KR20220127857A - 아실티오우레아 화합물의 제조 방법 - Google Patents

아실티오우레아 화합물의 제조 방법 Download PDF

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다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-7-메톡시-N-메틸퀴놀린-6-카르복사미드와 2-페닐아세틸이소티오시아네이트를 연결하는 공정을 포함하는, 4-(2-플루오로-4-(3-(2-페닐아세틸)티오우레이도)페녹시)-7-메톡시-N-메틸퀴놀린-6-카르복사미드의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

아실티오우레아 화합물의 제조 방법
본 발명은 아실티오우레아 화합물의 제조 방법, 특히, 대량 제조 가능한 아실티오우레아 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
의약품 유효 성분(Active Pharmaceutical Ingredients; 이하, API라고도 한다)을 공업적으로 제조하는 경우, 원료로부터 API를 제조하는 공정은, 공정수가 적고, 또한 높은 수율이 요구된다. 또한, API의 제조는 대량으로 제조할 수 있을 것이 요구되기 때문에, 대량 제조에 적합하지 않은 조작은 채용할 수 없다. 그리고, 이러한 공정에 의해 제조된 API의 품질은, 의약품 규제 조화 국제 회의(이하, ICH라고도 한다)가 정하는 기준 등에 합치해야만 하고, 기준이 되는 대상은, API에 포함되는 불순물, 잔류 용매, 잔류 금속 등을 들 수 있다.
특허문헌 1에서는, 4-(2-플루오로-4-(3-(2-페닐아세틸)티오우레이도)페녹시)-7-메톡시-N-메틸퀴놀린-6-카르복사미드(이하, 화합물 1이라고도 한다)는 항종양 효과를 갖는 화합물인 것이 개시되어 있다. 또한, 특허문헌 2 및 3에서는, 이러한 화합물 1이, 골조송증 및 섬유증에 치료 효과를 나타내는 것이 개시되어 있다. 그리고 특허문헌 4에서는, 화합물 1을 인간에게 투여할 때에 메실산염을 형성하고 나서 투여하는 것이 개시되어 있고, 또한 특허문헌 5에서는, 화합물 1의 제제 처방의 예가 개시되어 있다.
특허문헌 1에 의하면, 4-히드록시-7-메톡시퀴놀린-6-카르복실산으로부터 tert-부틸 4-클로로-7-메톡시퀴놀린-6-카르복실레이트로의 유도가 기재되어 있다. 그리고, 당해 tert-부틸 4-클로로-7-메톡시퀴놀린-6-카르복실레이트에 니트로페놀을 도입한 후, 니트로기의 환원, 아닐린의 아실티오우레아로의 유도, 카르복실산의 탈보호, 및 메틸아민의 도입 공정을 차례로 거쳐서, 화합물 1이 합성되어 있다.
또한, 특허문헌 1에 의하면, 아실티오우레아 유도체의 전구체의 하나로서, 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-7-메톡시-N-메틸퀴놀린-6-카르복사미드(이하, 유연 물질 1이라고도 한다)가 기재되어 있다.
국제 공개 제2009/125597호 국제 공개 제2015/046484호 국제 공개 제2016/208744호 국제 공개 제2016/175305호 국제 공개 제2018/151177호
API를 제조할 때에는, 공정수가 적고, 또한 높은 수율로 중간체 및 API가 얻어지는 공정을 포함하는 제조 방법이 요구된다. 또한, 이들 공정은, 용이한 조작만이 포함되고, 또한 대량 제조가 불가능한 조작은 포함되지 않을 것이 요구된다. 게다가, 제조된 API는 의약품으로서의 높은 품질에 합치할 것이 요구된다.
이에 대해, 특허문헌 1에 의하면, 화합물 1의 제조에는 tert-부틸에 의한 카르복실산의 보호 및 탈보호 공정이 포함되고, 보다 공정수가 적은 제조 방법이 요구된다. 그러나, tert-부틸의 보호 및 탈보호 공정을 포함하지 않는 화합물 1의 합성 방법은 발견되어 있지 않았다. 또한, 특허문헌 1에 기재된 화합물 1을 제조하기 위한 공정은, 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제가 포함되어 있어, 대량 제조에 적합한 것은 아니다.
또한, 특허문헌 1에는, 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-7-메톡시-N-메틸퀴놀린-6-카르복사미드(이하, 유연 물질 1이라고도 한다)가 기재되어 있는데, 유연 물질 1로부터 화합물 1의 부분 구조인 아실티오우레아기를 도입하여 화합물 1로 직접 유도한 예는 없다. 또한, 이러한 유연 물질 1이 API에 포함될 수 있는 것에 대하여 기재되어 있지 않다.
상기 사정을 감안하여, 본 발명에서는, API로서의 화합물 1의 메실산염을 제조함에 있어서, 대량 제조 가능한, 특정 구조를 갖는 아실티오우레아 화합물의 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자는, 상기 과제에 대하여 예의 검토한 결과, 대량 제조 가능한 API로서 유용한 화합물 1의 새로운 제조 방법을 알아냈다. 또한, 이 제조 방법에 의해, 의약품으로서 적합한 품질의 API인 화합물 1의 메실산염이 얻어짐을 알아냈다.
즉, 본 발명은 이하의 [1] 내지 [5]을 제공하는 것이다.
[1] 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-7-메톡시-N-메틸퀴놀린-6-카르복사미드와 2-페닐아세틸이소티오시아네이트를 연결하는 공정을 포함하는, 4-(2-플루오로-4-(3-(2-페닐아세틸)티오우레이도)페녹시)-7-메톡시-N-메틸퀴놀린-6-카르복사미드의 제조 방법.
[2] 메틸 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-7-메톡시퀴놀린-6-카르복실레이트로부터 아미노리시스(aminolysis)에 의해 상기 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-7-메톡시-N-메틸퀴놀린-6-카르복사미드를 얻는 공정을 포함하는, 상기 [1]에 기재된 제조 방법.
[3] 2-페닐아세틸클로라이드로부터 유도하여 상기 2-페닐아세틸이소티오시아네이트를 얻는 공정을 포함하는, 상기 [1] 또는 [2]에 기재된 제조 방법.
[4] 상기 연결하는 공정에 있어서 톨루엔 및 에탄올을 포함하는 용매를 사용하는, 상기 [1] 내지 [3]의 어느 1에 기재된 제조 방법.
[5] 상기 [1] 내지 [4]의 어느 1에 기재된 제조 방법으로 얻어진 4-(2-플루오로-4-(3-(2-페닐아세틸)티오우레이도)페녹시)-7-메톡시-N-메틸퀴놀린-6-카르복사미드로부터 메실산염을 제조하는 공정을 포함하는, 4-(2-플루오로-4-(3-(2-페닐아세틸)티오우레이도)페녹시)-7-메톡시-N-메틸퀴놀린-6-카르복사미드의 메실산염의 제조 방법.
본 발명에 따르면, 유연 물질 1로부터 1 공정으로 화합물 1의 프리체를 합성할 수 있어, 의약품으로서 적합한 품질의 API의 대량 제조가 가능하다.
≪화합물 1의 제조 방법≫
본 발명의 실시 형태의 하나는, 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-7-메톡시-N-메틸퀴놀린-6-카르복사미드로부터 4-(2-플루오로-4-(3-(2-페닐아세틸)티오우레이도)페녹시)-7-메톡시-N-메틸퀴놀린-6-카르복사미드를 제조하는 방법에 관한 것이고, 이하의 반응을 수반한다. 즉, 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-7-메톡시-N-메틸퀴놀린-6-카르복사미드와 2-페닐아세틸이소티오시아네이트를 연결하는 공정을 채용함으로써, 유연 물질 1로부터 화합물 1을 제조할 수 있다. 또한, 본 명세서에 있어서의 구조식 중, Me란 메틸기를 나타낸다.
Figure pct00001
본 실시 형태에서 제조되는 4-(2-플루오로-4-(3-(2-페닐아세틸)티오우레이도)페녹시)-7-메톡시-N-메틸퀴놀린-6-카르복사미드는, 이하의 구조를 갖는 아실티오우레아 화합물이며, 본 명세서에 있어서 「화합물 1」이라고 나타낸다.
Figure pct00002
본 실시 형태에 있어서의 화합물 1의 프리체는, 특허문헌 1에 기재된 화합물이며, 통상적으로 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 화합물 1 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 항종양제, 골조송증 치료제, 및 섬유증 치료제로서 유용하다. 그리고, 화합물 1은 프리체로부터 메실산염으로 유도되고, 그 메실산염이 API로서 사용된다. 또한, 당해 API는 그대로 환자에게 투여되는 것은 아니고, 통상적으로 공지된 방법 등에 의해 적절하게 제제를 제조하고, 그 제제를 환자에게 투여한다.
본 실시 형태에 있어서의 화합물 1은 API로서 사용되는 때에는 염인 것이 바람직하고, 메실산염이 상기 이유로부터 바람직하지만, 기타의 염인 것을 완전히 배제하는 것은 아니다.
기타의 염으로서는, 하기에 나타내는 바와 같은 무기 염기의 염, 유기 염기의 염, 무기산과의 염, 유기산과의 염, 산성 아미노산과의 염, 염기성 아미노산과의 염 등을 들 수 있다.
