MX2010011097A - Compuesto de aciltiourea o sal del mismo, y uso del mismo. - Google Patents

Compuesto de aciltiourea o sal del mismo, y uso del mismo.

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Yoshimitsu Suda
Kosuke Egami
Hidenori Fujita
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Taiho Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

Proveer un agente antitumor que exhibe un excelente efecto inhibidor de c-Met y mitiga los efectos secundarios por virtud de afectar selectivamente las células del tumor en las cuales se expresa específicamente el c-Met; la invención provee un compuesto de aciltiourea representado por la fórmula (I): (Ver fórmula I) (en donde cada uno de R1 y R2, que puede ser igual o diferente, representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo de C3-10 opcionalmente sustituido, un grupo hidrocarburo aromático de C6-14 opcionalmente sustituido, o un grupo heterocíclico saturado o insaturado opcionalmente sustituido, o R1 y R2 pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido; R3 representa un grupo alquilo de C1-6 y cada R4, R5, y R6, que puede ser igual o diferente del otro, representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi de C1-6, un grupo alquilamino de C1-6, un grupo hidrocarburo aromático opcionalmente sustituido, o un grupo heterocíclico saturado o insaturado opcionalmente sustituido, o R5 y R6 pueden formar un anillo junto con el anillo fenilo al cual están unidos) o una sal del mismo.

Description

COMPUESTO DE ACILTIOUREA O SAL DEL MISMO. Y USO DEL MISMO CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere a un compuesto de aciltiourea novedoso o una sal del mismo, y al uso del mismo.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La enzima c-Met es una tirosina cinasa receptora identificada como un proto-oncogén y exhibe su función fisiológica cuando se enlaza al HGF que sirve como un ligando. En los tejidos normales, el c-Met ejerce una función en la regeneración, curación de heridas, y formación de órganos. No obstante, en muchas células cancerígenas (células de cáncer de riñon, cáncer de estómago, cáncer de pulmón, cáncer colorectal, cáncer pancreático, cáncer de ovarios, cáncer de células del hígado, cáncer de cabeza y cuello, melanoma, etc.), se promueve la aparición de la sobreexpresión, mutación, o traslocación del c-Met, llevando a un estado excesivamente activado (Documento no de Patente 1). Bajo tales circunstancias, el c-Met ejerce una función en la proliferación celular, infiltración/metástasis, tumorígénesis, neovascularización, y anti-apoptosis (véase los Documentos no de Patente 2, 3, y 4). Además, muchos estudios han revelado que la sobreexpresión y la elevación en el nivel de activación del c-Met en las células cancerígenas se correlaciona negativamente con la prognosis, y se sabe que el c-Met es un factor asociado con una prognosis deficiente de cáncer (véase los Documentos no de Patente 5 y 6).
Por lo tanto, si se administra un fármaco que específicamente inhibe el c-Met en las células cancerígenas/de tumor en las cuales se activa el c-Met a través de una sobreexpresión, podría inhibirse la proliferación, infiltración, y metástasis de células cancerígenas más específicamente e intensamente, con lo cual se espera que el fármaco contribuya al tratamiento del cáncer, a prolongar la vida de los pacientes, y a mejorar su calidad de vida. En tanto, en la terapia actual, ya que el nivel de expresión y el nivel de activación del c-Met sirven como índices para la estratificación de pacientes, los pacientes pueden recibir una terapia apropiada, lo cual es altamente preferido desde un punto de vista ético.
Hasta ahora, se ha estudiado ampliamente el uso de los compuestos de aciltiourea como agentes farmacéuticos u otros agentes (véase los Documentos de Patente 1 a 7). No obstante, no ha sido reportado el compuesto de aciltiourea de la presente invención representado por la fórmula (I), el compuesto que tiene un grupo aminocarbonilo que sirve como un sustituyente en la posición 6 del anillo de quinolina y un grupo alcoxi que sirve como un sustituyente en la posición 7 del anillo de quinolina.
Documentos Relacionados de la Técnica Documentos no de Patente Documento no de Patente 1 : Cáncer Letters, 225, p. 1 -26 (2005) Documento no de Patente 2: J. Cell Biol. 1 1 1 , p. 2097-2108 (1990) Documento no de Patente 3: Semin Cáncer Biol, 1 1 , p. 153-165 (2001) Documento no de Patente 4: Am. J. Pathol., 158, p. 1 11 1-1 120 (2001) Documento no de Patente 5: Jpn. J. Cáncer Res., 87, p. 1063- 1069 (1996) Documento no de Patente 6: Cáncer, 85(9), p.1894-1902 (1999) Documentos de Patente Documento de Patente 1 : WO 2001/047890 Documento de Patente 2: WO 2002/032872 Documento de Patente 3: WO 2003/000660 Documento de Patente 4: WO 2005/030140 Documento de Patente 5: WO 2005/121125 Documento de Patente 6: WO 2006/104161 Documento de Patente 7: WO 2006/108059 BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Problemas que se resuelven mediante la invención Un objetivo de la presente invención es proveer un agente antitumor que exhibe un excelente efecto inhibidor de c-Met y que mitiga los efectos secundarios por virtud de dañar selectivamente a las células del tumor en las cuales se expresa específicamente el c-Met.
Medios para resolver los problemas Los presentes inventores han realizado estudios extensivos para resolver el problema antes mencionado, y han encontrado que, en comparación con los compuestos convencionales que tienen un efecto inhibidor del c-Met, un compuesto de aciltiourea de la presente invención representado por la fórmula (I), el compuesto que tiene un grupo aminocarbonilo que sirve como un sustituyente en la posición 6 del anillo de quinolina y un grupo alcoxi que sirve como un sustituyente en la posición 7 del anillo de quinolina, (1 ) tiene un efecto inhibidor de c-Met equivalente o mayor que ese de los compuestos convencionales en estudios in vitro, (2) exhibe un daño selectivo mayor a las células de tumor en las cuales el c-Met está sobre expresado o altamente activado, en comparación con las células de tumor en las cuales el c-Met se expresa a un nivel bajo y en las células normales, y (3) mitiga los efectos secundarios y exhibe una regresión potente del tumor en estudios in vivo usando modelos de xenoinjertos. En otras palabras, los inventores han encontrado que el compuesto de aciltiourea representado por la fórmula (I), que actúa selectivamente en las células de tumor en las cuales se expresa específicamente el c-Met, mitiga los efectos secundarios y es útil como un excelente agente antitumor. La presente invención ha sido efectuada con base en este hallazgo.
En consecuencia, la presente invención provee un compuesto de aciltiourea representado por la fórmula (I): (en donde cada uno de R1 y R2, que puede ser igual o diferente, representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C-i-6 opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo de C3-io opcionalmente sustituido, un grupo hidrocarburo aromático de Ce-14 opcionalmente sustituido, o un grupo heterocíclico saturado o insaturado opcionalmente sustituido, o R1 y R2 pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido; R3 representa un grupo alquilo de d-6; y cada R4, R5, y R6, que puede ser igual o diferente del otro, representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de Ci-6 opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi de C^, un grupo alquilamino de Ci-6, un grupo hidrocarburo aromático opcionalmente sustituido, o un grupo heterocíclico saturado o ¡nsaturado opcionalmente sustituido, o R5 y R6 pueden formar un anillo junto con el anillo fenilo al cual están unidos) o una sal del mismo.
La presente invención también provee un agente farmacéutico que contiene, como un ingrediente activo, un compuesto de aciltiourea representado por la fórmula (I) o una sal del mismo.
La presente invención también provee una composición farmacéutica que comprende un compuesto de aciltiourea representado por la fórmula (I) o una sal del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también provee el uso de un compuesto de aciltiourea representado por la fórmula (I) o una sal del mismo para producir un agente antitumor.
La presente invención también provee un método para el tratamiento del cáncer, que comprende administrar, a un sujeto en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de un compuesto de aciltiourea representado por la fórmula (I) o una sal del mismo.
Efectos de la invención El Documento de Patente 6 describe un compuesto similar al compuesto de la presente invención, el compuesto descrito tiene un anillo de quinolina y una estructura de aciltiourea. No obstante, el Documento de Patente 6 no describe dicho compuesto que tiene un grupo aminocarbonilo como un sustituyente en la posición 6 del anillo de quinolina, cuyo sustituyente es un aspecto característico de la presente invención. Como se muestra en los Ejemplos de Prueba que se describen posteriormente, el compuesto de la presente invención, caracterizado por tener un grupo aminocarbonilo como sustituyente en la posición 6 del anillo de quinolina, exhibe, en las pruebas in vitro, una actividad inhibidora de la c-Met cinasa equivalente o mayor que esa del compuesto similar descrito en el Documento de Patente 6 (compuesto comparativo 1). No obstante, de manera sorprendente, cuando se administra a una dosis a la cual el compuesto comparativo 1 podría ser tóxico, el compuesto de la presente invención no exhibió toxicidad (es decir, pérdida de peso corporal). Por lo tanto, la dosis del compuesto puede aumentar, y se observó un efecto potente reductor de tumor en ratones desnudos, sometidos a pruebas in vivo.
Como se describió anteriormente, el compuesto (I) de la presente invención o una sal del mismo tiene una excelente acción inhibidora del c-Met en las pruebas in vitro, la acción inhibidora del c-Met teniendo alta selectividad a las células de tumor en las cuales se expresa específicamente el c-Met, y exhibe un efecto potente reductor de tumor en las pruebas in vivo. Por lo tanto el compuesto de la invención es un agente antitumor útil que mitiga los efectos secundarios.
Las enfermedades tratadas a través de la administración de un fármaco que contiene el compuesto de la presente invención incluyen, por ejemplo, tumores malignos tales como cáncer de cabeza y cuello, cáncer de esófago, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer de hígado, cáncer de la vesícula biliar/ducto biliar, cáncer del tracto biliar, cáncer pancreático, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer cervical, cáncer uterino, cáncer de riñon, cáncer de vejiga, cáncer de próstata, tumor testicular, sarcoma de tejido óseo y suave, leucemia, linfoma maligno, mieloma múltiple, cáncer de piel, cáncer de cerebro y mesotelíoma. Además, el compuesto de la invención es particularmente efectivo para el tratamiento de enfermedades proliferativas que involucran la inducción de la diferenciación y la proliferación de células (por ejemplo, enfermedades malignas de la piel proliferativas e inmunológicas que involucran la queratinización o inflamación tal como psoriasis); es útil como inmunosupresor en el tratamiento de enfermedades inmunológicas tales como reumatismo; y en el trasplante de órganos.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Fig. 1 es una gráfica que muestra los efectos de los compuestos de la presente invención y esos de los compuestos comparativos, en el peso corporal de ratones.
La Fig. 2 es una gráfica que muestra los efectos antitumor de los compuestos de la presente invención y de un compuesto comparativo en las pruebas in vivo.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En la presente invención, cuando ha sido añadida la expresión "opcionalmente sustituido" a información estructural, se refiere a que la estructura relevante puede tener uno o más sustituyentes en una posición(es) químicamente sustituible.
El tipo, número, y ubicación del sustituyente(s) presente en la estructura no están particularmente limitados. Cuando están presentes dos o más sustituyentes, pueden ser idénticos o diferentes entre sí. Ejemplos del "sustituyente" incluyen un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alcanoilo de Ci.6, un grupo alquilo de Ci-6, un grupo cicloalquilo de C3-1C un grupo alquenilo de C2-6, un grupo alcoxi de C^e, un grupo amino, un grupo alquilamino de C-i-6, un grupo alcanoilamino de Ci-6, un grupo alquilaminocarbonilo de C -6, un grupo alquilsulfonilo de Ci-6, un grupo hidrocarburo de C6-14 aromático, un grupo heterocíclico saturado o insaturado, un grupo heterocíclico-carbonilo saturado o insaturado, y un grupo oxo. Cuando existe o está presente el sustituyente(s), el número del mismo es típicamente 1 a 3.
En la fórmula (I), el "grupo alquilo de C-i-6" en el " grupo alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido" representado como R1 o R2 es un grupo alquilo de C1 a C6 lineal o ramificado. Ejemplos del grupo alquilo incluyen grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, tert-butilo, n-pentilo, isopentilo, n-hexilo, e isohexilo.
En la fórmula (I), el "grupo cicloalquilo de C3-io" en el " grupo cicloalquilo de 03.10 opcionalmente sustituido" representado como R1 o R2 es un grupo cicloalquilo de C3 a C10. Ejemplos incluyen grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclohexilo.
En la fórmula (I), el "grupo hidrocarburo de C6-14 aromático" en el "grupo hidrocarburo de C6-14 aromático opcionalmente sustituido" representado como R1 o R2 es un grupo hidrocarburo de C6 a C14 aromático. Ejemplos incluyen grupos fenilo y naftilo.
En la fórmula (I), el "grupo heterocíclico saturado o insaturado" en el "grupo heterocíclico saturado o insaturado opcionalmente sustituido" representado como R1 o R2 es un grupo heterocíclico saturado o insaturado monocíclico o bicíclico que tiene uno o más átomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno, y un átomo de azufre. Ejemplos incluyen grupos pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolino, tiomorfolino, homopiperidinilo, tetrahidrotienilo, imidazolilo, tienilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolinilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirazilo, pirimidinilo, piridazilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, metilendioxifenilo, etilendioxifenilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, benzoimidazolilo, benzoxazol, benzotiazolilo, purinilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, y quinoxalilo. Entre ellos, se prefieren los heterociclos de 5 a 7 miembros saturados cada uno con uno o dos átomos de nitrógeno; por ejemplo, grupos pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, homopiperidinilo, y tetrahidrotienilo.
En la fórmula (I), ejemplos del " anillo heterocíclico que contiene nitrógeno" en el "anillo heterocíclico que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido" formado de R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos incluyen grupos heterocíclicos saturados que contienen nitrógeno tales como grupos pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, y morfolino. De estos, se prefieren los grupos pirrolidinilo y piperidinilo.
En la fórmula (I), ejemplos del "grupo alquilo de Ci-6" representado como R3 incluyen los grupos alquilo antes mencionados. De estos, se prefiere el grupo alquilo de Cí , con el grupo metilo siendo el más preferido.
En la fórmula (I), ejemplos del átomo de halógeno representado como R4, R5, o R6 incluyen un átomo de flúor, un átomo de bromo, un átomo de cloro, y un átomo de yodo. De estos, se prefiere un átomo de flúor y un átomo de cloro.
En la fórmula (I), el "grupo alquilo de Ci-6" en el "grupo alquilo de C-i-6 opcionalmente sustituido" representado como R4, R5, o R6 incluye los grupos alquilo antes mencionados. De estos, se prefiere el grupo metilo.
En la fórmula (I), el "grupo alcoxi de Ci-6" en el "grupo alcoxi de Ci-6 opcionalmente sustituido" representado como R4, R5, o R6 es un grupo alcoxi de C1 a C6 lineal o ramificado. Ejemplos incluyen grupos metoxi, etoxi, n-propiloxi, isopropiloxi, n-butiloxi, sec-butiloxi, tert-butiloxi, n-pentiloxi, y n-hexiloxi. De estos, se prefieren los grupos alcoxi de C1.3, con el grupo metoxi siendo el más preferido.
En la fórmula (I), el "grupo alquilamino de d-6" en el "grupo alquilamino de Ci-6 opcionalmente sustituido" representado como R4, R5, o R6 es un grupo amino mono o di-sustituido con el grupo alquilo de C1-6 antes mencionado. Ejemplos incluyen grupos metilamino, etilamino, dimetilamino, metiletilamino, n-propilamino, isopropilamino, n-butilamino, sec-butilamino, ter-butilamino, n-pentilamino, y n-hexilamino.
En la fórmula (I), el "grupo hidrocarburo aromático" en el "grupo hidrocarburo aromático opcionalmente sustituido" representado como R4, R5, o R6 es el grupo hidrocarburo de C6 a C14 antes mencionado. Ejemplos de miembros preferidos incluyen grupos fenilo y naftilo.
En la fórmula (I), el "heterociclo saturado o insaturado" en el "heterociclo saturado o insaturado opcionalmente sustituido" representado como R4, R5, o R6 incluye los grupos heterociclos saturados o insaturados antes mencionados. Ejemplos de miembros preferidos incluyen heterociclos saturados de 5 a 7 miembros cada uno con uno o dos átomos de nitrógeno tal como grupos pirrolidinilo, piperidinilo, y piperazinilo.
Ejemplos del anillo formado junto con el anillo fenilo al cual R5 y R6 están unidos incluyen un anillo naftaleno, un anillo quinolina, un anillo quinazolina, un anillo indol, un anillo bencimidazol, un anillo metilendioxifenilo, y un anillo etilendioxifenilo.
Detalles de los sustituyentes antes mencionados se describen a continuación. Ejemplos del átomo de halógeno incluyen los átomos de halógeno antes mencionados. Ejemplos del grupo alcanoilo de C1-6 incluyen grupos formilo, acetilo, propionilo, y butililo. Ejemplos del grupo de alquilo d-6 incluyen los grupos alquilo de C1.6 antes mencionados. Ejemplos del grupo cicloalquilo de C3- 0 incluyen los grupos cicloalquilo de C3-10 antes mencionados. Ejemplos del grupo alquenilo de C2-6 incluyen grupos vinilo y 2-propenilo. Ejemplos del grupo alcoxi de Ci-6 incluyen los grupos alcoxi de Ci-6 antes mencionados. Ejemplos del grupo alquilamino de C-i-6 incluyen los grupos alquilamino de Ci-6 antes mencionados. Ejemplos del grupo alcanoilamino de Ci-6 incluyen grupos amino cada uno sustituido con el grupo alcanoilo de Ci-6 antes mencionado. Ejemplos del grupo alquilaminocarbonilo de Ci-6 incluyen grupos aminocarbonilo cada uno mono o di-sustituido con el grupo alquilo de Ci-6 antes mencionado. Ejemplos del grupo alquilsulfonilo de C-i-6 incluyen grupos sulfonilo cada uno sustituido con el grupo alquilo de Ci-6 antes mencionado. Ejemplos del grupo hidrocarburo de C6-14 aromático incluyen los grupos hidrocarburo de C6-i aromáticos antes mencionados. Ejemplos del grupo heterocíclico saturado o insaturado incluyen el grupo heterocíclico saturado o insaturado antes mencionado.
R1 es preferiblemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-3, con un átomo de hidrógeno y un metilo siendo más preferidos. Entre ellos, es particularmente preferido un átomo de hidrógeno.
R2 es preferiblemente un grupo alquilo de Ci-6 opcionalmente sustituido, un grupo hidrocarburo de C6-i4 aromático opcionalmente sustituido, o un grupo heterocíclico saturado o insaturado opcionalmente sustituido.
