DE60205769T2

DE60205769T2 - Verfahren zur herstellung von amphetaminen aus phenylpropanolaminen

Info

Publication number: DE60205769T2
Application number: DE60205769T
Authority: DE
Inventors: Robert F. Boswell; S. Young LO
Original assignee: Boehringer Ingelheim Chemicals Inc
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2001-10-29
Filing date: 2002-10-28
Publication date: 2006-06-08
Anticipated expiration: 2022-10-29
Also published as: PT1442006E; ATE302747T1; WO2003037843A2; US6399828B1; DK1442006T3; ES2248640T3; CA2462916A1; AU2002356860A1; EP1442006B1; JP2005507936A; DE60205769D1; EP1442006A2; WO2003037843A3

Description

Hintergrund der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren für die Synthese von Amphetamin, Methamphetamin und verwandten Verbindungen aus Derivaten von Phenylpropanolamin-Säureadditionssalzen. Dieses neue Verfahren, das angewendet wird, um d-Amphetamin zu produzieren, weist gegenüber d-Amphetamin-Produktionswegen des Standes der Technik mehrere Vorteile auf: kürzere Zykluszeiten, weniger arbeitsaufwändige Schritte und eine bessere chemische Hygiene. Gewisse Kombinationen von pharmazeutisch annehmbaren Salzen von d,l-Amphetamin und d-Amphetamin sind bei der Behandlung von Aufmerksamkeitsdefizit-Störungen nützlich.
Es sind viele Verfahren zur Herstellung von Amphetamin und verwandten Verbindungen im Stand der Technik bekannt, einschließlich der kommerziell verwendeten Leukart-Wallach-Reaktion für die Produktion von racemischem Amphetamin aus Phenylaceton. Zum Beispiel wird in einem kommerziellen Verfahren Phenylaceton mit Formamid und Ameisensäure unter Bildung von (±)-N-Formylamphetamin (racemischem N-Formylamphetamin) umgesetzt. Das racemische N-Formylamphetamin wird dann mit Schwefelsäure hydrolysiert, die Lösung wird basisch gemacht, und das resultierende d,l-Amphetamin ((±)-Amphetamin; racemische Amphetamin) wird mit einer Gesamtausbeute von etwa 60% destilliert.
Bei den illegalen Synthesen von Amphetamin und verwandten Verbindungen, wie jenen, die man bei Internet-Suchen findet, werden Phenylpropanolamin und Pseudoephedrin, die aus rezeptfreien Husten- und Schnupfenprodukten isoliert werden, in Amphetamin bzw. Methamphetamin überführt (siehe zum Beispiel Otto Snow, Amphetamine Synthesis (Thoth Press: Spring Hill, Florida, 1998); http://www.hyperreal.org/drugs/synthesis/meth.synth.; oder http://hive.lycaeum.org/book-store.htm/). Unter Befolgen eines der Verfahren, die bei der illegalen Herstellung von Amphetamin und verwandten Verbindungen verwendet werden, wurde d,l-Norephedrin mit Iodwasserstoffsäure und rotem Phosphor refluxiert, wodurch man eine Mischung von Amphetamin und einer Verbindung, von der angenommen wird, dass sie eine Bis-Verbindung, 1-Phenyl-2-(phenylisopropyl)aminopropan, ist, zu gleichen Teilen erhielt. Mittels eines weiteren Verfahrens ergab das Erwärmen von Norephedrin mit Thionylchlorid bei Rückflusstemperatur, gefolgt von katalytischer Hydrierung des resultierenden 2-Amino-1-chlor-1-phenylpropan-Hydrochlorids Amphetamin. Um die Gefahren des Arbeitens mit Thionylchlorid, Iodwasserstoffsäure und rotem Phosphor zu vermeiden, war ein anderer Weg wünschenswert. Die Überführung der Hydroxylgruppe von Phenylpropanolamin in einen benzylischen Acyloxyester, gefolgt von der Entfernung durch Hydrogenolyse, das Verfahren der vorliegenden Erfindung, wurde untersucht, und es wurde gefunden, dass es ein guter Weg war. Diese drei getrennten Synthesewege sind in den Beispielen von Schema 1 zusammengefasst, wobei ein Verfahren der Erfindung als unterer Reaktionsweg veranschaulicht ist. In diesem Schema wird Amphetamin nur zur Erläuterung verwendet, diese Synthesewege sind auf verwandte Verbindungen mit für den Fachmann offensichtlichen Substitutionsmustern anwendbar.
Schema 1
Derzeit wird Dextroamphetamin durch ein langwieriges, arbeitsaufwändiges Verfahren aus racemischem Amphetamin erhalten. Es wird über eine Tartratsalz-Auftrennung, gefolgt von einer Alkalisierung und Destillation, mit 23% Ausbeute aus racemischem Amphetamin erhalten. In dem Tartratsalz-Auftrennungsschritt wird eine heiße Lösung von 37%-iger Salzsäure, Methanol, Weinsäure und dem racemischen Amphetamin aus einem Reaktor in Edelstahlgefäße abgelassen, und man lässt die heiße Mischung ungestört 16 Stunden abkühlen, während hauptsächlich das d-Amphetamintartrat-Salz kristallisiert. Das Lösungsmittel wird dann von jedem der Edelstahlgefäße abdekantiert, und das gewonnene d-Amphetamintartrat-Salz wird von Hand in eine Zentrifuge übergeführt, wo das Salz trockengeschleudert, wieder mit Methanol aufgeschlämmt und wieder trockengeschleudert wird. Der Tartrat-Auftrennungsschritt wird dann wiederholt, bis das erhaltene Salz die gewünschten Spezifikationen von Schmelzpunkt und optischer Drehung erfüllt.
Unter Verwendung des Verfahrens der Erfindung kann Dextroamphetamin (S-(+)-Amphetamin) stereospezifisch aus einem Phenylpropanolamin mit der S-Konfiguration am Kohlenstoff, der die Aminogruppe trägt, z.B. 1R,2S-(–)-Norephedrin oder 1S,2S-(+)-Norpseudoephedrin, hergestellt werden (die erythro-Form von Phenylpropanolamin ist Norephedrin, und die threo-Form ist Norpseudoephedrin). Im Verfahren der Erfindung werden die ansonsten höheren Kosten der geeigneten Phenylpropanolamin-Diastereomere, die für die Herstellung von Dextroamphetamin nützlich sind, durch die kürzeren Zykluszeiten, ein weniger arbeitsaufwändiges Verfahren und eine bessere chemische Hygiene aufgewogen.
Zusammenfassung der Erfindung
Das Verfahren umfasst die Esterbildung und dann Entfernung der benzylischen Acyloxygruppe durch katalytische Hydrierung oder katalytische Transferhydrierung. Wie oben angemerkt, weist das Verfahren, wenn es auf die Produktion von d-Amphetamin angewendet wird, mehrere Vorteile gegenüber derzeitigen d-Amphetamin-Produktionswegen auf: kürzere Zykluszeiten, weniger arbeitsaufwändige Schritte und eine bessere chemische Hygiene. Eine weitere Optimierung von Ausbeuten und Betriebszykluszeiten unter Verwendung von dem Fachmann bekannten Optimierungsverfahren würden diese Vorteile nur steigern.
Das allgemeine Verfahren ist im nachstehenden Schema 2 gezeigt.
Schema 2
In Schema 2 ist R₁ Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe;
ist jedes R₂ unabhängig ein Wasserstoff, ein Halogen, eine Niederalkylgruppe, eine Niederalkoxygruppe, eine mit 1 bis 5 Halogen substituierte Niederalkylgruppe, eine mit 1–5 Halogen substituierte Niederalkoxygruppe oder stellen beide R₂ zusammen, wenn sie an benachbarten Kohlenstoffen vorliegen, eine -O(CH₂)_xO-Gruppe dar, worin x für 1 bis 4 steht, wodurch sie eine Ringstruktur bilden, die mit der Phenylgruppe kondensiert ist;
ist R₃ eine (C₁-C₈)-Alkylgruppe, eine (C₁-C₁₂)-Aralkylgruppe, eine (C₁-C₁₂)-Alkarylgruppe oder eine Phenylgruppe, jede gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert, die aus Halogen, Hydroxy oder (C₁-C₆)-Alkyl ausgewählt sind; und
ist HX ein Äquivalent einer organischen oder anorganischen Säure; bevorzugte Säuren umfassen Fluorwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure und andere Carbonsäuren, wie Benzoesäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Asparaginsäure, Zuckersäure, Oxalsäure, Äpfelsäure und dergleichen.