무기 염기의 염으로서는 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염을 예시할 수 있고, 또한, 마그네슘염, 칼슘염 등의 알칼리 토류 금속염을 예시할 수 있다.
유기 염기의 염으로서는, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, N-메틸피리딘, N-메틸피롤리딘, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민 등이 예시할 수 있다.
무기산의 예로서는, 염산, 황산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 인산 등이 예시할 수 있다.
유기산의 예로서는, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 아스코르브산, 이소아스코르브산, 만델산, 글루타르산, 아디프산, 푸마르산, 아스파르트산, 말레산, 락트산, 말산, 히푸르산, 시트르산, 타르타르산, 탄산, 피크르산, 메실산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등이 예시할 수 있다.
산성 아미노산의 예로서는, 글루탐산, 아스파르트산 등이 예시할 수 있다. 염기성 아미노산의 예로서는, 리신, 아스파라긴, 오르니틴 등이 예시할 수 있다.
본 실시 형태에 있어서의 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-7-메톡시-N-메틸퀴놀린-6-카르복사미드는, 이하의 구조를 갖는 화합물이며, 본 명세서에 있어서 「유연 물질 1」이라고 나타낸다.
Figure pct00003
본 실시 형태에 있어서, 유연 물질 1은, 아실티오우레아를 도입함으로써 화합물 1로 유도되는 출발 물질이다.
제품 또는 화합물의 제조 시에 사용되는 배치 생산은, 일정량의 원료를 투입하고, 각 공정을 축차적으로 진행하면서, 어떤 일정한 결정된 양의 제품 또는 화합물을 한번에 생산하는 방법이다.
배치 생산에 있어서, 1배치라고 불리는 1회의 제조에서의 원료의 투입량이 예를 들어 1kg 이상인 것, 즉, 원하는 화합물을 1회 제조할 때에 사용하는 원료가 예를 들어 1kg 이상인 것을, 본 실시 형태에 있어서는 대량 제조라고 한다. 또한, 원하는 화합물이란 API 외에, API의 제조에서 사용되는 중간체도 포함된다.
본 실시 형태에 있어서, 유연 물질 1로부터 화합물 1을 제조할 때에, 아실티오우레아기의 도입에 사용되는 시약은, 통상적으로 공지의 것이라면, 특별히 제한은 없고, 2-페닐아세틸이소티오시아네이트 등을 들 수 있다. 그 중에서도, 유연 물질 1과 2-페닐아세틸이소티오시아네이트를 연결하는 것이 바람직하다.
2-페닐아세틸이소티오시아네이트는 이하의 구조를 갖고, 2-페닐아세틸클로라이드로부터 유도하여 얻는 것이 바람직하다. 구체적으로는, 2-페닐아세틸클로라이드와 티오시안산칼륨을 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 또한, 2-페닐아세틸이소티오시아네이트는, 다른 방법으로 제조해도 되고, 시판품이어도 된다.
Figure pct00004
본 실시 형태에 있어서, 2-페닐아세틸이소티오시아네이트는, 출발 물질로서의 유연 물질 1에 대하여 1.0 내지 100몰 당량 사용할 수 있고, 바람직하게는 1.2몰 당량 이상이며, 특히 바람직하게는 1.5몰 당량 이상이다. 또한, 당량수는 20몰 당량 이하가 바람직하고, 보다 바람직하게는 10몰 당량 이하이고, 더욱 바람직하게는 5.0몰 당량 이하이고, 보다 더욱 바람직하게는 3.0몰 당량 이하이고, 더더욱 바람직하게는 2.5몰 당량 이하이고, 특히 바람직하게는 2.2몰 당량 이하이다.
본 실시 형태에 있어서, 반응 시간은 특별히 제한은 없고, 예를 들어 0.5 내지 500시간을 들 수 있는데, 바람직하게는 6시간 이상이며, 또한, 바람직하게는 20시간 이하이다.
본 실시 형태에 있어서, 반응 온도는 채용되는 용매의 비점 이하이면 특별히 제한은 없고, 예를 들어 0 내지 100℃를 들 수 있는데, 바람직하게는 15℃ 이상이며, 보다 바람직하게는 20℃ 이상이며, 또한, 바람직하게는 50℃ 이하이며, 보다 바람직하게는 30℃ 이하이다.
본 실시 형태에 있어서, 채용되는 용매로서는, 유연 물질 1, 화합물 1, 및 2-페닐아세틸이소티오시아네이트를 현저하게 분해하는 용매가 아니면 특별히 제한은 없다. 예를 들어, 물, C5 내지 C10 탄화수소, C6 내지 C14 방향족 탄화수소, C1 내지 C6 알코올, C3 내지 C10 지방족 카르복실산에스테르, C3 내지 C10 케톤, C4 내지 C10 에테르, C3 내지 C5 비프로톤성 극성 유기 용매, 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다. 또한, 본 명세서에 있어서 C 숫자로 표시되는 기재는 탄소수를 의미하고, 이러한 화합물에 포함되는 탄소의 총 수를 의미한다.
C5 내지 C10 탄화수소는, 탄소수가 5 내지 10인 탄화수소이며, 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 노난, 데칸, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로옥탄, 시클로노난, 시클로데칸 등을 들 수 있다.
C6 내지 C14 방향족 탄화수소는, 탄소수가 6 내지 14인 방향족 탄화수소이며, 벤젠, 나프탈렌, 안트라센, 톨루엔, 크실렌, 쿠멘, 스티렌, 페난트렌 등을 들 수 있다.
C1 내지 C6 알코올은, 탄소수가 1 내지 6인 알코올이며, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, tert-부탄올, n-펜탄올, n-헥산올 등을 들 수 있다.
C3 내지 C10 지방족 카르복실산에스테르는, 탄소수가 3 내지 10인 지방족 카르복실산에스테르이며, 포름산프로필, 아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산프로필, 프로피온산메틸, 프로피온산에틸, 프로피온산프로필, 부탄산메틸, 부탄산에틸 등을 들 수 있다.
C3 내지 C10 케톤은, 탄소수가 3 내지 10인 케톤이며, 아세톤, 에틸메틸케톤, 디에틸케톤, 이소프로필메틸케톤, 시클로헥사논 등을 들 수 있다.
C4 내지 C10 에테르란, 탄소수가 4 내지 10인 에테르이며, 디에틸에테르, tert-부틸메틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등을 들 수 있다.
C3 내지 C5 비프로톤성 극성 유기 용매란, 탄소수가 3 내지 5인 비프로톤성 극성 유기 용매이며, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등을 들 수 있다.
본 실시 형태에 있어서, 채용되는 용매로서는, 바람직하게는, C6 내지 C14 방향족 탄화수소, C1 내지 C6 알코올, 및 이들의 혼합 용매이며, 특히 바람직하게는 톨루엔, 에탄올 및 이들의 혼합 용매이다.
본 실시 형태에 있어서의 용매로서, 톨루엔 및 에탄올을 포함하는 용매(혼합 용매)가 채용된 경우, 톨루엔의 양은 에탄올의 양에 대하여 용량비 0.01 내지 100배량을 사용할 수 있는데, 바람직하게는 0.1배량 이상, 보다 바람직하게는 0.5배량 이상, 더욱 바람직하게는 1.0배량 이상, 보다 더욱 바람직하게는 2.0배량 이상, 더더욱 바람직하게는 3.0배량 이상, 특히 바람직하게는 4.0배량 이상이다. 또한, 톨루엔의 양은 에탄올의 양에 대하여 용량비로, 바람직하게는 50배량 이하, 보다 바람직하게는 25배량 이하, 더욱 바람직하게는 10배량 이하, 보다 더욱 바람직하게는 8.0배량 이하, 더더욱 바람직하게는 7.0배량 이하, 특히 바람직하게는 6.0배량 이하이다.
본 실시 형태에 관계되는 화합물 1의 제조 방법은, 유연 물질 1과 2-페닐아세틸이소티오시아네이트를 연결하는 공정을 포함하는 것을 특징으로 한다.
바람직하게는, 유연 물질 1과 2-페닐아세틸이소티오시아네이트를 연결하는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하고, 2-페닐아세틸클로라이드로부터 유도하여 2-페닐아세틸이소티오시아네이트를 얻는 공정을 포함하는, 화합물 1의 제조 방법이다.
보다 바람직하게는, 톨루엔 및 에탄올을 포함하는 용매 중에서, 유연 물질 1과 2-페닐아세틸이소티오시아네이트를 연결하는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하고, 2-페닐아세틸클로라이드로부터 유도하여 2-페닐아세틸이소티오시아네이트를 얻는 공정을 포함하는, 화합물 1의 제조 방법이다.
더욱 바람직하게는, 톨루엔의 양이 에탄올의 양에 대하여 용량비 0.01 내지 100배량인 톨루엔 및 에탄올을 포함하는 용매 중에서, 유연 물질 1과 2-페닐아세틸이소티오시아네이트를 연결하는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하고, 2-페닐아세틸클로라이드로부터 유도하여 2-페닐아세틸이소티오시아네이트를 얻는 공정을 포함하는, 화합물 1의 제조 방법이다.