El grupo alquilo de d-6 representado como R2 es más preferiblemente un grupo alquilo de C -4, siendo particularmente preferidos los grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, y sec-butilo. Ahora, el sustituyente del grupo alquilo de C1-6 representado como R2 se describirá a detalle. El sustituyente es preferiblemente seleccionado de entre un grupo hidroxilo, un grupo cicloalquilo de C3-10, un grupo alcoxi de Ci-6, un grupo alquilamino de Ci-6> un grupo alcanoilamino de Ci-6, un grupo alquilsulfonilo de Ci-6, un grupo hidrocarburo aromático, un grupo heterocíclico saturado o insaturado, un grupo alquilaminocarbonilo de Ci-6, y un grupo heterocíclico-carbonilo saturado o insaturado. El grupo cicloalquilo de 03.10 es más preferiblemente un grupo ciclohexilo. El grupo alcoxi de C1-6 es más preferiblemente un grupo alcoxi de 01-3? siendo particularmente preferidos los grupos metoxi, etoxi, e isopropiloxi. El grupo alcoxi de Ci-6 puede tener además un sustituyente. Dicho sustituyente es preferiblemente un grupo hidroxilo. El grupo alquilamino de Ci-6 es más preferiblemente un grupo dietilamino. El grupo alcanoilamino de C1-6 es más preferiblemente un grupo acetilamino. El grupo alquilsulfonilo de Ci-e es más preferiblemente un grupo metilsulfonilo. El grupo hidrocarburo aromático es más preferiblemente un grupo fenilo. El grupo heterocíclico saturado o insaturado es más preferiblemente un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros que tiene 1 a 4 átomo(s) de nitrógeno y/o átomo(s) de oxígeno, siendo particularmente preferidos los grupos pirrolidinilo, morfolino, díoxolanilo, tetrahidropiranilo, piridilo, y tetrazolilo. El grupo heterocíclico saturado o insaturado puede tener además un sustituyente. Dicho sustituyente es preferiblemente un grupo alquilo de (particularmente un grupo metilo) o un grupo oxo. El grupo alquilaminocarbonilo de Ci-6 es más preferiblemente un grupo etilaminocarbonilo, dimetilamino, o metilbutilamino. El grupo alquilaminocarbonilo de puede tener además un sustituyente. Dicho sustituyente es preferiblemente un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi de Ci_6 (particularmente un grupo metoxi). El grupo heterocíclico-carbonilo saturado o insaturado grupo es más preferiblemente un grupo heterocíclico-carbonilo de 5 a 7 miembros saturado que tiene 1 o 2 átomo(s) de nitrógeno y/o átomo(s) de oxígeno, siendo particularmente preferidos los grupos pirrolidinilcarbonilo y morfolincarbonilo. El grupo heterocíclico-carbonilo saturado o insaturado puede tener además un sustituyente. Dicho sustituyente es preferiblemente átomo de halógeno (particularmente un átomo de flúor), o un grupo alquilo de Ci-6 (particularmente un grupo metilo) el cual puede tener un grupo hidroxilo.
El grupo hidrocarburo de C6-14 aromático representado como R2 es más preferiblemente un grupo fenilo. Modalidades específicas del sustituyente del grupo hidrocarburo de C6-i4 aromático representado como R2 es preferiblemente un grupo alquilo de Ci-6, siendo el más preferido el grupo metilo.
El grupo heterocíclico saturado o insaturado representado como R2 es un grupo heterociclo de 5 a 7 miembros saturado que tiene 1 o 2 átomo(s) de nitrógeno o átomo(s) de azufre, siendo más preferidos los grupos piperidinilo, homopiperidinilo, y tetrahidrotienilo. Modalidades específicas del sustituyente del grupo heterocíclico saturado o insaturado representado como R2 es preferiblemente un grupo hidroxilo, un grupo alcanoilo de Ci-6, un grupo alcoxicarbonilo de Ci-6, un grupo alquilaminocarbonilo de C1-6, o un grupo oxo, siendo más preferido un grupo hidroxilo, un grupo acetilo, un grupo etilaminocarbonilo, un grupo ter-butiloxicarbonilo, y un grupo oxo.
R2 es particularmente preferiblemente un grupo metilo, metoxietilo, morfolinetilo, morfolincarbonilmetilo, 2-hidroxi-n-butilo, 2-hidroxi-2-metil-n-propilo, o 1-hidroxi-n-butan-2-ilo. En el caso del grupo 1-hidroxi-n-butan-2-ilo, es particularmente preferida una forma (S).
R4 es preferiblemente un átomo de halógeno, siendo particularmente preferido un átomo de flúor y un átomo de cloro. El lugar de R4 es preferiblemente la posición 2 o la posición 3, siendo particularmente preferida la posición 2.
Cada R5 y R6 es preferiblemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido, o un grupo alcoxi de C-i-3. El sustituyente del grupo alquilo de Ci-6 representado como R5 o R6 es preferiblemente un átomo de halógeno, siendo más preferido un átomo de flúor.
En un caso preferido, uno de R5 y R6 es un átomo de hidrógeno, y el otro es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo, o un grupo metoxi. En una modalidad más preferida, uno de R5 y R6 es un átomo de hidrógeno, y el otro es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno. Cuando uno de R5 y R6 es un átomo de hidrógeno, y el otro es un átomo de halógeno, el lugar de R6 es preferiblemente la posición 2 o la posición 4.
En la presente invención, son particularmente preferidos los siguientes compuestos de aciltiourea y sales de los mismos. -4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-7-metoxi-N-metilquinolin-6-carboxamida •4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-7-metoxi-N-(metoxietilo)quinolin-6-carboxamida •4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-7-metoxi-N-(2-morfolinetil)quinolin-6-carboxamida ¦4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-7-metoxi-N-(2-morfolino-2-oxoetil)quinolin-6-carboxamida •4-(2-fluoro-4-(3-(2-(4-fluorofenil)acetil)tioureido)fenoxi)-N-(2-hidroxibutil)-7-metoxiquinolin-6-carboxam¡da -4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-7-metoxiquinolin-6-carboxamida (S)-4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-N-(1-hidroxibutan-2-il)-7-metoxiquinolin-6-carboxamida •4-(2-fluoro-4-(3-(2-(4-fluorofenil)acetil)tioureido)fenoxi)-7-metoxi-N-(2-morfolinetil)quinolin-6-carboxamida (S)-4-(2-fluoro-4-(3-(2-(4-fluorofenil)acetil)t¡oureido)fenoxi)-N-(1-hidroxibutan-2-il)-7-metoxiquinolin-6-carboxamida (S)-4-(2-fluoro-4-(3-(2-(2-fluorofenil)acetil)tioureido)fenoxi)-N-(1-hidroxibutan-2-il)-7-metoxiquinolin-6-carboxamida (S)-4-(4-(3-(2-(4-clorofenil)acetil)tioureido)-2-fluorofenoxi)-N-(1-hidroxibutan-2-il)-7-metoxiquinolin-6-carboxamida.
El compuesto de aciltiourea de la presente invención representado como la fórmula (I) también abarca un estereoisómero del mismo, un isómero óptico del mismo, y un solvato del mismo como un hidrato.
El compuesto de aciltiourea de la presente invención representado como la fórmula (I) puede ser una sal. La sal es preferiblemente una sal farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de la sal incluyen sales de una base inorgánica, sales de una base orgánica, sales con un ácido inorgánico, sales con un ácido orgánico, sales con aminoácidos ácidos, y sales con aminoácidos básicos.
Ejemplos específicos de sales de una base inorgánica incluyen sales de metal alcalino (por ejemplo, sodio o potasio) y sales de metal alcalinotérreo (por ejemplo, magnesio o calcio).
Ejemplos de la base orgánica que forma las sales incluyen trimetilamina, trietilamina, piridina, N-metilpiridina, N-metilpirrolidona, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, y diciclohexilamina.
Ejemplos del ácido inorgánico incluyen ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido nítrico, ácido fosfórico.
Ejemplos del ácido orgánico incluyen ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido malónico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido láctico, ácido malico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico, y ácido metanosulfónico.
Ejemplos del aminoácido ácido incluyen ácido glutámico y ácido aspártico, y ejemplos del aminoácido ácido incluyen lisina, asparagina, y ornitina.
El compuesto de aciltiourea de la presente invención representado como la fórmula (I) puede ser un profármaco farmacéuticamente aceptable. No se impone una limitación particular al profármaco farmacéuticamente aceptable, y puede usarse cualquier profármaco en tanto que pueda transformarse a un compuesto representado como la fórmula (I) bajo condiciones fisiológicas in vivo (ácido gástrico o enzima) vía hidrólisis, oxidación, o reducción. Ejemplos del profármaco incluyen compuestos de éster tal como metil éster, etil éster, propil éster, fenil éster, carboxioximetil éster, y etoxicarbonil éster, que modifican un grupo carboxilo. Ejemplos de profármacos típicos son compuestos que se transforman en los compuestos (I) bajo las condiciones fisiológicas que se describen en "Development of Drugs, vol. 7, p. 163-198)" publicado por Hirokawa Shoten (1990).
El compuesto de aciltiourea de la presente invención representado como la fórmula (I) o una sal del mismo también abarca un hidrato del mismo, un solvato del mismo, y un polimorfo cristalino del mismo.
El compuesto de la presente invención puede producirse a través del esquema que se describe a continuación. Los materiales en bruto requeridos para la síntesis del compuesto de la presente invención pueden ser productos comerciales o pueden producirse a través de un método descrito en la literatura. En el esquema, los sustituyentes se usan con los mismos significados que los definidos en la fórmula (I).
En el esquema, L representa un grupo saliente, P representa un grupo alquilo inferior o un grupo bencilo que tiene un sustituyente, específicamente un grupo metilo, etilo, metoximetilo, ter-butilo, bencilo, 4- nitrobencilo, 4-metoxibencilo, etc. Los otros grupos son los mismos que los definidos en la fórmula (I).
Etapa 1 En la etapa 1 , el compuesto (I-2) se produce del compuesto (1-1). Específicamente, el compuesto (1-1), que puede producirse de acuerdo con el procedimiento descrito en WO 2002-032872, es tratado con cloruro de tionilo, oxicloruro de fósforo, etc. que sirve como un solvente, para así introducir un halogenuro como un grupo saliente L. La temperatura de reacción es 0°C a temperatura de reflujo, preferiblemente 80°C a temperatura de reflujo. El tiempo de reacción es 0.1 a 100 horas, preferiblemente 1 a 24 horas. Si se requiere, puede añadirse un volumen de 0.001 a 1 , preferiblemente de 0.002 a 0.1 , con respecto al compuesto (1-1), de N,N-dimetilformamida.
Después del término de la reacción anterior, además del grupo saliente L, el grupo carboxilo en la posición 6 también se convierte a halogenuro ácido. Luego, el halogenuro ácido reacciona con el alcohol P-OH opcionalmente en la presencia de una base, para así introducir un grupo protector P, con lo cual puede producirse el compuesto (I-2). No se impone una limitación particular al solvente, en tanto que el solvente no reaccione con el halogenuro ácido, y puede emplearse una base como el solvente. Ejemplos del alcohol P-OH incluyen metanol, etanol, ter-butanol, alcohol bencílico, alcohol 4-nitrobencílico, y alcohol 4-metoxibencílico. El alcohol puede usarse en una cantidad de 1 equivalente a una cantidad equivalente de solvente, preferiblemente 10 equivalentes a una cantidad equivalente de solvente. Ejemplos de la base incluyen aminas orgánicas tales como trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4- (N.N-dimetilamino)piridina, lutidina, y collidina; carbonato ácido de sodio, carbonato de sodio, metóxido de sodio, metóxido de potasio, etóxido de sodio, etóxido de potasio, y ter-butóxido de potasio. La base puede usarse en una cantidad relativa de 1 a 200, preferiblemente 1.5 a 100, con respecto al compuesto (1-1). La temperatura de reacción es -30°C a temperatura de reflujo, preferiblemente 0 a 50°C. El tiempo de reacción es 0.1 a 100 horas, preferiblemente 1 a 24 horas.
Etapa 2 La etapa 2 involucra una reacción de acoplamiento entre el compuesto (I-2) y el compuesto (I-3), para así producir el compuesto (I-4). El compuesto (I-3) puede usarse en una cantidad relativa de 1 a 100 equivalentes, preferiblemente 1.1 a 10 equivalentes, con respecto al compuesto (I-2). La reacción de acoplamiento preferiblemente se realiza en presencia de una base. Ejemplos de la base incluyen aminas orgánicas tales como trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, lutidina, y collidina; y las bases inorgánicas tales como carbonato ácido de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, y carbonato de cesio. La base puede usarse en una cantidad relativa de 1 a 100 equivalentes, preferiblemente 2 a 10 equivalentes. No se impone una limitación particular al solvente empleado en la reacción, en tanto que el solvente no reaccione fácilmente con los compuestos (I-2), (I-3), y (I-4), etc. Ejemplos del solvente incluyen ?,?-dimetilacetamida, éter difenílico, clore-benceno, 1 ,2-diclorobenceno, N-metilpirrolidin-2-ona, y sulfóxido de dimetilo. Estos solventes pueden usarse solos o en combinación. La temperatura de reacción es -30 a 300°C, preferiblemente 30 a 200°C. El tiempo de reacción es 0.1 a 100 horas, preferiblemente 0.5 a 24 horas.
Etapa 3 En la etapa 3, el grupo nitro del compuesto (I-4) se reduce para así producir el compuesto (I-5). La reducción del grupo nitro puede realizarse con un agente reductor tal como cloruro de hierro-amonio o hierro-ácido acético. Si el compuesto (I-4) no incluye Cl, Br, o I, o un grupo funcional tal como bencilo, 4-nitrobencilo, o 4-metoxibencilo, como el grupo P, puede seleccionarse la hidrogenación catalítica. Cuando se usa cloruro de hierro-amonio, como solvente puede usarse agua, metanol, etanol, 2-propanol, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, tolueno, cloruro de metileno, cloroformo, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, ?,?-dimetilacetamida, N-metilpirrolidin-2-ona, sulfóxido de dimetilo, etc. Estos solventes pueden usarse solos o en combinación. La temperatura de reacción es 0 a 200°C, preferiblemente 30 a 100°C. El tiempo de reacción es 0.1 a 100 horas, preferiblemente 0.5 a 24 horas.
Cuando se emplea la hidrogenación catalítica, ejemplos del catalizador empleado en la reacción incluyen 5-10% Pd-C e hidróxido de paladio. El catalizador puede usarse en una cantidad relativa de 0.01 a 10, preferiblemente 0.02 a 5, con respecto al compuesto (I-4). La fuente de hidrógeno, por ejemplo, ácido fórmico, formato de amonio, ciclohexeno, o diciclohexeno, puede usarse en una cantidad de 1 a 200 equivalentes, preferiblemente 1.1 a 100 equivalentes. Cuando se emplea hidrógeno, la presión de hidrógeno puede 0.01 a 3.0 MPa y es preferiblemente 0.1 a 1.0 MPa. Ejemplos del solvente incluyen metanol, etanol, tetrahidrofurano, acetato de etilo, ?,?-dimetilformamida, y dimetilformamida, y estos solventes puede usarse solos o en combinación.
Etapa 4 En la etapa 4, el compuesto (I-7) se produce del compuesto (I-5) mediante el uso de un tioisocianato (I-6). El tioisocianato (I-6) puede producirse por separado a través del procedimiento descrito en WO 2005-082855 de un halogenuro ácido o un ácido carboxílico. El compuesto (I-6) puede usarse en una cantidad de 1 a 100 equivalentes con respecto al compuesto (I-5), preferiblemente 1.1 a 30 equivalentes. No se impone una limitación particular al solvente empleado en el reacción, y puede usarse hexano, tolueno, tetrahidrofurano, acetonitrilo, ?,?-dimetilformamida, N-metilpirrolidin-2-ona, metanol, etanol, isopropanol, etc. Estos solventes pueden usarse solos o en combinación. La temperatura de reacción es -30 a 20O°C, preferiblemente 0 a 100°C. El tiempo de reacción es 0.1 a 100 horas, preferiblemente 0.5 a 24 horas.
Etapa 5 En la etapa 5, se produce un ácido carboxílico (1-8) a partir del éster (1-7). La reacción puede realizarse bajo condiciones básicas o ácidas, o puede ser una hidrogenación catalítica, con lo cual el éster se convierte al ácido carboxílico.
Cuando el grupo P es metilo o etilo, la desprotección se realiza preferiblemente bajo condiciones básicas. Ejemplos de la base incluyen carbonato ácido de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, e hidróxido de litio. La base puede usarse en una cantidad de 1 a 100 equivalentes, preferiblemente 1.1 a 30 equivalentes. Ejemplos del solvente incluyen agua, metanol, etanol, isopropanol, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, y N,N-dimetilformamida. Estos solventes puede usarse solos o en combinación.
Cuando el grupo P es, por ejemplo, ter-butilo, la desprotección se realiza preferiblemente bajo condiciones ácidas. Ejemplos del ácido incluyen ácido clorhídrico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido sulfúrico, y ácido tosílico. El ácido puede usarse en 1 N a una cantidad de solvente equivalente, preferiblemente 2N a una cantidad de solvente equivalente. Ejemplos del solvente incluyen agua, metanol, etanol, isopropanol, acetato de etilo, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, cloruro de metileno, y cloroformo. Estos solventes puede usarse solos o en combinación.
Cuando el grupo P es, por ejemplo, bencilo, 4-nitrobencilo, o 4-metoxibencilo, la desprotección se realiza preferiblemente a través de hidrogenación catalítica en la presencia de un catalizador. El catalizador de la hidrogenación puede ser Pd-C al 5-10% o hidróxido de paladio. El catalizador puede usarse en una cantidad relativa de 0.01 a 10 con respecto al compuesto (I-7), preferiblemente 0.02 a 5. La fuente de hidrógeno, por ejemplo, hidrógeno, ácido fórmico, formato de amonio, ciclohexeno, o 1 ,4-diciclohexeno, puede usarse en una cantidad de 1 a 200 equivalentes, preferiblemente 1.1 a 100 equivalentes. Ejemplos del solvente incluyen metanol, etanol, isopropanol, tetrahidrofurano, acetato de etilo, y N,N-dimetilformamida, y estos solventes puede usarse solos o en combinación.
En cualquier combinación, la temperatura de reacción es -30 a 200°C, preferiblemente 0 a 100°C, y el tiempo de reacción es 0.1 a 100 horas, preferiblemente 0.5 a 24 horas.
Etapa 6 La etapa 6 involucra una reacción de condensación entre el ácido carboxílico (I-8) y una amina (I-9). La etapa 6, para producir el compuesto (I), puede realizarse vía un halogenuro ácido a partir del ácido carboxílico (I-8) o mediante el uso de un agente de condensación comúnmente empleado.
En el procedimiento vía halogenuro ácido, primero, el ácido carboxílico (I-8) se convierte a su cloruro ácido mediante el uso de cloruro de tionilo, oxicloruro de fósforo, etc. en una cantidad de solvente equivalente. La temperatura de reacción es -30 a 200°C, preferiblemente 0 a 100°C. El tiempo de reacción es 0.1 a 100 horas, preferiblemente 1 a 24 horas.
Entonces, a través de la introducción de una amina (I-9) en el halogenuro ácido así formado, puede producirse el compuesto (I). Si se requiere, puede usarse una base. Ejemplos de la base incluyen aminas orgánicas tales como trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, lutidina, y collidina; y bases inorgánicas tales como carbonato ácido de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, metóxido de sodio, metóxido de potasio, etóxido de sodio, etóxido de potasio, y ter-butóxido de potasio. La amina (I-9) puede usarse en una cantidad de 1 a 100 equivalentes, preferiblemente 1.1 a 50 equivalentes. Ejemplos del solvente empleado en la reacción incluyen tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, tolueno, cloruro de metileno, cloroformo, acetonitrilo, ?,?-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, y sulfóxido de dimetilo.
