ES2248640T3 - Preparacion de anfetaminas a partir de fenilpropanolaminas. - Google Patents
Preparacion de anfetaminas a partir de fenilpropanolaminas.Info
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Abstract
Un procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula I: a partir de una sal de fenilpropanolamina de fórmula II a través del compuesto intermedio de fórmula III en donde: R1 es hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; cada R2 es independientemente entre sí, hidrógeno, haló- geno, un grupo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, grupos alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono substituido con 1 a 5 halógenos, grupos alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono substituidos con 1 a 5 halógenos, o ambos R2 juntos cuando sobre carbonos adyacentes constituyen un ¿O(CH2)xO- en donde x es 1 a 4, formando con ello una estructura anular fusionada con el grupo fenilo. R3 es un grupo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo aralquilo de 1 a 12 átomos de carbono, un grupo alcarilo de 1 a 12 átomos de carbono o un grupo fenilo, cada uno opcionalmente substituido con 1 a 5 substituyentes selec- cionados entre halógeno, hidroxilo, o alquilo de1 a 6 átomos de carbono; y HX es un equivalente de un ácido orgánico o inorgánico, comprendiendo el proceso: (a) acilación de la sal de fenilpropanolamina de fórmula II con un agente acilante en un disolvente a temperatura ele- vada para obtener una mezcla de reacción que contiene una sal de fenilpropanolamina O-acilada de fórmula III la cual puede aislarse por la adición de un disolvente de cristalización, u opcionalmente esta mezcla puede emplearse en el próximo paso; y (b) hidrogenación de la sal de fenilpropanolamina O- acilada para obtener el compuesto de fórmula I en presencia de un catalizador.
Description
Preparación de anfetaminas a partir de
fenilpropanolaminas.
La presente invención se refiere a un nuevo
procedimiento para la síntesis de la anfetamina, metanfetamina, y
compuestos afines a partir de derivados de las sales de adición
ácida de la fenilpropanolamina. Este nuevo procedimiento, aplicado a
la obtención de la d-anfetamina, tiene varias ventajas sobre
las rutas anteriores de obtención de la d-anfetamina:
tiempos más cortos de los ciclos, menos pasos intensivos de
laboratorio, y una mejor higiene química. Ciertas combinaciones de
sales farmacéuticamente aceptables de la
d,l-anfetamina y d-anfetamina son útiles para
el tratamiento de transtornos del déficit de atención.
Muchos métodos de obtención de la anfetamina y
compuestos afines son ya conocidos por la técnica anterior,
incluyendo la reacción de Leukart-Wallach
comercialmente empleada para la producción de anfetamina racémica a
partir de la fenilacetona. Por ejemplo, en un procedimiento
comercial, la fenilacetona se hace reaccionar con formamida y ácido
fórmico para formar (\pm)-N-formilanfetamina
(N-formilanfetamina racémica). La N-formilanfetamina
racémica se hidroliza a continuación con ácido sulfúrico, se
alcaliniza la solución, y la d,l-anfetamina resultante
((\pm)-anfetamina; anfetamina racémica) se
destila con un rendimiento total de aproximadamente 60%.
En las síntesis ilegales de la anfetamina y
compuestos afines, como p. ej., las que se encuentran en la
navegación por internet, la fenilpropanolamina y la pseudoefedrina,
aisladas de los productos contra catarros y resfriados, se
convierten en anfetamina y metanfetamina respectivamente (ver p.
ej., Otto Snow, Amphetamine Synthesis ("Síntesis de la
anfetamina" (Thoth Press: Spring Hill, Florida, 1998);
http://www.hyperreal.org/drugs/synthesis/meth.synth.; ó
http://hive.lycaeum.org/book-store.htm/). Siguiendo
uno de los procedimientos empleados en la producción ilegal de
anfetamina y compuestos afines, la d,l-norefedrina se
calentó a reflujo con ácido yodhídrico y fósforo rojo para obtener
una mezcla de anfetamina y un compuesto que se cree que es un
compuesto bis, el
1-fenil-2-(fenilisopropil)amino-propano,
en partes iguales. Mediante otro procedimiento, calentando
norefedrina con cloruro de tionilo a temperatura de reflujo, seguido
por hidrogenación catalítica del hidrocloruro de
2-amino-1-cloro-1-fenilpropano
resultante, se obtuvo anfetamina. Para evitar el riesgo de trabajar
con cloruro de tionilo, ácido yodhídrico y fósforo rojo, era
deseable otra ruta. La conversión del grupo hidroxilo de la
fenilpropanolamina a un éster bencílico de aciloxilo seguido de la
eliminación por hidrogenolisis, se investigó el procedimiento de la
presente invención, y se encontró que era una buena ruta. Estas
tres rutas discretas de síntesis están resumidas en los ejemplos
del esquema 1, con un procedimiento de la invención ilustrado como
el diagrama (ruta de acceso) del fondo. En este esquema, la
anfetamina se emplea solamente para ilustración, estas rutas de
síntesis son aplicables a compuestos afines con modelos de
substitución obvios para los expertos en la técnica.
Esquema
1
Habitualmente, la dextroanfetamina se obtiene a
partir de la anfetamina racémica a través de un procedimiento muy
largo y laborioso. Se obtiene con el 23% de rendimiento de la
anfetamina racémica mediante separación de la sal tartárica seguida
de alcalinización y destilación. En el paso de separación de la sal
tartárica, una solución caliente de ácido clorhídrico 37%, metanol,
ácido tartárico y la anfetamina racémica, se purga a partir de un
reactor en botes de acero inoxidables, y la mezcla caliente se deja
enfriar en reposo durante 16 horas mientras que la sal de tartrato
de d-anfetamina cristaliza predominantemente. El disolvente
se decanta a continuación de cada uno de los botes de acero
inoxidable y la sal de tartrato de d-anfetamina recuperada se
transfiere a mano a una centrífuga en donde la sal se seca por
centrifugación, se suspende en metanol y se centrífuga de nuevo a
sequedad. El paso de separación del tartrato se repite a
continuación, hasta que la sal obtenida presenta el punto de fusión
y las especificaciones de rotación óptica deseados.
Empleando el procedimiento de la invención, la
dextroanfetamina (S-(+)-anfetamina) puede
prepararse estereo-específicamente a partir de una
fenilpropanolamina que tiene la configuración S en el carbono
que lleva el grupo amino, p. ej.,
1R,2S-(-)-norefedrina ó
1S,2S-(+)-norpseudoefedrina (la forma
eritro de la fenilpropanolamina es la norefedrina y la forma
treo es la norpseudoefedrina). En el procedimiento de la
invención, el alto coste de los diastereómeros apropiados de la
fenilpropanolamina útiles para la preparación de la
dextroanfetamina, que de otra forma hay que soportar, está
contrarrestado por los tiempos más cortos de los ciclos, un
procedimiento menos trabajoso y una mejor higiene química.
El procedimiento comprende la formación del éster
y a continuación la eliminación del grupo aciloxilo bencílico
mediante la hidrogenación catalítica o hidrogenación catalítica por
transferencia. Como se ha mencionado más arriba, cuando se aplica a
la obtención de la d-anfetamina, el procedimiento tiene
varias ventajas sobre las rutas corrientes de producción de
d-anfetamina: tiempos de ciclos más cortos, pasos menos
laboriosos, y mejor higiene química. Una mayor optimización de los
rendimientos y unos tiempos de ciclos de operación empleando
métodos de optimización ya conocidos por los expertos en la
técnica, incrementarían solamente estas ventajas.
El procedimiento general está mostrado en el
esquema 2 que sigue a continuación:
Esquema
2
En el esquema 2, R_{1} es hidrógeno ó un grupo
alquilo inferior;
cada R_{2} es independientemente entre sí,
hidrógeno, halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxilo
inferior, un grupo alquilo inferior substituido con 1 a 5
halógenos, un grupo alcoxilo inferior substituido con 1 a 5
halógenos, o ambos R_{2} juntos, cuando están sobre carbonos
adyacentes, constituyen un grupo -O(CH_{2})_{x}O-
en donde x es de 1 a 4, formando así una estructura anular fusionada
con el grupo fenilo;
R_{3} es un grupo alquilo de 1 a 8 átomos de
carbono, un grupo aralquilo de 1 a 12 átomos de carbono, un grupo
alcarilo de 1 a 12 átomos de carbono, un grupo fenilo, cada uno
opcionalmente substituido con 1 a 5 substituyentes seleccionados
entre halógeno, hidroxilo, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
y
HX es un equivalente de un ácido orgánico o
inorgánico, siendo los ácidos más preferidos, el ácido
fluorhídrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido
yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido
fórmico, ácido acético, ácido propiónico y otros ácidos
carboxílicos tales como el ácido benzoico, ácido tartárico, ácido
succínico, ácido aspártico, ácido sacárico, ácido oxálico, ácido
málico y similares.
