TW202140426A - 醯基硫脲化合物的製造方法 - Google Patents

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Abstract

本發明關於一種4-{2-氟-4-[3-(2-苯基乙醯基)硫脲基]苯氧基}-7-甲氧基-N-甲基喹啉-6-甲醯胺的製造方法，其包含將4-(4-胺基-2-氟苯氧基)-7-甲氧基-N-甲基喹啉-6-甲醯胺與2-苯基乙醯基異硫氰酸酯進行鍵結的步驟。

Description

醯基硫脲化合物的製造方法
本發明關於一種醯基硫脲化合物的製造方法，尤其關於一種能夠進行大量製造的醯基硫脲化合物的製造方法。
當工業性地製造醫藥品有效成分(Active Pharmaceutical Ingredients，以下，亦稱為API)時，針對從原料製造API的步驟，謀求步驟數少且產率高。進一步，API的製造被要求能夠大量地製造，所以無法採用不適於大量製造的操作。並且，藉由這樣的步驟所製成的API的品質，需要符合藥品國際醫藥法規協和會議(The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，以下，亦稱為ICH)所制定的基準等，並且作為基準的對象，可列舉API所包含的雜質、殘留溶劑、殘留金屬等。
專利文獻1中，揭示了4-{2-氟-4-[3-(2-苯基乙醯基)硫脲基]苯氧基}-7-甲氧基-N-甲基喹啉-6-甲醯胺(以下，亦稱為化合物1)是一種具有抗腫瘤效果之化合物。又，專利文獻2和3揭示該化合物1對於骨質疏鬆症和纖維化症可表現出治療效果。並且專利文獻4中，揭示了一種方法，其是對人類投予化合物1時，先形成甲磺酸鹽後再行投予，進一步在專利文獻5中揭示了一種化合物1的製劑處方的例子。
根據專利文獻1，記載一種從4-羥基-7-甲氧基喹啉-6-羧酸衍生成4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲酸三級丁基酯的方法。並且，在將硝基苯酚導入4-氯-7-甲氧基喹啉-6-羧酸三級丁酯後，依序經過硝基的還原、利用苯胺進行的醯基硫脲的衍生、羧酸的去保護及甲胺的導入的步驟，來合成化合物1。
又，根據專利文獻1，作為醯基硫脲衍生物的前驅物之一，記載有4-(4-胺基-2-氟苯氧基)-7-甲氧基-N-甲基喹啉-6-甲醯胺(以下，亦稱為類似物質1)。 [先前技術文獻] (專利文獻)
專利文獻1：國際公開第2009/125597號。 專利文獻2：國際公開第2015/046484號。 專利文獻3：國際公開第2016/208744號。 專利文獻4：國際公開第2016/175305號。 專利文獻5：國際公開第2018/151177號。
[發明所欲解決的技術問題] 當製造API時，謀求一種製造方法，其步驟數少且是由可高產率地獲得中間體和API的步驟所構成。進一步，對該等步驟要求：僅包含容易的操作，並且不包含無法進行大量製造的操作。並且，也謀求該製造方法所製成的API符合作為醫藥品的高品質。
針對上述問題，根據專利文獻1可知，謀求一種製造方法，其針對化合物1的製造，包含藉由三級丁基對羧酸進行保護及去保護的步驟，並且步驟數更少。但是仍無法找到不包含三級丁基的保護及去保護步驟之化合物1的合成方法。進一步，專利文獻1所述之用以製造化合物1的步驟，包含藉由管柱層析進行的精製，而不適合進行大量製造。
又，專利文獻1中，雖然記載有4-(4-胺基-2-氟苯氧基)-7-甲氧基-N-甲基喹啉-6-甲醯胺(以下，亦稱為類似物質1)，但是仍未記載從類似物質1導入化合物1的部分結構也就是醯基硫脲基來直接衍生為化合物1的例子。又，專利文獻1中也沒有記載該類似物質1可包含於API中這樣的內容。
有鑑於上述情況，本發明的目的在於提供一種醯基硫脲化合物的製造方法，其在製造作為API的化合物1的甲磺酸鹽時，能夠進行大量製造，並且該醯基硫脲化合物具有特定結構。 [解決問題的技術手段]
針對上述問題，本發明人致力於研究的結果，發現一種新穎的製造方法，其能夠大量製造作為API為有用的化合物1。進一步，發現藉由該製造方法，可獲得一種化合物1的甲磺酸鹽，其是適於作為醫藥品的品質的API。
亦即，本發明提供下述技術[1]～[5]。 [1] 一種4-{2-氟-4-[3-(2-苯基乙醯基)硫脲基]苯氧基}-7-甲氧基-N-甲基喹啉-6-甲醯胺的製造方法，其包含將4-(4-胺基-2-氟苯氧基)-7-甲氧基-N-甲基喹啉-6-甲醯胺與2-苯基乙醯基異硫氰酸酯進行鍵結的步驟。 [2] 如前述[1]所述之製造方法，其中，包含藉由從4-(4-胺基-2-氟苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-羧酸甲酯進行胺解來獲得前述4-(4-胺基-2-氟苯氧基)-7-甲氧基-N-甲基喹啉-6-甲醯胺的步驟。 [3] 如前述[1]或[2]所述之製造方法，其中，包含從2-苯基乙醯氯衍生而獲得2-苯基乙醯基異硫氰酸酯的步驟。 [4] 如前述[1]～[3]中任一項所述之製造方法，其中，在前述進行鍵結的步驟中使用包含甲苯和乙醇之溶劑。 [5] 一種4-{2-氟-4-[3-(2-苯基乙醯基)硫脲基]苯氧基}-7-甲氧基-N-甲基喹啉-6-甲醯胺的甲磺酸鹽的製造方法，其包含從4-{2-氟-4-[3-(2-苯基乙醯基)硫脲基]苯氧基}-7-甲氧基-N-甲基喹啉-6-甲醯胺製造甲磺酸鹽的步驟，該4-{2-氟-4-[3-(2-苯基乙醯基)硫脲基]苯氧基}-7-甲氧基-N-甲基喹啉-6-甲醯胺是由前述[1]～[4]中任一項所述之製造方法所獲得者。 [發明的效果]
根據本發明，能夠藉由一步驟從類似物質1合成出游離型態(free form)的化合物1，並且能夠大量製造適於作為醫藥品的品質的API。
《化合物1的製造方法》 本發明的實施形態之一，有關一種從4-(4-胺基-2-氟苯氧基)-7-甲氧基-N-甲基喹啉-6-甲醯胺製造4-{2-氟-4-[3-(2-苯基乙醯基)硫脲基]苯氧基}-7-甲氧基-N-甲基喹啉-6-甲醯胺的方法，並且該製造方法伴隨以下反應。亦即，該製造方法藉由採用下述步驟，來從類似物質1製造化合物1，該步驟是將4-(4-胺基-2-氟苯氧基)-7-甲氧基-N-甲基喹啉-6-甲醯胺與2-苯基乙醯基異硫氰酸酯進行鍵結。再者，本說明書中的結構式中，所謂Me表示甲基。
Figure 02_image001
藉由本實施形態所製造的4-{2-氟-4-[3-(2-苯基乙醯基)硫脲基]苯氧基}-7-甲氧基-N-甲基喹啉-6-甲醯胺，是具有以下結構之醯基硫脲化合物，並且在本說明書中表示為「化合物1」。
