NO328678B1 - Fremstilling av 5-aminoisoftalamider - Google Patents
Fremstilling av 5-aminoisoftalamider Download PDFInfo
- Publication number
- NO328678B1 NO328678B1 NO20012325A NO20012325A NO328678B1 NO 328678 B1 NO328678 B1 NO 328678B1 NO 20012325 A NO20012325 A NO 20012325A NO 20012325 A NO20012325 A NO 20012325A NO 328678 B1 NO328678 B1 NO 328678B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- bis
- amino
- isophthalamide
- solution
- nitroisophthalate
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 5
- UXPIWHPHEGRYLB-UHFFFAOYSA-N 5-aminobenzene-1,3-dicarboxamide Chemical class NC(=O)C1=CC(N)=CC(C(N)=O)=C1 UXPIWHPHEGRYLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 19
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- QZUPTXGVPYNUIT-UHFFFAOYSA-N isophthalamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C(N)=O)=C1 QZUPTXGVPYNUIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 5
- 101100037762 Caenorhabditis elegans rnh-2 gene Proteins 0.000 claims abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- GGTSJKFPGKFLCZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl 5-nitrobenzene-1,3-dicarboxylate Chemical group COC(=O)C1=CC(C(=O)OC)=CC([N+]([O-])=O)=C1 GGTSJKFPGKFLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- XOZGAPXHJKSZCU-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-n,3-n-bis(2,3-dihydroxypropyl)benzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound NC1=CC(C(=O)NCC(O)CO)=CC(C(=O)NCC(O)CO)=C1 XOZGAPXHJKSZCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 6
- KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropane-1,2-diol Chemical compound NCC(O)CO KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 5
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000005815 base catalysis Methods 0.000 claims description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 4
- -1 2,3-dihydroxypropyl Chemical group 0.000 abstract description 3
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 abstract description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)CO KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KICDJMUQRRNNKS-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydroiodide Chemical compound [Na+].[Cl-].I KICDJMUQRRNNKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- DOGCTUGYGZGSFX-UHFFFAOYSA-N 1-aminopropane-1,3-diol Chemical compound NC(O)CCO DOGCTUGYGZGSFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCYDQUPUQDVRIR-UHFFFAOYSA-N 1-n,3-n-bis(1,3-dihydroxypropyl)-5-nitrobenzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound OCCC(O)NC(=O)C1=CC(C(=O)NC(O)CCO)=CC([N+]([O-])=O)=C1 GCYDQUPUQDVRIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJEBHEAPZMNBSI-UHFFFAOYSA-N 1-n,3-n-bis(2,3-dihydroxypropyl)-5-nitrobenzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound OCC(O)CNC(=O)C1=CC(C(=O)NCC(O)CO)=CC([N+]([O-])=O)=C1 LJEBHEAPZMNBSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093475 2-ethoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDFDHBSESGTDAL-UHFFFAOYSA-N 3-methoxypropan-1-ol Chemical compound COCCCO JDFDHBSESGTDAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNWMEZLAQHOBOS-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-n,3-n-bis(1,3-dihydroxypropan-2-yl)benzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound NC1=CC(C(=O)NC(CO)CO)=CC(C(=O)NC(CO)CO)=C1 FNWMEZLAQHOBOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAEGSAWWVYMWIQ-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-n,3-n-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound NC1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I KAEGSAWWVYMWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNBBCFFLJFKAHB-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-n,3-n-bis(2,3-dihydroxypropyl)benzene-1,3-dicarboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=CC(C(=O)NCC(O)CO)=CC(C(=O)NCC(O)CO)=C1 GNBBCFFLJFKAHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 239000003570 air Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000026045 iodination Effects 0.000 description 1
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 1
- NTHXOOBQLCIOLC-UHFFFAOYSA-N iohexol Chemical compound OCC(O)CN(C(=O)C)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I NTHXOOBQLCIOLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003445 palladium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N palladium(ii) oxide Chemical compound [O-2].[Pd+2] JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/08—Preparation of carboxylic acid amides from amides by reaction at nitrogen atoms of carboxamide groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Physical Or Chemical Processes And Apparatus (AREA)
Description
FREMSTILLING AV 5 -AMINOISOFTALAMIDER
Prosessen dreier seg om en forbedret metode for å fremstille 5-amino-N,N'-bis(R)isoftalamider hvor R er 2,3-dihydroksypropyl eller 1,3-dihydroksyisopropyl, som kan brukes som mellomformer ved fremstilling av joderte diagnostiske midler.
