JP2002529530A - ５−アミノ−イソフタルアミドの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 塩基性触媒の存在下、ジ−低級アルキル５−ニトロイソフタレートを式ＲＮＨ _２の化合物と反応させて、中間体５−ニトロ−Ｎ，Ｎ´−ビス（Ｒ）イソフタルアミドを分離することなく、前記アミドを接触水素化することを含む、ヨウ素化診断剤を製造する際の中間体として有用な５−アミノ−Ｎ，Ｎ´−ビス（Ｒ）イソフタルアミド（ここで、Ａは、２，３−ジヒドロキシプロピルまたは１，３−ジヒドロキシイソプロピルである）の製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 発明の背景 発明の分野 本方法は、ヨウ素化診断剤（ｉｏｄｉｎａｔｅｄ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａ
ｇｅｎｔｓ）を製造する際の中間体として有用な化合物である５−アミノ−Ｎ，
Ｎ´−ビス（Ｒ）−イソフタルアミド（ここでＲは２，３−ジヒドロキシプロピ
ルまたは１，３−ジヒドロキシイソプロピルである）の改良された製造方法に関
する。

【０００２】 従来の技術の説明 １９７９年７月１８日に刊行されたニエガード（Ｎｙｅｇａａｒｄ）社の英国
特許第１，５４８，５９４号は、５−アミノ−Ｎ，Ｎ´−ビス（２，３−ジヒド
ロキシプロピル）イソフタルアミドの製造方法を次のように記述している。

【０００３】 ジメチル５−ニトロ−イソフタレートおよび１−アミノ−２，３−プロパンジ
オール２．４モル等量を、２０時間メタノール中で還流し、得られた５−ニトロ
−Ｎ，Ｎ´−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）イソフタルアミドを収率８
４％で単離した。後者の化合物を、塩酸中に懸濁させ、酸化パラジウム／炭素触
媒の存在下で水素化させた。得られた５−アミノ−Ｎ，Ｎ´−ビス（２，３−ジ
ヒドロキシプロピル）−イソフタルアミドを単離せずに、それを含んだ酸溶液を
、二塩化ヨウ素ナトリウムでヨウ素化し、ニトロ化合物から収率７１％で５−ア
ミノ−２，４，６−トリヨウド−Ｎ，Ｎ´−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピ
ル）イソフタルアミドを得た（ジメチル５−ニトロイソフタレートから全体の収
率５９．５％）。以後の反応は、Ｘ線造影剤として有用な５−［Ｎ−（２，３−
ジヒドロキシ−プロピル）アセトアミド］−２，４，６トリヨウド−Ｎ，Ｎ´−
ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）イソフタルアミドの製造について記述さ
れている。

【０００４】 １９７７年１月４日にフェルダー（Ｆｅｌｄｅｒ）ほかに発行された米国特許
第４，００１，３２３号は、（実施例７で）ジメチル５−ニトロイソフタレート
４７．９ｇ（０．２モル）と１，３−ジヒドロキシイソプロピルアミン（セリノ
ール）２２．８ｇ（０．２５モル）の１４０〜１５０℃で５時間の反応、および
５−ニトロイソフタル酸ジ（１，３−ジヒドロキシプロピルアミド）５７．２ｇ
の単離を記述している。これは、出発のエステルに基づいて見掛けの収率８０％
と記述しているが、しかし、セリノールの量が不足している点で、化学量論的に
この量の生成物を得るのは不可能である。なぜなら、この反応は、エステル１モ
ルにつきアミン２モルが必要であるからである。フェルダーほかは、さらにパラ
ジウム−炭素触媒の存在下、エタノール溶液中でのニトロビスアミドの水素化、
および全体の収率７５％での、得られた５−アミノイソフタル酸ジ（１，３−ジ
ヒドロキシ−プロピルアミド）のヨウ素化を記述している。

【０００５】 発明の概要 本発明は、塩基性触媒を含有する低級脂肪族アルコールを含む溶媒中で、ジ−
低級アルキル５−ニトロイソフタレートを式ＲＮＨ_２の化合物少なくとも２モル
等量と反応させて、５−ニトロ−Ｎ，Ｎ´−ビス（Ｒ）イソフタルアミドを含有
する溶液を得、前記アミドを分離することなく、前記溶液を接触水素化して５−
アミノ−Ｎ，Ｎ´−ビス（Ｒ）−イソフタルアミドの溶液を得ることを含む式