In Schritt A wird das Phenylpropanolaminsalz-Ausgangsmaterial der Formel II mit einem Acylierungsmittel, in diesem Beispiel (R₃CO)₂O in R₃CO₂H, in einem Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur acyliert, um das entsprechende acylierte Phenylpropanolaminsalz der Formel III zu bilden. In Schritt B wird das acylierte Phenylpropanolaminsalz der Formel III unter Verwendung von katalytischer Hydrierung oder katalytischer Transferhydrierung hydriert, wodurch man eine Verbindung der Formel I erhält.
Für einen direkten Weg zu Dextroamphetamin weisen sowohl 1R,2S-(–)-Norephedrin als auch 1S,2S-(+)-Norpseudoephedrin die richtige sterische Konfiguration am Kohlenstoff auf, der die Aminogruppe trägt, die erforderlich ist, um d-Amphetamin [S-(+)-Amphetamin] zu erzeugen, wie in Schema 3 gezeigt. 1R,2S-(–)-Norephedrin ist allgemein im Handel erhältlich. Dieses gleiche Verfahren erzeugt d-Methamphetamin ausgehend von entweder 1R,2S-(–)-Ephedrin oder 1S,2S-(+)-Pseudoephedrin.
Schema 3
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Definitionen der verwendeten Ausdrücke und Konventionen
Den Ausdrücken, die nicht speziell hierin definiert sind, sollten die Bedeutungen zugewiesen werden, die ihnen der Fachmann im Licht der Offenbarung und des Zusammenhangs zuweisen würde. Wie in der Beschreibung und den beigefügten Ansprüchen verwendet, weisen jedoch, falls nichts Gegenteiliges angeführt ist, die folgenden Ausdrücke die angegebene Bedeutung auf, und man hält sich an die folgenden Konventionen.
In den nachstehend definierten Gruppen, Resten oder Einheiten wird die Zahl der Kohlenstoffatome häufig vor der Gruppe angegeben, zum Beispiel bedeutet (C₁-C₁₀)-Alkyl eine Alkylgruppe oder einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen. Der Ausdruck "Nieder", wenn er auf irgendeine Kohlenstoff-haltige Gruppe angewendet wird, bedeutet eine Gruppe, die 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthält, wie es für die Gruppe angemessen ist (d.h., eine cyclische Gruppe muss mindestens 3 Atome aufweisen, um einen Ring aufzubauen). Allgemein ist bei Gruppen, die zwei oder mehr Untergruppen umfassen, die zuletzt genannte Gruppe der Anbringungspunkt des Restes, zum Beispiel bedeutet "Alkylaryl" einen einwertigen Rest der Formel Alk-Ar-, während "Arylalkyl" einen einwertigen Rest der Formel Ar-Alk- bedeutet (worin Alk eine Alkylgruppe ist und Ar eine Arylgruppe ist). Weiter soll die Verwendung eines Ausdrucks, der einen einwertigen Rest bezeichnet, so betrachtet werden, dass er, wenn ein zweiwertiger Rest angemessen ist, den zweiwertigen Rest bezeichnet und umgekehrt. Falls nicht anders angegeben, werden die herkömmlichen Definitionen der Steuerung der Energieniveaus und herkömmliche stabile Atomvalenzen angenommen und in allen Formeln und Gruppen erreicht.
Die Ausdrücke "Alkyl" oder "Alkylgruppe" bedeuten einen verzweigten oder geradkettigen gesättigten aliphatischen einwertigen Kohlenwasserstoffrest mit 1–10 Kohlenstoffen. Beispiele für diesen Ausdruck sind Gruppen wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl (Isopropyl), n-Butyl, n-Pentyl, 1,1-Dimethylethyl (tert-Butyl) und dergleichen. Er kann als "Alk" abgekürzt werden.
Die Ausdrücke "Alkenyl" oder "Alkenylgruppe" bedeuten einen verzweigten oder geradkettigen aliphatischen einwertigen Kohlenwasserstoffrest mit 2–10 Kohlenstoffen, der mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung enthält. Beispiele für diesen Ausdruck sind Gruppen wie Ethenyl, Propenyl, n-Butenyl, Isobutenyl, 3-Methylbut-2-enyl, n-Pentenyl, Heptenyl, Octenyl, Cyclohexylbutenyl, Decenyl und dergleichen.
Die Ausdrücke "Alkinyl" oder Alkinylgruppe" bedeuten einen verzweigten oder geradkettigen aliphatischen einwertigen Kohlenwasserstoffrest mit 2–10 Kohlenstoffen, der mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung enthält. Beispiele für diesen Ausdruck sind Gruppen wie Ethinyl, Propinyl, n-Butinyl, 2-Butinyl, 3-Methylbutinyl, n-Pentinyl, Heptinyl, Octinyl, Decinyl und dergleichen.
Die Ausdrücke "Alkoxy" oder "Alkoxygruppe" bedeuten einen einwertigen Rest der Formel AlkO-, worin Alk eine Alkylgruppe ist. Beispiele für diesen Ausdruck sind Gruppen wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, sek-Butoxy, tert-Butoxy, Pentoxy und dergleichen.
Die Ausdrücke "Aryloxy" oder "Aryloxygruppe" bedeuten einen einwertigen Rest der Formel ArO-, worin Ar Aryl ist. Beispiele für diesen Ausdruck sind Gruppen wie Phenoxy, Naphthoxy und dergleichen.
Die Ausdrücke "Alkylcarbonyl", "Alkylcarbonylgruppe", "Alkanoyl" oder "Alkanoylgruppe" bedeuten einen einwertigen Rest der Formel -C(O)Alk, worin Alk Alkyl oder Wasserstoff ist.
Die Ausdrücke "Aryl" oder "Arylgruppe" bedeuten einen substituierten oder unsubstituierten carbocyclischen aromatischen einwertigen oder zweiwertigen Rest mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen mit einem einzigen Ring (z.B. Phenyl oder Phenylen) oder mehreren kondensierten Ringen (z.B. Naphthyl oder Anthryl). Falls nicht anders angegeben, kann der Arylring an jedem geeigneten Kohlenstoffatom angebracht sein, das eine stabile Struktur zum Ergebnis hat, und kann, falls substituiert, an jedem geeigneten Kohlenstoffatom mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, die aus Halogen, Alkyl, Alkoxy, Aryl, Acyl, Nitro, Cyano und dergleichen ausgewählt sind, das eine stabile Struktur zum Ergebnis hat. Beispielhafte Arylgruppen umfassen Phenyl, Naphthyl, Anthryl, Phenanthryl, Indenyl, Heptalenyl, Biphenyl, Biphenylenyl, Azulenyl, Pentalenyl und dergleichen. Sie kann als "Ar" abgekürzt werden.
Die Ausdrücke "Arylcarbonyl", "Arylcarbonylgruppe", "Aroyl" oder "Aroylgruppe" bedeuten einen einwertigen Rest der Formel -C(O)Ar, worin Ar Aryl ist, wie oben definiert.
Die Ausdrücke "Acyl" oder "Acylgruppe" bedeuten einen einwertigen Rest der Formel -C(O)R, worin R ein Substituent ist, der aus Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Arylalkyl, Cycloalkyl und dergleichen ausgewählt ist, wobei jeder gegebenenfalls mit einer oder mehreren Gruppen substituiert sein kann, die aus Halogenen, Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Cyano, Alkylaryl und dergleichen ausgewählt sind. Bevorzugt ist R Niederalkyl oder Phenyl, jeweils gegebenenfalls substituiert. Als solche umfassen die Ausdrücke Alkylcarbonylgruppen und Arylcarbonylgruppen.
