DE69919382T2

DE69919382T2 - Herstellung von 5-amino-isophthalamiden

Info

Publication number: DE69919382T2
Application number: DE69919382T
Authority: DE
Inventors: David Edward PARADY; Karl Olaf Gelotte
Original assignee: Amersham Health AS
Current assignee: GE Healthcare AS
Priority date: 1998-11-16
Filing date: 1999-11-15
Publication date: 2005-10-06
Anticipated expiration: 2019-11-16
Also published as: US6441235B1; DE69919382D1; ATE273271T1; NO328678B1; AU1066600A; GB9825095D0; EP1131280B1; NO20012325L; EP1131280A1; JP4721518B2; JP2002529530A; WO2000029372A1; ES2226455T3; US20020095053A1; NO20012325D0

Description

Hintergrund der Erfindung
Gebiet der Erfindung
Das Verfahren bezieht sich auf ein verbessertes Verfahren zum Herstellen von 5-Amino-N,N'-bis(R)isophthalamiden, wobei R für 2,3-Dihydroxypropyl oder 1,3-Dihydroxyisopropyl steht, wobei diese Verbindungen als Zwischenprodukte beim Herstellen iodierter diagnostischer Mittel nützlich sind.
Beschreibung des Stands der Technik
Nyegaard & Co. Britisches Patent 1 548 594, veröffentlicht am 18. Juli 1979, beschreibt ein Verfahren zum Herstellen von 5-Amino-N,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)isophthalamid wie folgt:
Dimethyl-5-nitroisophthalat und 2,4 Moläquivalente 1-Amino-2,3-propandiol wurden in Methanol zwanzig Stunden lang unter Rückfluss gekocht und das resultierende 5-Nitro-N,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)isophthalamid wurde in einer 84%-igen Ausbeute isoliert. Die letztere Verbindung wurde in wässriger Salzsäure suspendiert und in der Anwesenheit eines Palladiumoxid/Kohlekatalysators hydriert. Das resultierende 5-Amino-N,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)isophthalamid wurde nicht isoliert, sondern die Säurelösung, die es enthielt, wurde mit Natriumjoddichlorid iodiert, um 5-Amino-2,4,6-triiod-N,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)isophthalamid in einer 71 %-igen Ausbeute aus der Nitroverbindung zu rhalten (Gesamtausbeute von 59,5 % aus Dimethyl-5-nitroisophthalat). Nachfolgende Reaktionen werden für die Herstellung von 5-[N-(2,3-dihydroxypropyl)acetamido]-2,4,6-triiod-N,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)isophthalamid beschrieben, das als ein Röntgenkontrastmittel nützlich ist.
Felder et al. US 4 001 323 , erteilt am 4. Januar 1977, beschreibt (Beispiel 7) die Reaktion von 47,9 g (0,2 mol) Dimethyl-5-nitroisophthalat und 22,8 g (0,25 mol) 1,3-Dihydroxyisopropylamin (Serinol), 5 Stunden lang bei 140-150°C, und die Isolierung von 57,2 g 5-Nitroisophthalsäuredi(1,3-dihydroxypropylamid).
Dies repräsentiert eine scheinbare 80 %-ige Ausbeute auf der Basis des Ausgangsesters; es ist jedoch stöchiometrisch unmöglich, diese Menge des Produktes angesichts des Fehlers in der Menge des Serinols zu erhalten, da die Reaktion zwei Mol Amin für jedes Mol Ester erfordert. Felder et al. beschreiben weiter die Hydrierung des Nitro-bis-amids in Ethanollösung in der Anwesenheit eines Palladium-Kohlenstoff-Katalysators und die Iodierung des resultierenden 5-Aminoisophthalsäuredi(1,3-dihydroxypropylamids) in einer 75 -igen Gesamtausbeute.
Zusammenfassung der Erfindung
Die Erfindung bezieht sich auf eine Verbesserung in der Herstellung einer Verbindung der Formel
wobei R für CH₂CH(OH)CH₂OH oder CH(CH₂OH)₂ steht, umfassend Umsetzen eines Di-C₁-C₄-alkyl-5-nitroisophthalats mit mindestens zwei Moläquivalenten einer Verbindung der Formel RNH₂ in einem Lösungsmittel, umfassend einen aliphatischen C₁-C₄-Alkohol, enthaltend einen basischen Katalysator, unter Erhalt einer Lösung, enthaltend 5-Nitro-N,N'-bis(R)isophthalamid, und, ohne Isolierung des Letzteren, katalytisches Hydrieren der Lösung unter Erhalt einer Lösung von 5-Amino-N,N'-bis(R)-isophthalamid.
Detaillierte Beschreibung einschließlich bevorzugter Ausführungsformen
Das Ausgangsmaterial für das Verfahren der Erfindung ist ein Di-C₁-C₄-alkyl-5-nitroisophthalat. Die Umwandlung des Di-C₁-C₄-alkyl-5-nitroisophthalats zu 5-Nitro-N,N'-bis(R)isophthalamid findet in einem Lösungsmittel statt, das einen aliphatischen C₁-C₄-Alkohol umfasst, der einen basischen Katalysator enthält. Das aliphatische C₁-C₄-Alkohollösungsmittel ist zum Beispiel Methanol, Ethanol, 1-Propanol, 2-Propanol, 1-Butanol. 2-Butanol, 2-Methoxyethanol, 2-Ethoxyethanol oder 3-Methoxypropanol. Der basische Katalysator ist eine starke Base, bevorzugt erhalten aus der Addition eines Alkalimetalls an das nieder-aliphatische Alkohollösungsmittel. Die Amidbildung wird bei einer Temperatur zwischen ungefähr 65 und 150°C ausgeführt, abhängig von dem verwendeten Lösungsmittel und günstigerweise bei annähernd dem Siedepunkt des Lösungsmittels, und die Reaktion ist in ein paar Stunden abgeschlossen.