Figure 02_image003
本實施形態中的游離型態的化合物1，是專利文獻1所述之化合物，並且能夠藉由通常習知的方法來製造。作為化合物1或其藥學上所容許的鹽，作為抗腫瘤藥劑、骨質疏鬆治療藥劑及纖維化症治療藥劑是有用的。並且，化合物1可從游離型態被衍生為甲磺酸鹽，並且該甲磺酸鹽可使用來作為API。再者，該API是藉由通常習知的方法等來適當地製造為製劑再對患者投予該製劑，而非直接對患者進行投予。
本實施形態中的化合物1在作為API使用時，較佳是鹽，並且基於上述理由，更佳是甲磺酸鹽，但是本實施形態並未排除其他鹽的情況。 作為其他鹽，可列舉顯示如下的無機鹼的鹽、有機鹼的鹽、與無機酸的鹽、與有機酸的鹽、與酸性胺基酸的鹽、與鹼性胺基酸的鹽等。
作為無機鹼的鹽，能夠例示鈉鹽、鉀鹽等的鹼金屬鹽，又，能夠例示鎂鹽、鈣鹽等的鹼土金屬鹽。 作為有機鹼的鹽，能夠例示：三甲胺、三乙胺、吡啶、N-甲基吡啶、N-甲基吡咯啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環己胺等。
作為無機酸的例子，能夠例示：鹽酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、磷酸等。 作為有機酸的例子，能夠例示：甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、抗壞血酸、異抗壞血酸、扁桃酸、戊二酸、己二酸、富馬酸、天門冬胺酸、順丁醯二酸、乳酸、蘋果酸、馬尿酸、檸檬酸，酒石酸、碳酸、苦味酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等。
作為酸性胺基酸的例子，能夠例示：麩胺酸、天門冬胺酸等。作為鹼性胺基酸的例子，能夠例示：離胺酸、天門冬醯胺、鳥胺酸等。
本實施形態中的4-(4-胺基-2-氟苯氧基)-7-甲氧基-N-甲基喹啉-6-甲醯胺，是具有以下結構之化合物，並且在本說明書中表示為「類似物質1」。
Figure 02_image005
本實施形態中，類似物質1是一種起始物質，其藉由將醯基硫脲導入來衍生出化合物1。
製造製品或化合物時所使用的批次生產，是一種生產方法，其準備特定量的原料並逐次地進行各步驟，並且一次性地生產某一特定設定量的製品或化合物。
批次生產中，在被稱為一批次的一次的製造中的原料的準備量，例如是1kg以上，亦即，當製造一次所期望的化合物時所用的原料例如是1kg以上，在本實施形態中就謂之大量製造。再者，所謂的所期望的化合物，除了API以外，也包含可用於API的製造的中間體。
本實施形態中，從類似物質1製造化合物1時，用於導入醯基硫脲的試劑，只要是通常習知者即可，並無特別限制，可列舉2-苯基乙醯基異硫氰酸酯等。其中，較佳是將類似物質1與2-苯基乙醯基異硫氰酸酯進行鍵結。
2-苯基乙醯基異硫氰酸酯具有以下的結構，並且較佳是可由2-苯基乙醯氯所衍生來獲得。具體而言，能夠藉由使2-苯基乙醯氯與異硫氰酸鉀進行反應來製造。又，2-苯基乙醯基異硫氰酸酯也能夠利用其他方法製造，也可以是市售品。
Figure 02_image007
本實施形態中，2-苯基乙醯基異硫氰酸酯相對於作為起始物質的類似物質1，能夠使用1.0～100莫耳當量，較佳是1.2莫耳當量以上，特佳是1.5莫耳當量以上。又，當量數較佳是20莫耳當量以下，更佳是10莫耳當量以下，進一步較佳是5.0莫耳當量以下，進一步更佳是3.0莫耳當量以下，再進一步較佳是2.5莫耳當量以下，特佳是2.2莫耳當量以下。
本實施形態中，反應時間並無特別限制，可列舉例如0.5～500小時，較佳是6小時以上，又，較佳是20小時以下。
本實施形態中，反應溫度只要是所採用的溶劑的沸點以下即可，並無特別限制，可列舉例如0～100℃，較佳是15℃以上，更佳是20℃以上，又，較佳是50℃以下，更佳是30℃以下。
本實施形態中，作為所採用的溶劑，只要是不會顯著地分解類似物質1、化合物1及2-苯基乙醯基異硫氰酸酯的溶劑即可，並無特別限制。可列舉例如：水、C5～C10烴、C6～C14芳香族烴、C1～C6醇、C3～C10脂肪族羧酸酯、C3～C10酮、C4～C10醚、C3～C5非質子性極性有機溶劑或該等的混合溶劑。再者，本說明書中以符號C所示的記載意指碳數，並且意指該化合物中所包含的總碳數。
C5～C10烴是碳數5～10的烴，可列舉：戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、環戊烷、環己烷、環庚烷、環辛烷、環壬烷、環癸烷等。
C6～C14芳香族烴是碳數6～14的芳香族烴，可列舉：苯、萘、蒽、甲苯、二甲苯、異丙苯、苯乙烯、菲等。
C1～C6醇是碳數1～6的醇，可列舉：甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、三級丁醇、正戊醇、正己醇等。
C3～C10脂肪族羧酸酯是碳數3～10的脂肪族羧酸酯，可列舉：甲酸丙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丁酸甲酯、丁酸乙酯等。
C3～C10酮是碳數3～10的酮，可列舉：丙酮、乙基甲基酮、二乙基酮、異丙基甲基酮、環己基酮等。
所謂C4～C10醚是碳數4～10的醚，可列舉：二乙基醚、三級丁基甲基醚、四氫呋喃、1,4-二噁烷等。
所謂C3～C5非質子性極性有機溶劑是碳數3～5的非質子性極性有機溶劑，可列舉：N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶等。
本實施形態中，作為所採用的溶劑，較佳是C6～C14芳香族烴、C1～C6醇及該等的混合溶劑，特佳是甲苯、乙醇及該等的混合溶劑。
作為本實施形態中的溶劑，當採用包含甲苯和乙醇之溶劑(混合溶劑)時，甲苯的量相對於乙醇的量以容量比計能夠使用0.01～100倍量，較佳是0.1倍量以上，更佳是0.5倍量以上，進一步較佳是1.0倍量以上，進一步更佳是2.0倍量以上，更進一步較佳是3.0倍量以上，特佳是4.0倍量以上。又，甲苯的量相對於乙醇的量以容量比計，較佳是50倍量以下，更佳是25倍量以下，進一步較佳是10倍量以下，進一步更佳是8.0倍量以下，更進一步較佳是7.0倍量以下，特佳是6.0倍量以下。