Der Ausdruck "Acylierungsmittel" bedeutet einen Reaktanten, der, wenn er mit einer Verbindung umgesetzt wird, welche eine nukleophile Stelle aufweist, die mit dem Acylierungsmittel reagieren kann, bewirkt, dass eine Acylgruppe kovalent an eine oder mehrere Stellen der Verbindung gebunden wird. Acylierungsmittel umfassen, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Reagenzien mit der Formel RC(O)X, in der X ein Halogen, eine Acyloxygruppe der Formel R'C(O)O- ist, worin R' die gleiche Bedeutung der im vorstehenden Absatz definierten Gruppe R aufweist. Als solcher umfasst der Ausdruck Carbonsäuren, Carbonsäureanhydride, Niederester von Carbonsäuren und Säurehalogenide. Bevorzugt sind die Acylierungsmittel Säurehalogenide oder Säureanhydride. Derartige Acylie rungsmittel können mono-, di-, tricarboxylische oder polycarboxylische Acylierungsmittel sein. Die Säureanhydride können symmetrische, asymmetrische oder gemischte Anhydride sein. Zusätzlich umfassen Acylierungsmittel in situ erzeugte o-Acylisoharnstoffe, Verbindungen, die aus der Umsetzung einer Säure (z.B. Bromessigsäure) und eines Carbodiimids (z.B. DIC und DCC) und isolierter o-Acylisoharnstoffe erzeugt werden. Beispielhafte und bevorzugte Acylierungsmittel umfassen Acetylchlorid, Acetylbromid, Propionylchlorid, Benzoylchlorid, Acetanhydrid, Propionsäureanhydrid, Buttersäureanhydrid, Valeriansäureanhydrid, Hexansäureanhydrid, Ameisensäureanhydrid, Benzoesäureanhydrid, Trifluoracetylchlorid, Methyltrifluoracetat, Ethyltrifluoracetat und dergleichen.
Der Ausdruck "Acetylierungsmittel" bedeutet ein Acylierungsmittel, in dem die Acylgruppe Acetyl ist.
Die Ausdrücke "Acylierung", "Acylieren" und dergleichen beziehen sich auf eine chemische Reaktion, durch welche eine Acylgruppe unter Verwendung eines Acylierungsmittels an eine andere Verbindung oder Einheit addiert wird.
Die Ausdrücke "Acetylierung", "Acetylieren" und dergleichen bezeichnen eine chemische Reaktion, durch welche eine Acetylgruppe unter Verwendung eines Acetylierungsmittels an eine andere Verbindung oder Einheit addiert wird.
Der Ausdruck "aliphatische Gruppe" bedeutet eine nicht-aromatische gerad- oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffgruppe. Als solcher umfasst der Ausdruck Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen.
Der Ausdruck "alicyclische Gruppe" bedeutet eine nicht aromatische cyclische Kohlenwasserstoffgruppe. Als solcher umfasst der Ausdruck Cycloalkyl-, Cycloalkenyl- und Cycloalkinylgruppen.
Der Ausdruck "Carbonsäure" bedeutet eine organische Säure der Formel RC(O)OH, in der R ein Substituent, der aus Wasserstoff ausgewählt ist, oder ein Substituent ist, der aus einer niederaliphatischen Gruppe, niederalicyclischen Gruppe, einer Arylgruppe, einer Arylalkylgruppe oder einer Alkylarylgruppe ausgewählt ist, die gegebenenfalls mit Halogen, Alkyl, Alkoxy, Aryl usw. substituiert ist. Beispiele für diesen Ausdruck sind Ameisensäure, Essigsäure, Propansäure, Butansäure, 2-Methylpropansäure, Pentansäure, Propensäure, 2-Methylpropensäure, 2-Butensäure, Zimtsäure, Benzoesäure, Cyclobutancarbonsäure, Salicylsäure und dergleichen.
Der Ausdruck "Dicarbonsäure" bedeutet eine organische Säure der Formel R(C(O)OH)₂, in der R entweder eine Bindung (d.h. Oxalsäure) oder eine zweiwertige Kohlenwasserstoffgruppe ist, die aus einer (C₁-C₆)-Alkylengruppe, die gegebenenfalls mit Hydroxy, Halogen, Alkoxy und dergleichen substituiert ist, niederalicyclischen Gruppe, einer Arylgruppe, einer Arylalkylgruppe oder einer Alkylarylgruppe ausgewählt ist. Beispiele für diesen Ausdruck sind Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Adipinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Phthalsäure, Isophthalsäure, Terephthalsäure, Zuckersäure und dergleichen.
Der Ausdruck "Tricarbonsäure" bedeutet eine organische Säure der Formel R(C(O)OH)₃, in der R entweder eine Bindung (d.h. Oxalsäure) oder ein Substituent ist, der aus einer niederaliphatischen Gruppe, niederalicyclischen Gruppe, einer Arylgruppe, einer Arylalkylgruppe oder einer Alkylarylgruppe ausgewählt ist, die gegebenenfalls mit Hydroxy, Halogen, Alkoxy und dergleichen substituiert ist. Ein Beispiel für diesen Ausdruck ist Citronensäure.
Die Ausdrücke "Alkylcarbonyloxy" oder "Alkylcarbonyloxygruppe" bedeuten einen einwertigen Rest der Formel -OC(O)Alk, in der Alk Alkyl ist, das gegebenenfalls mit Hydroxy, Halogen, Alkoxy und dergleichen substituiert ist.
Die Ausdrücke "Arylcarbonyloxy" oder "Arylcarbonyloxygruppe" bedeuten einen einwertigen Rest der Formel -OC(O)Ar, in der Ar Aryl ist, das gegebenenfalls mit Hydroxy, Halogen, Alkoxy und dergleichen substituiert ist.
Der Ausdruck "Edelmetallkatalysator" bedeutet einen festen Metallkatalysator in irgendeiner Form, die für das Erzielen der Hydrierungsreaktionen der vorliegenden Erfindung geeignet und wirksam ist. Beispielhafte und bevorzugte Edelmetallkatalysatoren umfassen Platin, Palladium, Ruthenium, Osmium, Iridium, Rhodium und dergleichen oder deren Mischungen, wobei das Metall oder die Legierung in Form: (a) eines feinen zerteilten Metalls oder einer fein zerteilten Legierung (z.B. Pulver, Granalien usw.) oder eines Metalls oder einer Legierung mit hoher Oberfläche (z.B. porös, Schwamm, Netzplatin oder Palladiummohr), (b) einer Vorstufen-Verbindung (z.B. des Oxids), das vor oder während der Hydrierung in den aktiven Katalysator überführt wird, oder (c) verteilt auf einem anorganischen Träger, im Allgemeinen mit hoher Oberfläche, wie Kohlenstoff, aktiviertem Kohlenstoff, Siliciumdioxid, Aluminiumoxid oder andere Metalloxiden (z.B. Calciumoxid), Metallcarbonaten (z.B. Calciumcarbonat), Metallsulfaten (z.B. Bariumsulfat) oder dergleichen bereitgestellt ist, wobei das geträgerte Edelmetall bevorzugt zu 0,5 Gew.-% bis 10 Gew.-%, bevorzugter 1 Gew.-% bis 5 Gew.-% vorliegt.
Experimentelle Ergebnisse
In den folgenden Experimenten schlossen die verwendeten analytischen Methoden quantitative und qualitative Analysen ein, die mittels Hochleistungsflüssigkeitschromatographie-(HPLC-) und Gas-Flüssigkeits-Chromatographie-(GLC-)Verfahren durchgeführt wurden.
I. SYNTHESEVERFAHREN DES STANDES DER TECHNIK
Für Vergleichszwecke wurden die zwei oben erwähnten Syntheseverfahren des Standes der Technik getestet und die Ergebnisse erhalten.
1. Iodierung von Norephedrin-Hydrochlorid und Reduktion zu Amphetamin
Ein 100 ml-Rundkolben mit einem Magnetrührer wurde mit 20 ml 57%-iger HI-Lösung beschickt. (1R,2S)-(–)-Norephedrin (10,0 g, 0,066 Mol) wurde dann unter Rühren zu dem Kolben gegeben. Roter Phosphor (1,0 g) wurde zu der gerührten Mischung gegeben, und die Reaktionsmischungstemperatur wurde dann innerhalb weniger Minuten auf 40°C erhöht. Die Reaktionsmischung wurde dann auf 100°C erhöht, und Proben wurden in Zeitabständen für eine HPLC-Analyse entnommen. Die Ergebnisse waren wie folgt:

a. 2 Stunden (58% Norephedrin, 6,8% Amphetamin, 6% Bis-Verbindung);
b. 4 Stunden (50% Norephedrin, 10,2% Amphetamin, 14,7% Bis-Verbindung);
c. 6 Stunden (41% Norephedrin, 15,6% Amphetamin, 17,7% Bis-Verbindung); und
d. 22 Stunden (48,95% Amphetamin, 48,5% Bis-Verbindung).