En el paso A, el material de partida sal de
fenil-propanolamina de fórmula II se acila con un
agente acilante, en este ejemplo (R_{3}CO)_{2}O en
R_{3}CO_{2}H, para formar la correspondiente sal de
fenilpropanolamina acilada de fórmula III en un disolvente a
temperatura elevada. En el paso B, la sal acilada de
fenilpropanolamina de fórmula III se hidrogena empleando
hidrogenación catalítica o hidrogenación catalítica por
transferencia para obtener un compuesto de fórmula I.
Para una ruta directa a la dextroanfetamina,
tanto la 1R,2S-(-)-norefedrina como
la 1S,2S-(+)-norpseudoefedrina tienen
la configuración estérica correcta en el carbono que lleva el grupo
amino necesario para dar la d-anfetamina
[S-(+)-anfetamina] como se ha mostrado en el
esquema 3. La 1R,2S-(-)-norefedrina es
en general, comercialmente adquirible. Este mismo procedimiento
produce la d-metanfetamina partiendo de la
1R,2S-(-)-efedrina, o bien de la
1S,2S-(+)-pseudoefedrina.
\newpage
Esquema
3
\vskip1.000000\baselineskip
A los términos no definidos específicamente en la
presente se les dará el significado que recibirían por un experto
en la técnica, a la luz de la descripción y del contexto. Sin
embargo, los siguientes términos empleados en la especificación y
las reivindicaciones anexas, a no ser que se especifique lo
contrario, tienen el significado indicado y a los mismos están
adheridas las siguientes convenciones.
En los grupos, radicales o agrupaciones definidos
a continuación, el número de átomos de carbono está a menudo
especificado precediendo al grupo, por ejemplo
C_{1}-C_{10} alquilo, lo cual representa un
grupo alquilo o radical que tiene de 1 a 10 átomos de carbono. El
término "inferior" aplicado a cualquier grupo que contienen
carbonos significa un grupo que contiene de 1 a 8 átomos de
carbono, según sea apropiado para el grupo (p. ej., un grupo
cíclico debe tener por lo menos 3 átomos para constituir un anillo).
En general, para los grupos que contienen dos o más subgrupos, el
grupo nombrado en último lugar es el punto de unión al radical, por
ejemplo, "alquilarilo" significa un radical monovalente de
fórmula Alq-Ar-, mientras que "arilalquilo"
significa un radical monovalente de fórmula Ar-Alq-
(en donde Alq es un grupo alquilo y Ar es un grupo arilo). Además,
el empleo de un término que designa un radical monovalente en el
cual es adecuado un radical divalente, será construido para
designar el radical divalente y viceversa. A no ser que se
especifique otra cosa, las definiciones convencionales de control de
términos y valencias de átomos estables convencionales, son
deducidas y obtenidas en todas las fórmulas y grupos.
Los términos "alquilo" o "grupo
alquilo" significan un radical monovalente de hidrocarburo
alifático saturado de cadena lineal o ramificada, que tiene
1-10 carbonos. Este término incluye como ejemplos,
los grupos metilo, etilo, n-propilo,
1-metiletilo (isopropilo), n-butilo,
n-pentilo, 1,1-dimetiletilo
(terc-butilo) y similares. Puede abreviarse "Alq".
Los términos "alquenilo" o "grupo
alquenilo" significan un radical monovalente de hidrocarburo
alifático de cadena lineal o ramificada, de 2-10
carbonos que contienen por lo menos un doble enlace
carbono-carbono. Este término incluye como ejemplos,
los grupos etenilo, propenilo, n-butenilo, isobutenilo,
3-metilbut-2-enilo,
n-pentenilo, heptenilo, octenilo, ciclohexilbutenilo,
decenilo, y similares.
Los términos "alquinilo" o "grupo
alquinilo" significan un radical monovalente de hidrocarburo
alifático de cadena lineal o ramificada de 2-10
carbonos que contienen por lo menos un enlace triple
carbono-carbono. Este término incluye como ejemplos,
los grupos etinilo, propinilo, n-butinilo,
2-butinilo, 3-metilbutinilo,
n-pentinilo, heptinilo, octinilo, decinilo y similares.
Los términos "alcoxilo" o "grupo
alcoxilo" significan un radical monovalente de fórmula AlqO- en
donde Alq es un grupo alquilo. Este término incluye como ejemplos,
los grupos como metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo,
butoxilo, sec-butoxilo, terc-butoxilo, pentoxilo y
similares.
Los términos "ariloxilo" o "grupo
ariloxilo" significan un radical monovalente de fórmula ArO-, en
la cual Ar es arilo. Este término incluye como ejemplos, los grupos
fenoxilo, naftoxilo y similares.
Los términos "alquilcarbonilo", "grupo
alquilcarbonilo", "alcanoilo" o "grupo alcanoilo"
significan un radical monovalente de fórmula -C(O)Alq,
en la cual Alq es alquilo o hidrógeno.
Los términos "arilo" o "grupo arilo"
significan un radical monovalente o divalente, carbocíclico
aromático substituido o sin substituir, de 6 a 14 átomos de carbono
que tienen un solo anillo (p. ej., fenilo o fenileno)(o anillos
múltiples condensados (p. ej., naftilo o antrilo). A no ser que se
especifique otra cosa, el anillo arilo puede estar unido a
cualquier átomo de carbón adecuado que dé como resultado una
estructura estable, y si está substituido puede estar substituido
en cualquier átomo de carbono adecuado con uno o más substituyentes
seleccionados entre halógeno, alquilo, alcoxilo, arilo, acilo,
nitro, ciano y similares que den como resultado una estructura
estable. Grupos arilo de ejemplo son p. ej., fenilo, naftilo,
antrilo, fenantrilo, indenilo, heptalenilo, bifenilo, bifenilenilo,
azulenilo, pentalenilo y similares. Puede abreviarse "Ar".
Los términos "arilcarbonilo", "grupo
arilcarbonilo", "aroilo" o "grupo aroilo" significan
un radical monovalente de fórmula -C(O)Ar, en la cual
Ar es arilo como se ha definido más arriba.
Los términos "acilo" ó "grupo acilo"
significan un radical monovalente de fórmula -C(O)R,
en la cual R es un substituyente seleccionado de hidrógeno,
alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo y
similares, cada uno de ellos puede ser opcionalmente substituido
con uno o más grupos seleccionados entre halógeno, alcoxilo,
hidroxilo, nitro, ciano, alquil arilo y similares. De preferencia R
es un alquilo inferior o fenilo, cada uno de ellos opcionalmente
substituido. Como tales, los términos comprenden grupos
alquilcarbonilo y grupos arilcarbonilo.
El término "agente acilante" significa un
reactante que cuando reacciona con un compuesto que tiene un sitio
nucleófilo capaz de reacción con el agente acilante, hace que un
grupo acilo se una covalentemente a uno o más sitios sobre el
componente. Los agentes acilantes incluyen aunque no están
limitados a, reactivos que tienen la fórmula RC(O)X,
en la cual X es un halógeno, un grupo aciloxilo de fórmula
R'C(O)O-, en donde R' tiene el mismo significado del
grupo R definido en el parágrafo anterior. Como tal, el término
abarca los ácidos carboxílicos, los anhídridos carboxílicos, ésteres
inferiores de ácidos carboxílicos y haluros de ácido. De
preferencia, los agentes acilantes son haluros de ácido o
anhídridos de ácido. Dichos agentes acilantes pueden ser agentes
acilantes mono, di, tricarboxílico o policarboxílicos. Los
anhídridos de ácido pueden ser anhídridos simétricos, asimétricos o
mixtos. Además, los agentes acilantes incluyen
o-acil isoureas generadas in situ,
compuestos producidos a partir de la reacción de un ácido (p. ej.,
el ácido bromoacético) y una carbodiimida (p. ej., DIC y DCC), y
o-acil isoureas aisladas. Agentes acilantes preferidos y
como ejemplo, incluyen el cloruro de acetilo, bromuro de acetilo,
cloruro de propionilo, cloruro de benzoilo, anhídrido acético,
anhídrido propiónico, anhídrido butírico, anhídrido valérico,
anhídrido hexanoico, anhídrido fórmico acético, anhídrido benzoico,
cloruro de trifluoracetilo, trifluoracetato de metilo,
trifluoracetato de etilo y
similares.
similares.
El término "agente acetilante" significa un
agente acetilante en donde el grupo acilo es acetilo.
Los términos "acilación", "acilante" y
similares se refieren a una reacción química mediante la cual un
grupo acilo se añade a otro compuesto o agrupación empleando un
agente acilante.
Los términos "acetilación",
"acetilante" y similares, se refieren a una reacción química
mediante la cual un grupo acetilo se añade a otro compuesto o
agrupación empleando un agente acetilante.
El término "grupo alifático" significa un
grupo hidrocarburo no aromático de una cadena lineal o ramificada.