Alternativamente, puede usarse un agente de condensación en la producción del compuesto (I). Ejemplos del agente de condensación incluyen ?,?'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), ?,?'-diisopropilcarbodiimida (DIC), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (WSC), difenilfosforil azida (DPPA), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitris(dimet¡lamino)fosfonio (BOP), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitripirrolidinfosfonio (PyBOP), fosfato de 7-azabenzotriazol-1-il-oxitris(pirrolidin)fosfonio (PyAOP), hexafluorofosfato de bromotris(p¡rrol¡din)fosfonio (BroP), hexafluorofosfato de clorotris(pirrolidin-1-il)fosfonio (PyCroP), 3-(dietoxifosforilox¡)-1 ,2,3-benzotriaz¡n-4(3H)-ona (DEPBT), hexafluorofosfato de 0-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilouronio (HATU), y clorhidrato de 4-(5,6-dimetoxi-1 ,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolina (DMTMM). En combinación con el agente de condensación, pueden usarse aditivos tales como 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAt), y N-hidroxisuccinimida (HOSu). Estos aditivos pueden usarse en cantidades de 0.1 a 100 equivalentes, preferiblemente 1 a 10 equivalentes. Si se requiere, puede usarse una base tal como trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, lutidina, o collidina en una cantidad de 0.1 a 100 equivalentes, preferiblemente 1 a 10 equivalentes. La amina (I-9) puede usarse en la misma cantidad mencionada anteriormente. No se impone una limitación particular al solvente, y puede emplearse agua, metanol, etanol, 2-propanol, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, tolueno, cloruro de metileno, cloroformo, acetonitrilo, N,N-d¡metilformamida, ?,?,-dimetilacetamida, sulfóxido de dimetilo, etc. La temperatura de reacción es -30 a 200°C, preferiblemente 0 a 100°C. El tiempo de reacción es 0.1 a 100 horas, preferiblemente 0.5 a 24 horas.
En otros procedimientos a los mencionados anteriormente, el compuesto (1-5) puede transformarse a su amida de acuerdo con las etapas 5 y 6, y luego el compuesto (I) puede producirse de acuerdo con la etapa 4. Cuando el grupo P es metilo, el compuesto (1-5) puede transformarse a su amida a través de una técnica comúnmente conocida tal como aminolisis, y luego puede producirse el compuesto (I) de acuerdo a la etapa 4.
El compuesto así producido de la presente invención y sus intermediarios de síntesis pueden aislarse y purificarse por medios de aislamiento/purificación conocidos en general (por ejemplo, recristalización, cristalización, destilación, o cromatografía en columna). En general, el compuesto de la presente invención y sus intermediarios de síntesis pueden transformarse a las sales farmacéuticamente aceptables del mismo a través de un método conocido, y las sales pueden transformarse a las formas libres del mismo.
Cuando se emplea como un fármaco, el compuesto (I) de la presente invención se mezcla con un portador farmacéutico opcional, y la mezcla puede formarse en una variedad de formas de dosificación de acuerdo con los propósitos preventivos o terapéuticos. Puede emplearse cualquier forma de dosificación, y ejemplos incluyen agentes orales, líquidos de inyección, supositorios, ungüentos, y cataplasmas. De estos, preferiblemente se emplean los agentes orales. Estas formas de dosificación pueden producirse a través de métodos generalmente conocidos y empleados en la técnica.
Como portadores farmacéuticos, puede usarse una variedad de sustancias portadoras orgánicas e inorgánicas que son generalmente empleadas para formar formulaciones. Ejemplos del portador para una formulación sólida incluyen un excipiente, un aglutinante, un desintegrante, un lubricante, y un colorante, y ejemplos del portador para una formulación líquida incluyen un solvente, un agente de solubilización, un agente de suspensión, un agente de tonificación, un agente amortiguador, y un agente emoliente. Si se requiere, también pueden usarse aditivos de formulación tales como un conservante, un antioxidante, un colorante, un agente edulcorante, y un estabilizador.
Puede prepararse una forma sólida peroral a través del mezclado del compuesto de la presente invención con un excipiente, y con un excipiente, aglutinante, desintegrante, lubricante, colorante, agente saborizante/desodorante, etc., opcional, y formar la mezcla en tabletas, tabletas revestidas, gránulos, polvo, cápsulas, etc. a través de un método conocido en la técnica.
Ejemplos del excipiente incluyen lactosa, sacarosa, D-manitol, glucosa, almidón, carbonato de calcio, caolín, celulosa microcristalina, y ácido salicílico anhidro.
Ejemplos del aglutinante incluyen agua, etanol, 1 -propanol, 2-propanol, jarabe simple, glucosa líquida, a-almidón líquido, gelatina líquida, D-manitol, carboximetil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil almidón, metil celulosa, etil celulosa, goma laca, fosfato de calcio, y polivinilpirrolidona.
Ejemplos del desintegrante incluyen almidón seco, alginato de sodio, agar en polvo, carbonato ácido de sodio, carbonato de calcio, lauril sulfato de sodio, estearato de monoglicerilo, y lactosa.
Ejemplos del lubricante incluyen talco purificado, estearato de sodio (sal), estearato de magnesio, bórax, y polietilen glicol.
Ejemplos del colorante incluyen óxido de titanio y óxido de hierro.
Ejemplos del agente saborizante/desodorante incluyen sacarosa, cáscara de naranja, ácido cítrico, y ácido tartárico.
Puede prepararse una formulación líquida oral al mezclar el compuesto de la presente invención con un agente saborizante, amortiguador, estabilizante, o desodorante, etc., y formar la mezcla en un agente líquido interno, jarabe, elíxir, etc. a través a método conocido en la técnica. El agente saborizante/desodorante empleado en la preparación puede ser cualquiera de los miembros antes mencionados. Ejemplos del amortiguador incluyen citrato de sodio. Ejemplos del estabilizante incluyen tragacanto, goma arábiga, y gelatina. Sí se requiere, la formulación oral puede revestirse a través de un método conocido con un material de revestimiento entérico o un material de revestimiento para mantener el efecto del mismo. Ejemplos de dicho material de revestimiento incluyen hídroxipropilmetil celulosa, etil celulosa, hidroximetil celulosa, hidroxipropil celulosa, polioxietilen glicol, y Tween 80 (marca registrada).
Pueden prepararse soluciones de inyección al mezclar el compuesto de la presente invención con aditivos tales como un regulador de pH, amortiguador, estabilizante, agente de tonifícación, y agente anestésico local, y formando la mezcla a través de un método conocido en la técnica, para proveer así líquidos de inyección subcutánea, intramuscular, e intravenosa. Ejemplos del regulador de pH y amortiguador incluyen citrato de sodio, acetato de sodio, y fosfato de sodio. Ejemplos del estabilizante incluyen pirosulfito de sodio, EDTA, ácido tioglicólico, y ácido tioláctico. Ejemplos del anestésico local incluyen clorhidrato de procaína y clorhidrato de lidocaína. Ejemplos del agente de tonificación incluyen cloruro de sodio, glucosa, D-manitol, y glicerina.
Pueden prepararse supositorios al mezclar el compuesto de la presente invención con un portador de formulación conocido en la técnica tal como polietilen glicol, lanolina, manteca de cacao, y triglicérido de ácido graso, y con un agente tensoactivo opcional tal como Tween 80 (marca registrada), y formar la mezcla en supositorios a través de un método conocido en la técnica.
Pueden prepararse ungüentos al mezclar el compuesto de la presente invención con aditivos opcionales generalmente empleados en la técnica tal como a base, estabilizante, humectante, y conservante, y al formar la mezcla en ungüentos a través de un método conocido en la técnica. Ejemplos de la base incluyen parafina líquida, petrolato blanco, cera de abejas blanca, alcohol octildodecílico, y parafina. Ejemplos del conservante incluyen p-hidroxibenzoato de metilo, p-hidroxibenzoato de etilo, y p-hidroxibenzoato de propilo.
Pueden prepararse cataplasmas al aplicar el ungüento, crema, gel, pasta, etc., antes mencionada a un soporte empleado comúnmente a través de un método de rutina. Ejemplos de soportes apropiados incluyen tela tejida y no tejida hecha de algodón, fibra cortada, o fibra química, y película y lámina espumada formadas de cloruro de vinilo suave, polietileno, poluretano, etc.
La cantidad del compuesto de la presente invención incorporado dentro de cualquiera de las formas de dosificación unitaria antes mencionadas varía de acuerdo con la forma del fármaco y los síntomas del paciente al cual se administra el compuesto. No obstante, generalmente, en una forma de dosificación unitaria, la cantidad es preferiblemente aproximadamente 0.05 a 1 ,000 mg (agente oral), aproximadamente 0.01 a 500 mg (solución de inyección), o aproximadamente 1 a 1 ,000 mg (supositorio).
La dosis diaria del fármaco que tiene cualquiera de las formas de dosificación anteriores varía de acuerdo con los síntomas, peso corporal, edad, sexo, etc. de un paciente y no puede determinarse de manera equivocada. No obstante, la dosis diaria para un adulto (peso corporal: 50 kg) es generalmente aproximadamente 0.05 a 5,000 mg, preferiblemente 0.1 a 1 ,000 mg. Preferiblemente, el fármaco se administra en una sola dosis diaria o de una manera divida (por ejemplo, 2 o 3).
EJEMPLOS Las modalidades detalladas de la presente invención se describen a manera de Ejemplos y Ejemplos de Pruebas Farmacológicas, los cuales no deberán considerarse como limitativos de la misma.
EJEMPLO 1 Ter-butil 4-cloro-7-metoxiquinolin-6-carboxilato (1 a) Ácido 4-hidroxi-7-metoxiquinolin-6-carboxíl¡co, (descrito en WO 2002/032872) (25 g) se disolvió en cloruro de tionilo (100 mL), y se añadió ?,?-dimetilformamida (5 mL) a la solución, seguido por calentamiento a reflujo bajo calentamiento por 2 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se azeotropizó con tolueno. El producto se añadió a una solución de ter-butoxipotasio (150 g, 6 veces la cantidad) en ter-butanol (300 mL) en un baño de hielo, seguido por agitación por 17 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y se añadió agua (300 mL) a la misma en un baño de hielo, seguido por extracción con n-hexano (300 mL). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada (300 mL) y se secó sobre sulfato de sodio, seguido por concentración bajo presión reducida, para así producir el compuesto 1a (10.5 g, rendimiento: 31%). 1H-RMN (CDCI3) d: 8.73 (1 H, d, J= 4.2 Hz), 8.50 (1 H, s), 7.49 (1 H, s), 7.38 (1 H, d, J=4.8 Hz), 4.03 (3H, s), 1.64 (9H, s); ESI-MS m/z 294 (MH+).
Ter-butil 4-(2-fluoro-4-n¡trofenoxi)-7-metoxiquinolin-6-carboxilato (1b) El compuesto 1a (3.60 g) se disolvió en N-metilpirrolidin-2-ona (14 mL), y se añadieron a la solución diisopropiletilamina (6.55 mL) y 2-fluoro- 4-nitrofenol (2.89 g). La mezcla se calentó a 140°C y se agitó por 4 horas. A la mezcla de reacción, se añadió agua destilada en un baño de hielo, y el precipitado se filtró, para así producir el compuesto 1b (4.71 g, rendimiento: 93%). 1H-RMN (DMSO-de) d: 8.75 (1 H, d, J=4.8 Hz), 8.47 (1 H, dd, J=10.4 Hz, 2.8 Hz), 8.38 (1 H, s), 8.23 (1 H, ddd, J=8.8 Hz, 1.2 Hz, 1.2 Hz), 7.74 (1 H, t, J=8.0 Hz), 7.55 (1 H, s), 6.78 (1 H, d, J= 5.2 Hz), 3.99 (3H, s), 1.54 (9H, s); ESI-MS m/z 415 (MH+).
Ter-butil 4-(4-amino-2-fluorofenoxi)-7-metoxiquinolin-6-carboxilato (1c) El compuesto 1b (400 mg) se disolvió en una mezcla de agua-etanol (1 :1) (10 mL), y se añadieron polvo de hierro (1.0 g) y cloruro de amonio (1.0 g) a la misma, seguido por agitación a 80°C por 2 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite para así remover el polvo de hierro, y se añadió agua (100 mL) al filtrado, seguido por extracción con acetato de etilo (50 mL). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada (100 mL) y se secó sobre sulfato de sodio, seguido por concentración bajo presión reducida, para así producir el compuesto 1c (335 mg, rendimiento: 93%). 1H-RMN (DMSO-de) d: 8.65 (1 H, d, J=5.2 Hz), 8.40 (1H, s), 7.48 (1H, s), 7.10 (1 H, t, J=9.2 Hz), 6.55 (1H, dd, J=13.2 Hz, 2.8 Hz), 6.48 -6.44 (2H, m), 5.51 (2H, s), 3.96 (3H, s), 1.55 (9H, s); ESI-MS m/z 385 (MH+).
Ter-butil 4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-7-metoxiquinolin-6-carboxilato (1d) Se disolvieron cloruro de fenilacetilo (1.10 mL) y tiocianato de potasio (1.21 g) en acetonitrilo (15 mL), seguido por agitación a 70°C por 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. Después, el producto se separó con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (100 mL) y acetato de etilo (50 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera saturada (100 mL) y se secó sobre sulfato de sodio, seguido por concentración bajo presión reducida, para así producir tioisocianato de fenilacetilo. Este producto (tioisocianato de fenilacetilo) no se sometió a purificación posterior y se disolvió en tolueno (8 mL). Se añadió una solución (12 mL) del compuesto 1c en tolueno-etanol (5:1) a la solución de tolueno, seguido por agitación a temperatura ambiente por 3 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se purificó a través de cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 100% acetato de etilo), para así producir el compuesto 1d (620 mg, rendimiento: 53%). 1H-RMN (CDCI3) d. 12.62 (1H, s), 8.70 (1H, s), 8.58 (1H, s), 8.09 (1H, dd, J=11.8 Hz, 2.0 Hz), 7.81 (1 H, s), 7.51 -7.30 (7H, m), 6.71 (1 H, s), 4.18 (3H, s), 3.78 (2H, s), 1.64 (6H, s); ESI-MS m/z 562 (MH+).
Clorhidrato de] ácido 4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-7-metoxiquinolin-6-carboxílico (1e) El compuesto 1d (88.0 mg) se disolvió en solución de HCI-dioxano 4N, seguido por agitación a 70°C por 1 hora. El precipitado en la mezcla de reacción se filtró, para así producir el compuesto 1e (67.1 mg, rendimiento: 79%). 1H-R N (DMSO-de) d: 12.54 (1H, s), 11.86 (1H, s), 8.98 (1H, d, J=6.4 Hz), 8.70 (1 H, s), 8.11(11-1, d, J=12.4 Hz), 7.74 - 7.73 (1 H, m), 7.65-7.60 (2H, m), 7.37 - 7.32 (4H, m), 7.30 -7.25 (1 H, m), 6.91 (1 H, d, J=6.0 Hz), 4.04 (3H, s), 3.83 (2H, s); ESI-MS m/z 506 (MH+). 4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioure¡do)fenoxi)-N-(3-isopropiloxipropil)-7-metoxiquinolin-6-carboxamida (1 ) El compuesto 1e (13.2 mg), 3-isopropoxipropilamina (9.11 µ?_), y clorhidrato de 4-(5,6-dimetoxi-1 ,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolina n-hidrato (en lo siguiente referido como DMTMM- n-hidrato) (8.67 mg) se disolvieron en tetrahidrofurano (1 mL), seguido por agitación a temperatura ambiente por 2 horas. La mezcla de reacción se destiló bajo presión reducida, y se añadió agua al residuo. El precipitado se filtró, para así producir el compuesto 1 del título (1 .6 mg, rendimiento: 79%). 1H-RMN (DMSO-de) d: 12.51 (1 H, s), 11.83 (1 H, s), 8.69 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.54 (1 H, s), 8.39 (1H, t, J=4.8 Hz), 8.04 (1 H, dd, J=12.4 Hz, J=2.0 Hz), 7.58 - 7.49 (3H, m), 7.39 - 7.34 (4H, m), 7.32 -7.27 (1 H, m), 6.53 (1 H, d, J=5.2 Hz), 4.02 (3H, s), 3.84 (2H, s), 3.58 -3.50 (1 H, m), 3.45 (2H, t, J=6.0 Hz), 3.40 - 3.36 (2H, m), 1.79 - 1.68 (2H, m), 1.09 (6H, d, J=6.0 Hz); ESI-MS m/z 605 (MH+).
EJEMPLO 2 N-((2,2-dimetil-1.3-dioxolan-4-il)metil)-4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetintioureido)fenoxi)-7-metoxiquinolin-6-carboxamida (2) Similar a la síntesis del Ejemplo 1 , del compuesto 1e (19.4 mg), (2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-il)metanamina (13.5 µ?_), y DMTMM n-hídrato (1 1.9 mg), fue producido el compuesto 2 del título (9.3 mg, rendimiento: 42%). 1H-RMN (CDCI3) d: 12.50 (1 H, s), 9.26 (1H, s), 8.66 (1 H, dd, J=5.4 Hz, 0.8 Hz), 8.52 (1 H, s), 8.23 (1 H, t, J=5.6 Hz), 7.96 (1 H, dd, J=1 1.2 Hz, J=2.8 Hz), 7.53 (1 H, s), 7.46 - 7.37 (4H, m), 7.32 -7.28 (3H, m), 6.44 (1 H, dd, J=7.2 Hz), 4.43 - 4.38 (1 H, m), 4.13 - 4.09 (1 H, m), 4.12 (3H, s), 3.79 -3.71 (3H, m), 2.42 (2H, t, J=8.0 Hz), 3.76 (2H, s), 1.49 (3H, s), 1.43 (1H, s), 1.39 (2H, s); ESI-MS m/z 619 (MH+).
EJEMPLO 3 N-(2.3-Dih¡droxiproD¡n-4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-7-metoxiquinolin-6-carboxamida (3) Similar a la síntesis del Ejemplo 1 , del compuesto 1e (20.1 mg), 3-amino-1 ,2-propanodiol (8.45 mg), y DMTMM n-hidrato (12.3 mg), fue producido el compuesto 3 del título (5.1 mg, rendimiento: 24%). 1H-RMN (DMSO-de) d: 12.50 (1 H, s), 11.82 (1 H, s), 8.69 (1H, s), 8.69 (1 H, d, J=5.2 Hz), 8.48 (1 H, t, J=5.6 Hz), 8.39 (1 H, t, J=4.8 Hz), 8.04 (1H, dd, J=12.0 Hz, J=2.4 Hz), 7.58 - 7.50 (3H, m), 7.37 - 7.33 (4H, m), 7.31 -7.26 (1 H, m), 6.52 (1 H, d, J=5.4 Hz), 4.92 (1 H, br), 4.65 (1 H, br), 4.03 (3H, s), 3.82 (2H, s), 3.65 (1 H, t, J=5.6 Hz), 3.52 - 3.46 (1 H, m), 3.43 -3.37 (3H, m, J=6.0 Hz); ESI-MS m/z 579 (MH+).
EJEMPLO 4 4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-7-metoxi-N-(Diridin-3-¡lmetil)quinolin-6-carboxamida (4) Similar a la síntesis del Ejemplo 1 , del compuesto 1e (16.7 mg), 3-p¡col¡lamina (7.79 µ?_), y DMTMM n-hidrato (10.2 mg), fue producido el compuesto 4 del título (8.1 mg, rendimiento: 44%). 1H-RMN (DMSO-d6) d: 12.50 (1 H, s), 11.81 (1 H, s), 9.01 (1 H, t, J=7.6 Hz), 8.69 (1 H, d, J=5.2 Hz), 8.58 (1H, d,J=1.6 Hz), 8.57 (1H, s), 8.45 (1H, dd, J=4.8 Hz, 1.0 Hz), 8.02 (1 H, dd, J=12.8 Hz, 1.6Hz), 7.77 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.56 - 7.48 (4H, m), 7.39 - 7.33 (6H, m), 7.31 - 7.26 (1H, m), 6.52 (1 H, d, J=5.6 Hz), 4.55 (2H, d, J=6.0 Hz), 4.03 (3H, s), 3.82 (2H, s); ESI-MS m/z 596 (MH+).