Nyegaard & Co. GB patent 1,548,594 publisert 18. juli 1979 beskriver en prosess for å fremstille 5-amino-N,N'-bis(2,3-dihydroksypropyl)isoftalamid som følger: Dimetyl-5-nitroisoftalat og 2,4 molekvivalenter av l-amino-2,3-propandiol ble refluksert i metanol i 20 timer og det resulterende 5-nitro-N,N'-bis(2,3-dihydroksypropyl)isoftalamidet ble isolert med 84 % utbytte. Den sistnevnte forbindelsen ble suspendert i vandig saltsyre og hydrogenert i nærvær av en palladiumoksid/aktiv kull-katalysator. Det resulterende 5-amino-N,N'-bis(2,3-dihydroksypropyl)isoftalamidet ble ikke isolert, men den sure løsningen som det befant seg i ble jodert med natriumjoddiklorid til 5-amino-2,4,6-trijod-N,N'-bis(2,3-dihydroksypropyl)isoftalamid med et utbytte på 71 % utfra nitroforbindelsen (totalt utbytte på 59,5 % utfra dimetyl-5-nitroisoftalatet). Det er beskrevet de etterfølgende reaksjoner for fremstilling av 5-[N-(2,3-dihydroksypropyl)acetamido]-2,4,6-trijod-N,N'-bis(2,3-dihydroksypropyl)isoftalamid, som brukes som røntgenkontrastmiddel.
Felder et al. U.S. patent 4,001,323, publisert 4. januar 1977, beskriver (eksempel 7) reaksjonen mellom 47,9 g (0,2 mol) dimetyl-5-nitroisoftalat og 22,8 g (0,25 mol) 1,3-dihydroksyisopropylamin (serinol) i 5 timer ved 140-150 °C og isolasjon av 57,2 g 5-nitroisoftalsyredi(l,3-dihydroksypropylamid). Dette representerer et utbytte på tilsynelatende 80 % basert på utgangsesteren. Men det er støkiometrisk umulig å oppnå denne produktmengden ettersom det ikke er brukt tilstrekkelig mengde serinol, fordi reaksjonen krever to mol amin for hvert mol ester. Felder et al. beskriver videre hydrogenering av nitro-bis-amidet i etanolløsning i nærvær av palladium-karbonkatalysator og jodering av det resulterende 5-aminoftalsyredi(l,3-dihydroksypropylamid)et med et totalt utbytte på 75 %.
Oppfinnelsen omhandler en forbedring i fremstillingen av en forbindelse av formel
hvor R er CH2CH(OH)CH2OH eller CH(CH2OH)2, som innbefatter å la et di-Ci-C4-alkyl-5-nitroisoftalat reagere med minst to molekvivalenter av en forbindelse av formel RNH2 i en løsning som inneholder en Ci-C4-alifatisk alkohol og en basisk katalysator for å få en løsning som inneholder 5-nitro-N,N'-bis(R)isoftalamid og uten å isolere dette produktet katalytisk hydrogenere den nevnte løsningen for å få en løsning av 5-amino-N,N'-bis(R)isoftalamid.