Nach 22 Stunden bei 100°C wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und filtriert, um den Phosphor zu entfernen. Es trennte sich eine ölige Schicht ab (1,3 g, mittels GLC als Bis-Verbindung identifiziert). Die wässrige Schicht wurde mit 50%-iger Natriumhydroxid-Lösung alkalisch gemacht und mit Ether extrahiert. Der Ether-Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, wodurch man 4,1 g gelbes Öl erhielt, von dem mittels HPLC identifiziert wurde, dass es aus 83,23% Amphetamin und 16,27% Bis-Verbindung bestand. Die berechnete Ausbeute an Amphetamin war deshalb 3,41 g (38,3%).
2. Herstellung von 2-Amino-1-chlor-1-phenylpropan-Hydrochlorid aus Norephedrin-Hydrochlorid und Reduktion zu Amphetamin
Ein 100 ml-Rundkolben mit einem Magnetrührer wurde mit Thionylchlorid (24,47 g, 15 ml) und Norephedrin-Hydrochlorid (5,38 g) beschickt. Die Mischung wurde gerührt und etwa 1 Stunde lang am Rückfluss erwärmt und auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. Das überschüssige Thionylchlorid wurde durch Verdampfen auf einem Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand im Kolben wurde mit Ether (50 ml) digeriert, und der Festkörper wurde gesammelt. Das rohe feste Produkt wurde aus Methanol-Isopropylether umkristallisiert, und der gereinigte Festkörper wurde gesammelt (2,83 g, 48%). Das gereinigte 2-Amino-1-chlor-1-phenylpropan-Hydrochlorid wurde dann wie folgt einer Hydrogenolyse unterzogen. Eine Lösung von 2-Amino-1-chlor-1-phenylpropan-Hydrochlorid (2,38 g, 0,0137 Mol) in einer Mischung aus 50 ml Ethanol/16 ml Wasser wurde hergestellt und in eine Parr-Flasche überführt. Unter Stickstoffatmosphäre wurde eine Portion von 10% Palladium auf Kohlenstoff zu der Lösung in der Parr-Flasche gegeben. Die Parr-Flasche wurde dann auf einer Parr-Schüttelapparatur installiert, und eine Inertatmosphäre wurde in der Flasche erzeugt und aufrechterhalten. Die Parr-Flasche wurde dann mit Wasserstoff auf einen Druck von etwa 50 psi gebracht und geschüttelt, bis die Wasserstoffaufnahme aufgehört hatte. Der Inhalt der Parr-Flasche wurde filtriert, um den Katalysator zu entfernen, und das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingedampft, um das Ethanol zu entfernen. Die verbleibende wässrige Lösung wurde mit 50%-iger Natriumhydroxid-Lösung basisch gemacht. Die ölige obere Schicht wurde mit Ether extrahiert, und die Etherschicht wurde von der wässrigen Schicht abgetrennt. Der Ether-Extrakt wurde mit Trocknungsmittel getrocknet und filtriert, um das Trocknungsmittel zu entfernen. Das Filtrat wurde konzentriert, wodurch man rohes Amphetamin als Öl erhielt (1,70 g, 72,3%).
II. DAS VERFAHREN DER ERFINDUNG
Das Verfahren der Erfindung und die experimentellen Ergebnisse unter Verwendung des Verfahrens der Erfindung werden nachstehend erörtert. Norephedrin-Hydrochlorid ist im Handel erhältlich und wurde verwendet, um die Reaktionen zu erläutern, die in diesem Verfahren nützlich sind. Diese Bedingungen können auch auf Ephedrin-Hydrochlorid oder Pseudoephedrin-Hydrochlorid angewendet werden, um d-Methamphetamin zu erzeugen. Weiter sollte der Fachmann wissen, wie dieses Verfahren auf die Herstellung von vielen mit Amphetamin verwandten Verbindungen anzuwenden ist, wie sie im Schema 2 abgedeckt werden. Literaturverfahren zur Herstellung von Amphetamin und Methamphetamin berichten über die Retention der Konfiguration am Kohlenstoff, der die Aminogruppe trägt (siehe z.B. Noggle, DeRuiter und Clark, J. Chrom. Sci. 25, 38–42 (1987); Allen und Kiser, J. Forensic Sciences 32(4), 953–962 (1987)). Deshalb wird erwartet, dass d,l-Norephedrin und d,l-Norpseudoephedrin das gleiche Produkt, d,l-Amphetamin ergeben, und es wird erwartet, dass 1R,2S-(–)-Norephedrin und 1S,2S-(+)-Norpseudoephedrin Dextroamphetamin [d-Amphetamin, S-(+)-Amphetamin] ergeben. Es wird auch erwartet, dass d,l-Ephedrin und d,l-Pseudoephedrin das gleiche Produkt, d,l-Methamphetamin ergeben, und es wird erwartet, dass 1R,2S-(–)-Ephedrin und 1S,2S-(+)-Pseudoephedrin Dextromethamphetamin [d-Methamphetamin, S-(+)-Methamphetamin] ergeben. Die in den folgenden Tabellen verwendeten Abkürzungen sind NE für Norephedrin, O-AcNE für O-Acetylnorephedrin, N-AcNE für N-Acetylnorephedrin, O,N-DiAcNE für O,N-Diacetylnorephedrin, Amp für Amphetamin und N-AcAmp für N-Acetylamphetamin. Diese Verbindungen wurden synthetisiert und als Bezugssubstanzen für HPLC-Analysen verwendet.
A. Herstellung von 2-Amino-1-acetoxy-1-phenylpropan-Hydrochlorid (O-Acetylnorephedrin) aus Norephedrin-Hydrochlorid
Ein 100 ml-Dreihalsrundkolben, der mit einer Wärmesteuerung, einem Rührer, einem Kühler und einem Gasgluckertopf ausgestattet war, wurde mit 18,77 g (0,10 Mol) d,l-Norephedrin-Hydrochlorid, Essigsäure (18 ml) und Acetanyhdrid (12,24 g, 0,12 Mol) beschickt. Die Reaktionsmischung wurde mit einem Heizmantel erwärmt, wobei die Wärmesteuerung auf 80°C eingestellt war. Nachdem sich die Reaktionsmischung geklärt hatte, wurde sie 2 Stunden bei 80°C gehalten. Heptan (36 ml) wurde unter raschem Rühren langsam zu der Reaktionsmischung bei 80°C gegeben, dann ließ man die Mischung auf Raumtemperatur abkühlen. Die Aufschlämmung wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt, und der Festkörper wurde durch Filtration gesammelt. Der granuläre Festkörper wurde unter Umgebungsbedingungen über Nacht getrocknet, wodurch man 18,13 g Produkt (89,99% Ausbeute) erhielt.
B. Herstellung von 2-Amino-1-acetoxy-1-phenylpropan-Hydrochlorid (O-Acetylnorephedrin) aus Norephedrin-Hydrochlorid und Reduktion zu Amphetamin ohne Isolierung des Zwischenprodukts
Das folgende Verfahren ist ein Beispiel, in dem die Reduktion des Zwischenprodukts O-Acetylnorephedrin ohne Isolierung des O-Acetylnorephedrins durchgeführt wird.
Ein 100 ml-Dreihalsrundkolben, der mit einem Magnetrührer, einem Kühler und einer Wärmesteuerung ausgestattet war, wurde mit d,l-Norephedrin-Hydrochlorid (9,39 g, 0,050 Mol), Acetanhydrid (6,12 g, 0,060 Mol) und Essigsäure (18 ml) beschickt. Die Reaktionsmischung wird mit einem Heizmantel erwärmt, wobei eine Wärmesteuerung bei 80°C eingestellt ist. Als die Temperatur etwa 60°C erreichte, wurde die Reaktionsmischung exotherm, und die Temperatur stieg auf 84°C. Die Reaktionsmischung wurde auf 80°C abgekühlt und 2 Stunden bei 80°C gehalten. Die HPLC-Analyse der Reaktionsmischung zu diesem Zeitpunkt zeigte 90,69% O-Acetylnorephedrin und 6,88% O,N-Diacetylnorephedrin. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt und dann mit 20 ml Ethanol verdünnt. Die resultierende Lösung wurde in eine Parr-Flasche überführt, welche mit Stickstoffgas gespült wurde, und etwa 1 g 10% Palladium-Kohlenstoff-Katalysator (50% Wasser) wurde dazugegeben. Die Parr-Flasche wurde auf einer Parr-Schüttelapparatur installiert und mit Stickstoff unter Inertatmosphäre gesetzt. Die Parr-Flasche wurde dann mit Wasserstoff auf einen Druck von 45 psi gebracht und dann unter Wasserstoffdruck bei Umgebungstemperatur geschüttelt. In 10 Minuten wurde ein Druckabfall von 3 psi beobachtet. Die Parr-Flaschen-Temperatursteuerung wurde auf 55°C eingestellt, und der Druck erhöhte sich von 42 psi auf 47 psi. Die Druckänderungen über die nächsten 5 bis 6 Stunden wurden aufgezeichnet. Die Wärme wurde dann abgeschaltet, und man ließ die Reaktionsmischung auf Umgebungstemperatur abkühlen. Der Enddruck wurde aufgezeichnet, und die Parr-Flasche wurde entspannt und mit Stickstoffgas gespült. Die Mischung wurde filtriert, um den Katalysator zu entfernen, und das Filtrat wurde analysiert, und es wurde gefunden, dass es aus 2,45% Norephedrin, 57,59% Amphetamin, 20,71% O-Acetylnorephedrin, 10% N-Acetylamphetamin und 3,75% O,N-Diacetylnorephedrin bestand. Die berechnete Ausbeute betrug 3,89 g (57%).