특히 바람직하게는, 톨루엔의 양이 에탄올의 양에 대하여 용량비 0.01 내지 100배량인 톨루엔 및 에탄올을 포함하는 용매 중에서, 유연 물질 1과 2-페닐아세틸이소티오시아네이트를 연결하는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하고, 이러한 공정에서 사용되는 2-페닐아세틸이소티오시아네이트의 양은, 유연 물질 1에 1.0 내지 5.0몰 당량이며, 2-페닐아세틸클로라이드로부터 유도하여 2-페닐아세틸이소티오시아네이트를 얻는 공정을 포함하는, 화합물 1의 제조 방법이다.
본 실시 형태에 관계되는 화합물 1의 제조 방법에서는, 유연 물질 1이 메틸 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-7-메톡시퀴놀린-6-카르복실레이트의 아미노리시스에 의해 얻어지는 것이 바람직하다. 즉, 메틸 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-7-메톡시퀴놀린-6-카르복실레이트로부터 아미노리시스에 의해 유연 물질 1을 얻는 공정을 더 포함하는 것이 바람직하다. 아미노리시스는 에스테르로부터 아미드를 구축하는 방법의 하나이며, 에스테르와 아민을 작용하는 공정이 포함된다.
유연 물질 1의 제조 시에, 그의 원료로서는, 메틸 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-7-메톡시퀴놀린-6-카르복실레이트 이외에, 4-(4-니트로-2-플루오로페녹시)-7-메톡시-N-메틸퀴놀린-6-카르복사미드가 생각된다.
그러나 본 발명자가 검토한 결과, 4-(4-니트로-2-플루오로페녹시)-7-메톡시-N-메틸퀴놀린-6-카르복사미드를 얻기 위해서, 메틸 4-(4-니트로-2-플루오로페녹시)-7-메톡시퀴놀린-6-카르복실레이트를 아미노리시스하면, 플루오로니트로페놀의 탈리가 시사되었다. 그 결과, 4-(4-니트로-2-플루오로페녹시)-7-메톡시-N-메틸퀴놀린-6-카르복사미드로부터 유연 물질 1을 얻어서 화합물 1을 제조하는 루트는, 수율이 낮아져 대량 제조에는 적합하지 않음이 시사되었다.
상기 외에, 본 발명자는, 메틸 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-7-메톡시퀴놀린-6-카르복실레이트의 아미노기를 먼저 아실티오우레아로 유도하여 메틸 4-(2-플루오로-4-(3-(2-페닐아세틸)티오우레이도)페녹시)-7-메톡시퀴놀린-6-카르복실레이트를 합성하고, 그 후 아미노리시스함으로써 화합물 1을 얻는 루트도 검토를 행하였다. 그러나, 아미노리시스에 있어서 아실티오우레아 부분이 분해되어 버려, 고수율로 화합물 1을 얻을 수 없었다.
이에 반해, 메틸 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-7-메톡시퀴놀린-6-카르복실레이트를 아미노리시스하면, 상기와 같은 플루오로니트로페놀의 탈리는 일어나지 않고, 고수율로 유연 물질 1을 얻을 수 있음이 판명되었다.
따라서, 본 실시 형태에 관계되는 제조 방법은, 유연 물질 1로부터 화합물 1을 얻는 것을 특징으로 하는데, 바람직하게는, 유연 물질 1로부터 화합물 1을 얻고, 또한 당해 유연 물질 1은 메틸 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-7-메톡시퀴놀린-6-카르복실레이트로부터 얻어지는 방법이다. 보다 바람직하게는, 유연 물질 1로부터 화합물 1을 얻고, 당해 유연 물질 1은 메틸 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-7-메톡시퀴놀린-6-카르복실레이트로부터 얻고, 또한 당해 메틸 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-7-메톡시퀴놀린-6-카르복실레이트는 메틸 4-(4-니트로-2-플루오로페녹시)-7-메톡시퀴놀린-6-카르복실레이트로부터 얻어지는 방법이다.
또한, 여기에서의 아미노리시스는 공지된 조건에서 행할 수 있고, 예를 들어 N-메틸-2-피롤리돈과 물의 혼합 용매 중에서 고농도의 메틸아민을 반응시키는 방법에서는 80％ 이상의 수율로 유연 물질 1이 얻어졌다.
또한, 메틸 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-7-메톡시퀴놀린-6-카르복실레이트는, 메틸 4-(4-니트로-2-플루오로페녹시)-7-메톡시퀴놀린-6-카르복실레이트의 니트로기를 환원함으로써 얻어진다. 이 환원 반응도 공지된 조건에서 행할 수 있는데, 예를 들어 철과, 염산과 메탄올의 혼합 용매를 사용하는 방법에서는, 90 내지 98％나 되는 수율로 환원체가 얻어졌다. 예를 들어 탄소 담지 백금과 수소를 사용한 접촉 환원에서는 거의 100％의 수율로 환원체가 얻어졌다.
이상의 결과로부터, 화합물 1의 제조 시에, 메틸 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-7-메톡시퀴놀린-6-카르복실레이트로부터 아미노리시스에 의해 유연 물질 1을 얻는 공정을 포함하는 것이 바람직함을 알아내었다.
또한 화합물 1의 대량 제조 시에, 유연 물질 1에 2-페닐아세틸이소티오시아네이트를 연결하는 공정을 포함하는 제조 방법은, 공정수가 적기 때문에 바람직하다. 또한, 칼럼 크로마토그래피가 불필요한 점도 대량 제조에 적합하다고 할 수 있다. 기타, 얻어진 화합물 1의 수율 및 품질의 재현성이 좋은 것, 소량 합성 시에서 반응 중의 교반 능력이 저하되더라도 제조 가능한 것, 소량 합성 시보다 원료나 시약의 투입에 요하는 시간이 길더라도 제조 가능한 것, 제조 비용을 억제할 수 있는 것 등의 점에서도, 대량 제조에 적합하다.
≪화합물 1의 메실산염의 제조 방법≫
이와 같이 하여 얻어진 화합물 1은, 필요에 따라 정제된 후, 특허문헌 4에 기재된 방법 등에 의해 메실산염으로 유도되어, API로서 사용된다.
화합물 1로부터 화합물 1의 메실산염으로 유도될 때에 사용되는 용매로서는 특별히 제한은 없지만, 바람직하게는, 물, 알코올, 지방족 카르복실산에스테르, 케톤, 에테르, 탄화수소, 비프로톤성 극성 용매 등을 들 수 있고, 이들의 혼합 용매도 사용할 수 있다.
알코올은, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올 등을 들 수 있고, 바람직하게는 에탄올, 이소프로판올이다.
지방족 카르복실산에스테르는, 포름산메틸, 포름산에틸, 아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산이소프로필, 아세트산부틸 등을 들 수 있고, 바람직하게는 아세트산에틸이다.
케톤은, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소프로필케톤, 메틸이소부틸케톤, 시클로헥사논 등을 들 수 있고, 바람직하게는 아세톤, 메틸에틸케톤, 또는 메틸이소부틸케톤이다.
에테르는, 디에틸에테르, tert-부틸메틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등을 들 수 있다.
탄화수소는, n-헥산, n-펜탄, n-헵탄, 시클로헥산, 시클로펜탄, 석유 에테르 등을 들 수 있다.
비프로톤성 극성 용매는, 아세토니트릴, N-메틸-2-피롤리돈, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드 등을 들 수 있다.
용매는, 물, 알코올, 지방족 카르복실산에스테르, 케톤, 또는 이들의 혼합 용매가 바람직하고, 에탄올, 이소프로판올, 아세트산에틸, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 또는 아세톤-물의 혼합 용매가 보다 바람직하다. 아세톤-물의 혼합 용매가 특히 바람직하다.
아세톤-물의 혼합 용매에 있어서의 각각의 용매의 비는, 물 1 용량에 대하여 아세톤이 0.1 내지 100 용량이 바람직하고, 0.5 용량 이상이 보다 바람직하고, 1 용량 이상이 더욱 바람직하고, 5 용량 이상이 보다 더욱 바람직하고, 또한, 20 용량 이하가 보다 바람직하고, 10 용량 이하가 더욱 바람직하고, 5 용량 이하가 보다 더욱 바람직하다.
본 실시 형태의 메실산염의 제조 방법에 있어서 사용할 수 있는 용매량은, 화합물 1이 0.1 내지 100(용량/중량)배이다. 바람직하게는 1 내지 50(용량/중량)배이며, 보다 바람직하게는 5 내지 30(용량/중량)배이다.
본 실시 형태의 메실산염을 석출시키는 공정에서의 온도는, 사용하는 용매에 따라 적절히 설정되어, 0℃부터 용매의 비점의 사이에서 설정된다. 또한, 석출시키는 공정에서의 온도는 일정할 필요는 없고, 0℃부터 용매의 비점의 사이에서 가열 또는 냉각할 수 있다.
본 실시 형태의 메실산염을 석출시키는 공정에서의 교반은, 교반기, 교반 블레이드, 자기 교반 막대 등, 용매량이나 반응솥의 크기에 따라서 적절히 사용하여 행한다. 교반 속도는 1 내지 600rpm이며, 바람직하게는 10 내지 300rpm이다.