本實施形態中的化合物1的製造方法的特徵在於：包含將類似物質1與2-苯基乙醯基異硫氰酸酯進行鍵結的步驟。 較佳是一種化合物1的製造方法，其特徵在於包含將類似物質1與2-苯基乙醯基異硫氰酸酯進行鍵結的步驟，並且，該製造方法包含從2-苯基乙醯氯衍生而獲得2-苯基乙醯基異硫氰酸酯的步驟。 更佳是一種化合物1的製造方法，其特徵在於包含在含甲苯和乙醇之溶劑中將類似物質1與2-苯基乙醯基異硫氰酸酯進行鍵結的步驟，並且，該製造方法包含從2-苯基乙醯氯衍生而獲得2-苯基乙醯基異硫氰酸酯的步驟。 進一步較佳是一種化合物1的製造方法，其特徵在於包含在含甲苯和乙醇之溶劑中將類似物質1與2-苯基乙醯基異硫氰酸酯進行鍵結的步驟，該溶劑的甲苯的量相對於乙醇的量以容量比計為0.01～100倍量，並且，該製造方法包含從2-苯基乙醯氯衍生而獲得2-苯基乙醯基異硫氰酸酯的步驟。 特佳是是一種化合物1的製造方法，其特徵在於包含在含甲苯和乙醇之溶劑中將類似物質1與2-苯基乙醯基異硫氰酸酯進行鍵結的步驟，該溶劑的甲苯的量相對於乙醇的量以容量比計為0.01～100倍量，該步驟中所使用的2-苯基乙醯基異硫氰酸酯的量是類似物質1的1.0～5.0莫耳當量，並且，該製造方法包含從2-苯基乙醯氯衍生而獲得2-苯基乙醯基異硫氰酸酯的步驟。
本實施形態中的化合物1的製造方法中，較佳是類似物質1是藉由從4-(4-胺基-2-氟苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-羧酸甲酯進行胺解來獲得。亦即，較佳是進一步包含從4-(4-胺基-2-氟苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-羧酸甲酯進行胺解來獲得類似物質1的步驟。胺解是從酯類構築醯胺的方法之一，其包含將酯類與胺進行作用的步驟。
當製造類似物質1時，作為其原料，除了4-(4-胺基-2-氟苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-羧酸甲酯以外，也可考慮4-(4-硝基-2-氟苯氧基)-7-甲氧基-N-甲基喹啉-6-甲醯胺。 然而，本發明人研究的結果顯示：若為了獲得4-(4-硝基-2-氟苯氧基)-7-甲氧基-N-甲基喹啉-6-甲醯胺，將4-(4-硝基-2-氟苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-羧酸甲酯進行胺解，則會造成氟硝基苯酚的脫離(leaving)。其結果顯示從4-(4-硝基-2-氟苯氧基)-7-甲氧基-N-甲基喹啉-6-甲醯胺獲得類似物質1來製造化合物1的路徑，其產率會變低而不適於大量製造。
除了上述以外，本發明人也探討了下述路徑，其先將4-(4-胺基-2-氟苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-羧酸甲酯的胺基衍生為醯基硫脲，而合成出4-{2-氟-4-[3-(2-苯基乙醯基)硫脲基]苯氧基}-7-甲氧基-N-甲基喹啉-6-羧酸甲酯，之後藉由進行胺解來獲得化合物1。然而，在胺解中醯基硫脲部分會被分解，而無法以高產率獲得化合物1。
相對於此，發現若將4-(4-胺基-2-氟苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-羧酸甲酯進行胺解，則不會產生上述那樣氟硝基苯酚的脫離，而能夠以高產率獲得類似物質1。 從而，本實施形態中的製造方法的特徵在於從類似物質1獲得化合物1，較佳是一方法，其從類似物質1獲得化合物1，且該類似物質是由4-(4-胺基-2-氟苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-羧酸甲酯所獲得。更佳是一方法，其從類似物質1獲得化合物1，該類似物質是由4-(4-胺基-2-氟苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-羧酸甲酯所獲得，且該4-(4-胺基-2-氟苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-羧酸甲酯是從4-(4-硝基-2-氟苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-羧酸甲酯所獲得。 再者，此處的胺解能夠藉由習知的條件來實行，例如以在N-甲基-2-吡咯啶與水之混合溶劑中使其與高濃度的甲胺進行反應的方法，能夠以80%以上的產率獲得類似物質1。
進一步，4-(4-胺基-2-氟苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-羧酸甲酯，是藉由將4-(4-硝基-2-氟苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-羧酸甲酯的硝基還原所獲得。該還原反應也能夠利用習知的條件來實行，例如在使用鐵、鹽酸及甲醇之混合溶劑的方法中，能夠以90～98%的產率獲得還原物。例如，在使用碳載體鉑與氫的接觸還原法中，能夠以大致100%的產率獲得還原物。
由以上的結果發現，當製造化合物1時，較佳是包含藉由從4-(4-胺基-2-氟苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-羧酸甲酯進行胺解來獲得類似物質1的步驟。 又，大量製造化合物1時，包含將2-苯基乙醯基異硫氰酸酯鍵結在類似物質1的步驟之製造方法，因為步驟數少而較佳。進一步，在不需進行管柱層析這點來看，也可謂之適於大量製造。除此之外，從下述各點來看，該製造方法適於大量製造：所獲得的化合物1的產率和品質的再現性佳；即便由於少量合成時造成反應中的攪拌能力降低，仍能夠製造；即便由於少量合成時造成投入原料和試劑所需的時間變長，仍能夠製造；能夠抑制製造成本等。
《化合物1的甲磺酸鹽的製造方法》
如此操作所獲得的化合物1，在依據需要進行精製後，可藉由專利文獻4所述之方法等來衍生為甲磺酸鹽並作為API來使用。 作為從化合物1衍生為化合物1的甲磺酸鹽時所使用的溶劑，並無特別限制，較佳可列舉水、醇、脂肪族羧酸酯、酮、醚、烴、非質子性極性溶劑等，也能夠使用該等的混合溶劑。
醇可列舉甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇等，較佳是乙醇、異丙醇。 脂肪族羧酸酯，可列舉甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯等，較佳是乙酸乙酯。 酮可列舉丙酮、甲基乙基酮、甲基異丙基酮、甲基異丁基酮、環己酮等，較佳是丙酮、甲基乙基酮或甲基異丁基酮。 醚可列舉二乙基醚、三級丁基甲基醚、四氫呋喃、1,4-二噁烷等。 烴可列舉正己烷、正戊烷、正庚烷、環己烷、環戊烷、石油醚等。 非質子性極性溶劑可列舉乙腈、N-甲基-2-吡咯啶、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N,N-二甲基亞碸等。