Utgangsmaterialet for prosessen i henhold til oppfinnelsen er et di-Ci-C4-alkyl-5-nitroisoftalat. Omdannelsen av di-Ci-C4-5-nitroisoftalatet til 5-nitro-N,N'-bis(R)-isoftalamid skjer i en løsning som inneholder en Ci-C4-alifatisk alkohol og en basisk katalysator. Løsningsmidlet for den Ci-C4-alifatiske alkoholen er fortrinnsvis en Ci-C4-alkanol eller Ci-C4-alkoksyalkanol, for eksempel metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, 2-metoksyetanol, 2-etoksyetanol eller 3-metoksypropanol. Den basiske katalysatoren er en sterk base som fortrinnsvis lages ved tilsetning av et alkalimetall til den Ci-C4-alifatiske alkoholen som brukes til løsningsmiddel. Amiddannelsen skjer ved en temperatur mellom omtrent 65 og 150 °C avhengig av hvilket løsningsmiddel man bruker og gjerne omtrent ved kokepunktet for løsningsmidlet, og reaksjonen er fullstendig på noen få timer.
Aminreaktanten, H2NCH2CH(OH)CH2OH, har et asymmetrisk karbonatom og eksisterer derfor i den racemiske formen og i sin optisk aktive dekstro- eller levo-form. Prosessen i henhold til oppfinnelsen kan utføres enten med den racemiske formen eller en av de optisk aktive formene.
Mellomproduktet 5-nitro-N,N'-bis(R)-isoftalamid blir ikke isolert, og løsningen hydrogeneres direkte i nærvær av en katalysator som er effektiv for reduksjon av aromatiske nitrogrupper til aminogrupper. Eksempler på slike katalysatorer er platina eller palladium eller oksider av disse, fortrinnsvis på karbon. Hydrogeneringsreaksjonen kan startes i eller over romtemperatur. Hydrogeneringen er fullstendig på en times tid. Det resulterende 5-amino-N,N'-bis(R)isoftalamidet kan isoleres i sin frie baseform ved å filtrere fra katalysatoren og fjerne løsningsmidlet ved inndamping eller destillasjon, eller i form av et syreaddisjonssalt ved tilsetning av en sterk uorganisk eller organisk syre til produktløsningen slik at det respektive syreaddisjonssaltet skiller seg ut fra løsningen i krystallinsk form. Egnede syreaddisjonssalter er hydrokloridet, hydrobromidet, metansulfonatet eller liknende.
Prosessen i henhold til den foreliggende oppfinnelsen har flere distinkte fordeler fremfor de tidligere kjente prosessene. Prosessen som fremlegges og som det kreves patent for i dette dokumentet kan utføres i stor skala med et utbytte på 96,9-99,6 %. Dette utgjør en forbedring på 13-15 % i utbytte i forhold til det utbyttet (84 %) som beskrives i GB Patent 1,548,594 selv om man antar et kvantitativt utbytte i den katalytiske hydrogeneringsreaksjonen i det refererte patentet. Dessuten kan den foreliggende prosessen utføres i et tidsrom på fem timers effektiv reaksjonstid sammenliknet med 44 timer for prosessen i henhold til det britiske patentet (20 timer for amideringen og et døgn for hydrogeneringen). Endelig har man funnet det mulig å bruke et overskudd på bare 5 % av det dyre 2,3-dihydroksypropylaminet for å oppnå et nesten kvantitativt utbytte av produkt med den foreliggende prosessen sammenliknet med et overskudd på 20 % i prosessen i henhold til det britiske patentet.
De følgende eksemplene illustrerer oppfinnelsen uten at det er hensikten at de skal virke begrensende.