EJEMPLO 5 4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-7-metoxi-N-(3-(2-oxopirrol¡din-1 -il)propil)quinolin-6-carboxamida (5) Similar a la síntesis del Ejemplo 1 , del compuesto 1e (18.8 mg), N-(3'-aminopropil)-2-pirrolidinona (12.2 µ?_), y DMTMM n-hidrato (11.5 mg), fue producido el compuesto 5 del título (5.5 mg, rendimiento: 25%). 1H-RMN (CDCI3) d: 12.53 (1 H, s), 9.24 (1 H, s), 8.76 (1 H, s), 8.65 (1 H, d, J=5.6 Hz), 8.53 (1 H, t, J=6.0 Hz), 7.95 (1H, dd, J=12.0 Hz, J=2.4 Hz), 7.52 (1H, s), 7.45 - 7.37 (4H, m), 7.32 - 7.30 (2H, m), 7.23 (1 H, d, J=8.4 Hz), 6.42 (1H, dd, J=5.2 Hz, 1.2 Hz), 4.17 (3H, s), 3.76 (2H, s), 3.52 -3.42 (6H, m), 2.42 (2H, t, J=8.0 Hz), 2.06 (2H, tt, J=7.6 Hz),1.86 (2H, tt ,J=6.0 Hz);ESI- LRMS m/z 630 (MH+).
EJEMPLO 6 4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-7-metoxi-N-metilquinolin-6-carboxamida (6) Similar a la síntesis del Ejemplo 1 , el compuesto 1e (20 mg), solución acuosa de metilamina al 40% (5 µ?), y DMTMM n-hidrato (22 mg) se disolvieron en tetrahidrofurano (1 mL), seguido por agitación a 30°C por 1 hora, para así producir el compuesto 6 del título (18.4 mg, rendimiento: 96%). 1H-RMN (DMSO-d6) d: 12.51 (1 H, s), 11.83 (1 H, s), 8.69 (1 H, d, J=4.8 Hz), 8.60 (1 H, s), 8.38 (1 H, d, J=4.8 Hz), 8.03 (1H, dd, J=12.4 Hz, J=2.0 Hz), 7.58 - 7.50 (4H, m), 7.39 - 7.34 (4H, m), 6.53 (1 H, d, J=5.2 Hz), 4.03 (3H, s), 3.84 (2H, s), 2.84 (3H, d, J=4.8 Hz);ESI-MS m/z 518 (MH+).
EJEMPLO 7 4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-7-metoxi-N-(metoxietil)quinolin-6-carboxamida (7) Similar a la síntesis del Ejemplo 1 , el compuesto 1e (20 mg), 2-metoxietilenamina (6 mg), DMTMM n-hidrato (22 mg) se disolvieron en etanol (1 mL), seguido por agitación a 30°C por 1 hora, para así producir el compuesto del título 7 (17.3 mg, rendimiento: 83%). 1H-RMN (DMSO-de) d: 12.51 (1?, s), 11.83 (1?, s), 8.71 -8.69 (1 H, m), 8.62 (1H, s), 8.54 - 8.44 (1H, m), 8.04 (1 H, dd, J=12.4 Hz,1.6 Hz), 7.58 - 7.50 (3H, m), 7.36 - 7.34 (4H, m), 7.32 - 7.27 (1H, m), 6.53 (1H, d, J=4.8 Hz), 4.04 (3H, s), 3.84 (2H, s), 3.50 - 3.48 (4H, m), 3.30 (3H, s); ESI-MS m/z 562 (MH+).
EJEMPLO 8 N-(2-(dietilamino)etil)-4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-7-metoxiquinolin-6-carboxamida (8) Similar a la síntesis del Ejemplo 1 , del compuesto 1e (22.6 mg), 2-(dietilamino)etilamina (14.8 µ?_), y DMTMM n-hidrato (13.8 mg), fue producido el compuesto 8 del título (12.3 mg, rendimiento: 49%). 1H-RMN (DMSO-de) d: 12.50 (1H, s), 11.83 (1 H, s), 8.73 -8.70 (1 H, m), 8.72 (1 H, s), 8.51 (1 H, t, J=5.2 Hz), 8.04 (1H, dd, J=12.8 Hz, 1.6 Hz), 7.58 - 7.50 (3H, m), 7.38 - 7.33 (4H, m), 7.31 - 7.27 (1 H, m), 6.53 (1 H, d, J=6.0 Hz), 4.05 (3H, s), 3.84 (2H, s), 3.42 - 3.37 (2H, m), 2.67 -2.53 (6H, m), 1.01 (6H, t, J=7.2 Hz); ESI-MS m/z 604 (MH+).
EJEMPLO 9 4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-7-metoxi-N-(2-morfolinetil)quinolin-6-carboxamida (9) Similar a la síntesis del Ejemplo 1 , del compuesto 1e (9.6 mg), 2-morfolinetilamina (5.77 µ?), y DMTMM n-hidrato (5.88 mg), fue producido el compuesto 9 del título (3.3 mg, rendimiento: 30%). 1H-RMN (CDCI3) 5: 12.53 (1 H, s), 9.26 (1H, s), 9.08 (1H, t, J=3.6 Hz), 8.72 (1 H, s), 8.66 (1 H, d, J=5.0 Hz), 7.95 (1H, dd, J=11.6 Hz, 2.4 Hz), 7.55 (1 H, s), 7.45 - 7.36 (4H, m), 7.32 - 7.24 (3H, m), 6.44 (1 H, dd, J=5.2 Hz, 0.8 Hz), 4.37 (2H, d, J=4.0 Hz), 4.18 (3H, s), 3.79 -3.72 (7H, m), 3.77 (2H, s), 3.52 (2H, t, J=4.8 Hz); ESI-MS m/z 618 (MH+).
EJEMPLO 10 4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-N-(2-(2-hidroxietoxi)etil)-7-metoxiquinolin-6-carboxamida (10) Similar a la síntesis del Ejemplo 1 , del compuesto 1e (9.7 mg), 2-(2-aminoetoxi)etanol (4.44 µ?), y DMTMM n-hidrato (5.94 mg), fue producido el compuesto 10 del título (3.0 mg, rendimiento: 28%). 1H-RMN (DMSO-de) d: 12.51 (1 H, s), 11.83 (1 H, s), 8.70 (1H, d, J=5.2 Hz), 8.64 (1 H, s), 8.49 (1 H, t, J=5.2 Hz), 8.04 (1H, d, J=12.2 Hz), 7.58 - 7.50 (3H,m), 7.38 - 7.34 (4H, m), 7.31 -7.27 (1 H, m), 6.52 (1 H, d, J=5.2 Hz), 4.62 (1 H, t, J=5.2 Hz), 4.04 (3H, s), 3.84 (2H, s), 3.58 (2H, t, J=5.6 Hz), 3.54 -3.47 (6H, m); ESI-MS m/z 592 (MH+).
EJEMPL0 11 N-(2-acetamidoetil)-4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-7-metoxiquinolin-6-carboxamida (1 1 ) Similar a la síntesis del Ejemplo 1 , del compuesto 1e (20.7 mg), N-acetiletilendiamina (9.75 mg), y DMTMM n-hidrato (12.7 mg), fue producido el compuesto 1 1 del título (5.4 mg, rendimiento: 20%). 1H-RMN (DMSO-d6) d: 12.49 (1 H, s), 11.82 (1 H, s), 8.68 (1 H, dd, J=5.2 Hz, 2.8 Hz), 8.63 (1 H, d, J=2.4 Hz), 8.48 (1 H, t, J=5.6 Hz), 8.02 (1 H, d, J=12.4 Hz), 7.98 (1 H, s), 7.56 - 7.49 (3H, m), 7.36 - 7.32 (4H, m), 7.30 -7.26 (1 H, m), 6.51 (1 H, d, J=5.2 Hz), 4.02 (3H, s), 3.82 (2H, s), 3.38 -3.35 (2H, m), 3.28 - 3.22 (2H, s), 1.82 (3H, s)¡ ESI-MS m/z 590 (MH+).
EJEMPLO 12 N-n.3-dihidroxipropan-2-il)-4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxí)-7-metoxiquinolin-6-carboxamida (12) Similar a la síntesis del Ejemplo 1 , del compuesto 1e (37.1 mg), 2-amino-1 ,3-propanodiol (15.6 mg), y DMTMM n-hidrato (22.7 mg), fue producido el compuesto 12 del título (11.5 mg, rendimiento: 29%). 1H-RMN (DMSO-d6) d: 12.50 (1 H, s), 11.82 (1 H, s), 8.74 (1H, s), 8.69 (1H, d, J=5.2 Hz), 8.29 (1 H, d, J=8.0 Hz), 8.03 (1 H, dd, J=12.0 Hz, 2.0 Hz), 7.57 - 7.50 (3H, m), 7.35 - 7.33 (4H, m), 7.31 -7.26 (1H, m), 6.52 (1 H, d, J=5.2 Hz), 4.80 (2H, t, J=5.2 Hz), 4.04 (3H, s), 3.99 -3.94 (1H, m), 3.83 (2H, s), 3.61 - 3.56 (2H, m), 3.54 - 3.47 (2H, m); ESI-MS m/z 579 (MH+).
EJEMPLO 13 Ter-butil 4-(4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-7-metoxiquinolin-6-carboxamido)-6-carboxamido)piperidina-1-carboxilato (13) Similar a la síntesis del Ejemplo 1 , del compuesto 1e (750 mg), 4-amino-1-Boc-piperidina (332 mg), trietilamina (230 µ?_), y DMTMM n-hidrato (459 mg), fue producido el compuesto 13 del título (446 mg, rendimiento: 52%). 1H-RMN (CDCI3) d: 12.50 (1 H, s), 9.24 (1 H, s), 8.66 (1 H, d, J=5.4 Hz), 8.49 (1H, s), 7.96 (1H, dd, J=11.6 Hz, 2.4 Hz), 7.83 (1 H, d, J=7.6 Hz), 7.53 (1H, s), 7.47 - 7.37 (4H, m), 7.33 -7.29 (3H, m), 6.44 (1 H, d, J=5.0 Hz, 1.2 Hz), 4.23 (1 H, br), 4.11 (3H, s), 4.03 -4.01 (1H, m), 3.76 (2H, s), 3.04 (3H, t, J=12.0 Hz), 2.92 (1 H, t, J=10.8 Hz), 2.09 - 1.98 (3H, m), 1.48 (9H, s); ESI-MS m/z 688 (MH+).
EJEMPLO 14 Diclorhidrato de 4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-7-metoxi-N-(piperidin-4-il)quinolin-6-carboxamida (14) El compuesto 13 (446 mg) se disolvió en solución 4N de HCI-dioxano, seguido por agitación a temperatura ambiente por 1 hora. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo se azeotropizó con tolueno, para así producir el compuesto del título 14 (406 mg, rendimiento: 95%). 1H-RMN (DMSO-de) d: 12.50 (1H, s), 11.82 (1 H, s), 8.67 (1H, d, J=5.2 Hz), 8.44 (1H, s), 8.30 (1 H, d, J=7.6 Hz), 8.02 (1 H, dd, J=12.8 Hz, 1.6 Hz), 7.57 - 7.44 (3H, m), 7.37 - 7.33 (4H, m), 7.31 -7.26 (1 H, m), 6.51 (1 H, d, J=5.2 Hz), 4.04 - 3.96 (1H, br), 3.99 (3H, s), 3.93 (2H, s), 3.96 -3.79 (4H, m), 3.83 (2H, s), 2.92 (2H, br), 1.83 (1H, m); ESI-MS m/z 588 (MH+).
EJEMPLO 15 N-(1-(etilcarbamoil)piperidin-4-il)-4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-7-metoxiquinolin-6-carboxamida (15) El compuesto 14 (335 mg) fue suspendido en tetrahidrofurano (5 mL), y se añadieron trietilamina (212 µ?) e isocianato de etilo (71.2 µ?) a la suspensión, seguido por agitación a temperatura ambiente por 15 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y el sólido formado se filtró, para así producir el compuesto 15 del título (271 mg, rendimiento: 81%). 1H-RMN (DMSO-de) d: 12.50 (1 H, s), 11.82 (1 H, s), 8.67 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.44 (1 H, s), 8.28 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.02 (1H, d, J=12.8), 7.56 -7.48 (3H, m), 7.35 -7.28 (5H, m), 6.51 (1H, d, J=4.8 Hz), 6.45 (1 H, t, J=4.8 Hz), 3.99 (4H, s), 3.88 (2H, d, J=12.8 Hz), 3.82 (2H, s), 3.06 -2.99 (2H, m), 2.82 (3H, t, J=12.0 Hz), 1.43 - 1.34 (3H, m), 0.99 (3H, t, J=7.2 Hz); ESI-MS m/z 659 (MH+).
EJEMPLO 16 4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-7-metoxi-N-(2-oxoazepan-3-il)quinolin-6-carboxamida (16) Similar a la síntesis del Ejemplo 1 , del compuesto 1e (260 mg), DL-a-amino-s-caprolactama (73.7 mg), trietilamina (134 µ?), y DMTMM n- hidrato (159 mg), fue producido el compuesto 16 del título (221 mg, rendimiento: 75%). 1H-RMN (DMSO-d6) d: 12.50 (1 H, s), 11.82 (1H, s), 9.19 (1H, d, J=6.0 Hz), 8.90 (1 H, s), 8.71 (1 H, d, J=5.2 Hz), 8.05 - 7.96 (2H, m), 7.60 -7.51 (3H, m), 7.37 - 7.33 (4H, m), 7.31 - 7.26 (1 H, m), 6.53 (1H, d, J=4.4 Hz), 4.65 -4.61 (1 H, m), 4.10 (3H, s), 3.96 (2H, s), 3.83 (2H, s), 2.07 (1 H, d, J=12.8 Hz), 1.94 - 1.90 (1 H, m), 1.79 - 1.69 (2H, m), 1.47 - 1.38 (1 H, m), 1.29 -1.20 (1 H, m); ESI-MS m/z 616 (MH+).
EJEMPL0 17 4-(2-fluoro-4-(3-(2-fen¡lacetil)tioureido)fenoxi)-7-metoxi-N-(2-oxo-2-(pirrolidin-1 -il)etil)quinolin-6-carboxamida (17) Similar a la síntesis del Ejemplo 1 , del compuesto 1e (304 mg), clorhidrato de 2-amino-1-(pirrolidin-1-il)etanona (120 mg), trietilamina (235 µ?_), y DMTMM n-hidrato (186 mg), fue producido el compuesto 17 del título (220 mg, rendimiento: 64%). 1H-RMN (DMSO-d6) d: 12.50 (1 H, s), 11.82 (1H, s), 8.83 (2H, d, J=1.2 Hz), 8.71 (1 H, dd, J=5.2 Hz, 1.6 Hz), 8.05 - 7.99 (1H, m), 7.60 -7.53 (3H, m), 7.35 - 7.33 (4H, m), 7.30 -7.28 (1 H, m), 6.53 (1 H, d, J=5.2 Hz), 4.14 (2H, d, J=4.0 Hz), 4.08 (3H, d, J=1.2 Hz), 3.83 (2H, s), 3.48 - 3.44 (2H, m), 3.39 -3.24 (2H, m), 1.94 - 1.88 (2H, m), 1.83 - 1.76 (2H, m); ESI-MS m/z 616 (MH+).
EJEMPLO 18 N-(1-acetilpiperidin-4-il)-4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-7-metoxiquinolin-6-carboxamida (18) Similar a la síntesis del Ejemplo 1, del compuesto 1e (14.3 mg), clorhidrato de 1-(4-aminopiperidin-1-il)etanona (5.66 mg), trietilamina (9.21 µ?_), y DMTMM n-hidrato (8.76 mg), fue producido el compuesto 18 del título (6.0 mg, rendimiento: 36%). 1H-RMN (DMSO-de) d: 12.50 (1 H, s), 11.82 (1 H, s), 8.67 (2H, d, J=5.2 Hz), 8.45 (1 H, s), 8.02 (1 H, dd, J=12.4 Hz, 2.4 Hz), 7.56 -7.49 (3H, m), 7.37 - 7.33 (4H, m), 7.31 -7.26 (1 H, m), 6.52 (1 H, d, J=5.2 Hz), 4.23 (1H, d, J=13.2 Hz), 4.10 - 3.98 (1H, br), 4.00 (3H, s), 3.83 (2H, s), 3.78 (1 H, d, J=14.4 Hz), 3.21 - 3.15 (2H, m), 2.78 (1 H, t, J=10.8 Hz), 2.68 -2.65 (1 H, m), 2.00 (3H, s), 1.93 - 1.88 (1 H, m), 1.86 - 1.81 (1 H, m)¡ ESI-MS m/z 630 (MH+).
EJEMPLO 19 Ter-butil 4-(2-fluoro-4-(3-(2-(4-fluorofenil)acetil)tioureido)fenoxi)-7-metoxiquinolin-6-carboxilato (19a) Ácido 4-fluorofenilacético (900 mg) se disolvió en cloruro de tionilo (5 mL), y la solución fue calentada a reflujo bajo calentamiento por 2 horas. El sistema de reacción se concentró bajo presión reducida y se azeotropizó con tolueno, para así producir cloruro de 4-fluorofenilacetilo como un producto crudo. Este cloruro ácido se disolvió en acetonitrilo (20 mL), y se añadió a la solución tioisocianato de potasio (851 mg), seguido por agitación a 70°C por 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. Después, el producto se separó con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (100 mL) y acetato de etilo (50 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera saturada (100 mL) y se secó sobre sulfato de sodio, seguido por concentración bajo presión reducida, para así producir tioisocianato de 4-fluorofenilacetilo. Este tioisocianato no fue sometido a purificación posterior y se disolvió en tetrahidrofurano (20 mL). Una solución (20 mL) del compuesto 1c (374 mg) en tetrahidrofurano se añadió a la solución de tioisocianato y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 12 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y el sólido formado se filtró, para así producir el compuesto 19a (452 mg, rendimiento: 79%). 1H-R N (CDCI3) d: 12.47 (1H, s), 11.82 (1H, s), 8.73 (1H, s), 8.65 (1 H, d, J=4.4 Hz), 7.95 (1 H, dd, J=11.2 Hz, 2.8 Hz), 7.49 (1H, s), 7.43 -7.40 (1H, m), 7.31 -7.25 (3H, m), 7.15 (2H, m), 6.42 (1H, dd, J=5.2 Hz, 1.2 Hz), 4.03 (3H, s), 3.74 (2H, s), 1.64 (9H, s); ESI-MS m/z 580 (MH+).
Clorhidrato del ácido 4-(2-fluoro-4-(3-(2-(4-fluorofenil)acetil)tioureido)fenoxi)-7-metoxiquinolin-6-carboxíl¡co ( 19b) El compuesto 19a (385 mg) se disolvió en solución 4N de HCI-dioxano (10 mL), y la solución se agitó a 80°C por 4 horas. El precipitado en la mezcla de reacción se filtró, para así producir el compuesto 19b (245 mg, rendimiento: 66%). 1H-RMN (DMSO-d6) d: 12.52 (1 H, s), 11.85 (1 H, s), 8.94 (1 H, d, J=6.0 Hz), 8.68 (1 H, s), 8.11 (1 H, d, J=12.4 Hz), 7.66 (1 H, s), 7.62 (1 H, d, J=3.4 Hz), 7.39 (2H, dd, J=8.4 Hz, 5.6 Hz), 7.19 (2H, t, J=8.8 Hz), 6.85 (1 H, d, J=6.0 Hz), 4.04 (3H, s), 3.84 (2H, s); ESI-MS m/z 524 (MH+). 4-(2-fluoro-4-(3-(2-(4-fluorofenil)acetil)tioureido)fenoxi)-7-metoxi-N-(2-oxoazepan-3-il)quinolin-6-carboxamida (19) Similar a la síntesis del Ejemplo 1 , del compuesto 19b (53.0 mg), DL-a-amino-e-caprolactama (14.3 mg), trietilamina (38.9 µ?_), y DMTMM n-hidrato (30.9 mg), fue producido el compuesto 19 del título (16.9 mg, rendimiento: 29%). 1H-RMN (DMSO-de) d: 12.47 (1 H, s), 11.81 (1 H, s), 9.20 (1 H, d, J=5.6 Hz), 8.90 (1 H, s), 8.71 (1 H, d, J=5.2 Hz), 8.04 -7.96 (2H, m), 7.60 (1 H, s), 7.57 - 7.51 (2H, m), 7.39 - 7.36 (2H, m), 7.20 -7.15 (2H, m), 6.53 (1 H, d, J=5.2 Hz), 4.65 - 4.61 (1 H, m), 4.10 (3H, s), 3.83 (2H, s), 3.48 -3.44 (2H, m), 2.08 - 2.05 (1H, m), 1.94 - 1.90 (1 H, m), 1.79 - 1.72 (2H, m), 1.44 -1.40 (1 H, m), 1.29 - 1.19 (1H,m).