溶劑較佳是水、醇、脂肪族羧酸酯、酮或該等的混合溶劑，更佳是乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮或丙酮-水之混合溶劑，特佳是丙酮-水之混合溶劑。
丙酮-水之混合溶劑中的各自溶劑的比，較佳是丙酮相對於1容量的水為0.1～100容量，更佳是0.5容量以上，進一步較佳是1容量以上，進一步更佳是5容量以上，又，更佳是20容量以下，進一步較佳是10容量以下，進一步更佳是5容量以下。
能夠使用於本實施形態的甲磺酸鹽的製造方法中的溶劑量，是化合物1的0.1～100(容量/重量)倍。較佳是1～50(容量/重量)倍，更佳是5～30(容量/重量)倍。
本實施形態中的使甲磺酸鹽析出的步驟時的溫度，可依據所用的溶劑適當地設定，可設定在從0℃起至溶劑的沸點之間。又，析出步驟中的溫度不需要固定，並且能夠在從0℃起至溶劑的沸點之間進行加熱或冷卻。
本實施形態中的使甲磺酸鹽析出的步驟時的攪拌，能夠依據溶劑量和反應容器的大小而適當地使用攪拌機、攪拌扇葉、電磁攪拌機等來實行。攪拌速度是1～600rpm，較佳是10～300rpm。 又，一般而言，鹽析出時的攪拌時間若太短，則析出會無法充分地進行而無法以高產率獲得鹽和結晶。另一方面，若太長則會發生有效成分的分解而造成產率降低，所以要設定適當的時間。本實施形態中的使甲磺酸鹽析出的步驟時的攪拌時間，可列舉1分鐘～120小時，較佳是1小時～72小時，更佳是3小時～48小時。
本實施形態中的使甲磺酸鹽析出的步驟中，可添加化合物1的甲磺酸鹽作為晶種。所添加的晶種，是結晶化而成的化合物1的甲磺酸鹽的理論產量的0.1～10重量%，較佳是1～3重量%。
已於溶劑中析出的本實施形態中的甲磺酸鹽，例如能夠藉由濾出、藉由有機溶劑的洗淨、減壓乾燥等的習知的分離精製手段，來進行分離並精製。作為用於洗淨的有機溶劑，可列舉與能夠使用於上述製造中相同的溶劑。
《化合物1的精製方法》 本發明中，為了提升化合物1的化學純度，可以在製造化合物1的各步驟中實行精製，也可以針對製造後的化合物1實行精製。該精製並無特別限定，能夠使用被使用在該技術領域中的各種精製方法。本發明的一實施形態中，具體而言，實行一精製步驟，其從游離型態的化合物1去除類似物質。
本實施形態中，用於精製的游離型態的化合物1，可以是藉由通常習知的方法來製造者，也可以是從類似物質1和2-苯基乙醯基異硫氰酸酯所衍生者，較佳是從類似物質1和2-苯基乙醯基異硫氰酸酯所衍生者。再者，所謂由類似物質1和2-苯基乙醯基異硫氰酸酯所衍生者，與藉由上述《化合物1的製造方法》所述之將類似物質1與2-苯基乙醯基異硫氰酸酯進行鍵結的步驟所獲得者具有相同定義，其較佳態樣也與該記載的較佳態樣相同。
本實施形態中，進行精製的步驟的目的在於提升精製後的化合物1的化學純度。此處所指的化學純度，意指藉由高速液相層析所算出的純度。 本實施形態中，進行精製的步驟可列舉使用再結晶、加熱懸浮等的方法的步驟，較佳是包含進行再結晶的步驟。
本實施形態中，藉由精製所去除的雜質，只要是化合物1以外的化合物等即可，並無特別限制，較佳是類似物質1～5及其鹽，更佳是類似物質1～3和5及其鹽。
本實施形態中，用於精製的溶劑並無特別限制，較佳是包含N,N-二甲基乙醯胺(以下，亦稱為DMA)和質子性極性溶劑之溶劑。作為質子性極性溶劑，可列舉甲醇、乙醇、丙醇等。更佳是包含DMA和乙醇之溶劑、或包含DMA和2-丙醇之溶劑，進一步較佳是包含DMA和乙醇之溶劑。再者，當使用包含DMA和質子性極性溶劑之溶劑時，可以將該等成分預先混合來作成混合溶劑來使用，也可以依序使用DMA和質子性極性溶劑，而在結果上使該等溶劑混合。
本實施形態中，所謂用於精製的溶劑量，是濾出化合物1時使化合物1分散的溶劑的量，不包括用於濾出後的洗淨時的溶劑。用於精製的溶劑量，只要能夠進行精製即可，並無特別限制，較佳是要精製的化合物1的0.5～100倍量(容量/重量)，更佳是2～50倍量(容量/重量)，進一步較佳是5～20倍量(容量/重量)。
本實施形態中，當針對精製採用再結晶時，謀求化合物1溶解於溶劑中。作為此時所採用的溶劑並無特別限制，較佳是僅為DMA或包含DMA和質子性極性溶劑之溶劑，更佳是包含DMA和質子性極性溶劑之溶劑，進一步較佳是包含DMA和乙醇之溶劑。可以使用預先混合有DMA和質子性極性溶劑之混合溶劑，也可以使化合物1溶解於DMA中後再與質子性極性溶劑混合，而在結果上使溶劑混合。其中，從獲得高純度的化合物1的這點來看，較佳是在將化合物1溶解於DMA的步驟之後，再經過投入質子性極性溶劑的步驟，更佳是在將化合物1溶解於DMA的步驟之後，再經過投入乙醇的步驟。
再者，本發明人也針對再結晶時使用DMA以外的各種溶劑的情況進行研究。例如也考慮了使用二甲基亞碸(DMSO)進行化合物1的溶解。然而，若使用DMSO並進行用以溶解的加熱，則化合物1的醯基硫脲結構中的硫酮(C=S)部分會成為酮(C=O)，而顯示了結構的崩壞。 相對於此，發現DMA可維持化合物1的結構並能夠進行加熱來良好地溶解，因此顯示其作為用於溶解步驟的溶劑是較佳的。
本實施形態中，當針對精製採用再結晶時，化合物1溶解於溶劑中的溫度並無特別限制，較佳是40～100℃，更佳是50～80℃。又，當溶解於DMA時，溶解溫度進一步較佳是70～80℃。
本實施形態中，在化合物1溶解於溶劑之後，將經溶解的化合物析出的溫度並無特別限制，例如當將乙醇投入來使化合物1析出時，投入乙醇的溫度較佳是50～80℃。之後，使其析出(晶析)的溫度，較佳是45～55℃。
本實施形態中，當針對精製採用再結晶時，從化合物1溶解於溶劑中算起至進行析出和濾出為止的時間，只要化合物1的析出量為一定，並無特別限制，較佳是1小時以上，更佳是1～100小時，進一步較佳是1～72小時。
本實施形態中，當針對精製採用再結晶時，將化合物1進行濾出時的溫度，只要是所用的溶劑的溶點以上即可，並無特別限制，較佳是-10～50℃，更佳是0～30℃。
本實施形態中，當針對再結晶的溶劑使用包含DMA和乙醇之溶劑時，DMA與乙醇的混合比(容量比)，較佳是DMA:乙醇＝1:0.01～1:100，更佳是1:0.01～1:10或1:0.1～1:100，進一步較佳是1:0.1～1:10，進一步更佳是1:1～1:10。
進行再結晶的步驟中，包含將化合物1溶解於溶劑中的步驟與使經溶解的化合物1晶析(析出)的步驟。 本實施形態中，當針對再結晶的溶劑使用包含DMA和乙醇之溶劑時，作為可用於使游離型態的化合物1溶解的步驟中的溶劑，較佳可列舉DMA、或DMA與質子性極性溶劑之混合溶劑，但是更佳是DMA。並且，為了使游離型態的化合物1溶解，能夠如上述那樣設定地溶劑量和溫度。