Como tal, el término comprende grupos alquilo, alquenilo y
alquinilo.
El término "grupo alicíclico" significa un
grupo hidrocarburo no aromático cíclico. Como tal, el término
comprende los grupos cicloalquilo, cicloalquenilo y
cicloalquinilo.
El término "ácido carboxílico" significa un
ácido orgánico de fórmula RC(O)OH, en la cual R es un
substituyente seleccionado de hidrógeno o un substituyente
seleccionado de un grupo alifático inferior, un grupo alicíclico
inferior, un grupo arilo, un grupo aril-alquilo o
un grupo alquil-arilo opcionalmente substituido por
halógeno, alquilo, alcoxilo, arilo, etc. Este término incluye como
ejemplos, el ácido fórmico, ácido acético, ácido propanoico, ácido
butanoico, ácido 2-metilpropanoico, ácido
pentanoico, ácido propenoico, ácido
2-metilpropenoico, ácido
2-butenoico, ácido cinámico, ácido benzoico, ácido
ciclobutanocarboxílico, ácido salicílico y similares.
El término "ácido dicarboxílico" significa
un ácido orgánico de fórmula
R(C(O)OH)_{2}, en la cual R es un
enlace (a saber, ácido oxálico), o bien es un grupo hidrocarburo
divalente seleccionado de un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de
carbono opcionalmente substituido con hidroxilo, halógeno, alcoxilo
y similares, grupo alicíclico inferior, un grupo arilo, un grupo
aril-alquilo, o un grupo
alquil-arilo. Este término incluye como ejemplos,
el ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido glutárico,
ácido adípico, ácido maleico, ácido fumérico, ácido ftálico, ácido
isoftálico, ácido tereftálico, ácido sacárico y similares.
\newpage
El término ácido "tricarboxílico" significa
un ácido orgánico de fórmula
R(C(O)OH)_{3}, en la cual R es un
enlace (a saber, ácido oxálico) o bien un substituyente a partir de
un grupo alifático inferior, grupo alicíclico inferior, un grupo
arilo, un grupo aril-alquilo, o un grupo
alquil-arilo opcionalmente substituido con
hidroxilo, halógeno. alcoxilo y similares. Este término tiene como
ejemplo típico, el ácido cítrico.
Los términos "alquilcarboniloxilo" ó
"grupo alquilcarboniloxilo" significa un radical monovalente
de fórmula -OC(O)Alq, en donde Alq es alquilo
opcionalmente substituido con hidroxilo, halógeno, alcoxilo y
similares.
Los términos "arilcarboniloxilo" o "grupo
arilcarboniloxilo" significan un radical monovalente de fórmula
-OC(O)Ar, en la cual Ar es arilo opcionalmente
substituido con hidroxilo, halógeno, alcoxilo y similares.
El término "catalizador de metal precioso"
significa un catalizador sólido metálico en cualquier forma
adecuada y efectiva para lograr las reacciones de hidrogenación de
la presente invención. Catalizadores de metales preciosos preferidos
que pueden citarse como ejemplos son el platino, paladio, rutenio,
osmio, iridio, rodio y similares, o mezclas de los mismos, estando
el metal o la aleación presente en forma (a) finamente dividida (p.
ej., polvo, gránulos, etc.) o en un área de mucha superficie (p.
ej., en forma porosa, de esponja, platino en tela metálica o negro
de platino), (b) un compuesto precursor (p. ej., el óxido)
convertido en catalizador activo antes y durante la hidrogenación, o
(c) distribuido sobre un soporte inorgánico, generalmente con un
área de mucha superficie, tal como carbón, carbón activado, sílice,
alúmina u otros óxidos metálicos (p. ej., óxido de calcio),
carbonatos metálicos (p. ej., carbonato de calcio), sulfatos
metálicos (p. ej., sulfato de bario), o similares, en donde el
metal precioso soportado está presente de preferencia en un 0,5% en
peso a un 10% en peso,, con mayor preferencia de 1% en peso a un
5%
en peso.
en peso.
En los siguientes experimentos los métodos
analíticos empleados incluyen análisis cuantitativos y cualitativos
efectuados mediante métodos de cromatografía líquida de alta
resolución (HPLC) y cromatografía gas-líquido
(GLC).
Para fines comparativos, se analizaron los dos
métodos de síntesis y los resultados obtenidos de la técnica
anterior mencionada anteriormente.
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Un matraz de fondo redondo de 100 ml con un
agitador magnético se cargó con 20 ml de una solución de IH al 57%.
A continuación, se añadió
(1R,2S)(-)-norefedrina (10,0 g, 0,066
moles) al matraz con agitación. Se añadió fósforo rojo (1,0 g) a la
mezcla agitada y la temperatura de la mezcla de reacción se aumentó
a continuación a 40ºC en pocos minutos. La mezcla de reacción se
calentó a continuación a 100ºC y se retiraron muestras a
determinados intervalos de tiempo, para su análisis por HPLC. Los
resultados fueron los siguientes:
a. 2 horas (58% de norefedrina, 6,8% de
anfetamina, 6% de compuesto bis);
b. 4 horas (50% de norefedrina, 10,2% de
anfetamina, 14,7% de compuesto bis);
c. 6 horas (41% de norefedrina, 15,6% de
anfetamina, 17,7% de compuesto bis); y
d. 22 horas (48,95% de anfetamina, 48,5% de
compuesto bis).
Después de 22 horas a 100ºC, la mezcla de
reacción se enfrió y se filtró para eliminar el fósforo. Se separó
una capa aceitosa (1,3 g identificados por GLC como compuesto bis).
La capa acuosa se alcalinizó con solución al 50% de hidróxido de
sodio y se extrajo con éter. El extracto con éter se secó con
sulfato de magnesio anhidro y se concentró para obtener 4,1 g de un
aceite de color amarillo, identificado por HPLC conteniendo 83,23%
de anfetamina y 16,27% de compuesto bis). El rendimiento calculado
de anfetamina fue por lo tanto de 3,41 g (38,3%).
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Un matraz de fondo redondo de 100 ml con un
agitador magnético se cargó con cloruro de tionilo (24,47 g, 15 ml)
e hidrocloruro de norefedrina (5,38 g). La mezcla se agitó y se
calentó a temperatura de reflujo durante aproximadamente 1 hora y se
dejó enfriar a temperatura ambiente. El exceso de cloruro de
tionilo se eliminó mediante evaporación en un evaporador rotativo.
El residuo del matraz se trituró con éter (50 ml) y se recogió el
sólido. El producto sólido crudo se recristalizó con
metanol-isopropil éter y el sólido purificado se
retiró (2,83 g, 48%). El hidrocloruro de
2-amino-1-cloro-1-fenilpropano
purificado, se sometió a continuación a hidrogenolisis como sigue.
Se preparó una solución de hidrocloruro de
2-amino-1-cloro-1-fenilpropano
(2,38 g, 0,0137 moles) en una mezcla de 50 ml de etanol/16 ml de
agua, y se transfirió a una botella Parr. En atmósfera de
nitrógeno, una parte del catalizador de 10% de paladio sobre carbón,
se añadió a la solución en la botella Parr. A continuación, la
botella Parr se instaló en un aparato sacudidor Parr y se produjo y
se mantuvo una atmósfera inerte en la botella. La botella Parr se
presurizó a continuación con hidrógeno hasta aproximadamente 50 psi
y se sacudió hasta que dejó de absorberse hidrógeno. El contenido
de la botella Parr se filtró para eliminar el catalizador y el
filtrado se evaporó a presión reducida. para eliminar el etanol. La
solución acuosa restante se alcalinizó con solución de hidróxido de
sodio al 50%. La capa superior aceitosa se extrajo con éter y la
capa de éter se separó de la capa acuosa. El extracto de éter se
secó con un agente de secado y se filtró para eliminar el agente de
secado. El filtrado se concentró para obtener la anfetamina cruda
en forma de un aceite (1,70 g 72,3%).
A continuación se describen el procedimiento de
la invención y los resultados experimentales empleando dicho
procedimiento de la invención. El hidrocloruro de norefedrina es
comercialmente adquirible y se empleó para ilustrar las reacciones
útiles de este procedimiento. Estas condiciones pueden aplicarse
también al hidrocloruro de efedrina o al hidrocloruro de
pseudoefedrina para producir d-metanfetamina. Además, los
expertos en la técnica conocerán la aplicación de este procedimiento
para la preparación de muchos compuestos afines a la anfetamina,
como se describe en el esquema 2. Los procedimientos de la
literatura para la obtención de la anfetamina y metanfetamina
informan de la retención de la configuración del carbono que lleva
el grupo amino (ver p. ej., Noggle, DeRuiter, y Clark, J. Chrom.
Sci. 25,38-42 (1987); Allen and Kiser, J.
Forensic Sciences 32(4), 953-962 (1987)).