또한, 일반적으로 염의 석출에 있어서의 교반 시간은, 너무 짧으면 석출이 충분히 진행되지 않아, 고수율로 염이나 결정이 얻어지지 않는다. 한편, 너무 길면 유효 성분의 분해가 일어나서, 수율이 저하하기 때문에, 적절한 시간이 설정된다. 본 실시 형태의 메실산염을 석출시키는 공정에서의 교반 시간은, 1분 내지 120시간을 들 수 있고, 바람직하게는 1시간 내지 72시간이며, 보다 바람직하게는 3시간 내지 48시간이다.
본 실시 형태의 메실산염을 석출시키는 공정에 있어서, 종결정으로서 화합물 1의 메실산염을 첨가해도 된다. 첨가하는 종결정은, 결정화에 있어서의 화합물 1의 메실산염의 이론 수량의 0.1 내지 10중량％이며, 바람직하게는 1 내지 3중량％이다.
용매 중에 석출한 본 실시 형태에 관계되는 메실산염은, 예를 들어, 여과 취출, 유기 용매에 의한 세정, 감압 건조 등의 공지된 분리 정제 수단에 의해, 단리 정제할 수 있다. 세정에 사용되는 유기 용매로서는, 상기 제조에 사용 가능한 용매와 동일한 용매를 들 수 있다.
≪화합물 1의 정제 방법≫
본 발명에 있어서, 화합물 1의 화학 순도를 향상시키기 위해서, 화합물 1의 제조에 있어서의 각 공정에 있어서 정제를 행해도 되고, 제조 후의 화합물 1에 대하여 정제를 행해도 된다. 당해 정제는 특별히 한정되지 않고 당해 분야에서 사용되는 여러가지 정제 방법을 사용할 수 있다. 본 발명의 일 실시 형태에서는, 구체적으로는, 화합물 1의 프리체로부터 유연 물질을 제거하는 정제 공정을 행한다.
본 실시 형태에 있어서, 정제에 사용되는 화합물 1의 프리체는, 통상적으로 공지된 방법에 의해 제조된 것이어도 되고, 유연 물질 1 및 2-페닐아세틸이소티오시아네이트로부터 유도된 것이어도 되지만, 바람직하게는 유연 물질 1 및 2-페닐아세틸이소티오시아네이트로부터 유도된 것이다. 또한, 유연 물질 1 및 페닐아세틸이소티오시아네이트로부터 유도된 것이란, 상기 ≪화합물 1의 제조 방법≫에 기재된 유연 물질 1과 페닐아세틸이소티오시아네이트를 연결하는 공정에 의해 얻어지는 것과 동의이며, 그의 바람직한 양태도 동 기재의 바람직한 형태와 마찬가지이다.
본 실시 형태에 있어서, 정제하는 공정은, 정제 후의 화합물 1의 화학 순도가 향상되는 것을 목적으로 한다. 여기에서 말하는 화학 순도는, 고속 액체 크로마토그래피에 의해 산출되는 순도를 말한다.
본 실시 형태에 있어서, 정제하는 공정은, 재결정, 가열 현탁 등의 방법을 사용하는 공정을 들 수 있는데, 바람직하게는 재결정하는 공정을 포함한다.
본 실시 형태에 있어서, 정제에 의해 제거되는 불순물은, 화합물 1 이외의 화합물 등이면 특별히 제한은 없지만, 바람직하게는 유연 물질 1 내지 5 및 그의 염, 보다 바람직하게는 유연 물질 1 내지 3 및 5 및 그의 염이다.
본 실시 형태에 있어서, 정제에 사용되는 용매는 특별히 제한은 없지만, N,N-디메틸아세트아미드(이하 DMA라고도 함), 및 프로톤성 극성 용매를 포함하는 용매가 바람직하다. 프로톤성 극성 용매로서는, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등을 들 수 있다. 보다 바람직하게는 DMA 및 에탄올을 포함하는 용매, 또는, DMA 및 2-프로판올을 포함하는 용매이며, 더욱 바람직하게는 DMA 및 에탄올을 포함하는 용매이다. 또한, DMA 및 프로톤성 극성 용매를 포함하는 용매를 사용하는 경우, 그들을 미리 혼합하여 혼합 용매로 한 것을 사용해도 되지만, DMA 및 프로톤성 극성 용매를 차례로 사용한 결과, 그들 용매가 혼합되는 것으로 되어도 된다.
본 실시 형태에 있어서, 정제에 사용되는 용매량이란, 화합물 1을 여과 취출할 때에 화합물 1이 분산되어 있는 용매의 양이며, 여과 취출 후의 세정에 사용하는 용매는 포함되지 않는다. 정제에 사용되는 용매량은, 정제를 할 수 있다면 특별히 제한은 없지만, 바람직하게는 정제하는 화합물 1의 0.5 내지 100배량(용량/중량)이며, 보다 바람직하게는 2 내지 50배량(용량/중량)이며, 더욱 바람직하게는 5 내지 20배량(용량/중량)이다.
본 실시 형태에 있어서, 정제에 재결정을 채용한 경우, 화합물 1이 용매에 용해될 것이 요구된다. 그 때에 채용되는 용매로서는 특별히 제한은 없지만, DMA만 또는, DMA 및 프로톤성 극성 용매를 포함하는 용매가 바람직하고, 보다 바람직하게는 DMA 및 프로톤성 극성 용매를 포함하는 용매이며, 더욱 바람직하게는 DMA 및 에탄올을 포함하는 용매이다. 미리 DMA 및 프로톤성 극성 용매가 혼합된 혼합 용매를 사용해도 되고, DMA에 화합물 1을 용해시킨 후에 프로톤성 극성 용매를 혼합하고, 결과적으로 용매가 혼합되어도 된다. 그 중에서도, 고순도의 화합물 1을 얻는 점에서, DMA에 화합물 1을 용해하는 공정 후에, 프로톤성 극성 용매를 투입하는 공정을 거치는 것이 바람직하고, DMA에 화합물 1을 용해하는 공정 후에, 에탄올을 투입하는 공정을 거치는 것이 보다 바람직하다.
또한, 본 발명자는, 재결정 시에, DMA 이외의 다양한 용매에 대해서도 검토를 행하였다. 예를 들어 디메틸술폭시드(DMSO)를 사용한 화합물 1의 용해가 생각된다. 그러나, DMSO를 사용하여 용해를 위하여 가열하면, 화합물 1의 아실티오우레아 구조에 있어서의 티오케톤(C=S) 부분이 케톤(C=O)이 되어, 구조가 무너지는 것이 시사되었다.
이에 반해 DMA는, 화합물 1의 구조를 유지한 채, 양호하게 가열하여 용해할 수 있음이 판명된 것으로부터, 용해하는 공정에 사용하는 용매로서 바람직함이 시사되었다.
본 실시 형태에 있어서, 정제에 재결정을 채용한 경우, 화합물 1이 용매에 용해하는 온도는 특별히 제한은 없지만, 바람직하게는 40 내지 100℃이고, 보다 바람직하게는 50 내지 80℃이다. 또한 DMA에 용해하는 경우에는, 용해하는 온도는 70 내지 80℃가 더욱 바람직하다.
본 실시 형태에 있어서, 화합물 1을 용매에 용해한 후, 용해한 화합물 1을 석출하는 온도는 특별히 제한은 없지만, 예를 들어 에탄올을 투입하여 석출시키는 경우, 에탄올을 투입하는 온도는 50 내지 80℃가 바람직하다. 그 후, 석출(정석)시키는 온도는, 바람직하게는 45 내지 55℃이다.
본 실시 형태에 있어서, 정제에 재결정을 채용한 경우, 화합물 1이 용매에 용해되고 나서 석출되어 여과 취출될 때까지의 시간은, 화합물 1의 석출량이 일정하게 된다면 특별히 제한은 없지만, 바람직하게는 1시간 이상이며, 보다 바람직하게는 1 내지 100시간이며, 더욱 바람직하게는 1 내지 72시간이다.
본 실시 형태에 있어서, 정제에 재결정을 채용한 경우, 화합물 1을 여과 취출할 때의 온도는, 사용하는 용매의 융점 이상이면 특별히 제한은 없지만, 바람직하게는 -10 내지 50℃이고, 보다 바람직하게는 0 내지 30℃이다.
본 실시 형태에 있어서, 재결정의 용매에 DMA 및 에탄올을 포함하는 용매를 사용한 경우, DMA와 에탄올의 혼합비(용량비)는 DMA:에탄올=1:0.01 내지 1:100이 바람직하고, 1:0.01 내지 1:10 또는 1:0.1 내지 1:100이 보다 바람직하고, 1:0.1 내지 1:10이 더욱 바람직하고, 1:1 내지 1:10이 보다 더욱 바람직하다.
재결정하는 공정에는, 화합물 1을 용매에 용해하는 공정과 용해한 화합물 1을 정석(석출)시키는 공정을 포함한다.