EJEMPLO 20 (S)-ter-butil 2-(3-fluoropirrolidin-1 -il)-2-oxoetilcarbamato (20a) Clorhidrato de (S)-3-fluoropirrolidina (535 mg), N-Boc glicina (746 mg), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (1.41 g), 1-hidroxibenzotriazol (993 mg), y trietilamina (1.19 mL) se disolvieron en tetrahidrofurano (5 mL), y la solución se agitó a 70°C por 1 hora. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y se añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado (20 mL) al residuo, seguido por extracción con acetato de etilo (10 mL). La capa orgánica se lavó secuencialmente con 0.1N HCI (10 mL) y salmuera saturada (10 mL) y se secó sobre sulfato de sodio, seguido por concentración bajo presión reducida, para así producir el compuesto 20a (98.1 mg, rendimiento: 9.3%). 1H-RMN (CDCI3) d: 5.45 (1 H, br), 5.40 - 5.19 (1H, m), 4.00 -3.82 (3H, m), 3.72 - 3.49 (3H, m), 4.10 (3H, s), 3.83 (2H, s), 3.48 - 3.44 (2H, m), 2.41 - 2.24 (1 H, m), 2.19 - 1.91 (1 H, m); FAB-MS m/z 247 (MH+).
Clorhidrato de (S)-2-amino-1-(3-fluoropirrolidin-1-il)etanona (20b) El compuesto 20a (98.1 mg) se disolvió en solución 4N de HCI-1 ,4-dioxano, y la solución se agitó a temperatura ambiente por 4 horas, para así producir el compuesto 20b (33.5 mg, rendimiento: 46%). 1H-RMN (DMSO-de) d: 8.28 (3H, br), 5.48 - 5.22 (1 H, m), 3.88 -3.27 (6H, m), 2.29 - 1.89 (2H,m).
(S)-4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetintioureido)fenoxi)-N-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-7-metoxiquinolin-6-carboxamida (20) Similar a la síntesis del Ejemplo 1 , del compuesto 1e (35.3 mg), compuesto 20b (14.3 mg), trietilamina (22.7 µ?_), y DMTMM n-hidrato (21.6 mg), fue producido el compuesto 20 del título (15.1 mg, rendimiento: 37%). 1H-RMN (DMSO-d6) d: 12.50 (1H, s), 11.82 (1 H, s), 8.83 (1 H, t, J=4.4 Hz), 8.81 (1H, s), 8.71 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.59 (1 H, s), 7.57 - 7.51 (2H, m), 7.37 - 7.33 (5H, m), 7.31 - 7.25 (1 H, m), 6.53 (1 H, d, J=5.6 Hz), 5.49 -27 (1H, m), 4.27 - 4.13 (2H, m), 4.08 (3H, s), 3.82 (2H, s), 3.86 - 3.63 (3H, m), 2.32 - 2.05 (3H, m); ESI-MS m/z 634 (MH+).
EJEMPLO 21 4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenox¡)-7-metoxi-N-(2-morfolin-2-oxoetil)quinolin-6-carboxamida (21 ) Similar a la síntesis del Ejemplo 1 , del compuesto 1e (24.2 mg), clorhidrato de 2-amino-1-morfolinetanona (sintetizado de acuerdo con J. Med. Chem., 1988, 31(11), 2145-2152) (9.67 mg), trietilamina (18.7 µ?_), y DMTMM n-hidrato (14.8 mg), fue producido el compuesto 21 del título (18.4 mg, rendimiento: 65%). 1H-RMN (DMSO-de) d: 12.50 (1 H, s), 11.82 (1 H, s), 8.85 -8.83 (1H, m), 8.82 (1 H, s), 8.71 (1 H, dd, J=5.2 Hz), 8.03 (1H, d, J=12.0 Hz), 7.60 (1 H, s), 7.55 (1H, s), 7.55 - 7.50 (1H, m), 7.35 -7.28 (5H, m), 6.52 (1H, d, J=5.2 Hz), 4.24 (2H, d, J=4.8 Hz), 4.08 (2H, s), 3.96 (3H, s), 3.82 (2H, s), 3.59 (2H, d, J=13.2 Hz), 3.53 - 3.48 (2H, m), 3.15 - 3.00 (2H, m); ESI-MS m/z 632 (MH+).
EJEMPLO 22 N-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-7-metoxiquinolin-6-carboxarnida (22) Similar a la síntesis del Ejemplo 1 , del compuesto 1e (37.0 mg), clorhidrato de 2-amino-N,N-dimetilacetamida (11.4 mg), DMTMM n-hidrato (22.7 mg), y trietilamina (23.8 µ?), fue producido el compuesto 22 del título (6.8 mg, rendimiento: 17%). 1H-RMN (DMSO-de) d: 12.51 (1 H, s), 11.82 (1 H, s), 8.87 -8.84 (2H, m), 8.72 (1 H, dd, J=5.4 Hz, 0.6 Hz), 7.60 - 7.52 (3H, m), 7.38 -7.33 (4H, m), 7.31 -7.26 (1 H, m), 6.54 (1 H, d, J=4.8 Hz), 4.21 (2H, d, J=4.8 Hz), 4.09 (3H, s), 3.83 (2H, s), 3.00 (3H, s), 2.89 (3H, m)¡ ESl-MS m/z 590 (MH+).
EJEMPLO 23 4-(2-fluoro-4-(3-(2-(4-fluorofenil)acetintioureido)fenoxi)-N-(2-hidroxibutil)-7-metoxiqu¡nolin-6-carboxamida (23) Similar a la síntesis del Ejemplo 1 , del compuesto 19b (25.0 mg), 1-amino-2-butanol (10.6 µ?), y DMTMM n-hidrato (14.8 mg), fue producido el compuesto 23 del título (14.2 mg, rendimiento: 53%). 1H-RMN (DMSO-de) d: 12.47 (1 H, s), 1 1.81 (1 H, s), 8.69 (1 H, d, J=4.0 Hz), 8.65 (1 H, s), 8.39 (1 H, t, J=8.8 Hz), 8.02 (1 H, d, J=1 1.2 Hz), 7.55 -7.49 (3H, m), 7.37 (2H, dd, J=7.0 Hz, 6.0 Hz), 7.17 (2H, t, J=8.8 Hz), 6.52 (1 H, d, J=5.4 Hz), 4.80 (1 H, d, J=4.8 Hz), 4.03 (3H, s), 3.86 (2H, s), 3.82 (2H, s), 1.51 - 1.45 (2H, m), 1.39 - 1.31 (2H, m), 0.90 (3H, t, J=7.2 Hz); ESI-MS m/z 595 (MH+).
EJEMPLO 24 4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-N-(2-hidroxi-2-metilprop¡l)-7-metoxiquinolin-6-carboxamida (24) Similar a la síntesis del Ejemplo 1 , del compuesto 1e (49.1 mg), 1-amino-2-metilpropan-2-ot (sintetizado de acuerdo a Angew. Chem. Int. Ed., 2007, 46(25), 4751-4753) (20.2 mg), y DMTMM n-hidrato (30.1 mg), fue producido el compuesto 24 del título (36.1 mg, rendimiento: 69%).
H-RMN (DMSO-de) d: 12.50 (1 H, s), 11.80 (1 H, s), 8.69 (1 H, d, J=5.6 Hz), 8.66 (1 H, s), 8.34 (1 H, t, J=6.0 Hz), 8.02 (1 H, d, J=1 1.2 Hz), 7.57 - 7.52 (3H, m), 7.37 - 7.33 (4H, m), 7.30 -7.27 (1 H, m), 6.52 (1 H, d, J=5.6 Hz), 4.63 (1 H, s), 4.04 (3H, s), 3.83 (2H, s), 3.81 (1 H, d, J=2.4 Hz), 1.55 (1 H, s), 1.14 (6H, s); ESI-MS m/z 577 (MH+).
EJEMPLO 25 4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-N-((1 -hidroxiciclohexil)metil)-7-metoxiquinolin-6-carboxamida (25) Similar a la síntesis del Ejemplo 1, del compuesto 1e (17.9 mg), clorhidrato de 1-(aminometil)ciclohexanol (sintetizado de acuerdo a J. Org. Chem., 1989. 54(24), 5651-5654) (6.57 mg), y DMTMM n-hidrato (1 .0 mg), fue producido el compuesto 25 del título (8.2 mg, rendimiento: 40%). 1H-RMN (CDCI3) d: 12.51 (1H, s), 9.25 (1 H, s), 8.66 (1H, d, J=5.2 Hz), 8.55 (1 H, s), 8.23 (1 H, t, J=5.4 Hz), 7.96 (1 H, dd, J=11.6 Hz, 2.4 Hz), 7.53 (1 H, s), 7.46 - 7.37 (4H, m), 7.33 -7.23 (3H, m), 6.44 (1 H, dd, J=5.2 Hz, 0.8 Hz), 4.12 (3H, s), 3.76 (2H, s), 3.58 (1 H, d, J=5.8 Hz), 1.65 -1.52 (10H, m), 1.37 (1 H, br); ESI-MS m/z 617 (MH+).
EJEMPLO 26 4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-N-((4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-7-metoxiquinolin-6-carboxamida (26) Similar a la síntesis del Ejemplo 1 , del compuesto 1e (241 mg), clorhidrato de 4-(aminoetil)tetrahidro-2H-piran-4-ol (sintetizado de acuerdo a US 2005/0696358 A1) (89.4 mg), trietilamina (155 µ?_), y DMTMM n-hidrato (147 mg), fue producido el compuesto 26 del título 26 (236 mg, rendimiento: 86%). 1H-RMN (CDC ) d: 12.51 (1 H, s), 9.26 (1 H, s), 8.67 (1 H, d, J= 5.4 Hz), 8.45 (1 H, s), 8.26 (1 H, t, J=6.0 Hz), 7.96 (1 H, d, J=1 1 .6 Hz, 2.4 Hz), 7.55 (1 H, s), 7.47 - 7.38 (4H, m), 7.33 -7.24 (3H, m), 6.52 (1 H, dd, J=5.2 Hz, 0.8 Hz), 4.13 (3H, s), 3.83 -3.78 (4H, m), 3.76 (2H, s), 3.61 (2H, d, J=6.4 Hz), 3.30 (1 H, br), 1.78 (2H, m), 1.64 (2H, d, J=12.8 Hz); ESI-MS m/z 619 (MH+).
EJEMPLO 27 4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-7-metoxi-N-(2-(metilsulfonil)etil)quinolin-6-carboxamida (27) Similar a la síntesis del Ejemplo 1 , el compuesto 1e (25 mg), 2-(metilsulfonil)etanamina (6 mg), trietilamina (19 µ?.), y DMTMM n-hidrato (20 mg) se disolvieron en etanol (1 mL), y la solución se agitó a temperatura ambiente por 1 hora, para así producir el compuesto del título 27 (20.6 mg, rendimiento: 73%). 1H-RMN (DMSO-de) d: 12.50 (1 H, s), 1 1.83 (1 H, s), 8.77 (1 H, t, J=5.6 Hz), 8.70 - 8.69 (2H, m), 8.03 (1 H, dd, J=12.2 Hz, 1.8 Hz), 7.57 -7.50 (4H, m), 7.38 - 7.34 (4H, m), 7.31 - 7.26 (1 H, m), 6.53 (1 H, d, J=5.6 Hz), 4.03 (3H, s), 3.83 (2H, s), 3.76 (2H, dt, J=6.2 Hz), 3.42 (2H, d, J=6.8 Hz), 3.07 (3H, s); ESI-MS m/z 61 1 (MH+).
EJEMPLO 28 4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-7-metoxi-N-o-toliloquinolin-6-carboxamida (28) Similar a la síntesis del compuesto 1 , del compuesto 1e (32 mg), o-toluidina (7.59 µ?,), y DMTMM n-hidrato (19.6 mg), fue producido el compuesto 28 del título (19.8 mg, rendimiento: 56%). 1H-RMN (400Hz, DMSO-d6) 6: 12.51 (1 H, s), 11.82 (1 H, s), 9.96 (1 H, s), 8.76 (1 H, s), 8.72 (2H, d, J=5.2 Hz), 7.64 (1 H, s), 7.81 (1H, d, J=7.2 Hz), 7.58 - 7.52 (2H, m), 7.36 - 7.33 (4H, m), 7.30 -7.21 (3H, m), 7.12 (1H, t, J=7.6 Hz), 6.55 (1 H, d, J=5.6 Hz), 4.12 (3H, s), 3.83 (2H, s), 2.34 (3H, s); ESI-MS m/z 595 (MH+).
EJEMPLO 29 (S)-4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-N-(2-hidroxi-1-fenileti0-7-metoxiquinol¡n-6-carboxamida (29) Similar a la síntesis del compuesto 1 , del compuesto 1e (44 mg), (S)-2-amino-2-feniletanol (15.5 mg), y DMTMM n-hidrato (19.1 mg), fue producido el compuesto 29 del título (47.0 mg, rendimiento: 86%). 1H-RMN (400Hz, DMSO-d6) d: 12.50 (1H, s), 11.82 (1H, s), 8.83 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.69 (1H, d, J=5.2 Hz), 8.58 (1H, s), 8.02 (1H, dd, J=11.6 Hz, 1.6 Hz), 7.57 (1 H, s), 7.57 - 7.49 (2H, m), 7.41 - 7.31 (7H, m), 7.29 -7.22 (3H, m), 6.52 (1 H, d, J=5.2 Hz), 5.09 (1 H, q, J=7.6 Hz), 5.02 (1 H, t, J=5.6 Hz), 4.06 (3H, s), 3.82 (2H, s), 3.70 - 3.67 (2H, m); ESI-MS m/z 625 (MH+).
EJEMPLO 30 4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-N-(2-hidroxi-2-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)etil)-7-metoxiquinolin-6-carboxamida (30) Similar a la síntesis del compuesto 1 , del compuesto 1e (30.0 mg), 2-amino-1-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)etanol (12.7 mg), y DMTMM n-hidrato (19.7 mg), fue producido el compuesto 30 del título (31.2 mg, rendimiento: 83%). 1H-RMN (400Hz, DMSO-d6) d: 12.50 (1 H, s), 11.82 (1 H, s), 8.68 (1 H, d, J=5.2 Hz), 8.64 (1 H, s), 8.58 - 8.53 (1 H, m), 8.03 (1H, d, J=11.6 Hz), 7.57 - 7.52 (3H, m), 7.36 - 7.33 (4H, m), 7.30 -7.26 (1H, m), 6.52 (1H, d, J=5.6 Hz), 6.07 (1 H, d, J=6.4 Hz), 4.34 (3H, s), 4.00 (3H, s), 3.83— 3.82 (3H, m), 3.78 - 3.70 (2H, m); ESl-MS m/z 649 (MH+).
EJEMPLO 31 (S)-4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-N-(1-hidroxibutan-2-il)-7-metoxiquinolin-6-carboxamida (31) Similar a la síntesis del compuesto 1 , del compuesto 1e (81.7 mg), (S)-2-aminobutan-1-ol (22.8 µ?_), y DMTMM n-hidrato (53.7 mg), fue producido el compuesto 31 del título (89.6 mg, rendimiento: 96%). 1H-RMN (400Hz, DMSO-d6) d: 12.50 (1H, s), 11.82 (1H, s), 8.68 (1H, d, J=5.1 Hz), 8.55 (1H, s), 8.12 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.02 (1H, dd, J=12.0 Hz, 1.4 Hz), 7.58 - 7.48 (3H, m), 7.36 - 7.25 (4H, m), 7.31 - 7.25 (1H, m), 6.51 (1H, d, J=5.4 Hz), 4.75 (1H, t, J=5.6 Hz), 4.01 (3H, s), 3.92 - 3.85 (1H,m), 3.82 (2H, s), 3.52- 3.47 (1H, m), 3.45 - 3.38 (1H, m), 1.78 - 1.70 (1H, m), 1.50-1.40 (1H, m), 0.92 (3H, t, J=7.6 Hz); ESI-MS m/z 577 (MH+).
EJEMPLO 32 4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-N-(1-hidroxitetrahidrotiofen-3-il)-7-metoxiquinolin-6-carboxamida (32) Similar a la síntesis del compuesto 1, del compuesto 1e (25.7 mg), clorhidrato de 4-aminotetrahidrotiofen-3-ol (16.9 mg), DMTMM n-hidrato (11.5 mg), y trietilamina (14.2 µ?_), fue producido el compuesto 32 del título (30.2 mg, rendimiento: 93%). 1H-RMN (400Hz, DMSO-d6) d: 12.50 (1H, s), 11.82 (1H, s), 8.81 (1H, s), 8.71 (1H, d, J=5.2 Hz), 8.57 (1H, d, J=7.2 Hz), 8.03 (1H, dd, J=13.2 Hz, 2.4 Hz), 7.58 (1H, s), 7.57 - 7.50 (2H, m), 7.36 - 7.25 (5H, m), 6.54 (1H, dd, J=5.2 Hz, 0.8 Hz), 4.37 (2H, d, J=4.8 Hz), 4.06 (3H, s), 3.83 (2H, s), 3.10 (1H, dd, J=12.0 Hz, 4.4 Hz), 3.02 (1H, dd, J=9.6 Hz, 7.2 Hz), 2.80 - 2.62 (3H, m); ESI-MS m/z 625 (MH+).
EJEMPLO 33 2-(4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-7-metoxiquinolin-6-carboxamido)acetato de ter-butilo(33a) Similar a la síntesis del compuesto 1 , del compuesto 1e (65.2 mg), clorhidrato de ter-butil éster de glicina (18.9 mg), D TMM n-hidrato (39.9 mg), y trietilamina (42.1 µ?_), fue producido el compuesto 33a (67.2 mg, rendimiento: 90%). 1H-RMN (400Hz, CDCI3) d: 12.51 (1 H, s), 9.28 (1 H, d, J=4.8 Hz), 8.66 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.59 (1H, br), 8.51 (1 H, dd, J=4.8 Hz), 7.95 (1 H, dd, J=12.0 Hz, 2.4 Hz), 7.46 - 7.36 (5H, m), 7.32 -7.23 (3H, m), 6.44 (1H, d, J=4.8 Hz, 1.2 Hz), 4.24 (2H, d, J=4.8 Hz), 4.16 (3H, s), 3.76 (2H, s), 1.53 (9H, s)¡ ESI-MS m/z 619 (MH+).