Por lo tanto, se espera que la d,l-norefedrina y la
d,l-norpseudoefedrina den el mismo producto, la
d,l-anfetamina y la
1R,2S-(-)-norefedrina y
1S,2S-(+)-norpseudoefedrina se espera
que den la dextroanfetamina [d-anfetamina,
S-(+)-anfetamina]. así pues, se espera que la
d,l-efedrina y la d,l-pseudoefedrina
den el mismo producto, la d,l-metanfetamina, y la
1R,2S-(-)-efedrina y la
1S,2S-(+)-pseudoefedrina se espera que den la
dextrometanfetamina [d-metanfetamina,
S-(+)-metanfetamina]. Las abreviaciones
empleadas en la siguientes tablas son NE para la norefedrina,
O-AcNE para la O-acetilnorefedrina,
N-AcNE para la N-acetilnorefedrina,
O,N-diAcNE para la
O,N-diacetilnorefedrina, Amp para la anfetamina, y
N-AcAmp para la N-acetilanfetamina. Estos
compuestos fueron sintetizados y empleados como referencias para los
análisis HPLC.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Un matraz de fondo redondo de 100 ml de tres
bocas, equipado con un controlador térmico, agitador, condensador,
borboteador de gas, se cargó con 18,77 g (0,10 moles) de
hidrocloruro de d,l-norefedrina, ácido acético (18 ml)
y anhídrido acético (12,24 g, 0,12 moles). La mezcla de reacción se
calentó con una camisa calefactora con controlador térmico ajustado
a 80ºC. Después de que la mezcla de reacción se volviera
transparente, se mantuvo a 80ºC durante 2 horas. Se añadió heptano
(36 ml) a 80ºC a la mezcla de reacción lentamente con rápida
agitación, a continuación la mezcla se dejó enfriar a temperatura
ambiente. La suspensión se agitó durante la noche a temperatura
ambiente y el sólido se recogió por filtración. El sólido granuloso
se secó en condiciones ambientales durante la noche, obteniéndose
18,13 g de producto (89,99% de rendimiento).
El método siguiente es un ejemplo en donde la
reducción del producto intermedio O-acetilnorefedrina tiene
lugar sin aislar la O-acetilnorefedrina.
Un matraz de fondo redondo de 3 bocas, de 100 ml,
equipado con un agitador magnético, condensador y controlador
térmico, se cargó con hidrocloruro de d,l-norefedrina
(9,39 g, 0,050 moles), anhídrido acético (6,12 g, 0,060 moles), y
ácido acético (18 ml). La mezcla de reacción se calentó con una
camisa de calefacción con un controlador térmico ajustado a 80ºC.
Cuando la temperatura alcanzó aproximadamente 60ºC, la mezcla de
reacción se convirtió en exotérmica y la temperatura ascendió a
84ºC. La mezcla de reacción se enfrió a 80ºC y se mantuvo a 80ºC
durante 2 horas. El análisis HPLC de la mezcla de reacción en este
punto dio un 90,69% de O-acetilnorefedrina y 6,88% de
O,N-diacetilnorefedrina. La mezcla de reacción se
agitó durante la noche a temperatura ambiente y a continuación se
diluyó con 20 ml de etanol. La solución resultante se transfirió a
una botella Parr, la cual se purgó con gas nitrógeno y se añadió
aproximadamente 1 g de catalizador paladio al 10% sobre carbón (50%
de agua). La botella Parr se instaló en un aparato agitador Parr y
se inertizó con nitrógeno. A continuación se presurizó la botella
Parr con hidrógeno a 45 psi y a continuación se agitó bajo presión
de hidrógeno y temperatura ambiente. En 10 minutos se observó una
caída de la presión de 3 psi. El controlador de la temperatura de
la botella Parr se ajustó a 55ºC y se aumentó la presión de 42 psi
a 47 psi. Se registraron los cambios de presión durante las próximas
5 a 6 horas. A continuación, se desconectó el calor y la mezcla de
reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se registró la
presión final y la botella Parr se despresurizó y purgó con
nitrógeno gas. La mezcla se filtró para eliminar el catalizador y el
filtrado se analizó, resultando un contenido de 2,45% de
norefedrina, 57,59% de anfetamina, 20,71% de
O-acetilnorefedrina, 10% de N-acetilanfetamina, y
3,75% de O,N-diacetilnorefedrina. El rendimiento
calculado fue de 3,89 g (57%).
Como se ha descrito más arriba, el hidrocloruro
de O-acetilnorefedrina puede prepararse con un buen
rendimiento a partir del hidrocloruro de norefedrina calentando con
anhídrido acético (de preferencia 1,2 a 2,0 equivalentes) en ácido
acético (de preferencia 1 a 2 ml/g de hidrocloruro de norefedrina)
en una reacción levemente exotérmica a 50-80ºC
durante 2 horas, aunque las temperaturas de la reacción exotérmica
pueden exceder de 80ºC. En general, cuando se emplea menos de un 20%
de exceso de anhídrido acético, queda alguna norefedrina sin
reaccionar, por ejemplo cuando se emplea un 10% en exceso de
anhídrido acético, reacciona sólo aproximadamente un 80% del
hidrocloruro de norefedrina. Se descubrió que la cantidad de ácido
acético empleado no parece ser crítica, dado que la reacción se
efectuó bien con 1 ó bien con 2 ml/g de hidrocloruro de norefedrina
y pudo agitarse sin dificultad a 1 ml/g. Cuando no se empleó ningún
ácido acético, sin embargo, el producto obtenido consistió en una
mezcla de 16,71% de norefedrina, 67,08% de
O-acetilnorefedrina y 14,43% de
O,N-diacetilnorefedrina. Los resultados de otras
preparaciones de laboratorio están resumidos en la tabla 1.
| Resumen de las acetilaciones del hidrocloruro de norefedrina | |||||||
| Experimento | % de | % O-AcNE | % Amp | % N-AcNE | % NE | % N-AcAmp | % O,N-diAcNE |
| rendimiento | |||||||
| A | * | 90.8 | - | - | <1 | – | 6.3 |
| C | 80.1 | 92.98 | - | - | - | - | 3.74 |
| D | 52.2 | 98.43 | - | - | 1.57 | - | - |
| E | 26.8 | 97.5 | - | - | 2.5 | - | - |
| F | 85.5 | 95.7 | - | - | - | - | - |
| Experimento | % de | % O-AcNE | % Amp | % N-AcNE | % NE | % N-AcAmp | % O,N-diAcNE |
| rendimiento | |||||||
| G | 56.9 | 100 | - | - | - | - | - |
| H | 95.2 | - | - | - | - | - | - |
| I | 90.0 | - | - | - | - | - | - |
| L | 82.7 | 89.44 | 0.832 | - | - | - | 9.06 |
| Z | 99.18 | 89.39 | - | - | - | - | - |
| * el producto no se aisló: la mezcla de reacción se llevó al paso de reducción (experimento B, tablas 3, 4 y 7). |
\vskip1.000000\baselineskip
La tabla 1 muestra los productos secundarios
encontrados en varios experimentos de acetilación. Se encontraron
pequeñas cantidades de norefedrina sin reaccionar y
O,N-diacetilnorefedrina, como productos secundarios en
los productos aislados. La señal para la anfetamina en el
experimento L puede ser un artefacto.
Para aumentar la velocidad de cristalización de
la sal del hidrocloruro de O-acetilnorefedrina y ayudar a la
eliminación del ácido acético y cualquier exceso de anhídrido
acético que pueda estar presente, la mezcla de reacción se trató con
heptano (experimento I), metil terc-butil éter
(experimentos F y H), etanol (experimento G), isopropanol,
metilisobutil cetona, acetonitrilo, acetato de etilo,
tetrahidrofurano u otro disolvente en el cual el producto tiene
poca solubilidad. El producto sólido que se formó se recogió por
filtración. El heptano fue el disolvente preferido, dado que el
sólido obtenido era denso y no pareció haberse solvatado tanto como
lo fue con otros disolventes.