繼而，在使經溶解的化合物1析出的步驟中，在使化合物1溶解於上述溶劑後，例如可將質子性極性溶劑投入、或與質子性極性溶劑併用或取代地降低溫度，藉此就能夠使游離型態的化合物1析出。質子性極性溶劑較佳是乙醇。
如此操作所獲得的游離型態的化合物1是否充分地滿足作為API的品質這樣的判斷，可藉由將化合物1的甲磺酸鹽進行分析來實行。其判斷雖然是依據記載於ICH的基準等，但是此時設為基準的化學純度是藉由以高速液相層析等進行測定來算出。
從而，本實施形態中的將化合物1進行精製的步驟，有關一種精製方法，其從游離型態的化合物1去除類似物質，並且較佳是一種精製方法，其從游離型態的化合物1去除類似物質，更佳是一種精製方法，其包含進行再結晶步驟。 進一步較佳是一種精製方法，其從游離型態的化合物1去除類似物質，並且該精製方法包含進行再結晶的步驟，該再結晶步驟針對溶劑使用了包含N-N-二甲基乙醯胺和乙醇之溶劑。
在其他實施形態中，進一步較佳是一種精製方法，其從游離型態的化合物1去除類似物質來進行精製的步驟，包含下述步驟：溶解步驟，其在75±5℃(70～80℃)中將化合物1溶解於DMA；投入步驟，其繼溶解步驟，在65±15℃(50～80℃)中將乙醇投入；及，晶析步驟，其在投入步驟後在50±5℃(45～55℃)中進行晶析。 進一步更佳是一種精製方法，其從游離型態的化合物1去除類似物質，並且該精製方法包含下述步驟：溶解步驟，其在75±5℃(70～80℃)中將化合物1溶解於DMA，該DMA是以DMA:乙醇以容量比計為1:1～1:10也就是成為0.1～1倍量的方式來設定；投入步驟，其繼溶解步驟，在65±15℃(50～80℃)中將乙醇投入；及，晶析步驟，其在投入步驟後在50±5℃(45～55℃)中進行晶析。
《化合物1的類似物質》 所製成的化合物1，藉由分解，會產生類似物質1和顯示於下述的類似物質2和3這樣的化合物。又，藉由包含特定步驟之方法所製成的化合物1中，可包含顯示於下述的類似物質4和5。
類似物質2是N-[(3-氟-4-羥苯基)胺甲醯胺硫基]-2-苯基乙醯胺，其具有下述結構。
Figure 02_image009
類似物質3是4-羥基-7-甲氧基-N-甲基喹啉-6-甲醯胺，其具有下述結構。
Figure 02_image011
類似物質4是7-甲氧基-N-甲基-4-{4-[3-(2-苯基乙醯基)硫脲基]苯氧基}喹啉-6-甲醯胺，其具有下述結構。
Figure 02_image013
類似物質5是4-[2-氟-4-(2-苯基乙醯胺)苯氧基]-7-甲氧基-N-甲基喹啉-6-甲醯胺，其具有下述結構。
Figure 02_image015
如同上述，類似物質1～3皆是藉由分解化合物1所產生的化合物。從而，類似物質1～3與其鹽可謂是可包含於化合物1的API及其製劑中的雜質。
類似物質4是一種可包含於化合物1中的雜質，該化合物1是藉由包含以下步驟之方法所製成。
Figure 02_image017
亦即，類似物質4是在獲得4-(4-硝基-2-氟苯氧基)-7-甲氧基-N-甲基喹啉-6-羧酸甲酯的步驟，也就是在4-氯-7-甲氧基喹啉-6-羧酸甲酯和2-氟-4-硝基苯酚的進行鍵結(專利文獻1的實施例39a所述者)中，源自2-氟-4-硝基苯酚所包含的4-硝基苯胺等的化合物。
類似物質5，是一種化合物1的副產物，其是在將上述類似物質1與2-苯基乙醯基異硫氰酸酯進行鍵結的步驟中所獲得者。
類似物質4和5，皆是在化合物1的製造步驟中產生的化合物。從而，類似物質4和5與其鹽可謂是可包含於化合物1的API及其製劑中的雜質。
類似物質1～5或其鹽，可以是溶劑合物(例如水合物等)，也可以是無溶劑合物，在本實施形態中，溶劑合物和無溶劑合物皆包含在「化合物或其鹽」的範圍內。又，類似物質1～5也包含該等物質的互變異構物。
作為化合物的鹽，並無特別限定，除了甲磺酸鹽以外，可列舉例如：酸的加成鹽，該酸是無機酸、有機酸，該無機酸是鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、氫氟酸或硫酸等，該有機酸是烷基硫酸、乙酸、檸檬酸、酒石酸、順丁烯二酸等，該烷基硫酸例如是甲磺酸、對甲苯磺酸或苯磺酸；與鉀、鈉等的鹼金屬的鹽；與鈣、鎂等的鹼土金屬的鹽；銨鹽、乙胺鹽、精胺酸鹽等的與有機鹼的鹽等。
本說明書中，「類似物質1」、「類似物質2」、「類似物質3」、「類似物質4」、「類似物質5」這樣的記載，意指包含該類似物質的「鹽」和「溶劑合物」。
上述類似物質1～5或其鹽的組合也可包含於化合物1的API及製劑中。 組合包含有2種以上的上述類似物質1～5或其鹽。也包含：當組合中的全部成分是上述類似物質1～5之中的2種以上的情況；當部分成分是上述類似物質1～5之中的1種以上，且其他成分是上述類似物質1～5之中的1種以上的鹽的情況；當全部成分是上述類似物質1～5之中的2種以上的鹽的情況。組合中可以包含上述類似物質1～5之中的1種和該類似物質1～5的鹽。
又，本發明是作為API的化合物1或其鹽，包含一種化合物1或其鹽，其中類似物質1～5及其鹽的各含量小於API整體的0.2質量%。
將類似物質1～5及其鹽的各含量設為小於API整體的0.2質量%這樣的化合物1或其鹽的製造方法，可列舉例如一種化合物1或其鹽的製造方法，該化合物1或其鹽是從上述所述之4-氯-7-甲氧基喹啉-6-羧酸甲酯、2-氟-4-硝基苯酚及2-苯基乙醯基異硫氰酸酯所衍生而成。又，當是源自起始物質、試劑、溶劑等時，藉由控制使用於上述製造方法的起始原料等，能夠將類似物質1～5與其鹽各別的含量作成小於API整體的0.2質量%。類似物質1～5與其鹽各別的含量，例如能夠藉由上述所述之類似物質的分析方法來鑑定。
上述實施形態，較佳是一種化合物1或其鹽，其中類似物質1～5及該等鹽的各含量小於API整體的0.2質量%，該化合物1或其鹽是從4-氯-7-甲氧基喹啉-6-羧酸甲酯、2-氟-4-硝基苯酚及2-苯基乙醯基異硫氰酸酯所衍生而成。 更佳是一種化合物1或其鹽，其中類似物質1～5及該等鹽的各含量小於API整體的0.2質量%，該化合物1或其鹽是藉由包含類似物質1和2-苯基乙醯基異硫氰酸酯的鍵結步驟之製造方法所製成。 進一步較佳是一種化合物1的甲磺酸鹽，其中類似物質1～5及該等鹽的各含量小於API整體的0.2質量%，該化合物1的甲磺酸鹽是藉由包含類似物質1和2-苯基乙醯基異硫氰酸酯的鍵結步驟之製造方法所製成，且一次的製造中的類似物質1的使用量為1kg以上。