Der Aminreaktant, H₂NCH₂CH(OH)CH₂OH, besitzt ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und existiert daher in der racemischen Form und ist optisch aktiv in den Dextro- oder Levo-Formen. Das Verfahren der Erfindung kann ausgeführt werden mit entweder der racemischen Form oder einer der optisch aktiven Formen.
Es wurde keine Isolierung des intermediären 5-Nitro-N,N'-bis(R)isophthalamids bewirkt, und die Lösung davon wird direkt in der Anwesenheit eines Katalysators hydriert, der in der Reduktion aromatischer Nitrogruppen zu Aminogruppen wirksam ist. Beispielhaft für solche Katalysatoren sind Platin oder Palladium oder deren Oxide, bevorzugt auf Kohlenstoff getragen. Die Hydrierungsreaktion kann bei Raumtemperatur oder darüber initiiert werden. Die Hydrierung ist in ungefähr einer Stunde abgeschlossen. Das resultierende 5-Amino-N,N'-bis(R)isophthalamid kann in der Form der freien Base isoliert werden durch Abfiltern des Katalysators und Entfernen des Lösungsmittels durch Verdampfen oder Destillieren; oder in der Form eines Säureadditionssalzes durch die Addition einer starken anorganischen oder organischen Säure zur Lösung des Produkts, wodurch sich das jeweilige Säureadditionssalz in kristalliner Form aus der Lösung abscheidet. Geeignete Säureadditionssalze sind das Hydrochlorid, Hydrobromid, Methansulfonat und dergleichen.
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung besitzt mehrere deutliche Vorteile über den Verfahren, die im Stand der Technik offenbart sind. Das hier offenbarte und beanspruchte Verfahren kann in großem Maßstab mit einer Ausbeute von 96,9 – 99,6 % ausgeführt werden. Dies stellt eine Verbesserung von 13 – 15 % in der Ausbeute über derjenigen (84%) dar, die im Britischen Patent 1 548 594 beschrieben ist, sogar wenn man eine quantitative Ausbeute bei der katalytischen Hydrierungsreaktion des Referenzpatentes annimmt. Außerdem kann das vorliegende Verfahren in einer Zeitdauer von fünf Stunden effektiver Reaktionszeit im Vergleich zu 44 Stunden im Verfahren des Britischen Patentes ausgeführt werden (20 Stunden für die Amidierung und ein Tag für die Hydrierung). Schließlich wurde gefunden, dass es möglich ist, nur einen 5%-igen Überschuss des teuren 2,3-Dihydroxypropylamins zu verwenden, um eine nahezu quantitative Ausbeute des Produktes durch das vorliegende Verfahren zu erhalten im Vergleich zu einem 20%-igen Überschuss im Verfahren des Britischen Patentes.
Die folgenden Beispiele werden die Erfindung veranschaulichen, ohne dass die letztere dadurch beschränkt wird.
Beispiel 1
Dimethyl-5-nitroisophthalat (23, 9 g, 0,100 mol) wurde in 100 ml 2-Methoxyethanol aufgeschlämmt und 19,1 g (0,210 mol) 2,3-Dihydroxypropylamin wurde zugegeben. Die Mischung wurde erwärmt, bis die Lösung vollständig war und 0,50 g Natriummethoxid wurde zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde unter Rückfluss (108°C) zwei Stunden lang geheizt. Die resultierende Lösung wurde auf 50°C gekühlt, Ethanol wurde zugegeben, um ein Gesamtvolumen von 300 ml zu ergeben, die Mischung wurde auf 60°C erwärmt und 1,0 g 10%-iger Palladium-auf-Kohlenstoff-Katalysator wurde zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf einem Parr-Schüttelapparat zwei Stunden lang hydriert, nach dieser Zeit war die Hydrierung abgeschlossen. Der Katalysator wurde durch Filtrieren entfernt und das Filtrat wurde mit ethanolischem Chlorwasserstoff stark sauer gemacht. Das Produkt, das aus der Lösung kristallisierte, wurde gesammelt, mit Ethanol gewaschen und in Ether und Luft getrocknet, um 34,0 g (93,7%) des Hydrochloridsalzes von 5-Amino-N,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)isophthalamid, Smp. 217-220°C, zu ergeben.
Beisipel 2
