuticals Ltd Composiciones terapeuticas
MX2010001837A (es) * 2007-08-17 2010-03-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de 4-pirimidinasulfamida.
JP5466507B2 (ja) 2007-09-27 2014-04-09 興和株式会社 テトラヒドロキノリン化合物を有効成分とする貧血の予防及び／又は治療剤
KR20100132489A (ko) 2008-02-20 2010-12-17 액테리온 파마슈티칼 리미티드 난소암을 치료하기 위하여 파클리탁셀을 포함하는 조합
TWI446911B (zh) * 2008-08-13 2014-08-01 Actelion Pharmaceuticals Ltd 含美西特田（ｍａｃｉｔｅｎｔａｎ）之治療組合物
US8791090B2 (en) 2009-03-31 2014-07-29 Kowa Company, Ltd. Prophylactic and/or therapeutic agent for anemia comprising tetrahydroquinoline compound as active ingredient
DK2464218T3 (en) * 2009-08-10 2015-07-20 Univ Texas Treatment of brain metastases with inhibitors of endothelin receptors in combination with a cytotoxic agent for chemotherapy
US9567318B2 (en) 2009-08-17 2017-02-14 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Substituted pyrimidine compounds and uses thereof
WO2011078143A1 (ja) * 2009-12-22 2011-06-30 塩野義製薬株式会社 ピリミジン誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
US20130310407A1 (en) 2011-02-04 2013-11-21 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Combinations comprising macitentan for the treatment of glioblastoma multiforme
RU2015141592A (ru) * 2013-03-15 2017-04-21 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг АРИЛ-СУЛЬФАМИДЫ И СУЛЬФАМАТЫ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ RORc
AR095727A1 (es) * 2013-03-27 2015-11-04 Actelion Pharmaceuticals Ltd Preparación de intermediarios de pirimidina
DE14721256T1 (de) 2013-04-22 2017-03-16 Sandoz Ag Pharmazeutische zusammensetzungen mit kristallinem macitentan
WO2014198178A1 (zh) * 2013-06-14 2014-12-18 杭州普晒医药科技有限公司 马西替坦晶体及其制备方法、其药物组合物和用途
AR096865A1 (es) * 2013-07-12 2016-02-03 Actelion Pharmaceuticals Ltd Proceso para la preparación de un intermediario de pirimidina
CN103724281A (zh) * 2013-12-03 2014-04-16 镇江圣安医药有限公司 N-[5-（4-溴苯基）-6-[2-[（5-溴-2-嘧啶基）氧基]乙氧基]-4-嘧啶基]-n′-丙基磺酰胺的新型衍生物及其应用
EP2907811A1 (en) * 2014-02-14 2015-08-19 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Process for manufacturing pyrimidine sulfamide derivatives
CN103819411A (zh) * 2014-03-14 2014-05-28 成都克莱蒙医药科技有限公司 一种马西替坦中间体新的制备方法
KR102461419B1 (ko) 2014-05-13 2022-11-02 메모리얼 슬로안 케터링 캔서 센터 Hsp70 조정물질 및 이의 제조 및 이용 방법
EP3169669A1 (en) * 2014-07-15 2017-05-24 OLON S.p.A. Amorphous form and new crystalline forms of macitentan
CN104447572A (zh) * 2014-12-15 2015-03-25 南京艾德凯腾生物医药有限责任公司 一种马西替坦的制备方法
WO2016203489A1 (en) 2015-06-15 2016-12-22 Megafine Pharma (P) Ltd. Process for the preparation of macitentan and intermediates thereof
ZA201605808B (en) 2015-08-26 2017-08-30 Cipla Ltd Process for preparing an endothelin receptor antagonist
CN105461639B (zh) * 2015-12-10 2018-03-09 合肥久诺医药科技有限公司 一种高纯度马西替坦的精制方法
CN105388244B (zh) * 2015-12-10 2017-03-08 合肥久诺医药科技有限公司 一种马西替坦有关物质的高效液相色谱分析方法