본 실시 형태에 있어서, 재결정의 용매에 DMA 및 에탄올을 포함하는 용매를 사용하는 경우, 화합물 1의 프리체를 용해시키는 공정에 사용되는 용매로서는, DMA, 또는 DMA와 프로톤성 극성 용매의 혼합 용매를 바람직하게 들 수 있는데, 보다 바람직하게는 DMA이다. 그리고, 화합물 1의 프리체를 용해시키기 위해서는, 용매량 및 온도를 상기한 바와 같이 설정할 수 있다.
이어서 용해한 화합물 1을 석출시키는 공정에서는, 상기 용매에 화합물 1을 용해시킨 후, 예를 들어, 프로톤성 극성 용매를 투하하거나, 또는, 그와 더불어 혹은 그 대신에 온도를 낮춤으로써, 화합물 1의 프리체를 석출시킬 수 있다. 프로톤성 극성 용매는 에탄올이 바람직하다.
이와 같이 하여 얻어진 화합물 1의 프리체가, API의 품질로서 충분히 충족하고 있는지 여부의 판단은, 화합물 1의 메실산염을 분석함으로써 행하여진다. 그 판단은, ICH에 기재된 기준 등에 따르는데, 그 때에 기준이 되는 화학 순도는, 고속 액체 크로마토그래피 등으로 측정함으로써 산출된다.
따라서, 본 실시 형태에 있어서의 화합물 1을 정제하는 공정은, 특히 화합물 1의 프리체로부터 유연 물질을 제거하는 정제 방법에 관한 것으로서, 바람직하게는 화합물 1의 프리체로부터 유연 물질을 제거하는 정제 방법이며, 보다 바람직하게는 재결정하는 공정을 포함하는 정제 방법이다.
더욱 바람직하게는, 화합물 1의 프리체로부터 유연 물질을 제거하는 정제 방법이며, 용매에 N,N-디메틸아세트아미드 및 에탄올을 포함하는 용매를 사용한 재결정하는 공정을 포함하는 정제 방법이다.
다른 실시 형태에 있어서, 보다 바람직하게는, 화합물 1의 프리체로부터 유연 물질을 제거하는 정제하는 공정이, 75±5℃(70 내지 80℃)에서 화합물 1을 DMA에 용해하는 공정, 이어서 65±15℃(50 내지 80℃)에서 에탄올을 투입하는 공정, 및 그 후 50±5℃(45 내지 55℃)에서 정석하는 공정을 포함하는 정제 방법이다.
보다 더욱 바람직하게는, 화합물 1의 프리체로부터 유연 물질을 제거하는 정제 방법이며, 75±5℃(70 내지 80℃)에서 화합물 1을 DMA:에탄올의 용량비가 1:1 내지 1:100.1 내지 1배량이 되는 DMA에 용해하는 공정, 이어서 65±15℃(50 내지 80℃)에서 에탄올을 투입하는 공정, 및 그 후 50±5℃(45 내지 55℃)에서 정석하는 공정을 포함하는 정제 방법이다.
≪화합물 1의 유연 물질≫
제조된 화합물 1은, 분해됨으로써 유연 물질 1이나, 하기에 나타내는 유연 물질 2 및 3과 같은 화합물이 발생한다. 또한, 특정한 공정을 포함하는 방법에 의해 제조된 화합물 1에는 하기에 나타내는 유연 물질 4나 5가 포함될 수 있다.
유연 물질 2는, N-((3-플루오로-4-히드록시페닐)카르바모티오닐)-2-페닐아세트아미드이며, 하기의 구조를 갖는다.
Figure pct00005
유연 물질 3은, 4-히드록시-7-메톡시-N-메틸퀴놀린-6-카르복사미드이며, 하기의 구조를 갖는다.
Figure pct00006
유연 물질 4는, 7-메톡시-N-메틸-4-(4-(3-(2-페닐아세틸)티오우레이도)페녹시)퀴놀린-6-카르복사미드이며, 하기의 구조를 갖는다.
Figure pct00007
유연 물질 5는, 4-(2-플루오로-4-(2-페닐아세트아미드)페녹시)-7-메톡시-N-메틸퀴놀린-6-카르복사미드이며, 하기의 구조를 갖는다.
Figure pct00008
상술한 바와 같이, 유연 물질 1 내지 3은 어느 것이든, 화합물 1이 분해됨으로써 발생하는 화합물이다. 따라서, 유연 물질 1 내지 3과 그들의 염은, 화합물 1의 API 및 제제에 포함될 수 있는 불순물이라고 할 수 있다.
유연 물질 4는, 이하의 공정을 포함하는 방법에 의해 제조된 화합물 1에 포함될 수 있는 화합물이다.
Figure pct00009
즉, 메틸 4-(4-니트로-2-플루오로페녹시)-7-메톡시퀴놀린-6-카르복실레이트를 얻는 공정인, 메틸 4-클로로-7-메톡시퀴놀린-6-카르복실레이트, 및 2-플루오로-4-니트로페놀의 연결(특허문헌 1의 실시예 39a에 기재)에 있어서, 2-플루오로-4-니트로페놀에 포함되는 4-니트로페놀 등에서 유래하는 화합물이다.
유연 물질 5는, 상기 유연 물질 1과, 2-페닐아세틸이소티오시아네이트를 연결하는 공정에서 얻어지는 화합물 1의 부생성물이다.
유연 물질 4 및 5는 어느 것이든, 화합물 1의 제조 공정에서 발생하는 화합물이다. 따라서, 유연 물질 4 및 5와 그들의 염은, 화합물 1의 API 및 제제에 포함될 수 있는 불순물이라고 할 수 있다.
유연 물질 1 내지 5 또는 그들의 염은, 용매화물(예를 들어, 수화물 등)이어도 되고, 무용매화물이어도 되며, 본 실시 형태에 있어서는, 모두 「화합물 또는 그의 염」에 포함된다. 또한, 유연 물질 1 내지 5에는, 이들의 호변 이성체도 포함된다.
화합물의 염으로서는, 특별히 한정하는 것은 아니지만, 메실산염 외에, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 불화수소산, 또는 황산 등의 무기산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 또는 벤젠술폰산 등의 알킬황산, 아세트산, 시트르산, 타르타르산, 말레산 등의 유기산과의 부가염, 칼륨, 나트륨 등의 알칼리 금속과의 염, 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리 토류 금속과의 염, 암모늄염, 에틸아민염, 아르기닌염 등의 유기 염기와의 염 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서, 「유연 물질 1」, 「유연 물질 2」, 「유연 물질 3」, 「유연 물질 4」, 「유연 물질 5」라는 기재는, 당해 유연 물질의 「염」 및 「용매화물」을 포함하는 것을 의도할 수 있다.
상기 유연 물질 1 내지 5 혹은 그들의 염의 조합도 화합물 1의 API 및 제제에 포함될 수 있다.
조합은, 2 이상의 상기 유연 물질 1 내지 5 또는 그의 염이 포함되어 있다. 조합 중의 모두가 상기 유연 물질 1 내지 5 중 2개 이상인 경우, 일부가 상기 유연 물질 1 내지 5 중 1개 이상이며 나머지가 상기 유연 물질 1 내지 5 중 1개 이상의 염인 경우, 모두가 상기 유연 물질 1 내지 5 중 2개 이상의 염인 경우의 모두가 포함된다. 조합 중에, 상기 유연 물질 1 내지 5 중 1개 및 당해 유연 물질 1 내지 5의 염을 포함해도 된다.
또한, 본 발명은 API로서의 화합물 1 또는 그의 염이며, 유연 물질 1 내지 5 및 그들의 염의 각 함유량이 API 전체의 0.2질량％ 미만인 화합물 1 또는 그의 염을 포함한다.
유연 물질 1 내지 5 및 그들의 염의 각 함유량을 API 전체의 0.2질량％ 미만으로 하는, 화합물 1 또는 그의 염의 제조 방법은, 예를 들어 상기에 기재한 메틸 4-클로로-7-메톡시퀴놀린-6-카르복실레이트, 2-플루오로-4-니트로페놀, 및 2-페닐아세틸이소티오시아네이트로부터 유도되는 화합물 1 또는 그의 염의 제조 방법을 들 수 있다. 또한, 출발 원료, 시약, 용매 등에서 유래하는 경우에는, 상기 제조 방법에 사용되는 출발 원료 등을 제어함으로써, 유연 물질 1 내지 5와 그들의 염의 각각의 함유량을, API 전체의 0.2질량％ 미만으로 할 수 있다. 유연 물질 1 내지 5와 그들의 염의 각각의 함유량은, 예를 들어, 상기에 기재한 유연 물질의 분석 방법에 의해 결정할 수 있다.
상기 실시 형태는, 바람직하게는, 메틸 4-클로로-7-메톡시퀴놀린-6-카르복실레이트, 2-플루오로-4-니트로페놀, 및 2-페닐아세틸이소티오시아네이트로부터 유도되는, 유연 물질 1 내지 5 및 그들의 염의 각 함유량이 API 전체의 0.2질량％ 미만인 화합물 1 또는 그의 염이다.
보다 바람직하게는, 유연 물질 1, 및 2-페닐아세틸이소티오시아네이트의 연결 공정을 포함하는 제조 방법에 의해 제조된, 유연 물질 1 내지 5와 그들의 염의 각 함유량이, API 전체의 0.2질량％ 미만인 화합물 1 또는 그의 염이다.