Eksempel 1
Dimetyl-5-nitroisoftalat (23,9 g, 0,100 mol) ble oppslemmet i 100 ml 2-metoksyetanol og tilsatt 19,1 g (0,210 mol) 2,3-dihydroksypropylamin. Blandingen ble varmet opp til løsningen var fullstendig og tilsatt 0,50 g natriummetoksid. Reaksjonsblandingen ble refluksert ved 108 °C i to timer. Den resulterende løsningen ble avkjølt til 50 °C, tilsatt etanol til et totalt volum på 300 ml, blandingen ble oppvarmet til 60 °C og tilsatt 1,0 g katalysator av 10 % palladium på karbon. Reaksjonsblandingen ble hydrogenert på en Parr hydrogenator i to timer til hydrogeneringen var fullstendig. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og filtratet ble sterkt surgjort med hydrogenklorid i etanol. Produktet som krystalliserte ut fra løsningen ble oppsamlet, vasket med etanol og eter og lufttørket til et utbytte på 34,0 g (93,7 %) av hydrokloridsaltet av 5-amino-N,N'-bis(2,3-dihydroksypropyl)isoftalamid med smeltepunkt 217-220 °C.
Eksempel 2
800 ml 2-metoksyetanol som ble omrørt under nitrogen ble tilsatt 1 g natriummetall. Omrøringen fortsatte ved romtemperatur til natriumet var løst fullstendig. Nitrogenet ble slått av og reaksjonskaret fylt med 191,1 g (2,1 mol) 2,3-dihydroksypropylamin av 97 % renhet og 239,0 g (1,000 mol) dimetyl-5-nitroisoftalat. Reaksjonsblandingen ble refluksert (108 °C) i tre timer inntil det bare ble registrert spor av monoamid ved tynnskiktkromatografi. Den varme reaksjonsblandingen ble overført til en 2 liters Parr-flaske og vasket inn med 2-metoksyetanol. Omtrent 100 ml ekstra 2-metoksyetanol ble tilsatt for å komme opp i arbeidsvolumet til Parr-flasken på 1200 ml. Luften i flasken ble erstattet med nitrogen og den ble tilført 5,0 g katalysator av 10% palladium på karbon. Flasken ble anbrakt på et risteapparat under hydrogen mens temperaturen av blandingen ble opprettholdt på 60 °C. Opptaket av hydrogen sluttet etter 2,5 timer og katalysatoren ble fjernet ved filtrering og vasket med 300 ml etanol. Det lyst ravgule filtratet ble tilsatt et stort overskudd av hydrogenklorid i etanol og produktet som krystalliserte ut ble avkjølt og filtrert fra. Filterkaken ble vasket med 400 ml etanol og tørket ved 60 °C i 20 timer med et utbytte på 357,0 g (98,3 %) av hydrokloridsaltet av 5-amino-N,N'-bis(2,3-dihydroksypropyl)-isoftalamid med smeltepunkt 216-220 °C.
Da det foregående eksperimentet ble utført under identiske forhold, men uten basekatalyse var det nødvendig med 10-12 timer for å gjøre amiddannelsen fullstendig. Utbyttet var 95 % og kvaliteten av produktet den samme.
En vannløsning av 5-amino-N,N'-bis(2,3-dihydroksypropyl)isoftalamidhydroklorid ble jodert med natriumjoddiklorid til 5-amino-2,4,6-trijod-N,N'-bis(2,3-hydroksypropyl)isoftalamid med 73-81 % råproduktutbytte (66-71 % etter rensing).
Eksempel 3
En 12 liters flaske ble fylt med 8 liter 2-metoksyetanol og systemet dekket med nitrogengass. Det ble tilsatt natriummetall (86 g) i småstykker i løpet av 45 minutter mens temperaturen steg fra 25 °C til 55 °C. Blandingen ble omrørt til natriumet var fullstendig løst til en katalysatorløsning for den følgende reaksjonen.