La velocidad de la reacción de acetilación se
demostró por los resultados de los análisis por cromatografía
líquida de alta resolución (HPLC) de una reacción a varios
intervalos de tiempo (experimento A). Estos resultados vienen dados
en la tabla 2 y muestran que la reacción es casi completa a los 20
minutos de la mezcla de reacción, convirtiéndose en
transparente.
| O-Acetilación del (\pm) hidrocloruro de norefedrina | ||||
| Tiempo (minutos) | % NE | % N-AcNE | % O-AcNE | % O,N-diAcNE |
| 0* | 21.14 | - | 71.68 | 4.79 |
| 20 | 3.48 | - | 89.53 | 5.49 |
| 40 | <2 | - | 91.91 | 6.11 |
| 90 | <1 | - | 90.92 | 6.47 |
| 120 | <1 | - | 90.80 | 6.30 |
| *tiempo cero: momento en el cual se observó que la mezcla de reacción calentada se volvía transparente |
\vskip1.000000\baselineskip
El precursor comercialmente adquirible de la
dextroanfetamina es la
1R,2S-(-)-norefedrina. Se han hecho
tentativas para O-acetilar la base libre de la norefedrina,
pero se obtuvo predominantemente N-acetilanfetamina de
acuerdo con el análisis de la región del carbonilo del espectro de
infrarrojos. En un experimento, la base libre de la norefedrina en
ácido acético se trató con 0,5 equivalentes de ácido sulfúrico y a
continuación se trató con 1,1 equivalentes de anhídrido acético
calentando a 63ºC para obtener una solución transparente. La
reducción catalítica seguida de alcalinización dio un aceite que
estaba compuesto de 13,96% de anfetamina y 68% de norefedrina, una
indicación de que el procedimiento de acetilación sobre la sal
sulfato tenía sólo un éxito parcial. En otro experimento una parte
de 0,10 moles de hidrocloruro de norefedrina se acetiló con un 20%
de exceso de anhídrido acético en 2 ml de ácido acético/g de sal, y
la reacción progresó por espacio de 2 horas (tabla 2). La mezcla de
reacción se diluyó con 130 ml de agua y se sometió a hidrogenación
catalítica durante 22 horas para obtener 10,4 g de aceite. El
prolongado tiempo de reacción se atribuyó a la presencia de ácido
acético en la mezcla de reducción. El rendimiento de la anfetamina
a partir del hidrocloruro de norefedrina basado sobre el peso del
producto y el análisis por HPLC es del 66% (experimentos A y B).
Para estos experimentos puede verse que los mejores resultados se
obtuvieron con las sales de la fenilpropilamina o norefedrina,
particularmente la sal del hidrocloruro.
Un matraz de fondo redondo de 500 ml de 3 bocas,
equipado con agitador, embudo de adición, condensador, y controlador
térmico, se cargó con hidrocloruro de O-acetilnorefedrina
(47,0 g, 0,205 moles), 131 ml de agua y 1,0 g de catalizador de 10%
de paladio sobre carbón (50% de agua). A continuación, se preparó
una solución de formiato de amonio (HCOONH_{4}; 15,50 g, 0,246
moles) en 20 ml de agua. La mezcla de reacción en el matraz de
fondo redondo de tres bocas se calentó a continuación en un baño de
agua de temperatura controlada a 71ºC. Cuando la temperatura de la
mezcla de reacción alcanzó los 68ºC, se añadieron aproximadamente 6
ml de la solución de formiato de amonio en porciones de 2 ml a la
mezcla de reacción a intervalos de 5 minutos. Cuando la evolución
del gas empezó a decaer, se añadió gota a gota el resto de la
solución de formiato de amonio, y la mezcla de reacción se agitó en
el baño de agua durante aproximadamente una hora. A continuación se
desconectó el controlador de la temperatura del baño del agua y se
dejó que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente
mientras se agitaba durante la noche. La mezcla de reacción
enfriada se filtró a continuación para eliminar el catalizador y el
filtrado se trató con 26 ml (0,50 moles) de solución al 50% de
hidróxido de sodio. La mezcla de reacción alcalinizada se transfirió
a continuación a un embudo de separación y se dejó en reposo
durante 0,5 horas. La capa acuosa del fondo se separó de la capa
aceitosa superior, y la capa aceitosa se recuperó (40,83 g). El
aceite se analizó y el análisis dio los siguientes resultados;
ensayo GLC en % en peso: 60,18% de anfetamina; titración de Karl
Fischer: 23,15% de agua; análisis HPLC: 79,03% de anfetamina,
14,06% de N-acetilnorefedrina, 5,49% de
N-acetilanfetamina y 0,76% de norefedrina; rendimiento
calculado: 24,6 g de anfetamina (88,8%).
Se cargó una botella Parr con hidrocloruro de
O-acetilnorefedrina (11,43 g) y 75 ml de agua. La botella
Parr se inundó con nitrógeno y se añadió el catalizador. La botella
se sacudió a continuación en un aparato Parr con una presión inicial
de 55 psi. Después de 2 horas, la presión cayó a 4 psi (en el
depósito). La botella Parr se sacudió durante otra hora para
asegurar la finalización de la hidrogenolisis y a continuación se
despresurizó y se llenó de nitrógeno. El contenido de la botella
Parr se filtró a continuación para eliminar el catalizador y el
filtrado se alcalinizó con 15 ml de solución al 50% de hidróxido de
sodio y la mezcla se dejó en reposo durante la noche. A continuación
la mezcla se transfirió a un embudo de separación para separar la
capa acuosa del fondo de la capa aceitosa superior; se recogió la
capa aceitosa (7,00 g). El aceite se analizó y el análisis dio los
siguientes resultados: ensayo GLC % en peso: 63,02% de anfetamina;
análisis HPLC: 87,22 de anfetamina, 10,8% de
N-acetilnorefedrina, 0,37% de
N-acetil-anfetamina; análisis de Karl
Fischer: 23,699% de agua; rendimiento calculado: 4,41 g de
anfetamina (65,33%).
La reducción del hidrocloruro de
O-acetilnorefedrina a anfetamina tiene lugar por
hidrogenación catalítica o bien por hidrogenación catalítica por
transferencia. La hidrogenación catalítica puede efectuarse en
aproximadamente cuatro horas a temperatura ambiente en agua
empleando como catalizador un 10% de paladio sobre carbón (50% de
humedad con agua) a 50-55 psi de presión de
hidrógeno en un sacudidor Parr. Empleando este método, la mayor
parte de la absorción de hidrógeno tiene lugar dentro de 2 horas.
La hidrogenación catalítica por transferencia empleando formiato de
amonio y 10% de paladio sobre carbón (50% de humedad con agua)
en agua, es completa en 20-30 minutos desde la
iniciación de la reacción si la solución de formiato de amonio se
añade en una porción.
Los resultados de los experimentos de
hidrogenación del laboratorio están mostrados en las tablas 3 y 4.
En la tabla 4 el % en peso de anfetamina se determinó mediante GLC
y el % de la composición se determinó mediante HPLC.
| Condiciones de la reacción empleadas en la hidrogenación catalítica del hidrocloruro de O-acetilnorefedrina | |||||
| Experimento | g (moles) | Disolvente (mL) | mL/g | Tiempo (horas) | Rendimiento del crudo g (%) |
| AA | 10.04 | H_{2}O (100) | 4.96 | 3.75 | 6.9 (>100%) |
| (0.044) | |||||
| BB | 6.00 (0.026) | H_{2}O (50) | 25 | 1.5 | 3.44 (98) |
| EtOH (100) | |||||
| CC | 11.48 (0.05) | H_{2}O (100) | 8.7 | 4.5 | - |
| B | 22.95 | H_{2}O (114) | 6.54 | 23 | 10.4 (77) |
| (0.10)** | HOAc (36) | ||||
| N | 11.48 | H_{2}O (50) | 4.36 | 4 | 5.18 (76.7) |
| (0.050) | |||||
| T | 22.95 (0.10) | H_{2}O (70) | 3.05 | 22.5 | 13.65 (>100) |
| V | 11.45 | H_{2}O (75) | 6.55 | 2 | 7.00 (>100) |
| (0.050) | |||||
| Y | 22.95 (0.10) | H_{2}O (137) | 5.97 | 2+2* | 14.66 (>100) |
| *Reducción estimada > 95%, completa en 2 horas, pero dadas otras 2 horas en el aparato Parr para asegurar que la | |||||
| absorción de hidrógeno había sido completa | |||||
| **A partir del experimento A |
| Análisis de los productos de la hidrogenación catalítica | ||||||||
| Experimento | % de rend. | Wt % | % O-AcNE | %Amp | % N-AcNE | % NE | % | % |
| (crudo) | Amp | N-AcAmp | O,N-diAcNE | |||||
| B | 77* | 75.23 | - | 86.3 | 6.7 | 1.3 | 2.7 | 2.67 |
| N | 76.7 | 83.07 | - | 82.7 | 15.73 | 0.8 | 0.21 | - |
| T | 101 | 68.86 | - | 91.16 | 4.65 | 0.26 | 2.55 | - |
| V | 104 | 63.02 | - | 87.72 | 10.8 | 0.07 | 0.37 | - |
| Y | 109 | 73.12 | 0.32 | 93.92 | 4.79 | 0.63 | 0.24 | - |
| *calculado a partir del hidrocloruro de norefedrina |
La solubilidad del hidrocloruro de
O-acetilnorefedrina en agua es de 5,5
ml/g(experimento X). Las reacciones de hidrogenación a
concentraciones en agua iguales o mayores de 5,5 ml/g parecen ser
aproximadamente 90-95% completas en 2 horas
(experimento T). La presencia de ácido acético parece retrasar la
reducción (experimento B). El etanol reduce la solubilidad de la
sal y así puede requerir un mayor volumen de disolvente para que la
hidrogenación tenga lugar fácilmente (experimento BB). Si se emplea
el ácido acético o bien el etanol, es necesario un paso extra en el
acabado para eliminar el disolvente orgánico. Esto hace que el agua
sea un excelente disolvente para la reducción catalítica dado que
el volumen no es excesivo, no es inflamable y es barato. Un
riguroso purgado del recipiente de hidrogenación con un gas inerte
antes de cargar el catalizador de paladio, no es necesario con el
agua, como sería si se tratara de un disolvente inflamable. La
anfetamina obtenida de los experimentos T, V e Y se separa de la
solución acuosa después de alcalinizar más bien que extrayendo con
un disolvente. La anfetamina cruda muestra por análisis Karl
Fischer un contenido en agua del 23-24%. Esto sucede
para rendimientos superiores al 100% y menores del % en peso de
valores de anfetamina.
