JP5572154B2 - テトラヒドロキノリン化合物を有効成分とする貧血の予防及び／又は治療剤 - Google Patents

テトラヒドロキノリン化合物を有効成分とする貧血の予防及び／又は治療剤 Download PDF

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Description

本発明は、新規なエリスロポエチン産生促進剤及び／又はヘモグロビン産生促進剤に関する。さらに詳細にはエリスロポエチン産生低下に起因する疾患、例えば貧血の予防及び／又は治療剤に関する。また、本発明は、新規なテトラヒドロキノリン化合物に関する。
エリスロポエチン（Ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ：ＥＰＯ）は、赤芽球前駆細胞から成熟赤血球への成熟と分化に関与する糖タンパク質ホルモンであり、天然に存在する１６５アミノ酸からなる単量体ポリペプチドである（非特許文献１）。
ヒトのＥＰＯは、赤血球の増殖・分化において必須であり、赤血球産生の低下を特徴とする血液疾患の治療に有用である。臨床的には、ＥＰＯは、慢性腎不全（ｃｈｒｏｎｉｃ ｒｅｎａｌ ｆａｉｌｕｒｅ：ＣＲＦ）患者における貧血、自己貯血及び未熟児貧血の治療（非特許文献２〜４）、ＡＩＤＳ及び化学療法を受けている癌患者において使用される（非特許文献５）。また、ＥＰＯは慢性貧血における有効性も認められている。
ＥＰＯは、成人では主に腎臓で産生されるが、それ以外では、中枢神経系のアストロサイト及びニューロンにおいても産生され、ＥＰＯ及びＥＰＯ受容体は脳−末梢境界の毛細血管において発現している。さらに、ＥＰＯを全身投与すると、ＥＰＯは血液脳関門を通過して、脳及び脊髄虚血、機械的外傷、てんかん、興奮毒及び神経炎症に応答したニューロン細胞の喪失を減少させることが報告されている（非特許文献６〜１０）。
ＥＰＯのようなタンパク質を用いた療法においては、プロテアーゼによる分解を受けやすいことによる血漿半減期の短さ（非特許文献１１、１２）や、循環における化合物の治療有効濃度を維持するために、静脈内注射を頻回行わねばならないなどの問題がある。また、静脈内注射に代わる投与経路として皮下注射があるが、投与部位からの吸収が遅いため、徐放効果は有るものの、血漿中濃度が静脈内注射に比べて有意に低くなる。そこで、同等の治療効果を挙げるためには静脈内注射の場合と同様の回数を注射しなければならず、患者への負担となる。また、ヒト血清ＥＰＯは糖タンパク質であって、ＥＰＯ表面に結合した糖鎖の構造は複雑であり、そのグリコシル化は広範かつ多様であることから、サイズの不均一性を示し、組換えヒトＥＰＯではヒト血清ＥＰＯを再現よく作製することができない、などの問題もある。
従って、上記に示したような貧血を含むＥＰＯ産生低下に起因する疾患の治療において生体利用性の低いＥＰＯでなく、内因性ＥＰＯを増加させる方法及び化合物が当技術分野において必要とされている。
一方、ＥＰＯの産生量は、転写因子である低酸素誘導性因子（ｈｙｐｏｘｉａ ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ｆａｃｔｏｒ：ＨＩＦ）を介して酸素濃度により制御されていることが知られている（非特許文献１３）。すなわち、通常大気下では、２−オキソグルタル酸ジオキシゲナーゼ酵素によりプロリン残基がヒドロキシル化されたＨＩＦサブユニット（ＨＩＦ−１α）がユビキチン−プロテアソーム系により分解され、ＥＰＯの産生は促進されないが、低酸素下では、２−オキソグルタル酸ジオキシゲナーゼ酵素によるＨＩＦ−１αのプロリン残基のヒドロキシル化が抑制され、その結果、安定化されたＨＩＦ−１αは細胞質から核内に移行し、ＨＩＦ−１βと二量体を形成してＥＰＯ遺伝子のｈｙｐｏｘｉａ ｒｅｓｐｏｎｓｉｂｌｅ ｅｌｅｍｅｎｔ（ＨＲＥ）配列に結合して転写を促進し、ＥＰＯの産生を促進する。
このようなＥＰＯ産生機構を利用した２−オキソグルタル酸ジオキシゲナーゼ酵素などのＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼに対する酵素阻害剤が、ＥＰＯ産生促進剤として報告されている（特許文献１〜４）。
しかしながら、ＨＩＦにより発現が制御されている遺伝子には、ＥＰＯをコードする遺伝子だけではなく、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）をコードする遺伝子なども挙げられる。ＶＥＧＦは血管新生促進作用を有しており、この機能を介して悪性腫瘍を悪化させる原因となり得ることも報告されている（非特許文献１４、１５）。また、貧血は癌による化学治療によっても引き起こされ、貧血治療薬はそのような化学療法を受けている癌患者に投与されることも考えられることから（非特許文献５）、癌を悪化させるＶＥＧＦなどの発現も促進する可能性のあるＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼ酵素活性阻害作用を有する化合物には、そのような危険性も内包される。
ＥＰＯの産生は、ＥＰＯの５’側に位置するプロモーター及び３’側に位置するエンハンサーにより制御されており、ＨＩＦはエンハンサー中のＨＲＥ配列に結合し、ＥＰＯの産生を促進すると考えられている。加えて、ＧＡＴＡ−２、ＮＦκＢなどもＥＰＯ産生を制御するとされており（非特許文献１６、１７）、ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼ酵素活性阻害以外の作用機構でもＥＰＯ産生促進は達成できると考えられる。このようなことからＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼ酵素活性阻害に依存しないＥＰＯ産生促進作用を有する化合物は、貧血治療において有用であると考えられる。
また、前述のように、ＥＰＯは赤芽球前駆細胞の増殖及び成熟を促進するが、ＥＰＯの産生を介さずに赤芽球前駆細胞の成熟・分化を促進する作用を有する化合物も貧血治療薬として有用である。ＥＰＯの有する血球増殖促進作用を増強する活性を有する化合物やＥＰＯのシグナル伝達の重要な制御機構のひとつである脱リン酸化を触媒する造血細胞ホスファターゼに対して阻害作用を有する化合物が報告されているが（特許文献５〜７）、その活性は必ずしも十分とは言えない。また、ＥＰＯ受容体に作用する合成ペプチド、ヘマタイドが報告されているが（非特許文献１８）、ＥＰＯと同等の活性発現には高用量の投与が必要であり、経口投与できないという問題点がある。また、２−フェニルキノリン骨格を有する低分子化合物が報告されている（特許文献１７）。
従って、ＥＰＯ産生促進作用とヘモグロビン産生促進作用を併せ持つ経口投与可能な低分子性の貧血治療剤が、今後の貧血治療において有用であると考えられる。
一方、本発明に関連するテトラヒドロキノリン骨格を有する化合物としては、炎症性疾患に有効なＣＲＴＨ２阻害剤（特許文献８〜１１）、炎症性疾患に有効な好酸球浸潤抑制剤（特許文献１２）、昆虫の成長、脱皮、及び発達に関与する、エクジソンステロイドホルモン受容体発現亢進剤（特許文献１３）、アルツハイマー病やパーキンソン病等の神経変性疾患に有効なβ−アミロイド前駆タンパク質分泌促進剤（特許文献１４）、アトピー性皮膚炎等に有効なＳＴＡＴ６活性化抑制（特許文献１５）、高脂血症に有効なアポリポ蛋白Ａ−Ｉ産生促進剤（特許文献１６）が開示されているが、これらの化合物にＥＰＯ産生促進作用やモグロビン産生促進作用に関する記述や示唆はなく、貧血の予防及び／又は治療剤として有用なテトラヒドロキノリン骨格を有する化合物はまったく知られていなかった。
特開２００６−１３７７６３号公報 ＷＯ２００３／５３９９７号パンフレット ＷＯ２００５／１１６９６号パンフレット ＷＯ２００７／３８５７１号パンフレット 特表２０００−５３６３６５号公報 特開平１１−１７１７７４号公報 特開２００２−２７５１５９号公報 ＷＯ２００４／３２８４８号パンフレット ＷＯ２００４／３５５４３号パンフレット ＷＯ２００５／７０９４号パンフレット ＷＯ２００５／１００３２１号パンフレット ＷＯ２００４／５２８６３号パンフレット ＷＯ２００３／１０５８４９号パンフレット ＷＯ２００１／７６６２９号パンフレット ＷＯ２００２／７９１６５号パンフレット 特開２００２−５３５５７号公報 ＷＯ２００９／１６８１２号パンフレット
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本発明の目的は、低分子性のＥＰＯ産生促進作用及び／又はヘモグロビン産生促進作用を有する化合物を提供することにある。詳細には、貧血の予防及び／又は治療に有用な医薬を提供することにある。さらに、本発明の目的は、本発明は貧血の予防及び／又は治療に有用な新規化合物を提供することにある。
上記実情に鑑み、本発明者らは、ＥＰＯ産生促進作用、又はヘモグロビン産生促進作用を持つ化合物を鋭意探索した結果、下記一般式（１）で表されるテトラヒドロキノリン化合物が、ヒト肝臓癌由来のＨｅｐＧ２細胞を用いた試験においてＥＰＯ産生を促進すること、及びヒト前赤芽球細胞株であるＫ５６２を用いた試験において、ヘモグロビン産生を促進することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち本発明は、１−アシル−４−（置換オキシ、置換アミノ、又は置換チオ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とするＥＰＯ産生促進剤に関する。
より詳細には、本発明は次の一般式（１）：
Figure 0005572154
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３及びＲ３’は、独立して水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、Ｃ３−６シクロアルキル基を示し、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、独立して水素原子、ハロゲン原子、置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有してもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有してもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有してもよいＣ３−６シクロアルキル基、置換基を有してもよいＣ６−１４アリール基、置換基を有してもよい５〜１０員ヘテロ環基、置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基を有してもよいＣ６−１４アリールオキシ基、アミノ基、モノ（Ｃ１−６アルキルカルボニル）アミノ基、モノ（Ｃ１−６アルコキシカルボニル）アミノ基、置換基を有してもよいモノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、置換基を有してもよいジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、置換基を有してもよいモノ（Ｃ６−１４アリール）アミノ基、置換基を有してもよいＣ１−６アルキルチオ基、置換基を有してもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換基を有してもよいＣ１−６アルキルスルホニルアミノ基、置換基を有してもよいＣ１−６アルキルスルフィニル基、置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいＣ１−６アルカノイル基、置換基を有してもよい５〜７員飽和ヘテロ環カルボニル基、水酸基、ニトロ基、カルボキシル基、スルホン酸基、ボロン酸基、置換基を有してもよいカルバモイル基、置換基を有してもよいエステル基又はシアノ基を示し、ここでＲ９及びＲ１０が一緒になって、炭素環、ヘテロ環を形成してもよく、
ＡはＮ−Ｒ１１、硫黄原子又は酸素原子を示し、ここでＲ１１は水素原子又は置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基を示し、
ＢはＣ６−１４アリール基又は５〜１０員ヘテロ環基を示し、
ｎは０又は１の整数を示す。〕
で表されるテトラヒドロキノリン化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とするＥＰＯ産生促進剤を提供するものである。
また、本発明は、１−アシル−４−（置換オキシ、置換アミノ、又は置換チオ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体、より詳細には前記一般式（１）で表されるテトラヒドロキノリン化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、ヘモグロビン産生促進剤を提供するものである。
また、本発明は、１−アシル−４−（置換オキシ、置換アミノ、又は置換チオ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体、より詳細には前記一般式（１）で表されるテトラヒドロキノリン化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、貧血の予防及び／又は治療剤を提供するものである。
また、本発明は、ＥＰＯ産生促進用の製剤を製造するための、１−アシル−４−（置換オキシ、置換アミノ、又は置換チオ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体、より詳細には前記一般式（１）で表されるテトラヒドロキノリン化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用（ｕｓｅ）に関する。
また、本発明は、ヘモグロビン産生促進用の製剤を製造するための、１−アシル−４−（置換オキシ、置換アミノ、又は置換チオ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体、より詳細には前記一般式（１）で表されるテトラヒドロキノリン化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用（ｕｓｅ）に関する。
さらに、本発明は、ＥＰＯ産生促進用の製剤及び／又はヘモグロビン産生促進用の製剤に使用（ｕｓｅ）するための、１−アシル−４−（置換オキシ、置換アミノ、又は置換チオ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体に関する。
また、本発明は、貧血の予防及び／又は治療用の製剤を製造するための、１−アシル−４−（置換オキシ、置換アミノ、又は置換チオ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体、より詳細には前記一般式（１）で表されるテトラヒドロキノリン化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用（ｕｓｅ）に関する。
さらに、本発明は、貧血の予防及び／又は治療用の製剤に使用（ｕｓｅ）するための１−アシル−４−（置換オキシ、置換アミノ、又は置換チオ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体に関する。
また、本発明は、１−アシル−４−（置換オキシ、置換アミノ、又は置換チオ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体、より詳細には前記一般式（１）で表されるテトラヒドロキノリン化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を、ＥＰＯの産生亢進が必要とされる患者に投与することを特徴とする、ＥＰＯ産生の促進方法（ｍｅｔｈｏｄ）に関する。
また、本発明は、１−アシル−４−（置換オキシ、置換アミノ、又は置換チオ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体、より詳細には前記一般式（１）で表されるテトラヒドロキノリン化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を、ヘモグロビン発現の亢進が必要とされる患者に投与することを特長とする、ヘモグロビン産生の促進方法（ｍｅｔｈｏｄ）に関する。
また、本発明は、１−アシル−４−（置換オキシ、置換アミノ、又は置換チオ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体、より詳細には前記一般式（１）で表されるテトラヒドロキノリン化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を、貧血の患者に投与することを特徴とする、貧血の予防及び／又は治療方法（ｍｅｔｈｏｄ）に関する。
さらに、本発明は、１−アシル−４−（置換オキシ、置換アミノ、又は置換チオ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体、より詳細には前記一般式（１）で表されるテトラヒドロキノリン化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を細胞に接触させて、当該細胞におけるＥＰＯの産生を促進させる方法に関する。より詳細には、本発明は、前記一般式（１）で表されるテトラヒドロキノリン化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を細胞に接触させて、当該細胞におけるＥＰＯの産生を促進させる方法を提供するものである。ここで、「接触」とは、本明細書中で使用するとき、インビトロ又はインビボにおいて、本発明のテトラヒドロキノリン化合物等が、細胞による前記化合物等の取り込み作用又は細胞表面での相互作用などにより、増殖、分化、生理活性物質の分泌などの細胞の機能を調節するように前記化合物等を細胞に添加することを意味する。
また、本発明は、１−アシル−４−（置換オキシ、置換アミノ、又は置換チオ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体、より詳細には前記一般式（１）で表されるテトラヒドロキノリン化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物、及び医薬として許容される担体とを含有してなるＥＰＯの産生を促進させるための医薬組成物に関する。
また、本発明は、１−アシル−４−（置換オキシ、置換アミノ、又は置換チオ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体、より詳細には前記一般式（１）で表されるテトラヒドロキノリン化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物、及び医薬として許容される担体とを含有してなるヘモグロビンの産生を促進させるための医薬組成物に関する。
また、本発明は、１−アシル−４−（置換オキシ、置換アミノ、又は置換チオ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体、より詳細には前記一般式（１）で表されるテトラヒドロキノリン化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物、及び医薬として許容される担体とを含有してなる貧血の予防及び／又は治療用の医薬組成物に関する。
また、本発明は、次の一般式（１）：
Figure 0005572154
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３及びＲ３’は、独立して水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、Ｃ３−６シクロアルキル基を示し、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、独立して水素原子、ハロゲン原子、置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有してもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有してもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有してもよいＣ３−６シクロアルキル基、置換基を有してもよいＣ６−１４アリール基、置換基を有してもよい５〜１０員ヘテロ環基、置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基を有してもよいＣ６−１４アリールオキシ基、アミノ基、モノ（Ｃ１−６アルキルカルボニル）アミノ基、モノ（Ｃ１−６アルコキシカルボニル）アミノ基、置換基を有してもよいモノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、置換基を有してもよいジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、置換基を有してもよいモノ（Ｃ６−１４アリール）アミノ基、置換基を有してもよいＣ１−６アルキルチオ基、置換基を有してもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換基を有してもよいＣ１−６アルキルスルホニルアミノ基、置換基を有してもよいＣ１−６アルキルスルフィニル基、置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいＣ１−６アルカノイル基、置換基を有してもよい５〜７員飽和ヘテロ環カルボニル基、水酸基、ニトロ基、カルボキシル基、スルホン酸基、ボロン酸基、置換基を有してもよいカルバモイル基、置換基を有してもよいエステル基又はシアノ基を示し、ここでＲ９及びＲ１０が一緒になって、炭素環、ヘテロ環を形成してもよく、
ＡはＮ−Ｒ１１、硫黄原子又は酸素原子を示し、ここでＲ１１は水素原子又は置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基を示し、
ＢはＣ６−１４アリール基又は５〜１０員ヘテロ環基を示し、
ｎは０又は１の整数を示す。
ただし、Ａが−ＮＲ１１で；Ｒ１１が水素原子で；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７が、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、又はハロゲン原子のいずれかであって；かつ；Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０が、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ６−１４アリールオキシ基、又はシアノ基のいずれかである場合は除く。〕
で表されるテトラヒドロキノリン化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物に関する。
前記本発明の化合物の例としては次の化合物が挙げられる。
１−アセチル−８−フルオロ−４−［（２−フルオロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（４）］；
１−シクロヘキサンカルボニル−６−フルオロ−４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（６）］；
１−アセチル−７−シアノ−２−メチル−４−フェニルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（７）］；
１−アセチル−６−シアノ−２−メチル−４−フェニルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（１４）］；
１−アセチル−２−メチル−４−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（１９）］；
１−アセチル−４−［（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（２０）］；
１−アセチル−７−ブロモ−２−メチル−４−フェニルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（２３）］；
１−アセチル−４−［（４−ヒドロキシフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（２４）］；
１−アセチル−２−メチル−４−［（１，１′−ビフェニル−４−イル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（２５）］；
１−アセチル−２−メチル−４−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（２６）］；
１−アセチル−４−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（２７）］；
１−アセチル−４−（３−フルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（２８）］；
１−アセチル−４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（２９）］；
１−アセチル−４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（３０）］；
１−アセチル−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（３１）］；
１−アセチル−７−フルオロ−２−メチル−４−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（３２）］；
１−アセチル−８−フルオロ−２−メチル−４−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（３３）］；
１−アセチル−４−（４−フルオロフェノキシ）−６−フルオロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（３４）］；
１−アセチル−６−フルオロ−２−メチル−４−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（３５）］；
１−アセチル−２−メチル−４−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（３６）］；
１−アセチル−４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−２−メチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（３７）］；
１−アセチル−４−［（４−ヒドロキシメチルフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（３８）］；
１−アセチル−４−［（４−メタンスルホニルアミドフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（３９）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−６−モルホリノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（４０）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸エチル［化合物（４１）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸［化合物（４２）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（４３）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−７−モルホリノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（４４）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−６−メタンスルホニルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（４５）］；
１−アセチル−４−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸エチル［化合物（５３）］；
１−アセチル−４−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（５４）］；
１−アセチル−４−（４−モルホリノフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（５５）］；
１−アセチル−７−フルオロ−４−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（５６）］；
１−アセチル−４−（４−ヒドロキシフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（５７）］；
１−アセチル−７−フルオロ−４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（５８）］；
１−アセチル−２−エチル−４−フェニルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（５９）］；
１−アセチル−３，３−ジメチル−４−フェニルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（６０）］；
１−アセチル−３，３−ジメチル−４−フェニルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（６１）］；
１−アセチル−４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（６２）］；
１−アセチル−８−ブロモ−４−フェニルアミノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（６３）］；
１−アセチル−４−（４−ベンジルオキシフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（６４）］；
６−フルオロ−４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−２−メチル−１−Ｎ−メチルカルバモイル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（６５）］；
１−シクロペンタンカルボニル−６−フルオロ−２−メチル−４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（６６）］；
１−アセチル−２−メチル−４−（４−ニトロフェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（６７）］；
１−アセチル−４−（４−アミノフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（６８）］；
１−アセチル−４−［（４−メトキシメチルフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（６９）］；
１−アセチル−４−［（４−エトキシカルボニルメチルフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（７０）］；
１−アセチル−４−［（４−カルボキシメチルフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（７１）］；
１−アセチル−２−メチル−４−［（２−モルホリノフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（７２）］；
１−アセチル−４−［（４−フルオロ−３−モルホリノフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（７３）］；
１−アセチル−２−メチル-４−［（４−ピペラジニルフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（７６）］；
１−アセチル−４−｛[４−（４−アセチルピペラジニル）フェニル]アミノ｝−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（７７）］；
１−アセチル−４−｛[４−（４−メタンスルホニルピペラジニル）フェニル]アミノ｝−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（７８）］；
１−アセチル−６−[（４−アセチル）ピペラジノ]−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（７９）］；
１−アセチル−６−[（４−メタンスルホニル）ピペラジノ]−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（８０）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−６−［（４−イソプロピル）ピペラジノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（８１）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−６−［（２−ヒドロキシ）エチルアミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（８２）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−６−［（３，５−ジメチル）モルホリノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（８３）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−６−［（４−イソプロピルカルボニル）ピペラジノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（８４）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−６−［（４−シクロヘキシルカルボニル）ピペラジノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（８５）］；
１−アセチル−６−［（４−ベンゾイル）ピペラジノ］−２−メチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（８６）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−６−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）ピペラジノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（８７）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−６−［４−（イソプロピルアミノカルボニル）ピペラジノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（８８）］；
１−アセチル−４−［（４−カルボキシメチルフェニル）アミノ］−６−モルホリノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（８９）］；
１−アセチル−４−［（４−カルバモイルメチルフェニル）アミノ］−２−メチル−６−モルホリノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（９０）］；
１−アセチル−６−（４−アセチルピペラジニル）−４−［（４−カルボキシメチルフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（９１）］；
１−アセチル−２−メチル−４−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（９２）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−６−［（１−モルホリノ）カルボニル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（９３）］；
１−アセチル−６−［（４−アセチル）ピペラジノ］−２−メチル−４−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（９４）］；
１−アセチル−６−アミノ−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（９５）］；
１−アセチル−６−アセチルアミノ−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（９６）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−エチルカルバメート［化合物（９７）］；
１−アセチル−６−メタンスルホニルアミノ−２−メチル−４−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（９８）］；
１−アセチル−６−メタンスルホニルアミノ−２−メチル−４−［（４−エトキシカルボニルメチルフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（９９）］；
１−アセチル−４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸［化合物（１００）］；
１−アセチル−４−［（４−メタンスルホニルアミノフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸エチル［化合物（１０１）］；
１−アセチル−４−［（４−メタンスルホニルアミノフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１０２）］；
１−アセチル−４−［（４−シアノメチルフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸エチル［化合物（１０３）］；
１−アセチル−４−［（４−シアノメチルフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１０４）］；
１−アセチル−４−［（４−カルボキシメチルフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１０５）］；
１−アセチル−４−［（４−カルバモイルメチルフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１０６）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−７−メタンスルホニルアミノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（１０７）］；
１−アセチル−４−［（４−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニルフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（１０８）］；
１−アセチル−４−［（２−カルボキシフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（１０９）］；
１−アセチル−６−［（２，６−ジメチル）モルホリノ］−４−［（４−メタンスルホニルアミノフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（１１０）］；
１−アセチル−６−［（４−イソプロピルカルボニル）ピペラジノ］−４−［（４−メタンスルホニルアミノフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（１１１）］；
１−アセチル−４−［（４−ベンジルフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（１１２）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１１３）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−Ｎ，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１１４）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボヒドラジド［化合物（１１５）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−６−シアノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（１１７）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−Ｎ−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１１８）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（１１９）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−６−［１，２，４−オキサジアゾール−５（２Ｈ）−オン−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（１２０）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−６−ヒドロキシメチル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（１２１）］；
１−アセチル−４−［（４−エトキシカルボニルメチルフェニル）アミノ］−６−フルオロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（１２２））；
１−アセチル−４−［（４−カルボキシメチルフェニル）アミノ］−６−フルオロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（１２３）］；
１−アセチル−４−［（４−カルバモイルメチルフェニル）アミノ］−６−フルオロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（１２４）］；
１−アセチル−４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル）フェニルアミノ］−６−フルオロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（１２５）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１２６）］；
４−｛１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル｝−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール［化合物（１２７）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−Ｎ−シアノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１２８）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１２９）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−Ｎ−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１３０）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−Ｎ−（３−ピリジル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１３１）］；
１−アセチル−４−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］−Ｎ，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１３２）］；
１−アセチル−４−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボヒドラジド［化合物（１３３）］；
１−アセチル−４−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］−２−メチル−６−［１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン−５−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（１３４）］；
１−アセチル−４−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］−Ｎ−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１３５）］；
１−アセチル−４−［（ベンゾオキサゾール−５−イル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（１３６）］；
１−アセチル−６−フルオロ−４−［（４−カルボキシフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（１３７）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルボロン酸［化合物（１３８）］；
１−アセチル−２−メチル−４−（４−モルホリノフェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸［化合物（１３９）］；
１−アセチル−Ｎ，２−ジメチル−４−（４−モルホリノフェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１４０）］；
１−アセチル−４−（４−クロロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸［化合物（１４１）］；
１−アセチル−４−（４−クロロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１４２）］；
Ｎ−｛４−［（１−アセチル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）オキシ］フェニル｝メタンスルホンアミド［化合物（１４３）］；
１−アセチル−４−［（４−シクロヘキシルフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸エチル［化合物（１４４）］；
１−アセチル−４−［（４−シクロヘキシルフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸［化合物（１４５）］；
１−アセチル−４−［（４−シクロヘキシルフェニル）アミノ］−Ｎ，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１４６）］；
１−アセチル−４−［（４−シクロヘキシルフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１４７）］；
１２−｛１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド｝−４，７，１０−トリオキサドデカン酸 ｔｅｒｔ−ブチル［化合物（１４８）］
１２−｛１−アセチル−２−メチル−４−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド｝−４，７，１０−トリオキサドデカン酸 ｔｅｒｔ−ブチル［化合物（１４９）］；
４−（４−｛１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド｝フェニル）ブタン酸メチル［化合物（１５０）］；
４−（４−｛１−アセチル−２−メチル−４−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド｝フェニル）ブタン酸メチル［化合物（１５１）］；
１−アセチル−４−（４−クロロフェノキシ）−２−メチル−６−モルホリノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（１５２）］；
１−アセチル−２−メチル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸エチル［化合物（１５３）］；
１−アセチル−２−メチル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸［化合物（１５４）］；
１−アセチル−Ｎ，２−ジメチル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１５５）］；
１−アセチル−２−メチル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１５６）］；
６−｛１−アセチル−２−メチル−４−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド｝ヘキサン酸メチル［化合物（１５７）］；
６−｛１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド｝ヘキサン酸メチル［化合物（１５８）］；
１−アセチル−６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−２−メチル−４−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（１５９）］；
１−アセチル−２−メチル−６−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−４−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（１６０）］；
１−アセチル−２−メチル−６−モルホリノ−４−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（１６１）］；
１−アセチル−２−メチル−４−｛［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸エチル［化合物（１６２）］；
１−アセチル−２−メチル−４−｛［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸［化合物（１６３）］；
１−アセチル−２−メチル−４−｛［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１６４）］；
１−アセチル−Ｎ，２−ジメチル−４−｛［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１６５）］；
１−アセチル−Ｎ−ベンゾイル−２−メチル−４−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１６６）］；
１−アセチル−２−メチル−４−｛［４−（オキサゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸エチル［化合物（１６７）］；
１−アセチル−２−メチル−４−｛［４−（オキサゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸［化合物（１６８）］；
１−アセチル−２−メチル−４−｛［４−（オキサゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１６９）］；
１−アセチル−Ｎ，２−ジメチル−４−｛［４−（オキサゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１７０）］；
１−アセチル−２−メチル−４−｛［４−（１，２，３−チアジアゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸エチル［化合物（１７１）］；
１−アセチル−２−メチル−４−｛［４−（１，２，３−チアジアゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸［化合物（１７２）］；
１−アセチル−２−メチル−４−｛［４−（１，２，３−チアジアゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１７３）］；
１−アセチル−Ｎ，２−ジメチル−４−｛［４−（１，２，３−チアジアゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１７４）］；
Ｎ，１−ジアセチル−２−メチル−４−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１７５）］；
１−アセチル−Ｎ−イソプロピル−２−メチル−４−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１７６）］；
１−アセチル−２−メチル−４−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１７７）］；
１−アセチル−Ｎ−シクロヘキシル−２−メチル−４−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１７８）］；
１−アセチル−２−メチル−４−［（３−モルホリノフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸［化合物（１７９）］；
１−アセチル−Ｎ，２−ジメチル−４−［（３−モルホリノフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１８０）］；及び、
１−アセチル−２−メチル−４−［（３−モルホリノフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１８１）］；
からなる化合物群。
さらに、本発明は、一般式（１）におけるＡが酸素原子である、一般式（１）：
Figure 0005572154
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３及びＲ３’は、独立して水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、Ｃ３−６シクロアルキル基を示し、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、独立して水素原子、ハロゲン原子、置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有してもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有してもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有してもよいＣ３−６シクロアルキル基、置換基を有してもよいＣ６−１４アリール基、置換基を有してもよい５〜１０員ヘテロ環基、置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基を有してもよいＣ６−１４アリールオキシ基、アミノ基、モノ（Ｃ１−６アルキルカルボニル）アミノ基、モノ（Ｃ１−６アルコキシカルボニル）アミノ基、置換基を有してもよいモノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、置換基を有してもよいジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、置換基を有してもよいモノ（Ｃ６−１４アリール）アミノ基、置換基を有してもよいＣ１−６アルキルチオ基、置換基を有してもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換基を有してもよいＣ１−６アルキルスルホニルアミノ基、置換基を有してもよいＣ１−６アルキルスルフィニル基、置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいＣ１−６アルカノイル基、置換基を有してもよい５〜７員飽和ヘテロ環カルボニル基、水酸基、ニトロ基、カルボキシル基、スルホン酸基、ボロン酸基、置換基を有してもよいカルバモイル基、置換基を有してもよいエステル基又はシアノ基を示し、ここでＲ９及びＲ１０が一緒になって、炭素環、ヘテロ環を形成してもよく、
Ａは、酸素原子を示し、
ここでＲ１１は水素原子又は置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基を示し、
ＢはＣ６−１４アリール基又は５〜１０員ヘテロ環基を示し、
ｎは０又は１の整数を示す。〕
で表されるテトラヒドロキノリン化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物に関する。
前記本発明の化合物の好ましい例としては、次の化合物群が挙げられる。
１−アセチル−２−メチル−４−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（２６）］；
１−アセチル−４−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（２７）］；
１−アセチル−４−（３−フルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（２８）］；
１−アセチル−４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（２９）］；
１−アセチル−４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（３０）］；
１−アセチル−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（３１）］；
１−アセチル−７−フルオロ−２−メチル−４−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（３２）］；
１−アセチル−８−フルオロ−２−メチル−４−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（３３）］；
１−アセチル−４−（４−フルオロフェノキシ）−６−フルオロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（３４）］；
１−アセチル−６−フルオロ−２−メチル−４−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（３５）］；
１−アセチル−２−メチル−４−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（３６）］；
１−アセチル−４−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸エチル［化合物（５３）］；
１−アセチル−４−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（５４）］；
１−アセチル−４−（４−モルホリノフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（５５）］；
１−アセチル−７−フルオロ−４−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（５６）］；
１−アセチル−４−（４−ヒドロキシフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（５７）］；
１−アセチル−４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（６２）］；
１−アセチル−４−（４−ベンジルオキシフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（６４）］；
１−アセチル−２−メチル−４−（４−ニトロフェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（６７）］；
１−アセチル−４−（４−アミノフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（６８）］；