C. Weitere Beispiele für die Acetylierung von Norephedrin-Hydrochlorid
Wie oben erläutert, kann O-Acetylnorephedrin-Hydrochlorid in guter Ausbeute aus Norephedrin-Hydrochlorid durch 2-stündiges Erwärmen mit Acetanhydrid (bevorzugt 1,2 bis 2,0 Äquivalenten) in Essigsäure (bevorzugt 1 bis 2 ml/g Norephedrin-Hydrochlorid) in einer mild exothermen Reaktion bei 50–80°C hergestellt werden, obwohl die exothermen Reaktionstemperaturen 80°C überschreiten könnten. Im Allgemeinen verbleibt, wenn weniger als 20% Überschuss an Acetanhydrid verwendet werden, etwas unumgesetztes Norephedrin, zum Beispiel reagierte es, wenn ein 10%-iger Überschuss von Acetanhydrid verwendet wurde, mit nur etwa 80% des Norephedrin-Hydrochlorids. Es wurde gefunden, dass die verwendete Essigsäure-Menge nicht kritisch zu sein scheint, da die Reaktion gut mit entweder 1 oder 2 ml/g Norephedrin-Hydrochlorid vonstatten ging und ohne Schwierigkeit bei 1 ml/g gerührt werden konnte. Als jedoch keine Essigsäure verwendet wurde, bestand das erhaltene Produkt aus einer Mischung von 16,71% Norephedrin, 67,08% O-Acetylnorephedrin und 14,43% O,N-Diacetylnorephedrin. Die Ergebnisse von anderen Labor-Herstellungen sind in Tabelle 1 zusammengefasst.
(i). Nebenprodukte
Tabelle 1 führt die Nebenprodukte auf, die in verschiedenen Acetylierungsexperimenten gefunden wurden. Es wurden geringe Mengen an unumgesetztem Norephedrin und O,N-Diacetylnorephedrin als Nebenprodukte in den isolierten Produkten gefunden. Das Signal für Amphetamin im Experiment L kann ein Artefakt sein.
(ii). Kristallisationslösungsmittel
Um die Kristallisationsgeschwindigkeit des O-Acetylnorephedrin-Hydrochlorid-Salzes zu erhöhen und die Entfernung von Essigsäure und jeglichen überschüssigen Acetanhydrids, das vorliegen kann, zu unterstützen, wurde die Reaktionsmischung mit Heptan (Experiment I), Methyl-tert-butylether (Experimente F und H), Ethanol (Experiment G), Isopropanol, Methylisobutylketon, Acetonitril, Ethylacetat, Tetrahydrofuran oder einem anderen Lösungsmittel behandelt, in dem das Produkt wenig Löslichkeit aufweist. Das feste Produkt, das sich bildete, wurde durch Filtration gesammelt. Heptan ist ein bevorzugtes Lösungsmittel, da der erzeugte Festkörper dicht war und nicht so sehr solvatisiert zu sein schien wie bei anderen versuchten Lösungsmitteln.
(iii). Geschwindigkeit der Acetylierungsreaktion
Die Geschwindigkeit der Acetylierungsreaktion wird durch die Ergebnisse der Hochleistungsflüssigkeitschromatographie-(HPLC-)Analysen einer Reaktion in verschiedenen Zeitabständen demonstriert (Experiment A). Diese Ergebnisse sind in Tabelle 2 angegeben und zeigen, dass die Reaktion innerhalb von 20 Minuten, nachdem die Reaktionsmischung klar geworden ist, nahezu vollständig ist.
(iv). Chemische Reaktivitäten von freier Norephedrin-Base und Salzen
Die im Handel erhältliche Vorstufe zu Dextroamphetamin ist 1R,2S-(–)-Norephedrin. Es wurden Versuche unternommen, die freie Norephedrin-Base zu O-acetylieren, aber gemäß einer Analyse der Carbonylregion des Infrarot-Spektrums erzeugte dies hauptsächlich N-Acetylamphetamin. In einem Experiment wurde die freie Norephedrin-Base in Essigsäure mit 0,5 Äquivalenten Schwefelsäure behandelt und dann mit 1,1 Äquivalenten Acetanhydrid unter Erwärmen auf 63°C behandelt, wodurch man eine klare Lösung erhielt. Katalytische Reduktion, gefolgt von einer Alkalisierung, ergab ein Öl, das aus 13,96% Amphetamin und 68% Norephedrin zusammengesetzt war, ein Hinweis, dass das Acetylierungsverfahren bei einem Sulfatsalz nur teilweise erfolgreich war. In einem weiteren Experiment wurde eine 0,10 Mol-Portion Norephedrin-Hydrochlorid mit einem 20%-igen Überschuss an Acetanhydrid in 2 ml Essigsäure/g Salz acetyliert, und man folgte dem Fortschritt der Reaktion über 2 Stunden (Tabelle 2). Die Reaktionsmischung wurde mit 130 ml Wasser verdünnt und 22 Stunden lang einer katalytischen Hydrierung unterzogen, wodurch man 10,4 g Öl erhielt. Die lange Reaktionszeit ist der Anwesenheit von Essigsäure in der Reduktionsmischung zuzuschreiben. Die Ausbeute an Amphetamin aus Norephedrin-Hydrochlorid, basierend auf dem Gewicht des Produkts und auf HPLC-Analyse, beträgt 66% (Experimente A und B). Bei diesen Experimenten kann gesehen werden, dass die besten Ergebnisse mit den Salzen von Phenylpropylamin oder Norephedrin, insbesondere dem Hydrochloridsalz, erhalten wurden.
D. Katalytische Transfer-Hydrierung von O-Acetylnorephedrin
Ein 500 ml-Dreihalsrundkolben, der mit einem Rührer, Zugabetrichter, Kühler und einer Wärmesteuerung ausgestattet war, wurde mit O-Acetylnorephedrin- Hydrochlorid (47,0 g, 0,205 Mol), 131 ml Wasser und 1,0 g 10% Palladium auf Kohlenstoff-Katalysator (50% Wasser) beschickt. Eine Lösung von Ammoniumformiat (HCOONH₄; 15,50 g, 0,246 Mol) in 20 ml Wasser wurde dann hergestellt. Die Reaktionsmischung in dem Dreihalsrundkolben wurde dann in einem Wasserbad erwärmt, das auf 71°C temperaturgesteuert war. Als die Reaktionsmischungstemperatur 68°C erreichte, wurden etwa 6 ml der Ammoniumformiat-Lösung in 2 ml-Inkrementen in 5-minütigen Zeitabständen in die Reaktionsmischung gegeben. Als die Gasentwicklung begann aufzuhören, wurde der Rest der Ammoniumformiat-Lösung dazugetropft, und die Reaktionsmischung wurde in etwa 1 Stunde im Wasserbad gerührt. Die Wasserbad-Temperatursteuerung wurde dann abgeschaltet, und die Reaktionsmischung wurde unter Rühren über Nacht auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde dann filtriert, um den Katalysator zu entfernen, und das Filtrat wurde mit 26 ml (0,50 Mol) 50%-iger Natriumhydroxid-Lösung behandelt. Die alkalisierte Reaktionsmischung wurde dann in einen Scheidetrichter überführt und 0,5 Stunden stehen gelassen. Die untere wässrige Schicht wurde von der oberen öligen Schicht abgetrennt, und die ölige Schicht wurde gewonnen (40,83 g). Das Öl wurde analysiert, und die Analyse hatte die folgenden Ergebnisse: GLC-Gewichtsprozent-Assay: 60,18% Amphetamin; Karl-Fischer-Titration: 23,15% Wasser; HPLC-Analyse: 79,03% Amphetamin, 14,6% N-Acetylnorephedrin, 5,49% N-Acetylamphetamin und 0,76% Norephedrin; berechnete Ausbeute: 24,6 g Amphetamin (88,8%).