其他實施形態中，本發明是一種化合物1或其鹽，其中類似物質1及其鹽的各含量小於API整體的0.2質量%。較佳是一種化合物1或其鹽，其中類似物質1及其鹽的各含量小於API整體的0.2質量%，該化合物1或其鹽是從4-氯-7-甲氧基喹啉-6-羧酸甲酯、2-氟-4-硝基苯酚及2-苯基乙醯基異硫氰酸酯所衍生而成。更佳是一種化合物1或其鹽，其中類似物質1及其鹽的各含量小於API整體的0.2質量%，該化合物1或其鹽是藉由包含類似物質1和2-苯基乙醯基異硫氰酸酯的鍵結步驟之製造方法所製成。進一步較佳是一種化合物1的甲磺酸鹽，其中類似物質1及其鹽的各含量小於API整體的0.2質量%，該化合物1的甲磺酸鹽是藉由包含類似物質1和2-苯基乙醯基異硫氰酸酯的鍵結步驟之製造方法所製成，且一次的製造中的類似物質1的使用量為1kg以上。
其他實施形態中，本發明是一種化合物1或其鹽，其中類似物質2及其鹽的各含量小於API整體的0.2質量%。較佳是一種化合物1或其鹽，其中類似物質2及其鹽的各含量小於API整體的0.2質量%，該化合物1或其鹽是從4-氯-7-甲氧基喹啉-6-羧酸甲酯、2-氟-4-硝基苯酚及2-苯基乙醯基異硫氰酸酯所衍生而成。更佳是一種化合物1或其鹽，其中類似物質2及其鹽的各含量小於API整體的0.2質量%，該化合物1或其鹽是藉由包含類似物質1和2-苯基乙醯基異硫氰酸酯的鍵結步驟之製造方法所製成。進一步較佳是一種化合物1的甲磺酸鹽，其中類似物質2及其鹽的各含量小於API整體的0.2質量%，該化合物1的甲磺酸鹽是藉由包含類似物質1和2-苯基乙醯基異硫氰酸酯的鍵結步驟之製造方法所製成，且一次的製造中的類似物質1的使用量為1kg以上。
其他實施形態中，本發明是一種化合物1或其鹽，其中類似物質3及其鹽的各含量小於API整體的0.2質量%。較佳是一種化合物1或其鹽，其中類似物質3及其鹽的各含量小於API整體的0.2質量%，該化合物1或其鹽是從4-氯-7-甲氧基喹啉-6-羧酸甲酯、2-氟-4-硝基苯酚及2-苯基乙醯基異硫氰酸酯所衍生而成。更佳是一種化合物1或其鹽，其中類似物質3及其鹽的各含量小於API整體的0.2質量%，該化合物1或其鹽是藉由包含類似物質1和2-苯基乙醯基異硫氰酸酯的鍵結步驟之製造方法所製成。進一步較佳是一種化合物1的甲磺酸鹽，其中類似物質3及其鹽的各含量小於API整體的0.2質量%，該化合物1的甲磺酸鹽是藉由包含類似物質1和2-苯基乙醯基異硫氰酸酯的鍵結步驟之製造方法所製成，且一次的製造中的類似物質1的使用量為1kg以上。
其他實施形態中，本發明是一種化合物1或其鹽，其中類似物質4及其鹽的各含量小於API整體的0.2質量%。較佳是一種化合物1或其鹽，其中類似物質4及其鹽的各含量小於API整體的0.2質量%，該化合物1或其鹽是從4-氯-7-甲氧基喹啉-6-羧酸甲酯、2-氟-4-硝基苯酚及2-苯基乙醯基異硫氰酸酯所衍生而成。更佳是一種化合物1或其鹽，其中類似物質4及其鹽的各含量小於API整體的0.2質量%，該化合物1或其鹽是藉由包含類似物質1和2-苯基乙醯基異硫氰酸酯的鍵結步驟之製造方法所製成。進一步較佳是一種化合物1的甲磺酸鹽，其中類似物質4及其鹽的各含量小於API整體的0.2質量%，該化合物1的甲磺酸鹽是藉由包含類似物質1和2-苯基乙醯基異硫氰酸酯的鍵結步驟之製造方法所製成，且一次的製造中的類似物質1的使用量為1kg以上。
其他實施形態中，本發明是一種化合物1或其鹽，其中類似物質5及其鹽的各含量小於API整體的0.2質量%。較佳是一種化合物1或其鹽，其中類似物質5及其鹽的各含量小於API整體的0.2質量%，該化合物1或其鹽是從4-氯-7-甲氧基喹啉-6-羧酸甲酯、2-氟-4-硝基苯酚及2-苯基乙醯基異硫氰酸酯所衍生而成。更佳是一種化合物1或其鹽，其中類似物質5及其鹽的各含量小於API整體的0.2質量%，該化合物1或其鹽是藉由包含類似物質1和2-苯基乙醯基異硫氰酸酯的鍵結步驟之製造方法所製成。進一步較佳是一種化合物1的甲磺酸鹽，其中類似物質5及其鹽的各含量小於API整體的0.2質量%，該化合物1的甲磺酸鹽是藉由包含類似物質1和2-苯基乙醯基異硫氰酸酯的鍵結步驟之製造方法所製成，且一次的製造中的類似物質1的使用量為1kg以上。
其他實施形態中，本發明是一種化合物1或其鹽的製造方法，該化合物1或其鹽中的類似物質1～5及該等鹽的各含量小於API整體的0.2質量%。較佳是一種化合物1或其鹽的製造方法，該化合物1或其鹽中的類似物質1～5及該等鹽的各含量小於API整體的0.2質量%，該化合物1或其鹽是從4-氯-7-甲氧基喹啉-6-羧酸甲酯、2-氟-4-硝基苯酚及2-苯基乙醯基異硫氰酸酯所衍生而成。更佳是一種化合物1的甲磺酸鹽的製造方法，該化合物1的甲磺酸鹽中的類似物質1～5及該等鹽的各含量小於API整體的0.2質量%，該製造方法包含類似物質1和2-苯基乙醯基異硫氰酸酯的鍵結步驟。進一步較佳是一種化合物1的甲磺酸鹽的製造方法，該化合物1的甲磺酸鹽中的類似物質1～5及該等鹽的各含量小於API整體的0.2質量%，該製造方法包含類似物質1和2-苯基乙醯基異硫氰酸酯的鍵結步驟，且一次的製造中的類似物質1的使用量為1kg以上。
其他實施形態中，本發明是一種化合物1或其鹽的製造方法，該化合物1或其鹽中的類似物質1及其鹽的各含量小於API整體的0.2質量%。較佳是一種化合物1或其鹽的製造方法，該化合物1或其鹽中的類似物質1及其鹽的各含量小於API整體的0.2質量%，該化合物1或其鹽是從4-氯-7-甲氧基喹啉-6-羧酸甲酯、2-氟-4-硝基苯酚及2-苯基乙醯基異硫氰酸酯所衍生而成。更佳是一種化合物1的甲磺酸鹽的製造方法，該化合物1的甲磺酸鹽中的類似物質1及其鹽的各含量小於API整體的0.2質量%，該製造方法包含類似物質1和2-苯基乙醯基異硫氰酸酯的鍵結步驟。進一步較佳是一種化合物1的甲磺酸鹽的製造方法，該化合物1的甲磺酸鹽中的類似物質1及其鹽的各含量小於API整體的0.2質量%，該製造方法包含類似物質1和2-苯基乙醯基異硫氰酸酯的鍵結步驟，且一次的製造中的類似物質1的使用量為1kg以上。
其他實施形態中，本發明是一種化合物1或其鹽的製造方法，該化合物1或其鹽中的類似物質2及其鹽的各含量小於API整體的0.2質量%。較佳是一種化合物1或其鹽的製造方法，該化合物1或其鹽中的類似物質2及其鹽的各含量小於API整體的0.2質量%，該化合物1或其鹽是從4-氯-7-甲氧基喹啉-6-羧酸甲酯、2-氟-4-硝基苯酚及2-苯基乙醯基異硫氰酸酯所衍生而成。更佳是一種化合物1的甲磺酸鹽的製造方法，該化合物1的甲磺酸鹽中的類似物質2及其鹽的各含量小於API整體的0.2質量%，該製造方法包含類似物質1和2-苯基乙醯基異硫氰酸酯的鍵結步驟。進一步較佳是一種化合物1的甲磺酸鹽的製造方法，該化合物1的甲磺酸鹽中的類似物質2及其鹽的各含量小於API整體的0.2質量%，該製造方法包含類似物質1和2-苯基乙醯基異硫氰酸酯的鍵結步驟，且一次的製造中的類似物質1的使用量為1kg以上。