１−アセチル−２−メチル−４−（４−モルホリノフェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸［化合物（１３９）］；
１−アセチル−Ｎ，２−ジメチル−４−（４−モルホリノフェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１４０）］；
１−アセチル−４−（４−クロロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸［化合物（１４１）］；
１−アセチル−４−（４−クロロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１４２）］；
Ｎ−｛４−［（１−アセチル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）オキシ］フェニル｝メタンスルホンアミド［化合物（１４３）］；及び、
１−アセチル−４−（４−クロロフェノキシ）−２−メチル−６−モルホリノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（１５２）］；
からなる化合物群。
また、本発明は、前記本発明のテトラヒドロキノリン化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物、及び医薬として許容される担体とを含有してなる医薬組成物に関する。
さらに、本発明は、下記化合物群から選ばれる、テトラヒドロキノリン化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物に関する。
１−アセチル−８−フルオロ−４−［（２−フルオロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（４）］；
１−シクロヘキサンカルボニル−６−フルオロ−４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（６）］；
１−アセチル−７−シアノ−２−メチル−４−フェニルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（７）］；
１−アセチル−６−シアノ−２−メチル−４−フェニルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（１４）］；
１−アセチル−４−［（４−イソプロポキシフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（１８）］；
１−アセチル−２−メチル−４−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（１９）］；
１−アセチル−４−［（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（２０）］；
１−アセチル−７−ブロモ−２−メチル−４−フェニルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（２３）］；
１−アセチル−４−［（４−ヒドロキシフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（２４）］；
１−アセチル−２−メチル−４−［（１，１′−ビフェニル−４−イル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（２５）］；
１−アセチル−２−メチル−４−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（２６）］；
１−アセチル−４−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（２７）］；
１−アセチル−４−（３−フルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（２８）］；
１−アセチル−４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（２９）］；
１−アセチル−４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（３０）］；
１−アセチル−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（３１）］；
１−アセチル−７−フルオロ−２−メチル−４−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（３２）］；
１−アセチル−８−フルオロ−２−メチル−４−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（３３）］；
１−アセチル−４−（４−フルオロフェノキシ）−６−フルオロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（３４）］；
１−アセチル−６−フルオロ−２−メチル−４−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（３５）］；
１−アセチル−２−メチル−４−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（３６）］；
１−アセチル−４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−２−メチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（３７）］；
１−アセチル−４−［（４−ヒドロキシメチルフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（３８）］；
１−アセチル−４−［（４−メタンスルホニルアミドフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（３９）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−６−モルホリノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（４０）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸エチル［化合物（４１）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸［化合物（４２）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（４３）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−７−モルホリノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（４４）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−６−メタンスルホニルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（４５）］；
１−アセチル−４−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸エチル［化合物（５３）］；
１−アセチル−４−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（５４）］；
１−アセチル−４−（４−モルホリノフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（５５）］；
１−アセチル−７−フルオロ−４−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（５６）］；
１−アセチル−４−（４−ヒドロキシフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（５７）］；
１−アセチル−７−フルオロ−４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（５８）］；
１−アセチル−２−エチル−４−フェニルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（５９）］；
１−アセチル−３，３−ジメチル−４−フェニルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（６０）］；
１−アセチル−３，３−ジメチル−４−フェニルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（６１）］；
１−アセチル−４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（６２）］；
１−アセチル−８−ブロモ−４−フェニルアミノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（６３）］；
１−アセチル−４−（４−ベンジルオキシフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（６４）］；
６−フルオロ−４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−２−メチル−１−Ｎ−メチルカルバモイル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（６５）］；
１−シクロペンタンカルボニル−６−フルオロ−２−メチル−４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（６６）］；
１−アセチル−２−メチル−４−（４−ニトロフェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（６７）］；
１−アセチル−４−（４−アミノフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（６８）］；
１−アセチル−４−［（４−メトキシメチルフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（６９）］；
１−アセチル−４−［（４−エトキシカルボニルメチルフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（７０）］；
１−アセチル−４−［（４−カルボキシメチルフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（７１）］；
１−アセチル−２−メチル−４−［（２−モルホリノフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（７２）］；
１−アセチル−４−［（４−フルオロ−３−モルホリノフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（７３）］；
１−アセチル−６−ブロモ−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（７４）］；
１−アセチル−２−メチル-４−［（４−ピペラジニルフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（７６）］；
１−アセチル−４−｛[４−（４−アセチルピペラジニル）フェニル]アミノ｝−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（７７）］；
１−アセチル−４−｛[４−（４−メタンスルホニルピペラジニル）フェニル]アミノ｝−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（７８）］；
１−アセチル−６−[（４−アセチル）ピペラジノ]−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（７９）］；
１−アセチル−６−[（４−メタンスルホニル）ピペラジノ]−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（８０）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−６−［（４−イソプロピル）ピペラジノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（８１）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−６−［（２−ヒドロキシ）エチルアミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（８２）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−６−［（３，５−ジメチル）モルホリノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（８３）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−６−［（４−イソプロピルカルボニル）ピペラジノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（８４）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−６−［（４−シクロヘキシルカルボニル）ピペラジノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（８５）］；
１−アセチル−６−［（４−ベンゾイル）ピペラジノ］−２−メチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（８６）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−６−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）ピペラジノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（８７）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−６−［４−（イソプロピルアミノカルボニル）ピペラジノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（８８）］；
１−アセチル−４−［（４−カルボキシメチルフェニル）アミノ］−６−モルホリノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（８９）］；
１−アセチル−４−［（４−カルバモイルメチルフェニル）アミノ］−２−メチル−６−モルホリノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（９０）］；
１−アセチル−６−（４−アセチルピペラジニル）−４−［（４−カルボキシメチルフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（９１）］；
１−アセチル−２−メチル−４−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（９２）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−６−［（１−モルホリノ）カルボニル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（９３）］；
１−アセチル−６−［（４−アセチル）ピペラジノ］−２−メチル−４−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（９４）］；
１−アセチル−６−アミノ−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（９５）］；
１−アセチル−６−アセチルアミノ−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（９６）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−エチルカルバメート［化合物（９７）］；
１−アセチル−６−メタンスルホニルアミノ−２−メチル−４−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（９８）］；
１−アセチル−６−メタンスルホニルアミノ−２−メチル−４−［（４−エトキシカルボニルメチルフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（９９）］；
１−アセチル−４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸［化合物（１００）］；
１−アセチル−４−［（４−メタンスルホニルアミノフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸エチル［化合物（１０１）］；
１−アセチル−４−［（４−メタンスルホニルアミノフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１０２）］；
１−アセチル−４−［（４−シアノメチルフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸エチル［化合物（１０３）］；
１−アセチル−４−［（４−シアノメチルフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１０４）］；
１−アセチル−４−［（４−カルボキシメチルフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１０５）］；
１−アセチル−４−［（４−カルバモイルメチルフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１０６）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−７−メタンスルホニルアミノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（１０７）］；
１−アセチル−４−［（４−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニルフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（１０８）］；
１−アセチル−４−［（２−カルボキシフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（１０９）］；
１−アセチル−６−［（２，６−ジメチル）モルホリノ］−４−［（４−メタンスルホニルアミノフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（１１０）］；
１−アセチル−６−［（４−イソプロピルカルボニル）ピペラジノ］−４−［（４−メタンスルホニルアミノフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（１１１）］；
１−アセチル−４−［（４−ベンジルフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（１１２）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１１３）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−Ｎ，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１１４）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボヒドラジド［化合物（１１５）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−６−シアノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（１１７）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−Ｎ−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１１８）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（１１９）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−６−［１，２，４−オキサジアゾール−５（２Ｈ）−オン−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（１２０）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−６−ヒドロキシメチル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（１２１）］；
１−アセチル−４−［（４−エトキシカルボニルメチルフェニル）アミノ］−６−フルオロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（１２２））；
１−アセチル−４−［（４−カルボキシメチルフェニル）アミノ］−６−フルオロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（１２３）］；
１−アセチル−４−［（４−カルバモイルメチルフェニル）アミノ］−６−フルオロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（１２４）］；
１−アセチル−４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル）フェニルアミノ］−６−フルオロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（１２５）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１２６）］；
４−｛１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル｝−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール［化合物（１２７）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−Ｎ−シアノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１２８）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１２９）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−Ｎ−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１３０）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−Ｎ−（３−ピリジル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１３１）］；
１−アセチル−４−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］−Ｎ，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１３２）］；
１−アセチル−４−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボヒドラジド［化合物（１３３）］；
１−アセチル−４−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］−２−メチル−６−［１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン−５−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（１３４）］；
１−アセチル−４−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］−Ｎ−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１３５）］；
１−アセチル−４−［（ベンゾオキサゾール−５−イル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（１３６）］；
１−アセチル−６−フルオロ−４−［（４−カルボキシフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（１３７）］；
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルボロン酸［化合物（１３８）］；
１−アセチル−２−メチル−４−（４−モルホリノフェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸［化合物（１３９）］；
１−アセチル−Ｎ，２−ジメチル−４−（４−モルホリノフェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１４０）］；
１−アセチル−４−（４−クロロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸［化合物（１４１）］；
１−アセチル−４−（４−クロロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１４２）］；
Ｎ−｛４−［（１−アセチル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）オキシ］フェニル｝メタンスルホンアミド［化合物（１４３）］；
１−アセチル−４−［（４−シクロヘキシルフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸エチル［化合物（１４４）］；
１−アセチル−４−［（４−シクロヘキシルフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸［化合物（１４５）］；
１−アセチル−４−［（４−シクロヘキシルフェニル）アミノ］−Ｎ，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１４６）］；
１−アセチル−４−［（４−シクロヘキシルフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１４７）］；
１２−｛１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド｝−４，７，１０−トリオキサドデカン酸 ｔｅｒｔ−ブチル［化合物（１４８）］
１２−｛１−アセチル−２−メチル−４−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド｝−４，７，１０−トリオキサドデカン酸 ｔｅｒｔ−ブチル［化合物（１４９）］；
４−（４−｛１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド｝フェニル）ブタン酸メチル［化合物（１５０）］；
４−（４−｛１−アセチル−２−メチル−４−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド｝フェニル）ブタン酸メチル［化合物（１５１）］；
１−アセチル−４−（４−クロロフェノキシ）−２−メチル−６−モルホリノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（１５２）］；
１−アセチル−２−メチル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸エチル［化合物（１５３）］；
１−アセチル−２−メチル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸［化合物（１５４）］；
１−アセチル−Ｎ，２−ジメチル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１５５）］；
１−アセチル−２−メチル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１５６）］；
６−｛１−アセチル−２−メチル−４−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド｝ヘキサン酸メチル［化合物（１５７）］；
６−｛１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド｝ヘキサン酸メチル［化合物（１５８）］；
１−アセチル−６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−２−メチル−４−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（１５９）］；
１−アセチル−２−メチル−６−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−４−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（１６０）］；
１−アセチル−２−メチル−６−モルホリノ−４−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（１６１）］；
１−アセチル−２−メチル−４−｛［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸エチル［化合物（１６２）］；
１−アセチル−２−メチル−４−｛［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸［化合物（１６３）］；
１−アセチル−２−メチル−４−｛［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１６４）］；
１−アセチル−Ｎ，２−ジメチル−４−｛［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１６５）］；
１−アセチル−Ｎ−ベンゾイル−２−メチル−４−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１６６）］；
１−アセチル−２−メチル−４−｛［４−（オキサゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸エチル［化合物（１６７）］；
１−アセチル−２−メチル−４−｛［４−（オキサゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸［化合物（１６８）］；
１−アセチル−２−メチル−４−｛［４−（オキサゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１６９）］；
１−アセチル−Ｎ，２−ジメチル−４−｛［４−（オキサゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１７０）］；
１−アセチル−２−メチル−４−｛［４−（１，２，３−チアジアゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸エチル［化合物（１７１）］；
１−アセチル−２−メチル−４−｛［４−（１，２，３−チアジアゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸［化合物（１７２）］；
１−アセチル−２−メチル−４−｛［４−（１，２，３−チアジアゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１７３）］；
１−アセチル−Ｎ，２−ジメチル−４−｛［４−（１，２，３−チアジアゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１７４）］；
Ｎ，１−ジアセチル−２−メチル−４−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１７５）］；
１−アセチル−Ｎ−イソプロピル−２−メチル−４−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１７６）］；
１−アセチル−２−メチル−４−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１７７）］；
１−アセチル−Ｎ−シクロヘキシル−２−メチル−４−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１７８）］；
１−アセチル−２−メチル−４−［（３−モルホリノフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸［化合物（１７９）］；
１−アセチル−Ｎ，２−ジメチル−４−［（３−モルホリノフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１８０）］；及び、
１−アセチル−２−メチル−４−［（３−モルホリノフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１８１）］；
からなる化合物群。
また、本発明は、前記した化合物群から選ばれるテトラヒドロキノリン化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の１種又は２種以上の化合物、及び医薬として許容される担体とを含有してなる医薬組成物に関する。また、本発明は、本発明の前記医薬組成物が、ＥＰＯの産生を促進させるための医薬組成物、ヘモグロビンの産生を促進させるための医薬組成物、又は貧血の予防及び／又は治療用の医薬組成物である医薬組成物に関する。
さらに本発明は、ＥＰＯの産生促進剤、ヘモグロビンの産生促進剤、及び／又は貧血の予防・治療剤としての１−アシル−４−（置換オキシ、置換アミノ、又は置換チオ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体、より詳細には前記一般式（１）で表されるテトラヒドロキノリン化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物に関する。
本発明は、１−アシル−４−（置換オキシ、置換アミノ、又は置換チオ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体、より詳細には前記した本発明の一般式（１）で表されるテトラヒドロキノリン化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が、優れたＥＰＯ産生促進作用及び／又はヘモグロビン産生促進作用を有していることを見出したものであり、ＥＰＯ産生を促進すること及び／又はヘモグロビン産生を促進することにより症状が改善される疾患（例えば、慢性腎不全患者における貧血、自己貯血及び未熟児貧血、ＡＩＤＳ及び化学療法を受けている癌患者の貧血、慢性貧血、鉄欠乏性貧血、再生不良性貧血、溶血性貧血、巨赤芽球性貧血などの貧血）の予防及び／又は治療のための医薬組成物として有用である。また、本発明は、ＥＰＯ産生促進作用及び／又はヘモグロビン産生促進作用を有する経口投与可能な低分子性の化合物を有効成分とする貧血の予防及び／又は治療剤を提供するものである。
以下、本発明について詳細に説明する。
本発明における用語の定義は以下のとおりである。
本発明における「１−アシル−４−（置換オキシ、置換アミノ、又は置換チオ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体」とは、１，２，３，４−テトラヒドロキノリンにおける１位の窒素原子がアシル化され、４位にフェノキシ基、ベンジルオキシ基、ヘテロ環オキシ基などの置換オキシ基；フェニルアミノ基、ベンジルアミノ基、ヘテロ環アミノ基などの置換アミノ基；及びフェニルチオ基、ベンジルチオ基、ヘテロ環チオ基などの置換チオ基からなる群から選ばれる置換基が結合した１−アシル−４−（置換オキシ、置換アミノ、又は置換チオ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン又はその誘導体である。１位に結合するアシル基としては、アルキルカルボニル基、シクロアルキルカルボニル基、又はアミノカルボニル基などが挙げられる。従って、本発明の「１−アシル−４−（置換オキシ、置換アミノ、又は置換チオ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン」としては、より詳細には「１−（アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はアミノカルボニル）−４−（フェノキシ、ベンジルオキシ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、フェニルチオ、ベンジルチオ、ヘテロ環オキシ、ヘテロ環アミノ又はヘテロ環チオ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン」ということもできる。
本発明の誘導体とは、１−アシル−４−（置換オキシ、置換アミノ、又は置換チオ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンにおける、２位の２個の水素原子、３位の２個の水素原子、４位のフェノキシ基、ベンジルオキシ基、フェニルアミノ基、ベンジルアミノ基、フェニルチオ基、ベンジルチオ基、ヘテロ環オキシ基、ヘテロ環アミノ基又はヘテロ環チオ基における環上の水素原子やアミノ基の水素原子、並びにテトラヒドロキノリン環の５位、６位、７位、及び８位における水素原子が、水素原子以外の原子や置換基（原子団）になったものの総称である。このような原子や置換基としては、例えば、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１８アリールアルキル基、５〜１０員ヘテロ環基、Ｃ１−６アルコキシキ基、Ｃ６−１４アリールオキシ基、Ｃ７−１８アリールアルコキシ基、アミノ基、モノ（Ｃ１−６アルキルカルボニル）アミノ基、モノ（Ｃ１−６アルコキシカルボニル）アミノ基、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、モノ（Ｃ６−１４アリール）アミノ基、モノ（Ｃ７−１８アリールアルキル）アミノ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルスルニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルカノイル基、５〜７員飽和ヘテロ環カルボニル基、水酸基、ニトロ基、ニトリル基、スルホン酸基、ボロン酸基、カルボキシル基、カルバモイル基、エステル基等が挙げられる。これらの置換基はさらに他の置換基で置換されていてもよい。
本発明の好ましい１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体としては、２位の炭素原子にアルキル基、好ましくは炭素数１〜６、より好ましくは炭素数１〜４のアルキル基が結合し、好ましくはシス配置で結合した、１−アシル−２−アルキル−４−（置換オキシ、置換アミノ、又は置換チオ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン又はその誘導体が挙げられる。このような２位の炭素原子における置換基は、１個又は２個存在することができるが、１個のほうが好ましい。また、３位の炭素原子における好ましい置換基としては水素原子又はアルキル基が挙げられるが、水素原子である場合がより好ましい。
本発明の「ハロゲン原子」とは、ハロゲノ基を意味し、具体的にはフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子等である。
本発明の「アルキル基」は、直鎖又は分枝状であってもよい。従って、「Ｃ１−６アルキル基」としては、具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、４−メチルブチル基、１−エチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、３−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、１−メチルペンチル基、３，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基等の炭素数１〜６個の直鎖又は分枝状のアルキル基が挙げられる。さらに好ましくは、「Ｃ１−４アルキル基」である。
本発明の「Ｃ１−４アルキル基」としては、具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の炭素数１〜４個の直鎖又は分枝状アルキル基が挙げられる。
また、本発明のアルキルカルボニルにおけるアルキル基としては、前記したアルキル基が好ましい。
本発明の「アルケニル基」は、直鎖又は分枝状であってもよい。従って、「Ｃ２−６アルケニル基」としては、具体的にはビニル基、プロパ−１−エン−１−イル基、アリル基、イソプロペニル基、ブタ−１−エン−１−イル基、ブタ−２−エン−１−イル基、ブタ−３−エン−１−イル基、２−メチルプロパ−２−エン−１−イル基、１−メチルプロパ−２−エン−１−イル基、ペンタ−１−エン−１−イル基、ペンタ−２−エン−１−イル基、ペンタ−３−エン−１−イル基、ペンタ−４−エン−１−イル基、３−メチルブタ−２−エン−１−イル基、３−メチルブタ−３−エン−１−イル基、ヘキサ−１−エン−１−イル基、ヘキサ−２−エン−１−イル基、ヘキサ−３−エン−１−イル基、ヘキサ−４−エン−１−イル基、ヘキサ−５−エン−１−イル基、４−メチルペンタ−３−エン−１−イル基等の炭素数２〜６の直鎖又は分枝状のアルケニル基が挙げられる。より好ましくは、「Ｃ２−４アルケニル基」である。
本発明の「Ｃ２−４アルケニル基」とは、具体的にはビニル基、プロパ−１−エン−１−イル基、アリル基、イソプロペニル基、ブタ−１−エン−１−イル基、ブタ−２−エン−１−イル基、ブタ−３−エン−１−イル基、２−メチルプロパ−２−エン−１−イル基、１−メチルプロパ−２−エン−１−イル基等の炭素数２〜４個の直鎖又は分枝状のアルケニル基が挙げられる。
本発明の「アルキニル基」は、直鎖又は分枝状であってもよい。従って、「Ｃ２−６アルキニル基」としては、具体的にはエチニル基、プロパ−１−イン−１−イル基、プロパ−２−イン−１−イル基、ブタ−１−イン−１−イル基、ブタ−３−イン−１−イル基、１−メチルプロパ−２−イン−１−イル基、ペンタ−１−イン−１−イル基、ペンタ−４−イン−１−イル基、ヘキサ−１−イン−１−イル基、ヘキサ−５−イン−１−イル等の炭素数２〜６個の直鎖又は分枝状のアルキニル基が挙げられる。より好ましくは、「Ｃ２−４アルキニル基」である。
本発明の「Ｃ２−４アルキニル基」としては、具体的にはエチニル基、プロパ−１−イン−１−イル基、プロパ−２−イン−１−イル基、ブタ−１−イン−１−イル基、ブタ−３−イン−１−イル基、１−メチルプロパ−２−イン−１−イル基等の炭素数２〜４個の直鎖又は分枝状のアルキニル基が挙げられる。
本発明の「Ｃ３−６シクロアルキル基」とは、具体的にはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基のような炭素数３〜６個の単環状のシクロアルキル基である。
また、本発明の「シクロアルキルカルボニル」におけるシクロアルキル基としては、前記した「Ｃ３−６シクロアルキル基」が好ましい。
本発明の「アリール基」としては、炭素数６〜１４の単環式、多環式、又は縮合環式の芳香族炭化水素基である。従って、「Ｃ６−１４アリール基」とは、具体的には例えば、フェニル基、ナフチル基、アズレニル基、アントリル基、インデニル基、フルオレニル基、フェナントリル基等の炭素数６〜１４の単環式、多環式、又は縮合環式の芳香族炭化水素基が挙げられる。より好ましくは、「Ｃ６−１０アリール基」である。
本発明の「Ｃ６−１０アリール基」とは、炭素数６〜１０の単環式、多環式、又は縮合環式の芳香族炭化水素基であり、具体的には例えば、フェニル基、ナフチル基、アズレニル基等が挙げられる。
本発明の「ヘテロ環基」とは、酸素原子、イオウ原子及び窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１から４個含有する５〜１０員の単環式、多環式、又は縮合環式の飽和又は不飽和のヘテロ環基を意味する。従って、「５〜１０員ヘテロ環基」としては、具体的にはピロリジニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ジアゼパン−１−イル基、オキソラニル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ジヒドロイソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサジアゾリル基、オキソオキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジニル基、アゼピニル基、オキサゼピニル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾオキサジアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、プリニル基、プテリジニル基、等が挙げられる。より好ましくは、「５〜７員ヘテロ環基」である。
本発明の「５〜７員ヘテロ環基」としては、具体的にはピロリジニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、オキソラニル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ジヒドロイソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジニル基が挙げられる。特に好ましくは、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基、オキソラニル基等の酸素原子、窒素原子又は硫黄原子からなるヘテロ原子を１〜４個含有する５〜７員の単環式の「５〜７員ヘテロ環基」が挙げられる。
本発明の「アルコキシ基」は、直鎖又は分枝状であってもよい。従って、「Ｃ１−６アルコキシ基」としては、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基、イソペントキシ基、ネオペントキシ基、４−メチルブトキシ基、１−エチルプロポキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基、３−メチルペントキシ基、２−メチルペントキシ基、１−メチルペントキシ基、３，３−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、１，２−ジメチルブトキシ基、１，３−ジメチルブトキシ基、２，３−ジメチルブトキシ基、１−エチルブトキシ基、２−エチルブトキシ基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝状のアルコキシ基が挙げられる。より好ましくは、「Ｃ１−４アルコキシ基」である。
本発明の「Ｃ１−４アルコキシ基」としては、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポオキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等が挙げられる。
本発明の「モノ（アルキルカルボニル）アミノ基」とは、後記アルキルカルボニル基がアミノ基の窒素原子に１つ結合した基を意味する。従って、「Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基」としては、具体的にはホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基、イソブチリルアミノ基、バレリルアミノ基、イソバレリルアミノ基、ピバロイルアミノ基等である。より好ましくは、「モノ（Ｃ１−４アルキルカルボニル）アミノ基」である。
本発明の「モノ（アルコキシカルボニル）アミノ基」とは、後記アルコキシカルボニル基がアミノ基の窒素原子に１つ結合した基を意味する。従って、「モノ（Ｃ１−６アルコキシカルボニル）アミノ基」としては、具体的にはメトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、ｎ−プロポキシカルボニルアミノ基、イソプロポキシカルボニルアミノ基、ｎ−ブトキシカルボニルアミノ基、イソブトキシカルボニルアミノ基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、ｎ−ペントキシカルボニルアミノ基、イソペントシカルボニルアミノ基、ネオペントキシカルボニルアミノ基、４−メチルブトキシカルボニルアミノ基、１−エチルプロポキシカルボニルアミノ基、ｎ−ヘキシルオキシカルボニルアミノ基、イソヘキシルオキシカルボニルアミノ基、３−メチルペントキシカルボニルアミノ基、２−メチルペントキシカルボニルアミノ基、１−メチルペントキシカルボニルアミノ基、３，３−ジメチルブトキシカルボニルアミノ基、２，２−ジメチルブトキシカルボニルアミノ基、１，１−ジメチルブトキシカルボニルアミノ基、１，２−ジメチルブトキシカルボニルアミノ基、１，３−ジメチルブトキシカルボニルアミノ基、２，３−ジメチルブトキシカルボニルアミノ基、１−エチルブトキシカルボニルアミノ基、２−エチルブトキシカルボニルアミノ基等が挙げられる。より好ましくは、「モノ（Ｃ１−４アルコキシカルボニル）アミノ基」である。
本発明の「Ｃ６−１４アリールオキシ基」とは、前記した「Ｃ６−１４アリール基」に酸素原子が結合した基を意味する。従って、「Ｃ６−１４アリールオキシ基」としては、具体的には例えば、フェニルオキシ基、ナフチルオキシ基、アズレニルオキシ基、アントリルオキシ基、インデニルオキシ基、フルオレニルオキシ基、フェナントリルオキシ基等が挙げられる。より好ましくは、「Ｃ６−１０アリールオキシ基」である。
本発明の「Ｃ６−１０アリールオキシ基」としては、具体的には例えば、フェニルオキシ基、ナフチルオキシ基、アズレニルオキシ基等が挙げられる。
本発明の「モノ（アルキル）アミノ基」とは、前記したアルキル基がアミノ基の窒素原子に１つ結合した基を意味する。従って、「モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基」としては、具体的にはメチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ｎ−ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、ネオペンチルアミノ基、４−メチルブチルアミノ基、１−エチルプロピルアミノ基、ｎ−ヘキシルアミノ基、イソヘキシルアミノ基、３−メチルペンチルアミノ基、２−メチルペンチルアミノ基、１−メチルペンチルアミノ基、３，３−ジメチルブチルアミノ基、２，２−ジメチルブチルアミノ基、１，１−ジメチルブチルアミノ基、１，２−ジメチルブチルアミノ基、１，３−ジメチルブチルアミノ基、２，３−ジメチルブチルアミノ基、１−エチルブチルアミノ基、２−エチルブチルアミノ基等が挙げられる。より好ましくは、「モノ（Ｃ１−４アルキル）アミノ基」である。
本発明の「モノ（Ｃ１−４アルキル）アミノ基」としては、具体的にはメチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基が挙げられる。
本発明の「ジ（アルキル）アミノ基」とは、同一又は異なって前記したアルキル基が窒素原子に２つ結合した基を意味する。従って、「ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基」とは、具体的にはジメチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチル−ｎ−プロピルアミノ基、エチル−ｎ−プロピルアミノ基、ジ−ｎ−プロピルアミノ基、メチルイソプロピルアミノ基、エチルイソプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、メチル−ｎ−ブチルアミノ基、エチル−ｎ−ブチルアミノ基、ｎ−プロピル−ｎ−ブチルアミノ基、ジ−ｎ−ブチルアミノ基、ジ−ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ジペンチルアミノ基、ジヘキシルアミノ基等である。より好ましくは、「ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ基」である。
本発明の「ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ基」としては、具体的にはジメチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチル−ｎ−プロピルアミノ基、エチル−ｎ−プロピルアミノ基、ジ−ｎ−プロピルアミノ基、メチルイソプロピルアミノ基、エチルイソプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、メチル−ｎ−ブチルアミノ基、エチル−ｎ−ブチルアミノ基、ｎ−プロピル−ｎ−ブチルアミノ基、ジ−ｎ−ブチルアミノ基、ジ−ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基が挙げられる。
本発明の「モノ（Ｃ６−１４アリール）アミノ基」とは、前記「Ｃ６−１４アリール基」がアミノ基の窒素原子に１つ結合した基を意味する。従って、「モノ（Ｃ６−１４アリール）アミノ基」としては、具体的には例えば、フェニルアミノ基、ナフチルアミノ基、アズレニルアミノ基、アントリルアミノ基、インデニルアミノ基、フルオレニルアミノ基、フェナントリルアミノ基等が挙げられる。より好ましくは、「モノ（Ｃ６−１０アリール）アミノ基」である。
本発明の「モノ（Ｃ６−１０アリール）アミノ基」としては、具体的には例えば、フェニルアミノ基、ナフチルアミノ基、アズレニルアミノ基等が挙げられる。
本発明の「アルキルチオ基」とは、前記したアルキル基が硫黄原子に１つ結合した基を意味する。従って、「Ｃ１−６アルキルチオ基」としては、具体的にはメチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、ｎ−ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基、ネオペンチルチオ基、４−メチルブチルチオ基、１−エチルプロピルチオ基、ｎ−ヘキシルチオ基、イソヘキシルチオ基、３−メチルペンチルチオ基、２−メチルペンチルチオ基、１−メチルペンチルチオ基、３，３−ジメチルブチルチオ基、２，２−ジメチルブチルチオ基、１，１−ジメチルブチルチオ基、１，２−ジメチルブチルチオ基、１，３−ジメチルブチルチオ基、２，３−ジメチルブチルチオ基、１−エチルブチルチオ基、２−エチルブチルチオ基等が挙げられる。より好ましくは、「Ｃ１−４アルキルチオ基」である。
本発明の「Ｃ１−４アルキルチオ基」としては、具体的にはメチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基が挙げられる。
本発明の「アルキルスルホニル基」とは、前記したアルキル基で置換されたスルホニル（ＳＯ２）を意味する。従って、「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」としては、具体的にはメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｎ−プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ｎ−ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、ｓｅｃ−ブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基、ｎ−ペンチルスルホニル基、イソペンチルスルホニル基、ネオペンチルスルホニル基、４−メチルブチルスルホニル基、１−エチルプロピルスルホニル基、ｎ−ヘキシルスルホニル基、イソヘキシルスルホニル基、３−メチルペンチルスルホニル基、２−メチルペンチルスルホニル基、１−メチルペンチルスルホニル基、３，３−ジメチルブチルスルホニル基、２，２−ジメチルブチルスルホニル基、１，１−ジメチルブチルスルホニル基、１，２−ジメチルブチルスルホニル基、１，３−ジメチルブチルスルホニル基、２，３−ジメチルブチルスルホニル基、１−エチルブチルスルホニル基、２−エチルブチルスルホニル基等が挙げられる。より好ましくは、「Ｃ１−４アルキルスルホニル基」である。
本発明の「Ｃ１−４アルキルスルホニル基」としては、具体的にはメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｎ−プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ｎ−ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、ｓｅｃ−ブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基が挙げられる。
本発明の「アルキルスルホニルアミノ基」とは、前記「アルキルスルホニル基」がアミノ基の窒素原子に１つ結合した基を意味する。従って、「Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基」としては、具体的にはメタンスルホニルアミノ基、エタンスルホニルアミノ基、プロパンスルホニルアミノ基、イソプロパンスルホニルアミノ基、ｎ−ブタンスルホニルアミノ基、２−メチルプロパンスルホニルアミノ基、１−メチルプロパンスルホニルアミノ基、１，１−ジメチルエチルスルホニルアミノ基、ペンタンスルホニルアミノ基、３−メチルブタンスルホニルアミノ基、２−メチルブタンスルホニルアミノ基、１−メチルブタンスルホニルアミノ基、１，１−ジメチルプロパンスルホニルアミノ基、１，２−ジメチルプロパンスルホニルアミノ基、２，２−ジメチルプロパンスルホニルアミノ基、１−エチルプロパンスルホニルアミノ基、ヘキサンスルホニルアミノ基、１−メチルペンタンスルホニルアミノ基、２−メチルペンタンスルホニルアミノ基、３−メチルペンタンスルホニルアミノ基、４−メチルペンタンスルホニルアミノ基、１，１−ジメチルブタンスルホニルアミノ基、１，２−ジメチルブタンスルホニルアミノ基、１，３−ジメチルブタンスルホニルアミノ基、２，２−ジメチルブタンスルホニルアミノ基、２，３−ジメチルブタンスルホニルアミノ基、３，３−ジメチルブタンスルホニルアミノ基、１−エチルブタンスルホニルアミノ基、２−エチルブタンスルホニルアミノ基、３−エチルブタンスルホニルアミノ基等が挙げられる。より好ましくは、「Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ基」である。
本発明の「Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ基」としては、具体的にはメタンスルホニルアミノ基、エタンスルホニルアミノ基、プロパンスルホニルアミノ基、イソプロパンスルホニルアミノ基、ｎ−ブタンスルホニルアミノ基、２−メチルプロパンスルホニルアミノ基、１−メチルプロパンスルホニルアミノ基、１，１−ジメチルエチルスルホニルアミノ基が挙げられる。
本発明の「アルキルスルフィニル基」とは、前記したアルキル基で置換されたスルフィニル（ＳＯ）を意味する。従って、「Ｃ１−６アルキルスルフィニル基」としては、具体的にはメチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、ｎ−プロピルスルフィニル基、イソプロピルスルフィニル基、ｎ−ブチルスルフィニル基、イソブチルスルフィニル基、ｓｅｃ−ブチルスルフィニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル基、ｎ−ペンチルスルフィニル基、イソペンチルスルフィニル基、ネオペンチルスルフィニル基、４−メチルブチルスルフィニル基、１−エチルプロピルスルフィニル基、ｎ−ヘキシルスルフィニル基、イソヘキシルスルフィニル基、３−メチルペンチルスルフィニル基、２−メチルペンチルスルフィニル基、１−メチルペンチルスルフィニル基、３，３−ジメチルブチルスルフィニル基、２，２−ジメチルブチルスルフィニル基、１，１−ジメチルブチルスルフィニル基、１，２−ジメチルブチルスルフィニル基、１，３−ジメチルブチルスルフィニル基、２，３−ジメチルブチルスルフィニル基、１−エチルブチルスルフィニル基、２−エチルブチルスルフィニル基等が挙げられる。より好ましくは、「Ｃ１−４アルキルスルフィニル基」である。