E. Katalytische Hydrierung von O-Acetylnorephedrin-Hydrochlorid
Eine Parr-Flasche wurde mit O-Acetylnorephedrin-Hydrochlorid (11,43 g) und 75 ml Wasser beschickt. Die Parr-Flasche wurde mit Stickstoff gespült, und der Katalysator wurde dazugegeben. Die Flasche wurde dann auf einer Parr-Apparatur mit einem anfänglichen Druck von 55 psi geschüttelt. Nach 2 Stunden betrug der Druckabfall 4 psi (am Tank). Die Parr-Flasche wurde eine weitere Stunde geschüttelt, um die Vollständigkeit der Hydrogenolyse sicherzustellen, und dann entspannt und mit Stickstoff gespült. Der Inhalt der Parr-Flasche wurde dann filtriert, um den Katalysator zu entfernen, und das Filtrat wurde mit 15 ml 50%-iger Natriumhydroxid-Lösung basisch gemacht, und man ließ die Mischung über Nacht stehen. Die Mischung wurde dann in einen Scheidetrichter überführt, um die untere wässrige Schicht von der oberen öligen Schicht abzutrennen; die ölige Schicht wurde gewonnen (7,00 g). Das Öl wurde analysiert, und die Analyse hatte die folgenden Ergebnisse: GLC-Gewichtsprozent-Assay: 63,02% Amphetamin; HPLC-Analyse: 87,22% Amphetamin, 10,8% N-Acetylnorephedrin, 0,37% N-Acetylamphetamin; Karl-Fischer-Analyse: 23,699% Wasser; berechnete Ausbeute: 4,41 g Amphetamin (65,33%).
F. Weitere Beispiele für die Reduktion von O-Acetylnorephedrin-Hydrochlorid zu Amphetamin
Die Reduktion von O-Acetylnorephedrin-Hydrochlorid zu Amphetamin wird entweder durch katalytische Hydrierung oder durch katalytische Transfer-Hydrierung bewerkstelligt. Die katalytische Hydrierung kann in etwa 4 Stunden bei Raumtemperatur in Wasser unter Verwendung von 10% Palladium-auf-Kohlenstoff-Katalysator (50% nass mit Wasser) bei 50–55 psi Wasserstoffdruck auf einer Parr-Schüttelvorrichtung erzielt werden. Unter Verwendung dieses Verfahrens findet der größte Teil der Wasserstoff-Aufnahme innerhalb von 2 Stunden statt. Die katalytische Transfer-Hydrierung unter Verwendung von Ammoniumformiat und 10% Palladium auf Kohlenstoff (50% nass mit Wasser) in Wasser ist innerhalb von 20–30 Minuten ab Initiierung der Reaktion vollständig, wenn die Ammoniumformiat-Lösung in einer Portion zugesetzt wird.
1. Katalytische Hydrierung
Die Ergebnisse von Labor-Hydrierungsexperimenten sind in den Tabellen 3 und 4 gezeigt. In Tabelle 4 wurden die Gewichtsprozent Amphetamin mittels GLC bestimmt, und die prozentuale Zusammensetzung wurde mittels HPLC bestimmt.
Die Löslichkeit von O-Acetylnorephedrin-Hydrochlorid in Wasser beträgt 5,5 ml/g (Experiment X). Hydrierungsreaktionen bei Wasserkonzentrationen gleich oder größer als 5,5 ml/g scheinen innerhalb von 2 Stunden zu 90–95% vollständig zu sein (Experiment T). Die Anwesenheit von Essigsäure scheint die Reduktion zu verlangsamen (Experiment B). Ethanol verringert die Löslichkeit des Salzes und kann so ein größeres Lösungsmittelvolumen für die Hydrierung erfordern, damit sie leicht vonstatten geht (Experiment BB). Wenn entweder Essigsäure oder Ethanol verwendet wird, ist ein weiterer Schritt bei der Aufarbeitung erforderlich, um das organische Lösungsmittel zu entfernen. Dies macht Wasser zu einem ausgezeichneten Lösungsmittel für die katalytische Reduktion, da das Volumen nicht übermäßig ist, es nicht brennbar ist und es preiswert ist. Ein rigoroses Spülen des Hydriergefäßes mit einem Inertgas vor Einführung des Palladium-Katalysators ist bei Wasser nicht erforderlich, wie es bei einem brennbaren Lösungsmittel der Fall wäre. Das aus den Experimenten T, V und Y erhaltene Amphetamin wurde aus der wässrigen Lösung nach Alkalisierung anstelle einer Extraktion mit einem Lösungsmittel abgetrennt. Mittels Karl-Fischer-Wasseranalyse wurde gezeigt, dass das rohe Amphetamin 23–24% Wasser enthielt. Dies trägt Ausbeuten von mehr als 100% und niedrigeren Amphetamin-Gewichtsprozent-Werten Rechnung.
2. Katalytische Transfer-Hydrierung
Bei der katalytischen Transfer-Hydrierung kann eine Mischung von O-Acetylnorephedrin-Hydrochlorid, Wasser und 10% Palladium auf Kohlenstoff (50% nass mit Wasser) mit 1,2 Äquivalenten Ammoniumformiat behandelt und erwärmt werden, bis eine exotherme Reaktion, begleitet von einer Gasentwicklung, stattfindet. Die Reaktion ist vollständig, wenn die Gasentwicklung aufhört.
Die Ergebnisse der Experimente unter Verwendung von katalytischer Transfer-Hydrierung sind in Tabelle 5 gezeigt. Diese Reaktionen wurden bei Temperaturen zwischen 60°C–80°C vorgenommen, außer der höheren Temperatur, die bei der Exothermen erhalten wurde.
Die Mengen der Reaktanten bei den katalytischen Transfer-Hydrierungsreaktionen, die in Tabelle 5 aufgeführt sind, sind in Tabelle 6 gezeigt.
Wenn ein großer Überschuss an Ammoniumformiat verwendet wird, sublimiert ein weißer Festkörper in den Kühler. Eine Sublimation wurde bei lediglich 10–20% Überschuss an Ammoniumformiat nicht beobachtet. Ein 10–20%-iger Überschuss an Ammoniumformiat scheint für eine vollständige Reaktion ausreichend zu sein. Die Exotherme und die Gasentwicklung wurden im Experiment DD, das mit Methanol durchgeführt wurde, bei etwa 52°C ebenfalls gesehen.
3. Vergleich der Hydrogenolyse-Reaktionen
Bei beiden Arten der Hydrogenolyse-Reaktionen besteht die Aufarbeitung mit einer Ausnahme aus dem Filtrieren der Reaktionsmischung, um den Palladium-auf-Kohlenstoff-Katalysator zu entfernen, der Alkalisierung des Filtrats auf pH 14, der Abtrennung der wässrigen Schicht von der Amphetamin-Schicht und der Destillation des Amphetamins. Diese Ausnahme war das Experiment DD, bei dem die filtrierte Reaktionsmischung konzentriert und der Rückstand in Wasser aufgenommen und alkalisiert wurde. Die zwei Arten von Hydrogenolyse-Reaktionen sind in der Effizienz vergleichbar, wobei die katalytische Transfer-Hydrierung schneller ist. Jedoch gibt es eine Sicherheitsfrage, da bei der katalytischen Transfer-Hydrierungsreaktion eine Induktionsperiode auftritt, die von einer beträchtlichen Gasentwicklung begleitet ist, wenn die Reaktion beginnt. Die Reaktion kann teilweise durch anfängliche Zugabe von nur etwa 25% des Ammoniumformiats als wässrige Lösung und Erwärmen der Mischung, bis die Reaktion beginnt, gesteuert werden. Der Rest der Ammoniumformiat-Lösung kann dann mit einer geeigneten Geschwindigkeit zugesetzt werden.