WO2017191565A1 (en) * 2016-05-04 2017-11-09 Shilpa Medicare Limited Process for preparation of macitentan
CN107868055B (zh) 2016-09-28 2020-02-07 普济生物科技（台州）有限公司 一种马西替坦的制备方法
CN106478522A (zh) * 2016-10-11 2017-03-08 合肥久诺医药科技有限公司 一种马西替坦杂质标准品的制备方法
CN106478520B (zh) * 2016-10-11 2018-09-11 合肥久诺医药科技有限公司 一种马西替坦杂质标准品的合成方法
MA49664A (fr) 2017-02-27 2020-06-03 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Combinaisons d'un dérivé de 4-pyrimidinesulfamide avec des principes actifs pour le traitement de maladies liées à l'endothéline
WO2018185013A1 (en) 2017-04-03 2018-10-11 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
CN107141238A (zh) * 2017-06-16 2017-09-08 吴宁怡 一种马西替坦中间体的制备方法
HRP20230318T1 (hr) 2017-11-21 2023-05-12 Wuxi Biocity Biopharmaceutics Co., Ltd. Derivat pirimidin sulfamida, postupak pripreme i njegova medicinska primjena
UA127083C2 (uk) 2017-11-30 2023-04-05 Ідорсія Фармасьютікалз Лтд Комбінація 4-піримідинсульфамідної похідної з інгібітором sglt-2 для лікування захворювань, пов'язаних з ендотеліном
CN108653292B (zh) * 2018-07-03 2019-05-24 中国人民解放军总医院 一种化合物在治疗或预防高原病中的用途
CN108997223B (zh) * 2018-08-09 2020-06-30 浙江先锋科技股份有限公司 5-(4-溴苯基)-4，6-二氯嘧啶的制备方法
CN109232546B (zh) 2018-09-25 2020-09-04 中国人民解放军总医院 一种嘧啶磺酰胺类衍生物的医药用途
MX2021007455A (es) 2018-12-21 2021-08-05 Actelion Pharmaceuticals Ltd Composicion farmaceutica para el tratamiento de hipertension arterial pulmonar.
TW202042818A (zh) 2019-01-25 2020-12-01 瑞士商艾克泰聯製藥有限公司 用於治療慢性血栓性肺高血壓之醫藥組成物
TW202103703A (zh) 2019-04-05 2021-02-01 瑞士商艾克泰聯製藥有限公司 用於治療門脈肺高血壓之方法
CA3139553A1 (en) * 2019-05-22 2020-11-26 Shijiazhuang Sagacity New Drug Development Co., Ltd. Crystal form of pyrimidine sulfonamide compound and preparation method therefor
AU2020309223A1 (en) 2019-07-05 2022-03-03 TECNIMEDE - Sociedade Técnico-Medicinal, S.A Compressed macitentan compositions, methods and uses thereof
CN114728002A (zh) 2019-11-29 2022-07-08 埃科特莱茵药品有限公司 治疗肺动脉高血压的方法
WO2022258796A1 (en) 2021-06-11 2022-12-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd Dispersible tablet for oral administration
EP4154873A1 (en) 2021-09-22 2023-03-29 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. The tablet comprising macitentan
WO2023227490A1 (en) 2022-05-22 2023-11-30 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Aprocitentan for the treatment of hypertension
WO2023227721A1 (en) 2022-05-25 2023-11-30 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Crystalline forms of sodium (5-(4-bromophenyl)-6-(2-((5-bromopyrimidin-2-yl)oxy)ethoxy)pyrimidin-4-yl)(sulfamoyl)amide
WO2024099953A1 (en) 2022-11-07 2024-05-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd Combination of macitentan and tadalafil for the treatment of pulmonary arterial hypertension