En glassforet reaktor med kapasitet på 50 US gallons ble fylt med 20,5 kg (85,7 mol) dimetyl-5-nitroisoftalat (smeltepunkt 122-124 °C), 16,4 kg 2,3-dihydroksypropylamin, 64 liter 2-metoksyetanol og den ovennevnte katalysatorløsningen. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved refluks (108 °C) i fire timer inntil tynnskiktkromatografi viste at det ikke var igjen noe av utgangsesteren. Den resulterende løsningen av nitro-bis-amid ble avkjølt til romtemperatur og overført til en hydrogenator på 50 US gallons som deretter ble tilsatt 325 g katalysator av 10 % palladium på karbon. Hydrogeneringen startet ved 36 °C og var fullstendig på omtrent en time med en eksoterm effekt som hevet temperaturen til et maksimum av 106 °C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere en time, katalysatoren filtrert fra og enheten og filteret vasket med ytterligere 32 liter 2-metoksyetanol. Den resulterende løsningen ble avkjølt til 25 °C og tilsatt hydrogenklorid i etanol (5 kg vannfritt hydrogenklorid i 24 liter etanol). Systemet ble avkjølt til 0 °C under omrøring og det krystallinske materialet som separerte ut ble filtrert fra, vasket med 64 liter kald etanol og tørket i vakuum ved 60 °C i 24 timer til 30,2 kg (96,9 %) av hydrokloridsaltet av 5-amino-N,N'-bis(2,3-dihydroksypropyl)isoftalamid med smeltepunkt 211-214 °C. En duplikatkjøring ga 99,6 % utbytte av produktet. Analyse ved tynnskiktkromatografi indikerte at produktet hadde en renhet på over 99 % med små urenheter av uorganiske salter som lett kunne fjernes ved oppslemming med metanol.
Ved å erstatte 2,3-dihydroksypropylaminet i den foregående fremstillingen med den samme mengden 1,3-dihydroksypropylamin og følge nøyaktig den samme fremgangsmåten kan man tenke seg at det er mulig å fremstille 5-amino-N,N'-bis(l,3-dihydroksy-2-propyl)isoftalamid eller et syreaddisjonssalt av dette med et utbytte som kan sammenliknes med det som kan fås for isomerforbindelsen.
Claims (7)
1. Prosess for fremstilling av en forbindelse av formel
karakterisert ved at R er CH2CH(OH)CH2OH eller CH(CH2OH)2, som innbefatter å la et di-Ci-C4-alkyl-5-nitroisoftalat reagere med minst to molekvivalenter av en forbindelse av formel RNH2 i et løsningsmiddel som inneholder en Ci-C4-alifatisk alkohol og en basisk katalysator for å få en løsning som inneholder 5-nitro-N,N'-bis(R)isoftalamid og uten å isolere dette produktet katalytisk hydrogenere den nevnte løsningen for å få en løsning av 5-amino-N,N'-bis(R)isoftalamid.
2. Prosess i henhold til krav 1 karakterisert ved at 5-amino-N,N'-bis(R)isoftalamidet deretter isoleres enten i form av den frie basen eller et syreaddisjonssalt.
3. Prosess i henhold til krav 1 karakterisert ved at basekatalysen fremskaffes ved tilsetning av en løsning som fås ved å løse metallisk natrium i en lavere alifatisk alkohol.
4. Prosess i henhold til krav 1 karakterisert ved at den Ci-C4-alifatiske alkoholen er 2-metoksyetanol.
5. Prosess i henhold til krav 1 karakterisert ved at R er CH2CH(OH)CH2OH og di-Ci-C4-alkyl-5-nitroisoftalatet er dimetyl-5-nitroisoftalat.
6. Prosess for fremstilling av 5-amino-N,N'-bis(2,3-dihydroksypropyl)isoftalamid karakterisert ved at den innbefatter å refluksere en løsning av dimetyl-5-nitroisoftalat og omtrent 2,1 molekvivalenter av 3-amino-l,2-propandiol i 2-metoksyetanol som inneholder en katalytisk mengde av oppløst natrium inntil så godt som alt dimetyl-5-nitroisoftalatet er oppbrukt, og hydrogenere den nevnte blandingen i nærvær av en katalysator av palladium på karbon inntil reduksjonen av nitrogruppen til en aminogruppe er så godt som fullstendig.