Ammoniumformiat scheint die Umlagerung von O-Acetylnorephedrin-Hydrochlorid zu N-Acetylnorephedrin zu katalysieren. Drei Proben von O-Acetylnorephedrin-Hydrochlorid (Experiment Z umkristallisiert) wurden 6 Stunden bei Raumtemperatur, bei 60°C bzw. bei 60°C mit zugesetztem Ammoniumformiat gerührt. Proben wurden in Zeitabständen für HPLC-Analysen entnommen. Bei Raumtemperatur nahm der Prozentsatz an O-Acetylnorephedrin-Hydrochlorid über eine Zeitspanne von 6 Stunden von 99,30 auf 99,12% ab, und der Prozentsatz an N-Acetylnorephedrin nahm von 0,10% auf 0,21% zu. Bei 60°C nahm der Prozentsatz an O-Acetylnorephedrin-Hydrochlorid über eine 6-stündige Zeitspanne von 99,18 auf 97,79 ab, wobei der Prozentsatz an N-Acetylnorephedrin von 0,21% auf 1,1% zunahm. Bei der Ammoniumformiat-Mischung bei 60°C fiel der Prozentsatz an O-Acetylnorephedrin-Hydrochlorid innerhalb von 30 Minuten auf 91,23% und nach 6 Stunden auf 77,20%, während die Menge von N-Acetylnorephedrin von 7,51% auf 20,95% zunahm. Der katalytische Hydrierungsweg scheint deshalb der katalytischen Transfer-Hydrierung im Hinblick auf die Induktionszeitspanne, die Gasentwicklung und das Umlagerungspotential vorzuziehen zu sein.
Das Amphetamin, das aus mehreren Hydrogenolyse-Reaktionen beider Arten erhalten wurde, wurde mittels HPLC und/oder GLC analysiert, und die Ergebnisse sind in Tabelle 7 zusammengefasst. Die Produkte der Experimente Experiment P und Experiment Q wurden durch Extraktion mit Ether und Trocknen des Extrakts zur Entfernung jeglichen Wassers erhalten. Es wurde durch Karl-Fischer-Analysen gezeigt, dass das in den Experimenten R, S und U erhaltene Produkt Wasser enthielt, und dieses wird in den Amphetamin-Gewichtsprozentanalysen kompensiert. Die prozentuale Ausbeute an Amphetamin ist aus dem tatsächlichen Gewicht des isolierten Produkts und dem Prozentsatz an Amphetamin in dem Produkt berechnet, wie durch GLC- oder HPLC-Gewichtsprozent-Analysen bestimmt. Die Zusammensetzung des Produkts ist die Flächen-Prozent-Analyse.
Anstelle des Vorliegens von Amphetamin-Gewichtsprozent-Daten wurden die Flächen-Prozent von Amphetamin in der Produktmischung verwendet, um die erwarteten Ausbeute von Amphetamin zu berechnen. In anderen Reaktionen war das erhaltene Produkt nicht trocken.
Alle hierin erwähnten Veröffentlichungen, Patentanmeldungen, Patente und anderen Literaturstellen werden in ihrer Gesamtheit durch Bezugnahme aufgenommen. Weiter haben alle technischen und wissenschaftlichen Ausdrücke, die hierin verwendet werden, die gleiche Bedeutung, wie sie üblicherweise vom Fachmann verstanden wird, an denn sich diese Erfindung richtet, falls nicht anders definiert.
Wie erforderlich, schließt die obige Beschreibung die beste Weise ein, die derzeit für die Durchführung der Erfindung in Betracht gezogen wird. Man wird bemerken, dass die Erfindung mit Bezug auf zahlreiche spezielle Ausführungsformen und Beispiele beschrieben worden ist; es wird betont, dass diese Ausführungsformen und Beispiele nicht als Beschränkung der Erfindung angesehen werden sollten, sondern lediglich für den Zweck der Beschreibung der allgemeinen Prinzipien der Erfindung und der Erläuterung der Erfindung angegeben sind. Deshalb können, obwohl geeignete Verfahren, Vorrichtungen und Materialien für die Durchführung oder das Testen der vorliegenden Erfindung vorstehend beschrieben sind, andere geeignete Verfahren, Vorrichtungen und Materialien, die den hierin beschriebenen ähnlich oder äquivalent und in der Technik wohlbekannt sind oder anschließend entwickelt werden, ebenfalls verwendet werden, ohne vom Geist oder Bereich der Erfindung abzuweichen. Da diese verschiedenen Äquivalente und Ersetzungen vom gewöhnlichen Fachmann in Anbetracht der vorstehenden Offenbarung erkannt werden, werden sie als innerhalb des Bereichs der vorliegenden Erfindung liegend angesehen, wie er durch die beigefügten Ansprüche definiert ist. Nur die beigefügten Ansprüche definieren den Bereich der Erfindung.

Claims

Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I
aus einem Phenylpropanolaminsalz der Formel II
über die Zwischenprodukt-Verbindung der Formel III
worin: R₁ Wasserstoff oder eine C₁-C₈-Alkylgruppe ist; jedes R₂ unabhängig Wasserstoff, Halogen, eine C₁-C₈-Alkylgruppe, C₁-C₈-Alkoxygruppen, eine C₁-C₈-Alkylgruppe, die mit 1 bis 5 Halogenen substituiert ist, C₁-C₈-Alkoxygruppen ist, die mit 1 bis 5 Halogenen substituiert sind, oder beide R₂ zusammen, wenn sie an benachbarten Kohlenstoffen vorliegen, -O(CH₂)_xO- darstellen, worin x für 1 bis 4 steht, wodurch eine Ringstruktur gebildet wird, die mit der Phenylgruppe kondensiert ist; R₃ eine C₁-C₈-Alkylgruppe, eine C₁-C₁₂-Aralkylgruppe, eine C₁-C₁₂-Alkarylgruppe oder eine Phenylgruppe ist, wobei jede gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert ist, die aus Halogen, Hydroxy oder C₁-C₆-Alkyl ausgewählt sind; und HX ein Äquivalent einer organischen oder anorganischen Säure ist, wobei das Verfahren umfasst: (a) Acylieren des Phenylpropanolaminsalzes der Formel II mit einem Acylierungsmittel in einem Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur, um eine Reaktionsmischung herzustellen, die ein O-acyliertes Phenylpropanolaminsalz der Formel III enthält, welches durch die Zugabe eines Kristallisationslösungsmittels isoliert werden kann, oder diese Mischung kann gegebenenfalls im nächsten Schritt verwendet werden; und (b) Hydrieren des O-acylierten Phenylpropanolaminsalzes in Anwesenheit eines Katalysators, um die Verbindung der Formel I herzustellen.
Verfahren nach Anspruch 1, in dem das Acylierungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: Acetanhydrid, Acetylchlorid, Propionsäureanhydrid, Propionylchlorid, Buttersäureanhydrid und Butyrylchlorid.
Verfahren nach Anspruch 1, in dem das Acylierungsmittel eine Verbindung der Formel R₃C(O)X ist, worin: X ein Halogen ist; und R₃ eine C₁-C₈-Alkylgruppe, eine C₁-C₁₂-Aralkylgruppe, eine C₁-C₁₂-Alkarylgruppe oder eine Phenylgruppe ist, wobei jede gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert ist, die aus Halogen, Hydroxy oder C₁-C₆-Alkyl ausgewählt sind.
Verfahren nach Anspruch 3, in dem R₃ eine Methylgruppe ist.
Verfahren nach Anspruch 1, in dem das Acylierungsmittel eine Verbindung der Formel R₃C(O)O(O)CR₃' ist, worin: R₃ und R₃' unabhängig eine C₁-C₈-Alkylgruppe, eine C₁-C₁₂-Aralkylgruppe, eine C₁-C₁₂-Alkarylgruppe oder eine Phenylgruppe sind, wobei jede gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert ist, die aus Halogen, Hydroxy oder C₁-C₆-Alkyl ausgewählt sind.
Verfahren nach Anspruch 5, in dem R₃ und R₃' Methylgruppen sind.
Verfahren nach Anspruch 1, in dem HX ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: Fluorwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Benzoesäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Asparaginsäure, Zuckersäure und Äpfelsäure.
Verfahren nach Anspruch 1, in dem HX eine Carbonsäure, Dicarbonsäure oder Tricarbonsäure ist.
Verfahren nach Anspruch 1, in dem die Verbindung der Formel I Amphetamin ist.
Verfahren nach Anspruch 9, in dem das Amphetamin d,l-Amphetamin ist.
Verfahren nach Anspruch 9, in dem das Amphetamin S-(+)-Amphetamin ist.
Verfahren nach Anspruch 9, in dem das Amphetamin R-(–)-Amphetamin ist.