其他實施形態中，本發明是一種化合物1或其鹽的製造方法，該化合物1或其鹽中的類似物質3及其鹽的各含量小於API整體的0.2質量%。較佳是一種化合物1或其鹽的製造方法，該化合物1或其鹽中的類似物質3及其鹽的各含量小於API整體的0.2質量%，該化合物1或其鹽是從4-氯-7-甲氧基喹啉-6-羧酸甲酯、2-氟-4-硝基苯酚及2-苯基乙醯基異硫氰酸酯所衍生而成。更佳是一種化合物1的甲磺酸鹽的製造方法，該化合物1的甲磺酸鹽中的類似物質3及其鹽的各含量小於API整體的0.2質量%，該製造方法包含類似物質1和2-苯基乙醯基異硫氰酸酯的鍵結步驟。進一步較佳是一種化合物1的甲磺酸鹽的製造方法，該化合物1的甲磺酸鹽中的類似物質3及其鹽的各含量小於API整體的0.2質量%，該製造方法包含類似物質1和2-苯基乙醯基異硫氰酸酯的鍵結步驟，且一次的製造中的類似物質1的使用量為1kg以上。
其他實施形態中，本發明是一種化合物1或其鹽的製造方法，該化合物1或其鹽中的類似物質4及其鹽的各含量小於API整體的0.2質量%。較佳是一種化合物1或其鹽的製造方法，該化合物1或其鹽中的類似物質4及其鹽的各含量小於API整體的0.2質量%，該化合物1或其鹽是從4-氯-7-甲氧基喹啉-6-羧酸甲酯、2-氟-4-硝基苯酚及2-苯基乙醯基異硫氰酸酯所衍生而成。更佳是一種化合物1的甲磺酸鹽的製造方法，該化合物1的甲磺酸鹽中的類似物質4及其鹽的各含量小於API整體的0.2質量%，該製造方法包含類似物質1和2-苯基乙醯基異硫氰酸酯的鍵結步驟。進一步較佳是一種化合物1的甲磺酸鹽的製造方法，該化合物1的甲磺酸鹽中的類似物質4及其鹽的各含量小於API整體的0.2質量%，該製造方法包含類似物質1和2-苯基乙醯基異硫氰酸酯的鍵結步驟，且一次的製造中的類似物質1的使用量為1kg以上。
其他實施形態中，本發明是一種化合物1或其鹽的製造方法，該化合物1或其鹽中的類似物質5及其鹽的各含量小於API整體的0.2質量%。較佳是一種化合物1或其鹽的製造方法，該化合物1或其鹽中的類似物質5及其鹽的各含量小於API整體的0.2質量%，該化合物1或其鹽是從4-氯-7-甲氧基喹啉-6-羧酸甲酯、2-氟-4-硝基苯酚及2-苯基乙醯基異硫氰酸酯所衍生而成。更佳是一種化合物1的甲磺酸鹽的製造方法，該化合物1的甲磺酸鹽中的類似物質5及其鹽的各含量小於API整體的0.2質量%，該製造方法包含類似物質1和2-苯基乙醯基異硫氰酸酯的鍵結步驟。進一步較佳是一種化合物1的甲磺酸鹽的製造方法，該化合物1的甲磺酸鹽中的類似物質5及其鹽的各含量小於API整體的0.2質量%，該製造方法包含類似物質1和2-苯基乙醯基異硫氰酸酯的鍵結步驟，且一次的製造中的類似物質1的使用量為1kg以上。
本發明的實施形態之一，是一種化合物1的甲磺酸鹽的製造方法，其包含下述步驟：將類似物質1和2-苯基乙醯基異硫氰酸酯進行鍵結來製造化合物1的步驟；及，從由前述步驟所獲得的化合物1製造化合物1的甲磺酸鹽的步驟。
進一步，本發明的實施形態之一，是一種化合物1的甲磺酸鹽的製造方法，其包含下述步驟：藉由從4-(4-胺基-2-氟苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-羧酸甲酯進行胺解來製造類似物質1的步驟；將由前述步驟所獲得的類似物質1與2-苯基乙醯基異硫氰酸酯進行鍵結來製造化合物1的步驟；及，從由前述步驟所獲得的化合物1製造化合物1的甲磺酸鹽的步驟。
進一步，本發明的實施形態之一，是一種化合物1的甲磺酸鹽的製造方法，其包含下述步驟：將類似物質1與2-苯基乙醯基異硫氰酸酯進行鍵結來製造化合物1的步驟；將由前述步驟所獲得的化合物1進行精製的步驟；及，從由前述步驟所精製成的化合物1來製造其甲磺酸鹽的步驟。
進一步，本發明的實施形態之一，是一種化合物1的甲磺酸鹽的製造方法，其包含下述步驟：藉由從4-(4-胺基-2-氟苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-羧酸甲酯進行胺解來製造類似物質1的步驟；將由前述步驟所獲得的類似物質1與2-苯基乙醯基異硫氰酸酯進行鍵結來製造化合物1的步驟；將由前述步驟所獲得的化合物1進行精製的步驟；及，從由前述步驟所精製成的化合物1來製造其甲磺酸鹽的步驟。
進一步，本發明的實施形態之一，是一種化合物1的精製方法，其包含將化合物1進行再結晶的步驟。
進一步，本發明的實施形態之一，是一種化合物1的精製方法，其包含使用包含N,N-二甲基乙醯胺和乙醇之溶劑將化合物1進行再結晶的步驟。 [實施例]
以下顯示實施例和比較例，並進一步詳細地說明本發明，但是本發明並未受限於該等實施例。 使用於實施例和比較例的各種試劑，只要沒有特別記載，可使用市售品。 再者，包含在游離型態的化合物1或化合物1的甲磺酸鹽中的類似物質1的含量的測定，使用高速液相層析來求得。
[參考例1]類似物質1的合成： 參考專利文獻1的實施例46來合成類似物質1(專利文獻1的化合物46a)。
[實施例1]從類似物質1合成游離型態的化合物1： 在氮氣氣氛下，在甲苯(571.6ml)中投入乙醇(114.6mL)和類似物質1(27.50g)，並進行攪拌。在上述混合物中滴下2-苯基乙醯基異硫氰酸酯(21.42g)後，在內部溫度20～30℃(目標溫度25℃)中攪拌20小時。確認反應結束後，濾出析出物並以甲苯進行洗淨。 藉由將析出物在40～50℃中進行減壓乾燥，來獲得游離型態的化合物1(產量39.40g，產率94.8%)。
[比較例1]4-{2-氟-4-[3-(2-苯基乙醯基)硫脲基]苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-羧酸甲酯的胺解：
Figure 02_image019
以尋找適合從喹啉的六號碳的羧酸或酯類來構築甲醯胺的基質為目的，如上述反應流程所示，嘗試了一種胺解，其針對4-{2-氟-4-[3-(2-苯基乙醯基)硫脲基]苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-羧酸甲酯(以下，亦稱為化合物2)使用了甲胺。
化合物2，以與實施例1相同的條件，並使用專利文獻1的化合物39b的化合物取代類似物質1來進行合成。 但是，即使對化合物2實行使用甲胺的胺解仍無法獲得化合物1。 又，也探討了將化合物2水解來獲得羧酸後使其與甲胺進行縮合的方法。但是，在進行水解時仍無法獲得設為目標的羧酸。 因此判斷出即便在從化合物2構築出甲醯胺後仍不適於用來獲得化合物1。