本発明の「Ｃ１−４アルキルスルフィニル基」としては、具体的にはメチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、ｎ−プロピルスルフィニル基、イソプロピルスルフィニル基、ｎ−ブチルスルフィニル基、イソブチルスルフィニル基、ｓｅｃ−ブチルスルフィニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル基が挙げられる。
本発明の「アルコキシカルボニル基」とは、前記「アルコキシ基」がカルボニル基に結合した基を意味する。従って、「Ｃ１−６アルコキシカルボニル基」としては、具体的にはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ｎ−ペントキシカルボニル基、イソペントキシカルボニル基、ネオペントキシカルボニル基、４−メチルブトキシカルボニル基、１−エチルプロポキシカルボニル基、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル基、イソヘキシルオキシカルボニル基、３−メチルペントキシカルボニル基、２−メチルペントキシカルボニル基、１−メチルペントキシカルボニル基、３，３−ジメチルブトキシカルボニル基、２，２−ジメチルブトキシカルボニル基、１，１−ジメチルブトキシカルボニル基、１，２−ジメチルブトキシカルボニル基、１，３−ジメチルブトキシカルボニル基、２，３−ジメチルブトキシカルボニル基、１−エチルブトキシカルボニル基、２−エチルブトキシカルボニル基等が挙げられる。より好ましくは、「Ｃ１−４アルコキシカルボニル基」である。
本発明の「Ｃ１−４アルコキシカルボニル基」としては、具体的にはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基が挙げられる。
本発明の「アルカノイル基（アルキルカルボニル基）」とは、水素原子又は前記した「Ｃ１−６アルキル基」の１位にオキソ基が結合した基を意味し、直鎖又は分枝状であってもよい。従って、「Ｃ１−６アルカノイル基」としては、具体的には、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基等である。より好ましくは、「Ｃ１−４アルカノイル基」が挙げられる。
本発明の「Ｃ１−４アルカノイル基」としては、具体的にはホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基が挙げられる。
本発明の「５〜７員飽和ヘテロ環カルボニル基」とは、飽和の「５〜７員ヘテロ環」がカルボニル基に結合した基を意味する。具体的には、ピロリジニルカルボニル基、イミダゾリジニルカルボニル基、ピラゾリジニルカルボニル基、ピペリジルカルボニル基、ピペラジニルカルボニル基、モルホリニルカルボニル基等が挙げられる。
本発明の「アシル基」とは、前記「アルカノイル基（アルキルカルボニル基）」、環状のアルキル基がカルボニルを介して結合した「シクロアルキルカルボニル基」、アリール基がカルボニルを介して結合した「アリールカルボニル基」、及び飽和又は不飽和の複素環基がカルボニルを介して結合した「ヘテロ環カルボニル基」を意味する。「アルカノイル基」としては、具体的には、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基等の「Ｃ１−６アルカノイル基」が挙げられる。「シクロアルキルカルボニル基」としては、例えば、シクロプロピルカルボニル基、シクロブチルカルボニル基、シクロペンチルカルボニル基、シクロヘキシルカルボニル基等の「Ｃ３−６シクロアルキルカルボニル基」が挙げられる。「アリールカルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル基、ナフチルカルボニル基、アズレニルカルボニル基等の「Ｃ６−１０アリールカルボニル基」が挙げられる。「ヘテロ環カルボニル基」としては、ピロリジニルカルボニル基、イミダゾリジニルカルボニル基、オキサゾリジニルカルボニル基、チアゾリジニルカルボニル基、オキソラニルカルボニル基、モルホリニルカルボニル基、ピペラジニルカルボニル基、ピペリジニルカルボニル基、ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピニルカルボニル基、フロイル基、テノイル基、ピロリルカルボニル基、ピリジルカルボニル基、ピラジニルカルボニル基、ピリミジニルカルボニル基、ピリダジニルカルボニル基、イミダゾリルカルボニル基、ピラゾリルカルボニル基、オキサゾリルカルボニル基、イソオキサゾリルカルボニル基、チアジアゾリルカルボニル基、１，２，３−トリアゾリルカルボニル基、１，２，４−トリアゾリルカルボニル基、テトラゾリルカルボニル基、ベンゾフラニルカルボニル基、イソベンゾフラニルカルボニル基、ベンゾチオフェニルカルボニル基、インドリルカルボニル基、インドリニルカルボニル基、イソインドリルカルボニル基、インダゾリルカルボニル基、ベンゾイミダゾリルカルボニル基、ベンゾオキサゾリルカルボニル基、ベンゾイソオキサゾリルカルボニル基、ベンゾチアゾリルカルボニル基、ベンゾイソチアゾリルカルボニル基、ベンゾトリアゾリルカルボニル基、クロメニルカルボニル基、キノリルカルボニル基、イソキノリルカルボニル基、１，２，３，４−テトラヒドロキノリルカルボニル基、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリルカルボニル基、シンノリニルカルボニル基、キナゾリニルカルボニル基、キノキサリニルカルボニル基、フタラジニルカルボニル基、ナフチリジニルカルボニル基等の「５−１０員ヘテロ環カルボニル基」が挙げられる。
本発明の「スルホン酸基」とは、−ＳＯ３Ｈで表される基であり、「ボロン酸基」とは、−Ｂ（ＯＨ）２で表される基である。また、置換基を有してもよいカルバモイル基としては、カルバモイル基（−ＣＯＮＨ２）及びカルバモイル基の窒素原子上の水素原子の１個又は２個が、Ｃ１−６のアルキル基；Ｃ１−６のアルコキシ基；水酸基、アミノ基、アルコキシ基、シアノ基などで置換されたＣ１−６のアルキル基；フェニル基などのＣ６−１０アリール基；ピリジル基などのヘテロ環基；窒素原子に結合する２個の水素原子がＣ３−６のアルキレン基（当該アルキレン基の１個又は２個の炭素原子は酸素原子又は窒素原子で置換されていてもよい。）で置換されて隣接する窒素原子と共に環を形成する基；アルカノイル基；アリールカルボニル基；水酸基；アミノ基；Ｃ１−６アルキル置換アミノ基；シアノ基などで置換されているものなどが挙げられる。
また、置換基を有してもよいエステル基としては、エステル基（−ＣＯＯＲ）及びエステル基Ｒ部分が、水酸基、アミノ基、アリール基、シアノ基などで置換されたＣ１−６のアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ７−１２アリールアルキル基などで置換されているものなどが挙げられる。
本発明の「置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基」、「置換基を有してもよいＣ２−６アルケニル基」、「置換基を有してもよいＣ２−６アルキニル基」、「置換基を有してもよいＣ３−６シクロアルキル基」、「置換基を有してもよいＣ６−１４アリール基」、「置換基を有してもよい５〜１０員ヘテロ環基」、「置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシキ基」、「置換基を有してもよいＣ６−１４アリールオキシ基」、「置換基を有してもよいモノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基」、「置換基を有してもよいジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基」、「置換基を有してもよいモノ（Ｃ６−１４アリール）アミノ基」、「置換基を有してもよいＣ１−６アルキルチオ基」、「置換基を有してもよいＣ１−６アルキルスルホニル基」、「置換基を有してもよいモノ（Ｃ１−６アルキルスルホニル）アミノ基」、「置換基を有してもよいＣ１−６アルキルスルフィニル基」、「置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基」、「置換基を有してもよいＣ１−６アルカノイル基」、「置換基を有してもよい５〜７員飽和ヘテロ環カルボニル基」、「置換基を有してもよいカルバモイル基」における「置換基」部分としては、ハロゲン原子；水酸基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエトキシエトキシエトキシ基のようなアルコキシ基及びメトキシカルボニル基のようなアルコキシカルボニル基等で置換してもよいＣ１−６アルキル基；Ｃ２−６アルケニル基；Ｃ２−６アルキニル基；Ｃ３−６シクロアルキル基；Ｃ６−１４アリール基；Ｃ７−１８アリールアルキル基；Ｃ１−６アルキル基で置換してもよい５〜１０員ヘテロ環基；メトキシ基等で置換してもよいＣ１−６アルコキシキ基；Ｃ６−１４アリールオキシ基；Ｃ７−１８アリールアルコキシ基；モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基；ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基；モノ（Ｃ６−１４アリール）アミノ基；モノ（Ｃ７−１８アリールアルキル）アミノ基；Ｃ１−６アルキルチオ基；Ｃ１−６アルキルスルホニル基；モノ（Ｃ１−６アルキルスルニル）アミノ基；Ｃ１−６アルキルスルフィニル基；Ｃ１−６アルカノイル基；水酸基；ニトロ基；ニトリル基；カルボキシル基；カルバモイル基；Ｃ１−６アルコキシカルボニル基；Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基；シアノ基；アミノ基；イソプロピルカルバモイル基などのモノ（アルキル）カルバモイル基；ジメチルカルバモイル基やジエチルカルバモイル基などのジ（アルキル）カルバモイル基；イソプロピルカルボニル基などのアルキルカルボニル基；シクロプロピルカルボニル基などのシクロアルキルカルボニル基；フェニルカルボニル基などのアリールカルボニル基；アセチルアミノ基などのモノ（Ｃ１−６アルカノイル）アミノ基等が挙げられる。
置換基の数は、特に記載のない場合、実質的に「１以上の置換基で置換されてもよい」ことを意味し、より好ましくは「１〜５の置換基で置換されてもよい」ことを意味し、さらに好ましくは「１〜３の置換基で置換されてもよい」ことを意味する。従って、「置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基」には、ハロＣ１−６アルキル基などの１個又は２個以上の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基等が含まれる。
本発明の「ハロＣ１−６アルキル基」としては、例えば、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、２−クロロエチル基、２−ブロモエチル基、３−フルオロプロピル基、３−クロロプロピル基、４−フルオロブチル基、４−クロロブチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、３，３，３−トリフルオロプロピル基、ペンタフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチルエチル基等が挙げられる。より好ましくは、「ハロＣ１−４アルキル基」である。
本発明における「炭素環」とは、隣接する炭素と一緒になって形成する飽和又は部分飽和の３〜７員炭素環であり、例えば、シクロプロペン環、シクロブテン環、シクロペンテン環、シクロヘキセン環、シクロヘプテン環、ベンゼン環等が上げられる。
本発明における「ヘテロ環」とは、隣接する炭素原子と一緒になって形成する、酸素原子、イオウ原子及び窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１から４個含有する不飽和又は部分飽和の３〜７員ヘテロ環であり、例えば、１，３−ジオキソール環、１，４−ジオキセン環、１，４−ジヒドロピリジン環、１，２，３，４−テトラヒドロピラジン環、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１，４−ジオキセピン環、フラン環、チオフェン環、ピロール環、オキサゾール環、チアゾール環、イミダゾール環、ピラゾール環、１，２，３−オキサジアゾール環、１，２，３−チアジアゾール環、１，２，３−トリアゾール環、ピリジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、１Ｈ−１，４−ジアゼピン環等が挙げられる。
その他、ここに定義のない基については、通常の定義に従う。
一般式（１）中、Ｒ１における「Ｃ１−６アルキル基」としては、「Ｃ１−４アルキル基」が好ましく、例えば、メチル基、エチル基がより好ましく、メチル基が特に好ましい。
一般式（１）中、Ｒ１における「Ｃ３−６シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が好ましく、シクロプロピル基がより好ましい。
一般式（１）中、Ｒ１における「モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基」としては、「モノ（Ｃ１−４アルキル）アミノ基」が好ましく、例えば、メチルアミノ基がより好ましい。
一般式（１）中、Ｒ２、Ｒ２’は水素原子、置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基が好ましい。「Ｃ１−６アルキル基」としては、「Ｃ１−４アルキル基」がより好ましく、メチル基が特に好ましい。また、Ｒ２がＣ１−６アルキル基の場合、Ｒ２’は水素原子が好ましい。
一般式（１）中、Ｒ３、Ｒ３’は水素原子が好ましい。
一般式（１）中、Ｒ４における「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、臭素原子が好ましい。
一般式（１）中、Ｒ５における「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、臭素原子が好ましい。
一般式（１）中、Ｒ５における「置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基」としては、「置換基を有してもよいＣ１−４アルキル基」が好ましく、メチル基、ヒドロキシメチル基がより好ましい。
一般式（１）中、Ｒ５における「Ｃ１−６アルコキシ基」としては、「Ｃ１−４アルコキシ基」が好ましく、メトキシ基がより好ましい。
一般式（１）中、Ｒ５における「５〜１０員ヘテロ環基」としては、「５〜７員ヘテロ環基」が好ましく、例えば、ピペリジル基（ピペリジノ基、ピペリジン−２−イル基、ピペリジン−３−イル基、ピペリジン−４−イル基）、ピペラジニル基（ピペラジノ基、ピペラジン−２−イル基）、モルホリニル基（モルホリノ基、モルホリン−２−イル基、モルホリン−３−イル基）、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基がより好ましく、ピペリジノ基、ピペラジノ基、モルホリノ基、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基が特に好ましい。
一般式（１）中、Ｒ５における「Ｃ１−６アルコキシカルボニル基」としては、「Ｃ１−４アルコキシカルボニル基」が好ましく、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基が特に好ましい。
一般式（１）中、Ｒ５における「Ｃ１−６アルキルスルニルアミノ基」としては、「Ｃ１−４アルキルホニルアミノ基」が好ましく、例えば、メタンスルホニルアミノ基がより好ましい。
一般式（１）中、Ｒ５における「置換基を有してもよいモノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基」としては、ヒドロキシエチルアミノ基が好ましい。
一般式（１）中、Ｒ５における「モノ（Ｃ１−６アルキルカルボニル）アミノ基」としては、「モノ（Ｃ１−４アルキルカルボニル）アミノ基」が好ましく、アセチルアミノ基が好ましい。
一般式（１）中、Ｒ５における「モノ（Ｃ１−６アルコキシカルボニル）アミノ基」としては、「モノ（Ｃ１−４アルコキシカルボニル）アミノ基」が好ましく、エトキシカルボニルアミノ基が好ましい。
一般式（１）中、Ｒ５における「５〜７員飽和ヘテロ環カルボニル基」としては、モルホリノカルボニル基が好ましい。
一般式（１）中、Ｒ５における「置換基を有してもよいカルバモイル基」としては、モノ（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル基、モノ（ヒドロキシＣ１−６アルキル）カルバモイル基、モノ（置換Ｃ１−６アルキルアルキル）カルバモイル基、モノ（Ｃ１−６アルコキシカルボニルアルキル）カルバモイル基、モノ（Ｃ３−６シクロアルキル）カルバモイル基、モノ（Ｃ１−６アルコキシ）カルバモイル基、モノ（Ｃ６−１０アリール）カルバモイル基、、モノ（５〜７員飽和ヘテロ環カルボニル）カルバモイル基、モノ（Ｃ６−１０アリールカルボニル）カルバモイル基、モノ（シアノ）カルバモイル基、モノ（ヒドロキシ）カルバモイル基、モノ（アミノ）カルバモイル基、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル基が好ましく、メチルカルバモイル基、イソプロピルカルバモイル基、モノ（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル基、モノ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエトキシエトキシエトキシメチル）カルバモイル基、モノ（メトキシカルボニルペンチル）カルバモイル基、モノ（シクロへキシル）カルバモイル基、モノ（フェニル）カルボニル基、モノ（ピリジニル）カルボニル基、モノ（ベンジル）カルバモイル基、モノ（シアノ）カルバモイル基、モノ（ヒドロキシ）カルバモイル基、モノ（アミノ）カルバモイル基、ジ（メチル）カルバモイル基等がより好ましい。
一般式（１）中、Ｒ６における「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、臭素原子が好ましい。
一般式（１）中、Ｒ６における「Ｃ１−６アルコキシ基」としては、「Ｃ１−４アルコキシ基」が好ましく、例えば、メトキシ基がより好ましい。
一般式（１）中、Ｒ６における「５〜１０員ヘテロ環基」としては、「５〜７員飽和ヘテロ環基」が好ましく、例えば、ピペリジル基（ピペリジノ基、ピペリジン−２−イル基、ピペリジン−３−イル基、ピペリジン−４−イル基）、ピペラジニル基（ピペラジノ基、ピペラジン−２−イル基）、モルホリニル基（モルホリノ基、モルホリン−２−イル基、モルホリン−３−イル基）がより好ましく、ピペリジノ基、ピペラジノ基、モルホリノ基が特に好ましい。
一般式（１）中、Ｒ７における「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子が好ましい。
一般式（１）中、Ｒ８〜Ｒ１０における「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子が好ましい。
一般式（１）中、Ｒ８〜Ｒ１０における「Ｃ１−６アルキル基」としては、「Ｃ１−４アルキル基」が好ましく、例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基がより好ましい。「Ｃ１−６アルキル基」の「置換基」としては、例えば、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、カルボキシ基、カルバモイル基、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル基、シアノ基又はＣ１−６アルコキシカルボニル基が１個、あるいはハロゲン原子（特にフッ素原子）が１〜３個置換するものが好ましい。
一般式（１）中、Ｒ８〜Ｒ１０における「Ｃ１−６アルコキシ基」としては、「Ｃ１−４アルコキシ基」が好ましく、例えば、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基がより好ましい。
一般式（１）中、Ｒ８〜Ｒ１０における「ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基」としては、「ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ基」が好ましく、例えば、ジメチルアミノ基がより好ましい。
一般式（１）中、Ｒ８〜Ｒ１０における「Ｃ６−１４アリール基」としては、Ｃ６−１０アリール基が好ましく、例えば、フェニル基がより好ましい。
一般式（１）中、Ｒ８〜Ｒ１０における「５〜１０員ヘテロ環基」としては、「５〜７員飽和ヘテロ環基」又は「５〜６員ヘテロアリール基」が好ましく、例えば、ピペリジル基（ピペリジノ基、ピペリジン−２−イル基、ピペリジン−３−イル基、ピペリジン−４−イル基）、ピペラジニル基（ピペラジノ基、ピペラジン−２−イル基）、モルホリニル基（モルホリノ基、モルホリン−２−イル基、モルホリン−３−イル基）、チアゾリル基（チアゾール−２−イル基）、オキサゾリル基（オキサゾール−２−イル基）、チアジアゾリル基（チアジアゾール−５−イル基）がより好ましく、ピペリジノ基、ピペラジノ基、チアゾリル基、オキサゾリル基、チアジアゾリル基が特に好ましい。なお、チアゾリル基はＣ１−６アルキル基等の置換基をさらに有してもよい。
一般式（１）中、Ｒ８〜Ｒ１０における「Ｃ１−６アルキルホニルアミノ基」としては、「Ｃ１−４アルキルホニルアミノ基」が好ましく、例えば、メタンスルホニルアミノ基がより好ましい。
一般式（１）中、Ｒ１１における「Ｃ１−６アルキル基」としては、「Ｃ１−４アルキル基」が好ましく、例えば、メチル基がより好ましい。
本発明の一般式（１）における好ましいＲ１基としては、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、又はＣ３−６シクロアルキル基が挙げられる。本発明における一般式（１）における好ましいＲ２基としては、水素原子、又はＣ１−６アルキル基が挙げられる。本発明における一般式（１）における好ましいＲ２’基としては、水素原子、又はＣ１−６アルキル基が挙げられる。より好ましくは水素原子が挙げられる。本発明における一般式（１）における好ましいＲ３基及びＲ３’基としては、それぞれ独立して水素原子、又はＣ１−６アルキル基が挙げられる。より好ましくは水素原子が挙げられる。本発明における一般式（１）における好ましいＲ４基としては、水素原子、ハロゲン原子、又は置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基が挙げられるが、より好ましくは水素原子が挙げられる。
本発明における一般式（１）における好ましいＲ５基としては、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有してもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有してもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有してもよいＣ３−６シクロアルキル基、置換基を有してもよいＣ６−１４アリール基、置換基を有してもよい５〜１０員ヘテロ環基、置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基を有してもよいＣ６−１４アリールオキシ基、アミノ基、モノ（Ｃ１−６アルキルカルボニル）アミノ基、モノ（Ｃ１−６アルコキシカルボニル）アミノ基、置換基を有してもよいモノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、置換基を有してもよいジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、置換基を有してもよいモノ（Ｃ６−１４アリール）アミノ基、置換基を有してもよいＣ１−６アルキルチオ基、置換基を有してもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換基を有してもよいＣ１−６アルキルスルホニルアミノ基、置換基を有してもよいＣ１−６アルキルスルフィニル基、置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいＣ１−６アルカノイル基、置換基を有してもよい５〜７員飽和ヘテロ環カルボニル基、水酸基、ニトロ基、カルボキシル基、スルホン酸基、ボロン酸基、置換基を有してもよいカルバモイル基、置換基を有してもよいエステル基、又はシアノ基が挙げられる。
本発明における一般式（１）における好ましいＲ６基及びＲ７基としては、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基又は置換基を有してもよいＣ１−６アルキルスルホニルアミノ基が挙げられる。より好ましくは水素原子又はハロゲン原子が挙げられる。
本発明における一般式（１）における好ましいＲ８基としては、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有してもよいＣ３−６シクロアルキル基、置換基を有してもよい５〜１０員ヘテロ環基、置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基を有してもよいＣ６−１４アリールオキシ基、アミノ基、置換基を有してもよいＣ１−６アルキルスルホニルアミノ基、水酸基、又はシアノ基などが挙げられる。これらのＲ８基はベンゼン環における４位に結合しているのが好ましいが、これに限定されるものではない。
本発明における一般式（１）における好ましいＲ９基及びＲ１０基としては、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基、又は水酸基が挙げられる。より好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、又は水酸基が挙げられる。これらのＲ９基及びＲ１０基はベンゼン環におけるどの位置に結合していてもよい。
一般式（１）のＡが酸素原子であるテトラヒドロキノリン化合物の好ましいＲ１基としては、Ｃ１−６アルキル基が挙げられ、Ｒ２基としては、Ｃ１−６アルキル基が挙げられ、Ｒ２’基としては、水素原子が挙げられ、Ｒ３基及びＲ３’基としては、水素原子が挙げられ、Ｒ４基としては、水素原子が挙げられ、Ｒ５基としては、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル基、カルボキシル基、モルホリノ基が挙げられ、Ｒ６基としては、水素原子、ハロゲン原子が挙げられ、Ｒ７基としては、水素原子、ハロゲン原子が挙げられ、Ｒ８基、Ｒ９基及びＲ１０基としては、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、ニトロ基、モルホリノ基が挙げられ、ｎは０又は１の整数が挙げられる。
本発明の一般式（１）における好ましいＢ環としては、Ｃ６−１４アリール基又は５〜１０員ヘテロ環基が挙げられる。より好ましくはフェニル基のようなアリール基、ベンゼン環と縮合したベンズアゾール類、例えばベンズイミダゾール、ベンズオキサゾールなどが挙げられる。
本発明の１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体、より詳細には一般式（１）で表される１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体中、キノリン環の２位と４位に不斉中心が存在する場合、２位と４位の立体配置はシス配置及びトランス配置のいずれでも良いが、シス配置がより好ましい。
本発明の一般式（１）で表されるテトラヒドロキノリン化合物における好ましいＲ１〜Ｒ１１の基は、前記したＲ１〜Ｒ１１のいずれかの場合を適宜組み合わせて選択することができる。
本発明の１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体、より詳細には一般式（１）で示されるテトラヒドロキノリン化合物には、光学異性体が存在する場合があるが、本発明はそれらすべての光学異性体及びラセミ体などの混合物を包含する。
本発明の１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体、より詳細には一般式（１）で表されるテトラヒドロキノリン化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物は、本発明の１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体、より詳細には一般式（１）で表されるテトラヒドロキノリン化合物のみならず、その医薬として許容される塩、それらの各種の水和物や溶媒和物、及び結晶多形を有する物質、及びこれらの物質のプロドラッグとなる物質を包含している。
本発明の１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体、より詳細には一般式（１）で示されるテトラヒドロキノリン化合物の医薬として許容される塩としては、具体的には、化合物を塩基性化合物として扱う場合は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等）や有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等）との酸付加塩等が挙げられ、化合物を酸性化合物として扱う場合には、無機塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、バリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等）や有機塩（例えば、ピリジニウム塩、ピコリニウム塩、トリエチルアンモニウム塩等）が挙げられる。
本発明の１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体、より詳細には一般式（１）で示されるテトラヒドロキノリン化合物やその医薬として許容される塩の溶媒和物としては、水和物や各種の溶媒和物（例えば、エタノールなどのアルコールとの溶媒和物）が挙げられる。
本発明の具体的な化合物の例として、以下の表１〜表２４に示す化合物、その医薬として許容される塩又はそれらの溶媒和物を示すことができる。
Figure 0005572154
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化合物１、２及び３は、ChemBridge社より入手可能であり、化合物４７はPrinceton BioMolecular Research.Inc社より入手可能であり、また、化合物５、８、９、１０、１１、１２、１５、１６、１７、２１、４６、４８、４９、５０、５１及び５２は公知文献（特許文献１６）に記載の方法に従って製造することができ、また、化合物１３、７５は、公知文献（特許文献１５）に記載の方法に従って製造することができる。
本発明の一般式（１）で表されるテトラヒドロキノリン化合物は、公知の方法により製造することができる。例えば、以下に示す方法、あるいはこれに準じた方法により製造することができる。
［製造法１］一般式（１）中、ＡがＮＨ及びＮ−アルキルである化合物の製造方法
１−１．
以下の反応式に示される方法により本発明の化合物〔Ｄ〕を製造することができる。
Figure 0005572154
〔式中、Ｂ環、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は前記と同じ基を示す。〕
化合物［Ｄ］は、一般式〔Ａ〕で示される４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンから還元的アミノ化法により製造することができる。還元的アミノ化法によるアミノ基導入方法は、例えばComprehensive Organic Synthesis、１９９１年、第８巻、２１頁等を参考にすることができる。
（工程１）化合物〔Ｃ〕は、化合物〔Ａ〕と化合物〔Ｂ〕とを酸の存在下、溶媒中で、冷却ないし加温下で５分間ないし４０時間（好ましくは１ないし１８時間）反応させることにより製造することができる。酸としては四塩化チタン、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。溶媒としてはトルエン、ジクロロメタン、ベンゼン、テトラヒドロフラン等の有機溶媒を単独又は組み合わせて使用することができる。
（工程２）化合物〔Ｄ〕は、化合物〔Ｃ〕を還元剤の存在下、溶媒中で、冷却ないし加温下で５分間ないし４０時間（好ましくは１ないし１８時間）反応させることにより合成することができる。還元法としてはパラジウム炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケル等の金属触媒を用いた水素ガスによる接触還元、又は水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化ホウ素亜鉛、ボラン、水素化アルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、ナトリウム−アルコール等を用いる方法が挙げられる。溶媒としてはメタノール、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、酢酸、酢酸エチル等の有機溶媒、水又はこれらの混合溶媒を単独又は組み合わせて使用することができる。
また、化合物〔Ｄ〕は、上記の様に工程１及び工程２を逐次行う方法以外に、工程１及び工程２を同一系中で一度に行う方法により化合物〔Ａ〕から製造することも可能である。
さらに、ＡがＮ−アルキルである化合物は、公知の方法、例えば還元的アミノ化反応（Borch反応［J.Amer.Chem.Soc.,2897(1971)］、Leuckart-Wallach反応［Org.React.,301(1949)］、Eshweiler-Clarke反応［J.Amer.Chem.Soc.,4571(1933)］）や、アミノ基のアルキル化反応を用いて、化合物〔Ｄ〕から製造することができる。
１−２．
本発明の化合物〔Ｄ〕の製造に用いる４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体〔Ａ〕は、Ｒ３’が水素原子の場合、公知の手順、例えばＷＯ２００２／５３５５７号パンフレット等を参考に次の製造法に従い製造することができる。
Figure 0005572154
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は前記と同じ基を示し、Ｘ１は脱離基を示す。〕
（工程３）化合物〔Ｃａ〕は、化合物〔Ａａ〕と化合物〔Ｂａ〕とを溶媒中、加温下で５分間ないし４０時間（好ましくは１ないし１８時間）反応させることにより製造することができる。溶媒としてはトルエン、ベンゼン、酢酸エチル、メチルイソブチルケトン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル等の有機溶媒を単独又は組み合わせて使用することができる。
（工程４）化合物〔Ｄａ〕（Ｒ３’が水素原子）は、化合物〔Ｃａ〕をポリリン酸等の酸の存在下、加温下で５分間ないし４０時間（好ましくは１ないし１８時間）反応させる事により製造することができる。溶媒としては、トルエン、ベンゼン等の有機溶媒を単独又は組み合わせて使用することができる。
（工程５）化合物〔Ａ〕（Ｒ３’が水素原子）は、化合物〔Ｄａ〕（Ｒ３’が水素原子）と化合物〔Ｅａ〕とを塩基の存在下又は非存在下、溶媒中で、冷却下ないし加温下で５分間ないし４０時間（好ましくは１ないし１８時間）反応させることにより製造することができる。塩基としてはピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、ピコリン等が挙げられる。溶媒としてはジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、ヘキサン、酢酸エチル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒、水若しくはこれらを単独又は組み合わせて使用することができる。ここで、化合物〔Ｅａ〕におけるＸ１は脱離基として機能する原子あるいは官能基を示し、塩素、臭素などのハロゲン原子、あるいはピバロイル基等のアシル基などを例として挙げることができる。
１−３．
また、本発明中の化合物〔Ｃ〕の製造に用いる４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体〔Ａ〕は、公知の手順、例えばＷＯ２００２／７９１６５号パンフレット等を参考に下記の方法によっても製造することができる。
Figure 0005572154
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は前記と同じ基を示し、Ｘ１及びＸ２は脱離基を示す。〕
（工程６）化合物〔Ｃｂ〕は、化合物〔Ａａ〕を塩基の存在下又は非存在下、冷却ないし加温下で等量あるいは過剰量の化合物〔Ｂｂ〕と溶媒中で５分間ないし４０時間（好ましくは１ないし１８時間）反応させることにより得られる。この時、反応試薬として、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ）、オキザリルクロリド、チオニルクロリド等を使用することができる。塩基としては例えばピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等の無機塩基等が挙げられる。溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、ヘキサン、酢酸エチル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒、水を単独又は組み合わせて使用することができる。
（工程７）化合物〔Ｄｂ〕は、化合物〔Ｃｂ〕とアルキルスルホニルハライド、アリールスルホニルハライド、アルキルスルホン酸無水物、又はアリールスルホン酸無水物等とを塩基存在下、溶媒中で冷却下ないし加温下で５分間ないし４０時間（好ましくは５分ないし１８時間）反応させることにより製造することができる。アルキルスルホニルハライドとしてはメタンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリド等が挙げられ、アリールスルホニルハライドとしてはトルエンスルホニルクロリド等が挙げられる。アルキルスルホン酸無水物としては、メタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物等が挙げられ、アリールスルホン酸無水物としてはトルエンスルホン酸無水物等が挙げられる。塩基としては例えばピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、ピコリン等が挙げられる。また、溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、ヘキサン、酢酸エチル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒、水を単独又は組み合わせて使用することができる。
（工程８）化合物〔Ｅｂ〕は、化合物〔Ｄｂ〕を塩基の存在下、冷却下ないし加温下で５分間ないし４０時間（好ましくは１ないし１８時間）反応させることにより製造することができる。塩基としては例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等が挙げられ、好ましくは水酸化ナトリウムである。溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、ヘキサン、酢酸エチル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒を単独又は組み合わせて使用することができ、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
（工程９）化合物〔Ｄａ〕は、化合物〔Ｅｂ〕をトリフルオロメタンスルホン等の酸存在下、溶媒中、冷却下ないし加温下で５分間ないし４０時間（好ましくは１ないし１８時間）反応させることにより製造することができる。溶媒としてはトルエン、ジクロロメタン、ベンゼン、テトラヒドロフラン等の有機溶媒を単独又は組み合わせて使用することができる。
（工程１０）化合物〔Ａ〕は、製造法１−２の（工程５）に記載した方法により化合物〔Ｄａ〕から製造することができる。
１−４．
また、４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体〔Ａ〕については、Ｒ２’及びＲ３’が水素原子であり、かつＲ２が−ＣＨ２−Ｒ３’’である化合物は、公知の手順、例えばJournal of the Chemical Society. Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry、１９９４年、第５９巻、９−１３頁等を参考に下記の方法によっても製造することができる。
Figure 0005572154
〔式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は前記と同じ基を示し、Ｒ３’’は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、又は５〜１０員ヘテロ環基を示し、Ｘ１は脱離基を示す。〕
（工程１１）化合物〔Ｃｃ〕は、化合物〔Ａａ〕及び化合物〔Ｂｃ〕（２ないし１０当量、好ましくは３ないし４当量）を酸の存在下、溶媒中で、冷却下ないし加温下、５分間ないし４０時間（好ましくは１ないし１８時間）反応させることにより製造することができる。酸としては、例えば塩酸、臭素酸、硫酸、燐酸、硝酸等の無機酸、酢酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、安息香酸等の有機酸が挙げられる。溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、ヘキサン、酢酸エチル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒あるいは水を単独又は組み合わせて使用することができる。
（工程１２）化合物〔Ｄｃ〕は、化合物〔Ｃｃ〕と化合物〔Ｅａ〕を塩基の存在下又は非存在下、溶媒中、冷却下ないし加温下で５分間ないし４０時間（好ましくは１ないし１８時間）反応させることにより製造することができる。塩基としてはピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、ピコリン等が挙げられる。溶媒としてはジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、ヘキサン、酢酸エチル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒、水若しくはこれらの混合溶媒を単独又は組み合わせて使用することができる。ここで、化合物〔Ｅａ〕におけるＸ１は脱離基として機能する原子あるいは官能基を示し、フッ素、塩素、臭素などのハロゲン原子、あるいはピバリル基等のアシル基などを例として挙げることができる。
（工程１３）化合物〔Ｅｃ〕は、化合物〔Ｄｃ〕から水酸化物イオンによる加水分解あるいはアルコキシドによるアルコリシスにより製造することができる。この際、塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等を使用することができ、溶媒としては、水もしくは、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン等の有機溶媒を単独又は水と組み合わせて使用することができる。反応温度及び反応時間は、冷却下ないし加温下、５分間ないし４０時間（好ましくは１ないし１８時間）を適用することができる。
（工程１４）化合物〔Ａ〕（Ｒ２’及びＲ３’が水素原子であり、かつＲ２が−ＣＨ２−Ｒ３’’である化合物）は、化合物〔Ｅｃ〕及び酸化剤を溶媒中、冷却下ないし加温下、５分間ないし４０時間（好ましくは１ないし１８時間）反応させることで得られる。酸化剤としてはジメチルスルホキシド−塩化オキサリル（又は無水酢酸、トリフルオロ酢酸無水物、ＤＣＣ等）−トリエチルアミン、過酸化水素、テトライソプロピルアンモニウムパールテナート、二酸化マンガン、ピリジニウムクロロクロマート（ＰＣＣ）、ピリジニウムジクロマート（ＰＤＣ）、二クロム酸カリウム、過マンガン酸カリウム等が挙げられる。溶媒としてはジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、ヘキサン、酢酸エチル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒、水若しくはこれらの混合溶媒を単独又は組み合わせて使用することができる。
１−５．
また、本発明化合物〔Ｄ〕は，Ｒ２’及びＲ３’が水素原子であり、Ｒ２が−ＣＨ２−Ｒ３’’であり、ｎが０であるテトラヒドロキノリン化合物は、公知の手順、例えば特開２００２−５３５５７公報等を参考に下記の方法によって、化合物〔Ａａ〕の２重化反応によっても製造することができる。
Figure 0005572154
〔式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は前記と同じ基を示し、Ｒ３’’は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、又は５〜１０員ヘテロ環基を示し、Ｘ１は脱離基を示す。〕
（工程１５）化合物〔Ｃｄ〕は、化合物〔Ａａ〕と化合物〔Ｂｄ〕をベンズトリアゾール存在下、溶媒中、冷却下ないし加温下で５分間ないし４日間（好ましくは１時間ないし３日間）反応させることにより製造することができる。
（工程１６）化合物〔Ｄ〕は、化合物〔Ｃｄ〕と化合物〔Ｅａ〕を塩基の存在下又は非存在下、溶媒中、冷却下ないし加温下で５分間ないし４０時間（好ましくは１ないし１８時間）反応させることにより製造することができる。塩基としてはピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、ピコリン等が挙げられる。溶媒としてはジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、ヘキサン、酢酸エチル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒、水若しくはこれらの混合溶媒を単独又は組み合わせて使用することができる。ここで、化合物〔Ｅａ〕におけるＸ１は脱離基として機能する原子あるいは官能基を示し、フッ素、塩素、臭素などのハロゲン原子、あるいはピバロイル基等のアシル基等を例として挙げることができる。
［製造法２］一般式（１）中、Ａが酸素原子である化合物の製造方法
２−１．
本発明化合物〔Ｇ〕は一般式〔Ｆ〕で示される４―ヒドロキシ―１，２，３，４−テトラヒドロキノリンから製造することができる。
Figure 0005572154
〔式中、Ｂ環、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は前記と同じ基を示し、Ｒ３’はアルキル基、シクロアルキル基、又は５〜１０員ヘテロ環基を示し、Ｘ１は脱離基を示す。〕
ｎが０の場合、本発明化合物〔Ｇ〕は、一般式〔Ｆ〕で示される４―ヒドロキシ―１，２，３，４−テトラヒドロキノリンから光延反応あるいはラジカル置換反応により製造することができる。
２−１−１．光延反応
化合物〔Ｇ〕は化合物〔Ｆ〕とＡｒＯＨで示されるフェノール類の光延反応（参考文献例：Organic Reactions, 1992, 42, 335-395あるいは、Synthesis,1981,1-28）により製造することができる。具体的には、化合物〔Ａ〕と０．５ないし５当量（好ましくは１ないし１．５当量）のＡｒＯＨとを、０．５ないし５当量（好ましくは１ないし１．５当量）のアゾジカルボン酸誘導体とトリアリルホスフィンもしくはトリアルキルホスフィンの共存下に、溶媒中、冷却下ないし加温下、５分間ないし４０時間（好ましくは１ないし１８時間）で反応させることにより化合物〔Ｂ〕を得ることができる。アゾジカルボン酸誘導体としては、好ましくはアゾジカルボン酸ジメチル、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、１，１−アゾジカルボニルジピペリジンなどが挙げられる。ホスフィン類としては、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンなどが挙げられる。溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、エーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、ヘキサン、酢酸エチル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒を単独又は組み合わせて使用することができる。
２−１−２．ラジカル置換反応
化合物〔Ｇ〕は化合物〔Ｆ〕とアリールラジカル源とのラジカル置換反応（参考文献例：Chemical Reviews,1989,89,1487-1501）により合成することができる。具体的には、化合物〔Ｆ〕と１乃至１０当量（好ましくは１ないし２当量）のトリ（アリール）ビスマスジアセタートなどのアリールラジカル源を酢酸銅などの金属塩存在下、無溶媒あるいは溶媒中、冷却下ないし加温下、５分間ないし４０時間（好ましくは１ないし１８時間）で反応させることにより得られる。溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロホルム、ジクロロメタン等を単独又は組み合わせて使用することができる。
２−１−３．
ｎが１の場合、本発明化合物〔Ｇ〕は、一般式〔Ｆ〕で示される４―ヒドロキシ―１，２，３，４−テトラヒドロキノリンのアルキル化反応により製造することができる。具体的には、化合物〔Ｆ〕と１ないし１０当量（好ましくは１ないし２当量）の塩基と１ないし１０当量（好ましくは１ないし２当量）のアルキル化剤を、溶媒中、冷却下ないし加温下、５分間ないし４０時間（好ましくは１ないし１８時間）で反応させることにより得られる。塩基としては、例えば水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウム等のアルキルリチウム、フェニルマグネシウムブロミド等のグリニアル試薬、リチウム Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミド、カリウムヘキサメチルジシラジド等のアミド塩基等が挙げられる。溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン等を単独又は組み合わせて使用することができる。
２−２．
ここで、一般式〔Ｆ〕で示される４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンは、Ｒ３’が水素原子の場合、公知の手順、例えばＷＯ２００２／０５３５５７号等を参考に次の方法に従い製造することができる。
Figure 0005572154
（工程１７）化合物〔Ｆ〕は、化合物〔Ｈ〕を還元剤の存在下、溶媒中、冷却下ないし加温下で５分間ないし４０時間（好ましくは１ないし１８時間）反応させることにより合成することができる。還元法としてはパラジウム炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケル等の金属触媒を用いた水素ガスによる接触還元、又は水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化ホウ素亜鉛、ボラン、水素化アルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、ナトリウム−アルコール等を用いる方法が挙げられる。溶媒としてはメタノール、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、酢酸、酢酸エチル等の有機溶媒、水又はこれらを適宜単独又は組み合わせて使用することができる。
また、副反応を回避する目的で、各化合物の置換基を適当な保護基で保護しておき、反応工程の終了後に脱保護を行うことにより目的化合物を製造することもできる。置換基の保護、脱保護条件としては一般に用いられる方法（例えば、Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc. に記載されている方法）を参考にして行うことができる。
前記の各反応で得られた中間体及び目的物は、有機合成化学で常用されている精製法、例えば、ろ過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して必要に応じて単離、精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次反応に供することもできる。
さらに、各種の異性体は、異性体間の物理化学的性質の差を利用し、常法により単離できる。例えばラセミ混合物は、例えば、酒石酸等の一般的な光学活性酸とのジアステレオマー塩に導いて光学分割する方法、又は、光学活性カラムクロマトグラフィーを用いた方法等の一般的ラセミ分割法により、光学的に純粋な異性体に導くことができる。また、ジアステレオマー混合物は、例えば、分別結晶化又は各種クロマトグラフィー等により分割できる。また、光学活性な化合物は適当な光学活性な原料を用いることにより製造することもできる。
本発明のＥＰＯ産生促進剤、ヘモグロビン産生促進剤、又は貧血治療剤は、１−アシル−４−（置換オキシ、置換アミノ、又は置換チオ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体、より詳細には一般式（１）で表されるテトラヒドロキノリン化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するものであって、医薬組成物として使用することができる。その場合、本発明の化合物を単独で用いてもよいが、通常は医薬として許容される担体、及び／又は希釈剤を配合して使用される。
投与経路は、特に限定されず、治療目的に応じて適宜選択できる。例えば、経口剤、注射剤、坐剤、吸入剤等のいずれでもよい。これらの投与形態に適した医薬組成物は、公知の製剤方法を利用することによって製造できる。
経口用固形製剤を調製する場合は、１−アシル−４−（置換オキシ、置換アミノ、又は置換チオ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体、より詳細には一般式（１）で表される化合物に製薬学的に許容される賦形剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を加えた後、常法を利用して、錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。添加剤は、当該分野で一般的に使用されているものでよい。例えば、賦形剤としては、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、珪酸等が挙げられる。結合剤としては水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。崩壊剤としては乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等が挙げられる。滑沢剤としては精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール等が挙げられる。矯味剤としては白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等が挙げられる。
経口用液体製剤を調製する場合は、１−アシル−４−（置換オキシ、置換アミノ、又は置換チオ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体、より詳細には一般式（１）で表される化合物に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて常法を利用して内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。矯味剤としては上記に挙げられたものでよく、緩衝剤としてはクエン酸ナトリウム等が、安定化剤としてはトラガント、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられる。
注射剤を調製する場合は、１−アシル−４−（置換オキシ、置換アミノ、又は置換チオ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体、より詳細には一般式（１）で表される化合物にｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法を利用して皮下、筋肉及び静脈内注射剤を製造することができる。ｐＨ調製剤及び緩衝剤としてはクエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等が挙げられる。安定化剤としてはピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、チオグリコール酸、チオ乳酸等が挙げられる。局所麻酔剤としては塩酸プロカイン、塩酸リドカイン等が挙げられる。等張化剤としては、塩化ナトリウム、ブドウ糖等が挙げられる。
坐剤を調製する場合は、１−アシル−４−（置換オキシ、置換アミノ、又は置換チオ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体、より詳細には一般式（１）で表される化合物に公知の坐剤用担体、例えば、ポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセライド等、更に必要に応じて界面活性剤（例えば、ツイーン（登録商標））等を加えた後、常法を利用して製造することができる。
上記以外に、常法を利用して適宜好ましい製剤とすることもできる。
本発明の１−アシル−４−（置換オキシ、置換アミノ、又は置換チオ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体、より詳細には一般式（１）で表される化合物の投与量は年齢、体重、症状、投与形態及び投与回数等によって異なるが、通常は成人に対して一般式（１）で表わされる化合物として１日あたり１ｍｇから１０００ｍｇを、１回又は数回に分けて経口投与又は非経口投与するのが好ましい。
次に、実施例、試験例を挙げて本発明を更に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
シス−１−アセチル−８−フルオロ−４−［（２−フルオロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物４）の製造
［工程１］２−フルオロアニリン１ｇ、アセトアルデヒド４８４ｍｇとベンゾトリアゾール２３８ｍｇをエタノールに溶解し、室温中、１４時間攪拌した。反応終了後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジエチルエーテル：ヘキサン＝１：５）を用いて精製し、８−フルオロ−４−［（２−フルオロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを黄色油状物として１６３ｍｇ（１３％）得た。
［工程２］シス−８−フルオロ−４−［（２−フルオロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン６０ｍｇをピリジン０．５ｍＬとジクロロメタン２ｍＬに溶解し、氷冷下アセチルクロライド１６ｍｇを加え、２時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム）を用いて精製し、表題化合物を無色油状物４８ｍｇ（７０％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ： 1.16 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.25-1.33 (1H, m), 2.11 (3H, s), 2.68 (1H, ddd, J = 4.0, 8.4, 12.4 Hz), 4.10 (1H, brs), 4.19-4.21 (1H, m), 4.98 (1H, brs), 6.58-6.72 (2H, m), 6.82-6.86 (1H, m), 7.01-7.07 (1H, m), 6.91-7.11 (2H, m), 7.17-7.22 (1H, m).