Verfahren nach Anspruch 1, in dem die Verbindung der Formel I Methamphetamin ist.
Verfahren nach Anspruch 13, in dem das Methamphetamin S-(+)-Methamphetamin ist.
Verfahren nach Anspruch 13, in dem das Methamphetamin R-(–)-Methamphetamin ist.
Verfahren nach Anspruch 1, in dem vor oder gleichzeitig mit dem Acylierungsmittel Essigsäure, Propionsäure oder Buttersäure als Lösungsmittel zu dem Phenylpropanolaminsalz gegeben wird.
Verfahren nach Anspruch 1, in dem der Hydrierschritt (b) unter Anwendung von katalytischer Hydrierung durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 17, in dem die katalytische Hydrierung unter Verwendung eines Edelmetall-Katalysators durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 18, in dem der Edelmetall-Katalysator ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: Platin, Palladium, Ruthenium, Osmium, Iridium, Rhodium und deren Mischungen.
Verfahren nach Anspruch 19, in dem der Edelmetall-Katalysator in Form eines fein zerteilten Metalls oder einer fein zerteilten Legierung oder eines Metalls oder einer Legierung mit hoher Oberfläche vorliegt.
Verfahren nach Anspruch 19, in dem der Edelmetall-Katalysator durch Überführen einer Vorstufen-Verbindung in den aktiven Katalysator vor oder während der Hydrierung erhalten wird.
Verfahren nach Anspruch 19, in dem der Edelmetall-Katalysator auf einem anorganischen Träger verteilt ist.
Verfahren nach Anspruch 22, in dem der anorganische Träger ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: Kohlenstoff, aktiviertem Kohlenstoff, Metalloxiden, Metallcarbonaten und Metallsulfaten.
Verfahren nach Anspruch 18, in dem der Edelmetall-Katalysator Palladium auf Kohlenstoff ist.
Verfahren nach Anspruch 1, in dem der Hydrierschritt (b) unter Verwendung von katalytischer Transferhydrierung mit einem Hydriermittel durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 25, in dem die katalytische Transferhydrierung unter Verwendung eines Edelmetall-Katalysators durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 26, in dem der Edelmetall-Katalysator ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: Platin, Palladium, Ruthenium, Osmium, Iridium, Rhodium und deren Mischungen.
Verfahren nach Anspruch 27, in dem der Edelmetall-Katalysator in Form eines fein zerteilten Metalls oder einer fein zerteilten Legierung oder eines Metalls oder einer Legierung mit hoher Oberfläche vorliegt.
Verfahren nach Anspruch 28, in dem der Edelmetall-Katalysator durch Überführen einer Vorstufen-Verbindung in den aktiven Katalysator vor oder während der Hydrierung erhalten wird.
Verfahren nach Anspruch 27, in dem der Edelmetall-Katalysator Palladium auf Kohlenstoff ist.
Verfahren nach Anspruch 25, in dem das Hydriermittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Ammoniumformiat, Ameisensäure, Ammonium- oder Metallsalzen von Hypophosphit.
Verfahren nach Anspruch 26, in dem das Hydriermittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Ammoniumformiat, Ameisensäure, Ammonium- oder Metallsalzen von Hypophosphit.
Verfahren nach Anspruch 1, in dem das acylierte Phenylpropanolaminsalz, das aus Schritt (a) erhalten wird, isoliert wird, bevor Schritt (b) durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 33, in dem das acetylierte Phenylpropanolaminsalz, das aus Schritt (a) erhalten wird, durch Zugabe eines Kristallisationslösungsmittels zu der das acetylierte Phenylpropanolaminsalz enthaltenden Reaktionsmischung isoliert wird.
Verfahren nach Anspruch 34, in dem das Kristallisationslösungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: Pentan, Hexan, Heptan, Octan, Methyl-tert.-butylether, Methylisobutylketon, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol und deren Mischungen.
Verfahren nach Anspruch 35, in dem das Kristallisationslösungsmittel Heptan ist.
Verfahren nach Anspruch 1, in dem das acylierte Phenylpropanolaminsalz, das aus Schritt (a) erhalten wird, nicht isoliert wird, bevor Schritt (b) durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 1, in dem der Kohlenstoff, der die Aminogruppe in dem Phenylpropanolaminsalz trägt, die racemische Konfiguration aufweist.
Verfahren nach Anspruch 1, in dem der Kohlenstoff, der die Aminogruppe in dem Phenylpropanolaminsalz trägt, die S-Konfiguration aufweist.
Verfahren nach Anspruch 1, in dem das Phenylpropanolaminsalz ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: 1R,2S-(–)Norephedrin, 1S,2S-(+)-Norpseudoephedrin, 1R,2S-(–)-Ephedrin und 1S,2S-(+)-Pseudoephedrin.
Verfahren nach Anspruch 1, in dem die Verbindung der Formel I S-(+)-Methamphetamin ist und das Phenylpropanolaminsalz ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: 1R,2S-(–)-Ephedrin und 1S,2S-(+)-Pseudoephedrin.
Verfahren nach Anspruch 1, in dem die verwendete Menge an Acylierungsmittel zwischen etwa 1,0 Äquivalenten und 3,0 Äquivalenten, bezogen auf die Menge an Phenylpropanolaminsalz, liegt.
Verfahren nach Anspruch 42, in dem die verwendete Menge an Acylierungsmittel zwischen etwa 1,1 Äquivalenten und 2,5 Äquivalenten, bezogen auf die Menge an Phenylpropanolaminsalz, liegt.
Verfahren nach Anspruch 43, in dem die verwendete Menge an Acylierungsmittel zwischen etwa 1,1 Äquivalenten und 2,0 Äquivalenten, bezogen auf die Menge an Phenylpropanolaminsalz, liegt.
Verfahren nach Anspruch 44, in dem die verwendete Menge an Acylierungsmittel zwischen etwa 1,2 Äquivalenten und 1,5 Äquivalenten, bezogen auf die Menge an Phenylpropanolaminsalz, liegt.
Verfahren nach Anspruch 1, in dem die Temperatur der Reaktionsmischung von Schritt (a) zwischen 50°C und 100°C beträgt.
Verfahren nach Anspruch 46, in dem die Temperatur der Reaktionsmischung von Schritt (a) zwischen 60°C und 90°C beträgt.
Verfahren nach Anspruch 47, in dem die Temperatur der Reaktionsmischung von Schritt (a) zwischen 70°C und 85°C beträgt.
Verfahren nach Anspruch 1, in dem das Phenylpropanolaminsalz aus freier Phenylpropanolamin-Base hergestellt wird.
Verfahren nach Anspruch 1, in dem das Phenylpropanolaminsalz ein Salz von Phenylpropylamin und einer Säure ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: Fluorwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Benzoe säure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Äpfelsäure, Asparaginsäure und Zuckersäure.
Verfahren nach Anspruch 1, in dem das Phenylpropanolaminsalz ein Salz von Phenylpropylamin und einer Säure ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Carbonsäure, Dicarbonsäure und Tricarbonsäure.
Verfahren nach Anspruch 1, in dem das Phenylpropanolaminsalz ein Salz von Phenylpropylamin und Chlorwasserstoffsäure ist.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I
aus einem O-acylierten Phenylpropanolaminsalz der Formel III
worin: R₁ Wasserstoff oder eine C₁-C₈-Alkylgruppe ist; jedes R₂ unabhängig Wasserstoff, Halogen, eine C₁-C₈-Alkylgruppe, C₁-C₈-Alkoxygruppen, eine C₁-C₈-Alkylgruppe, die mit 1 bis 5 Halogenen substituiert ist, C₁-C₈-Alkoxygruppen ist, die mit 1 bis 5 Halogenen substituiert sind, oder beide R₂ zusammen -O(CH₂)_xO- darstellen, worin x für 1 bis 4 steht, wodurch eine Ringstruktur gebildet wird, die mit der Phenylgruppe kondensiert ist; R₃ eine C₁-C₈-Alkylgruppe, eine C₁-C₁₂-Aralkylgruppe, eine C₁-C₁₂-Alkarylgruppe oder eine Phenylgruppe ist, wobei jede gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert ist, die aus Halogen, Hydroxy oder C₁-C₆-Alkyl ausgewählt sind; und HX ein Äquivalent einer organischen oder anorganischen Säure ist, wobei das Verfahren umfasst: Hydrieren des O-acylierten Phenylpropanolaminsalzes, um eine Verbindung der Formel I herzustellen.