Para la hidrogenación catalítica por
transferencia, una mezcla de hidrocloruro de
O-acetilnorefedrina, agua, y 10% de paladio sobre carbón (50%
húmedo con agua) puede tratarse con 1,2 equivalentes de formiato de
amonio y calentarse hasta que tiene lugar una reacción exotérmica
acompañada por un desprendimiento de gas. La reacción ha sido
completa cuando disminuye el desprendimiento de gas.
Los resultados de los experimentos empleando la
hidrogenación catalítica por transferencia están mostrados en la
tabla 5. Estas reacciones se efectuaron a temperaturas entre
60ºC-80ºC excepto para la temperatura más alta que
se alcanzó en la reacción exotérmica.
| Hidrogenación catalítica por transferencia del hidrocloruro de O-acetilnorefedrina con formiato de amonio | ||||||||
| Experimento | % de | Wt % | % | % Amp | % | % NE | % | % |
| rendimiento | Amp | O-AcNE | N-AcNE | N-AcAmp | O,N-diAcNE | |||
| DD | 81.9 | 57.40 | - | - | - | - | - | - |
| M | 67.0 | 81.80 | - | 86.23 | 9.57 | - | 1.9 | - |
| O | 73.4 | 92.18 | - | 91.75 | 4.76 | 1.05 | 1.87 | - |
| P | 45.9 | - | - | 96.16 | 2.64 | 0.43 | 0.59 | - |
| Q | 83.6 | - | - | 90.19 | 7.91 | 0.63 | 0.84 | - |
| R | 89.3 | 71.52 | - | 88.86 | 7.87 | 0.92 | 1.97 | - |
| S | 90.4 | 70.0 | - | 81.19 | 13.84 | 0,43 | 4.22 | - |
| U | 147.0 | 60.18 | - | 79.03 | 14.60 | 0.76 | 5.49 | - |
Las cantidades de reactantes para la
hidrogenación catalítica por transferencia presentados en la tabla 5
están mostrados en la tabla 6.
\vskip1.000000\baselineskip
| Cantidades de reactantes en la hidrogenación catalítica por transferencia | |||||
| Experimento | O-AcNE\cdotHCl | Disolvente* | Gramos de | Rendimiento del crudo | % Amp. |
| formiato de | (% de rendimiento) | ||||
| amonio (moles) | |||||
| DD | 4.98 g | 100 mL | 4.98 g | 2.4 g | 57.4% en área |
| (0.0217 moles) | metanol | (0.08 moles) | (81.9%) | ||
| M | 4.98 g | 10 mL agua (AF) | 5.03 g | 1.97 g | 86.2% en área |
| (0.0217 moles) | 10 mL MeOH | (0.08 moles) | (67%) | ||
| (OAcNE) |
| Experimento | O-AcNE\cdotHCl | Disolvente* | Gramos de | Rendimiento del crudo | % Amp. |
| formiato de | (% de rendimiento) | ||||
| amonio (moles) | |||||
| O | 5.74 g | 20 mL agua | 3.15 g | 2.48 g | 92.18% en peso |
| (0.025 moles) | (OAcNE) 10 mL | (0.05 moles) | (73,4%) | ||
| agua (AF) | |||||
| P | 5.74 g | 20 mL agua | 2.36 g | 1.55 g | 96.16% en área |
| (0.025 moles) | (OAcNE) | (0.0375 moles) | (45.9%) | ||
| 10 mL agua (AF) | |||||
| Q | 5.74 g | 20 mL agua | 1.58 g | 2.82 g | 90.2% en área |
| (0.025 moles) | (OAcNE) | (0.025 moles) | (83.6%) | ||
| 10 mL agua (AF) | |||||
| R | 11.48 g | 33 mL agua | 3.78 g | 6.03 g | 71.5% en ** |
| (0.05 moles) | (OAcNE) | (0.06 moles) | (89.3%) | peso | |
| 20 mL agua (AF) | |||||
| S | 22.95 g | 69 mL agua | 7,56 g | 12.2 g | 70.0% en ** |
| (0.10 moles) | (OAcNE) | (0.12 moles) | (90.4%) | peso | |
| 10 mL agua (AF) | |||||
| U | 47.0 g | 131 mL agua | 15.50 g | 40.87 g | 60.18% en ** |
| (0.025 moles) | (OAcNE) | (0.246 moles) | (147%) | peso | |
| 20 mL agua (AF) | |||||
| * 2 volúmenes del disolvente mostrado donde la solución de formiato de amonio (AF), se añaden separadamente a | |||||
| \hskip0,2cm la solución de OAcNE. HCl | |||||
| ** la capa de anfetamina se separó sin extracción con éter, después de la alcalinización |
\vskip1.000000\baselineskip
Cuando se emplea un gran exceso de formiato de
amonio, un sólido blanco sublima dentro del condensador. La
sublimación se observó no solamente con un 10-20% en
exceso de formiato de amonio. Un exceso de 10-20% de
formiato de amonio parece ser suficiente para que la reacción sea
completa. La exotermia y desprendimiento de gas fueron observadas
también a aproximadamente 52ºC en el experimento DD que se realizó
en metanol.
En los dos tipos de reacciones por
hidrogenolisis, el acabado final, con una excepción, consiste en
filtrar la mezcla de reacción para eliminar el catalizador paladio
sobre carbón, alcalinizando el filtrado hasta pH 14, separando la
capa acuosa de la capa de anfetamina, y destilando la anfetamina. La
excepción en cuestión fue el experimento DD en el cual se concentró
la mezcla de reacción filtrada y el residuo se disolvió en agua y se
alcalinizó. Los dos tipos de reacciones de hidrogenolisis son
comparables en cuanto a eficiencia, siendo la hidrogenación
catalítica por transferencia la más rápida. Sin embargo, existe una
cuestión de seguridad puesto que existe un período de inducción en
la hidrogenación catalítica por transferencia que va acompañado de
un considerable desprendimiento de gas cuando la reacción da
comienzo. La reacción puede controlarse parcialmente con la adición
inicial de solo aproximadamente el 25% del formiato de amonio en
forma de solución acuosa y calentando la mezcla hasta que la
reacción da comienzo. El resto de la solución de formiato de amonio
puede añadirse a continuación a una velocidad convenien-
te.
te.
El formiato de amonio parece catalizar el
reagrupamiento del hidrocloruro de O-acetilnorefedrina en
N-acetilnore-
fedrina. Se agitaron tres muestras de hidrocloruro de O-acetilnorefedrina (experimento Z, recristalizado) con agua durante seis horas respectivamente a temperatura ambiente, a 60ºC, y a 60ºC con adición de formiato de amonio. Se extrajeron muestras a determinados intervalos, para su análisis por HPLC. A temperatura ambiente, el porcentaje de hidrocloruro de O-acetilnorefedrina disminuyó de 99,30 a 99,21% durante un período de 6 horas y el porcentaje de N-acetilnorefedrina aumentó de 0,10% a 0,21%. A 60ºC el porcentaje de hidrocloruro de O-acetilnorefedrina disminuyó de 99,18 a 97,79% con el porcentaje de N-acetilnorefedrina aumentando de 0,21% a 1,1% durante un período de 6 horas. Con la mezcla de formiato de amonio a 60ºC, el porcentaje de hidrocloruro de O-acetilnorefedrina cayó a 91,23 en 30 minutos y a 77,20% en 6 horas mientras que la cantidad de N-acetilnorefedrina aumentó de 7,51% a 20,95%. La ruta de hidrogenación catalítica pareció por lo tanto ser más conveniente que la hidrogenación catalítica por transferencia en vistas al período de inducción, desprendimiento de gas, y potencial reagrupamiento.
fedrina. Se agitaron tres muestras de hidrocloruro de O-acetilnorefedrina (experimento Z, recristalizado) con agua durante seis horas respectivamente a temperatura ambiente, a 60ºC, y a 60ºC con adición de formiato de amonio. Se extrajeron muestras a determinados intervalos, para su análisis por HPLC. A temperatura ambiente, el porcentaje de hidrocloruro de O-acetilnorefedrina disminuyó de 99,30 a 99,21% durante un período de 6 horas y el porcentaje de N-acetilnorefedrina aumentó de 0,10% a 0,21%. A 60ºC el porcentaje de hidrocloruro de O-acetilnorefedrina disminuyó de 99,18 a 97,79% con el porcentaje de N-acetilnorefedrina aumentando de 0,21% a 1,1% durante un período de 6 horas. Con la mezcla de formiato de amonio a 60ºC, el porcentaje de hidrocloruro de O-acetilnorefedrina cayó a 91,23 en 30 minutos y a 77,20% en 6 horas mientras que la cantidad de N-acetilnorefedrina aumentó de 7,51% a 20,95%. La ruta de hidrogenación catalítica pareció por lo tanto ser más conveniente que la hidrogenación catalítica por transferencia en vistas al período de inducción, desprendimiento de gas, y potencial reagrupamiento.