Clorhidrato de] ácido 2-(4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacet¡l)tioureido)fenoxi)-7-metoxiquinolin-6-carboxamido) acético (33b) Similar a la síntesis del compuesto 1e, del compuesto 33a (55.7 mg), fue producido el compuesto 33b (37.2 mg, rendimiento: 63%). 1H-RMN (400Hz, D SO-d6) d: 12.55 (1 H, s), 11.86 (1H, s), 8.98 (1 H, d, J=6.0 Hz), 8.87 (1 H, dd, J=5.6 Hz), 8.76 (1H, s), 8.12 (1H, dd, J=12.4 Hz, 1.2 Hz), 7.74 (1 H, s), 7.64 - 7.62 (2H, m), 7.36— 7.34 (5H, m), 7.32 -7.27 (1 H, m), 6.91 (1 H, d, J=6.4 Hz), 4.09 (3H, s), 4.01 (2H, d, J=5.6 Hz), 3.83 (2H, s); ESI-MS m/z 563 (MH+). 4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-7-metoxi-N-(2-(2-metoxietilamino)-2-oxoetil)quinolin-6-carboxamida (33) Similar a la síntesis del compuesto 1, del compuesto 33b (50 mg), 2-metoxietanamina (11 µ?_), DMTMM n-hidrato (34.6 mg), y N-metilmorfolina (18.4 µ?_), fue producido el compuesto 33 del título (12.0 mg, rendimiento: 23%). 1H-RMN (400Hz, DMSO-d6) d: 12.51 (1 H, s), 11.83 (1 H, s), 8.76 (1H, s), 8.75 (1H, t, J=5.4 Hz), 8.71 (1 H, d, J=5.4 Hz), 8.06 -8.00 (2H, m), 7.59 (1H, s), 7.57 - 7.50 (2H, m), 7.38 -7.26 (5H, m), 6.53 (1 H, d, J=5.4 Hz), 4.07 (3H, s), 3.97 (2H, d, J=5.4 Hz), 3.84 (2H, s), 3.39 - 3.35 (2H, m), 3.30 - 3.27 (2H, m), 3.25 (3H, s); ESI-MS m/z 620 (MH+).
EJEMPLO 34 (S)-4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacet¡l)tioureido)fenoxi)-N-(2-(2-(hidrox¡metil)pirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-7-metoxiquinolin-6-carboxamida (34) Similar a la síntesis del compuesto 1 , del compuesto 33b (50 mg), (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (11 µ?_), DMTMM n-hidrato (30 mg), y N-metilmorfolina (24 µ?_), fue producido el compuesto 34 del título (32 mg, rendimiento: 60%). 1H-RMN (400Hz, DMSO-d6) d: 12.51 (1 H, brs), 11.83 (1 H, brs), 8.88 - 8.83 (2H, m), 8.72 (1H, d, J=5.1 Hz), 8.04 (1 H, d, J=12.2 Hz), 7.63 - 7.51 (3H, m), 7.39 - 7.26 (5H, m), 6.54 (1 H, d, J=5.1 Hz), 4.74 (1 H, t, J=5.5 Hz), 4.39 - 4.22 (1 H, m), 4.18 - 4.13 (1 H, m), 4.10 (3H, s), 4.05 -3.95 (1 H, m). 3.84 (2H, s), 3.56 - 3.41 (3H, m), 2.02 - 1.76 (5H, m); ESI-MS m/z 646 (MH+).
EJEMPLO 35 N-(2-(etil(2-hidroxi-2-metilpropil)amino)-2-oxoetil)-4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-7-metoxiquinolin-6-carboxamida (35) Similar a la síntesis del compuesto 1 , del compuesto 33b (35.0 mg), 1-(etilamino)-2-metilpropan-2-ol (17.1 mg), y DMTMM n-hidrato (19.4 mg), fue producido el compuesto 35 del título (12.3 mg, rendimiento: 32%). 1H-RMN (400Hz, DMSO-d6) 6: 12.50 (1 H, s), 1 1.82 (1 H, s), 8.86 (1 H, sbr), 8.84 (1 H, d, J=2.7 Hz), 8.71 (1 H, d, J=5.4 Hz), 8.03 (1 H, dd, J=1 1.7 Hz, 2.0 Hz), 7.59 (1 H, s), 7.57 - 7.52 (2H, m), 7.37 - 7.32 (4H, m), 7.21 -7.25 (1 H, m), 6.53 (1 H, d, J=5.6 Hz), 4.32 -4.27 (2H, m), 4.09, 4.07 (3H, s), 3.82 (2H, s), 3.50 - 3.20 (4H, m), 1.18 - 1.13 (5H, m), 1.09 - 1.01 (5H, m); ESI-MS m/z 662 (MH+).
EJEMPLO 36 2-(4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-7-metoxiquinolin-6-carboxamido)propanoato de ter-butilo (36a) Similar a la síntesis del compuesto 1 , del compuesto 1e (100 mg), clorhidrato de ter-butil ester de alanina (47 mg), y DMTMM n-hidrato (71 mg), fue producido el compuesto 36a (109 mg, rendimiento: 87%). 1H-RMN (400Hz, DMSO-d6) d: 12.57 (1 H, s), 11.89 (1 H, s), 8.76 (1H, d, J=5.2 Hz), 8.65 (1 H, s), 8.61(1 H, t, J=5.2 Hz), 8.10 (1H, d, J=12.4 Hz), 7.60 - 7.30 (8H, m), 6.60 (1H, d, J=5.2 Hz), 4.08 (3H, s), 3.90 (2H, s), 3.57 (2H, td, J=6.5 Hz, J=6.5 Hz), 2.57(2H, t, J=6.5 Hz), 1.47 (9H, s); ESI-MS m/z 633 (MH+).
Clorhidrato del ácido 2-(4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-7-metoxiquinolin-6-carboxamido)propanóico (36b) Similar a la síntesis del compuesto 1e, del compuesto 36a (95 mg), fue producido el compuesto 36b (92 mg, rendimiento: 100%). 1H-RMN (400Hz, DMSO-d6) d; 12.55 (1 H, s), 11.86 (1 H, s), 8.94 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.68 (1H, s), 8.65 (1 H, t, J=5.9 Hz), 8.11 (1H, d, J=12.4 Hz), 7.69 - 7.58 (3H, m), 7.38 - 7.25 (5H, m), 6.87 (1 H, d, J=5.9 Hz), 4.05 (3H, s), 3.84 (2H, s), 3.54 (2H, td, J=6.7 Hz, J=6.7 Hz), 2.55 (2H, t, J=6.7 Hz); ESI-MS m/z 577 (MH+).
N-(3-(dimetilamino)-3-oxopropil)-4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacet¡l)tioureido)fenoxi)-7-metoxiquinolin-6-carboxamida (36) Similar a la síntesis de Ejemplo 1 , del compuesto 36b (30 mg), clorhidrato de dimetilamina (6.0 mg), DMTMM n-hidrato (20 mg), y N-metilmorfolina (16 µ?_), fue producido el compuesto 36 del título 36 (21.2 mg, rendimiento: 68%).
H-RMN (400Hz, DMSO-d6) d: 12.51 (1 H, s), 11.83 (1H, s), 8.72 (1 H, s) 8.70 (1 H, d, J=5.2 Hz), 8.66 (1 H, t, J=5.9 Hz), 8.04 (1 H, d, J=12.2 Hz), 7.58 - 7.25 (8H, m), 6.53 (1 H, d, J=5.2 Hz), 4.04 (3H, s), 3.84 (2H, s), 3.54 (2H, td, J=6.4 Hz, J=6.4 Hz), 2.97 (3H, s), 2.85 (3H, s), 2.61 (2H, t, J=6.4 Hz); ESI-MS m/z 604 (MH+).
EJEMPLO 37 4-(2-fluoro-4-(3-(2-(4-fluorofenil)acetil)tioureido)fenoxi)-7-metoxi- N-(2-morfolinetil)quinolin-6-carboxamida (37) Similar a la síntesis del Ejemplo 1 , del compuesto 19b (523 mg), 2-morfol¡netanamina (171 mg), y DMTMM n-hidrato (360 mg), fue producido el compuesto 37 del título 37 (462 mg, rendimiento: 73%). 1H-RMN (400Hz, DMSO-d6) d: 12.47 (1 H, s), 11.82 (1 H, s), 8.70 (1H, d, J=5.2 Hz), 8.70 (1 H, s) 8.53 - 8.48 (1 H, m), 8.02 (1 H, d, J=13.0 Hz), 7.59 - 7.48 (3H, m), 7.43 - 7.33 (2H, m), 7.24 - 7.13(2H, m), 6.53 (1H, d, J=5.2 Hz), 4.07 (3H, s), 3.84 (2H, s), 3.63 - 3.59 (4H, m), 3.49 - 3.32 (6H, m), 2.50 -2.40 (2H, m); ESI-MS m/z 636 (MH+).
EJEMPLO 38 (S)-4-(2-fluoro-4-(3-(2-(4-fluorofenil)acetintioureido)fenoxi)-N-(1-hidroxibutan-2-il)-7-metoxiquinolin-6-carboxamida (38) Similar a la síntesis del Ejemplo 1 , del compuesto 19b (50 mg), (S)-2-aminobutan-1-ol (12 µ?_), y DMTMM n-hidrato (34 mg), fue producido el compuesto 38 del título (25 mg, rendimiento: 45%). 1H-RMN (400 Hz, DMSO-d6) d: 12.48 (1 H, sbr), 11.82 (1H, sbr), 8.69 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.57 (1 H, s), 8.13 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 8.03 (1H, d, J= 13.2 Hz), 7.58-7.50 (3H, m), 7.39 (2H, dd, J= 8.5Hz, J = 5.6 Hz), 7.22 - 7.15 (2H, m), 6.52 (1 H, d, J = 5.2 Hz), 4.77 (1 H, t, J = 5.6 Hz), 4.03 (3H, s), 3.93-3.86 (1H, m), 3.84 (2H, s), 3.55-3.48 (1 H, m), 3.45-3.40 (1 H, m), 1.72-1.63 (1 H, m), 1.53-1.42 (1 H, m), 0.93 (3H, t, J = 7.4 Hz); ESI-MS m/z 595 (MH+).
EJEMPLO 39 4-(2-fluoro-4-nitrofenoxi)-7-metoxiquinolin-6-carboxilato de metilo (39a) De 4-cloro-7-metoxiquinolin-6-carboxilato de metilo (sintetizado de acuerdo a WO 2005/080377) (1.00 g), 2-fluoro-4-nitrofenol (936 mg), y ?,?-diisopropiletilamina (1.35 ml_), fue producido el compuesto 39a (1.38 g, rendimiento: 93%). 1H-RMN (CDCI3) d: 8.74 (1 H, s), 8.73 (1 H, d, J=5.2 Hz), 7.54 (1 H, s), 7.45 - 7.40 (3H, m), 6.49 (1H, dd, J=5.0 Hz, 1.4 Hz), 4.06 (3H, s), 3.98 (3H, s); ESI-MS m/z 373 (MH+). 4-(4-amino-2-fluorofenoxi)-7-metoxiquinolin-6-carboxilato de metilo (39b) Similar a la síntesis del compuesto 1b, del compuesto 39a (275 mg), polvo de hierro (206 mg), y cloruro de amonio (275 mg), fue producido el compuesto 39b (188 mg, rendimiento: 74%). 1H-RMN (400Hz, CDCI3) d: 8.83 (1 H, s), 8.63 (1 H, d, J=5.2 Hz), 7.48 (1H, s), 7.03 (1 H, t, J=8.4 Hz), 6.56 (1 H, dd, J=11.6 Hz, 2.8 Hz), 6.50 (1 H, ddd, J=8.8 Hz, 2.6 Hz, 1.0 Hz), 6.41 (1 H, dd, J=5.0 Hz, 1.2 Hz), 4.04 (3H, s), 3.97 (3H, s), 3.84 (2H, sbr); ESI-MS m/z 343 (MH+). Ácido 4-(4-amino-2-fluorofenoxi)-7-metoxiauinolin-6-carboxíl¡co (39c) El compuesto 39b (1.0 g) se añadió a metanol (10 ml_), y se añadieron posteriormente hidróxido de sodio acuoso 4M (650 µ?) y agua (400 µ?_) al mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente por 2 horas. Después del término de la reacción, se añadió ácido clorhídrico acuoso 6N a la mezcla de reacción, para así ajustar el pH a 3, y el precipitado se filtró, con lo cual fue producido el compuesto 39c (862 mg, rendimiento: 90%). 1H-RMN (400Hz, DMSO-d6) d: 8.66 (1 H, d, J=5.4 Hz), 8.54 (1 H, s), 7.48 (1 H, s), 7.09 (1 H, dd, J=8.8 Hz), 6.55 (1 H, dd, J=13.0 Hz, 2.7 Hz), 6.48 - 6.43 (2H, m), 5.55 (1 H, sbr), 3.96 (3H, s)¡ ESI-MS m/z 329 (MH+). Ácido 4-(4-(3-(2-(2-fluorofenil)acetiltioureido)-2-fluorofenox¡)-7-metoxiquinolin-6-carboxílico (39d) Similar a la síntesis del compuesto 1d, del compuesto 39c (1.79 g), tioisocianato de 2-fluorofenilacetilo (1.97 g), y una mezcla de solventes de N,N-dimetilacetamida (30 mL), tolueno (30 mL), y etanol (6 ml_), fue producido el ácido carboxílico 39d como un producto crudo (1.89 g, rendimiento: 89%). El producto crudo fue empleado en una reacción subsiguiente sin purificación adicional. 4-(2-fluoro-4-(3-(2-(2-fluorofenil)acetil)tioureido)fenoxi)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-7-metoxiquinolin-6-carboxamida (39) Similar a la síntesis del compuesto 1 , del compuesto 39d (126 mg), DMTMM n-hidrato (87 mg), y 1-amino-2-metilpropan-2-ol (37 mg), fue producido el compuesto 39 del título (89 mg, rendimiento: 62%). 1H-RMN (400Hz, CDCI3) d: 12.43 (1H, s), 9.26 (1H, s), 8.67 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 8.59 (1 H,m), 8.26 (1 H,m), 7.97 (1 H, dd, J = 11.5 Hz, 2.4Hz), 7.54 (1 H, s), 7.44 - 7.15 (6H, m), 6.44 (1 H, dd, J = 5.4 Hz, 1.2 Hz), 4.13 (3H, s), 3.79 (2H, s), 3.57 (2H, d, J=5.8 Hz), 2.57 (1 H, s),1.33 (6H, s); ESI-MS m/z 595 (MH+).
EJEMPLO 40 (S)-4-(2-fluoro-4-(3-(2-(2-fluorofenil)acetil)tioureido)fenoxi)-N-(1-hidroxibutan-2-il)-7-metoxiquinolin-6-carboxamida (40) Similar a la síntesis del compuesto 1 , del compuesto 39d (121 mg), DMTMM n-hidrato (83 mg), y (S)-2-aminobutan-1-ol (28 mg), fue producido el compuesto 40 del título 40 (84 mg, rendimiento: 61%). 1H-RMN (400Hz, CDCI3) d: 12.44 (1H, s), 9.25 (1H, s), 8.67 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.64 (1H, s), 8.03 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.97 (1H, dd, J = 11.6 Hz, 2.6 Hz), 7.54 (1 H, s), 7.44 - 7.14 (6H, m), 6.45 (1 H, dd, J = 5.1 Hz, 1.2 Hz), 4.12 (3H, s), 3.86 (1 H, m), 3.79 (2H, s), 3.75 (1 H, m), 3.07 (1 H, t, J=5.5 Hz), 1.82 -1.60 (2H, m),1.07 (3H, t, J=7.5 Hz); ESI-MS m/z 595 (MH+).
EJEMPLO 41 (S)-4-(4-amino-2-fluorofenoxi)-N-(1-hidroxibutan-2-il)-7-metoxiquinolin-6-carboxamida (41a) Similar a la síntesis del compuesto 1 , del compuesto 39c (300 mg), DMTMM n-hidrato (329 mg), y (S)-2-aminobutan-1-ol (113 µ?_), fue producido el compuesto 41a (297 mg, rendimiento: 81%).
H-RMN (DMSO-d6) d: 8.64 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.56 (1H, s), 8.12 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.51 (1H, s), 7.09 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.56 (1H, dd, J = 13.3 Hz, J = 2.3 Hz), 6.50 - 6.43 (2H, m), 5.52 (2H, s), 4.78 (1H, t, J = 5.5 Hz), 4.01 (3H, s), 3.95-3.85 (1H, m), 3.56 - 3.48 (1H, m), 3.46 - 3.38 (1H, m), 1.74 - 1.62 (1H, m), 1.54-1.41 (1H, m), 0.93 (3H, t, J = 7.4 Hz); ESI-MS m/z 400 (MH+).
(S)-4-(2-fluoro-4-(3-(2-(3-fluorofenil)acetil)tioureido)fenoxi)-N-(1-hidroxibutan-2-il)-7-metoxiquinolin-6-carboxamida (41 ) Similar a la síntesis del compuesto 1d, del compuesto 41a (100 mg) y tioisocianato de 3-fluorofenilacetilo (73 mg), fue producido el compuesto 41 del título (1 5 mg, rendimiento: 78%). 1H-RMN (DMSO-de) d: 12.44 (1H, s), 11.83 (1H, s), 8.69 (1H, d, J=5.3 Hz), 8.57(1H, s), 8.13 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.03 (1H, d, J=12.2 Hz), 7.59 -7.49 (3H, m), 7.44 - 7.36 (1H, m), 7.23 - 7.09 (3H, m), 6.52 (1H, d, J=5.3 Hz), 4.77 (1H, t, J=5.5), 4.03 (3H, s), 3.93 - 3.84(1 H, m), 3.88 (2H, s), 3.54 - 3.48 (1H, m), 3.45 - 3.38 (1H, m), 1.72 - 1.62(1H, m), 1.54 - 1.43(1H, m), 0.93 (3H, t, 7.4 Hz); ESI-MS m/z 595 (MH+).
EJEMPLO 42 4-(4-amino-2-fluorofenoxi)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-7-metoxiquinolin-6-carboxannida (42a) Similar a la síntesis del compuesto 1 , del compuesto 39c (103 mg), DMTMM n-hidrato (104 mg), y 1-amino-2-metilpropan-2-ol (42 mg), fue producido el compuesto 42a (66.3 mg, rendimiento: 53%). 1H-RMN (400Hz, CDCI3) d: 9.27 (1 H, s), 8.64 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.26 (1 H, sbr), 7.52 (1 H,s), 7.02 (1 H, dd, J=8.4 Hz), 6.56 (1 H, dd, J = 12.0 Hz, 2.8 Hz), 6.50 (1H, ddd, J = 8.8 Hz, 2.8 Hz, 0.8 Hz), 6.42 (1 H, dd, J=5.4 Hz, 1.2 Hz), 4.12 (3H, s), 3.82 (1H, br), 3.57 (2H, d, J=6.0 Hz), 2.70 (1H, sbr), 1.33 (6H, s); ESI-MS m/z 400 (MH+). 4-(4-(3-(2-(4-clorofenil)acetil)tioureido)-2-fluorofenoxi)-N-(2-hid roxi-2-metilpropil)-7-metoxiquinolin-6-carboxamida (42) Similar a la síntesis del compuesto 1d, del compuesto 42a (55 mg) y tioisocianato de 4-clorofenilacetilo (43.7 mg), fue producido el compuesto 42 del título (41.3 mg, rendimiento: 49%). 1H-RMN (400Hz, DMSO-d6) 5:12.45 (1 H, s), 11.82 (1 H, s), 8.71(1H, d, J=5.4 Hz), 8.67 (1H, s), 8.35 (1 H, t, J=6.1 Hz), 8.02 (1H, d, J =11.0 Hz), 7.58 - 7.49 (3H,m), 7.43 - 7.32 (4H, m), 6.55 (1 H, d, J = 5.4 Hz), 4.04 (3H, s), 3.84 (2H, s), 3.36 - 3.30 (2H, m),1.98 (1H, br), 1.15 (6H, s); ESI-MS m/z 611 , 613 (MH+).