더욱 바람직하게는, 유연 물질 1, 및 2-페닐아세틸이소티오시아네이트의 연결 공정을 포함하는 제조 방법에 의해 제조되고, 또한, 1회의 제조에서의 유연 물질 1의 투입량이 1kg 이상인, 유연 물질 1 내지 5와 그들의 염의 각 함유량이, API 전체의 0.2질량％ 미만인 화합물 1의 메실산염이다.
다른 실시 형태에 있어서, 본 발명은 유연 물질 1 및 그들의 염의 각 함유량이 API 전체의 0.2질량％ 미만인, 화합물 1 또는 그의 염이다. 바람직하게는, 메틸 4-클로로-7-메톡시퀴놀린-6-카르복실레이트, 2-플루오로-4-니트로페놀, 및 2-페닐아세틸이소티오시아네이트로부터 유도되는, 유연 물질 1 및 그의 염의 각 함유량이 API 전체의 0.2질량％ 미만인, 화합물 1 또는 그의 염이다. 보다 바람직하게는, 유연 물질 1, 및 2-페닐아세틸이소티오시아네이트의 연결 공정을 포함하는 제조 방법에 의해 제조된, 유연 물질 1 및 그의 염의 각 함유량이 API 전체의 0.2질량％ 미만인, 화합물 1 또는 그의 염이다. 더욱 바람직하게는, 유연 물질 1, 및 2-페닐아세틸이소티오시아네이트의 연결 공정을 포함하는 제조 방법에 의해 제조되고, 또한, 1회의 제조에서의 유연 물질 1의 투입량이 1kg 이상인, 유연 물질 1 및 그의 염의 각 함유량이 API 전체의 0.2질량％ 미만인, 화합물 1의 메실산염이다.
다른 실시 형태에 있어서, 본 발명은 유연 물질 2 및 그의 염의 각 함유량이 API 전체의 0.2질량％ 미만인, 화합물 1 또는 그의 염이다. 바람직하게는, 메틸 4-클로로-7-메톡시퀴놀린-6-카르복실레이트, 2-플루오로-4-니트로페놀, 및 2-페닐아세틸이소티오시아네이트로부터 유도되고, 유연 물질 2 및 그의 염의 각 함유량이 API 전체의 0.2질량％ 미만인, 화합물 1 또는 그의 염이다. 보다 바람직하게는, 유연 물질 1, 및 2-페닐아세틸이소티오시아네이트의 연결 공정을 포함하는 제조 방법에 의해 제조되고, 유연 물질 2 및 그의 염의 각 함유량이 API 전체의 0.2질량％ 미만인, 화합물 1 또는 그의 염이다. 더욱 바람직하게는, 유연 물질 1, 및 2-페닐아세틸이소티오시아네이트의 연결 공정을 포함하는 제조 방법에 의해 제조되고, 또한, 1회의 제조에서의 유연 물질 1의 투입량이 1kg 이상이며, 유연 물질 2 및 그의 염의 각 함유량이 API 전체의 0.2질량％ 미만인, 화합물 1의 메실산염이다.
다른 실시 형태에 있어서, 본 발명은 유연 물질 3 및 그의 염의 각 함유량이 API 전체의 0.2질량％ 미만인, 화합물 1 또는 그의 염이다. 바람직하게는, 메틸 4-클로로-7-메톡시퀴놀린-6-카르복실레이트, 2-플루오로-4-니트로페놀, 및 2-페닐아세틸이소티오시아네이트로부터 유도되고, 유연 물질 3 및 그의 염의 각 함유량이 API 전체의 0.2질량％ 미만인, 화합물 1 또는 그의 염이다. 보다 바람직하게는, 유연 물질 1, 및 2-페닐아세틸이소티오시아네이트의 연결 공정을 포함하는 제조 방법에 의해 제조되고, 유연 물질 3 및 그의 염의 각 함유량이 API 전체의 0.2질량％ 미만인, 화합물 1 또는 그의 염이다. 더욱 바람직하게는, 유연 물질 1, 및 2-페닐아세틸이소티오시아네이트의 연결 공정을 포함하는 제조 방법에 의해 제조되고, 또한, 1회의 제조에서의 유연 물질 1의 투입량이 1kg 이상이며, 유연 물질 3 및 그의 염의 각 함유량이 API 전체의 0.2질량％ 미만인, 화합물 1의 메실산염이다.
다른 실시 형태에 있어서, 본 발명은 유연 물질 4 및 그의 염의 각 함유량이 API 전체의 0.2질량％ 미만인, 화합물 1 또는 그의 염이다. 바람직하게는, 메틸 4-클로로-7-메톡시퀴놀린-6-카르복실레이트, 2-플루오로-4-니트로페놀, 및 2-페닐아세틸이소티오시아네이트로부터 유도되고, 유연 물질 4 및 그의 염의 각 함유량이 API 전체의 0.2질량％ 미만인, 화합물 1 또는 그의 염이다. 보다 바람직하게는, 유연 물질 1, 및 2-페닐아세틸이소티오시아네이트의 연결 공정을 포함하는 제조 방법에 의해 제조되고, 유연 물질 4 및 그의 염의 각 함유량이 API 전체의 0.2질량％ 미만인, 화합물 1 또는 그의 염이다. 더욱 바람직하게는, 유연 물질 1, 및 2-페닐아세틸이소티오시아네이트의 연결 공정을 포함하는 제조 방법에 의해 제조되고, 또한, 1회의 제조에서의 유연 물질 1의 투입량이 1kg 이상이며, 유연 물질 4 및 그의 염의 각 함유량이 API 전체의 0.2질량％ 미만인, 화합물 1의 메실산염이다.
다른 실시 형태에 있어서, 본 발명은 유연 물질 5 및 그의 염의 각 함유량이 API 전체의 0.2질량％ 미만인, 화합물 1 또는 그의 염이다. 바람직하게는, 메틸 4-클로로-7-메톡시퀴놀린-6-카르복실레이트, 2-플루오로-4-니트로페놀, 및 2-페닐아세틸이소티오시아네이트로부터 유도되고, 유연 물질 5 및 그의 염의 각 함유량이 API 전체의 0.2질량％ 미만인, 화합물 1 또는 그의 염이다. 보다 바람직하게는, 유연 물질 1, 및 2-페닐아세틸이소티오시아네이트의 연결 공정을 포함하는 제조 방법에 의해 제조되고, 유연 물질 5 및 그의 염의 각 함유량이 API 전체의 0.2질량％ 미만인, 화합물 1 또는 그의 염이다. 더욱 바람직하게는, 유연 물질 1, 및 2-페닐아세틸이소티오시아네이트의 연결 공정을 포함하는 제조 방법에 의해 제조되고, 또한, 1회의 제조에서의 유연 물질 1의 투입량이 1kg 이상이며, 유연 물질 5 및 그의 염의 각 함유량이 API 전체의 0.2질량％ 미만인, 화합물 1의 메실산염이다.
다른 실시 형태에 있어서, 본 발명은 유연 물질 1 내지 5 및 그들의 염의 각 함유량이 API 전체의 0.2질량％ 미만인, 화합물 1 또는 그의 염의 제조 방법이다. 바람직하게는, 메틸 4-클로로-7-메톡시퀴놀린-6-카르복실레이트, 2-플루오로-4-니트로페놀, 및 2-페닐아세틸이소티오시아네이트로부터 유도되고, 유연 물질 1 내지 5 및 그들의 염의 각 함유량이 API 전체의 0.2질량％ 미만인, 화합물 1 또는 그의 염의 제조 방법이다. 보다 바람직하게는, 유연 물질 1, 및 2-페닐아세틸이소티오시아네이트의 연결 공정을 포함하고, 유연 물질 1 내지 5 및 그들의 염의 각 함유량이 API 전체의 0.2질량％ 미만인, 화합물 1의 메실산염의 제조 방법이다. 더욱 바람직하게는, 유연 물질 1, 및 2-페닐아세틸이소티오시아네이트의 연결 공정을 포함하고, 또한, 1회의 제조에서의 유연 물질 1의 투입량이 1kg 이상이며, 유연 물질 1 내지 5 및 그들의 염의 각 함유량이 API 전체의 0.2질량％ 미만인, 화합물 1의 메실산염의 제조 방법이다.
다른 실시 형태에 있어서, 본 발명은 유연 물질 1 및 그의 염의 각 함유량이 API 전체의 0.2질량％ 미만인, 화합물 1 또는 그의 염의 제조 방법이다. 바람직하게는, 메틸 4-클로로-7-메톡시퀴놀린-6-카르복실레이트, 2-플루오로-4-니트로페놀, 및 2-페닐아세틸이소티오시아네이트로부터 유도되고, 유연 물질 1 및 그의 염의 각 함유량이 API 전체의 0.2질량％ 미만인, 화합물 1 또는 그의 염의 제조 방법이다. 보다 바람직하게는, 유연 물질 1, 및 2-페닐아세틸이소티오시아네이트의 연결 공정을 포함하고, 유연 물질 1 및 그의 염의 각 함유량이 API 전체의 0.2질량％ 미만인, 화합물 1의 메실산염의 제조 방법이다. 더욱 바람직하게는, 유연 물질 1, 및 2-페닐아세틸이소티오시아네이트의 연결 공정을 포함하고, 또한, 1회의 제조에서의 유연 물질 1의 투입량이 1kg 이상이며, 유연 물질 1 및 그의 염의 각 함유량이 API 전체의 0.2질량％ 미만인, 화합물 1의 메실산염의 제조 방법이다.