La anfetamina obtenida a partir de varias
reacciones de hidrogenolisis de ambos tipo, se analizó mediante
HPLC y/o GLC y los resultados se resumieron en la tabla 7. Se
obtuvieron los productos de los experimentos del experimento P y el
experimento Q por extracción con éter y secado del extracto para
eliminar toda el agua. El producto obtenido en los experimentos R,
S y U, se demostró mediante análisis de Karl Fischer, que contenía
agua y dicho contenido se compensó en el % en peso de los análisis
de anfetamina. El tanto por ciento de rendimiento en anfetamina se
calculó a partir del peso real del producto aislado y del
porcentaje de anfetamina encontrado en el producto determinado por
los análisis GLC ó HPLC en % en peso. La composición del producto es
el % del área del análisis.
| Rendimiento del crudo y real de la anfetamina partir de ambos métodos de reducción | |||||
| Experimento | Reacción tamaño | Rendimiento del | % en peso Amp | Rendimiento | % de |
| (moles) | crudo (g) | calculado Amp (g) | rendimiento Amp | ||
| B^{1} | 0.10 | 10.4 | 75.23 | 7.82 | 58.0 |
| N^{1} | 0.05 | 6.75 | 83.7 | 4.34 | 64.2 |
| T^{1} | 0.10 | 13.65 | 68.86 | 9.35 | 69.6 |
| V^{1} | 0.05 | 7.00 | 63.02 | 4.41 | 66.1 |
| Y^{1} | 0.10 | 14.66 | 73.32 | 10.70 | 79.3 |
| M^{2} | 0.022 | 1.97 | 81.8 | 1.61 | 55.0 |
| O^{2} | 0.025 | 2.48 | 81.8 | 1.61 | 55.0 |
| P^{2} | 0.025 | 1.55* | 96.16 | 1.44 | 42.8 |
| Q^{2} | 0.10 | 2.82* | 90.2 | 2.54 | 75.4 |
| R^{2} | 0.05 | 6.03 | 71.52 | 4.31 | 63.9 |
| S^{2} | 0.10 | 12.2 | 70.0 | 8.54 | 63.3 |
| U^{2} | 0.205 | 40.83 | 60.18 | 24.57 | 88.8 |
| ^{1}Hidrogenación catalítica | |||||
| ^{2}hidrogenación catalítica por transferencia | |||||
| *producto obtenido en estas reacciones por extracción con éter y extracto seco |
En lugar de tener los datos del % en peso de
anfetamina, se empleó el % del área de la anfetamina en la mezcla
del producto, para calcular el rendimiento esperado de anfetamina.
En otras reacciones el producto obtenido no estaba seco.
Todas las publicaciones, solicitudes de patentes,
patentes y otras referencias mencionadas en la presente se
incorporan como referencia en su totalidad. Además, a no ser que se
diga otra cosa, todos los términos técnicos y científicos empleados
en la presente tienen el mismo significado habitualmente dado por un
experto en la técnica al cual incumba esta invención.
Como está prescrito, la descripción anterior
incluye la mejor manera contemplada actualmente para llevar a cabo
la invención. Debe hacerse notar que la invención ha sido descrita
con referencia a numerosas versiones y ejemplos específicos; se
enfatiza que estas versiones y ejemplos no se han construido para
limitar la invención sino meramente con el propósito de describir
los principios generales de la invención e ilustrar la invención.
Por lo tanto, aunque se han descrito métodos adecuados, aparatos y
materiales adecuados para la práctica o análisis de la presente
invención, otros métodos adecuados, aparatos y materiales similares
o equivalentes adecuados a los descritos en la presente, que ya son
bien conocidos en la técnica o se desarrollarán de aquí en adelante,
pueden también emplearse sin salirse del espíritu o ámbito de la
invención. Dado que estos varios equivalentes y substituciones
serán reconocidos por los expertos en la técnica en vista de la
descripción anterior, se contemplan que están dentro del ámbito de
la presente invención como se definen en las reivindicaciones
anexas. Las reivindicaciones anexas definen únicamente el ámbito de
la invención.
Claims (53)
1. Un procedimiento para la preparación del
compuesto de fórmula I:
a partir de una sal de
fenilpropanolamina de fórmula
II
a través del compuesto intermedio
de fórmula
III
en
donde:
R_{1} es hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 8
átomos de carbono;
cada R_{2} es independientemente entre sí,
hidrógeno, halógeno, un grupo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono,
grupos alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo de 1 a
8 átomos de carbono substituido con 1 a 5 halógenos, grupos alcoxilo
de 1 a 8 átomos de carbono substituidos con 1 a 5 halógenos, o
ambos R_{2} juntos cuando sobre carbonos adyacentes constituyen
un -O(CH_{2})_{x}O- en donde x es 1 a 4, formando
con ello una estructura anular fusionada con el grupo fenilo.
R_{3} es un grupo alquilo de 1 a 8 átomos de
carbono, un grupo aralquilo de 1 a 12 átomos de carbono, un grupo
alcarilo de 1 a 12 átomos de carbono o un grupo fenilo, cada uno
opcionalmente substituido con 1 a 5 substituyentes seleccionados
entre halógeno, hidroxilo, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
y
HX es un equivalente de un ácido orgánico o
inorgánico, comprendiendo el proceso:
(a) acilación de la sal de fenilpropanolamina de
fórmula II con un agente acilante en un disolvente a temperatura
elevada para obtener una mezcla de reacción que contiene una sal de
fenilpropanolamina O-acilada de fórmula III la cual puede
aislarse por la adición de un disolvente de cristalización, u
opcionalmente esta mezcla puede emplearse en el próximo paso;
y
(b) hidrogenación de la sal de fenilpropanolamina
O-acilada para obtener el compuesto de fórmula I en
presencia de un catalizador.
2. El procedimiento de la reivindicación 1, en
donde el agente acilante se selecciona del grupo formado por:
anhídrido acético, cloruro de acetilo, anhídrido propiónico,
cloruro de propionilo, anhídrido butírico y cloruro de
butirilo.
3. El proceso de la reivindicación 1, en donde el
agente acilante es un compuesto de fórmula
R_{3}C(O)X, en donde:
X es un halógeno; y
R_{3} es un grupo alquilo de 1 a 8 átomos de
carbono, un grupo aralquilo de 1 a 12 átomos de carbono, un grupo
alcarilo de 1 a 12 átomos de carbono o un grupo fenilo, cada uno
opcionalmente substituido con 1 a 5 substituyentes seleccionados
entre halógeno, hidroxilo, o alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono.
4. El procedimiento de la reivindicación 3, en
donde R_{3} es un grupo metilo.
5. El procedimiento de la reivindicación 1, en
donde el agente acilante es un compuesto de fórmula
R_{3}C(O)O(O)CR_{3}', en donde:
R_{3} y R_{3}' son independientemente entre
sí, un grupo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo aralquilo
de 1 a 12 átomos de carbono, un grupo alcarilo de 1 a 12 átomos de
carbono o un grupo fenilo, cada uno de ellos opcionalmente
substituido con 1 a 5 substituyentes seleccionados entre halógeno,
hidroxilo o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
6. El procedimiento de la reivindicación 5, en
donde R_{3} y R_{3}' son grupos metilo.
7. El procedimiento de la reivindicación 1, en
donde HX se selecciona del grupo formado por ácido fluorhídrico,
ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido
sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido fórmico, ácido
acético, ácido propiónico, ácido benzoico, ácido tartárico, ácido
succínico, ácido oxálico, ácido aspártico, ácido sacárico y ácido
málico.
8. El procedimiento de la reivindicación 1, en
donde HX es un ácido carboxílico, ácido dicarboxílico o ácido
tricarboxílico.
9. El procedimiento de la reivindicación 1, en
donde el compuesto de fórmula I es la anfetamina.
10. El procedimiento de la reivindicación 9, en
donde la anfetamina es la d,l-anfetamina.