EJEMPLO 43 (S)-4-(4-(3-(2-(4-clorofenil)acetil)tioureido)-2-fluorofenoxi)-N-(1-hidroxibutan-2-il)-7-metoxiquinolin-6-carboxamida (43) Similar a la síntesis del compuesto 1d, del compuesto 41a (63.0 mg) y tioisocianato de 4-clorofenilacetilo (50.1 mg), fue producido el compuesto 43 del título (29.9 mg, rendimiento. 31%). 1H-RMN (400Hz, CD3OD) d: 8.85 (1H, s), 8.63 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.07 (1H, dd, J=12.0 Hz, 2.4 Hz), 7.52 (1 H, s), 7.50 - 7.30 (7H, m), 6.60 (1H, dd, J=5.4 Hz, 1.0 Hz), 4.11 (3H, s), 4.08 -4.02 (1 H, mbr), 3.76 (2H, s), 3.67 (2H, dd, 4.6 Hz), 3.27 - 3.22 (1 H, m), 1.80 - 1.73 (1 H, m), 1.65 - 1.57 (1 H, m), 1.18 (2H, s), 1.04 (3H, t, J=7.6 Hz); ESI-MS m/z 611 , 613 (MH+).
EJEMPLO 44 Ácido 4-(4-(3-(2-(2,6-difluorofen¡l)acetil)tioureido)-2-fluorofenoxi)-7-metoxiquinolin-6-carboxílico (44a) Similar a la síntesis del compuesto 1d, del compuesto 39c (98 mg), tioisocianato de 2,6-difluorofenilacetilo (128 mg), y una mezcla de solventes de ?,?-dimetilacetamida (1.5 mL), tolueno (1.5 mL), y etanol (300 µ?_), fue producido el compuesto 44a como un producto crudo (143 mg, rendimiento: 89%). 4-(4-(3-(2-(2,6-difluorofenil)acetiltioureiclo)-2-fluorofenoxi)-7-metoxi-N-(2-morfolinetil)quinolin-6-carboxamida (44) Similar a la síntesis del compuesto 1 , del compuesto 44a (143 mg), DMTMM n-hidrato (95 mg), 2-morfolinetanamina (51 mg), y N,N-dimetilacetamida (1 mL), fue producido el compuesto 44 del título (103 mg, rendimiento: 60%). 1H-RMN (400Hz, DMSO-d6) d: 12.35 (1 H, sbr), 11.98 (1H, sbr), 8.70 (1H, d, J=5.3 Hz), 8.70 (1 H, s), 8.50 (1H, t, J=5.4 Hz), 8.03(1 H, dbr, J=13.5 Hz), 7.57 (1 H, s), 7.61 - 7.39 (3H, m), 7.18 - 7.10 (2H, m), 6.53 (1H, d, J=5.3 Hz), 4.07 (3H, s), 3.98 (2H, s), 3.62 - 3.58 (4H, m), 3.50 - 3.47 (2H, m), 3.47 - 3.20 (4H, m), 2.50 - 2.47 (2H, m) ; ESI-MS m/z 654 (MH+).
EJEMPLO 45 4-(4-(3-(2-(2,6-difluorofenil)acetiltioureido)-2-fluorofenoxi)-N-(2-hid roxi-2-metilpropil)-7-metoxiquinolin-6-carboxamida (45) Similar a la síntesis del compuesto 1 , del compuesto 44a (101 mg), ?,?-dimetilacetamida (600 µ?), DMTMM n-hidrato (68 mg), y 1-amino-2-metilpropan-2-ol (31 mg), fue producido el compuesto 475 del título (74 mg, rendimiento: 65%). 1H-RMN (400Hz, CDCI3) d: 12.38 (1H, s), 9.26 (1H, s), 8.69 (1H, sbr), 8.67 (1 H, d, J = 5.4 Hz), 8.26 (1H, m), 7.97 (1H, dd, J =11.5 Hz, 2.7 Hz), 7.54 (1 H, s), 7.43 - 7.32 (2H, m), 7.04 - 6.96 (3H, m), 6.44 (1H, dd, J = 5.2 Hz, 1.1 Hz), 4.13 (3H, s), 3.84 (2H, s), 3.57 (2H, d, J=5.9 Hz), 2.58 (1 H, s),1.33 (6H, s); ESI-MS m/z 613 (MH+).
EJEMPLO 46 4-(4-amino-2-fluorofenoxi)-7-metoxi-N-metilquinolin-6-carboxamida (46a) El compuesto 39b (100 mg) fue disuelto en N-metilpiperidin-2-ona (250 µ?_), y se añadió solución al 40% de metilaminametanol (250 µ?) a la misma, seguido por agitación a 40°C por 16 horas. Subsiguientemente, se añadió agua a la mezcla de reacción, y el precipitado se filtró, para así producir el compuesto 46a (63.7 mg, rendimiento: 64%). 1H-RMN (400Hz, CDCI3) d: 9.28 (1 H, s), 8.63 (1 H, d, J=5.4 Hz), 7.84 (1 H, br), 7.50 (1 H, s), 7.02 (1 H, t, J=8.6 Hz), 6.56 (1 H, dd, J=12.0 Hz, 2.4 Hz), 6.50 (1H, ddd, J=8.4 Hz, 2.8 Hz, 0.8 Hz), 6.43 (1 H, dd, J=5.2 Hz, 1.2 Hz), 4.1 1 (3H, s), 3.83, 3.80 (2H, br), 3.08 (3H, d, J=5.0 Hz); ESI-MS m/z 342 (MH+). 4-(2-fluoro-4-(3-(2-(3-metoxifenihacetil)tioureido)fenoxi)-7-metoxi-N-metilauinolin-6-carboxamida (46) Similar a la síntesis del compuesto 1d, del compuesto 46a (50.0 mg) e isotiocianato de 3-metoxifenilacetilo (45.5 mg), fue producido el compuesto 46 del título (40.1 mg, rendimiento: 50%). 1H-RMN (400Hz, DMSO-d6) d: 12.49 (1 H, s), 1 1.79 (1 H, s), 8.70 (1 H, d, J=5.4 Hz), 8.59 (1 H, s), 8.37 (1 H, d, J=4.2 Hz), 8.03 (1 H, dd, J=12.0 Hz, 2.4 Hz), 7.58 - 7.49 (3H, m), 7.42 - 7.33 (2H, m), 7.22 - 7.17 (2H, m), 6.54 (1 H, d, J=4.4 Hz), 4.02 (3H, s), 3.79 (2H, s), 3.75 (3H, s), 2.83 (3H, d, J=4.8 Hz); ESI-MS m/z 549 (MH+).
EJEMPLO 47 4-(2-fluoro-4-(3-(2-(4-trifluorometilfenil)acetil)tioureido)fenoxi)-7-metoxi-N-metilquinolin-6-carboxamida (47) Similar a la síntesis del compuesto 1d, del compuesto 46a (50.0 mg) e isotiocianato de 4-trifluorometilfenilacetilo (53.9 mg), fue producido el compuesto 47 del título (41.2 mg, rendimiento: 48%). 1H-RMN (400Hz, DMSO-d6) d: 12.42 (1 H, s), 1 1.87 (1 H, s), 8.69 (1 H, d, J=5.2 Hz), 8.59 (1 H, s), 8.36 (1 H, d, J=4.8 Hz), 8.02 (1 H, dd, J=12.0 Hz, 2.0 Hz), 7.72 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.60 - 7.47 (5H, m), 6.52 (1 H, d, J=5.2 Hz), 4.02 (3H, s), 3.96 (2H, s), 2.83 (3H, d, J=4.8 Hz); ESI-MS m/z 587 (MH+).
EJEMPLO 48 4-(2-cloro-4-nitrofenoxi)-7-metoxiquinolin-6-carboxilato de metilo Í 8a) Similar a la síntesis del compuesto 1a, de 4-cloro-7-metoxiquinolin-6-carboxilato de metilo (350 mg), 2-cloro-4-nitrofenol (240 mg), N,N-diisopropiletilamina (484 µ?_), y N-metilpirrolidin-2-ona (1.5 mL), fue producido el compuesto 48a (130 mg, rendimiento: 24%). 1H-RMN (400Hz, CDCI3) d: 8.73 (1 H, s), 8.73 (1 H, d, J=5.2 Hz), 8.48 (1 H, d, J=2.8 Hz), 8.25 (1H, dd, J=8.8 Hz, 2.4 Hz), 7.55 (1H, s), 7.35 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.42 (1 H, d, J=4.8 Hz), 4.07 (3H, s), 3.98 (3H, s); ESI-MS m/z 389, 391(MH+). 4-(4-amino-2-clorofenoxi)-7-metoxiquinolin-6-carboxilato de metilo (48b) Similar a la síntesis del compuesto 1c, del compuesto 48a (111 mg), una mezcla de agua-metanol-tetrahidrofurano (1 :1 :1) (5 mL), polvo de hierro (49.7 mg), y cloruro de amonio (111 mg), fue producido el compuesto 48b como un producto crudo (31.2 mg, rendimiento: 31%).
ESI-MS m/z 359, 361 (MH+). 4-(4-amino-2-clorofenoxi)-7-metoxi-N-metilquinolin-6-carboxamida (48c) Similar a la síntesis del compuesto 46a, del compuesto 48b (29.0 mg), solución acuosa al 40% de metilamina (200 µ?_), y N-metilpirrolidin-2-ona (200 µ?), fue producido el compuesto 48c (27.1 mg, rendimiento: 94%). 1H-RMN (400Hz, CDCI3) d: 9.30 (1 H, s), 8.61 (1 H, d, J=5.6 Hz), 7.84 (1H, br), 7.51 (1 H, s), 7.02 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.83 (1H, d, J=2.8 Hz), 6.64 (1 H, dd, J=8.4 Hz, 2.8 Hz), 6.32 (1 H, dd, J=5.4 Hz), 4.11 (3H, s), 3.78 (2H, br), 3.08 (3H, d, J=6.0 Hz); ESI-MS m/z 358, 360 (MH+). 4-(2-cloro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-7-metoxi-N-metilquinolin-6-carboxamida (48) Similar a la síntesis del compuesto 1d, del compuesto 48c (24.0 mg) y tioisocianato de fenilacetilo (17.8 mg), fue producido el compuesto 48 del título (28.1 mg, rendimiento: 79%). 1H-RMN (400Hz, D SO-d6) d: 12.49 (1 H, s), 11.85 (1 H, s), 8.94 (1 H, d, J=6.0 Hz), 8.69 (1H, s), 8.47 (1H, d, J=4.8 Hz), 8.21 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.78 (1H, dd, J=8.6 Hz, 2.0 Hz), 7.61 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.59 (1H, s), 7.35 -7.13 (5H, m), 6.69 (1H, d, J=5.8 Hz), 4.07 (3H, s), 3.83 (2H, s), 2.84 (3H, d, J=4.4 Hz); ESI-MS m/z 535, 537(MH+).
EJEMPLO 49 4-(3-fluoro-4-nitrofenoxi)-7-metoxiquinolin-6-carboxilato de metilo (49a) Similar a la síntesis del compuesto 1a, de 4-cloro-7-metoxiquinolin-6-carboxilato de metilo (300 mg), 3-fluoro-4-nitrofenol (225 mg), N,N-diisopropiletilamina (415 µ?_), y N-metilpirrolidin-2-ona (1.5 ml_), fue producido el compuesto 49a (112 mg, rendimiento: 25%). 1H-RMN (400Hz, DMSO-d6) d: 8.82 (1 H, d, J=5.1 Hz), 8.45 (1 H, s), 7.67 (1 H, dd, J=12.2 Hz, 2.7 Hz), 7.59 (1H, s), 7.32 (1 H, dd, J=8.8 Hz, 2.7 Hz), 6.83 - 6.74 (1 H, m), 3.98 (3H, s), 3.84 (3H, s); ESI-MS m/z 373 (MH+). 4-(4-amino-3-fluorofenoxi)-7-metoxiquinolin-6-carboxilato de metilo (49b) Similar a la síntesis del compuesto 1b, del compuesto 49a (102 mg), polvo de hierro (76.5 mg), y cloruro de amonio (100 mg), fue producido el compuesto 49b (59.7 mg, rendimiento: 64%). 1H-RMN (400Hz, CDCI3) d: 8.79 (1 H, s), 8.63 (1 H, d, J=5.2 Hz), 7.49 (1H, s), 6.91 - 6.80 (3H, m), 6.44 (1 H, d, J=5.2 Hz), 4.05 (3H, s), 3.97 (3H, s), 3.78, 3.75 (2H, br); ESI-MS m/z 343 (MH+). 4-(4-amino-3-fluorofenoxi)-7-metoxi-N-metilquinolin-6-carboxamida (49c) Similar a la síntesis del compuesto 46a, del compuesto 49b (50.5 mg), solución acuosa al 40% de metilamina (500 µ?_), y N-metilpirrolidin-2-ona (500 µ?_), fue producido el compuesto 49c (31.2 mg, rendimiento: 62%).
H-RMN (400Hz, CDCI3) 6: 9.24 (1 H, s), 8.62 (1 H, d, J=5.6 Hz), 7.86 (1H, sbr), 7.50 (1H, s), 6.90 - 6.79 (3H, m), 6.46 (1 H, d, J=5.2 Hz), 4.11 (3H, s), 3.76, 3.74 (2H, br), 3.08 (3H, d, J=5.0 Hz); ESI-MS m/z 342 (MH+). 4-(3-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenox¡)-7-metoxi-N-metilquinolin-6-carboxamida (49) Similar a la síntesis del compuesto 1d, del compuesto 49c (25.0 mg) y tioisocianato de fenilacetilo (19.5 mg), fue producido el compuesto 49 del título (13.5 mg, rendimiento: 36%). 1H-R N (400Hz, DMSO-d6) d: 12.51 (1 H, s), 11.89 (1H, s), 8.71 (1 H, d, J=4.8 Hz), 8.55 (1 H, s), 8.34 (1 H, d, J=4.8 Hz), 8.06 (1H, dd, J=8.8 Hz), 7.53 (1H, s), 7.42 (1 H, dd, J=10.8 Hz, 2.8 Hz), 7.37—7.25 (5H, m), 7.19 - 7.15 (1 H, m), 6.62 (1 H, d, J=5.6 Hz), 4.01 (3H, s), 3.83 (2H, s), 2.82 (3H, d, J=4.8 Hz); ESI-MS m/z 519 (MH+).
EJEMPLO 50 4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-7-metoxi-N1N-dimetilquinolin-6-carboxamida (50) Similar a la síntesis del compuesto 1 , del compuesto 1e (285 mg), solución acuosa al 50% de dimetilamina (147 µ?_), y DMTMM n-hidrato (174 mg), fue producido el compuesto 50 del título (256 mg, rendimiento: 91 %).1H-RMN (400Hz, DMSO-d6) d: 12.49 (1 H, s), 11.81 (1 H, s), 8.66 (1 H, dd, J=5.4 Hz, 1.2 Hz), 8.06 (1 H, d, J=1.0 Hz), 8.01 (1 H, d, J=12.4 Hz), 7.56 - 7.47 (2H, m), 7.52 (1 H, s), 7.38 - 7.32 (4H, m), 7.31—7.25 (1 H, m), 6.52 (1 H, d, J=5.1 Hz), 3.97 (3H, d, J=0.8 Hz), 3.83 (2H, s), 3.01 (3H, d, J=1.0 Hz), 2.79 (3H, d, J=1.2 Hz); ESI-MS m/z 533 (MH+).
EJEMPLO 51 N-(3-fluoro-4-(7-metoxi-6-(4-(pirrolidin-1 -il)piperidina-1 -carbonil)quinolin-4-iloxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (51) Similar a la síntesis del compuesto 1 , del compuesto 1e (27.6 m9). 4-(pirrolidin-1-il)piperidina (13.8 mg), y DMTMM n-hidrato (18.1 mg), fue producido el compuesto 51 del título (14.1 mg, rendimiento: 39%). 1H-RMN (400Hz, DMSO-d6) d: 12.50 (1 H, s), 11.83 (1H, s), 8.68 (1 H, d, J=5.1 Hz), 8.08 (1 H, d, J=14.1), 8.02 (1 H, d, J=12.4 Hz), 7.58 -7.45 (2H, m), 7.53 (1 H, s), 7.40 - 7.33 (4H, m), 7.33 -7.26 (1 H, m), 6.53 (1 H, dd, J=4.6 Hz), 4.40 (1 H, d, J=11.7 Hz), 3.98 (3H, d, J=9.3 Hz), 3.84 (2H, s), 3.10 -2.90 (2H, m), 2.75 - 2.60 (4H, m), 2.05 - 1.92 (1 H, m), 1.85 - 1.67 (6H, m),1.55 - 1.20 (3H, m); ESI-MS m/z 656 (MH+).
EJEMPLO 52 N-(3-fluoro-4-(6-(3-hidroxipirrolidina-1-carbonil)-7-metoxiquinolin-4-iloxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (52) Similar a la síntesis del compuesto 1 , del compuesto 1e (20.0 mg), pirrolidin-3-ol (9.3 mg), y DMTMM n-hidrato (11.8 mg), fue producido el compuesto 52 del título (15.0 mg, rendimiento: 71%). 1H-RMN (400Hz, DMSO-d6) 5: 12.51 (1 H, s), 11.85 (1 H, s), 8.93 (1 H, d, J=6.4 Hz), 8.31 (1 H, s), 8.10 (1 H, d, J=12.4 Hz), 7.71 (1 H, s), 7.61 -7.47 (2H, m), 7.40—7.18 (5H, m), 6.87 (1H, d, J=6.1 Hz), 4.33 (1 H, br), 4.23 (1H, br), 4.03 (3H, s), 3.83 (2H, s), 2.00 - 1.80 (4H, m), 1.77 - 1.72 (2H, m); ESI-MS m/z 575 (MH+).
EJEMPLO COMPARATIVO 1 4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-6.7-dimetoxi-quinolin-6-carboxamida (compuesto comparativo DEI compuesto del título fue sintetizado de acuerdo a la descripción de WO 2006/104161.
EJEMPLO DE PRUEBA 1 Prueba de determinación de la actividad inhibidora del c-Met (in vitro) La actividad inhibidora de los compuestos contra la c-Met cinasa se determinó a través de los siguientes procedimientos.
Método A) ensayo de inhibición de c-Met usando AlphaScreen™ Un péptido biotinilado incluyendo un sitio fosforilado de Pyk2 (Tyr402), que se reporta como un bio-sustrato en Clin. Cáncer Res. vol. 8, (2), pp. 620-7 (2002), fue empleado como un sustrato. En la presencia del compuesto de la presente invención, el sustrato, c-Met (08-051 , Cama bio Co., Ltd), y ATP (concentración final: 20 µ?) se añadieron a un amortiguador de reacción (HEPES 60 mM (pH: 7.5), MgCI2 5 mM, MnCI2 5 mM, Na3V04 3 µ?, y DTT 1.25 mM). La mezcla se dejó reaccionar a temperatura ambiente por 20 minutos. Se añadió EDTA a la mezcla de reacción a una concentración final de 50 mM, para así terminar la reacción. Un líquido de detección, que fue preparado por el protocolo del kit de Ensayo de AlphaScreen™ Fosfotyrosina (P-Tyr-100) (reconocedor de fosfotirosina enlazado a anticuerpo, 6760620C, Perkin Elmer), se añadió a la mezcla de reacción. La reacción procedió por una hora a temperatura ambiente. Posteriormente, se midió la intensidad de la fluorescencia de la mezcla de reacción usando un contador de múltiples marcadores (EnVision™, Perkin Elmer). La concentración del compuesto que logra el 50% de inhibición de la formación de producto fosforilado fue definida como IC50 (µ?), y los resultados se muestran en los siguientes Cuadros.