Zu 800 ml 2-Methoxyethanol, gerührt unter Stickstoff, wurde 1 g Natriummetall gegeben. Das Rühren wurde bei Umgebungstemperatur fortgesetzt, bis sich das Natrium vollständig aufgelöst hatte. Der Stickstoff wurde abgeschaltet und das Reaktionsgefäß wurde mit 191,1 g (2,100 mol) 2,3- Dihydroxypropylamin einer 97 %-igen Reinheit und 239,0 g (1,000 mol) Dimethyl-5-nitroisophthalat beladen. Die Reaktionsmischung wurde unter Rückfluss (108°C) drei Stunden lang geheizt, nach dieser Zeit zeigte Dünnschichtchromatographie nur eine Spur des Monoamids an. Die heiße Reaktionsmischung wurde in eine 2-Liter-Parr-Flasche geladen und mit 2-Methoxyethanol eingespült. Ungefähr 100 ml zusätzliches 2-Methoxyethanol wurde zugegeben, um die Parr-Flasche auf ihr Betriebsvolumen von 1200 ml zu bringen, die Flasche wurde mit Stickstoff gespült und 5,0 g eines 10%-igen Palladium-auf-Kohlenstoff- Katalysators wurde zugegeben. Die die Mischung enthaltene Flasche wurde auf einem Schüttelapparat unter Wasserstoff angeordnet, während die Mischung bei ungefähr 60°C gehalten wurde. Die Aufnahme von Wasserstoff nahm nach 2,5 Stunden ab, und der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und mit 300 ml Ethanol gewaschen. Zu dem leicht bernsteinfarbenen Filtrat wurde ein großer Überschuss ethanolischer Chlorwasserstoff gegeben, und das Produkt, das kristallisierte, wurde gekühlt und durch Filtration gesammelt. Der Filterkuchen wurde mit 400 ml Ethanol gewaschen und bei 60°C 20 Stunden lang gewaschen, um 357,0 g (98,3 %) des Hydrochloridsalzes von 5-Amino-N,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)-isophthalamids, Smp. 216 – 220°C, zu ergeben.
Wenn das vorstehende Experiment unter identischen Bedingungen, aber ohne Basekatalyse ausgeführt wurde, waren 10 – 12 Stunden erforderlich, um die Amidbildung abzuschließen. Die Ausbeute betrug 95 % und die Qualität des Produkts ebenso.
Eine wässrige Lösung von 5-Amino-N,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)isophthalamidhydrochlorid wurde mit Natriumioddichlorid iodiert, um 5-Amino-2,4,6-triiod-N,N'-bis(2,3-hydroxypropyl)isophthalamid in einer 73 – 81 %-igen Rohausbeute (66 – 71 %-ige Reinausbeute) zu ergeben.
Beispiel 3
Ein 12-Liter-Kolben wurde mit 8 Litern 2-Methoxyethanol beladen und das System wurde mit Stickstoff abgeschirmt. Natriummetall (86 g) wurde in kleinen Stücken 45 Minuten lang zugegeben, wobei man die Temperatur von 25°C auf 55°C ansteigen ließ. Die Mischung wurde gerührt, bis das Natrium vollständig aufgelöst war, um eine Katalysatorlösung für die folgende Reaktion zu bilden.
Ein mit Glas ausgekleideter 50-Gallonen-Reaktor wurde mit 20,5 kg (85,7 mol) Dimethyl-5-nitroisophthalat (Smp. 122 – 124 °C), 16,4 kg 2,3-Dihydroxypropylamin, 64 Litern 2-Methoxyethanol und der oben erhaltenen Katalysatorlösung beladen. Die Reaktionsmischung wurde 4 Stunden lang unter Rückfluss (108°C) gerührt, wobei an diesem Punkt eine Dünnschichtchromatographie zeigte, dass kein Ausgangsester vorhanden war. Die resultierende Lösung des Nitro-bis-amids wurde bei Umgebungstemperatur gekühlt und in einen 50-Gallonen-Hydrierer überführt, zu dem 325 g 10%-iger Palladium-auf-Kohlenstoff- Katalysator dann zugegeben wurde. Die Hydrierung begann bei 36°C und war in ungefähr einer Stunde mit einem exothermen Effekt abgeschlossen, wobei die Temperatur ein Maximum von 106°C erreichte. Die Reaktionsmischung wurde eine zusätzliche Stunde lang gerührt, der Katalysator abgefiltert und die Einheit und der Filter mit zusätzlichen 32 Litern 2-Methoxyethanol gewaschen. Die resultierende Lösung wurde auf 25°C gekühlt und ethanolischer Chlorwasserstoff (5 kg wasserfreier Chlorwasserstoff in 24 Litern Ethanol) wurde zugegeben. Das System wurde mit Rühren auf 0°C gekühlt und das kristalline Material, das sich abschied, wurde durch Filtration gesammelt, mit 64 Litern kaltem Ethanol gewaschen und in vacuo bei 60°C 24 Stunden lang getrocknet, um 30,2 kg (96,9%) des Hydrochloridsalzes von 5-Amino-N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)isophthalamid, Smp. 211-214 °C, zu bereiten. Ein wiederholter Lauf ergab eine 99,6 %-ige Ausbeute des Produkts. Dünnschichtchromatographie-Analyse zeigte an, dass das Produkt über 99 % rein war und kleine Spuren anorganischer Salze enthielt, die einfach durch Aufschlämmung in Methanol entfernt werden konnten.
Es wird damit gerechnet, dass durch Ersetzen des 2,3-Dihydroxypropylamins in der vorstehenden Herstellung durch eine äquivalente Menge von 1,3-Dihydroxy-2-propylamin und Befolgen genau derselben Prozedur 5-Amino-N,N'-bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)isophthalamid oder ein Säureadditionssalz davon in einer Ausbeute vergleichbar mit derjenigen für die isomere Verbindung hergestellt werden kann.