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2801584A1 (de) 1978-01-14 1979-07-19 Bayer Ag Halogensubstituierte pyrimidin (2)yl-thiono-thiol-phosphor(phosphon)- saeureester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als insektizide und akarizide
US5132373A (en) * 1990-08-13 1992-07-21 General Electric Company Ortho ester-capped polyphenylene ethers and copolymers prepared therefrom
RU2086544C1 (ru) 1991-06-13 1997-08-10 Хоффманн-Ля Рош АГ Бензолсульфонамидные производные пиримидина или их соли, фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, связанных с активностью эндотелина
US5324796A (en) * 1992-12-02 1994-06-28 General Electric Company Polyarylene sulfide and epoxy-functionalized siloxane blends
TW394761B (en) 1993-06-28 2000-06-21 Hoffmann La Roche Novel Sulfonylamino Pyrimidines
US5523204A (en) 1993-12-10 1996-06-04 Becton Dickinson And Company Detection of nucleic acids in cells by strand displacement amplification
WO1996016963A1 (de) * 1994-11-25 1996-06-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Sulfonamide und deren verwendung als heilmittel
TW313568B (hu) * 1994-12-20 1997-08-21 Hoffmann La Roche
US5739333A (en) * 1995-05-16 1998-04-14 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Sulfonamide derivative and process for preparing the same
CN1102580C (zh) 1995-12-20 2003-03-05 山之内制药株式会社 芳基乙烯基磺酰胺衍生物及其医药组合物
TWI284642B (en) * 1999-01-18 2007-08-01 Hoffmann La Roche Novel heterocyclic sulfonamides
EP1137642B1 (en) * 1999-09-03 2007-12-05 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Bis-sulfonamides
AU3536701A (en) * 1999-12-22 2001-07-03 Actelion Pharmaceuticals Ltd Butyne diol derivatives
AU2001263850A1 (en) * 2000-04-20 2001-11-07 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pyrimidine-sulfonamides having endothelin-antagonist activity
WO2001081338A1 (en) * 2000-04-25 2001-11-01 Actelion Pharmaceuticals Ltd Substituted sulfonylaminopyrimidines
NZ525614A (en) * 2000-12-18 2005-03-24 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel sulfamides and their use as endothelin receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
EP1693372A1 (en) 2006-08-23
JP4245130B2 (ja) 2009-03-25
CY2014017I2 (el) 2015-12-09
BRPI0116237B8 (pt) 2021-05-25
CY2014017I1 (el) 2015-12-09
NZ525614A (en) 2005-03-24
FR14C0017I1 (hu) 2021-08-27
CN100432070C (zh) 2008-11-12
LU92381I2 (fr) 2014-04-28
HUP0301654A2 (en) 2007-03-28
BR0116237A (pt) 2003-09-30
CY1105060T1 (el) 2010-03-03
US20040077670A1 (en) 2004-04-22
ZA200303695B (en) 2004-08-13
NO20032699L (no) 2003-06-13
US7285549B2 (en) 2007-10-23
NO20032699D0 (no) 2003-06-13
CA2431675C (en) 2011-11-08
HUP0301654A3 (en) 2007-08-28
IL155805A (en) 2009-02-11
DK1345920T3 (da) 2006-08-14
NO324952B1 (no) 2008-01-14
EP1345920A1 (en) 2003-09-24
KR20030066713A (ko) 2003-08-09
DE60118782D1 (de) 2006-05-24
MY129150A (en) 2007-03-30
CN1524079A (zh) 2004-08-25
MXPA03004780A (es) 2004-05-21
AU2002227984B2 (en) 2006-12-07
EP1345920B1 (en) 2006-04-12
AR035610A1 (es) 2004-06-16
BE2014C019I2 (hu) 2021-01-29
CA2431675A1 (en) 2002-07-11
JP2004517855A (ja) 2004-06-17
PT1345920E (pt) 2006-08-31
DE60118782T2 (de) 2007-01-25
ES2260318T3 (es) 2006-11-01
AU2002227984B8 (en) 2007-01-04
US7094781B2 (en) 2006-08-22
BRPI0116237B1 (pt) 2016-08-09
IL155805A0 (en) 2003-12-23
AU2002227984A1 (en) 2002-07-16
WO2002053557A1 (en) 2002-07-11
NO2014014I2 (no) 2015-08-31
KR100819668B1 (ko) 2008-04-04
ATE323079T1 (de) 2006-04-15
FR14C0017I2 (fr) 2014-11-14
US20060178365A1 (en) 2006-08-10
NL300672I2 (hu) 2016-10-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU229403B1 (en) Novel sulfamides and their use as endothelin receptor antagonists
IL101650A (en) Using sulfonamides, to create certain new pharmaceutical preparations such as their preparations and their use
US6596719B1 (en) 6 alkoxy-4-pyrimidinyl bis-sulfonamides
KR101285463B1 (ko) 신규한 설파마이드
KR101063042B1 (ko) 피리미딘-설파마이드 및 엔도텔린 수용체 길항제로서이들의 용도
KR100835770B1 (ko) 엔도텔린 길항 활성을 갖는 아릴알칸-설폰아마이드
AU2002212171A1 (en) Arylalkane-sulfonamides having endothelin-antagonist activity
KR20040073525A (ko) 엔도텔린 길항제로 유용한 신규한 알칸설폰아마이드
EP1322624B1 (en) Arylalkane-sulfonamides having endothelin-antagonist activity
EP1465875B1 (en) Novel alkansulfonamides as endothelin antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
FH91 Appointment of a representative

Free format text: FORMER REPRESENTATIVE(S): DR. JALSOVSZKY GYOERGYNE UEGYVED, HU

Representative=s name: DANUBIA SZABADALMI ES JOGI IRODA KFT., HU

FH92 Termination of representative

Representative=s name: DR. JALSOVSZKY GYOERGYNE UEGYVED, HU

AA1S Information on application for a supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: MACITENTAN; REG. NO/DATE: EU/1/13/893 20131220

Spc suppl protection certif: S1400010

Filing date: 20140305

Expiry date: 20211204

FG4S Grant of supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: MACITENTAN; REGISTRATION NO/DATE: EU/1/13/893 20131220

Spc suppl protection certif: S1400010

Filing date: 20140305

Expiry date: 20211204

Extension date: 20261204