[實施例2]藉由包含N,N-二甲基乙醯胺和乙醇之溶劑所進行的化合物1的再結晶(進行精製的步驟1)及甲磺酸鹽的製造(步驟2)： (步驟1) 將由實施例1所獲得的游離型態的化合物1(3g)投入N,N-二甲基乙醯胺(12mL)，並升溫至75℃來使化合物1溶解。在上述混合物中滴下乙醇(24mL)，並在50℃中攪拌30分鐘後，冷卻至5℃並攪拌1小時，藉此來進行晶析。並且，濾出析出物，來獲得游離型態的化合物1(2.5g)。 (步驟2) 參照專利文獻4的實施例1，來從游離型態的化合物1獲得化合物1的甲磺酸鹽。 並且，測定被包含在該化合物1的甲磺酸鹽中的類似物質1及其鹽的合計含量時，減少至小於該化合物1的甲磺酸鹽整體的0.05質量%。從而，判斷出藉由將實施例1所示的化合物1再結晶所進行的精製(步驟1)適於API的精製。
[參考例2]藉由二甲基亞碸所進行的游離型態的化合物1的再結晶(進行精製的步驟)： 將由實施例1所獲得的游離型態的化合物1投入於二甲基亞碸，在85℃中加熱，但是化合物1有分解的傾向，而難以藉由再結晶進行精製。
[實施例3]游離型態的化合物1的製造： (步驟1)4-(4-硝基-2-氟苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-羧酸甲酯的合成 依據專利文獻1的實施例39(化合物39a)所述之方法，從4-氯-7-甲氧基喹啉-6-羧酸甲酯和2-氟-4-硝基苯酚獲得4-(4-硝基-2-氟苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-羧酸甲酯。 (步驟2)4-(4-胺基-2-氟苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-羧酸甲酯的合成 在二甲氧基乙烷(DME:70mL)中投入由步驟1所獲得的4-(4-硝基-2-氟苯氧基)-7-甲氧基喹啉-N-甲基喹啉-6-羧酸甲酯(7.00g)、1%碳載體鉑(Pt/C:0.7g)，並進行攪拌。實施3次藉由氮氣氣體進行加壓0.2～0.3MPa並減壓的操作後，實施3次藉由氫氣氣體加壓0.2～0.3MPa並減壓的操作。藉由氫氣氣體加壓0.2～0.3MPa並加熱至內部溫度為70±5℃後，在相同溫度中攪拌2小時以上。確認反應結束後，冷卻至內部溫度40±5℃。在相同溫度中將反應液過濾後，利用DME來洗淨。將濾液減壓濃縮至70mL為止後，將內部溫度調整至25±5℃後，耗時30分鐘以上將水(105mL)滴下。滴下結束後，在相同溫度中攪拌2小時以上。濾出結晶後，利用DME/水(1/4，35mL)來洗淨。將所獲得的結晶在外部溫度45±5℃中進行減壓乾燥，來獲得4-(4-胺基-2-氟苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-羧酸甲酯(6.53g，產率101.5%)。 (步驟3)類似物質1的合成 依據專利文獻1的實施例46(46a)所述之方法，從由步驟2所獲得的4-(4-胺基-2-氟苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-羧酸甲酯獲得類似物質1。 (步驟4) 在氮氣氣氛下，在甲苯(477.1L)中投入乙醇(95.75L)和類似物質1(22.96kg)投入並進行攪拌。在上述混合液中滴下2-苯基乙醯基異硫氰酸酯(純量17.88kg)後，在內部溫度20～30℃(目標溫度25℃)中攪拌6小時。確認反應結束後，在相同溫度中進一步攪拌1小時，濾出析出物並以甲苯進行洗淨。 藉由將該析出物在40～50℃中進行減壓乾燥，來獲得游離型態的化合物1(產量34.22kg，產率98.1%)。 該製造方法的步驟數少，且即便不實行藉由矽膠管柱層析的精製，仍能夠獲得雜質量少的化合物1，因此判斷為能夠維持醫藥品的品質且適於大量製造。
[實施例4]化合物1的甲磺酸鹽的大量製造： 參照專利文獻4的實施例1，從由實施例3所獲得的游離型態的化合物1(11.95kg)獲得化合物1的甲磺酸鹽(產量11.50kg，產率81.2%)。類似物質1～5或其鹽相對於化合物1的甲磺酸鹽的各含量小於0.2質量%。 與實施例3相同，該製造方法的步驟數少，且即便不實行藉由矽膠管柱層析的精製，仍能夠獲得雜質量少的化合物1，因此判斷為能夠維持醫藥品的品質且適於大量製造。
參照本說明書的詳細且特定的實施態樣來說明本發明，但是對於本發明所屬技術領域中具有通常知識者而言，在沒有脫離本發明的主旨與範圍的情況下，能夠增加各式各樣的變化和修正。本申請案是基於2020年2月14日申請的日本申請案(特願2020-023754)、2020年5月18日申請的日本申請案(特願2020-086940)、2020年9月18日申請的日本申請案(特願2020-157815)及2020年9月18日申請的日本申請案(特願2020-157816)而成者，並藉由參照上述申請案的內容來引用至本說明書中。
無
無
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Claims (5)

  1. 一種4-{2-氟-4-[3-(2-苯基乙醯基)硫脲基]苯氧基}-7-甲氧基-N-甲基喹啉-6-甲醯胺的製造方法，其包含將4-(4-胺基-2-氟苯氧基)-7-甲氧基-N-甲基喹啉-6-甲醯胺與2-苯基乙醯基異硫氰酸酯進行鍵結的步驟。
  2. 如請求項1所述之製造方法，其中，包含藉由從4-(4-胺基-2-氟苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-羧酸甲酯進行胺解來獲得前述4-(4-胺基-2-氟苯氧基)-7-甲氧基-N-甲基喹啉-6-甲醯胺的步驟。
  3. 如請求項1或2所述之製造方法，其中，包含從2-苯基乙醯氯衍生而獲得2-苯基乙醯基異硫氰酸酯的步驟。
  4. 如請求項1或2所述之製造方法，其中，在前述進行鍵結的步驟中使用包含甲苯和乙醇之溶劑。
  5. 一種4-{2-氟-4-[3-(2-苯基乙醯基)硫脲基]苯氧基}-7-甲氧基-N-甲基喹啉-6-甲醯胺的甲磺酸鹽的製造方法，其包含從4-{2-氟-4-[3-(2-苯基乙醯基)硫脲基]苯氧基}-7-甲氧基-N-甲基喹啉-6-甲醯胺製造甲磺酸鹽的步驟，該4-{2-氟-4-[3-(2-苯基乙醯基)硫脲基]苯氧基}-7-甲氧基-N-甲基喹啉-6-甲醯胺是由請求項1～4中任一項所述之製造方法所獲得者。
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