シス−１−アセチル−４−［（２−フルオロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物２２）の製造
［工程１］１−アセチル−４−オキソ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン５０ｍｇと２−フルオロアニリン８３ｍｇをトルエン２ｍＬに溶解し、氷冷下、四塩化チタン（１．０Ｍジクロロメタン溶液）１２５μＬを加えて、１時間攪拌後、さらに８０℃にて３時間攪拌した。反応終了後、セライトにてろ過し減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジエチルエーテル：ヘキサン＝２：１）を用いて精製し、１−アセチル−２−メチル−４−［（２−フルオロフェニル）イミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを黄色油状物として６０ｍｇ（８１％）得た。
［工程２］１−アセチル−２−メチル−４−［（２−フルオロフェニル）イミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン６０ｍｇと水素化シアノホウ素ナトリウム２８ｍｇをメタノール２ｍＬに溶解し、５０℃で１８時間攪拌した。反応終了後、反応液に１Ｎ塩酸を加え３０分攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水で中和した後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジエチルエーテル：ヘキサン＝２：１）を用いて精製し、表題化合物を無色油状物５３ｍｇ（８８％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ： 1.17 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.28-1.37 (1H, m), 2.19 (3H, s), 2.68 (1H, ddd, J = 4.1, 8.5, 12.4 Hz), 4.09 (1H, brs), 4.23 (1H, dd, J = 4.2, 11.5 Hz), 4.92 (1H, brs), 6.61-6.71 (2H, m), 6.91-6.98 (1H, m), 7.01-7.07 (1H, m),
7.14-7.23 (2H, m), 7.45 (2H, d, J = 3.8 Hz).
シス−１−アセチル−７−ブロモ−２−メチル−４−フェニルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物２３）の製造
［工程１］７−ブロモ−４−オキソ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン４８ｍｇを用いて実施例１の［工程２］と同様にして１−アセチル−７−ブロモ−４−オキソ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン５６ｍｇ（１００％）として得た。
［工程２］１−アセチル−７−ブロモ−４−オキソ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン２３ｍｇを用いて実施例２と同様に標題化合物を黄色油状物１２ｍｇ（６０％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ： 1.17 (3H, d, J = 6.3Hz), 1.28(1H, m), 2.22 (3H, s), 2.65 (1H, ddd, J = 4.4, 8.4, 12.4 Hz), 3.80 (1H, m), 4.11 (1H, m), 4.86 (1H, m), 6.61 (2H, d, J = 8.5Hz), 6.77 (1H, dd, J = 7.3, 7.3Hz), 7.16-7.2 (5H, m).
１−アセチル−６−シアノ−２−メチル−４−フェニルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物１４）の製造
１−アセチル−６−ブロモ−２−メチル−４−フェニルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン）１００ｍｇ（０．２７８ｍｍｏＬ）と，シアン化亜鉛３６ｍｇ（０．３１ｍｍｏＬ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１８ｍｇ（０．０１５ｍｍｏＬ）をＤＭＦ１．５ｍＬに加え、アルゴン雰囲気下１２０℃で２時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮し、得られた残渣（１０４ｍｇ）をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（エーテル：ヘキサン＝５：１）を用いて精製し、表題化合物を無色無定形固体６３ｍｇ（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝３：１，７４．１％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ： 1.20 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.36 (1H, m), 2.23 (3H, s), 2.68 (1H, ddd, J = 4.4, 8.5, 12.4 Hz), 3.80 (1H, m), 4.19 (1H, m), 4.82 (1H, m), 6.60-6.79 (3H, m), 7.18-7.28 (3H, m), 7.50-7.68 (2H, m).
シス−１−アセチル−７−シアノ−２−メチル−４−フェニルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物７）の製造
実施例３で得られたシス−１−アセチル−７−ブロモ−２−メチル−４−フェニルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物２３）１２ｍｇを用いて実施例４と同様に標題化合物を淡黄色無定形固体６ｍｇ（６０％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ： 1.19 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.33 (1H, m), 2.23 (3H, s), 2.70 (1H, ddd, J = 4.4, 8.3, 12.5 Hz), 3.83 (1H, m), 4.21 (1H, m), 4.86 (1H, m), 6.60 (2H, d, J = 7.8 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 7.3, 7.3 Hz), 7.16-7.26 (3H, m), 7.44-7.49 (2H, m).
シス−１−アセチル−４−［（４−イソプロポキシフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物１８）・塩酸塩の製造
１−アセチル−４−オキソ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン６０ｍｇ、と４−イソプロポキシアニリン１３６ｍｇを用いて実施例２と同様に化合物を製造し、公知の方法により塩酸塩とし、表題化合物を白色固体５３ｍｇ（４７％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ： 1.14 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.34 (6H, d, J = 6.1 Hz), 1.30-1.35 (1H, m), 2.14 (3H, s), 2.55 (1H, ddd, J = 3.8, 8.6, 12.3 Hz), 4.61-4.74 (3H, m), 7.10 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.41-7.52 (6H, m).
シス−１−アセチル−２−メチル−４−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物１９）・塩酸塩の製造
１−アセチル−４−オキソ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン６０ｍｇ、と４−モルホリノアニリン１０７ｍｇを用いて実施例２と同様に化合物を製造し、公知の方法により塩酸塩とし、表題化合物を白色固体４２ｍｇ（３３％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ： 1.14 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.29-1.36 (1H, m), 2.18 (3H, s), 2.66 (1H, ddd, J = 3.9, 8.6, 12.4 Hz), 3.63-3.66 (4H, m), 4.03-4.07 (4H, m), 4.27 (1H, dd, J = 4.2, 12.0 Hz), 6.82 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.16-7.22 (2H, m), 7.28-7.35 (2H, m), 7.42 (2H, d, J = 9.0 Hz).
シス−１−アセチル−４−［（４−ヒドロキシフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物２４）・塩酸塩の製造
［工程１］１−アセチル−４−オキソ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン１００ｍｇと４−アセトキシアニリン２２７ｍｇをトルエン３ｍＬに溶解し、氷冷下、四塩化チタン（１．０Ｍジクロロメタン溶液）２５０μＬを加えて、１時間攪拌後、室温にてさらに１時間攪拌した。反応終了後、セライトにてろ過し減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム）を用いて精製し、１−アセチル−２−メチル−４−［（４−アセトキシフェニル）イミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを黄色湯状物として５０ｍｇ（３０％）得た。
［工程２］１−アセチル−２−メチル−４−［（４−アセトキシフェニル）イミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン４５ｍｇと水素化シアノホウ素ナトリウム１７ｍｇをメタノール２ｍＬに溶解し、５０℃で１８時間攪拌した。反応終了後、反応液に１Ｎ塩酸を加え３０分攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水で中和した後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジエチルエーテル）を用いて精製した。精製後、４Ｎ塩酸酢酸エチル溶液に溶解し、減圧濃縮することで塩酸塩とした。塩酸塩をクロロホルム・ヘキサンで再結晶を行い、表題化合物を白色結晶１８ｍｇ（４０％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ： 1.14 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.29-1.37 (1H, m), 2.14 (3H, s), 2.54 (1H, ddd, J = 3.9, 8.4, 12.3 Hz), 4.61 (1H, dd, J = 3.9, 12.4 Hz), 4.61-4.73 (1H, m), 6.97 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.37 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.41-7.52 (4H, m).
シス−１−シクロヘキサンカルボニル−６−フルオロ−４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物６）の製造
シス−６−フルオロ−４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン８８ｍｇをジクロロメタン３ｍＬに溶解し、氷冷下トリエチルアミン１１７ｍｇとシクロヘキサンカルボニルクロライド１６８ｍｇを加え、１６時間攪拌した。反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した後、無水硫酸マグネシウムで除水後、減圧濃縮し、得られた残渣をクロロホルムを用いて再結晶を行い、表題化合物を無色鱗状結晶２１ｍｇ（１７％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ： 1.09 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.14-1.30 (1H, m), 1.39-1.93 (10H, m), 2.63―2.74 (2H, m), 3.69 (1H, brs), 3.98-4.05 (1H, m), 4.93 (1H, brs), 6.51-6.54 (2H, m), 6.88-7.11 (5H, m).
１−アセチル−４−［（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物２０）・２塩酸塩の製造
１−アセチル−４−オキソ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン１００ｍｇとＮ，Ｎ−ジメチル−ｐ−フェニレンジアミン２０１ｍｇを用いて実施例２と同様に化合物を製造し、公知の方法により塩酸塩とし、表題化合物を白色固体５５ｍｇ（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝３：１，２８％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ： 1.16 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.24-1.38 (1H, m), 2.20 (3H, s), 2.65 (1H, m), 3.23 (6H, s), 4.14-4.22 (1H, m), 4.06 (1H, m), 6.70 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.15-7.25 (3H, m), 7.28-7.38 (1H, m), 7.28-7.38 (2H, m).
シス−１−アセチル−２−メチル−４−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物２６）の製造
シス−１−アセチル−４−ヒドロキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン１００ｍｇ、トリフェニルビスマスジアセテート３００ｍｇ、酢酸銅９．０ｍｇをジクロロメタン４ｍＬに溶解し、室温下３時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）を用いて精製し、表題化合物を白色固体５６ｍｇ（収率４９％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ： 1.18 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.53 (1H, m), 2.19 (3H, s), 2.76 (1H, ddd, J = 4.6, 8.2, 12.8 Hz), 4.89 (1H, brs), 5.07 (1H, dd, J = 4.4, 10.8 Hz), 6.98-7.03 (3H, m), 7.17 (1H, s br), 7.23 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.30-7.34 (3H, m), 7.45 (1H, d, J = 7.6 Hz).
シス−１−アセチル−４−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物２７）の製造
トランス−１−アセチル−４−ヒドロキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン５０ｍｇ、４−フルオロフェノール１１２ｍｇ、１，１−アゾジカルボニルジピペリジン１２６ｍｇ、トリブチルホスフィン１２５ｍｇをトルエン２ｍＬに溶解し、５０℃で２時間攪拌した。反応液をろ過し、不溶物を除いた後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジエチルエーテル）を用いて精製し、表題化合物を無色油状物２６ｍｇ（収率３６％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ： 1.18 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.53 (1H, m), 2.19 (3H, s), 2.73 (1H, ddd, J = 4.6, 8.3, 12.8 Hz), 4.88 (1H, brs), 4.98 (1H, dd, J = 4.7, 10.8 Hz), 6.93 (2H, dd, J = 4.4, 9.3 Hz), 7.01 (2H, t, J = 8.5 Hz), 7.16-7.29 (2H, m), 7.33 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.44 (1H, d, J = 7.1 Hz).
シス−１−アセチル−４−（３−フルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物２８）の製造
トランス−１−アセチル−４−ヒドロキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン１００ｍｇと３−フルオロアニリン１１２ｍｇを用いて実施例１２と同様に化合物を製造し、無色油状物７０ｍｇ（４７％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ： 1.18 (3H, d, J= 6.4 Hz), 1.54 (1H, m), 2.20 (3H, s), 2.75 (1H, ddd, J = 4.6, 8.2, 12.8 Hz), 4.90 (1H, brs), 5.05 (1H, dd, J = 4.6, 10.8 Hz), 6.71 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.77 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.19 (1H, s), 7.23-7.28 (2H, m), 7.33 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.40 (1H, d, J = 7.1 Hz).
シス−１−アセチル−４−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物２９）の製造
トランス−１−アセチル−４−ヒドロキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン１００ｍｇと２−フルオロアニリン１１２ｍｇを用いて実施例１２と同様に化合物を製造し、無色油状物７７ｍｇ（５３％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ： 1.19 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.64 (1H, m), 2.18 (3H, s), 2.76 (1H, ddd, J = 4.7, 8.1, 12.6 Hz), 4.88 (1H, brs), 5.06 (1H, dd, J = 4.8, 10.6 Hz), 6.96-7.09 (3H, m), 7.12-7.16 (2H, m), 7.28 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.33 (1H, t, J = 7.1 Hz), 7.58 (1H, d, J = 7.6 Hz).
シス−１−アセチル−４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物３０）の製造
トランス−１−アセチル−４−ヒドロキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン６０ｍｇと２，４−フルオロアニリン１１２ｍｇを用いて実施例１２と同様に化合物を製造し、無色油状物５５ｍｇ（５９％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ： 1.19 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.61 (1H, m), 2.17 (3H, s), 2.71 (1H, ddd, J = 4.8, 8.1, 12.9 Hz), 4.86 (1H, brs), 4.98 (1H, dd, J = 4.5, 10.4 Hz), 6.78-6.84 (1H, m), 6.89-6.95 (1H, m), 6.98-7.03 (1H, m), 7.13 (1H, m), 7.28-7.36 (1H, m), 7.58 (1H, d, J = 7.2 Hz).
シス−１−アセチル−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物３１）の製造
トランス−１−アセチル−４−ヒドロキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン６０ｍｇと３，４−ジフルオロアニリン１１２ｍｇを用いて実施例１２と同様に化合物を製造し、無色油状物５９ｍｇ（６４％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ： 1.19 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.61 (1H, m), 2.19 (3H, s), 2.73 (1H, ddd, J = 4.6, 8.4, 12.8 Hz), 4.89 (1H, brs), 4.97 (1H, dd, J = 4.6, 10.6 Hz), 6.67-6.70 (1H, m), 6.79-6.84 (1H, m), 7.10 (1H, dd, J = 9.2 18.9 Hz), 7.17-7.21 (1H, m), 7.23-7.29 (2H, m), 7.30-7.35 (1H, m), 7.38 (1H, d, J = 7.3 Hz).
シス−１−アセチル−７−フルオロ−２−メチル−４−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物３２）の製造
（工程１）３−フルオロアニリン１．１ｇ、アセトアルデヒド１２ｇを１Ｎ塩酸２０ｍＬに溶解し０℃で１．５時間攪拌した。反応液に４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した後、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５）を用いて精製し、７−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを茶色油状物８６０ｍｇ（収率４７％）として得た。
（工程２）７−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンの茶色油状物８６０ｍｇ、ピリジン０．５ｍＬとジクロロメタン１０ｍＬに溶解し、氷冷下アセチルクロライド１６ｍｇを加え、１．５時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）を用いて精製し、１−アセチル−７−フルオロ−４−アセトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを油状物１．４ｇ（１００％）として得た。
（工程３）１−アセチル−７−フルオロ−４−アセトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン１．４ｇをエタノール１０ｍＬに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１０ｍＬを加え、１．５時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）を用いて精製し、トランス−１−アセチル−７−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン白色固体４００ｍｇ（３４％）として得た。
（工程４）トランス−１−アセチル−７−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン１００ｍｇ、フェノール８４ｍｇを用いて実施例２と同様に化合物を製造し、表記化合物を白色固体３５ｍｇ（２６％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ： 1.20 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.60 (1H, m), 2.23 (3H, s), 2.71 (1H, ddd, J = 5.1, 7.8, 13.0 Hz), 4.84 (1H, brs), 5.05 (1H, dd, J = 4.6, 9.8 Hz), 6.92-7.04 (5H, m), 7.32 (1H, dd, J = 7.6, 8.8 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 6.4, 8.1 Hz).
シス−１−アセチル−８−フルオロ−２−メチル−４−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物３３）の製造
２−フルオロアニリンを用いて実施例１７と同様にしてシス−１−アセチル−８−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを得た。シス−１−アセチル−８−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン１００ｍｇを用いて実施例１と同様に化合物を製造し、表記化合物を白色固体５２ｍｇ（３９％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ： 1.17 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.45 (1H, m), 2.10 (3H, s), 2.81 (1H, ddd, J = 4.6, 8.6, 13.0 Hz), 4.93 (1H, m), 5.04 (1H, dd, J = 4.4, 11.5 Hz), 6.95-7.04 (3H, m), 7.11 (1H, m), 7.20-7.28 (2H, m), 7.32 (2H, dd, J = 7.6, 8.6 Hz).
シス−１−アセチル−４−（４−フルオロフェノキシ）−６−フルオロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物３４）の製造
４−フルオロアニリンを用いて実施例１７と同様にしてトランス−１−アセチル−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを得た。トランス−１−アセチル−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン６０ｍｇと４−フルオロフェノール１１２ｍｇを用いて実施例１７と同様に化合物を製造し、無色油状物５８ｍｇ（６１％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ： 1.17 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.46 (1H, m), 2.16 (3H, s), 2.74 (1H, ddd, J = 4.8, 8.2, 12.9 Hz), 4.88 (1H, brs), 4.94 (1H, dd, J = 4.6, 10.7 Hz), 6.91-6.95 (2H, m), 6.99-7.04 (3H, m), 7.12 (1H, m), 7.19 (1H, d, J = 9.6 Hz).
シス−１−アセチル−６−フルオロ−２−メチル−４−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物３５）の製造
シス−１−アセチル−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン３９ｍｇとフェノールを用いて実施例１２と同様に化合物を製造し、白色固体３３ｍｇ（６３％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ： 1.18 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.53 (1H, m), 2.17 (3H, s), 2.77 (1H, ddd, J = 4.6, 8.3, 12.5 Hz), 4.88 (1H, brs), 5.02 (1H, dd, J = 4.7, 10.6 Hz), 6.97-7.04 (4H, m), 7.13 (1H, s), 7.21 (1H, dd, J = 2.0, 8.8 Hz), 7.33 (2H, t, J = 8.1 Hz).
シス−１−アセチル−２−メチル−４−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物３６）の製造
シス−１−アセチル−４−ヒドロキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン２０ｍｇをテトラヒドロフラン２ｍＬに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム３ｍｇを加え３０分攪拌した。さらに、溶液にベンジルブロマイド１５μＬを加えて一日攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）を用いて精製し、表題化合物９ｍｇ（収率３１％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ： 1.14 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.26-1.35 (1H, m), 2.12 (3H, s), 2.81 (1H, ddd, J = 4.5, 8.3, 12.6 Hz), 4.31 (1H, dd, J = 4.8, 11.2 Hz), 4.73 (1H, brs), 4.77 (2H, dd, J = 12.0, 19.6 Hz), 7.10 (1H, brs), 7.26-7.34 (2H, m), 7.37-7.44 (4H, m), 7.58-7.61 (1H, m).
１−アセチル−４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−２−メチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物３７）の製造
１−アセチル−６−メトキシ−４−オキソ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン７０ｍｇを用いて実施例２と同様に反応・処理し、標題化合物を黄色油状物５９ｍｇ（６０％）として得た。（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝３：１）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ： 1.13 (2.5H, d, J = 6.4 Hz), 1.16 (0.5H, d, J = 6.6 Hz), 1.19-1.28 (1H, m), 2.13 (0.5H, s), 2.15 (2.5H, s), 2.44-2.53 (0.17H, m), 2.62 (0.83H, ddd, J = 4.2, 8.6, 12.3 Hz), 3.66-3.69 (1H, m), 3.75 (2.5H, s), 3.80 (0.5H, s), 4.06-4.14 (0.83H, m), 4.44-4.49 (0.17H, m), 4.91 (1H, brs), 6.56-6.59 (2H, m), 6.78-6.93 (4.17H, m), 7.02-7.07 (0.83H, m).
１−アセチル−４−［（４−ヒドロキシメチルフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物３８）の製造
［工程１］１−アセチル−４−オキソ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン６１０ｍｇと４−アミノベンジル（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）エーテル３．２５ｇをトルエン１５ｍＬに溶解し、氷冷下、四塩化チタン（１．０Ｍジクロロメタン溶液）３ｍＬを加えて、１時間攪拌後、さらに８０℃にて３時間攪拌した。反応終了後、セライトにてろ過し減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジエチルエーテル：ヘキサン＝２：１）を用いて精製し、１−アセチル−２−メチル−４−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチルフェニル）イミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを黄色油状物として１．５ｇ（９１％）得た。
［工程２］１−アセチル−２−メチル−４−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチルフェニル）イミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン７１５ｍｇ、水素化ホウ酸ナトリウム７４ｍｇと三塩化セリウム七水和物４８８ｍｇをメタノール８ｍＬに溶解し、５０℃で２時間攪拌した。反応終了後、反応液に１Ｎ塩酸を加え３０分攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水で中和した後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を用いて精製し、１−アセチル−４−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチルフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを黄色油状物６１５ｍｇ（８５％）として得た。（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝３：１）
［工程３］１−アセチル−４−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチルフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン６１５ｍｇをテトラヒドロフラン２ｍＬに溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオライド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）２．８ｍＬを加えて、室温下３時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒；エーテルのみ）を用いて精製し、１−アセチル−４−［（４−ヒドロキシメチルフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを黄色油状物２６４ｍｇ（７９％）として得た。（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝３：１）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ： 1.16 (2.25H, d, J = 6.4Hz), 1.19 (0.75H, d, J = 6.4Hz), 1.23-1.28 (1H, m), 2.16 (0.75H, s), 2.19 (2.25H, s), 2.52 (0.25H, ddd, J = 5.2, 7.6, 13.4 Hz), 2.65 (0.75H, ddd, J = 4.3, 8.7, 12.2 Hz), 3.89-3.91 (1H, m), 4.18-4.25 (0.75H, m), 4.54-4.60 (2.25H, m), 4.91 (1H, brs), 6.62-6.65 (2H, m), 7.14-7.22 (4H, m), 7.26-7.30 (1.75H, m), 7.40 (0.25H, dd, J = 1.5, 7.8 Hz).
シス−４−［（４−メタンスルホニルアミノフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物３９）の製造
実施例２と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体２０ｍｇ（５３％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ： 1.17 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.28-1.37 (1H, m), 2.19 (3H, s), 2.66 (1H, ddd, J = 4.1, 8.5, 12.4 Hz), 2.95 (3H, s), 3.91 (1H, d, J = 7.6 Hz), 4.18 (1H, dd, J = 4.5, 12.5 Hz), 4.92 (1H, brs), 6.02 (1H, s), 6.61 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.14-7.31 (4H, m).
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−６−モルホリノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物４０）・塩酸塩の製造
実施例２と同様に化合物を製造し、公知の方法により塩酸塩とし、クロロホルム・エーテルで再結晶を行い、表題化合物を茶色固体１９ｍｇ（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝１０：１， ２３％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ： 1.12-1.26 (3.3H, m), 1.56-1.75 (1.1H, m), 2.14 (0.3H, s), 2.16 (3H, s), 2.40-2.50 (0.1H, m), 2.60 (1H, ddd, J = 4.2, 8.3, 12.5Hz), 3.00-3.26 (4.4H, m), 3.72-3.95 (4.4H, m), 4.08-4.17 (1H, m), 4.44-4.52 (0.1H, m), 4.82-4.96 (1.1H, brs), 6.78-6.90 (3.3H, m), 7.01-7.28 (2.2H, m).
シス−１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸エチル（化合物４１）の製造
実施例２と同様に反応・処理し、表題化合物を無色油状物１３ｍｇ（７２％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ： 1.17 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.23-1.33 (1H, m), 1.35 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.21 (3H, s), 2.68 (1H, ddd, J = 4.1, 8.5, 12.4 Hz), 3.86 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.15-4.25 (1H, m), 4.30-4.40 (2H, m), 4.80-4.91 (1H, m), 6 .55-6.62 (2H, m), 7.10-7.18 (2H, m), 7.22 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.95-8.01 (2H, m).
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸（化合物４２）の製造
化合物４１を公知の方法により加水分解し、表題化合物を白色固体１７ｍｇ（６１％）として得た。（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝１０：１）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ： 1.19 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.23-1.33 (1H, m), 2.23 (3H, s), 2.69 (1H, ddd, J = 4.2, 8.5, 12.4 Hz), 4.21 (1H, dd, J = 4.2, 12.0 Hz), 4.80-4.92 (1H, m), 6.55-6.62 (2H, m), 7.10-7.28 (3H, m), 7.98-8.07 (2H, m).
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド（化合物４３）の製造
化合物４２を公知の方法によりアミド化し、表題化合物を白色固体３０ｍｇ（５０％）として得た。（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝３：１）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ： 1.12-1.38 (4H, m), 1.91 (0.25H, m), 2.21 (3H, s), 2.41 (0.25H, m), 2.68 (0.75H, ddd, J = 4.1, 8.5, 12.4 Hz), 3.87 (1H, d, J = 7.1 Hz), 4.17 (0.75H, m), 4.63 (0.25H, brs), 4.86 (1H, m), 5.63 (1H, brs), 5.97 (1H, brs), 6.54-6.61 (3H, m), 7.10-7.40 (3H, m), 7.66-7.94 (1H, m).
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−７−モルホリノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物４４）の製造
化合物７４の臭素原子を公知の方法によりモルホリノ基に置換し、表題化合物を黄色固体３１ｍｇ（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝５：１，６１％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ： 1.15-1.20 (3.6H, m),1.63-1.79 (1.2H, m), 2.18 (3H, s), 2.21 (0.6H, s), 2.38―2.48 (0.2H, m), 2.60 (1H,ddd, J = 4.4, 8.0, 12.4Hz), 3.09-3.23 (4.8H, m), 3.62-3.90 (5.5H, m), 4.08-4.16 (1H, m), 4.46-4.53 (0.2H, m), 4.80-4.96 (1.2H, brs), 6.54-6.57 (2.4H, m), 6.60-6.73 (2.4H, m), 7.05-7.16 (3.6H, m).
シス−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−６−メタンスルホニルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物４５）の製造
実施例２と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体４６ｍｇ（５６％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ： 1.16 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.25-1.33 (1H, m), 2.19 (3H, s), 2.66 (1H, ddd, J = 4.2, 8.5, 12.5 Hz), 2.96 (3H, s), 3.82-3.84 (1H, m), 4.13 (1H, dd, J = 5.4, 13.7 Hz), 4.89 (1H, brs), 6.33 (1H, s), 6.55 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.00 (1H, s), 7.16 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.10-7.21 (4H, m).
シス−１−アセチル−４−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸エチル（化合物５３）の製造
実施例１２と同様に反応・処理し、表題化合物を無色油状物１５０ｍｇ（９０％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ： 1.20 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.37 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.50-1.63 (1H, m), 2.21 (3H, s), 2.71 (1H,m), 4.33-4.43 (2H, m), 4.75-4.90 (1H, m), 4.98-5.07 (1H, m), 6.90-7.10 (5H, m), 8.00-8.05 (1H, m), 8.17 (1H, m).
シス−１−アセチル−４−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド（化合物５４）の製造
化合物５３を公知の方法によりアミド化し、表題化合物を白色固体１４ｍｇ（１９％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ： 1.20 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.50-1.63 (1H, m), 2.21 (3H, s), 2.73 (1H, ddd, J = 4.6, 8.0, 12.7Hz), 4.74-4.88 (1H, m), 5.03 (1H, dd, J = 4.7,10.2Hz), 5.91 (1H,brs), 6.11 (1H,brs), 6.80-7.08 (4H, m), 7.20-7.40 (1H, m), 7.80-7.86 (1H, m), 7.91 (1H, m).
１−アセチル−４−（４−モルホリノフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物５５）の製造
化合物６８を公知の方法によりモルホリン環を構築し、表題化合物を淡褐色油状物質２７ｍｇ（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝３：１，７３％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ： 1.15-1.80 (4H, m), 1.40-1.64 (1.3H, m), 2.12 (1H, s), 2.18 (3H, s), 2.68-2.82 (1.3H, m), 2.98-3.25 (5.3H, m), 3.75-4.00 (5.3H, m), 4.80-5.18 (2.3H, m), 5.20 (0.3H, dd, 3.68 , 3.54 Hz), 6.70-7.55 (10.6H, m).
シス−１−アセチル−７−フルオロ−４−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物５６）の製造
実施例１２と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体６０ｍｇ（４２％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ： 1.19 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.50-1.70 (1H, m), 2.22 (3H, s), 2.68 (1H, m), 4.83 (1H, brs), 4.53 (1H, dd, J = 4.4, 9.3 Hz), 6.88-7.04 (6H, m), 7.34-7.45 (1H, m).
シス−１−アセチル−４−（４−ヒドロキシフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物５７）の製造
化合物６４を処理し、表題化合物を無色油状物６６ｍｇ（８６％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ： 1.18 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.40-1.60 (1H, m), 2.18 (3H, s), 2.72 (1H, ddd, J = 4.6, 8.3, 12.7 Hz), 4.86 (1H, brs), 4.90-5.00 (2H, m), 6.75-6.82 (2H, m), 6.85-6.90 (2H, m), 7.10-7.35 (3H, m), 7.49 (1H, d, J = 7.3 Hz).
シス−１−アセチル−７−フルオロ−４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物５８）の製造
実施例１と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体８０ｍｇ（８７％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ： 1.17 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.23-1.35 (1H, m), 2.22 (3H, s), 2.65 (1H, ddd, J = 4.7, 8.7, 12.7 Hz), 3.93 (1H, brs), 4.06-4.18 (1H, m), 4.80-4.96 (1H, m), 6.30 (1H, dt, J = 2.2, 11.2 Hz), 6.40 (1H, dd, J = 2.2, 8.1 Hz), 6.44 (1H, dt, J = 2.4, 8.4 Hz), 6.85-6.95 (2H, m), 7.09-7.16 (1H, m), 7.20-7.27 (1H, m).
１−アセチル−２−エチル−４−フェニルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物５９）の製造
実施例２と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体３６ｍｇ（７９％）として得た。（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝５：１）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ： 0.83-0.92 (3H, m), 1.25-1.65 (3H, m), 1.82-1.96 (0.15H, brs), 2.14-2.19 (3H, s), 2.37-2.47 (0.15H, m), 2.65 (0.85H, ddd, J = 4.6, 8.8, 12.2 Hz), 3.84 (1H, brs), 4.22 (0.85H, d, J = 10.0 Hz), 4.62 (0.15H, t, J = 5.1 Hz), 4.85 (1H, brs), 6.62-6.78 (3H, m), 7.12-7.44 (6H, m).