Método B) ensayo inhibidor de c-Met usando un DeskTop Profiler Un cóctel inhibidor de la enzima de desfosforilación (PhosSTOP, #4906837, producto de Roche) y un cóctel de inhibidor de proteasa (Complete, Mini, EDTA-free, #1836170; producto de Roche) se añadieron a un amortiguador de reacción (HEPES 100 mM (pH: 7.5), MgCI2 10 mM, Brij-35 al 0.003%, Tween al 0.04%, y DTT 1 mM). En la presencia del compuesto de la presente invención, el c-Met recombinante (producto purificado de Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.), un péptido de sustrato de c-Met marcado con fluorescencia (FL-Peptide 2, #760346, Caliper Life Sciences) (concentración final: 1.5 µ?), y ATP (concentración final: 43 µ?) se añadieron a la misma, y la mezcla se dejó reaccionar a 28°C por 90 minutos. Se añadió EDTA a la mezcla de reacción a una concentración final de 10 mM, para así terminar la reacción. Mediante el uso de un DeskTop Profiler (#119900, Caliper Life Sciences), se determinó cada intensidad de fluorescencia del sustrato y esa del producto fosforilado, con lo que se determinó la cantidad del producto fosforilado formado. La concentración del compuesto que logra el 50% de inhibición de la formación de producto fosforilado fue definida como IC50 (µ?), y los resultados se muestran en los Cuadros siguientes.
CUADRO 1 CUADRO 2 CUADRO 3 También se probó un compuesto comparativo (compuesto comparativo 1). El compuesto comparativo 1 tiene una estructura similar a esa del compuesto de la presente invención (descrito en los Ejemplos del Documento de Patente 6) y se conoce por tener utilidad como un fármaco (reportado en Bioorg. Med. Chem. Lett., 18 (2008), 2793-2798). La prueba reveló que el compuesto de la presente invención exhibe una actividad inhibidora de c-Met que es igual o mayor que esa del compuesto comparativo 1.
EJEMPLO DE PRUEBA 2 Ensayo de inhibición de proliferación cellular contra células NUGC4 (cepa de células de cáncer gástrico humano en las cuales el c-Met está sobreexpresado y altamente activado), prueba in vitro Se inoculó una suspensión de células NUGC4 (en un medio de RPMI 1640 conteniendo FBS al 10% (producto de Wako Puré Chemical Industries Ltd.) o un medio de DMEM conteniendo FBS (producto de Nacalai Tesque, Inc.)) a cada pozo de una microplaca de 96-pozos (fondo plano) en una cantidad de 2x103 células (0.1 mL), y la placa fue incubada en una incubadora bajo gas CO2 al 5% atmosférico a 37°C por un día. Cada uno de los compuestos de la presente invención y compuesto comparativo 1 se disolvió en sulfóxido de dimetilo a una concentración de 30 mM. La solución fue diluida con medio de RPMI 1640 conteniendo FBS al 10% o DMEM, a una concentración del compuesto de prueba final de 60, 20, 6, 2, 0.6, o 0.2 µ?. La solución del compuesto de prueba así preparada se añadió a cada pozo de la placa de cultivo de células NUGC4 a 0.1 mL/pozo, y la placa fue incubada en una incubadora bajo gas CO2 al 5% atmosférico a 37°C por 3 días. Después del cultivo, se añadió solución acuosa al 25% de glutaraldehído (producto de Nacalai Tesque, Inc.) a cada pozo a 20 µ?_, y la placa se dejó reposar a temperatura ambiente por 20 minutes, con lo cual se fijaron las células. Posteriormente, la placa se lavó con agua corriente y se secó. Luego, se añadió una solución acuosa al 0.05% de Violeta Cristal /metanol al 20% (producto de Wako Puré Chemical Industries Ltd.) a cada pozo a 100 µ?/????, y la placa se dejó reposar a temperatura ambiente por 20 minutos, con lo cual se tiñeron las células. Posteriormente, la placa se lavó con agua corriente y se secó. A cada pozo se añadió, NaH2PO40.05 M/etanol (1/1 =v/v) (100 µ?), para así extraer el Violeta Cristal. Se midió la absorbancia del Violeta Cristal extraído a 540 nm usando un lector de microplaca, y se empleó la absorbancia como un índice para el recuento de las células vivas. Se calculó el porcentaje de inhibición mediante la siguiente ecuación, y se calculó la concentración del compuesto para la prueba de 50% de inhibición (IC50 (µ?)).
Por ciento de inhibición (%) = (C - T) / C x 100 T: Absorbancia del pozo al cual se añadió un compuesto de prueba C: Absorbancia del pozo al cual no se añadió un compuesto de prueba CUADRO 4 Como resulta aparente del Cuadro 4, el compuesto de la presente invención exhibió una actividad inhibidora de la proliferación celular mayor que el compuesto comparativo 1 , contra NUGC4 (cepa de células de cáncer gástrico humano en la cual el c-Met está sobreexpresado y altamente activado). Por lo tanto, el compuesto de la presente invención ha confirmado exhibir una excelente actividad antitumoral.
Se realizó la misma prueba de inhibición de proliferación celular in vitro contra células de tumor que expresan un bajo c-Met (HCT-1 16), células normales (HAOSMC (células de músculo liso aórtico humano)), y células normales (HMEC (células endoteliales microvasculares de piel humana)). El compuesto comparativo 1 exhibió un IC50 de 15 a 24 µ? hacia estas cepas celulares, mientras que la mayoría de los compuestos de la presente invención exhibieron un IC50 de >30 µ?. Por lo tanto, los compuestos de la invención han confirmado exhibir una actividad inhibidora de la proliferación celular que es igual o menor que esa del compuesto comparativo 1 , contra las cepas celulares que expresan bajo c-Met. En otras palabras, en comparación con el compuesto comparativo 1 , la diferencia (proporción) entre el IC50 del compuesto de la presente invención contra las células que expresan bajo c-Met o células normales y esa contra las células cancerígenas que sobreexpresan el c-Met es considerablemente grande. Con base en este hallazgo, el compuesto de la presente invención ha confirmado exhibir una actividad inhibidora de la proliferación celular con alta especificidad celular.
EJEMPLO DE PRUEBA 3 Estudio de determinación de dosis para evaluación del efecto antitumor (in vivo) Para determinar la dosis para la evaluación del efecto antitumor, se administró peroralmente cada uno de los compuestos de la presente invención y el compuesto comparativo 1 a ratones desnudos (n = 3 a 5/grupo) por 14 días continuos (una vez al día). La dosis máxima tolerada fue calculada con base en el cambio en el peso corporal de los ratones.
Durante el periodo de administración, se calculó el porcentaje de cambio en el peso corporal de los ratones (BWC%). Cuando se observó una reducción >10% en el BWC medio en un grupo de administración de compuesto, la dosis en ese caso fue determinada como una dosis de expresión de toxicidad del fármaco. Por lo tanto, la mitad del valor de la dosis de expresión de toxicidad del fármaco fue decidida como una dosis tolerada máxima.
El BWC de los ratones se calculó mediante la siguiente ecuación, y el cambio en el BWC medio de cada grupo durante el periodo de administración se muestra en la in Fig. 1.
BWC (%)=([(peso corporal del ratón en el día de la medición del peso)— (peso corporal del ratón en el agrupamiento)]/(peso corporal del ratón en el agrupamiento)) 100.
Como resulta aparente de la Fig. 1 , no se observó una disminución en el peso corporal del grupo de administración del compuesto comparativo 1 (100 mg/kg) durante el periodo de administración, pero se observó una disminución >10% en el BWC en el grupo de administración de compuesto comparativo 1 (200 mg/kg). Por lo tanto, la dosis de expresión de toxicidad del compuesto comparativo 1 fue determinada como 200 mg/kg, y la dosis máxima tolerada fue determinada como 100 mg/kg. En el Ejemplo de Prueba 4 (evaluación del efecto antitumor), se ajustó la dosis compuesto comparativo 1 a 100 mg/kg.
En tanto, no se observó pérdida en el peso corporal en el grupo administrado con el compuesto de la presente invención (200 mg/kg). Además, como se muestra en la Fig. 1 , no se observó pérdida de peso corporal en el grupo de administración (400 mg/kg). Por lo tanto, la dosis del compuesto de la presente invención se ajustó a 400 mg/kg en el Ejemplo de Prueba 4 (evaluación de efecto antitumor).
EJEMPLO DE PRUEBA 4 Evaluación del efecto antitumor contra modelos de xenoiniertos subcutáneos usando cepa de cáncer gástrico humano (NUGC4) Un vivo) Células de cáncer gástrico humano (NUGC4) (obtenidas de ATCC) fueron trasplantadas subcutáneamente a ratones desnudos. Cuando el volumen del tumor de los ratones desnudos que formaron el tumor alcanzó aproximadamente 100 a aproximadamente 300 mm3, los ratones fueron asignados a grupos (5 o 6/grupos) por ubicación aleatoria estratificada de manera que el volumen medio del tumor de cada grupo fuera similar (día 1). Cada uno de los compuestos de la presente invención y compuesto comparativo 1 fue administrado peroralmente una vez por día por 14 días continuos.
Con base en los resultados del Ejemplo de Prueba 3, se ajustó la dosis del compuesto comparativo 1 a 100 mg/kg/día, que es la dosis tolerada máxima durante el periodo de administración de 14 días del Ejemplo de Prueba 4 (es decir, una dosis máxima que resulta en una disminución de peso corporal <10% durante el periodo de la administración). La dosis del compuesto de la presente invención se ajustó a 400 mg/kg/día.
Para comparar los cambios dependientes del tiempo en el perfil de proliferación del tumor entre los compuestos de prueba administrados, se calculó el volumen relativo del tumor (RTV) en comparación con un volumen de tumor al momento de la asignación mediante la siguiente ecuación. Los cambios en el RTV medio de cada grupo se muestran en la Fig. 2.
RTV = (volumen del tumor en el día de la medición del volumen del tumor)/(volumen del tumor en la asignación) En el caso donde el RTV medio de un grupo administrado con el compuesto de la invención en el día de la evaluación final fue menor que ese del grupo administrado con el compuesto comparativo 1 y exhibió una significancia estadística (Prueba t de Student), se encontró al compuesto de la presente invención como significativamente más efectivo que el compuesto comparativo 1. En la Fig. 2, una significancia estadística está marcada con *.
Como resulta aparente de la Fig. 2, el compuesto de la presente invención induce una reducción potente del tumor en una semana a partir del inicio de la administración, exhibiendo un efecto antitumor más significativo que ese del compuesto comparativo 1.
Como se describió anteriormente, el compuesto de la presente invención exhibió un efecto inhibidor de c-Met que es igual o mayor que ese del compuesto comparativo 1 (Ejemplo de Prueba 1 ), y exhibió una excelente especificidad en el efecto inhibidor de la proliferación celular (Ejemplo de Prueba 2), indicando que es pequeña la toxicidad a las células no de diana incluyendo las células normales. En la prueba de determinación dosis usando ratones desnudos, el compuesto de la presente invención no exhibió una disminución del peso corporal, aún cuando se administró a una dosis de 400 mg/kg, que es mayor que esa de la dosis de expresión de toxicidad (200 mg/kg) del compuesto comparativo 1 , indicando que el compuesto de la invención tuvo baja toxicidad (Ejemplo de Prueba 3). Además, el compuesto de la presente invención logró la administración a una dosis alta (400 mg/kg), que es mucho mayor que esa de la dosis tolerada máxima (100 mg/kg) del compuesto comparativo 1. Por lo tanto, el compuesto de la invención exhibió una excelente regresión de tumor (efecto antitumor) (Ejemplo de Prueba 4).

Claims (12)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES (en donde cada uno de R1 y R2, que puede ser igual o diferente, representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C-i-6 opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo de C3-io opcionalmente sustituido, un grupo hidrocarburo aromático de CQ.U opcionalmente sustituido, o un grupo heterocíclico saturado o insaturado opcionalmente sustituido, o R1 y R2 pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido; R3 representa un grupo alquilo de Ci-6; y cada R4, R5, y R6, que puede ser igual o diferente del otro, representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de Ci-6 opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi de Ci-6, un grupo alquilamino de Ci. 6, un grupo hidrocarburo aromático opcionalmente sustituido, o un grupo heterocíclico saturado o insaturado opcionalmente sustituido, o R5 y R6 pueden formar un anillo junto con el anillo fenilo al cual están unidos) o una sal del mismo.
  2. 2.- El compuesto de aciltiourea o una sal del mismo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-3; R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo hidrocarburo de C6-14 aromático opcionalmente sustituido, o un grupo heterocíclico saturado o insaturado opcionalmente sustituido, o R1 y R2 pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un grupo heterocíclico saturado opcionalmente sustituido que contiene nitrógeno; R3 es un grupo alquilo de Ci. 3; R4 es un átomo de halógeno; y cada R5 y R6, que son iguales o diferentes, es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C1.3 que puede tener un átomo de halógeno como un sustituyente o grupo alcoxi de C -3.
  3. 3.- El compuesto de aciltiourea o una sal del mismo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; R2 es un grupo alquilo de C-i-6 opcionalmente sustituido, un grupo fenilo opcionalmente sustituido, o un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1 o 2 átomo(s) de nitrógeno o átomo(s) de azufre, o R1 y R2 forman, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un grupo pirrolidinilo opcionalmente sustituido o un grupo piperidinilo opcionalmente sustituido; R3 es un grupo metilo; R4 es un átomo de flúor o un átomo de cloro; R5 es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; y R6 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo o un grupo metoxi.
  4. 4. - El compuesto de aciltiourea o una sal del mismo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es un átomo de hidrógeno; R2 es un grupo alquilo de Ci-6 que puede tener un sustituyente, dicho sustituyente es un grupo hidroxilo, un grupo cicloalquilo de C3-10, un grupo alcoxi de C-i-6 opcionalmente sustituido, un grupo alquilamino de Ci-6 opcionalmente sustituido, un grupo alcanoilamino de Ci-6, un grupo alquilsulfonilo de Ci-6, un grupo hidrocarburo de C6-14 aromático opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico saturado o insaturado opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico-carbonilo saturado o insaturado opcionalmente sustituido, un grupo alquilaminocarbonilo de Ci-6 opcionalmente sustituido, o un grupo heterocíclico-carbonilo saturado o insaturado opcionalmente sustituido; R3 es un grupo metilo; R4 es un átomo de flúor o un átomo de cloro; R5 es un átomo de hidrógeno; y R6 es un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, o un átomo de cloro.
  5. 5. - El compuesto de aciltiourea o una sal del mismo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 es un grupo alquilo de Cu que puede tener un sustituyente, dicho sustituyente es un grupo hidroxilo, un grupo ciclohexilo, un grupo alcoxi de C1.3, un grupo alquilamino de Ci-6, un grupo acetilamino, un grupo metilsulfonilo, un grupo fenilo, un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros que tiene 1 a 4 átomo(s) de nitrógeno y/o de oxígeno, un grupo alquilaminocarbonilo de Ci-6, o un grupo heterocíclico-carbonilo de 5 a 7 miembros que tiene 1 o 2 átomo(s) de nitrógeno y/o de oxígeno, en donde dicho grupo alcoxi de Ci-3 puede tener además un grupo hidroxilo como un sustituyente; dicho grupo alquilaminocarbonilo de C-i-6 puede tener como un sustituyente un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi de Ci-6; dicho grupo heterocíclico puede tener además como un sustituyente un grupo alquilo de C1-6 o un grupo oxo; y dicho grupo heterocíclico-carbonilo puede tener además un grupo alquilo de Ci-6 como un sustituyente, dicho grupo alquilo de C-i-6 tiene opcionalmente un átomo de halógeno o un grupo hidroxilo.
  6. 6.- El compuesto de aciltiourea o una sal del mismo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 es un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, o un grupo sec-butilo, en donde el sustituyente de cualquiera de dichos grupos alquilo es un grupo hidroxilo, un grupo ciclohexilo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo isopropiloxi, un grupo dietílamino, un grupo acetilamino, un grupo metilsulfonilo, un grupo fenilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo morfolino, un grupo dioxolanilo, un grupo tetrahidropiranilo, un grupo piridilo, un grupo triazolilo, un grupo etilaminocarbonilo, un grupo dimetilaminocarbonilo, un grupo metilbutilaminocarbonilo, un grupo pirrolidinilcarbonilo, o un grupo morfolincarbonilo; dicho grupo alcoxi puede tener además un grupo hidroxilo como un sustituyente; dicho grupo heterocíclico puede tener además como un sustituyente a un grupo metilo o un grupo oxo; dicho grupo alquilaminocarbonilo puede tener además como un sustituyente un grupo hidroxilo o un grupo metoxi; y dicho grupo heterocíclico-carbonilo puede tener además como un sustituyente un átomo de flúor o un grupo metilo opcionalmente teniendo un grupo hidroxilo.
  7. 7.- El compuesto de aciltiourea o una sal del mismo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste de: -4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-7-metoxi-N-metilquinolin-6-carboxamida; ·4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-7-metoxi-N-(metoxietil)quinolin-6-carboxamida; -4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-7-metoxi-N-(2-morfolinetil)quinolin-6-carboxamida; -4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-7-metox¡-N-(2-morfolino-2-oxoetil)quinolin-6-carboxamida; -4-(2-fluoro-4-(3-(2-(4-fluorofenil)acetil)tioureido)fenoxi)-N-(2-hidroxibutil)-7-metoxiquinolin-6-carboxamida; -4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-7-metoxiquinolin-6-carboxamida; (S)-4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-N-(1 -hidroxibutan-2-il)-7-metoxiquinolin-6-carboxamida; -4-(2-fluoro-4-(3-(2-(4-fluorofenil)acetil)tioureido)fenoxi)-7-metoxi-N-(2-morfolinetil)quinolin-6-carboxamida; (S)-4-(2-fluoro-4-(3-(2-(4-fluorofenil)acetil)tioureido)fenoxi)-N-(1-hidroxibutan-2-il)-7-metoxiquinolin-6-carboxamida; (S)-4-(2-fluoro-4-(3-(2-(2-fluorofenil)acetil)tioureido)fenoxi)-N-(1-hidroxibutan-2-il)-7-metoxiquinolin-6-carboxamida; y (S)-4-(4-(3-(2-(4-clorofenil)acetil)tioureido)-2-fluorofenoxi)-N-(1-hidroxibutan-2-il)-7-metoxiquinolin-6-carboxamida.
  8. 8. - Un agente farmacéutico que contiene, como un ingrediente activo, el compuesto de aciltiourea de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o una sal del mismo.
  9. 9. - Un agente antitumor que contiene, como un ingrediente activo, el compuesto de aciltiourea de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o una sal del mismo.
  10. 10. - Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de aciltiourea de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o una sal del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable.
  11. 11. - El compuesto de aciltiourea de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o una sal del mismo, para usarse como un agente antitumor.
  12. 12. - El uso del compuesto de aciltiourea de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o una sal del mismo para preparar un medicamento para el tratamiento de cáncer. RESUMEN DE LA INVENCIÓN Proveer un agente antitumor que exhibe un excelente efecto inhibidor de c-Met y mitiga los efectos secundarios por virtud de afectar selectivamente las células del tumor en las cuales se expresa específicamente el c-Met; la invención provee un compuesto de aciltiourea representado por la fórmula (I): (en donde cada uno de R1 y R2, que puede ser igual o diferente, representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de Ci-6 opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo de C3-io opcionalmente sustituido, un grupo hidrocarburo aromático de C6-u opcionalmente sustituido, o un grupo heterocíclico saturado o insaturado opcionalmente sustituido, o R y R2 pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido; R3 representa un grupo alquilo de Ci.6¡ y cada R4, R5, y R6, que puede ser igual o diferente del otro, representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi de d.6, un grupo alquilamino de C1-6l un grupo hidrocarburo aromático opcionalmente sustituido, o un grupo heterocíclico saturado o insaturado opcionalmente sustituido, o R5 y R6 pueden formar un anillo junto con el anillo fenilo al cual están unidos) o una sal del mismo. 41 B P10/1264F
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