【化２】 （ここで、Ｒは、ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＯＨ、またはＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）_２ である）で示される化合物の製造方法の改良に関する。

【０００６】 好ましい態様を含む詳細な説明 この発明の製法の出発原料は、ジ−低級アルキル５−ニトロイソフタレートで
ある。ここで、低級アルキルは、１個から４個までの炭素原子を有するものが好
ましい。ジ−低級アルキル５−ニトロイソフタレートから５−ニトロ−Ｎ，Ｎ´
−ビス（Ｒ）−イソフタルアミドへの変換は、塩基性触媒を含有する低級脂肪族
アルコールを含む溶媒中で起こる。低級脂肪族アルコール溶媒は、たとえば、メ
タノール、エタノール、１−プロパノ−ル、２−プロパノ−ル、１−ブタノ−ル
、２−ブタノール、２−メトキシエタノール、２−エトキシエタノール、あるい
は３−メトキシプロパノール等の１個から４個までの炭素原子の低級アルカノ−
ルもしくは低級アルコキシアルカノールであることが好ましい。塩基性触媒は、
好ましくはアルカリ金属を低級脂肪族アルコール溶媒に添加することによって誘
導された強塩基である。このアミド生成は、使用される溶媒により、約６５から
１５０℃までの間の温度で、溶媒の沸点付近で行われるのが好ましく、またこの
反応は、２，３時間で完了する。

【０００７】 アミン反応体Ｈ_２ＮＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＯＨは、不斉炭素原子を有し、
したがって、ラセミ形、およびその光学活性デキストロまたはレボ形が存在する
。この発明の製法は、ラセミ形、または光学活性形のうちのいずれかで行われ得
る。

【０００８】 中間体５−ニトロ−Ｎ，Ｎ´−ビス（Ｒ）−イソフタルアミドの単離はせず、
その溶液は、芳香族ニトロ基のアミノ基への還元に効果的な触媒の存在下で、直
接水素化される。そのような触媒の典型例は、白金またはパラジウム、あるいは
それらの酸化物で、好ましくは、炭素に担持されたものである。水素化反応は、
室温またはそれ以上で開始し得る。水素化は、約１時間で完了する。得られた５
−アミノ−Ｎ，Ｎ´−ビス（Ｒ）イソフタルアミドは、触媒をろ過して取り除き
、蒸発または蒸留により溶媒を取り除くことにより遊離塩基の形態で、あるいは
生成物溶液に対して強無機酸または強有機酸を添加し、それによりそれぞれの酸
付加塩をその溶液から結晶の形態で分離させることにより、酸付加塩の形態で単
離することができる。適した酸付加塩は、塩化水素塩、臭化水素塩、メタンスル
ホネート塩等である。

【０００９】 本発明の方法は、先行技術で開示された方法に対していくつかの明確な利点を
備えている。この明細書中で開示され、請求されている方法は、９６．９から９
９．６％の収率で大規模に行われ得る。これは、英国特許第１，５４８，５９４
の接触水素化反応での収量を仮定しても、この特許に記述されている収率（８４
％）に対し１３から１５％向上していることを表している。さらに、本発明の方
法は、前記英国特許の方法での４４時間（アミド化に２０時間、および水素化に
１日）と比較すると、５時間の実効反応時間で行われ得る。最後に、生成物のほ
ぼ同じ収量を得るために、高価な２，３−ジヒドロキシプロピルアミンを、前記
英国特許の方法では２０％過剰に使用するのに比べて、本発明の方法によれば５
％過剰に使用するだけでよいことがわかった。