シス−１−アセチル−３，３−ジメチル−４−フェニルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物６０）の製造
実施例２と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体３１ｍｇ（７０％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ： 0.91 (3H, s), 1.12 (3H, s), 2.32 (3H, s), 3.63 (1H, d, J = 13.6 Hz), 3.71 (1H, brs), 3.77 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.30 (1H, d, J = 8.8Hz), 6.62-6.76 (3H, m), 7.05-7.35 (6H, m).
１−アセチル−４−フェニルアミノ−８−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物６１）の製造
実施例２と同様に反応・処理し、表題化合物を黄色油状物１４５ｍｇ（８５％）として得た。（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝３：１）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ： 1.05-1.25 (4H, m), 1.93 (1H, s), 2.02 (2H, s), 2.60-2.72 (1H, m), 3.78-3.88 (4H, m), 4.17 (0.75H, m), 4.52 (0.25H, m), 4.94-5.06 (1H, m), 6.58-6.78 (2H, m), 6.86-7.01 (2H, m), 7.10-7.24 (4H, m).
シス−１−アセチル−４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物６２）の製造
実施例１２と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体５８ｍｇ（６１％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ： 1.19 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.56-1.60 (1H, m), 2.20 (3H, s), 2.74 (1H, ddd, J = 4.7, 8.2, 12.7 Hz), 4.90 (1H, brs), 5.02 (1H, dd, J = 5.0, 10.6 Hz), 6.67-6.70 (1H, m), 6.79-6.84 (1H, m), 7.10 (1H, dd, J = 9.2 18.9 Hz), 7.17-7.21 (1H, m), 7.23-7.29 (2H, m), 7.30-7.35 (1H, m), 7.38 (1H, d, J = 7.3 Hz).
１−アセチル−８−ブロモ−４−フェニルアミノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物６３）の製造
実施例２と同様に反応・処理し、表題化合物を淡褐色アモルファス２１５ｍｇ（７０％）として得た。（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝３：１）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ： 1.13-1.22 (3.75H, m), 1.48-1.55 (0.25H, m), 1.93 (1H, s), 2.10 (2H, s), 2.62-2.74 (1H, m), 3.85 (1H, m), 4.10 (0.75H, m), 4.49 (0.25H, brs), 5.08-5.22 (1H, m), 6.58-6.80 (3H, m), 7.10-7.30 (4H, m), 7.38-7.42 (0.25H, m), 7.52-7.60 (0.75H, m).
シス−１−アセチル−４−（４−ベンジルオキシフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物６４）の製造
実施例１２と同様に反応・処理し、表題化合物を無色油状物２００ｍｇ（７１％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ： 1.17 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.40-1.70 (1H, m), 2.18 (3H, s), 2.72 (1H, m), 4.85 (1H, brs), 4.92-4.98 (1H, m), 5.03 (2H, s), 6.29 (4H, s), 7.10-7.50 (9H, m).
シス−６−フルオロ−４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−２−メチル−１−Ｎ−メチルカルバモイル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物６５）の製造
シス−６−フルオロ−４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン４１ｍｇをジクロロメタン１．５ｍＬに溶解し、氷冷下トリホスゲン２９ｍｇを加え、３０分攪拌した。反応終了後、減圧濃縮し、得られた残渣をＴＨＦ１．５ｍＬに溶解し、氷冷下メチルアミンのＴＨＦ溶液０．７４ｍＬを加え１時間攪拌した。反応終了後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジエチルエーテル：へキサン＝２：１）を用いて精製し、表題化合物を白色固体１５ｍｇ（３０％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ： 1.17 (3H, d, 6.3Hz), 1.15-1.40 (1H, m), 1.56-1.77 (1H, brs), 2.16 (1H, ddd, 4.4, 8.4, 12.4 Hz), 2.83 (3H, d, 4.6 Hz), 3.62-3.84 (1H, brs), 4.02-4.17 (1H, m), 4.70-4.90 (2H, m), 6.49-6.63 (2H, m), 6.75-7.11 (3H, m), 7.24-7.34 (2H, m).
シス−１−シクロペンタンカルボニル−６−フルオロ−２−メチル−４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物６６）の製造
実施例９と同様に反応し、クロロホルム−ヘキサンで再結晶を行い、表題化合物を白色粉状結晶２０ｍｇ（２４％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ： 1.10 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.14-2.10 (9H, m), 2.66 (1H, ddd, 4.4, 9.3, 14.4 Hz), 3.00-3.10 (1H, m), 3.98-4.10 (1H, m), 4.84-5.02 (1H, brs), 6.57 (2H, m), 6.80-7.19 (5H, m).
１−アセチル−２−メチル−４−（４−ニトロフェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物６７）の製造
実施例１２と同様に反応・処理し、表題化合物を黄色固体９０ｍｇ（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝２：１，４０％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ： 1.18-1.21 (4.5H, m), 1.50-1.75 (1.5H, m), 2.07 (1.5H, s), 2.22 (3H,s), 2.74-2.90 (1.5H, m), 4.86-5.60 (1.5H, m), 5.19 (1H, dd, 4.6, 10.6 Hz), 5.44 (0.5H, dd, 3.2, 3.4 Hz), 6.98 (1H, d, 4.9 Hz), 7.06 (2H, d, 7.1 Hz), 7.18-7.41 (6H, m), 8.15 (1H, d, 4.9 Hz), 8.24 (2H, d, 7.1 Hz).
１−アセチル−４−（４−アミノフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物６８）の製造
化合物６７を公知の方法により還元し、表題化合物を淡褐色固体１２１ｍｇ（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝２：１，１００％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ： 1.09-1.25 (4.5H, m), 1.41-1.65 (1.5H, m), 2.05 (1.5H, s), 2.13 (3H, s), 2.66-2.80 (1.5H, m), 3.00-3.50 (3H, brs), 4.75-5.00 (2.5H, m), 5.13 (0.5H, dd, 3.4, 2.0 Hz), 6.51-6.88 (6H, m), 7.11-7.41 (6H, m).
１−アセチル−４−［（４−メトキシメチルフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物６９）の製造
［工程１］１−アセチル−４−［（４−ヒドロキシメチルフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン１６ｍｇをＴＨＦに溶解し、０度に冷却し、水素化ナトリウム４４ｍｇ、ヨウ化メタン１２１ｍｇを加え４０℃、２日間攪拌した。反応終了後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒；エーテルのみ）を用いて精製し、標題化合物を黄色油状物５ｍｇ（２９％）として得た。
（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝４：１）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ： 1.16 (2.4H, d, J = 6.4 Hz), 1.19 (0.6H, d, J = 6.6 Hz), 1.22-1.31 (1H, m), 2.16 (0.6H, s), 2.19 (2.4H, s), 2.52 (0.2H, ddd, J = 5.2, 7.2, 13.6 Hz), 2.66 (0.8H, ddd, J = 4.2, 8.6, 12.3 Hz), 3.34 (0.6H, s), 3.36 (2.4H, s), 3.88 (1H, brs), 4.18-4.23 (1H, m), 4.31 (0.4H, s), 4.34 (1.6H, s), 4.90 (1H, brs), 6.61-6.64 (2H, m), 7.13-7.20 (4H, m), 7.26-7.30 (1.8H, m), 7.39 (0.2H, d, J = 7.6Hz).
１−アセチル−４−［（４−エトキシカルボニルメチルフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物７０）の製造
実施例２と同様に反応・処理し、表題化合物を黄色油状物１０６ｍｇ（９６％）として得た。（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝３：１）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ： 1.16 (2.25H, d, J = 6.4 Hz), 1.19 (0.75H, d, J = 6.4 Hz), 1.23-1.28 (4H, m), 2.17 (0.75H, s), 2.18 (2.25H, s), 2.51 (0.25H, ddd, J = 5.6, 7.4, 13.4 Hz), 2.65 (0.75H, ddd, J = 4.0, 8.4, 12.1 Hz), 3.48 (0.5H, s), 3.51 (1.5H, s), 3.79-3.81 (1H, m), 4.10-4.26 (3.75H, m), 4.54-4.60 (0.25H, m), 4.91 (1H, brs), 6.58-6.61 (2H, m), 7.05-7.21 (4H, m), 7.28-7.32 (1.75H, m), 7.38 (0.25H, d, J = 7.1 Hz).
１−アセチル−４−［（４−カルボキシメチルフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物７１）の製造
化合物７０を処理し、表題化合物を黄色油状物７０ｍｇ（８４％）として得た。
（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝４：１）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ： 1.16 (2.4H, d, J = 6.3 Hz), 1.19 (0.6H, d, J = 6.4 Hz), 1.24-1.28 (1H, m), 2.16 (0.6H, s), 2.19 (2.4H, s), 2.51 (0.2H, ddd, J = 5.1, 7.3, 13.6 Hz), 2.64 (0.8H, ddd, J = 3.2, 9.3, 11.4 Hz), 3.52 (0.4H, s), 3.57 (1.6H, s), 3.79-3.81 (1H, m), 4.20 (0.8H, dd, J = 4.2, 12.0 Hz), 4.57 (0.2H, dd, J = 4.8, 4.8 Hz), 4.91 (1H, brs), 6.60-6.63 (2H, m), 7.07-7.20 (4H, m), 7.27-7.32 (1.8H, m), 7.38 (0.2H, d, J = 7.3 Hz).
１−アセチル−２−メチル−４−［（２−モルホリノフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物７２）の製造
実施例２と同様に反応・処理し、標題化合物を黄色油状物４２ｍｇ（２３％）として得た。（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝６：１）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ： 1.18 (2.6H, d, J = 6.4 Hz), 1.22 (0.4H, d, J = 6.6 Hz), 1.29-1.38 (1H, m), 2.14 (0.4H, s), 2.19 (2.6H, s), 2.61-2.79 (1H, m), 2.86-2.90 (2H, m), 3.01-3.11 (2H, m), 3.75-3.86 (5H, m), 4.13-4.19 (0.86H, m), 4.55 (0.14H, brs), 4.86-4.99 (1H, m), 6.55 (1H, dd, J = 1.2, 8.1 Hz), 6.68-6.81 (1H, m), 6.99-7.03 (1H, m), 7.09 (1H, dd, J = 1.2, 7.8 Hz), 7.14-7.32 (4H, m).
１−アセチル−４−［（４−フルオロ−３−モルホリノフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物７３）の製造
実施例２と同様に反応・処理し、表題化合物を黄色固体８０ｍｇ（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝５：１，４３％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ： 1.15-1.18 (3.6H, m), 1.39-1.66 (1.2H, m), 2.16 (0.6H, s), 2.18 (3H, s), 2.66―2.64 (1.2H, m), 2.90-3.30 (4.8H, m), 3.60-3.72 (1H, brs), 3.73-3.94 (4.8H, m), 4.10-4.20 (1.2H, brs), 4.46-4.54 (0.2H, brs), 4.65-4.96 (1.2H, brs), 6.16-6.32 (2.4H, m), 6.72-6.89 (1.2H, m), 7.23-7.42 (4.8H, m).
シス−１−アセチル−２−メチル−４−［（１，１’−ビフェニル−４−イル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物２５）の製造
実施例２と同様に反応・処理し、表題化合物を３２ｍｇ（７％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ： 1.12-1.18 (2s, 3H), 1.20-1.85 (m, 1H), 2.12-2.20 (2s, 3H), 2.55-2.86 (m, 1H), 3.90 (s, 1H), 4.25-4.65 (m, 1H), 4.85-4.95 (m, 1H), 6.55-7.65 (m, 13H).
１−アセチル−６−ブロモ−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル-１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物７４）の製造
実施例２と同様に反応・処理し、表題化合物を無色油状物１．１ｇ（６６％）として得た。（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝３：１）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ： 1.15 (2.25H, d, J = 6.4 Hz), 1.20 (0.75H, d, J = 6.6 Hz), 1.22-1.34 (0.75H, m), 1.75-1.90 (0.25H, m), 2.16 (0.75H, s), 2.18 (2.25H, s), 2.38-2.47 (0.25H, m), 2.64 (0.75H, ddd, J = 4.3, 8.6, 12.6 Hz), 3.76-3.86 (1H, m), 4.07-4.16 (0.75H, m), 4.49-4.55 (0.25H, m), 4.80-4.95 (1H, m), 6.52-6.58 (2H, m), 7.00-7.18 (3H, m), 7.37-7.45 (1.75H, m), 7.54 (0.25H, d, J = 2.2 Hz).
シス−１−アセチル−２−メチル-４−［（４−ピペラジニルフェニル）アミノ]−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物７６）の製造
実施例２と同様に反応・処理し、表題化合物を無色油状物４２ｍｇ（８％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ： 1.16 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.20-1.26 (1H, m), 2.18 (3H, s), 2.64 (1H, ddd, J = 4.2, 8.7, 12.5 Hz), 2.90-3.25 (9H, m), 3.50-3.70 (1H, m), 4.10-4.20 (1H, m), 4.80-5.00 (1H, m), 6.61 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.86 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.04-7.40 (4H, m).
シス−１−アセチル−４−｛[４−（４−アセチルピペラジニル）フェニル]アミノ｝−２−メチル-１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物７７）の製造
化合物７６を公知の方法によりアセチル化し、表題化合物を無色油状物７ｍｇ（７０％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ： 1.15 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.18-1.34 (1H, m), 2.14 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.64 (1H, ddd, J = 3.9, 8.5, 12.3 Hz), 2.90-3.13 (4H, m), 3.50-3.70 (5H, m), 4.10-4.22 (1H, m), 4.83-4.95 (1H, m), 6.62 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.80-6.95 (2H, m), 7.10-7.36 (4H, m).
シス−１−アセチル−４−｛[４−（４−メタンスルホニルピペラジニル）フェニル]アミノ｝−２−メチル-１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物７８）の製造
化合物７６を公知の方法によりメシル化し、表題化合物を無色油状物４ｍｇ（３３％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ： 1.15 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.18-1.30 (1H, m), 2.18 (3H, s), 2.64 (1H, ddd, J = 4.1, 8.5, 12.4 Hz), 2.82 (3H, s), 3.00-3.25 (4H, m), 3.25-3.50 (4H, m), 3.50-3.75 (1H, m), 4.20 (1H, dd, J = 4.1, 12.0 Hz), 4.80-5.00 (1H, m), 6.62 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.10-7.35 (4H, m).
シス−１−アセチル−６−[（４−アセチル）ピペラジノ]−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル-１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物７９）の製造
化合物７４の臭素原子を公知の方法によりピペラジノ基に置換し、次いでアセチル化し、表題化合物を微黄色油状物８ｍｇ（３１％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ： 1.14 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.20-1.30 (1H, m), 2.12 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.61 (1H, ddd, J = 4.3, 8.8, 12.6 Hz), 3.00-3.16 (4H, m), 3.53-3.60 (2H, m), 3.66-3.82 (3H, m), 4.06-4.15 (1H, m), 4.80-5.00 (1H, m), 6.54-6.60 (2H, m), 6.77-6.85 (2H, m), 7.00-7.10 (1H, m), 7.12-7.17 (2H, m).
１−アセチル−６−[（４−メタンスルホニル）ピペラジノ]−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル-１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物８０）の製造
実施例５７と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物１２ｍｇ（４５％）として得た。（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝３：１）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ： 1.14 (2.25H, d, J = 6.4 Hz), 1.17 (0.75H, d, J = 6.6 Hz), 1.20-1.30 (0.75H, m), 1.67-1.83 (0.25H, m), 2.15 (0.75H, s), 2.16 (2.25H, s), 2.38-2.52 (0.25H, m), 2.62 (0.75H, ddd, J = 4.3, 8.8, 12.6 Hz), 2.78-2.85 (3H, m), 3.14-3.42 (8H, m), 3.60-3.90 (1H, m), 4.05-4.15 (0.75H, m), 4.46-4.51 (0.25H, m), 4.80-5.00 (1H, m), 6.53-6.66 (2H, m), 6.75-7.00 (2H, m), 7.00-7.25 (3H, m).
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−６−[（４−イソプロピル）ピペラジノ]−２−メチル-１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物８１）の製造
実施例５７と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物１５ｍｇ（５１％）として得た。（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝７：３）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ： 1.12-1.30 (10H, m), 2.13 (0.9H, s), 2.15 (2.1H, s), 2.40-2.80 (6H, m), 3.06-3.28 (4H, m), 3.70-3.80 (1H, m), 3.14-3.42 (8H, m), 3.60-3.90 (1H, m), 4.06-4.18 (0.7H, m), 4.44-4.50 (0.3H, m), 4.80-5.00 (1H, m), 6.50-6.70 (2H, m), 6.70-6.95 (2H, m), 6.95-7.20 (3H, m).
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−６−[（２−ヒドロキシ）エチルアミノ]−２−メチル-１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物８２）の製造
実施例５７と同様に反応・処理し、表題化合物を無色油状物５ｍｇ（５６％）として得た。（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝３：１）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ： 1.12 (2.25H, d, J = 6.4 Hz), 1.15 (0.75H, d, J = 6.6 Hz), 1.17-1.24 (1H, m), 2.11 (0.75H, s), 2.14 (2.25H, s), 2.42-2.53 (0.25H, m), 2.58 (0.75H, ddd, J = 4.2, 8.7, 12.5 Hz), 3.23 (1.5H, dd, J = 1.7, 5.6 Hz), 3.29 (0.5H, t, J = 5.3 Hz), 3.72-3.88 (3H, m), 4.05-4.12 (0.75H, m), 4.40-4.45 (0.25H, m), 4.80-4.95 (1H, m), 6.50-6.64 (4H, m), 6.90-6.96 (1H, m), 7.07-7.15 (2H, m).
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−６−[（シス−３，５−ジメチル）モルホリノ]−２−メチル-１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物８３）の製造
化合物７４の臭素原子を公知の方法によりアミノ基で置換し、表題化合物を無色油状物７５ｍｇ（６９％）として得た。（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝８：３）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ： 1.10-1.30 (10H, m), 2.14 (0.82H, s), 2.15 (2.18H, s), 2.30-2.50 (2.27H, m), 2.61 (0.73H, ddd, J = 4.2, 8.6, 12.5 Hz), 3.27-3.45 (2H, m), 3.70-3.84 (3H, m), 4.10-4.18 (0.73H, m), 4.45-4.52 (0.27H, m), 4.84-4.95 (1H, m), 6.52-6.62 (2H, m), 6.74-6.90 (2H, m), 6.98-7.18 (3H, m).
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−６−[（４−イソプロピルカルボニル）ピペラジノ]−２−メチル-１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物８４）の製造
実施例５７と同様に反応・処理し、表題化合物を黄色アモルファス４５ｍｇ（４２％）として得た。（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝８：３）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ： 1.10-1.18 (9H, m), 1.18-1.37 (0.73H, m), 1.64-1.83 (0.27H, m), 2.14 (1.13H, s), 2.16 (1.87H, s), 2.40-2.50 (0.27H, m), 2.56-2.66 (0.73H, m), 2.74-2.88 (1H, m), 3.00-3.24 (4H, m), 3.58-3.86 (5H, m), 4.05-4.22 (0.73H, m), 4.42-4.61 (0.27H, m), 4.78-5.97 (1H, m), 6.50-6.68 (2H, m), 6.68-6.88 (2H, m), 6.88-7.27 (3H, m).
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−６−[（４−シクロヘキシルカルボニル）ピペラジノ]−２−メチル-１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物８５）の製造
実施例５７と同様に反応・処理し、表題化合物を黄色アモルファス５７ｍｇ（５０％）として得た。（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝７：３）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ： 1.10-1.20 (3H, m), 1.20-1.85 (10.7H, m), 1.90-2.00 (0.3H, m), 2.14 (0.9H, s), 2.16 (2.1H, s), 2.30-2.40 (0.3H, m), 2.40-2.55 (1.3H, m), 2.55-2.66 (0.7H, m), 3.00-3.20 (4H, m), 3.55-3.80 (5H, m), 4.05-4.20 (0.7H, m), 4.46-4.58 (0.3H, m), 4.75-5.00 (1H, m), 6.57 (1.4H, d, J = 8.5 Hz), 6.65 (0.6H, d, J = 8.3 Hz), 6.70-6.95 (2H, m), 6.95-7.20 (3H, m).
１−アセチル−６−[（４−ベンゾイル）ピペラジノ]−２−メチル-４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物８６）の製造
実施例５７と同様に反応・処理し、表題化合物を黄色アモルファス６８ｍｇ（５５％）として得た。（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝３：１）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ： 1.10-1.30 (3.75H, m), 1.81-1.97 (0.25H, m), 2.14(0.75H, s), 2.16 (2.25H, s), 2.41-2.50 (0.25H, m), 2.56-2.66(0.75H, m), 2.90-3.40 (4H, m), 3.40-4.00 (4H, m), 4.05-4.20 (0.75H, m), 4.44-4.58 (0.25H, m), 4.75-5.00 (1H, m), 6.55-6.67 (2H, m), 6.70-6.95 (2H, m), 7.00-7.25 (3H, m), 7.38-7.45 (5H, m).
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−６−[４−(N,N-ジエチルアミノカルボニル)ピペラジノ］−２−メチル-１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物８７）の製造
実施例５７と同様に反応・処理し、表題化合物を黄色アモルファス５６ｍｇ（５０％）として得た。（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝３：１）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ： 1.10-1.18 (10H, m), 2.14 (0.75H, s), 2.15 (2.25H, s), 2.40-2.50 (0.25H, m), 2.56-2.66 (0.75H, m), 3.05-3.40 (12H, m), 3.64-3.90 (1H, m), 4.06-4.22 (0.75H, m), 4.44-4.58 (0.25H, m), 4.75-5.00 (1H, m), 6.54-6.68 (2H, m), 6.68-6.98 (2H, m), 7.00-7.25 (3H, m).
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−６−[４−(イソプロピルアミノカルボニル)ピペラジノ］−２−メチル-１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物８８）の製造
実施例５７と同様に反応・処理し、表題化合物を黄色アモルファス５０ｍｇ（４６％）として得た。（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝７：３）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ： 1.10-1.30 (9.7H, m), 1.61-1.85 (0.3H, m), 2.14 (0.9H, s), 2.16 (2.1H, s), 2.40-2.50 (0.3H, m), 2.56-2.66 (0.75H, m), 3.00-3.20 (4H, m), 3.40-3.55 (4H, m), 3.65-3.90 (1H, m), 3.94-4.04 (1H, m), 4.05-4.15 (0.75H, m), 4.15-4.30 (1H, m), 4.45-4.58 (0.25H, m), 4.80-5.00 (1H, m), 6.54-6.67 (2H, m), 6.70-6.95 (2H, m), 7.00-7.25 (3H, m).
１−アセチル−４−［（４−カルボキシメチルフェニル）アミノ］−６−モルホリノ−２−メチル-１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物８９）の製造
実施例５７と同様に反応・処理し、表題化合物を黄色アモルファス２７ｍｇとして得た。（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝３：１）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ： 1.10-1.30 (3.75H, m), 1.64-1.81 (0.25H, m), 2.15 (3H, s), 2.40-2.45 (0.25H, m), 2.60 (0.75H, ddd, J = 4.4, 8.8, 12.7 Hz), 3.00-3.20 (4H, m), 3.52 (0.75H, s), 3.55 (2.25H, s), 3.81 (2.25H, t, 4.8 Hz), 3.85 (0.75H, t, 4.8 Hz), 4.10-4.20 (0.75H, m), 4.46-4.54 (0.25H, m), 4.80-5.00 (1H, m), 6.55-6.65 (2H, m), 6.75-6.85 (1H, m), 6.85-6.95 (1H, m), 6.95-7.15 (3H, m).
１−アセチル−４−［（４−カルバモイルメチルフェニル）アミノ］−２−メチル−６−モルホリノ-１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物９０）の製造
化合物８９を公知の方法によりアミド化し、表題化合物を微茶色固体１０ｍｇ（５６％）として得た。（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝３：１）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ： 1.10-1.30 (3.75H, m), 1.64-1.81 (0.25H, m), 2.15 (0.75H, s), 2.16 (2.25H, s), 2.45-2.55 (0.25H, m), 2.62 (0.75H, ddd, J = 4.2, 8.5, 12.4 Hz), 3.05-3.20 (4H, m), 3.46 (0.75H, s), 3.49 (2.25H, s), 3.75-3.92 (5H, m), 4.12-4.22 (0.75H, m), 4.50-4.57 (0.25H, m), 4.78-5.00 (1H, m), 5.47 (2H, s), 6.65 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.80-6.89 (1H, m), 6.89-6.97 (1H, m), 7.02-7.14 (3H, m).
シス−１−アセチル−６−（４−アセチルピペラジニル）−４−［（４−カルボキシメチルフェニル）アミノ］−２−メチル-１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物９１）の製造
実施例５７と同様に反応・処理し、表題化合物を黄色アモルファス３７ｍｇとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ： 1.13 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.16-1.27 (1H, m), 2.11 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.63 (1H, ddd, J = 4.4, 8.7, 12.6 Hz), 2.88-2.97 (1H, m), 3.00-3.16 (3H, m), 3.44-3.72 (6H, m), 3.72 (1H, dd, J = 4.1, 12.0 Hz), 4.82-4.98 (1H, m), 6.56-6.64 (2H, m), 6.74-6.82 (2H, m), 6.98-7.06 (1H, m), 7.13 (2H, d, J = 8.5 Hz).
１−アセチル−２−メチル−４−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］-１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド（化合物９２）の製造
実施例２８と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色アモルファス２２ｍｇ（４４％）として得た。（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝４：１）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： 1.10-1.32 (3.8H, m), 1.82-1.22 (0.2H, m), 2.15 (2.4H, s), 2.21 (0.6H, s), 2.34-2.47 (0.2H, m), 2.60-2.74 (0.8H, m), 2.83-3.20 (4H, m), 3.41-3.80 (1H, m), 3.80-3.90 (4H, m), 4.00-4.27 (0.8H, m), 4.55-4.65 (0.2H, m), 4.74-4.92 (1H, m), 5.67 (1H, brs), 6.02 (1H, brs), 6.63 (2H, brs), 6.82 (2H, brs), 7.23-7.52 (1H, m), 7.68-7.92 (2H, m).
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−６−[（１−モルホリノ）カルボニル]−２−メチル-１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物９３）・塩酸塩の製造
化合物４２を公知の方法によりアミド化、次いで塩酸塩とし、表題化合物を微茶色粉末５０ｍｇ（４６％）として得た。（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝３：１）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ： 1.07-1.20 (3H, m), 1.27-1.44 (0.75H, m), 1.78-1.92 (0.25H, m), 2.22 (2.25H, s), 2.31 (0.73H, s), 2.47-2.78 (1H, m), 3.10-3.78 (9H, m), 4.10-4.34 (0.75H, m), 4.64-4.71 (0.25H, m), 4.78-4.95 (1H, m), 6.65 (1H, brs), 7.00-7.31 (4H, m), 7.31-8.00 (3H, m).
シス−１−アセチル−６−[（４−アセチル）ピペラジノ]−２−メチル−４−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］-１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物９４）・３塩酸塩の製造
実施例５７と同様に反応・処理し、表題化合物を黄色アモルファス２５ｍｇとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ： 1.10-1.34 (4H, m), 2.00-2.27 (6H, m), 2.61 (1H, ddd, J = 4.1, 8.5, 12.4 Hz), 2.96-3.20 (8H, m), 3.44-3.92 (9H, m), 4.02-4.18 (1H, m), 4.80-4.96 (1H, m), 6.64 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.76-6.90 (3H, m), 6.90-7.10 (2H, m).
１−アセチル−６−アミノ−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル-１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物９５）の製造
化合物７４の臭素原子を公知の方法によりアミノ基で置換し、表題化合物を微茶色粉末 ５５ｍｇ（６６％）として得た。（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝８：３）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ： 1.12 (2.18H, d, J = 6.4 Hz), 1.15 (0.82H, d, J = 6.6 Hz), 1.17-1.30 (1H, m), 2.11 (0.82H, s), 2.14 (2.18H, s), 2.40-2.51 (0.27H, m), 2.58 (0.73H, ddd, J = 4.3, 8.7, 12.5 Hz), 3.58-3.92 (3H, m), 4.00-4.14 (0.73H, m), 4.37-4.47 (0.27H, m), 4.78-5.00 (1H, m), 6.51-6.68 (4H, m), 6.81-6.98 (1H, m), 7.08-7.16(2H, m).
１−アセチル−６−アセチルアミノ−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル-１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物９６）の製造
化合物９５を公知の方法によりアセチル化し、表題化合物を黄色アモルファス２０ｍｇ（８８％）として得た。（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝３：１）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ： 1.13 (2.25H, d, J = 6.3 Hz), 1.17 (0.25H, d, J = 6.6 Hz), 1.20-1.30 (1H, m), 2.11 (2.25H, s), 2.13 (0.75H, s), 2.16 (0.75H, s), 2.17 (2.25H, s), 2.38-2.50 (0.25H, m), 2.60 (0.75H, ddd, J = 4.1, 8.7, 12.4 Hz), 3.85-3.95 (1H, m), 4.06-4.16 (0.75H, m), 4.45-4.55 (0.25H, m), 4.78-4.96 (1H, m), 6.50-6.57 (2H, m), 6.85-7.44 (3.75H, m), 7.58-7.81 (2H, m), 8.55-8.62 (0.25H, m).
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル-１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−エチルカルバメート（化合物９７）の製造
化合物９５を公知の方法を用いて反応・処理し、表題化合物を黄色アモルファス２６ｍｇ（７６％）として得た。（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝３：１）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ： 1.14 (2.25H, d, J = 6.3 Hz), 1.17 (0.25H, d, J = 6.6 Hz), 1.20-1.35 (3.75H, m), 1.68-1.78 (0.25H, m), 2.13 (0.75H, s), 2.17 (2.25H, s), 2.43-2.52 (0.25H, m), 2.62 (0.75H, ddd, J = 4.3, 8.6, 12.6 Hz), 3.75-3.90 (1H, m), 4.07-4.27 (2.75H, m), 4.45-4.55 (0.25H, m), 4.78-5.00 (1H, m), 6.50-6.64 (3H, m), 7.04-7.18 (3H, m), 7.44-7.58 (1H, m).
１−アセチル−６−メタンスルホニルアミノ−２−メチル−４−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］-１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物９８）の製造
実施例２と同様に反応・処理し、表題化合物を黄色アモルファス６６ｍｇ（４３％）として得た。（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝３：１）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ： 1.15 (2.25H, d, J = 6.4 Hz), 1.19 (0.25H, d, J = 6.6 Hz), 1.20-1.30 (0.75H, m), 1.72-1.83 (0.25H, m), 2.18 (3H, s), 2.40-2.52 (0.25H, m), 2.57-2.71 (0.75H, m), 2.96 (2.25H, s), 2.98 (0.75H, s), 2.98-3.19 (4H, m), 3.50-3.72 (1H, m), 3.78-3.92 (4H, m), 4.00-4.20 (0.75H, m), 4.46-4.58 (0.75H, m), 4.72-5.00 (1H, m), 6.50-6.70 (3H, m), 6.70-6.93 (2H, m), 7.04-7.30 (3H, m).
１−アセチル−６−メタンスルホニルアミノ−２−メチル−４−［（４−エトキシカルボニルメチルフェニル）アミノ］-１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物９９）の製造
実施例２と同様に反応・処理し、表題化合物を黄色アモルファス１００ｍｇ（２１％）として得た。（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝３：１）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ： 1.00-1.34 (6.75H, m), 2.75-2.88 (0.25H, m), 2.18 (2.25H, s), 2.19 (0.75H, s), 2.41-2.51 (0.25H, m), 2.65 (0.75H, ddd, J = 4.2, 8.7, 12.5 Hz), 2.93 (2.25H, s), 2.98 (0.75H, s), 3.48 (0.75H, s), 3.50 (2.25H, s), 3.76-3.96 (1H, m), 4.08-4.20 (2.75H, m), 4.51-4.64 (0.25H, m), 4.72-4.98 (1H, m), 6.47-6.78 (3H, m), 7.00-7.41 (4H, m).
１−アセチル−４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン-６−カルボン酸（化合物１００）の製造
実施例２７と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体 １２６ｍｇ（５８％）として得た。（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝６：１）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： 1.17 (2.6H, d, J = 6.4 Hz), 1.22 (0.4H, d, J = 6.6 Hz), 1.23-1.31 (1H, m), 2.22 (0.4H, s), 2.23 (2.6H, s), 2.48-2.54 (0.14H, m), 2.64-2.74 (0.86H, m), 4.10-4.28 (2H, m), 4.55-4.64 (0.14H, m), 4.84-4.94 (0.86H, m), 6.55-6.62 (2H, m), 6.82-6.93 (2H, m), 7.24-7.30 (1H, m), 7.99-8.13 (2H, m).
１−アセチル−４−［（４−メタンスルホニルアミノフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン-６-カルボン酸エチル（化合物１０１）の製造
実施例２６と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物２５１ｍｇ（７９％）として得た。（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝６：１）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： 1.18 (2.6H, d, J = 6.4 Hz), 1.22 (0.4H, d, J = 6.6 Hz), 1.33-1.42 (4H, m), 2.22 (3H, m), 2.44-2.53 (0.14H, m), 2.69 (0.86H, ddd, J = 4.2, 8.6, 12.5 Hz), 2.93 (0.4H, s), 2.95 (2.6H, s), 4.20-4.26 (0.86H, m), 4.30-4.40 (2.14H, m), 4.62-4.66 (0.14H, m), 4.83-4.92 (0.86H, m), 6.64 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.10-7.16 (2H, m), 7.22-7.25 (1H, m), 7.94-8.06 (2H, m).
シス−１−アセチル−４−［（４−メタンスルホニルアミノフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン-６-カルボキサミド（化合物１０２）の製造
実施例２８と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物３２ｍｇ（３５％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： 1.18 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.23-1.33 (1H, m), 2.22 (3H, s), 2.69 (1H, ddd, J = 4.2, 8.6, 12.6 Hz), 2.95 (3H, s), 3.92-3.96 (1H, m), 4.16-4.24 (1H, m), 4.83-4.94 (1H, m), 5.61 (1H, brs), 5.98 (1H, brs), 6.62 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.22-7.26 (1H, m), 7.74-7.79 (2H, m).
１−アセチル−４−［（４−シアノメチルフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン-６-カルボン酸エチル（化合物１０３）の製造
実施例２と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物２５０ｍｇ（６４％）として得た。（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝４：１）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： 1.18 (2.4H, d, J = 6.3 Hz), 1.21-1.45 (4.6H, m), 2.21 (0.6H, s), 2.22 (2.4H, s), 2.44-2.54 (0.2H, m), 2.69 (0.8H, ddd, J = 4.1, 8.4, 12.5 Hz), 3.61-6.68 (3H, m), 4.26-4.42 (3H, m), 4.61-4.68 (0.2H, m),4.83-4.94 (0.8H, m), 6.63-6.70 (2H, m), 7.08-7.29 (3H, m), 7.97-8.16 (2H, m).
１−アセチル−４−［（４−シアノメチルフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン-６-カルボキサミド（化合物１０４）の製造
実施例２８と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物８ｍｇ（８０％）として得た。（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝５：１）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： 1.17 (2.5H, d, J = 6.4 Hz), 1.23-1.36 (1.5H, m), 2.21 (3H, brs), 2.38-2.46 (0.17H, m), 2.68 (0.83H, ddd, J = 4.0, 8.4, 12.3 Hz), 3.61 (0.33H, s), 3.64 (1.67H, s), 4.04-4.33 (2H, m), 4.67 (0.17H, brs), 4.85 (0.83H, brs), 5.93 (1H, brs), 6.14 (1H, brs), 6.60-6.68 (2H, m), 7.09-7.14 (2H, m), 7.24-7.26 (1H, m), 7.73-7.80 (2H, m).