7. Prosess i henhold til krav 6 karakterisert ved at 5-amino-N,N'-bis(2,3-dihydroksypropyl)isoftalamidet isoleres i form av hydrokloirdsaltet ved å tilsette hydrogenklorid som en gass eller som en løsning i en Ci-C4-alkanol.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9825095.4A GB9825095D0 (en) | 1998-11-16 | 1998-11-16 | Chemical process |
| PCT/GB1999/003795 WO2000029372A1 (en) | 1998-11-16 | 1999-11-15 | Preparation of 5-amino-isophthalamides |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20012325D0 NO20012325D0 (no) | 2001-05-11 |
| NO20012325L NO20012325L (no) | 2001-05-11 |
| NO328678B1 true NO328678B1 (no) | 2010-04-26 |
Family
ID=10842530
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20012325A NO328678B1 (no) | 1998-11-16 | 2001-05-11 | Fremstilling av 5-aminoisoftalamider |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6441235B1 (no) |
| EP (1) | EP1131280B1 (no) |
| JP (1) | JP4721518B2 (no) |
| AT (1) | ATE273271T1 (no) |
| AU (1) | AU1066600A (no) |
| DE (1) | DE69919382T2 (no) |
| ES (1) | ES2226455T3 (no) |
| GB (1) | GB9825095D0 (no) |
| NO (1) | NO328678B1 (no) |
| WO (1) | WO2000029372A1 (no) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1319670B1 (it) * | 2000-12-01 | 2003-10-23 | Bracco Spa | Processo per la preparazione di 5-ammino-n,n'-bis(2-idrossi-1-(idrossimetil)etil))-1,3-benzendicarbossammide (i) e 5-ammino-n,n'- |
| EP2277846A1 (en) | 2009-07-21 | 2011-01-26 | GE Healthcare AS | Obtaining free iodine in preparation of aqueous iodine chloride by adding potassium iodide |
| US7863484B1 (en) | 2009-07-21 | 2011-01-04 | Ge Healthcare As | Method for reducing aminoisophthalic acid bisamide related impurities in preparation of non-ionic X-ray contrast agents |
| US9006486B2 (en) | 2013-01-15 | 2015-04-14 | Liebel-Flarsheim Company Llc | Synthesis of N1,N3-bis(2,3-dihydroxypropyl)-5-nitroisophthalamide |
| EP3066071B1 (en) | 2013-11-05 | 2018-04-18 | Bracco Imaging S.p.A | Process for the preparation of iopamidol |
| CN108341750B (zh) * | 2017-01-21 | 2020-10-23 | 浙江海洲制药有限公司 | 一种制备碘化造影剂中间体时所产生的杂质的合成方法 |
| GB202009917D0 (en) | 2020-06-29 | 2020-08-12 | Ge Healthcare As | Process for the preparation of iopamidol |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH608189A5 (no) * | 1974-12-13 | 1978-12-29 | Savac Ag | |
| GB1548594A (en) * | 1976-06-11 | 1979-07-18 | Nyegaard & Co As | Triiodoisophthalic acid amides |
| US4256729A (en) * | 1979-03-23 | 1981-03-17 | Mallinckrodt, Inc. | N,N'-Bis-(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiodo-5-(2-keto-L-gulonamido)isophthalamide and radiological compositions containing same |
| EP1186305A1 (en) * | 2000-09-07 | 2002-03-13 | Schering Aktiengesellschaft | New brominated compounds as contrast media for X-ray mammography |
-
1998
- 1998-11-16 GB GBGB9825095.4A patent/GB9825095D0/en not_active Ceased
-
1999
- 1999-11-15 AU AU10666/00A patent/AU1066600A/en not_active Abandoned