【００１０】 以下本発明を実施例により説明するが、本発明はそれらに限定されるものでは
ない。

【００１１】 実施例１ ジメチル５−ニトロイソフタレート（２３．９ｇ、０．１００モル）を、２−
メトキシエタノール１００ｍｌにスラリ−化し、２，３−ジヒドロキシプロピル
アミン１９．１ｇ（０．２１０モル）を加えた。この混合物を、溶解が完了する
まで温め、ナトリウムメトキシド０．５０ｇを加えた。この反応混合物を、２時
間還流（１０８℃）下で熱した。得られた溶液を５０℃まで冷却し、全量３００
ｍｌを提供するようにエタノールを加え、この混合物を６０℃まで温め、１０％
パラジウム−炭素触媒１．０ｇを加えた。この反応混合物を、パール（Ｐａｒｒ
）振とう機で２時間水素化すると、水素化が完結した。触媒を、ろ過により除去
し、このろ液を、エタノール塩化水素で強酸性にした。溶液から結晶化した生成
物を収集し、エタノールおよびエーテルで洗浄し、空気乾燥すると、５−アミノ
−Ｎ，Ｎ´−ビス（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）イソフタルアミドの塩化
水素塩３４．０ｇ（９３．７％）が得られた。ｍ．ｐ．２１７〜２２０℃。

【００１２】 実施例２ ２−メトキシエタノール８００ｍｌに、窒素下攪拌しながら、ナトリウム金属
１ｇを加える。周囲温度で攪拌を、ナトリウムが完全に溶解するまで続けた。窒
素を止め、この反応容器に純度９７％の２，３−ジヒドロキシプロピルアミン１
９１．１ｇ（２．１００モル）およびジメチル５−ニトロイソフタレート２３９
．０ｇ（１．０００モル）を仕込んだ。この反応混合物を３時間還流（１０８℃
）下で熱した。この間、薄層クロマトグラフィ−は、痕跡量のモノアミドしか示
さなかった。この熱反応混合物を、２リットルパール（Ｐａｒｒ）ボトルに入れ
、２−メトキシエタノールで洗浄した。さらに２−メトキシエタノール約１００
ｍｌを加え、パール（Ｐａｒｒ）ボトルをその作用量（ｏｐｅｒａｔｉｎｇ ｖ
ｏｌｕｍｅ）１２００ｍｌにして、このボトルを窒素でフラッシングし、１０％
パラジウム−炭素触媒５．０ｇを加えた。この混合物を収容するボトルを、水素
下、振とう機に置き、この間混合物を約６０℃に保った。水素の取り込みを、２
．５時間後に中止し、触媒を、ろ過により取り除き、エタノール３００ｍｌで洗
浄した。この淡いこはく色のろ液に大過剰のエタノール塩化水素を加え、結晶化
した生成物を冷却し、ろ過により収集した。ろ過ケーキをエタノール４００ｍｌ
で洗浄し、６０℃で２０時間乾燥し、５−アミノ−Ｎ，Ｎ´−ビス（２，３−ジ
ヒドロキシプロピル）−イソフタルアミドの塩化水素塩３５７．０ｇ（９８．３
％）を得た。ｍ．ｐ．２１６〜２２０℃。

【００１３】 前述の実験を同一の条件で、しかし、塩基性触媒なしで行なったところ、アミ
ド形成が完結するのに１０〜１２時間必要とした。収率は、９５％で、生成物の
品質は、同じであった。

【００１４】 ５−アミノ−Ｎ，Ｎ´−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）イソフタルア
ミド塩化水素塩の水溶液を二塩化ヨウ素ナトリウムでヨウ素化し、５−アミノ−
２，４，６−トリヨウド−Ｎ，Ｎ´−ビス（２，３−ヒドロキシプロピル）イソ
フタルアミドを粗収率７３−８１％（精製収率６６−７１％）で得た。

【００１５】 実施例３ １２リットルフラスコに２−メトキシエタノール８リットルを入れ、この系を
窒素で覆った。ナトリウム金属（８６ｇ）を小片ずつ４５分かけて加え、温度を
２５℃から５５℃まで上昇させた。ナトリウムが完全に溶解するまでこの混合物
を攪拌して、以下の反応用の触媒溶液を形成した。