Claims

Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
worin R CH₂CH(OH)CH₂OH oder CH(CH₂OH)₂ ist, umfassend das Umsetzen eines Di-C₁-C₄-alkyl-5-nitroisophthalats mit mindestens zwei Moläquivalenten einer Verbindung der Formel RNH₂ in einem Lösungsmittel, umfassend einen aliphatischen C₁-C₄-Alkohol, enthaltend einen basischen Katalysator, unter Erhalt einer Lösung, enthaltend 5-Nitro-N,N- bis(R)isophthalamid, und, ohne Isolierung des Letzteren, katalytisches Hydrieren der Lösung unter Erhalt einer Lösung von 5-Amino-N,N-bis(R) isophthalamid.
Verfahren nach Anspruch 1, worin das 5-Amino-N,N'-bis(R)isopthalamid anschließend entweder in der Form der freien Base oder eines Säureadditionssalzes isoliert wird.
Verfahren nach Anspruch 1, worin der basische Katalysator durch Zugabe einer Lösung zur Verfügung gestellt wird, welche durch Lösen von metallischem Natrium in einem aliphatischen C₁-C₄-Alkohol vorgesehen wird.
Verfahren nach Anspruch 1, worin der aliphatische C₁-C₄-Alkohol 2-Methoxyethanol ist.
Verfahren nach Anspruch 1, worin R CH₂CH(OH)CH₂OH ist und das Di-C₁-C₄-alkyl-5-nitroisophthalat Dimethyl-5- nitroisophthalat ist.
Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 5-Amino-N,N- bis(2,3-dihydroxypropyl)isophthalamid, welches das Erwärmen bei Rückflusstemperatur einer Lösung von Dimethyl-5-nitroisophthalat und ungefähr 2,1 Moläquivalenten 3-Amino-1,2-propandiol in 2-Methoxyethanol, enthaltend eine katalytische Menge gelösten Natriums, und anschließendes Hydrieren der Nitrogruppe in Anwesenheit eines Palladium-auf-Aktivkohle- Katalysators umfasst.
Verfahren nach Anspruch 6, worin das 5-Amino-N,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl) isophthalamid in der Form des Hydrochloridsalzes durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure als Gas oder als Lösung in einem C₁-C₄-Alkanol isoliert wird.