シス−１−アセチル−４−［（４−カルボキシメチルフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン-６-カルボキサミド（化合物１０５）の製造
化合物１０４を公知の方法により加水分解し、表題化合物を黄褐色油状物１４ｍｇ（５２％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： 1.18-1.35 (4H, m), 2.24 (3H, s), 2.69 (1H, ddd, J = 4.1, 8.4, 12.4 Hz), 3.65 (2H, s), 4.22-4.36 (2H, m), 4.83-4.93 (1H, m), 6.64 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.23-7.27 (1H, m), 8.03-8.08 (2H, m).
シス−１−アセチル−４−［（４−カルバモイルメチルフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン-６-カルボキサミド（化合物１０６）の製造
化合物１０５を公知の方法によりアミド化し、表題化合物を黄褐色油状物２．５ｍｇ（２５％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： 1.18 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.24-1.38 (1H, m), 2.22 (3H, s), 2.69 (1H, ddd, J = 4.2, 8.4, 12.5 Hz), 3.65 (2H, s), 3.93-3.96 (1H, m), 4.18-4.27 (1H, m), 4.83-4.93 (1H, m), 6.63 (2H, d, J = 6.3 Hz), 7.15 (2H, d, J = 6.3 Hz), 7.23-7.27 (1H, m), 7.70-7.83 (2H, m).
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−７−メタンスルホニルアミノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物１０７）・塩酸塩の製造
実施例２と同様に反応・処理し、公知の方法により塩酸塩とし、酢酸エチルで再結晶を行い、表題化合物を微黄色結晶性粉末１５ｍｇ（１５％）として得た。（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝６：１）
融点 １０５．０〜１０６．０ ℃
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤ３ＯＤ） δ： 1.13-1.26 (3.86H, m), 1.85-1.96 (0.14H, m), 2.20(0.42H, s), 2.25 (2.58H, s), 2.40-2.47 (0.14H, m), 2.72 (0.86H, ddd, J = 3.9, 8.3, 14.8 Hz), 2.96-2.98(3H, m), 4.49-4.52 (0.14H, m), 4.80-4.98 (1H, m), 5.26-5.34 (0.86H, m), 6.84 (0.28H, d, J = 8.8 Hz), 7.03 (1.72H, d, J = 8.8 Hz), 7.19-7.50 (5H, m).
１−アセチル−４−［（４−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニルフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物１０８）・塩酸塩の製造
実施例２と同様に反応・処理し、公知の方法により塩酸塩とし、表題化合物を白色結晶性粉末３０ｍｇ（７５％）として得た。（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝３：１）
融点 ９４．０〜９６．０ ℃
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ： 1.09-1.28 (3.75H, m), 1.70-1.75 (0.25H, m), 2.16 (0.75H, s), 2.19 (2.25H, s), 2.50-2.59 (0.25H, m), 2.65 (0.75H, ddd, J = 4.2, 8.4, 12.4 Hz), 3.46-3.70 (1H, brs), 3.91 (2.75H, s), 3.93 (0.25H, s), 4.18 (0.75H, dd, J = 3.9, 11.8 Hz), 4.51 (0.25H, dd, J = 4.4, 4.4 Hz), 4.82-4.97 (1H, m), 6.81-7.37 (7H, m), 10.18 (0.25H, s), 10.22 (0.75H, s).
シス−１−アセチル−４−［（２−カルボキシフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物１０９）の製造
実施例２と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体７ｍｇ（２８％）として得た。
融点 １２２．０〜１２２．７ ℃
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ： 1.19 (3H, dd, 6.4 Hz), 1.37-1.51 (1H, m), 2.22 (1H, s), 2.73 (1H, ddd, J = 4.4, 8.3, 12.4 Hz), 4.24-4.40 (1H, brs), 4.86-5.04 (1H, brs), 6.61-6.71 (2H, m), 7.17-7.53 (4H, m), 8.00-8.25 (2H, m).
１−アセチル−６−[シス−（２, ６−ジメチル）モルホリノ]−４−［（４−メタンスルホニルアミノフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物１１０）・２塩酸塩の製造
実施例６１と同様に反応・処理し、公知の方法により塩酸塩とし、酢酸エチルにより洗浄を行い、表題化合物を赤褐色固体５６ｍｇ（４５％）として得た。（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝１０：１）
融点 １４１．５〜１４３．２ ℃
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤ３ＯＤ） δ： 1.13-1.35 (9.91H, m,), 1.65-1.71 (0.09H, brs), 2.21-2.24 (3H, m), 2.53-2.75 (1H, m), 2.89 (0.91H, s), 3.00 (0.09H, s), 3.12-3.63 (4H, m), 3.94-4.02 (2H, m), 4.26-4.34 (0.91H, brs), 4.83-4.93 (1.09H, m), 6.78-6.81 (2H, m), 7.12-7.14 (2H, m), 7.28-7.56 (3H, m).
１−アセチル−６−[（４−イソプロピルカルボニル）ピペラジノ]−４−［（４−メタンスルホニルアミノフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物１１１）の製造
実施例６２と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色アモルファス８ｍｇ（６７％）として得た。（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝１０：１）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ： 0.96-1.25 (9.91H, m), 1.50-1.75 (0.09H, brs), 2.03 (0.27H, s), 2.15 (2.73H, s), 2.45-2.65 (1H, m), 2.80 (1H, m), 2.93 (0.27H, s), 2.95 (2.73H, s), 3.08-3.20 (4H, brs), 3.55-3.80 (4H, brs), 4.06-4.18 (0.91H, brs), 4.49-4.53 (0.09H, m), 4.80-4.98 (0.91H, m), 5.11-5.13 (0.09H, m), 6.30 (0.09H, s), 6.35 (0.91H, s), 6.60-6.64 (2H, m), 6.79-6.86 (2H, m), 7.00-7.13 (3H, m).
シス−１−アセチル−４−［（４−ベンジルフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物１１２）の製造
実施例２と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体１０ｍｇ（８％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ： 1.16 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.65-1.68 (1H, m), 2.10 (3H, s), 2.22 (1H, ddd, J = 5.6, 7.5, 13.5 Hz), 3.77 (2H, dd,J = 15.6, 19.8 Hz), 4.49 (1H, brs), 4.82 (1H, brs), 6.73 (1H, t, J = 6.8 Hz), 6.80 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.06 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.09-7.26 (9H, m).
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド（化合物１１３）の製造
化合物４１を公知の方法により加水分解・処理し、表題化合物を淡黄色固体７４ｍｇ（６４％）として得た。（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝３：１）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： 1.16 (2.25H, d, J = 6.4 Hz), 1.21 (0.75H, d, J = 6.6 Hz), 1.23-1.34 (0.75H, m), 1.80-1.90 (0.25H, m), 2.20 (0.75H, s), 2.22 (2.25H, s), 2.45 (0.25H, ddd, J = 6.6, 6.6, 13.4 Hz), 2.66 (0.75H, ddd, J = 4.0, 8.6, 12.4 Hz), 2.91 (2.25H, s), 3.00 (0.75H, s), 3.07 (2.25H, s), 3.11 (0.75H, s), 3.89 (1H, brs), 4.13-4.22 (0.75H, m), 4.54-4.60 (0.25H, m), 4.87 (1H, brs), 6.52-6.58 (2H, m), 7.08-7.16 (2H, m), 7.18-7.41 (2.75H, m), 7.49 (0.25H, d, J = 1.7 Hz).
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−Ｎ，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド（化合物１１４）の製造
化合物４２を公知の方法により加水分解・アミド化し、表題化合物を淡黄色アモルファス７１ｍｇ（６４％）として得た。（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝３：１）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： 1.16 (2.25H, d, J = 6.4 Hz), 1.21 (0.75H, d, J = 6.6 Hz), 1.23-1.33 (0.75H, m), 1.83-1.92 (0.25H, m), 2.20 (0.75H, s), 2.20 (2.25H, s), 2.42 (0.25H, ddd, J = 7.2, 7.2, 14.4 Hz), 2.67 (0.75H, ddd, J = 4.0, 8.4, 12.3 Hz), 2.98 (2.25H, d, J = 4.6 Hz), 3.02 (0.75H, d, J = 4.9 Hz), 3.86 (1H, brs), 4.02-4.20 (0.75H, m), 4.59-4.64 (0.25H, m), 4.80-4.92 (1H, m), 6.01 (0.75H, brs), 6.09(0.25H, brs), 6.54-6.60 (2H, m), 7.10-7.35 (3H, m), 7.63(0.75H, s), 7.66 (0.25H, dd, J = 2.3, 8.4 Hz), 7.74 (0.75H, dd, J = 2.0, 8.1 Hz), 7.85 (0.25H, d, J = 2.0 Hz).
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボヒドラジド（化合物１１５）の製造
化合物４２を公知の方法によりアミド化・処理し、表題化合物を淡褐色アモルファス１３６ｍｇ（６１％）として得た。（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝３：１）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： 1.17 (2.25H, d, J = 6.3 Hz), 1.22 (0.75H, d, J = 6.6 Hz), 1.24-1.34 (0.75H, m), 1.84-1.94 (0.25H, m), 2.21 (0.75H, s), 2.21 (2.25H, s), 2.42 (0.25H, ddd, J = 6.7, 6.7, 13,7 Hz), 2.68 (0.75H, ddd, J = 4.0, 8.3, 12.6 Hz), 3.87 (1H, d, J = 7.1 Hz), 4.07 (2H, brs), 4.12-4.21 (0.75H, m), 4.58-4.66 (0.25H, m), 4.79-4.93 (1H, m), 6.53-6.59 (2H, m), 7.10-7.17 (2H, m), 7.23-7.39 (1H, m), 7.61-7.66 (1H, m), 7.72 (0.75H, dd, J = 2.0, 8.1 Hz), 7.84 (0.25H, d, J = 2.0 Hz).
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−６−[１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン−５−イル]−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物１１６）の製造
化合物１１５（１００ ｍｇ， ２６７ μｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ ｍＬ）溶液に、室温でトリエチルアミン（７４４ μＬ， ５３４ μｍｏｌ）を加え、さらに１，１’−カルボジイミダゾール（６４．９ ｍｇ， ４００ μｍｏｌ）を加え、同温度で三日間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→１：２）を用いて精製し、表題化合物 ９４．８ ｍｇ（８９％） を淡黄色アモルファスとして得た。
（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝３：１）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： 1.19 (2.25H, d, J = 6.4 Hz), 1.25 (0.75H, d, J = 6.6 Hz), 1.27-1.37 (0.75H, m), 1.86-1.94 (0.25H, m), 2.24 (3H, s), 2.40-2.50 (0.25H, m), 2.69 (0.75H, ddd, J = 3.9, 8.4, 12.3 Hz), 3.86 (0.75H, d, J = 7.1 Hz), 3.98-4.10 (0.25H, m), 4.14-4.23 (0.75H, m), 4.57-4.65 (0.25H, m), 4.78-4.92 (1H, m), 6.54-6.61 (2H, m), 7.10-7.18 (2H, m).
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−６−シアノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物１１７）の製造
化合物４３を公知の方法により反応・処理し、酢酸エチル、ヘキサンで再結晶を行い、表題化合物を白色固体４０ｍｇ（６６％）として得た。
融点 ２１１．５〜２１２．８ ℃
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ： 1.20 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.30-1.39 (1H, m), 2.05 (3H, s), 2.69 (1H, ddd, J = 4.1, 9.9, 13.1 Hz), 3.84 (1H, d, J = 6.4 Hz), 4.08-4.22 (1H, m), 4.78-4.85 (1H, m), 6.54 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.28 (2H, d, J = 12.2 Hz), 7.57 (1H, s), 7.61 (1H, d, J = 12.2 Hz).
１−アセチル-４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−Ｎ−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド（化合物１１８）・塩酸塩の製造
化合物４２を公知の方法により反応・処理し、塩酸塩をジエチルエーテルと酢酸エチルで洗浄を行い、表題化合物を淡黄色固体７３ｍｇ（４４％）として得た。（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝３：１）
融点 １２０．８〜１２３．０ ℃
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤ３ＯＤ） δ： 1.10-1.40 (3.75H, m), 2.00-2.06 (0.25H, m), 2.20 (2.25H, s), 2.27 (0.75H, s), 2.54-2.70 (1H, m), 3.80 (2.25H, s), 3.87 (0.75H, s), 4.39 (0.75H, dd, J = 4.1, 12.1 Hz), 4.74-4.89 (1H, m), 5.04-5.09 (0.25H, m), 6.91-6.96 (2H, m), 7.23-8.11 (5H, m).
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物１１９）の製造
化合物１１７を公知の方法により反応・処理し、表題化合物を黄色固体３９ｍｇ（７０％）として得た。（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝１０：１）
融点 １９０．５〜１９１．１ ℃
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ： 1.08-1.37 (3.91H, m), 1.27-1.50 (0.09H, m), 2.20-2.42 (3H, brs), 2.62-2.78 (1H, m), 4.16-4.32 (0.91H, brs), 4.50-4.54 (0.09H, m), 4.60-4.92 (1H, m), 6.56 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.32-7.38 (1H, brs), 8.00-8.24 (2H, m).
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−６−[１,２,４−オキサジアゾール−５（２Ｈ）−オン−３−イル]−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物１２０）の製造
化合物１１７を公知の方法により反応・処理し、表題化合物を白色固体４０ｍｇ（５４％）として得た。（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝７：１）
融点 １６３．２〜１６４．０ ℃
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ： 1.15-1.36 (3.87H, m), 1.55-1.62 (0.13H, m), 2.04 (0.39H, s), 2.16 (2.61H, s), 2.61-2.75 (1H, m), 4.14-4.22 (0.87H, brs), 4.36-4.44 (0.13H, m), 4.67-4.91 (1H, m), 6.56-6.61 (2H, m), 7.13-7.17 (2H, m), 7.30-7.32 (1H, brs), 7.67 (1H,s), 7.75 (1H, d, J = 8.5 Hz).
シス−１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−６−ヒドロキシメチル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物１２１）の製造
化合物４１を公知の方法により還元・処理し、表題化合物を無色透明油状物１１ｍｇ（３２％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： 1.15 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.19-1.30 (1H, m), 1.82 (1H, brs), 2.64 (1H, ddd, J = 4.0, 8.6, 12.3 Hz), 3.85 (1H, brs), 4.12-4.20 (1H, m), 4.65 (2H, s), 4.90 (1H, brs), 6.56 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.12-7.17 (3H, m), 7.24-7.34 (2H, m).
１−アセチル−４−［（４−エトキシカルボニルメチルフェニル）アミノ］−６−フルオロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物１２２）の製造
実施例４８と同様に反応・処理し、表題化合物を無色透明油状物４５３ｍｇ（３９％）として得た。（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝３：１）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： 1.14 (2.25H, d, J = 6.3 Hz), 1.19 (0.75H, d, J = 6.6 Hz), 1.25 (0.75H, t, J = 7.3 Hz), 1.25 (2.25H, t, J = 7.1 Hz), 1.22-1.29 (0.75H, m), 1.72-1.87 (0.25H, m), 2.15 (0.75H, s), 2.17 (2.25H, s), 2.40-2.51 (0.25H, m), 2.65 (0.75H, ddd, J = 4.2, 8.6, 12.5 Hz), 3.49 (0.5H, s), 3.51 (1.5H, s), 3.72-3.88 (1H, m), 4.10-4.18 (2.75H, m), 4.52-4.59 (0.25H, m), 4.80-4.98 (1H, m), 6.58 (1.5H, d, J = 8.6 Hz), 6.60 (0.5H, d, J = 8.1 Hz), 6.93-7.15 (5H, m).
１−アセチル−４−［（４−カルボキシメチルフェニル）アミノ］−６−フルオロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物１２３）の製造
化合物１２２を用いて実施例４９と同様に反応・処理し、表題化合物を淡緑色アモルファス３４２ｍｇ（１００％）として得た。
（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝３：１）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： 1.14 (2.25H, d, J = 6.4 Hz), 1.18 (0.75H, d, J = 6.6 Hz), 1.20-1.30 (0.75H, m), 1.68-1.84 (0.25H, m), 2.14 (0.75H, s), 2.17 (2.25H, s), 2.42 = 2.50 (0.25H, m), 2.64 (0.75H, ddd, J = 4.0, 8.4, 12.3 Hz), 3.53 (0.5H, s), 3.56 (1.5H, s), 4.14 (0.75H, dd, J = 4.0, 12.1 Hz), 4.53-4.57 (0.25H, m), 4.80-5.00 (1H, m), 6.60 (1.5H, d, J = 8.6 Hz), 6.60 (0.5H, d, J = 8.8 Hz), 6.94-7.30 (5H, m).
１−アセチル−４−［（４−カルバモイルメチルフェニル）アミノ］−６−フルオロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物１２４）の製造
化合物１２３を用いて公知の方法により反応・処理し、表題化合物を淡黄色アモルファス６４ｍｇ（８０％）として得た。
（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝３：１）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： 1.15 (2.25H, d, J = 6.4 Hz), 1.19 (0.75H, d, J = 6.6 Hz), 1.21-1.32 (0.75H, m), 1.80-1.94 (0.25H, m), 2.15 (0.75H, s), 2.17 (2.25H, s), 2.41-2.53 (0.25H, m), 2.66 (0.75H, ddd, J = 4.1, 8.5, 12.4 Hz), 3.46 (0.5H, s), 3.49 (1.5H, s), 3.82-3.96 (1H, m), 4.10-4.21 (0.75H, m), 4.43-4.62 (0.25H, m), 4.82-5.02 (1H, m), 5.45(2H, brs), 6.59-6.66 (2H, m), 6.96-7.17 (5H, m).
１−アセチル−４−[４−(Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル)フェニルアミノ]−６−フルオロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物１２５）の製造
化合物１２３を用いて実施例１０２と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色アモルファス４５ｍｇ（５３％）として得た。
（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝５：１）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： 1.14 (2.52H, d, J = 6.4 Hz), 1.18 (0.48H, d, J = 6.4 Hz), 1.20-1.30 (0.84H, m), 1.70-1.84 (0.16H, m), 2.15 (0.48H, s), 2.17 (2.52H, s), 2.40-2.50 (0.16H, m), 2.64 (0.84H, ddd, J = 4.0, 8.4, 12.3 Hz), 2.95 (0.48H, s), 2.96 (2.52H, s), 3.00 (0.48H, s), 3.01 (2.52H, s), 3.59 (0.32H, s), 3.62 (1.68H, s), 3.70-3.86 (1H, m), 4.09-4.18 (0.84H, m), 4.52-4.58 (0.16H, m), 4.80-4.95 (1H, m), 6.56-6.61 (2H, m), 6.94-7.02 (1H, m), 7.03-7.15 (4H, m).
１−アセチル−４−［(４−クロロフェニル)アミノ］−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド（化合物１２６）の製造
化合物４２を公知の方法によりアミド化し、表題化合物を白色アモルファス８２ｍｇ（７３％）として得た。（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝３：１）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ： 1.17 (2.25H, d, J = 6.4 Hz), 1.21 (0.75H, d, J = 6.6 Hz), 1.24-1.33 (0.75H, m), 1.84-1.92 (0.25H, m), 2.20 (3H, s), 2.38-2.47 (0.25H, m), 2.68 (0.75H, ddd, J = 12.3, 8.4, 4.0 Hz), 3.52-3.66 (2H, m), 3.76-3.91 (2H, m), 4.13-4.23 (0.75H, m), 4.57-4.65 (0.25H, m), 4.79-4.91 (1H, m), 6.48-6.61 (2H, m), 7.12 (0.5H, d, J = 8.8 Hz), 7.15 (1.5H, d, J = 8.8 Hz), 7.20-7.37 (1H, m), 7.66-7.77 (1.75H, m), 7.87 (0.25H, s).
４−{１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル}−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール（化合物１２７）の製造
［工程１］１−アセチル−６−ブロモ−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物７４）４４ｍｇ（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝３：１）と２−メチル５−（トリブチルスタニル）−１−[[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]−１Ｈ−イミダゾール５６ｍｇをＤＭＦ１ｍＬに溶解し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム６ｍｇを加えて、封管中１２０℃で１２時間攪拌した。反応終了後、ＤＭＦを減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解した後、セライトろ過により不溶物を除いた。酢酸エチル溶液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：アンモニア水＝１：０．０１）を用いて精製し、１−アセチル−６−{２−メチル−１−[[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル}−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを茶褐色油状物３１ｍｇ（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝３：１，収率５３％）として得た。
［工程２］１−アセチル−６−{２−メチル−１−[[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル}−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン１２ｍｇ（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝３：１）をジクロロメタン１ｍＬに溶解し、トリフルオロ酢酸０．５ｍＬを加えて、室温で３時間攪拌した。反応終了後、トリフルオロ酢酸とジクロロメタンを減圧留去した。得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水で中和した後、クロロホルムで３回抽出した。無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝１：１０）を用いて精製し、表題化合物を黄色固体９ｍｇ（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝３：１，１００％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３ ） δ： 1.12-1.30(3.75H, m), 1.72-1.84(0.25H, m), 2.18(0.75H, s), 2.20(2.25H,s), 2.42-2.48(3.25H, m), 2.63(0.75H, ddd, J=4.1, 8.4, 12.8Hz), 3.80-3.92(1H, m), 4.12-4.24(0.75H, m), 4.80-3.96(0.25H, m), 4.52-4.60(1H, m), 6.52-6.60(2H, m), 7.05-7.17(3H, m), 7.52-7.75(2H, m).
１−アセチル−４−［(４−クロロフェニル)アミノ］−Ｎ−シアノ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド（化合物１２８）の製造
化合物４２を公知の方法によりアミド化し、表題化合物を淡黄色アモルファス７５ｍｇ（５６％）として得た。（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝４：１）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ： 1.15 (2.4H, d, J = 6.3 Hz), 1.18 (0.6H, d, J = 6.6 Hz), 1.22-1.32 (0.8H, m), 1.29 (9H, t, J = 7.3 Hz), 1.70-1.86 (0.2H, m), 2.17 (0.6H, s), 2.18 (2.4H, s), 2.40-2.50 (0.2H, m), 2.65 (0.8H, ddd, J = 12.3, 8.5, 4.0 Hz), 3.17 (6H, q, J = 7.3 Hz), 3.98-4.06 (0.8H, m), 4.12-4.23 (1H, m), 4.55-4.64 (0.2H, m), 4.82-4.94 (1H, m), 6.54-6.60 (3H, m), 7.06-7.19 (3H, m), 7.91 (1H, s), 7.97-8.06 (1H, m), 8.09 (0.2H, s).
１−アセチル−４−［(４−クロロフェニル)アミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド（化合物１２９）の製造
化合物４２を公知の方法によりアミド化し、表題化合物を淡黄色油状物３３ｍｇ（３１％）として得た。（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝３：１）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ： 1.19 (2.25H, d, J = 6.4 Hz), 1.23 (0.75H, d, J = 6.6 Hz), 1.25-1.36 (0.75H, m), 1.83-1.92 (0.25H, m), 2.22 (0.75H, s), 2.24 (2.25H, s), 2.41-2.51 (0.25H, m), 2.69 (0.75H, ddd, J = 12.3, 8.3, 4.2 Hz), 4.20 (0.75H, dd, J = 12.0, 3.9 Hz), 4.63 (0.25H, dd, J = 5.0, 5.0 Hz), 4.81-4.93 (1H, m), 6.58 (1.5H, d, J = 8.8 Hz), 6.59 (0.5H, d, J = 8.8 Hz), 7.11 (0.5H, d, J = 9.0 Hz), 7.15 (1.5H, d, J = 9.0 Hz), 7.24-7.28 (0.75H, m), 7.37 (0.25H, d, J = 8.3 Hz), 7.99-8.07 (1.75H, m), 8.13 (0.25H, s).
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−Ｎ−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド（化合物１３０）の製造
化合物４２を公知の方法によりアミド化し、表題化合物を微黄色アモルファス９０ｍｇ（８６％）として得た。（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝３：１）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ： 1.16-1.36 (3.75H, m), 1.87-1.96 (0.25H, m), 2.23 (3H, s), 2.38-2.46 (0.25H, m), 2.69 (0.75H, ddd, J = 4.4, 8.8, 12.6 Hz), 3.80-3.95 (1H, m), 4.15-4.27 (0.75H, m), 4.63-4.69 (0.25H, m), 4.80-4.92 (1H, m), 6.54-6.64 (2H, m), 7.10-7.22 (3H, m), 7.22-7.46 (3H, m), 7.54-7.98 (4H, m).
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−Ｎ−（３−ピリジル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド（化合物１３１）の製造
化合物４２を公知の方法によりアミド化し、表題化合物を微黄色アモルファス６５ｍｇ（６２％）として得た。（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝３：１）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ： 1.19 (2.25H, d, J = 6.4 Hz), 1.25 (0.75H, d, J = 7.2 Hz), 1.28-1.36 (0.75H, m), 1.92-2.00 (0.25H, m), 2.23 (3H, s), 2.33-2.42 (0.25H, m), 2.70 (0.75H, ddd, J = 4.4, 8.8, 12.8 Hz), 3.93 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.18-4.26 (0.75H, m), 4.62-4.70 (0.25H, m), 4.76-4.92 (1H, m), 6.54-6.60 (2H, m), 7.10-7.18 (2H, m), 7.28-7.34 (1.5H, m), 7.45 (0.5H, d, J = 8.4 Hz), 7.76-7.88 (2H, m), 7.95-8.05 (1H, m), 8.10-8.29 (1H, m), 8.35-8.40 (1H, m), 8.60 (0.75H, d, J = 2.4 Hz), 8.66 (0.25H, d, J = 2.4 Hz).
１−アセチル−４−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］−Ｎ，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド（化合物１３２）の製造
１−アセチル−４−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸（実施例１１１の工程３の化合物）７２ｍｇとＷＳＣＤ・ＨＣｌ５１ｍｇとＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ３６ｍｇをジクロロメタン２ｍＬに溶解し、２Ｍメチルアミン/テトラヒドロフラン溶液を０．４ｍＬ加えて室温で終夜攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水を加えてクロロホルムで３回抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝１：１０）を用いて精製し、表題化合物を黄色固体５２ｍｇ（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝４：１，７０％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ： 1.14-1.26 (3.8H, m), 1.80-1.90 (0.2H, m), 2.14-2.20 (3H, m), 2.36-2.46 (0.2H, m), 2.56-2.75 (0.8H, m), 2.96-3.01 (7H, m), 3.50-3.62 (0.8H, m), 3.80-3.86 (4H,m), 4.05-4.25 (1H, m), 4.54-4.62 (0.2H, m), 4.78-4.86 (1H, m), 6.02-6.14 (1H,m), 6.56-6.95 (4H,m), 7.20-7.27 (1H, m), 7.64-7.84 (2H, m).
１−アセチル−４−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボヒドラジド（化合物１３３）の製造
［工程１］１−アセチル−４−オキソ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸エチル５００ｍｇと４−モルホリノアニリン８０９ｍｇをトルエン２０ｍＬに溶解し、氷冷下、四塩化チタン（１．０Ｍジクロロメタン溶液）１.８ｍＬを加えて、８.５時間加熱還流した。反応終了後、セライトにてろ過し減圧濃縮し、粗生成物７２０ｍｇを得た。
［工程２］粗生成物７２０ｍｇと水素化シアノホウ素ナトリウム７９９ｍｇをメタノール２０ｍＬに溶解し、酢酸を一滴加えて室温で１２時間攪拌した。反応終了後、メタノールを減圧留去した。得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水で中和した後、クロロホルムで３回抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）を用いて精製し、１−アセチル−４−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸エチルを白色アモルファス４１５ｍｇ（５２％，２ｓｔｅｐｓ）として得た。
［工程３］１−アセチル−４−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸エチル４１５ｍｇをエタノール９ｍＬに溶解し、４Ｎ水酸化ナトリウム３ｍＬを加えて、５０℃で３時間攪拌した。反応終了後、反応液をエーテルで洗浄した。反応液を１Ｎ塩酸でｐＨ６とした後、クロロホルムで３回抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮し、粗生成物３８８ｍｇ（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝３：１）を得た。
［工程４］１−アセチル−４−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸１０２ｍｇとＷＳＣＤ・ＨＣｌ１２５ｍｇとＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ７２ｍｇをジクロロメタン１ｍＬに溶解し、ヒドラジン１水和物を０．１２ｍＬ加えて室温で終夜攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水を加えてクロロホルムで３回抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝１：１０）を用いて精製し、表題化合物を茶色油状物８３ｍｇ（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝３：１，７９％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ： 1.14-1.26 (3.75H, m),1.78-1.95 (0.25H, m), 2.18-2.20 (3H, m), 2.34-2.44 (0.25H, m), 2.60-2.72 (0.75H, m), 3.00-3.10 (4H, m), 3.60-3.76 (0.75H, m), 3.83-3.91 (4H, m), 3.96-4.22 (3H, m), 4.54-4.62 (0.25H, m), 4.74-4.92 (1H, m), 6.59-6.64 (2H, m), 6.79-6.85 (2H, m), 7.23-7.29 (1H, m), 7.71-7.85 (2H, m).
１−アセチル−４−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］−２−メチル−６−[１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン−５−イル]−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物１３４）の製造
１−アセチル−４−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボヒドラジド（化合物１３３）７２ｍｇをテトラヒドロフラン４ｍＬに溶解し、Ｎ, Ｎ‘−カルボニルジイミダゾール５５ｍｇとトリエチルアミン４７μＬを加えて室温で終夜攪拌した。反応終了後、水を加えてクロロホルムで３回抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：へキサン＝５：１）を用いて精製し、表題化合物を淡緑色粉末５７ｍｇ（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝４：１，７５％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ： 1.17-1.32 (3.8H, m), 1.80-1.90 (0.2H, m), 2.42-2.52 (0.2H, m), 2.62-2.74 (0.8H, m), 3.56-3.61 (4H, m), 3.50-3.65(0.8H, m), 3.83-3.89 (4H, m), 4.12-4.22 (1H, m), 4.55-4.61 (0.2H, m), 4.76-4.90 (1H, m), 6.61-6.67 (2H, m), 6.81-6.87 (2H, m), 7.26-7.28 (1H, m), 7.74-7.79 (1H, m), 7.87-7.91 (1H, m), 9.30-9.38(1H, m).
１−アセチル−４−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］−Ｎ−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド（化合物１３５）の製造
１−アセチル−４−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸（実施例１１１の工程３の化合物）７４ｍｇとＷＳＣＤ・ＨＣｌ５２ｍｇとＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ３７ｍｇとメトキシアミン塩酸塩４５ｍｇをジクロロメタン２ｍＬに溶解し、トリエチルアミンを７６μＬ加えて室温で終夜攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水を加えてクロロホルムで３回抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝１：１０）を用いて精製し、表題化合物を黄色固体５７ｍｇ（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝４：１，７２％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ： 1.16-1.27 (3.8H, m), 1.82-1.92 (0.2H, m), 2.19-2.22 (3H, m), 2.32-2.48 (0.2H, m), 2.60-2.75 (0.8H, m), 3.50-3.62 (0.8H, m), 3.85-3.89 (7H, m), 4.08-4.24 (1H, m), 4.56-4.64 (0.2H, m), 4.76-4.92 (1H, m), 6.60-6.66 (2H, m), 6.82-6.87 (2H, m), 7.26-7.28 (1H, m), 7.64-7.81 (2H, m).
１−アセチル−４−［（ベンゾオキサゾール−５−イル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物１３６）の製造
［工程１］１−アセチル−４−オキソ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン１７７ｍｇと５−アミノベンゾオキサゾール７７ｍｇを塩化メチレン２ｍＬに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン０．３２ｍＬ、四塩化チタン（１．０Ｍジクロロメタン溶液）０．５７ｍＬを加えて、室温で１６時間攪拌した。反応終了後、セライトにてろ過し減圧濃縮し、１−アセチル−４−［（ベンゾオキサゾール−５−イル）イミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン粗生成物を淡褐色固体として得た。
［工程２］得られた１−アセチル−４−［（ベンゾオキサゾール−５−イル）イミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン粗生成物をメタノールに溶解し、氷冷下、水素化シアノホウ素ナトリウム２１６ｍｇ、酢酸６９ｍｇを加え、同温度で１時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水で中和した後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム〜クロロホルム：メタノール＝４０：１）を用いて精製し、表題化合物を淡黄色アモルファス６６ｍｇ（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝３：１，３６％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ： 1.16 (2.25H, d, J = 6.4Hz), 1.20 (0.75H, d, J = 6.4Hz), 1.23-1.36 (1H, m), 2.16 (0.75H, s), 2.21 (2.25H, s), 2.57 (0.25H, ddd, J = 4.6, 7.3, 13.9 Hz), 2.69 (0.75H, ddd, J = 4.2, 8.8, 12.2 Hz), 3.95 (1H, br), 4.14-4.26 (0.75H, m), 4.58-4.62 (0.25H, m), 4.88-5.01 (1H, m), 6.66 (0.25H, dd, J = 2.4, 8.8), 6.76 (0.75H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 6.93 (0.75H, d, J = 2.4 Hz), 7.05 (0.25H, J = 2.4 Hz), 7.14-7.22 (2H, m), 7.26-7.35 (2H, m), 7.38-7.44 (1H, m), 7.92 (0.25H, s), 7.99 (0.75H, s).
１−アセチル−６−フルオロ−４−［（４−カルボキシフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物１３７）の製造
［工程１］１−アセチル−６−フルオロ−４−オキソ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン３００ｍｇとエチル ４−アミノベンゾエイト６７２ｍｇをトルエン１０ｍＬとジクロロメタン３ｍＬに溶解し、氷冷下、四塩化チタン（１．０Ｍジクロロメタン溶液）１．４ｍＬを加えて、加熱還流下２．５時間攪拌した。反応終了後、硫酸マグネシウムとジエチルエーテルを加えて１０分間攪拌した。反応液をセライトにてろ過し減圧濃縮し、１−アセチル−４−［（４−エトキシカルボニルフェニル）アミノ］−６−フルオロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンの粗生成物５００ｍｇを得た。
［工程２］１−アセチル−４−［（４−エトキシカルボニルフェニル）アミノ］−６−フルオロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン粗生成物５００ｍｇをエタノール１．５ｍＬに溶解し、氷冷下、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．５ｍＬを加えて、室温で６時間攪拌後、６０℃で６．５時間攪拌した。反応終了後、反応液をジエチルエーテルで洗浄し、１Ｎ塩酸水溶液でｐＨ６とした後、クロロホルムで３回抽出した。無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮し、１−アセチル−４−［（４−カルボキシフェニル）アミノ］−６−フルオロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを黄色固体１６０ｍｇ（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝３：１，８７％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤ３ＯＤ） δ： 1.13-1.25 (3H, m), 1.26-1.40 (0.75H, m), 1.75-1.8 8(0.25H, m), 2.10-2.25 (3H, m), 2.42-2.54 (0.25H, m), 2.62-2.72 (0.75H, m), 4.28-4.34 (0.75H, m), 4.68-4.76 (0.25H, m), 4.80-4.93 (1H, m), 6.61-6.70 (2H, m), 6.88-6.92 (1H, m), 7.02-7.10 (1H, m), 7.25-7.31 (1H, m), 7.77-7.83 (2H, m).