【００１６】 ５０ガロンのガラス内張り反応器にジメチル５−ニトロイソフタレート（ｍ．
ｐ．１２２〜１２４℃）２０．５ｋｇ（８５．７モル）、２，３−ジヒドロキシ
プロピルアミン１６．４ｋｇ、２−メトキシエタノール６４リットル、および上
で得た触媒溶液を入れた。この反応混合物を、４時間還流（１０８℃）下で攪拌
した。この時点では、薄層クロマトグラフィーは、出発のエステルの存在を示さ
なかった。得られたニトロビスアミドの溶液を、周囲温度まで冷却し、５０ガロ
ンの水素化装置に移し、その後、これに１０％パラジウム−炭素触媒３２５ｇを
加えた。水素化は、３６℃で開始し、発熱の影響を伴い、約１時間で完結し温度
は、最高１０６℃まで達した。この反応混合物を、さらに１時間攪拌し、触媒を
、ろ過し、この一式とフィルターを、さらなる２−メトキシエタノール３２リッ
トルで洗浄した。得られた溶液を２５℃まで冷却し、エタノール塩化水素（２４
リットルエタノール中無水塩化水素５ｋｇ）を加えた。この系を攪拌しながら０
℃まで冷却し、分離された結晶物質を、ろ過により収集し、冷エタノール６４リ
ットルで洗浄し、真空中２４時間６０℃で乾燥すると、５−アミノ−Ｎ，Ｎ´−
ビス−（２，３−ジヒドロキシプロピル）イソフタルアミド塩化水素塩３０．２
ｋｇ（９６．９％）を得た。ｍ．ｐ．２１１〜２１４℃。二回繰り返し操作によ
り収率９９．６％で生成物を得た。薄層クロマトグラフィー分析は、この生成物
は、メタノール中のスラリーにより容易に除去可能な極微量の無機塩しか含有し
ない純度９９％以上であることを示した。

【００１７】 前述の操作で、２，３−ジヒドロキシプロピルアミンを同量の１，３−ジヒド
ロキシ−２−プロピルアミンに取り替え、正確に同じ手順を行うことにより、５
−アミノ−Ｎ，Ｎ´−ビス（１，３−ジヒドロキシ−２−プロピル）イソフタル
アミドまたはその酸付加塩が、前記異性体化合物について実現された収率に匹敵
する収率で製造し得ることが企図される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4H006 AA02 AC52 AC53 BA02 BA25 BA32 BA61 BB14 BC14 BC31 BC40 BD70 BE01 BE20 BJ50 BN10 BU46 4H039 CA71 CB40 CD40

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 塩基性触媒を含有する低級脂肪族アルコールを含む溶媒中で
   、ジ−低級アルキル５−ニトロイソフタレートを式ＲＮＨ_２の化合物少なくとも
   ２モル等量と反応させて、５−ニトロ−Ｎ，Ｎ´−ビス（Ｒ）イソフタルアミド
   を含有する溶液を得、前記アミドを単離することなく、前記溶液を接触水素化し
   て５−アミノ−Ｎ，Ｎ´−ビス（Ｒ）−イソフタルアミドの溶液を得ることを含
   む式 【化１】 （ここで、Ｒは、ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＯＨ、またはＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）_２ である）で示される化合物の製造方法。
2. 【請求項２】 前記５−アミノ−Ｎ，Ｎ´−ビス（Ｒ）イソフタルアミドを
   、遊離塩基または酸付加塩のどちらか一方の形態でその後単離する請求項１記載
   の製造方法。
3. 【請求項３】 前記塩基性触媒が、低級脂肪族アルコール中に金属ナトリウ
   ムを溶解することにより得られる溶液を添加することにより提供される請求項１
   記載の製造方法。
4. 【請求項４】 前記低級脂肪族アルコールが、２−メトキシエタノールであ
   る請求項１記載の製造方法。
5. 【請求項５】 前記Ｒが、ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＯＨであり、ジ−低級
   アルキル５−ニトロイソフタレートが、ジメチル５−ニトロイソフタレートであ
   る請求項１記載の製造方法。
6. 【請求項６】 触媒量の溶解されたナトリウムを含有する２−メトキシエタ
   ノール中のジメチル５−ニトロイソフタレートおよび約２．１モル等量の３−ア
   ミノ−１，２−プロパンジオールの溶液を還流温度で、本質的にすべてのジメチ
   ル５−ニトロイソフタレートが消費されるまで加熱し、その混合物を炭素担持パ
   ラジウムの存在下で、ニトロ基のアミノ基への還元が本質的に完結するまで水素
   化することを含む５−アミノ−Ｎ，Ｎ´−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル
   ）イソフタルアミドの製造方法。
7. 【請求項７】 ５−アミノ−Ｎ，Ｎ´−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピ
   ル）イソフタルアミドを、気体または低級アルカノール中の溶液としての塩化水
   素を添加することによりその塩化水素塩の形態で単離する請求項６記載の製造方
   法。