다른 실시 형태에 있어서, 본 발명은 유연 물질 2 및 그의 염의 각 함유량이 API 전체의 0.2질량％ 미만인, 화합물 1 또는 그의 염의 제조 방법이다. 바람직하게는, 메틸 4-클로로-7-메톡시퀴놀린-6-카르복실레이트, 2-플루오로-4-니트로페놀, 및 2-페닐아세틸이소티오시아네이트로부터 유도되고, 유연 물질 2 및 그의 염의 각 함유량이 API 전체의 0.2질량％ 미만인, 화합물 1 또는 그의 염의 제조 방법이다. 보다 바람직하게는, 유연 물질 1, 및 2-페닐아세틸이소티오시아네이트의 연결 공정을 포함하고, 유연 물질 2 및 그의 염의 각 함유량이 API 전체의 0.2질량％ 미만인, 화합물 1의 메실산염의 제조 방법이다. 더욱 바람직하게는, 유연 물질 1, 및 2-페닐아세틸이소티오시아네이트의 연결 공정을 포함하고, 또한, 1회의 제조에서의 유연 물질 1의 투입량이 1kg 이상이며, 유연 물질 2 및 그의 염의 각 함유량이 API 전체의 0.2질량％ 미만인, 화합물 1의 메실산염의 제조 방법이다.
다른 실시 형태에 있어서, 본 발명은 유연 물질 3 및 그의 염의 각 함유량이 API 전체의 0.2질량％ 미만인, 화합물 1 또는 그의 염의 제조 방법이다. 바람직하게는, 메틸 4-클로로-7-메톡시퀴놀린-6-카르복실레이트, 2-플루오로-4-니트로페놀, 및 2-페닐아세틸이소티오시아네이트로부터 유도되고, 유연 물질 3 및 그의 염의 각 함유량이 API 전체의 0.2질량％ 미만인, 화합물 1 또는 그의 염의 제조 방법이다. 보다 바람직하게는, 유연 물질 1, 및 2-페닐아세틸이소티오시아네이트의 연결 공정을 포함하고, 유연 물질 3 및 그의 염의 각 함유량이 API 전체의 0.2질량％ 미만인, 화합물 1의 메실산염의 제조 방법이다. 더욱 바람직하게는, 유연 물질 1, 및 2-페닐아세틸이소티오시아네이트의 연결 공정을 포함하고, 또한, 1회의 제조에서의 유연 물질 1의 투입량이 1kg 이상이며, 유연 물질 3 및 그의 염의 각 함유량이 API 전체의 0.2질량％ 미만인, 화합물 1의 메실산염의 제조 방법이다.
다른 실시 형태에 있어서, 본 발명은 유연 물질 4 및 그의 염의 각 함유량이 API 전체의 0.2질량％ 미만인, 화합물 1 또는 그의 염의 제조 방법이다. 바람직하게는, 메틸 4-클로로-7-메톡시퀴놀린-6-카르복실레이트, 2-플루오로-4-니트로페놀, 및 2-페닐아세틸이소티오시아네이트로부터 유도되고, 유연 물질 4 및 그의 염의 각 함유량이 API 전체의 0.2질량％ 미만인, 화합물 1 또는 그의 염의 제조 방법이다. 보다 바람직하게는, 유연 물질 1, 및 2-페닐아세틸이소티오시아네이트의 연결 공정을 포함하고, 유연 물질 4 및 그의 염의 각 함유량이 API 전체의 0.2질량％ 미만인, 화합물 1의 메실산염의 제조 방법이다. 더욱 바람직하게는, 유연 물질 1, 및 2-페닐아세틸이소티오시아네이트의 연결 공정을 포함하고, 또한, 1회의 제조에서의 유연 물질 1의 투입량이 1kg 이상이며, 유연 물질 4 및 그의 염의 각 함유량이 API 전체의 0.2질량％ 미만인, 화합물 1의 메실산염의 제조 방법이다.
다른 실시 형태에 있어서, 본 발명은 유연 물질 5 및 그의 염의 각 함유량이 API 전체의 0.2질량％ 미만인, 화합물 1 또는 그의 염의 제조 방법이다. 바람직하게는, 메틸 4-클로로-7-메톡시퀴놀린-6-카르복실레이트, 2-플루오로-4-니트로페놀, 및 2-페닐아세틸이소티오시아네이트로부터 유도되고, 유연 물질 5 및 그의 염의 각 함유량이 API 전체의 0.2질량％ 미만인, 화합물 1 또는 그의 염의 제조 방법이다. 보다 바람직하게는, 유연 물질 1, 및 2-페닐아세틸이소티오시아네이트의 연결 공정을 포함하고, 유연 물질 5 및 그의 염의 각 함유량이 API 전체의 0.2질량％ 미만인, 화합물 1의 메실산염의 제조 방법이다. 더욱 바람직하게는, 유연 물질 1, 및 2-페닐아세틸이소티오시아네이트의 연결 공정을 포함하고, 또한, 1회의 제조에서의 유연 물질 1의 투입량이 1kg 이상이며, 유연 물질 5 및 그의 염의 각 함유량이 API 전체의 0.2질량％ 미만인, 화합물 1의 메실산염의 제조 방법이다.
본 발명의 실시 형태의 하나는, 유연 물질 1과 2-페닐아세틸이소티오시아네이트를 연결하여 화합물 1을 제조하는 공정, 및 상기 공정에서 얻어진 화합물 1로부터 그 메실산염을 제조하는 공정을 포함하는, 화합물 1의 메실산염의 제조 방법이다.
또한 본 발명의 실시 형태의 하나는, 메틸 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-7-메톡시퀴놀린-6-카르복실레이트로부터 아미노리시스에 의해 유연 물질 1을 제조하는 공정, 상기 공정에서 얻어진 유연 물질 1과 2-페닐아세틸이소티오시아네이트를 연결하여 화합물 1을 제조하는 공정, 및 상기 공정에서 얻어진 화합물 1로부터 그 메실산염을 제조하는 공정을 포함하는, 화합물 1의 메실산염의 제조 방법이다.
또한 본 발명의 실시 형태의 하나는, 유연 물질 1과 2-페닐아세틸이소티오시아네이트를 연결하여 화합물 1을 제조하는 공정, 상기 공정에서 얻어진 화합물 1을 정제하는 공정, 및 상기 공정에서 정제된 화합물 1로부터 그 메실산염을 제조하는 공정을 포함하는, 화합물 1의 메실산염의 제조 방법이다.
또한 본 발명의 실시 형태의 하나는, 메틸 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-7-메톡시퀴놀린-6-카르복실레이트로부터 아미노리시스에 의해 유연 물질 1을 제조하는 공정, 상기 공정에서 얻어진 유연 물질 1과 2-페닐아세틸이소티오시아네이트를 연결하여 화합물 1을 제조하는 공정, 상기 공정에서 얻어진 화합물 1을 정제하는 공정, 및 상기 공정에서 정제된 화합물 1로부터 그 메실산염을 제조하는 공정을 포함하는, 화합물 1의 메실산염의 제조 방법이다.
또한 본 발명의 실시 형태의 하나는, 화합물 1을 재결정하는 공정을 포함하는, 화합물 1의 정제 방법이다.
또한 본 발명의 실시 형태의 하나는, 화합물 1을 N,N-디메틸아세트아미드 및 에탄올을 포함하는 용매를 사용하여 재결정하는 공정을 포함하는, 화합물 1의 정제 방법이다.
실시예
이하에 실시예 및 비교예를 나타내어, 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 제한되는 것은 아니다.
실시예 및 비교예에서 사용한 각종 시약은, 특별히 기재가 없는 한 시판품을 사용하였다.
또한, 화합물 1의 프리체 또는 메실산염에 포함되는 유연 물질 1의 함유량의 측정은, 고속 액체 크로마토그래피를 사용하여 구하였다.
[참고예 1] 유연 물질 1의 합성:
특허문헌 1의 실시예 46을 참고로 하여 유연 물질 1(특허문헌 1의 화합물 46a)을 합성하였다.
[실시예 1] 유연 물질 1로부터 화합물 1의 프리체의 합성:
질소 분위기 하에서, 톨루엔(571.6mL)에 에탄올(114.6mL) 및 유연 물질 1(27.50g)을 투입하고, 교반하였다. 거기에, 2-페닐아세틸이소티오시아네이트(21.42g)를 적하한 후에, 내온 20 내지 30℃(목표 25℃)에서 20시간 교반하였다. 반응 종료를 확인 후, 석출물을 여과 취출 후, 톨루엔으로 세정하였다.
이것을 40 내지 50℃에서 감압 건조시킴으로써, 화합물 1의 프리체(수량 39.40g, 수율 94.8％)를 얻었다.