11. El procedimiento de la reivindicación 9, en
donde la anfetamina es la
S-(+)-anfetamina.
12. El procedimiento de la reivindicación 9, en
donde la anfetamina es la
R-(-)-anfetamina.
13. El procedimiento de la reivindicación 1, en
donde el compuesto de fórmula I es la metanfetamina.
14. El procedimiento de la reivindicación 13, en
donde la metanfetamina es la
S-(+)-metanfetamina.
15. El procedimiento de la reivindicación 13, en
donde la metanfetamina es la
R-(-)-metanfetamina.
16. El procedimiento de la reivindicación 1, en
donde se añade ácido acético,ácido propiónico o ácido butírico a la
sal de fenilpropanolamina como disolvente, antes o al mismo tiempo
que el agente acilante.
17. El procedimiento de la reivindicación 1, en
donde el paso de hidrogenación (b) se realiza empleando una
hidrogenación catalítica.
18. El procedimiento de la reivindicación 17, en
donde la hidrogenación catalítica se realiza empleando un
catalizador de metal precioso.
19. El procedimiento de la reivindicación 18, en
donde el catalizador de metal precioso se selecciona del grupo
formado por platino, paladio, rutenio, osmio, iridio, rodio y
mezclas de los mismos.
20. El procedimiento de la reivindicación 19, en
donde el catalizador de metal precioso está en forma de un metal o
aleación finamente dividido o con un área de gran superficie.
21. El procedimiento de la reivindicación 19, en
donde el catalizador de metal precioso se obtiene convirtiendo un
compuesto precursor en el catalizador activo antes o durante la
hidrogenación.
22. El procedimiento de la reivindicación 19, en
donde el catalizador de metal precioso se distribuye sobre un
soporte inorgánico.
23. El procedimiento de la reivindicación 20, en
donde el soporte inorgánico se selecciona del grupo formado por:
carbón, carbón activado, óxidos metálicos, carbonatos metálicos y
sulfatos metálicos.
24. El procedimiento de la reivindicación 18, en
donde el catalizador de metal precioso es el paladio sobre
carbón.
25. El procedimiento de la reivindicación 1, en
donde el paso de hidrogenación (b) se efectúa empleando la
hidrogenación catalítica por transferencia con un agente de
hidrogenación.
26. El procedimiento de la reivindicación 25, en
donde la hidrogenación catalítica por transferencia se efectúa
empleando un catalizador de metal precioso.
27. El procedimiento de la reivindicación 26, en
donde el catalizador de metal precioso se selecciona del grupo
formado por: platino, paladio, rutenio, osmio, iridio, rodio y
mezclas de los mismos.
28. El procedimiento de la reivindicación 27, en
donde el catalizador de metal precioso está en forma de un metal o
aleación finamente dividida o con un área de gran superficie.
29. El procedimiento de la reivindicación 28, en
donde el catalizador de metal precioso se obtiene por conversión de
un compuesto protector en el catalizador activo antes o durante la
hidrogenación.
30. El procedimiento de la reivindicación 27, en
donde el catalizador de metal precioso es el paladio sobre
carbón.
31. El procedimiento de la reivindicación 25, en
donde el agente de hidrogenación se selecciona del grupo formado por
formiato de amonio, ácido fórmico, sales de amonio o metálicas de
hipofosfito.
32. El procedimiento de la reivindicación 26, en
donde el agente de hidrogenación se selecciona del grupo formado por
formiato de amonio, ácido fórmico, sales de amonio o metal de
hipofosfito.
33. El procedimiento de la reivindicación 1, en
donde la sal acilada de fenilpropanolamina, obtenida a partir del
paso (a) se aísla antes de realizar el paso (b).
34. El procedimiento de la reivindicación 33, en
donde la sal acilada de fenilpropanolamina, obtenida a partir del
paso (a) se aísla añadiendo un disolvente de cristalización a la
mezcla de reacción que contiene la sal acilada de la
fenilpropanolamina.
35. El procedimiento de la reivindicación 34, en
donde el disolvente de cristalización se selecciona del grupo
formado por: pentano, hexano, heptano, octano, metil
terc-butil éter, metil isobutil cetona, etanol, propanol,
isopropanol, butanol y mezclas de los mismos.
36. El procedimiento de la reivindicación 35, en
donde el disolvente de cristalización es el heptano.
37. El procedimiento de la reivindicación 1, en
donde la sal acilada de fenilpropanolamina obtenida a partir del
paso (a), no se aísla antes de efectuar el paso (b).
38. El procedimiento de la reivindicación 1, en
donde el carbono que lleva el grupo amino en la sal de
fenilpropanolamina tiene la configuración racémica.
39. El procedimiento de la reivindicación 1, en
donde el carbono que lleva el grupo amino en la sal de
fenilpropanolamina tiene la configuración S.
40. El procedimiento de la reivindicación 1, en
donde la sal de fenilpropanolamina se selecciona del grupo formado
por: 1R,2S-(-)-norefedrina,
1S,2S-(+)-norpseudoefedrina,
1R,2S-(-)-efedrina, y
1S,2S-(+)-pseudoefedrina.
41. El procedimiento de la reivindicación 1, en
donde el compuesto de fórmula I es
S-(+)-metanfetamina y la sal de
fenilpropanolamina se selecciona del grupo formado por
1R,2S-(-)-efedrina y
1S,2S-(+)-pseudoefedrina.
42. El procedimiento de la reivindicación 1, en
donde la cantidad de agente acilante empleado está entre
aproximadamente 1,0 equivalentes y 3,0 equivalentes basados sobre
la cantidad de sal de fenilpropanolamina.
43. El procedimiento de la reivindicación 42, en
donde la cantidad de agente acilante empleado está entre
aproximadamente 1,1 equivalentes y 2,5 equivalentes basados sobre
la cantidad de sal de fenilpropanolamina.
44. El procedimiento de la reivindicación 43, en
donde la cantidad de agente acilante empleado está entre
aproximadamente 1,1 equivalentes y 2,0 equivalentes basados sobre
la cantidad de sal de fenilpropanolamina.
45. El procedimiento de la reivindicación 44, en
donde la cantidad de agente acilante empleado está entre
aproximadamente 1,2 equivalentes y 1,5 equivalentes basados sobre
la cantidad de sal de fenilpropanolamina.
46. El procedimiento de la reivindicación 1, en
donde la temperatura de la mezcla de reacción del paso (a) es entre
50ºC y 100ºC.
47. El procedimiento de la reivindicación 46, en
donde la temperatura de la mezcla de reacción del paso (a) es entre
60ºC y 90ºC.
48. El procedimiento de la reivindicación 47, en
donde la temperatura de la mezcla de reacción del paso (a) es entre
70ºC y 85ºC.
49. El procedimiento de la reivindicación 1, en
donde la sal de fenilpropanolamina se obtiene a partir de la base
libre de fenilpropanolamina.
50. El procedimiento de la reivindicación 1, en
donde la sal de fenilpropanolamina es una sal de fenilpropilamina y
un ácido seleccionado del grupo formado por ácido fluorhídrico,
ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido
sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido fórmico, ácido
acético, ácido propiónico, ácido benzoico, ácido tartárico, ácido
succínico, ácido oxálico, ácido málico, ácido aspártico y ácido
sacárico.
51. El procedimiento de la reivindicación 1, en
donde la sal de fenilpropanolamina es una sal de fenilpropilamina y
un ácido seleccionado del grupo formado por ácido carboxílico,
ácido dicarboxílico y ácido tricarboxílico.
52. El procedimiento de la reivindicación 1, en
donde la sal de fenilpropanolamina es una sal de fenilpropilamina y
ácido clorhídrico.
53. Un procedimiento para la obtención del
compuesto de fórmula I
a partir de una sal
O-acilada de fenilpropanolamina de fórmula
III
en
donde:
R_{1} es hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 8
átomos de carbono;
cada R_{2} independientemente entre sí, es un
hidrógeno, halógeno, grupo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono;
grupos alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, grupo alquilo de 1 a 8
átomos de carbono substituido con 1 a 5 halógenos, grupos alcoxilo
de 1 a 8 átomos de carbono substituidos con 1 a 5 halógenos, o
ambos R_{2} juntos constituyen un
-O(CH_{2})_{x}O- en donde x es 1 a 4, formando con
ello una estructura anular fusionada con el grupo fenilo;
R_{3} es un grupo alquilo de 1 a 8 átomos de
carbono; un grupo aralquilo de 1 a 12 átomos de carbono, grupo
alcarilo de 1 a 12 átomos de carbono o un grupo fenilo, cada uno de
ellos opcionalmente substituido con 1 a 5 substituyentes
seleccionados de halógeno, hidroxilo, o alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono; y
HX es un equivalente de un ácido orgánico o
inorgánico, comprendiendo el procedimiento: la hidrogenación de la
sal O-acilada de fenilpropanolamina para obtener el
compuesto de fórmula I.
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