１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルボロン酸（化合物１３８）の製造
［工程１］１−アセチル−６−ブロモ−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン１５０ｍｇ（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝１１：１）とビス（ピナコレート）ジボラン１１６ｍｇを１，４−ジオキサン２．５ｍＬに溶解し、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム２７ｍｇと酢酸カリウム１１２ｍｇを加えて、封管中９０℃で３時間攪拌した。反応終了後、水を加えて、酢酸エチルで３回抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：へキサン＝１：２）を用いて精製し、１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを淡褐色油状物１３２ｍｇ（収率７９％）として得た。
［工程２］１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン１３２ｍｇをアセトン６ｍＬと水３ｍＬに溶解し、酢酸アンモニウムと過ヨウ素酸ナトリウムを加えて室温で終夜攪拌した。反応終了後、水を加えて、酢酸エチルで３回抽出した。チオ硫酸ナトリウムと飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）を用いて精製した後、酢酸エチル−へキサンで再結晶し、表題化合物を白色結晶性粉末２３ｍｇ（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝２０：１，収率２１％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ： 1.15-1.35 (3.95H, m), 1.60-1.75 (0.05H, m), 2.18-2.25 (3H, m), 2.45-2.55 (0.05H, m), 2.60-2.78 (0.95H, m), 3.80-4.05 (1H, m), 4.12-4.32 (0.95H, m), 4.65-4.75 (0.05H, m), 4.83-4.91 (1H, m), 6.57-6.68 (2H, m), 7.09-7.32 (4H, m), 7.61-7.80 (1H, m).
１−アセチル−２−メチル−４−（４−モルホリノフェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸（化合物１３９）の製造
［工程１］（Ｓ）−１−アセチル−２−メチル−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸エチル２．７５ｇをテトラヒドロフラン５０ｍＬに溶解し、０℃で塩化セリウム（III）七水和物４．１０ｇ、水素化ホウ素ナトリウム４１６ｍｇを徐々に加え、室温で３時間撹拌した。反応終了後、塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで３回抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→１：１）を用いて精製し、（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−ヒドロキシル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸エチルを淡黄色油状物１．７０ｇ（６１．３％、ｃｉｓ体のみ）として得た。
［工程２］（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−ヒドロキシル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸エチル９０６．１ｍｇ、安息香酸７９８．１ｍｇ、１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）１．１３ｇをアルゴン置換した後、アルゴン雰囲気下トルエン１０ｍＬに溶解し、トリブチルホスフィン１．６１ｍＬを滴下した。６０℃で６時間撹拌した後、反応液に水を加えて、酢酸エチルで３回抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→２：１）を用いて精製し、（２Ｓ，４Ｓ）−１−アセチル−４−ベンゾイルオキシル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸エチルを淡黄色油状物１．０２ｇ（（Ｓ）−１−アセチル−２−メチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボン酸エチルを２１％含む）として得た。
［工程３］（２Ｓ，４Ｓ）−１−アセチル−４−ベンゾイルオキシル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸エチル１．０２ｇをエタノール１０ｍＬに溶解させ、炭酸カリウム１．１１ｇを徐々に加えた。５０℃で１８時間撹拌した後、固形物をろ過し、クロロホルムで２回洗った。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：２）を用いて精製し、（２Ｓ，４Ｓ）−１−アセチル−４−ヒドロキシル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸エチルを淡黄色油状物３４６ｍｇ（３８．２％、２ｓｔｅｐｓ）として得た。
［工程４］（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−ヒドロキシル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸エチルの代わりに（２Ｓ，４Ｓ）−１−アセチル−４−ヒドロキシル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸エチル８９．３ｍｇを、安息香酸の代わりに４−ニトロフェノールを用いて、実施例１１７工程２と同様に反応・処理し、（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−（４−ニトロフェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸エチルを白色固体７３．６ｍｇ（５７．４％）として得た。
［工程５］（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−（４−ニトロフェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸エチル７３．６ｍｇをメタノール２ｍＬに溶解し、パラジウム−炭素１８．４ｍｇを加え、水素置換した後、室温で３時間撹拌した。反応終了後、セライトろ過をし、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）用いて精製し、（２Ｓ，４Ｓ）−１−アセチル−４−（４−アミノフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸エチルを淡黄色油状物６６．１ｍｇ（９６．９％）として得た。
［工程６］（２Ｓ，４Ｓ）−１−アセチル−４−（４−アミノフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸エチル６６．１ｍｇをトルエン２ｍＬに溶解し、０℃でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３１２μＬ、２−ブロモエチルエーテル１１３μＬを加え、１４時間加熱還流した。反応終了後、反応液を冷却し、水を加えて、クロロホルムで３回抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を用いて精製し、（２Ｓ，４Ｓ）−１−アセチル−２−メチル−４−（４−モルホリノフェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸エチルを淡黄色油状物５９．４ｍｇ（７５．７％）として得た。
［工程７］（２Ｓ，４Ｓ）−１−アセチル−２−メチル−４−（４−モルホリノフェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸エチル５９．４ｍｇをエタノール１ｍＬに溶解し、４Ｎ水酸化ナトリウム１６３μＬを加えて、室温で４時間攪拌した。反応終了後、反応液を１Ｎ塩酸でｐＨ７とした後、クロロホルム−メタノールで３回抽出した。無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）を用いて精製し、表題化合物を淡桃色アモルファス５１．７ｍｇ（９３．３％，ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝１４：１）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ： 1.21 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.54-1.62 (1H, m), 2.24 (3H, s), 2.73 (1H, ddd, J = 4.9, 7.8, 12.9 Hz), 3.06 (0.28H, t, J = 4.8 Hz), 3.11 (3.72H, t, J = 4.8 Hz), 3.83-3.90 (4H, m), 4.81-84 (0.93H, m), 4.91-4.96 (0.07H, m), 5.03 (0.93H, dd, J = 4.5, 9.9 Hz), 5.28-5.29 (0.07H, m), 6.95 (4H, dd, J = 9.3, 19.0 Hz), 7.29-7.31 (1H, m), 8.04-8.10 (1H, m), 8.28 (1H, s).
１−アセチル−Ｎ，２−ジメチル−４−（４−モルホリノフェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド（化合物１４０）の製造
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−（４−モルホリノフェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸４８．６ｍｇとＷＳＣＤ・ＨＣｌ２７．２ｍｇとＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ２４．６ｍｇをジクロロメタン１ｍＬに溶解し、室温で１時間半攪拌した。反応液にモノメチルアミン（２．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）１７８μＬを加え、さらに室温で１時間半撹拌した。反応終了後、水を加えてクロロホルムで３回抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）を用いて精製した後、クロロホルム−へキサンで再結晶し、表題化合物を白色結晶性粉末２７．２ｍｇ（５３．３％、ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝１５：１）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ： 1.18 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.50-1.52 (0.92H, m), 1.60-1.66 (0.08H, m), 2.15 (0.24H, s), 2.19 (2.76H, s), 2.72 (0.92H, ddd, J = 4.9, 8.2, 12.8 Hz), 2.79-2.83 (0.08H, m), 3.00 (3H, d, J = 4.9 Hz), 3.09 (4H, t, J = 4.6 Hz), 3.82-3.88 (4H, t, m), 4.79-4.81 (0.92H, m), 4.88-4.92 (0.08H, m), 4.99 (0.92H, dd, J = 4.6, 10.2 Hz), 5.25 (0.08H, t, J = 3.8 Hz), 6.26-6.27 (1H, m), 6.81-6.85 (0.32H ,m), 6.89-6.96 (3.68H, m), 7.25-7.30 (1H, m), 7.69 (0.08H, dd, J = 2.0, 8.3 Hz), 7.76 (0.08H, d, J = 2.0 Hz), 7.76-7.82 (0.92H, m), 7.85-7.86 (0.92H, m).
１−アセチル−４−（４−クロロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸（化合物１４１）の製造
［工程１］安息香酸の代わりに４−クロロフェノール１０４．９ｍｇ用いて、実施例１１７工程２と同様に反応・処理し、（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−（４−クロロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸エチルを白色固体１０６．５ｍｇ（７２．６％）として得た。
［工程２］（２Ｓ，４Ｓ）−１−アセチル−２−メチル−４−（４−モルホリノフェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸エチルの代わりに（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−（４−クロロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸エチル１１１．９ｍｇを用いて、実施例１１７工程７と同様に反応・処理し、エタノール−へキサンで再結晶し、表題化合物を白色結晶性粉末５８．５ｍｇ（７２．６％、ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝１４：１）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ： 1.22 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.58-1.65 (1H, m), 2.25 (3H, s), 2.74 (1H, ddd, J = 4.9, 7.9, 12.8 Hz), 4.84-4.86 (1H, m), 5.08 (1H, dd, J = 4.8 , 9.9Hz), 6.79 (0.16H, d, J = 8.5 Hz), 6.95 (1.84H ,d, J = 8.8 Hz), 7.18 (0.16H, d, J = 8.8 Hz), 7.27-7.34 (2.92H, m), 8.09 (1H, d, J = 8.1Hz), 8.20 (1H, s).
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−（４−クロロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド（化合物１４２）の製造
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−（４−モルホリノフェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸の代わりに（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−（４−クロロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸４１．１ｍｇを、モノメチルアミンの代わりにアンモニア水を用いて、実施例１１８と同様に反応・処理し、表題化合物を白色結晶性粉末５８．５ｍｇ（９５．６％、ｃｉｓ体のみ）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ： 1.20 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.57-1.66 (1H, m), 2.22 (3H, s), 2.73 (1H, ddd, J = 4.9, 8.1, 12.8 Hz), 4.82-4.84 (1H, m), 5.06 (1H, dd, J = 4.8, 10.1 Hz), 5.92 (2H, d, J = 116 Hz), 6.92-6.95 (2H, m) 7.26-7.30 (3H, m), 7.83 (1H, dd, J = 2.1, 8.2 Hz), 7.87 (1H, s).
Ｎ−｛４−［（２Ｓ，４Ｒ）−（１−アセチル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）オキシ］フェニル｝メタンスルホンアミド（化合物１４３）の製造
［工程１］（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−ヒドロキシル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸エチルの代わりに（２Ｓ，４Ｓ）−１−アセチル−４−ヒドロキシル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン１０２．６ｇを、安息香酸の代わりに４−ニトロフェノールを用いて、実施例１１７工程２と同様に反応・処理し、（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−（４−ニトロフェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを淡黄色アモルファス１１８．２ｍｇ（７２．４％）として得た。
［工程２］（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−（４−ニトロフェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸エチルの代わりに（２Ｓ，４Ｓ）−１−アセチル−４−ヒドロキシル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン１１８．２ｍｇを用いて、実施例１１７工程５と同様に反応・処理し、（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−（４−アミノフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを淡黄色アモルファス６９．６ｍｇ（６４．９％）として得た。
［工程３］（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−（４−アミノフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンをジクロロメタン２ｍＬに溶解し、０℃でピリジン２８．４μＬ及びメタンスルホニルクロリド１９．１μＬを加え、０℃で２時間撹拌した。反応終了後、クロロホルムで希釈した後、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン＝２：１）を用いて精製した後、クロロホルム−へキサンで再結晶し、表題化合物を淡桃色アモルファス２８．２ｍｇ（３２．０％、ｃｉｓ体のみ）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ： 1.19 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.52-1.55 (1H, m), 2.20 (3H, s), 2.75 (1H, ddd, J = 4.8, 8.2, 12.8 Hz), 2.98 (3H, s), 4.89 (1H, brs), 4.99 (1H, dd, J = 4.5, 10.5 Hz), 6.87 (1H, brs), 6.97-7.00 (2H, m), 7.16-7.19 (1H, m), 7.23-7.26 (3H, m), 7.29-7.35 (1H, m), 7.42 (1H, d, J = 7.6 Hz).
１−アセチル−４−［（４−シクロヘキシルフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸エチル（化合物１４４）の製造
［工程１］（Ｓ）−１−アセチル−２−メチル−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸エチル２７５．３ｍｇと４−シクロヘキシルアニリン５２５．８ｍｇをトルエン１５ｍＬに溶解し、氷冷下、四塩化チタン（１．０Ｍジクロロメタン溶液）１．０ｍＬを加えて、６時間加熱還流した。反応終了後、酢酸エチルおよび硫酸マグネシウム３６０ｍｇを加え、１０分間撹拌した後、セライトにてろ過し減圧濃縮し、粗生成物４５４．７ｍｇを得た。
［工程２］粗生成物４５４．７ｍｇを酢酸５ｍＬに溶解し、水素化シアノホウ素ナトリウム６３５．８ｍｇを加えて、室温で１時間攪拌した。反応終了後、水を加え酢酸エチルで３回抽出した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１→１：２）を用いて精製し、表題化合物を淡黄色アモルファス３５０．５ｍｇ（８０．７％，２ｓｔｅｐｓ，ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝１０：１）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ： 1.17 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.20-1.30 (8.9H, m), 1.81-1.89 (5.1H, m), 2.20 (3H, s), 2.36-2.48 (1.1H, m), 2.68 (0.9H, ddd, J = 4.3, 8.4, 12.6 Hz), 3.68 (1H, d, J = 7.6 Hz), 4.22-4.25 (0.9H, m), 4.34 (2H, q, J = 6.0 Hz), 4.63-4.66 (0.1H, m), 4.81-4.87 (1H, m), 6.60-6.63 (2H, m), 7.01-7.07 (2H, m), 7.21 (0.9H, d, J = 7.1 Hz), 7.31 (0.1H, d, J = 8.0 Hz), 7.94-7.99 (1H, m), 8.08 (0.9H, s) 8.11 (0.1H, d, J = 1.7 Hz).
１−アセチル−４−［（４−シクロヘキシルフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸（化合物１４５）の製造
（２Ｓ，４Ｓ）−１−アセチル−２−メチル−４−（４−モルホリノフェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸エチルの代わりに（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−［（４−シクロヘキシルフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸エチル３０７．７ｍｇを用いて、実施例１１７工程７と同様に反応・処理し、酢酸エチル−へキサンで再結晶し、表題化合物を淡橙色結晶性粉末２３３．８ｍｇ（８１．２％，ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝１０：１）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ： 1.18 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.21-1.42 (5.9H, m), 1.78-1.43 (5.1H, m), 2.22 (3H, s), 2.36-2.48 (1.1H, m), 2.69 (0.9H, ddd, J = 4.4, 8.5, 12.6 Hz), 4.22 (0.9H, dd, J = 3.9 , 11.7Hz), 4.63-4.67 (0.1H, m), 4.78-4.90 (1H, m), 6.61 (2H, d. J = 8.5 Hz), 6.69-7.06 (2H, m), 7.24-7.30 (1H, m), 8.00-8.05 (1H, m), 8.12 (0.9H, s), 8.16 (0.1H, s).
１−アセチル−４−［（４−シクロヘキシルフェニル）アミノ］−Ｎ，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド（化合物１４６）の製造
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−（４−モルホリノフェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸の代わりに（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−［（４−シクロヘキシルフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸１１２．０ｍｇを用いて、実施例１１８と同様に反応・処理し、表題化合物を白色結晶性粉末９４．４ｍｇ（７２．９％、ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝１０：１）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ： 1.15 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.19-1.41 (5.9H, m), 1.81-1.85 (5.1H, m), 2.19 (2.7H, s), 2.21 (0.3H, s), 2.33-2.41 (1.1H, m), 2.66 (0.9H, ddd, J = 4.1, 8.5, 12.4 Hz), 2.96 (2.7H, d, J = 4.6 Hz), 2.99 (0.3H, d, J = 4.9 Hz), 3.64-3.74 (1H ,m), 4.17 (0.9H, dd, J = 3.9 , 12.0 Hz), 4.63 (0.1H, t, J = 5.6 Hz), 4.82-4.85 (1H, m), 6.14 (1H, m), 6.59 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.01-7.06 (2H, m), 7.21 (0.9H, d, J = 8.1 Hz), 7.32 (0.1H, d, J = 8.6 Hz), 7.67-7.71 (1H, m), 7.78 (0.9H, dd, J = 2.1, 8.2 Hz) 7.85 (0.1H, d, J = 1.7 Hz).
１−アセチル−４−［（４−シクロヘキシルフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド（化合物１４７）の製造
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−（４−モルホリノフェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸の代わりに（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−［（４−シクロヘキシルフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸１２９．６ｍｇを、モノメチルアミンの代わりにアンモニア水を用いて、実施例１１８と同様に反応・処理し、表題化合物を白色結晶性粉末９４．４ｍｇ（７２．９％、ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝１０：１）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ： 1.16 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.21-1.42 (5.9H, m), 1.81-1.88 (5.1H, m), 2.20 (2.7H, s), 2.22 (0.3H, s), 2.37-2.41 (1.1H, m), 2.67 (0.9H, ddd, J = 4.4, 8.6, 12.6 Hz), 3.70-3.80 (1H ,m), 4.28-4.20 (0.9H, m), 4.64 (0.1H, t, J = 5.4 Hz), 4.83-4.85 (1H, m), 5.99 (2H, d, J = 91.2 Hz), 6.60 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.01-7.06 (2H, m), 7.24 (0.9H, d, J = 7.8 Hz), 7.34 (0.1H, d, J = 8.3 Hz), 7.72-7.91 (2H, m).
１２−｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド｝−４，７，１０−トリオキサドデカン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１４８）の製造
（２Ｓ）−１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸２９ｍｇと１２−アミノ−４，７，１０−トリオキサドデカン酸 ｔｅｒｔ−ブチル４４ｍｇを用いて実施例１１０と同様に反応・処理し、表題化合物を無色油状物５１ｍｇ（１００％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ： 1.16 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.20-1.31 (1H, m), 1.42 (9H, s),2.20 (3H, s), 2.46 (2H, t, J = 6.5 Hz), 2.68 (1H, ddd, J = 4.1, 8.5, 12.4 Hz),3.55-3.69 (14H, m), 4.10-4.15 (1H, m), 4.16-4.24 (1H, m), 4.80-4.90 (1H, m),6.59 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.00 (1H, brs), 7.11-7.16 (2H, m), 7.21 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.75 (1H, s), 7.78 (1H, dd, J = 1.7, 8.1 Hz).
１２−｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド｝−４，７，１０−トリオキサドデカン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１４９）の製造
（２Ｓ）−１−アセチル−２−メチル−４−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸２９ｍｇと１２−アミノ−４，７，１０−トリオキサドデカン酸 ｔｅｒｔ−ブチル４０ｍｇを用いて実施例１１０と同様に反応・処理し、表題化合物を無色油状物３３ｍｇ（６９％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ： 1.15 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.18-1.27 (1H, m), 1.42 (9H, s), 2.19 (3H, s), 2.46 (2H, t, J = 6.5 Hz), 2.68 (1H, ddd, J = 4.3, 8.6, 12.4 Hz), 2.99-3.07 (4H, m), 3.55-3.70 (14H, m), 3.86 (4H, t, J = 4.8 Hz), 4.14-4.22 (1H, m), 4.79-4.88 (1H, m), 6.65 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.97 (1H, brs), 7.21 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 1.7, 8.1 Hz), 7.84 (1H, s).
４−｛４−｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド｝フェニル｝ブタン酸メチル（化合物１５０）の製造
（２Ｓ）−１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸２４ｍｇと４−アミノフェニル−４−ブタン酸メチル１７ｍｇを用いて実施例１１０と同様に反応・処理し、表題化合物を無色油状物２４ｍｇ（６６％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ： 1.18 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.21-1.35 (1H, m), 1.89-1.97 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.32 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.59-2.72 (3H, m), 3.66 (3H, s), 3.92 (1H, d, J = 7.6 Hz), 4.15-4.25 (1H, m), 4.80-4.92 (1H, m), 6.57 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.15 (2H, dd, J = 6.6, 8.6 Hz), 7.23-7.28 (1H, m), 7.48 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.77 (1H, s), 7.78-7.83 (1H, m).
４−（４−｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド｝フェニル）ブタン酸メチル（化合物１５１）の製造
（２Ｓ）−１−アセチル−２−メチル−４−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸２８ｍｇと４−アミノフェニル−４−ブタン酸メチル１７ｍｇを用いて実施例１１０と同様に反応・処理し、表題化合物を無色油状物２７ｍｇ（６８％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ： 1.18 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.20-1.33 (1H, m), 1.89-1.98 (2H, m), 2.21 (3H, s), 2.32 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.60-2.75 (3H, m), 2.95-3.15 (4H, brs), 3.67 (3H, s), 3.82-3.88 (4H, m), 4.20 (1H, brs), 4.80-4.90 (1H, m), 6.65 (1H, brs), 6.85 (1H, brs), 7.16 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.23-7.28 (2H, m), 7.49 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.74-7.77 (1H, m), 7.80-7.85 (2H, m).
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−（４−クロロフェノキシ）−２−メチル−６−モルホリノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物１５２）の製造
［工程１］（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−ヒドロキシル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸エチルの代わりに（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル４−ヒドロキシル−２−メチル−６−モルホリノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン１４５．２ｍｇ用いて、実施例１１７工程２と同様に反応・処理し、（２Ｓ，４Ｓ）−１−アセチル−２−メチル−６−モルホリノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イルベンゾエートを白色固体１８０．６ｍｇ（（Ｓ）−１−アセチル−２−メチル−６−モルホリノキノリンを１４％含む）として得た。
［工程２］（２Ｓ，４Ｓ）−１−アセチル−２−メチル−６−モルホリノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イルベンゾエート１８０．６ｍｇをエタノール２ｍＬに溶解し、ナトリウムエトキシド３０．７ｍｇを加えて、室温で２時間攪拌した。反応終了後、減圧濃縮し、水を加え酢酸エチルで３回抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）を用いて精製し、（２Ｓ，４Ｓ）−１−アセチル−４−ヒドロキシル−２−メチル−６−モルホリノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを白色固体９７．８ｍｇ（６７．４％）として得た。
［工程３］（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−ヒドロキシル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸エチルの代わりに（２Ｓ，４Ｓ）−１−アセチル−４−ヒドロキシル−２−メチル−６−モルホリノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン９７．８ｍｇを、安息香酸の代わりに４−クロロフェノール８６．６ｍｇを用いて、実施例１１７工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を白色アモルファス７３．６ｍｇ（５４．４％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ： 1.16 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.40-1.52 (1H, m), 2.16 (3H, s), 2.73 (1H, ddd, J = 4.6, 8.3, 12.6 Hz), 3.08-3.19 (4H, m), 3.84 (4H, t, J = 4.8 Hz), 4.88 (1H, brs), 4.97 (1H, dd, J = 3.9, 10.5 Hz), 6.83 (1H, dd, J = 2.6, 8.7 Hz), 6.92-6.95 (3H, m), 7.04 (1H, brs), 7.25-7.29 (2H, m).
１−アセチル−２−メチル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸エチル（化合物１５３）の製造
４−シクロヘキシルアニリンの代わりに４−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アニリン３１９．０ｍｇを用いて、実施例１２２と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色アモルファス２１８．１ｍｇ（８３．３％，２ｓｔｅｐｓ，ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝９：１）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ： 1.17 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.21-1.28 (0.9H, m), 1.34 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.74-1.88 (4.1H, m), 2.20 (2.7H, s), 2.22 (0.3H, s), 2.39-2.49 (0.1H, m), 2.62-2.72 (1.9H, m), 3.48-3.55 (2H, m), 3.76 (1H, brs), 4.04-4.09 (2H, m), 4.23-4.25 (0.9H, m), 4.34 (2H, q, J = 5.9 Hz), 4.65 (0.1H, t, J = 5.3 Hz), 4.82-4.89 (1H, m), 6.62-6.65 (2H, m), 7.04-7.08 (2H, m), 7.22 (0.9H, d, J = 8.1 Hz), 7.32 (0.1H, d, J = 8.3 Hz), 7.95-8.00 (1H, m), 8.06 (0.9H, s) 8,11 (0.1H, d, J = 2.0 Hz).
１−アセチル−２−メチル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸（化合物１５４）の製造
（２Ｓ，４Ｓ）−１−アセチル−２−メチル−４−（４−モルホリノフェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸エチルの代わりに（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸エチル１７８．４ｍｇを用いて、実施例１１７工程７と同様に反応・処理し、酢酸エチル−へキサンで再結晶し、表題化合物を白色結晶性粉末１２０．４ｍｇ（７１．９％，ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝９：１）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ： 1.19 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.23-1.28 (0.9H, m), 1.75-1.84 (4.1H, m), 2.23 (3H, s), 2.45-2.49 (0.1H, m), 2.64-2.72 (1.9H, m), 3.49-3.56 (2H, m), 4.07-4.10 (2H, m), 4.21-4.25 (0.9H, m), 4.64-4.68 (0.1H, m), 4.85-4.87 (1H, m), 6.63 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.03-7.08 (2H, m), 7.25-7.26 (0.9H, m), 7.36 (0.1H, d, J = 8.8 Hz), 8.01-8.06 (1H, m), 8.11 (0.9H, s) 8.17 (0.1H, s).
１−アセチル−Ｎ，２−ジメチル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド（化合物１５５）の製造
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−（４−モルホリノフェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸の代わりに（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸５１．５ｍｇを用いて、実施例１１８と同様に反応・処理し、表題化合物を白色結晶性粉末４０．５ｍｇ（７６．３％，ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝９：１）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ： 1.16 (2.7H, d, J = 6.3 Hz), 1.21 (0.3H, d, J = 6.6 Hz), 1.23-1.31 (0.9H, m), 1.71-1.87 (4.1H, m), 2.19 (2.7H, s), 2.21 (0.3H, s), 2.35-2.44 (0.1H, m), 2.62-2.70 (1.9H, m), 2.96 (2.7H, d, J = 4.9 Hz), 2.99 (0.3H, d, J = 4.9 Hz), 3.47-3.54 (2H, m), 3.81 (1H, brs), 4.05-4.09 (2H, m), 4.16-4.20 (0.9H, m), 4.64 (0.1H, t, J = 5.5 Hz), 4.83-4.85 (1H, m), 6.17-6.24 (1H, m), 6.62 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.03-7.08 (2H, m), 7.22 (0.9H, d, J = 8.0 Hz), 7.33 (0.1H, d, J = 8.6 Hz), 7.66-7.76 (1.9H, m), 7.87 (0.1H, d, J = 2.2 Hz).
１−アセチル−２−メチル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド（化合物１５６）の製造
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−（４−モルホリノフェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸の代わりに（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸１０４．８ｍｇを、モノメチルアミンの代わりにアンモニア水を用いて、実施例１１８と同様に反応・処理し、表題化合物を白色結晶性粉末７０．５ｍｇ（６７．３％、ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝９：１）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ： 1.17 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.20-1.33 (0.9H, m), 1.73-1.92 (4.1H, m), 2.21 (2.7H, s), 2.22 (0.3H, s), 2.34-2.44 (0.1H, m), 2.62-2.70 (1.9H, m), 3.47-3.54 (2H, m), 3.84 (1H, brs), 4.05-4.08 (2H, m), 4.18-4.22 (0.9H, m), 4.66 (0.1H, t, J = 5.4 Hz), 4.83-4.85 (1H, m), 6.03 (2H, d, J = 89.0 Hz), 6.62 (2H, d. J = 8.6 Hz), 7.03-7.07 (2H, m), 7.24 (0.9H, d, J = 8.1 Hz), 7.36 (0.1H, d, J = 8.0 Hz), 7.72-7.74 (0.1H, m), 7.79-7.82 (1.8H, m), 7.92-7.93 (0.1H, m).
６−｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド｝ヘキサン酸メチル（化合物１５７）の製造
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド８１．９ｍｇをジクロロメタン２ｍＬに溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１７４．２μＬ、ヘキサフルオロリン酸（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム１２４．９ｍｇを加えて、室温で１時間撹拌した。その後、６−アミノヘキサン酸メチル一塩酸塩１０８．９ｍｇ加えて、室温で１時間撹拌した。反応終了後、水を加えた後クロロホルムで３回抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）を用いて精製し、表題化合物を淡黄色結晶性粉末５４．０ｍｇ（５０．３％、ｃｉｓ体のみ）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ： 1.15 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.19-1.28 (1H, m), 1.34-1.42 (2H, m), 1.56-1.69 (4H, m), 2.15 (3H, s), 2.33 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.67 (1H, brs), 3.02 (4H, brs), 3.35-3.48 (2H, m), 3.65 (3H, s), 3.86 (4H, t, J = 2.3 Hz), 4.14 (1H, brs), 4.83-4.85 (1H, m), 6.18-6.20 (1H, m), 6.64-6.68 (4H, m), 7.21 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.73-7.76 (2H, m).
６−｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド｝ヘキサン酸メチル（化合物１５８）の製造
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミドの代わりに（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド３５．９ｍｇを用いて、実施例１３５と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色結晶性粉末３０．１ｍｇ（６１．９％、ｃｉｓ体のみ）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ： 1.16 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.20-1.28 (1H, m), 1.33-1.41 (2H, m), 1.56-1.69 (4H, m), 2.19 (3H, s), 2.32 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.67 (1H, ddd, J = 4.3, 8.7, 12.6 Hz), 3.38-3.44 (2H, m), 3.65 (3H, s), 3.98 (1H, d, 7.1 Hz), 4.16-4.20 (1H, m), 4.85-4.87 (1H, m), 6.17 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6.55-6.59 (2H, m), 7.12-7.16 (2H, m), 7.22 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.68 (1H, s), 7.73 (1H, dd, 2.0, 8.0 Hz).
１−アセチル−６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−２−メチル−４−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物１５９）の製造
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−６−ブロモ−２−メチル−４−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン８８．９ｍｇをトルエン４ｍＬに溶解し、１−イソプロピルピペラジン１４２．５μＬ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）９．２ｍｇ、（２−ビフェニル）ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン６．０ｍｇ、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム３８．４ｍｇを順次加えて、１２時間加熱還流した。反応液を冷却した後、セライトろ過を行いクロロホルムで洗浄した。ろ液に水を加え、クロロホルムで３回抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）を用いて精製した後、酢酸エチル−へキサンで再結晶し、表題化合物を淡黄色結晶性粉末２２．０ｍｇ（２２．４％，ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝９：１）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ： 1.08-1.27 (10H, m), 2.14 (3H, s), 2.57-2.74 (6H, m), 3.03 (4H, t, J = 4.6 Hz), 3.12-3.20 (4H, m), 3.50 (1H, brs), 3.86 (4H, t, J = 4.8 Hz), 4.09-4.13 (1H, m), 4.86 (1H, brs), 6.64 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.77-6.85 (3H, m), 6.91-7.01 (2H, m).
１−アセチル−２−メチル−６−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−４−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物１６０）の製造
［工程１］１−イソプロピルピペラジンの代わりにピペラジン８４．２ｍｇを用いて、実施例１３７と同様に反応・処理し、（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］−６−（ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを淡黄色アモルファス５４．２ｍｇ（６０．３％、ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝９：１）として得た。
［工程２］（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−（４−アミノフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンの代わりに（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］−６−（ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン５４．２ｍｇを用いて、実施例１２１工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色結晶性粉末４２．７ｍｇ（６６．９％、ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝９：１）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ： 1.13 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.17-1.26 (1H, m), 2.15 (3H, s), 1.58-2.64 (1H, m), 2.81 (3H, s), 3.01-3.11 (4H, m), 3.16-3.26 (4H, m), 3.33-3.39 (4H, m), 3.48-3.52 (1H, m), 3.79-3.87 (4H, m), 4.09-4.11 (1H, m), 4.25 (1H, brs), 6.64 (2H, d, J = 7.8 Hz), 6.79-6.92 (3H, m), 6.96 (1H, s), 7.00-7.04 (1H, m).
１−アセチル−２−メチル−６−モルホリノ−４−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物１６１）の製造
１−イソプロピルピペラジンの代わりにモルホリン８７．１μＬを用いて、実施例１３７と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色結晶性粉末３６．５ｍｇ（４０．５％、ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝９：１）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ： 1.13 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.21-1.27 (1H, m), 2.15 (3H, s), 2.61 (1H, ddd, J = 4.0, 8.6, 12.3 Hz), 3.02-3.15 (8H, m), 3.52 (1H,brs), 3.80-3.87 (8H, m), 4.11 (1H, dd, J = 3.4, 11.7 Hz), 4.87 (1H, s), 6.64 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.78 (1H, dd, J = 2.7, 8.6 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.94-6.95 (1H, m), 7.01-7.03 (1H, m).
１−アセチル−２−メチル−４−｛［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸エチル（化合物１６２）の製造
４−シクロヘキシルアニリンの代わりに４−（２−メチルチアゾール−４−イル）アニリン８６２．３ｍｇを用いて、実施例１２２と同様に反応・処理し、表題化合物を淡橙色アモルファス５４９．６ｍｇ（８１．０％，２ｓｔｅｐｓ，ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝１０：１）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ： 1.18 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.21-1.28 (0.9H, m), 1.33 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.84-1.91 (0.1H, m), 2.20 (0.3H, s), 2.22 (2.7H, s), 2.49-2.52 (0.1H, m), 2.68-2.75 (3.9H, m), 3.94 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.29-4.41 (2.9H, m), 4.70-4.75 (0.1H, m), 4.87-4.90 (1H, m),6.67-6.71 (2H, m), 7.08 (0.1H, s), 7.11 (0.9H, s), 7.23 (0.9H, d, J = 8.0 Hz), 7.32 (0.1H, d, J = 8.0 Hz), 7.68-7.74 (2H, m), 7.96-8.02 (1.9H, m), 8.13 (0.1H, d, J = 2.0 Hz).
１−アセチル−２−メチル−４−｛［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸（化合物１６３）の製造
（２Ｓ，４Ｓ）−１−アセチル−２−メチル−４−（４−モルホリノフェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸エチルの代わりに（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−｛［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸エチル５００．６ｍｇを用いて、実施例１１７工程７と同様に反応・処理し、酢酸エチル−へキサンで再結晶し、表題化合物を淡黄色結晶性粉末３１２．７ｍｇ（６６．８％，ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝１０：１）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ： 1.18 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.21-1.36 (0.9H, m), 1.84-1.90 (0.1H, m), 2.21 (0.3H, s), 2.24 (2.7H, s), 2.47-2.52 (0.1H, m), 2.66-2.79 (3.9H, m), 4.29 (0.9H, dd, J = 3.8, 11.8Hz), 4.68-4.72 (0.1H, m), 4.86-4.88 (1H, m), 6.69-6.70 (2H, m), 7.06 (0.1H, s), 7.09 (0.9H, s), 7.25 (0.9H, d, J = 8.1 Hz), 7.34 (0.1H, d, J = 8.3 Hz), 7.65-7.71 (2H, m), 8.00-8.5 (1.9H, m), 8.16-8.17 (0.1H, m).
１−アセチル−２−メチル−４−｛［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド（化合物１６４）の製造
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−（４−モルホリノフェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸の代わりに（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−｛［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸１０５．４ｍｇを、モノメチルアミンの代わりにアンモニア水を用いて、実施例１１８と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色結晶性粉末７４．９ｍｇ（７５．５％、ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝１０：１）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ： 1.18 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.22-1.34 (0.9H, m), 1.89-1.95 (0.1H, m), 2.21 (0.3H, s), 2.22 (2.7H, s), 2.40-2.47 (0.1H, m), 2.66-2.75 (3.9H, m), 4.06 (1H, brs), 4.26-4.29 (0.9H, m), 4.69-4.72 (0.1H, m), 4.86-4.87 (1H, m), 5.96 (2H, d, J = 134Hz), 6.66-6.68 (2H, m), 7.08 (0.1H, s), 7.10 (0.9H, s), 7.25 (0.9H, d, J = 8.6 Hz), 7.36 (0.1H, d, J = 8.3 Hz), 7.67-7.73 (3H, m), 7.82 (0.9H, dd, J = 1.8, 8.2 Hz), 7.93 (0.1H, d, J = 2.0 Hz).
１−アセチル−Ｎ，２−ジメチル−４−｛［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド（化合物１６５）の製造
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−（４−モルホリノフェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸の代わりに（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−｛［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸１０５．４ｍｇを用いて、実施例１１８と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色結晶性粉末８６．０ｍｇ（７９．２％，ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝１０：１）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ： 1.16 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.20-1.32 (0.9H, m), 1.84-1.91 (0.1H, m), 2.19 (0.3H, s), 2.21 (2.7H, s), 2.39-2.46 (0.1H, m ), 2.68 (0.9H, ddd, J = 3.6, 8.6, 12.5 Hz), 2.73 (0.3H, s), 2.74 (2.7H, s), 2.93 (2.7H, d, J = 4.9Hz), 2.97 (0.3H, d, J = 4.9Hz), 4.07 (1H, brs), 4.23-4.27 (0.9H, m), 4.67-4.71 (0.1H, m), 4.84-4.87 (1H, m), 6.27 (0.9H, d, J = 4.6Hz), 6.38-6.40 (0.1H, m), 6.64-6.66 (2H, m), 7.07 (0.1H, s), 7.10 (0.9H, s), 7.22 (0.9H, d, J = 8.0 Hz), 7.31-7.33 (0.1H, m), 7.66-7.71 (3H, m), 7.78 (0.9H, dd, J = 2.0, 8.3 Hz), 7.87 (0.1H, d, J = 2.2 Hz).
１−アセチル−Ｎ−ベンゾイル−２−メチル−４−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド（化合物１６６）の製造
［工程１］（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−（４−モルホリノフェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸の代わりに（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸１２２．８ｍｇを、モノメチルアミンの代わりにアンモニア水を用いて、実施例１１８と同様に反応・処理し、（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミドを淡黄色固体１４０．４ｍｇ（１００％）として得た。
［工程２］（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド３３．２ｍｇをテトラヒドロフラン１ｍＬに溶解し、０℃で水素化ナトリウム１０．３ｍｇを加え、室温で３０分間撹拌した。その後、ベンゾイルクロリド１０．３μＬを滴下し、室温で１２時間撹拌した。反応終了後に水を加え、クロロホルムで３回抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）を用いて精製した後、酢酸エチル−へキサンで再結晶し、表題化合物を淡黄色結晶性粉末２３．６ｍｇ（５６．８％，ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝２０：１）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ： 1.20 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.22-1.36 (0.95H, m), 1.88-1.95 (0.05H, m), 2.23 (3H, s), 2.36-2.40 (0.05H, m), 2.69 (0.95H, ddd, J = 4.3, 8.5, 12.6 Hz), 3.00-3.02 (4H, m), 3.79-3.86 (5H, m), 4.17-4.21 (0.95H, m), 4.62-4.64 (0.05H, m), 4.83-4.85 (1H, m), 6.63 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.79-6.85 (2H, m), 7.28 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.43-7.52 (2H, m), 7.56-7.61 (1H, m), 7.70-7.72 (2H, m), 7.83-7.86 (2H, m), 8.93 (1H, s).
１−アセチル−２−メチル−４−｛［４−（オキサゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸エチル（化合物１６７）の製造
４−シクロヘキシルアニリンの代わりに４−（オキサゾール−２−イル）アニリン３３６．４ｍｇを用いて、実施例１２２と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色アモルファス２２１．５ｍｇ（７５．４％，２ｓｔｅｐｓ，ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝８：１）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ： 1.19 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.23-1.29 (0.89H, m), 1.33 (3H, t, J = 7.11 Hz), 1.86-1.90 (0.11H, m), 2.23 (3H, s), 2.46-2.53 (0.11H, m), 2.72 (0.89H, ddd, J = 4.3, 8.5, 12.6 Hz), 4.24-4.37 (3.89H, m), 4.76 (0.11H, t, J = 4.9 Hz), 4.88-4.92 (1H, m), 6.69-6.72 (2H, m), 7.15 (0.11H, s), 7.17 (0.89H, s), 7.24 (0.89H, d, J = 8.3 Hz), 7.35 (0.11H, d, J = 8.2 Hz), 7.62 (0.11H, s), 7.63 (0.89H, s), 7.85-7.90 (2H, m), 7.98-8.01 (1.89H, m), 8.12 (0.11H, d, J = 1.7 Hz).
１−アセチル−２−メチル−４−｛［４−（オキサゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸（化合物１６８）の製造
（２Ｓ，４Ｓ）−１−アセチル−２−メチル−４−（４−モルホリノフェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸エチルの代わりに（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−｛［４−（オキサゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸エチル１８８．０ｍｇを用いて、実施例１１７工程７と同様に反応・処理し、酢酸エチル−へキサンで再結晶し、表題化合物を白色結晶性粉末１４０．０ｍｇ（７９．５％，ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝９：１）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ： 1.19 (2.7H, d, J = 6.4 Hz), 1.24 (0.3H, d, J = 6.6 Hz), 1.31-1.40 (0.9H, m), 1.88-1.94 (0.1H, m), 2.23 (0.3H, s), 2.24 (2.7H, s), 2.46-2.53 (0.1H, m), 2.66-2.75 (0.9H, m), 4.31-4.34 (0.9H, m), 4.73-4.75 (0.1H, m), 4.90-4.92 (1H, m), 6.68 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.21 (1H, s), 7.25-7.26 (0.9H, m), 7.35-7.37 (0.1H, m), 7.62 (1H, s), 7.83-7.88 (2H, m), 7.99-8.06 (1.9H, m), 8.16 (0.1H, s).
１−アセチル−２−メチル−４−｛［４−（オキサゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド（化合物１６９）の製造
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−（４−モルホリノフェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸の代わりに（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−｛［４−（オキサゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸７８．３ｍｇを、モノメチルアミンの代わりにアンモニア水を用いて、実施例１１８と同様に反応・処理し、表題化合物を白色結晶性粉末６０．４ｍｇ（７７．４％、ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝９：１）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ： 1.17 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.29-1.37 (0.9H, m), 1.93-1.97 (0.1H, m), 2.21 (0.3H, s), 2.22 (2.7H, s), 2.38-2.46 (0.1H, m), 2.69 (0.9H, ddd, J = 4.1, 8.6, 12.4 Hz), 4.27-4.36 (1.9H, m), 4.72-4.74 (0.1H, m), 4.86-4.88 (1H, m), 6.07 (2H, d, J = 144 Hz), 6.64-6.68 (2H, m), 7.14 (0.1H, s), 7.15 (0.9H, s), 7.25 (0.9H, d, J = 8.5 Hz), 7.38 (0.1H, d, J = 7.6 Hz), 7.61 (0.1H, s), 7.63 (0.9H, s), 7.73 (1H, s), 7.79-7.86 (2.9H, m), 7.94 (0.1H, d, J = 2.0 Hz).
１−アセチル−Ｎ，２−ジメチル−４−｛［４−（オキサゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド（化合物１７０）の製造
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−（４−モルホリノフェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸の代わりに（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−｛［４−（オキサゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸７８．３ｍｇを用いて、実施例１１８と同様に反応・処理し、表題化合物を白色結晶性粉末６６．３ｍｇ（８２．０％，ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝９：１）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ： 1.15 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.25-1.35 (0.9H, m), 1.91-1.96 (0.1H, m), 2.19 (0.3H, s), 2.20 (2.7H, s), 2.36-2.44 (0.1H, m), 2.67 (0.9H, ddd, J = 4.3, 8.7, 12.6 Hz), 2.90 (2.7H, d, J = 4.9 Hz), 2.96 (0.3 Hz, d, J= 4.9 Hz), 4.22-4.28 (0.9H, m), 4.28-4.45 (1H, m), 4.69-4.71 (0.1H, m), 4.85-4.86 (1H, m), 6.60-6.71 (3H, m), 7.13 (1H, s), 7.22 (0.9H, d, J = 8.0 Hz), 7.34 (0.1H, d, J = 8.0 Hz), 7.61 (0.1H, s), 7.63 (0.9H, s), 7.71 (1H, s), 7.77-7.81 (2.9H, m), 7.90 (0.1H, d, J = 2.0 Hz).
１−アセチル−２−メチル−４−｛［４−（１，２，３−チアジアゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸エチル（化合物１７１）の製造
４−シクロヘキシルアニリンの代わりに４−（１，２，３−チアジアゾール−５−イル）アニリン５３１．７ｍｇを用いて、実施例１２２と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色アモルファス３０２．０ｍｇ（６９．２％，２ｓｔｅｐｓ，ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝１５：１）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ： 1.20 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.37-1.43 (0.94H, m), 1.89-1.95 (0.06H, m), 2.23 (3H, s), 2.50-2.56 (0.06, m), 2.74 (0.94H, ddd, J = 4.1, 8.5, 12.4 Hz), 4.09-4.13 (1H, m), 4.30-4.39 (3H, m), 4.89-4.91 (1H, m), 6.78 (1.88H, d, J = 8.6 Hz), 6.91 (0.12H, d, J = 8.5 Hz), 7.24-7.26 (0.94H, m), 7.33-7.36 (0.06H, m), 7.86-7.92 (2H, m), 7.99-8.01 (1.94H, m), 8.13-8.15 (0.06H, m), 8.45 (1H, s).
１−アセチル−２−メチル−４−｛［４−（１，２，３−チアジアゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸（化合物１７２）の製造
（２Ｓ，４Ｓ）−１−アセチル−２−メチル−４−（４−モルホリノフェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸エチルの代わりに（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−｛［４−（１，２，３−チアジアゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸エチル２７０．６ｍｇを用いて、実施例１１７工程７と同様に反応・処理し、クロロホルム−へキサンで再結晶し、表題化合物を淡黄色アモルファス２５２．４ｍｇ（９９．６％，ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝２０：１）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ： 1.20 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.21-1.40 (0.95H, m), 1.90-1.96 (0.05H, m), 2.25 (3H, s), 2.49-2.55 (0.05, m), 2.73 (0.95H, ddd, J = 4.2, 8.6, 12.5 Hz), 4.33 (0.95H, dd, J = 3.8, 11.8 Hz), 4.73-4.75 (0.05H, m), 4.89-4.91 (1H, m), 6.75(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.26-7.28 (0.95H, m), 7.37-7.39 (0.05H, m), 7.84-7.89 (2H, m), 8.04 (2H, s), 8.42 (0.05H, s), 8.45 (0.95H, s).
１−アセチル−２−メチル−４−｛［４−（１，２，３−チアジアゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド（化合物１７３）の製造
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−（４−モルホリノフェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸の代わりに（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−｛［４−（１，２，３−チアジアゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸６１．２ｍｇを、モノメチルアミンの代わりにアンモニア水を用いて、実施例１１８と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色アモルファス４４．９ｍｇ（７３．５％、ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝２０：１）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ： 1.20 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.32-1.40 (0.95H, m), 1.90-1.94 (0.05H, m), 2.24 (3H, s), 2.44-2.51 (0.05, m), 2.73 (0.95H, ddd, J = 4.3, 8.7, 12.6 Hz),3.71-3.73 (0.05H, m), 4.17 (0.95H, d, J = 7.3 Hz), 4.29-4.35 (1H, m), 4.89-4.90 (1H, m), 5.86 (2H, d, 139 Hz), 6.74-6.76 (2H, m), 7.26-7.28 (0.95H, m), 7.35-7.39 (0.05H, m), 7.76 (1H, s), 7.81 (1H, dd, J = 2.0, 8.0 Hz), 7.87-7.91 (2H, m), 8.43 (0.05H, s), 8.45 (0.95H, s).
１−アセチル−Ｎ，２−ジメチル−４−｛［４−（１，２，３−チアジアゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド（化合物１７４）の製造
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−（４−モルホリノフェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸の代わりに（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−｛［４−（１，２，３−チアジアゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸６１．２ｍｇを用いて、実施例１１８と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色アモルファス７６．０ｍｇ（１００％、ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝２０：１）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ： 1.18 (3H, d, J = 6.3 Hz),1.30-1.38 (0.95H, m), 1.92-1.95 (0.05H, m), 2.22 (3H, s), 2.44-2.50 (0.05, m), 2.72 (0.95H, ddd, J = 3.8, 8.6, 12.5 Hz), 2.95 (2.85H, d, J = 4.9 Hz), 3.00 (0.15H, d, J = 4.9 Hz), 3.69-3.74 (0.05H, m), 4.20 (0.95H, d, J = 7.3 Hz), 4.27-4.33 (0.95H, m), 4.73-4.75 (0.05H, m), 4.88-4.90 (1H, m), 6.18 (0.95H, d, J = 4.6Hz), 6.28-6.31 (0.05H, m), 6.74 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.24 (0.95H, d, J = 8.0 Hz), 7.30 -7.33 (0.05H, m), 7.70 (1H, s), 7.75 (1H, dd, J = 2.0, 8.3 Hz), 7.83-7.88 (2H, m), 8.43 (0.05H, s), 8.45 (0.95H, s).
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ，１−ジアセチル−２−メチル−４−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド（化合物１７５）の製造
［工程１］（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−（４−モルホリノフェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸の代わりに（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸１２２．８ｍｇを、モノメチルアミンの代わりにベンジルアルコール１５５．３μＬを用いて、実施例１１８と同様に反応・処理し、（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸ベンジルエステルを淡黄色アモルファス１３３．４ｍｇ（８９．０％）として得た。
［工程２］（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸ベンジルエステル１３３．４ｍｇをジクロロメタン５ｍＬに溶解し、０℃でピリジン１０７．４μＬ、４−ジメチルアミノピリジン３．３ｍｇ、トリフルオロ酢酸無水物５５．７μＬを加え、室温で４時間撹拌した。反応終了後に水を加え、クロロホルムで３回抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）を用いて精製し、（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−［２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）アセタミド］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸ベンジルエステルを淡黄色アモルファス１１１．１ｍｇ（６９．９％）として得た。
［工程３］（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−（４−ニトロフェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸エチルの代わりに（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−［２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）アセタミド］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸ベンジルエステル１１１．１ｍｇ、メタノールの代わりにエタノールを用いて、実施例１１７工程５と同様に反応・処理し、（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−［２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）アセタミド］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸を淡黄色アモルファス８３．５ｍｇ（８８．３％）として得た。
［工程４］（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−（４−モルホリノフェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸の代わりに（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−［２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）アセタミド］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸８３．５ｍｇを、モノメチルアミンの代わりにアンモニア水を用いて、実施例１１８と同様に反応・処理し、（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−［２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）アセタミド］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミドを淡黄色アモルファス８６．９ｍｇ（１００％）として得た。
［工程５］（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−｛（４−モルホリノフェニル）アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミドの代わりに（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−｛２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）アセタミド｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド８６．９ｍｇを用いて、実施例１４４工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色結晶性粉末１２．７ｍｇ（１６．３％，ｃｉｓ体のみ）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ： 1.18 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.23-1.32 (1H, m), 2.25 (3H, s), 2.58 (3H, s), 2.70 (1H, ddd, J = 4.1, 8.5, 12.4 Hz), 3.04 (4H, t, J = 4.5 Hz), 3.65 (1H, brs), 3.86 (4H, t, J = 4.6 Hz), 4.16-4.19 (1H, m), 4.82-4.84 (1H, m), 6.63 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.85 (2H, d, J = 4.6 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.80-7.85 (2H, m), 8.59 (1H, s).
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−イソプロピル−２−メチル−４−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド（化合物１７６）の製造
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸８２ｍｇとイソプロピルアミン３６ｍｇを用いて実施例１１０と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色アモルファス７８ｍｇ（８６％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ： 1.15 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.18-1.29 (1H, m), 1.23 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.18 (3H, s), 2.60-2.75 (1H, m), 2.90-3.15 (4H, m), 3.80-3.90 (4H, m), 4.10-4.32 (2H, m), 4.77-4.93 (1H, m), 5.82 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.50-7.00 (4H, m), 7.20 (1H, d, J = 7.8 Hz),
7.71 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.75 (1H, s).
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド（化合物１７７）の製造
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸８２ｍｇと２−アミノピリジン２８ｍｇを用いて実施例１１０と同様に反応・処理し、表題化合物を黄色アモルファス２０ｍｇ（２１％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ： 1.19 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.22-1.32 (1H, m), 2.20 (3H, s), 2.70 (1H, ddd, J = 12.3, 8.4, 4.0 Hz), 2.96-3.08 (4H, m), 3.48-3.64 (1H, m), 3.80-3.87 (4H, m), 4.12-4.26 (1H, m), 4.78-4.92 (1H, m), 6.64 (2H, d, J = 8.8Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.05-7.08 (1H, m), 7.29 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.73-7.77 (1H, m), 7.79 (1H, dd, J = 8.3, 2.0 Hz), 7.94 (1H, s), 8.26 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.63 (1H, brs).
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−シクロヘキシル−２−メチル−４−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド（化合物１７８）の製造
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸８２ｍｇとシクロヘキシルアミン６０ｍｇを用いて実施例１１０と同様に反応・処理し、表題化合物を黄色アモルファス８６ｍｇ（８７％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ： 1.05-1.27 (8H, m), 1.33-1.47 (2H, m), 1.55-1.77 (2H, m), 1.90-2.03 (2H, m), 2.20 (3H, s), 2.60-2.77 (1H, m), 2.90-3.13 (4H, m), 3.40-3.66 (1H, m), 3.77-4.00 (5H, m), 4.10-4.28 (1H, m), 4.77-4.92 (1H, m), 5.85 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.50-6.75 (2H, m), 6.75-7.00 (2H, m), 7.20 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.71 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.73 (1H, s).
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−［（３−モルホリノフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸（化合物１７９）の製造
（２Ｓ）−１−アセチル−４−オキソ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸エチルと３−モルホリノアニリンを用いて実施例２と同様に反応・処理し、続いて公知の方法によりエステル加水分解を行い、表題化合物を微橙色粉末７０ｍｇ（３２％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ： 1.18 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.18-1.32 (1H, m), 2.25 (3H, s), 2.70 (1H, ddd, J = 12.3, 8.4, 4.0 Hz), 3.08-3.22 (4H, m), 3.80-3.90 (4H, m), 4.23-4.30 (1H, m), 4.80-4.92 (1H, m), 6.23 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.28 (1H, s), 6.39 (1H, dd, J = 1.9, 10.2 Hz), 7.11 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.25 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.99 (1H, dd, J = 1.8, 8.2 Hz), 8.08 (1H, s).
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−Ｎ，２−ジメチル−４−［（３−モルホリノフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド（化合物１８０）の製造
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−［（３−モルホリノフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸（化合物１７９）３１ｍｇとモノメチルアミンを用いて実施例１１０と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物２３ｍｇ（７３％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ： 1.17 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.20-1.32 (1H, m), 2.20 (3H, s), 2.68 (1H, ddd, J = 12.6, 8.6, 4.3 Hz), 2.98 (3H, d, J = 4.9 Hz), 3.14 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.76 (1H, d, J = 7.0 Hz), 4.18-4.28 (1H, m), 4.78-4.90 (1H, m), 6.00-6.10 (1H, m), 6.18 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.23 (1H, s), 6.38 (1H, dd, J = 1.9, 8.1 Hz), 7.11 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.20-7.24 (1H, m), 7.71 (1H, s), 7.77 (1H, dd, J = 2.0, 8.0 Hz).
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−［（３−モルホリノフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド（化合物１８１）の製造
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−４−［（３−モルホリノフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸（化合物１７９）２５ｍｇとアンモニア水を用いて実施例１１０と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物２０ｍｇ（８０％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ： 1.18 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.20-1.30 (1H, m), 2.21 (3H, s), 2.69 (1H, ddd, J = 12.6, 8.6, 4.3 Hz), 3.11-3.16 (4H, m), 3.74-3.80 (1H, m), 3.82-3.87 (4H, m), 4.20-4.29 (1H, m), 4.79-4.90 (1H, m), 5.54 (1H, brs), 5.99 (1H, brs), 6.19 (1H, dd, J = 1.8, 7.7 Hz), 6.23 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.38 (1H, dd, J = 1.8, 7.9 Hz), 7.11 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.23-7.28 (1H, m), 7.78 (1H, s), 7.82 (1H, dd, J = 1.7, 8.3 Hz).
［試験例］
試験例に使用した化合物１、２、３はChemBridge社より入手したものを、化合物４７はPrinceton Biomolecular Research Inc.社より入手したものを使用した。また、化合物１３、７５はＷＯ２００２／７９１６５号パンフレット記載の方法に従って製造したものを、化合物５、８、９、１０、１１、１２、１５、１６、１７、２１、４６、４８、４９、５０、５１、５２は特開２００２−０５３５５７号公報記載の方法に従って製造したものを使用した。その他は、実施例記載の方法で製造したものを使用した。
試験例１
＜材料と方法＞
ヒト肝臓癌由来である細胞株ＨｅｐＧ２を１０％ウシ胎児血清を含む最少必須培地（ＭＥＭ）（シグマ）を用いて４８穴プレートの各穴に５×１０４細胞ずつ播種した。翌日、培地をフェノールレッドを含まない１０％ウシ胎児血清含有ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ（シグマ））に交換し、ＤＭＳＯに溶解した被検化合物を最終濃度３μＭもしくは１０μＭとなるように添加し、培地量を１穴あたり４００μｌとした。酸素濃度を４％としたＣＯ２インキュベーターで４８時間インキュベート後、培養上清を回収した。培養上清中のＥＰＯ濃度はＥＰＯ ＥＬＩＳＡキット（ロシュ・ダイアグノスティックス）を用いて直ちに測定した。方法は取扱説明書に準じた。
化合物を添加しない未刺激状態でのＥＰＯ産生量を１００％とし、各化合物により誘導されたＥＰＯ産生量（% of control）を求めた。結果を表２５〜２７に示す。
Figure 0005572154
Figure 0005572154
Figure 0005572154
＜結果＞
被検化合物を最終濃度３μＭ添加することにより、最大で４７６％（化合物７９）のＥＰＯ産生促進が認められた（表２５〜２７参照）。また、３μＭではＥＰＯ産生促進が認められなかった化合物４２、１２７、１４５、１４７、１５７、１５８、１６５、１６７、１６９においても、最終濃度１０μＭにすることにより、それぞれ１３８％、１３０％、１５７％、１３０％、２３７％、２４８％、１５９％、１４２％、１２０％のＥＰＯ産生促進が認められた。このことから、これらの化合物にはＥＰＯ産生促進作用があることが明らかとなり、貧血治療剤として有用であることがわかった。
試験例２
＜材料と方法＞
ヒト前赤芽球細胞株であるＫ５６２（ＡＴＣＣより入手）を完全培地（１０％ウシ胎児血清を含むＲＰＭＩ−１６４０培地）を用いて、２４穴プレートの各穴に１×１０５細胞／１ｍＬずつ播種し、１０００倍濃度の被検化合物を１μＬ添加後、ＣＯ２インキュベーター（３７℃、５％ＣＯ２）で３日間培養した。培地交換を行い、さらに３日間培養した。細胞を集め、カウントした後、細胞数を３×１０５個に揃え、ポルフィリン環の蛍光を測定することにより細胞内に産生されたヘモグロビン量を求めた。すなわち、遠心して集めた細胞を２Ｍシュウ酸５００μＬに懸濁し、３０分間加熱沸騰させ、冷却後、蛍光強度を蛍光マイクロプレートリーダー（Spectra MAX GeminiEM；モレキュラーデバイス社）を用いて測定した（Ｅｍ：４００ｎｍ Ｅｘ：６０３ｎｍ）。化合物を添加しない未刺激状態でのヘモグロビン量を１００％とし、各化合物により産生誘導されたヘモグロビン量（% of control）を求めた。その結果を表２８〜３１に示す。
Figure 0005572154
Figure 0005572154
Figure 0005572154
Figure 0005572154
＜結果＞
６μＭの被検化合物を添加することにより、最大で９１２％（化合物３）のヘモグロビン産生が認められた（表２８〜３１参照）。また、化合物４、３６、６３、９８、９９、１０２、１１１においても、薬物濃度を２０μＭにすることにより、それぞれ１６２％、１４３％、２６０％、１４２％、３０６％、１１５％、１７１％のヘモグロビン産生が認められた。従って、当該化合物には前赤芽球から赤血球への成熟を促進させ、ヘモグロビンの産生を促進させる作用があることが判明した。
以上の結果より、本発明の１−アシル−４−（置換オキシ、置換アミノ、又は置換チオ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体、より詳細には一般式（１）で表されるテトラヒドロキノリン化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物は、ＥＰＯ産生促進作用とヘモグロビン産生促進作用を有しており、貧血治療剤として有用であることが示された。
本発明は、１−アシル−４−（置換オキシ、置換アミノ、又は置換チオ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体、より詳細には一般式（１）で表されるテトラヒドロキノリン化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が、優れたＥＰＯ産生促進作用及び／又はヘモグロビン産生促進作用を有していることを初めて見出し、優れたＥＰＯ産生促進作用及び／又はヘモグロビン産生促進作用を有する経口投与可能な低分子性の貧血の予防及び／又は治療剤を提供するものである。本発明は、低分子性の新たな貧血の予防及び／又は治療剤を提供し、製薬工業において有用であり、産業上の利用可能性を有している。

Claims (5)

  1. 次の化合物群、
    １−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１２６）］；
    ４−｛１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル｝−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール［化合物（１２７）］；
    １−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−Ｎ−シアノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１２８）］；
    １−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１２９）］；
    １−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−Ｎ−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１３０）］；
    １−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−Ｎ−（３−ピリジル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１３１）］；
    １−アセチル−４−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］−Ｎ，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１３２）］；
    １−アセチル−４−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボヒドラジド［化合物（１３３）］；
    １−アセチル−４−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］−２−メチル−６−［１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン−５−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（１３４）］；
    １−アセチル−４−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］−Ｎ−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１３５）］；
    １−アセチル−４−［（ベンゾオキサゾール−５−イル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（１３６）］；
    １−アセチル−６−フルオロ−４−［（４−カルボキシフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（１３７）］；
    １−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルボロン酸［化合物（１３８）］；
    １−アセチル−２−メチル−４−（４−モルホリノフェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸［化合物（１３９）］；
    １−アセチル−Ｎ，２−ジメチル−４−（４−モルホリノフェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１４０）］；
    １−アセチル−４−（４−クロロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸［化合物（１４１）］；
    １−アセチル−４−（４−クロロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１４２）］；
    Ｎ−｛４−［（１−アセチル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）オキシ］フェニル｝メタンスルホンアミド［化合物（１４３）］；
    １−アセチル−４−［（４−シクロヘキシルフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸エチル［化合物（１４４）］；
    １−アセチル−４−［（４−シクロヘキシルフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸［化合物（１４５）］；
    １−アセチル−４−［（４−シクロヘキシルフェニル）アミノ］−Ｎ，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１４６）］；
    １−アセチル−４−［（４−シクロヘキシルフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１４７）］；
    １２−｛１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド｝−４，７，１０−トリオキサドデカン酸 ｔｅｒｔ−ブチル［化合物（１４８）］
    １２−｛１−アセチル−２−メチル−４−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド｝−４，７，１０−トリオキサドデカン酸 ｔｅｒｔ−ブチル［化合物（１４９）］；
    ４−（４−｛１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド｝フェニル）ブタン酸メチル［化合物（１５０）］；
    ４−（４−｛１−アセチル−２−メチル−４−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド｝フェニル）ブタン酸メチル［化合物（１５１）］；
    １−アセチル−４−（４−クロロフェノキシ）−２−メチル−６−モルホリノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（１５２）］；
    １−アセチル−２−メチル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸エチル［化合物（１５３）］；
    １−アセチル−２−メチル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸［化合物（１５４）］；
    １−アセチル−Ｎ，２−ジメチル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１５５）］；
    １−アセチル−２−メチル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１５６）］；
    ６−｛１−アセチル−２−メチル−４−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド｝ヘキサン酸メチル［化合物（１５７）］；
    ６−｛１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド｝ヘキサン酸メチル［化合物（１５８）］；
    １−アセチル−６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−２−メチル−４−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（１５９）］；
    １−アセチル−２−メチル−６−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−４−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（１６０）］；
    １−アセチル−２−メチル−６−モルホリノ−４−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（１６１）］；
    １−アセチル−２−メチル−４−｛［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸エチル［化合物（１６２）］；
    １−アセチル−２−メチル−４−｛［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸［化合物（１６３）］；
    １−アセチル−２−メチル−４−｛［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１６４）］；
    １−アセチル−Ｎ，２−ジメチル−４−｛［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１６５）］；
    １−アセチル−Ｎ−ベンゾイル−２−メチル−４−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１６６）］；
    １−アセチル−２−メチル−４−｛［４−（オキサゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸エチル［化合物（１６７）］；
    １−アセチル−２−メチル−４−｛［４−（オキサゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸［化合物（１６８）］；
    １−アセチル−２−メチル−４−｛［４−（オキサゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１６９）］；
    １−アセチル−Ｎ，２−ジメチル−４−｛［４−（オキサゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１７０）］；
    １−アセチル−２−メチル−４−｛［４−（１，２，３−チアジアゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸エチル［化合物（１７１）］；
    １−アセチル−２−メチル−４−｛［４−（１，２，３−チアジアゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸［化合物（１７２）］；
    １−アセチル−２−メチル−４−｛［４−（１，２，３−チアジアゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１７３）］；
    １−アセチル−Ｎ，２−ジメチル−４−｛［４−（１，２，３−チアジアゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１７４）］；
    Ｎ，１−ジアセチル−２−メチル−４−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１７５）］；
    １−アセチル−Ｎ−イソプロピル−２−メチル−４−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１７６）］；
    １−アセチル−２−メチル−４−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１７７）］；
    １−アセチル−Ｎ−シクロヘキシル−２−メチル−４−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１７８）］；
    １−アセチル−２−メチル−４−［（３−モルホリノフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸［化合物（１７９）］；
    １−アセチル−Ｎ，２−ジメチル−４−［（３−モルホリノフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１８０）］；及び、
    １−アセチル−２−メチル−４−［（３−モルホリノフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１８１）］；
    から選ばれる、テトラヒドロキノリン化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
  2. 次の化合物群、
    １−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１２６）］；
    ４−｛１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル｝−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール［化合物（１２７）］；
    １−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−Ｎ−シアノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１２８）］；
    １−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１２９）］；
    １−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−Ｎ−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１３０）］；
    １−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−Ｎ−（３−ピリジル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１３１）］；
    １−アセチル−４−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］−Ｎ，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１３２）］；
    １−アセチル−４−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボヒドラジド［化合物（１３３）］；
    １−アセチル−４−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］−２−メチル−６−［１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン−５−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（１３４）］；
    １−アセチル−４−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］−Ｎ−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１３５）］；
    １−アセチル−４−［（ベンゾオキサゾール−５−イル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（１３６）］；
    １−アセチル−６−フルオロ−４−［（４−カルボキシフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（１３７）］；
    １−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルボロン酸［化合物（１３８）］；
    １−アセチル−２−メチル−４−（４−モルホリノフェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸［化合物（１３９）］；
    １−アセチル−Ｎ，２−ジメチル−４−（４−モルホリノフェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１４０）］；
    １−アセチル−４−（４−クロロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸［化合物（１４１）］；
    １−アセチル−４−（４−クロロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１４２）］；
    Ｎ−｛４−［（１−アセチル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）オキシ］フェニル｝メタンスルホンアミド［化合物（１４３）］；
    １−アセチル−４−［（４−シクロヘキシルフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸エチル［化合物（１４４）］；
    １−アセチル−４−［（４−シクロヘキシルフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸［化合物（１４５）］；
    １−アセチル−４−［（４−シクロヘキシルフェニル）アミノ］−Ｎ，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１４６）］；
    １−アセチル−４−［（４−シクロヘキシルフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１４７）］；
    １２−｛１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド｝−４，７，１０−トリオキサドデカン酸 ｔｅｒｔ−ブチル［化合物（１４８）］
    １２−｛１−アセチル−２−メチル−４−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド｝−４，７，１０−トリオキサドデカン酸 ｔｅｒｔ−ブチル［化合物（１４９）］；
    ４−（４−｛１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド｝フェニル）ブタン酸メチル［化合物（１５０）］；
    ４−（４−｛１−アセチル−２−メチル−４−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド｝フェニル）ブタン酸メチル［化合物（１５１）］；
    １−アセチル−４−（４−クロロフェノキシ）−２−メチル−６−モルホリノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（１５２）］；
    １−アセチル−２−メチル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸エチル［化合物（１５３）］；
    １−アセチル−２−メチル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸［化合物（１５４）］；
    １−アセチル−Ｎ，２−ジメチル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１５５）］；
    １−アセチル−２−メチル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１５６）］；
    ６−｛１−アセチル−２−メチル−４−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド｝ヘキサン酸メチル［化合物（１５７）］；
    ６−｛１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド｝ヘキサン酸メチル［化合物（１５８）］；
    １−アセチル−６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−２−メチル−４−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（１５９）］；
    １−アセチル−２−メチル−６−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−４−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（１６０）］；
    １−アセチル−２−メチル−６−モルホリノ−４−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［化合物（１６１）］；
    １−アセチル−２−メチル−４−｛［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸エチル［化合物（１６２）］；
    １−アセチル−２−メチル−４−｛［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸［化合物（１６３）］；
    １−アセチル−２−メチル−４−｛［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１６４）］；
    １−アセチル−Ｎ，２−ジメチル−４−｛［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１６５）］；
    １−アセチル−Ｎ−ベンゾイル−２−メチル−４−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１６６）］；
    １−アセチル−２−メチル−４−｛［４−（オキサゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸エチル［化合物（１６７）］；
    １−アセチル−２−メチル−４−｛［４−（オキサゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸［化合物（１６８）］；
    １−アセチル−２−メチル−４−｛［４−（オキサゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１６９）］；
    １−アセチル−Ｎ，２−ジメチル−４−｛［４−（オキサゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１７０）］；
    １−アセチル−２−メチル−４−｛［４−（１，２，３−チアジアゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸エチル［化合物（１７１）］；
    １−アセチル−２−メチル−４−｛［４−（１，２，３−チアジアゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸［化合物（１７２）］；
    １−アセチル−２−メチル−４−｛［４−（１，２，３−チアジアゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１７３）］；
    １−アセチル−Ｎ，２−ジメチル−４−｛［４−（１，２，３−チアジアゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１７４）］；
    Ｎ，１−ジアセチル−２−メチル−４−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１７５）］；
    １−アセチル−Ｎ−イソプロピル−２−メチル−４−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１７６）］；
    １−アセチル−２−メチル−４−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１７７）］；
    １−アセチル−Ｎ−シクロヘキシル−２−メチル−４−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１７８）］；
    １−アセチル−２−メチル−４−［（３−モルホリノフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸［化合物（１７９）］；
    １−アセチル−Ｎ，２−ジメチル−４−［（３−モルホリノフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１８０）］；及び、
    １−アセチル−２−メチル−４−［（３−モルホリノフェニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［化合物（１８１）］；
    からなる化合物群から選ばれるテトラヒドロキノリン化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の１種又は２種以上の化合物、及び製薬上許容される担体とを含有してなる医薬組成物。
  3. 医薬組成物が、ＥＰＯの産生を促進させるためのものである請求項２に記載の医薬組成物。
  4. 医薬組成物が、ヘモグロビンの産生を促進させるためのものである請求項２に記載の医薬組成物。
  5. 医薬組成物が、貧血の予防及び／又は治療用である請求項２〜４のいずれかに記載の医薬組成物。
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