[비교예 1] 메틸 4-(2-플루오로-4-(3-(2-페닐아세틸)티오우레이도)페녹시)-7-메톡시퀴놀린-6-카르복실레이트의 아미노리시스:
Figure pct00010
퀴놀린의 6 위치의 카르복실산 또는 에스테르로부터 메틸아미드를 구축하는 적절한 기질을 찾을 목적으로, 상기 반응식에 나타내는 바와 같은, 메틸 4-(2-플루오로-4-(3-(2-페닐아세틸)티오우레이도)페녹시)-7-메톡시퀴놀린-6-카르복실레이트(이하, 화합물 2라고도 한다)에 대하여 메틸아민을 사용한 아미노리시스를 시도하였다.
화합물 2는, 실시예 1의 조건과 마찬가지로, 유연 물질 1 대신에 특허문헌 1의 화합물 39b의 화합물을 사용하여 합성하였다.
그러나, 화합물 2에 메틸아민을 사용한 아미노리시스를 행하더라도 화합물 1은 얻어지지 않았다.
또한, 화합물 2를 가수 분해하여 카르복실산을 얻은 뒤에, 메틸아민과 축합시키는 방법도 검토하였다. 그러나, 가수 분해 시에 목적으로 하는 카르복실산이 얻어지지 않았다.
따라서, 화합물 2로부터 메틸아미드를 구축한 후에, 화합물 1을 얻는 것은 부적합하다고 판단하였다.
[실시예 2] N,N-디메틸아세트아미드 및 에탄올을 포함하는 용매에 의한 화합물 1의 재결정(정제하는 공정 1) 및 메실산염의 제조(공정 2):
(공정 1)
실시예 1에서 얻어진 화합물 1의 프리체(3g)를 N,N-디메틸아세트아미드(12mL)에 투입하고, 75℃로 승온시켜, 화합물 1을 용해시켰다. 거기에 에탄올(24mL)을 적하하고, 50℃에서 30분 교반한 후에, 5℃로 냉각하여 1시간 교반함으로써 정석시켰다. 그리고, 석출물을 여과 취출하여, 화합물 1의 프리체(2.5g)를 얻었다.
(공정 2)
특허문헌 4의 실시예 1을 참조하여, 화합물 1의 프리체로부터 화합물 1의 메실산염을 얻었다.
그리고, 당해 화합물 1의 메실산염에 포함되는 유연 물질 1 및 그의 염의 합계 함량을 측정한 바, 당해 화합물 1의 메실산염 전체의 0.05질량％ 미만으로 감소하고 있었다. 따라서, 실시예 1에 나타내는 화합물 1을 재결정에 의해 정제하는 (공정 1)은 API의 정제에 적합하다고 판단하였다.
[참고예 2] 디메틸술폭시드에 의한 화합물 1의 프리체의 재결정(정제하는 공정):
실시예 1에서 얻어진 화합물 1의 프리체를 디메틸술폭시드에 투입하고, 85℃에서 가열했지만, 화합물 1이 분해되는 경향이 있어, 재결정에 의한 정제가 곤란하였다.
[실시예 3] 화합물 1의 프리체의 제조:
(공정 1) 메틸 4-(4-니트로-2-플루오로페녹시)-7-메톡시퀴놀린-6-카르복실레이트의 합성
특허문헌 1의 실시예 39(화합물 39a)에 기재된 방법에 따라서, 메틸 4-클로로-7-메톡시퀴놀린-6-카르복실레이트, 및 2-플루오로-4-니트로페놀로, 메틸 4-(4-니트로-2-플루오로페녹시)-7-메톡시퀴놀린-6-카르복실레이트를 얻었다.
(공정 2) 메틸 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-7-메톡시퀴놀린-6-카르복실레이트의 합성
디메톡시에탄(DME; 70mL)에 공정 1에서 얻은 메틸 4-(4-니트로-2-플루오로페녹시)-7-메톡시퀴놀린-N-메틸퀴놀린-6-카르복실레이트(7.00g), 1％ 탄소 담지 백금(Pt/C; 0.7g)을 투입하고, 교반하였다. 질소 가스에 의해 0.2 내지 0.3MPa로 가압하고 방압하는 조작을 3회 실시한 후, 수소 가스에 의해 0.2 내지 0.3MPa로 가압하고 방압하는 조작을 3회 실시하였다. 수소 가스에 의해 0.2 내지 0.3MPa로 가압하고 내온 70±5℃로 가온 후, 동일 온도에서 2시간 이상 교반하였다. 반응 종료를 확인 후, 내온 40±5℃로 냉각하였다. 동일 온도에서 반응액을 여과 후, DME로 세정하였다. 여액을 70mL까지 감압 농축한 후, 내온 25±5℃로 조온 후, 물(105mL)을 30분 이상에 걸쳐서 적하하였다. 적하 종료 후, 동일 온도에서 2시간 이상 교반하였다. 결정을 여과취출 후, DME/물(1/4)(35mL)로 세정하였다. 얻어진 결정을 외온 45±5℃에서 감압 건조시켜서, 메틸 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-7-메톡시퀴놀린-6-카르복실레이트(6.53g, 수율 101.5％)를 얻었다.
(공정 3) 유연 물질 1의 합성
특허문헌 1의 실시예 46(46a)에 기재된 방법에 따라서, 공정 2에서 얻은 메틸 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-7-메톡시퀴놀린-6-카르복실레이트로부터 유연 물질 1을 얻었다.
(공정 4)
질소 분위기 하에서, 톨루엔(477.1L)에 에탄올(95.75L) 및 유연 물질 1(22.96kg)을 투입하고, 교반하였다. 거기에, 2-페닐아세틸이소티오시아네이트(순분량 17.88kg)를 적하한 후에, 내온 20 내지 30℃(목표 25℃)에서 6시간 교반하였다. 반응 종료를 확인 후, 동일 온도에서 또한 1시간 교반하고, 석출물을 여과 취출 후, 톨루엔으로 세정하였다.
이것을 40 내지 50℃에서 감압 건조시킴으로써, 화합물 1의 프리체(수량 34.22kg, 수율 98.1％)를 얻었다.
이러한 제조 방법은 공정수가 적고, 또한 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제를 행하지 않더라도 불순물량이 적은 화합물 1이 얻어지는 것으로부터, 의약품의 품질을 유지할 수 있고, 또한 대량 제조에 적합하다고 판단하였다.
[실시예 4] 화합물 1의 메실산염의 대량 제조:
특허문헌 4의 실시예 1을 참조하여, 실시예 3에서 얻어진 화합물 1의 프리체(11.95kg)로부터 화합물 1의 메실산염을 얻었다(수량 11.50kg, 수율 81.2％). 화합물 1의 메실산염에 대한 유연 물질 1 내지 5 또는 그의 염의 각 함유량은 0.2질량％ 미만이었다.
이러한 제조 방법은 실시예 3과 마찬가지로 공정수가 적고, 또한 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제를 행하지 않더라도 불순물량이 적은 화합물 1의 메실산염이 얻어지는 것으로부터, 의약품의 품질을 유지할 수 있고, 또한 대량 제조에 적합하다고 판단하였다.
본 발명을 상세하게 또한 특정한 실시 양태를 참조하여 설명했지만, 본 발명의 정신과 범위를 일탈하지 않고 여러가지 변경이나 수정을 가할 수 있음은 당업자에게 있어서 명확하다. 본 출원은, 2020년 2월 14일 출원된 일본 특허 출원(일본 특허 출원 제2020-023754), 2020년 5월 18일 출원된 일본 특허 출원(일본 특허 출원 제2020-086940), 2020년 9월 18일 출원된 일본 특허 출원(일본 특허 출원 제2020-157815), 2020년 9월 18일 출원된 일본 특허 출원(일본 특허 출원 제2020-157816)에 기초하는 것이고, 그 내용은 본 명세서에 참조로서 도입된다.

Claims (5)

  1. 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-7-메톡시-N-메틸퀴놀린-6-카르복사미드와 2-페닐아세틸이소티오시아네이트를 연결하는 공정을 포함하는, 4-(2-플루오로-4-(3-(2-페닐아세틸)티오우레이도)페녹시)-7-메톡시-N-메틸퀴놀린-6-카르복사미드의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, 메틸 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-7-메톡시퀴놀린-6-카르복실레이트로부터 아미노리시스(aminolysis)에 의해 상기 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-7-메톡시-N-메틸퀴놀린-6-카르복사미드를 얻는 공정을 포함하는, 제조 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 2-페닐아세틸클로라이드로부터 유도하여 상기 2-페닐아세틸이소티오시아네이트를 얻는 공정을 포함하는, 제조 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 연결하는 공정에 있어서 톨루엔 및 에탄올을 포함하는 용매를 사용하는, 제조 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법으로 얻어진 4-(2-플루오로-4-(3-(2-페닐아세틸)티오우레이도)페녹시)-7-메톡시-N-메틸퀴놀린-6-카르복사미드로부터 메실산염을 제조하는 공정을 포함하는, 4-(2-플루오로-4-(3-(2-페닐아세틸)티오우레이도)페녹시)-7-메톡시-N-메틸퀴놀린-6-카르복사미드의 메실산염의 제조 방법.
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