- 1999-11-15 JP JP2000582360A patent/JP4721518B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-15 ES ES99954254T patent/ES2226455T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-15 DE DE69919382T patent/DE69919382T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-15 WO PCT/GB1999/003795 patent/WO2000029372A1/en active IP Right Grant
- 1999-11-15 EP EP99954254A patent/EP1131280B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-15 AT AT99954254T patent/ATE273271T1/de active
-
2001
- 2001-05-11 NO NO20012325A patent/NO328678B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-05-14 US US09/855,124 patent/US6441235B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2226455T3 (es) | 2005-03-16 |
| JP4721518B2 (ja) | 2011-07-13 |
| NO20012325D0 (no) | 2001-05-11 |
| US6441235B1 (en) | 2002-08-27 |
| DE69919382T2 (de) | 2005-10-06 |
| DE69919382D1 (de) | 2004-09-16 |
| JP2002529530A (ja) | 2002-09-10 |
| ATE273271T1 (de) | 2004-08-15 |
| EP1131280A1 (en) | 2001-09-12 |
| US20020095053A1 (en) | 2002-07-18 |
| NO20012325L (no) | 2001-05-11 |
| AU1066600A (en) | 2000-06-05 |
| WO2000029372A1 (en) | 2000-05-25 |
| GB9825095D0 (en) | 1999-01-13 |
| EP1131280B1 (en) | 2004-08-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI401237B (zh) | ３-〔（１ｒ，２ｒ）-３-（二甲基氨基）-１-乙基-２-甲基丙基〕酚之製備 | |
| AU2002226359B8 (en) | A process for the preparation of N,N'-substituted 5-amino-1,3-benzenedicarboxamides | |
| NO328678B1 (no) | Fremstilling av 5-aminoisoftalamider | |
| NO177531B (no) | Fremgangsmåte ved fremstilling av 1-(aminometyl) cykloheksaneddiksyre, samt et mellomprodukt til anvendelse i denne fremgangsmåten | |
| US5616799A (en) | Process for the preparation of glycoloylanilides | |
| AU2002226359A1 (en) | A process for the preparation of N,N'-substituted 5-amino-1,3-benzenedicarboxamides | |
| JPH05239005A (ja) | Ｎ−（２−アミノエチル）ベンズアミド類およびその新規中間体 | |
| TW526184B (en) | Process for the cis-selective catalytic hydrogenation of cyclohexylidenamines | |
| EP0007738B1 (en) | Process for producing 2-amino-4-acylaminophenyl ether and 2,4-diaminophenyl ether | |
| US6958418B2 (en) | Process for preparing vanillylamine hydrochloride | |
| JP4072651B2 (ja) | ４−アミノレゾルシノール又はその塩の製造法 | |
| US6362372B2 (en) | Process for producing trifluoromethylbenzylamines | |
| JP3171483B2 (ja) | 含フッ素アミノ安息香酸誘導体 | |
| JP4318242B2 (ja) | Ｎ，ｎ’−ジメチルフェニレンジアミン系化合物の製造方法 | |
| CA2461574C (en) | Process for preparing vanillylamine hyrochloride | |
| JP4041281B2 (ja) | ２−ベンジルアニリンの製造法 | |
| NO179324B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av 5-kloroksindol | |
| JP5247959B2 (ja) | ２，４−ジフルオロ−ｎ−イソプロピルアニリンの製造方法 | |
| JPH04117348A (ja) | 脂肪族第一級アミンの製造方法 | |
| JPH01100151A (ja) | トリフェニルアミンまたはその核置換体の製造方法 | |
| JPH083108A (ja) | ２−アルコキシ−６−アミノ安息香酸類の製造方法 | |
| JPH01163154A (ja) | テトラヒドロフタルイミド系化合物の製造法、その中間体および該中間体の製造法 | |
| JPH07258216A (ja) | ４−ハロキノリン誘導体の製造方法 | |
| JP2003192667A (ja) | 光学活性３−ヒドロキシピロリジン誘導体の製造方法 | |
| JP2002193940A (ja) | ６−アミノメチルー６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピンの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |