ES2335488T3 - Alquilacion estereoselectiva de piperazinas quirales 2-metil-4-protegidas. - Google Patents
Alquilacion estereoselectiva de piperazinas quirales 2-metil-4-protegidas. Download PDFInfo
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Abstract
Un proceso para preparar un compuesto de Fórmula VIII: en la que X es un sustituyente en el anillo aromático, n es un número entero que varía de 1 a 5 e indica el número de restos X que pueden ser iguales o diferentes, siendo cada X independientemente seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo, halógeno, alquilo halogenado, alcoxi, arilo, ariloxi y heteroarilo y Z se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, alcoxialquilo, arilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y arilalquilo; comprendiendo dicho proceso: (a) hacer reaccionar, en presencia de una base inorgánica en un disolvente, un compuesto de Fórmula IX: en la que X, n y Z son como se han definido anteriormente e Y se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, alquilo halogenado y arilo con dicho arilo estando opcionalmente sustituido con alquilo, nitro o halógeno; con un compuesto de Fórmula X: 21 null y ES 2 335 488 T3 en la que G se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, alquilo halogenado, alcoxi, arilo, ariloxi y arilalcoxi para producir el compuesto de fórmula: (b) retirar el grupo -CO-G por tratamiento con un ácido o una base para producir el compuesto de Fórmula VIII, en la que dicho proceso también forma el compuesto de Fórmula VIII con rendimiento de al menos el 50% con al menos una proporción 2:1 de estereoquímica R,S a estereoquímica S,S respectivamente.
Description
Alquilación estereoselectiva de piperazinas
quirales
2-metil-4-protegidas.
Esta solicitud describe la alquilación
estereoselectiva de piperazinas quirales
2-alquil-4-protegidas,
donde la reacción está catalizada con bases inorgánicas. Esta
solicitud reivindica la prioridad de la solicitud de patente
provisional de Estados Unidos con Nº de Serie 60/368.707, presentada
el 29 de marzo de 2002.
\vskip1.000000\baselineskip
La alquilación estereoselectiva de aminas
quirales con un compuesto de alquilación es una reacción importante
en la síntesis orgánica. En general, se coloca un grupo saliente
adecuado en el compuesto de alquilación, que después se hace
reaccionar con la amina quiral en presencia de una base. La base
absorbe el subproducto ácido. Los grupos salientes adecuados
incluyen restos tales como haluro, mesilato, tosilato y similares.
Típicamente, la base utilizada es una base orgánica tal como una
amina terciaria. Son ejemplos de bases orgánicas adecuadas
piridina, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina,
2,2,6,6-tetrametilpiperidina ("TMP") y
similares. Así, por ejemplo, J. Tagat et al, Bioorg. Med.
Chem. (2001) 11 2143-2146 describen la síntesis
ilustrada en el Esquema 1, en el que se utiliza TMP como base
orgánica en la reacción de alquilación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
La solicitud de patente de Estados Unidos con Nº
de Serie 09/562.814, presentada el 1 de mayo de 2000, y que se
incorpora a la presente como referencia (actualmente documento U.S.
6.391.865), describe la siguiente reacción para la preparación del
compuesto de Fórmula VI. El compuesto de Fórmula VI es un
intermediario en la síntesis del compuesto de Fórmula VII que
también se describe en la solicitud de patente '814 mencionada
anteriormente
\vskip1.000000\baselineskip
La solicitud de patente '814 describe el
compuesto de Fórmula VII como un antagonista del receptor CCR5. Se
sabe que los antagonistas del receptor CCR5 son útiles en el
tratamiento del SIDA y de las infecciones relacionadas con el VIH.
También se ha informado que los receptores CCR5 median en la
transferencia de células en enfermedades inflamatorias tales como
artritis, artritis reumatoide, dermatitis atópica, psoriasis, asma y
alergias, y se espera que los inhibidores de dichos receptores sean
útiles en el tratamiento de dichas enfermedades, y en el
tratamiento de otras enfermedades o afecciones inflamatorias tales
como enfermedad inflamatoria del intestino, esclerosis múltiple,
rechazo de transplante de órganos sólidos y enfermedad de injerto
contra hospedador. En vista de la importancia de los antagonistas
del receptor CCR5, siempre suscitan interés métodos mejorados para
preparar dichos antagonistas y/o sus intermediarios.
Hay dos criterios importantes en la alquilación
estereoselectiva de las aminas. Es importante obtener altos
rendimientos del producto deseado y es importante producir el
producto con gran pureza quiral. Así, por ejemplo, en la reacción
ilustrada en el Esquema 1, hay dos centros quirales en los
materiales de partida, con la configuración R y S,
respectivamente. Sería ideal obtener un alto rendimiento del
compuesto producido de Fórmula III, aunque también es preferible
obtener el (S,S) del producto (en esa reacción particular) en
el mayor grado posible (Un centro quiral experimenta la inversión
durante la reacción, tal como se indica). Esto se puede expresar
también como alta estereoselectividad o alta relación de
selectividad de la reacción. En las reacciones en las que se emplea
una base orgánica como catalizador, como las descritas anteriormente
en el Esquema 1, se obtienen rendimientos de aproximadamente el
50-65% del producto con una relación de selectividad
de 3:1 del isómero deseado (S,S) con respecto al isómero
(R,S) indeseado. Esto requiere otras etapas de separación,
incrementando así el coste. Sería deseable obtener una mayor
selectividad del isómero deseado, preferiblemente también con altos
rendimientos, con una cantidad mínima de etapas adicionales en el
proceso, cuando sea necesario.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
En una realización, esta invención muestra un
proceso de alquilación estereoselectiva para preparar un compuesto
de Fórmula VIII:
- en la que X es un sustituyente en el anillo aromático
- n es un número entero que varía de 1 a 5 e indica el número de restos X que pueden ser iguales o diferentes, donde cada X se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, halógeno, alquilo halogenado, alcoxi, arilo, ariloxi y heteroarilo y
- Z se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, alcoxialquilo, arilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y arilalquilo;
- comprendiendo dicho proceso:
- (a)
- hacer reaccionar, en presencia de un catalizador inorgánico, en un disolvente, un compuesto de Fórmula IX:
- en la que X, n y Z son como se han definido anteriormente e Y se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, alquilo halogenado o arilo, donde dicho arilo está opcionalmente sustituido con alquilo, nitro o halógeno;
- con un compuesto de Fórmula X:
- en la que G se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, alquilo halogenado, alcoxi, arilo, ariloxi y arilalcoxi y
- (b)
- retirar el grupo -C(O)-G por tratamiento con un ácido o una base.
\global\parskip1.000000\baselineskip
El presente proceso produce sorprendentemente,
cuando Z = CH_{2}OMe, mediante el empleo de un catalizador
inorgánico en lugar de una base orgánica, el compuesto deseado de
Fórmula VIII con altos rendimientos (lo que significa rendimientos
de al menos el 50% en una base molar, a partir del compuesto de
Fórmula IX con un elevado contenido estereoquímico preferido (que,
en este caso, significa al menos una relación molar de al menos
aproximadamente 2:1 de estereoquímica R,S con respecto a la
estereoquímica S,S, respectivamente) De hecho, en la mayoría
de los casos, como se demuestra en la sección de Ejemplos, cuando Z
= CH_{2}OMe, el proceso de la presente invención da una relación
de estereoquímica de más de 90:10 del R,S con respecto al
S,S respectivamente, en el compuesto de Fórmula VIII. La
estereoquímica indicada de R,S y S,S en la Fórmula
VIII hace suponer que Z tiene prioridad sobre el arilo en la
convención de nombrado. Cuando Z = metilo, el isómero deseado, así
como el principal obtenido fue S,S. Cuando Z = metilo, la
estereoquímica S,S y R,S del compuesto de Fórmula VIII se ilustra a
continuación, donde las letras S y R indican la
estereoquímica en el átomo de carbono quiral respectivo
indicado:
La alquilación estereoselectiva de una amina
quiral de acuerdo con la presente invención, especialmente una
piperazina quiral
2-alquil-4-protegida,
da lugar a altos rendimientos y alta estereoselectividad. Como se
ha indicado anteriormente, los compuestos representados por la
Fórmula VIII son intermediarios deseados para la preparación de
antagonistas del receptor CCR5. Por lo tanto, la presente invención
proporciona un proceso eficiente para preparar dichos antagonistas
de CCR5.
Un proceso ejemplar para la preparación
selectiva de una 2-metilpiperazina
mono-4-protegida tal como el
compuesto de Fórmula X a partir de su
2-metilpiperazina correspondiente con altos
rendimientos comprende hacer reaccionar dicha
2-metilpiperazina aproximadamente con un equivalente
molar de un reactivo protector en un disolvente, donde la reacción
está catalizada con un catalizador ácido o un catalizador básico. La
expresión "preparación selectiva" se refiere a la preparación
de una 2-metilpiperazina 4-protegida
al menos con aproximadamente el 80% de regioespecificidad
preferente de protección en la posición 4 sobre la de las posiciones
1 y 4, y al menos el 95% de protección preferente en la posición 4
sobre la de la posición 1.
En una realización, la presente invención
describe un proceso novedoso fácil de emplear para la preparación de
un compuesto de Fórmula VIII con altos rendimientos y alta pureza
estereoquímica.
El proceso de la invención para preparar el
compuesto de Fórmula VIII se ilustra a continuación, donde el
compuesto de fórmula VIII tiene las siguientes definiciones: X =
CF_{3}, n= 1, Y y G son como se han definido anteriormente y Z =
-CH_{2}-OCH_{3}-.
El compuesto de Fórmula XI se prepara de la
siguiente manera:
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de Fórmula X se prepara de la
siguiente manera:
\vskip1.000000\baselineskip
donde G es como se ha definido
anteriormente y M es -Cl, -OCOG o OC_{2}H_{5}. La síntesis del
compuesto de Fórmula X se informó por B. M. Baroudy et al,
documento WO 0066558, cuya memoria descriptiva se incorpora a la
presente como referencia. Sin embargo, el método empleado en el
citado documento es bastante tedioso, además, para obtener la
selectividad deseada durante la monoprotección, Baroudy et
al tuvieron que emplear un proceso engorroso. La monoprotección
puede conseguirse con la selectividad deseada de manera mucho más
sencilla, como se detalla más adelante en esta
Descripción.
Al igual que con la preparación del compuesto de
Fórmula XIV, el compuesto de Fórmula XV se preparó a partir de los
compuestos de Fórmulas XVI y XVII, después de lo cual se convirtió
XV en un análogo del compuesto de VIII en la que Z es ahora
metilo:
\vskip1.000000\baselineskip
Una vez más, como en el caso de la preparación
del compuesto de Fórmula XIV, se usó una base inorgánica en la
reacción mencionada anteriormente para preparar el compuesto de
Fórmula XV y se encontró que ofrecía ventajas considerables con
respecto al uso de una base orgánica, en términos de rendimientos y
de contenido estereoquímico. Los compuestos de Fórmula XVI y de
Fórmula XVII se prepararon de acuerdo como se describe por B. M.
Baroudy et al, documento WO 0066558. Se presentan los
detalles en la sección de Ejemplos expuesta más adelante.
Si bien los reactivos y condiciones de reacción
preferidos para las diversas etapas del proceso de la presente
invención se describen con detalle en la sección de Ejemplos, a
continuación se resumen los detalles.
\newpage
Tanto en lo que antecede como a lo largo de esta
memoria descriptiva, los siguientes términos, a menos que se indique
lo contrario, deben interpretarse con los siguientes
significados:
- "Alquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo alifático que puede ser lineal o ramificado y que comprende de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos contienen de aproximadamente 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo más preferidos contienen de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como, por ejemplo, metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena alquilo lineal. "Alquilo inferior" se refiere a un grupo que tiene de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena, que puede ser lineal o ramificada. El término "alquilo sustituido" significa que el grupo alquilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, donde cada sustituyente se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, -NH(alquilo), -NH(cicloalquilo), -N(alquilo)_{2}, -N(cicloalquilo)_{2}, -NH(arilo), -N(arilo)_{2}, carboxi y -C(O)O-alquilo. Los ejemplos no limitantes de grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, trifluorometilo, bencilo y ciclopropilmetilo.
- "Arilo" significa un sistema de anillos aromáticos monocíclicos o multicíclicos que comprende de aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono, preferiblemente de aproximadamente 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. El grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema de anillos" que pueden ser iguales o diferentes y son como se han definido en la presente. Los ejemplos no limitantes de grupos arilo adecuados incluyen fenilo, tolilo, clorofenilo y naftilo.
- "Aralquilo" o "arilalquilo" significa un grupo aril-alquilo en el que el arilo y el alquilo son como se han definido anteriormente. Los aralquilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos aralquilo adecuados incluyen bencilo, fenetilo y naftalenilmetilo. El enlace con el resto parental se realiza a través del alquilo.
- "Heteroarilo" significa un sistema de anillos aromáticos monocíclicos o multicíclicos que comprenden de aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos de anillo, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de anillo, en el que uno o más de los átomos del anillo es un elemento que no es carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. Los heteroarilos preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo. El "heteroarilo" puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema de anillos" que pueden ser iguales o diferentes y son como se han definido en la presente. El prefijo aza, oxa o tia antes de nombre de la raíz heteroarilo indica que hay al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre presente como átomo del anillo. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo puede estar opcionalmente oxidado en el N-óxido correspondiente. Los ejemplos no limitantes de heteroarilos adecuados incluyen piridilo, pirazinilo, furanilo, quinolinilo, pirazolilo, imidazolilo, tienilo, pirimidinilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo y similares.
- "Halo" se refiere a grupos flúor, cloro, bromo o yodo. Se prefieren flúor, cloro o bromo y se prefieren más bromo y cloro.
- "Halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo. Se prefieren flúor, cloro o bromo y se prefieren más bromo y cloro.
- "Acilo" se refiere a un grupo alquil-C(O)- o un grupo aril-C(O)- en el que el alquilo y el arilo son como se han definido anteriormente. En enlace al resto de partida es a través del carbonilo. Los acilos preferidos contienen un alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos acilo adecuados incluyen acetilo, propanoílo y butanoílo y benzoílo.
- "Alcoxi" se refiere a un grupo alquil-O en el que el grupo alquilo es como se ha descrito anteriormente. Los ejemplos no limitantes de grupos alcoxi adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, benciloxi y heptoxi. El enlace al resto de partida es a través del éter de oxígeno.
- "Ariloxi" significa un grupo aril-O en el que el grupo arilo es como se ha descrito anteriormente. Los ejemplos no limitantes de grupos ariloxi incluyen fenoxi y naftoxi. En enlace al resto de partida es a través del éter de oxígeno.
- "Alcoxicarbonilo" se refiere a -C(O)O-alquilo, donde el alquilo es como se ha descrito anteriormente. Los ejemplos no limitantes incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, benciloxicarbonilo y similares.
El término "halocarboniloxialquilo" se
refiere a grupos tales como
alquil-O-C(O)-halo,
por ejemplo cloroformato de alquilo, por ejemplo cloroformato de
etilo, cloroformato de bencilo y similares.
"Sustituyente del sistema de anillos" se
refiere a un sustituyente unido a un sistema de anillos aromáticos
o no aromáticos que, por ejemplo, reemplaza un hidrógeno disponible
en el sistema de anillos. Los sustituyentes del sistema de anillos
pueden ser iguales o diferentes, cada uno de los cuales se
selecciona independientemente entre el grupo que consiste en
alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo,
heteroaralquilo, alquilheteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi,
ariloxi, acilo, aroílo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo
y ariloxicarbonilo.
Para preparar el compuesto de Fórmula XI, el
compuesto de Fórmula XII se hace reaccionar con un cloruro de
sulfonilo de la fórmula YSO_{2}Cl en presencia de una base
adecuada. Opcionalmente puede emplearse un disolvente en la
reacción. Los ejemplos no limitantes de YSO_{2}Cl incluyen cloruro
de metanosulfonilo, cloruro de trifluometilsulfonilo, cloruro de
nanofluorobutilsulfonilo, cloruro de
2,2,2-trifluoretilsulfonilo, cloruro de
bencenosulfonilo, cloruro de p-toluenosulfonilo,
cloruro de 4-nitrofenilsulfonilo, cloruro de
4-bromosulfonilo, cloruro de
4-clorofenilsulfonilo y similares. Son más
preferidos cloruro de metanosulfonilo, cloruro de
p-toluenosulfonilo y el cloruro de
4-clorofenilsulfonilo. Los ejemplos no limitantes de
bases adecuadas incluyen, por ejemplo,
diazabiciclo[2,2,2]octano ("DABCO"), piridina,
trietilamina, aminas terciarias parecidas y similares. Los ejemplos
no limitantes de disolventes opcionales adecuados incluyen, por
ejemplo, hidrocarburo, piridina, nitrilo, éter, cetona, éster y
similares, siendo el hidrocarburo el preferido y siendo el tolueno y
el xileno los más preferidos. El disolvente puede usarse
generalmente en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente
50 veces las cantidades molares del compuesto de partida,
preferiblemente de aproximadamente 2 aproximadamente 20 veces y
típicamente en una cantidad de aproximadamente 5 a aproximadamente
15 veces. El cloruro de sulfonilo puede usarse generalmente en una
cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 equivalentes
molares, con respecto al compuesto de partida, preferiblemente de
aproximadamente 1 a aproximadamente 2 equivalentes molares y
típicamente en una cantidad de aproximadamente 1 a 1,5 equivalentes
molares. La base puede usarse generalmente en una cantidad de
aproximadamente 1 a aproximadamente 10 equivalentes molares del
compuesto de partida, preferiblemente de aproximadamente 1 a
aproximadamente 5 equivalentes molares y típicamente en una cantidad
de aproximadamente 1 a aproximadamente 2 equivalentes
molares.
molares.
El compuesto de Fórmula XII puede disolverse,
dispersarse, suspenderse o distribuirse de cualquiera otra forma
adecuada en una mezcla que contiene el disolvente y la base (o la
base solamente si la base en sí es el disolvente), y la mezcla de
reacción en agitación o mezclada de otro modo adecuado para
facilitar la reacción. La reacción puede realizarse en general a
una temperatura de aproximadamente -10ºC a aproximadamente 50ºC,
preferiblemente de aproximadamente -10ºC a aproximadamente 40ºC y
más preferiblemente de aproximadamente 5ºC a aproximadamente 20ºC,
por lo general durante aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10
horas, preferiblemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5
horas y más preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 3
horas. El producto de la fórmula XI puede aislarse y purificarse
por métodos bien conocidos por los especialistas en la técnica de
la preparación de sulfonatos. Si es suficientemente puro, puede
someterse a la siguiente etapa de la secuencia de reacción
directamente sin una purificación separada.
El compuesto de Fórmula X se prepara a partir de
un compuesto de Fórmula XIII que está disponible en el mercado así
como su sal. La preparación del compuesto de Fórmula XIII también se
indica en el documento que se ha señalado anteriormente de B. M.
Baroudy et al, documento WO 0066558. El compuesto de Fórmula
XIII puede estar mono-4-protegido
mediante la reacción con el compuesto GCOM (donde G es como se ha
definido anteriormente) en catálisis ácida o catálisis básica. Para
una reacción catalizada con base, pueden emplearse bases inorgánicas
tales como, por ejemplo, carbonato potásico, bicarbonato sódico y
similares, o bases orgánicas tales como, por ejemplo, piridina,
trietilamina, DABCO, N,N-diisopropiletilamina y
similares, o mezclas de las mismas. En general, la base puede
emplearse en una cantidad de aproximadamente 1-10
equivalentes molares, preferiblemente de aproximadamente
1-5 equivalentes molares y típicamente en una
cantidad de aproximadamente 1-2 equivalentes
molares con respecto al compuesto de Fórmula XIII. Puede usarse un
disolvente a menos que, como se ha descrito anteriormente, la misma
base pueda actuar como el disolvente. Los ejemplos no limitantes de
disolventes adecuados incluyen, por ejemplo, los hidrocarburos
(tales como tolueno, xileno, heptano y similares), éteres (tales
como, por ejemplo, THF, 1,4-dioxano y similares),
alcoholes (tales como, por ejemplo, metanol, etanol y similares),
cetonas (tales como, por ejemplo, a cetona, metil etil cetona y
similares) o mezclas de los mismos. En la reacción se usa
aproximadamente 1 equivalente molar del compuesto de Fórmula GCOM.
Los ésteres carboxílicos son ejemplos de GCOM adecuados útiles en la
reacción, tales como por ejemplo trifluoracetato de etilo y
similares.
El compuesto de Fórmula XIII puede disolverse o
distribuirse adecuadamente de otro modo en la mezcla del disolvente
y la base (o la base sólo si la misma base es el disolvente), puede
añadirse GCOM y mezclarse adecuadamente para dejar que la reacción
continúe hasta que se completa de la forma deseada. La reacción
puede realizarse generalmente en intervalos de temperatura de
aproximadamente -10ºC a aproximadamente 50ºC, preferiblemente de
aproximadamente -10ºC a aproximadamente 40ºC y más preferiblemente
de aproximadamente 5ºC a aproximadamente 30ºC, generalmente durante
aproximadamente 0,5 a aproximadamente 60 horas, preferiblemente de
aproximadamente 1 a aproximadamente 50 horas y más preferiblemente
de aproximadamente 1 a aproximadamente 40 horas. El producto de la
fórmula X aislarse y purificarse por métodos bien conocidos por los
especialistas en la técnica. Puede analizarse para
regioespecificidad y quimioselectividad usando técnicas analíticas
tales como, por ejemplo, RMN y HPLC, como se conoce bien por los
especialistas en la técnica. En un ejemplo típico, en el que GCOM
era trifluoracetato de etilo, se obtuvo un rendimiento del 85% de
una mezcla de
4-trifluoracetil-2-metil-piperazina
y
1,4-bis(trifluoracetil)-2-metil-piperazina
(proporción molar 88:12). Dicha quimioselectividad preferida de
mono-N-protección (esencialmente
libre de la N,N-diprotección) en una reacción que
incluye una 2-metilpiperazina que es comercialmente
ventajosa. Además, el regioisómero, de
1-trifluoracetil-2-metilpiperazina,
no se detectó. Por tanto, la reacción fue sustancialmente y casi
completamente regioespecífica (refiriéndose a la posición 4 frente a
la posición 1).
La reacción del compuesto de Fórmula XIII puede
catalizarse con ácido en lugar de con una base. Los ácidos
adecuados son preferiblemente ácidos débiles e incluyen, por
ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido benzoico, ácido
oxálico, ácido cítrico y similares, y mezclas de los mismos.
Generalmente, el ácido puede emplearse en una cantidad de
aproximadamente 1-10 equivalentes molares,
preferiblemente de aproximadamente 1-6 equivalentes
molares y típicamente de 2-4 equivalentes molares,
basándose en el compuesto de Fórmula XIII. Opcionalmente puede
emplearse un disolvente. Los ejemplos no limitantes de disolventes
incluyen, por ejemplo, agua, alcoholes (tales como, por ejemplo,
metanol, etanol, isopropanol y similares) dimetilsulfóxido, éteres
(tales como, por ejemplo, THF, 1,4 -dioxano) y mezclas de los
mismos. Los disolventes preferidos son agua sola o mezclada con un
alcohol y/o un éter. Los ejemplos de GCOM útiles en la reacción
incluyen ésteres carboxílicos (tales como por ejemplo, cloruros
ácidos (por ejemplo cloruro de acetilo, cloruro de benzoílo y
similares), anhídridos de ácidos tales como, por ejemplo, anhídrido
acético, dicarbonato de di-t-butilo
o
compuestos de
halocarboniloxialquilo (tales como, por ejemplo, cloroformato de
metilo, cloroformato de etilo, cloroformato de bencilo) y
similares. El compuesto de Fórmula XIII puede disolverse o
distribuirse adecuadamente de otro modo en una mezcla del
disolvente y el ácido, puede añadirse GCOM y mezclarse adecuadamente
para dejar que la reacción continúe hasta que se completa de la
forma deseada. La reacción puede realizarse generalmente en los
intervalos de temperatura de aproximadamente -10ºC a aproximadamente
50ºC, preferiblemente de aproximadamente 10ºC a aproximadamente
40ºC y más preferiblemente de aproximadamente -5ºC a aproximadamente
30ºC, generalmente durante aproximadamente 0 ,5 a aproximadamente
15 horas, preferiblemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente
10 horas y más preferiblemente durante aproximadamente 0,5 a
aproximadamente 5 horas. El producto de la fórmula X puede aislarse
y purificarse por métodos bien conocidos por los especialistas en la
técnica. Puede analizarse para regioespecificidad y
quimioselectividad usando técnicas analíticas tales como, por
ejemplo, RMN y HPLC, como se conoce bien por los especialistas en
la técnica. En un ejemplo típico, en el que GCOM era cloroformiato
de bencilo, se obtuvo un rendimiento del 89% de un producto que
contenía más del 98 por ciento en moles de
4-benciloxicarbonil
2-metilpiperazina. Además, sólo se detectó el 0,5%
del regioisómero,
1-benciloxicarbonil-2-metilpiperazina.
De nuevo, es sorprendente una regioespecificidad y
quimioselectividad tan elevadas de este tipo de
mono-N-protección en una reacción
que implica una
2-metilpiperazina.
Después, los compuestos de las fórmulas XI y X
pueden hacerse reaccionar en presencia de una base inorgánica para
obtener el compuesto de Fórmula XIV (en la que X = CF_{3}, n = 1 y
Z = CH_{2}-OCH_{3}) con altos rendimientos y
alta pureza estereoquímica. (Casualmente, esta reacción también es
una alquilación estereoselectiva de la amina de Fórmula X usando el
agente de alquilación de Fórmula XI). Los compuestos de las Fórmulas
XI y X se disuelven, suspenden o se distribuyen adecuadamente de
otro modo en un disolvente que contiene una base inorgánica,
preferiblemente en una forma delicadamente dividida. La mezcla se
agita para dejar que la reacción continúe hasta que se completa de
la forma deseada. Los ejemplos no limitantes de disolventes
adecuados incluyen, por ejemplo, hidrocarburos (tales como tolueno,
xileno, heptano y similares), éteres (tales como, por ejemplo, THF,
1,4-dioxano y similares), ésteres (tales como, por
ejemplo, acetato de etilo, acetato de isopropilo y similares),
nitrilos (tales como, por ejemplo, acetonitrilo y demás), amidas
(tales como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida,
N-metilpirrolidinona y similares), dimetilsulfóxido
y mezclas de los mismos. Los ejemplos no limitantes de
catalizadores inorgánicos adecuados incluyen, por ejemplo, un
carbonato, bicarbonato, fosfato, borato, sulfito y mezclas de los
mismos. Los catalizadores específicos incluyen, por ejemplo,
K_{2}CO_{3}, NaHCO_{3}, Na_{3}PO_{4}, CaCO_{3},
Na_{2}BO_{3} y K_{2}SO_{3} y mezclas de los mismos. En la
reacción se usan de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:5
(preferiblemente aproximadamente 1:2) equivalentes molares de los
compuestos de las Fórmulas XI y X. La reacción puede realizarse
generalmente en intervalos de temperaturas de aproximadamente 10ºC a
aproximadamente 130ºC, preferiblemente de aproximadamente 50ºC a
aproximadamente 110ºC y más preferiblemente de aproximadamente 80ºC
a aproximadamente 110ºC, generalmente durante aproximadamente 0,5 a
aproximadamente 60 horas, preferiblemente de aproximadamente 5 a
aproximadamente 50 horas y más preferiblemente de aproximadamente 10
a aproximadamente 40 horas. El producto de Fórmula XIV puede
aislarse y purificarse por métodos bien conocidos por los
especialistas en la técnica. Puede analizarse para
estereoselectividad usando técnicas analíticas tales como, por
ejemplo, RMN y HPLC, como se conoce bien por los especialistas en la
técnica.
En la sección de EJEMPLOS a continuación se
detallan varias preparaciones ilustrativas. En una reacción típica
en la que el compuesto de partida de Fórmula XI tenía una proporción
estereoquímica S/R de 96,4: 3,6 (mol:mol), se obtuvo un
producto de la Fórmula XIV (en la que X = CF_{3}, n = 1 y Z =
-CH_{2}-OCH_{3}) con un rendimiento de
aproximadamente 85% y una proporción estereoquímica RS/SS de
aproximadamente 95,9:4,1. Una pureza estereoquímica tan alta de
este tipo en la N-alquilación de aminas en general,
y de 2-metilpiperazinas en particular, tiene
ventajas comerciales. En comparación, se realizó esencialmente la
misma reacción usando una base orgánica, diisopropiletilamina, en
lugar de la base inorgánica. Se obtuvo un rendimiento del 58,3% del
compuesto alquilado XIV con una proporción estereoquímica
(RS/SS) de 82,7/17,3, sustancialmente inferior a la presente
invención que usa una base inorgánica.
Después, el compuesto de Fórmula XIV se
convierte en el compuesto de Fórmula VIII haciéndolo reaccionar de
manera adecuada tal como, por ejemplo, por tratamiento con un ácido
(tal como, por ejemplo, HCl, H_{2}SO_{4} y similares) o una
base (tal como, por ejemplo NaOH, KOH y similares) para retirar el
resto -C(O)-G. Después, el compuesto de
Fórmula VIII puede convertirse opcionalmente en una sal adecuada
haciéndolo reaccionar con un ácido adecuado como se conoce bien por
los especialistas en la técnica. Las sales adecuadas son, por
ejemplo, tartrato, oxalato, fumarato, maleato, clorhidrato y
similares.
Los productos de las diversas etapas en los
esquemas de reacción que se describen en este documento pueden
aislarse y purificarse por técnicas convencionales tales como, por
ejemplo, filtración, recristalización, extracción del disolvente,
destilación, precipitación, sublimación, cromatografía y similares,
como se conoce bien por los especialistas en la técnica. Los
productos pueden analizarse y/o controlarse para determinar su
pureza por métodos convencionales tales como, por ejemplo
cromatografía de capa fina, RMN, HPLC, punto de fusión, análisis de
espectro de masas, análisis elemental y similares, como se conoce
bien por los especialistas en la técnica.
Los siguientes Ejemplos no limitantes se
proporcionan para ilustrar adicionalmente la presente invención.
Aunque los Ejemplos se describen en este documento como la
preparación del compuesto de Fórmula VII (en la que X = CF_{3}, n
= 1 y Z = CH_{2}-OCH_{3} o Z = CH_{3}), será
evidente para los especialistas en la técnica que pueden
practicarse muchas modificaciones, variaciones y alteraciones a la
presente descripción, tanto a materiales, como a métodos y
condiciones de reacción. Todas estas modificaciones, variaciones y
alteraciones se incluyen dentro del espíritu y alcance de la
presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
A menos que se indique otra cosa, las siguientes
abreviaturas tienen los significados que se indican en los Ejemplos
a continuación:
HPLC = Cromatografía Líquida de Alto
Rendimiento
p.f.: punto de fusión
p.e.: punto de ebullición
mm: milímetro
RMN = espectroscopia de resonancia magnética
nuclear
DMSO = dimetilsulfóxido
THF = tetrahidrofurano
ml = mililitros
g= gramos
ta o t.a. = temperatura ambiente
pd: proporción diastereomérica
\vskip1.000000\baselineskip
En los siguientes Ejemplos se citan los
rendimientos en las diversas reacciones sobre la base molar, y se
cita la proporción RS/SS o SS/RS como una proporción molar.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de
(S)-2-metilpiperazina (20 g, de
Deepwater Chemicals, Woodward, Oklahoma) y carbonato de potasio
(extra fino, 55,2 g) en 200 ml de THF se le añadió trifluoracetato
de etilo (119 ml) a 0ºC durante 1 hora. La mezcla se agitó a 0ºC
durante 18 h y después a t.a. durante una noche. Los sólidos se
retiraron por filtración y el filtrado se concentró. El análisis por
HPLC mostró que en el filtrado se depositaron 33,5 g del producto
(rendimiento del 85%). La proporción de
mono-protección a di-protección era
de aproximadamente 88:12.
El producto puede purificarse por cromatografía
en columna (gradiente de elución, composición inicial del
disolvente: heptano al 40%, acetato de etilo al 40% e isopropanol al
20%; composición final del disolvente: acetato de etilo al 60%,
isopropanol al 40%). Aceite amarillo. ^{1}H RMN (D_{2}O): 4,41
(m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,23 (m, 0,5 H, un rotámero), 3,09 (m, 1H),
2,86 (m, 3H), 2,51 (t, J = 11,8 Hz, 0,5 H, el otro rotámero), 1,99
(S a, 1H), 1,14 (d dividido, J = 6,3 Hz, 3 H).
La regioquímica se confirmó convirtiendo el
producto en bruto en
1-t-butoxicarbonil-4-trifluoracetil-2-metilpiperazina.
Su regioisómero,
4-t-butoxicarbonil-1-trifluoracetil-2-metilpiperazina,
no se detectó por ^{19}F RMN (CDCl_{3},
1-t-butoxicarbonil-4-trifluoracetil-2-metilpiperazina:
-68,63, -69,29;
4-t-butoxicarbonil-1-trifluoracetil-2-metilpiperazina:
-69,42, -69,44).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
S-2-metilpiperazina (100 g) en
metanol (1200 ml) y agua (400 ml) se cargaron 180 ml de ácido
acético. Se añadió cloroformiato de bencilo durante un período de 90
min a aproximadamente 0-10ºC. Después de la
agitación a aproximadamente 0-10ºC durante 1 h, la
mezcla de reacción se diluyó con agua y la mezcla se concentró para
retirar el metanol. El análisis por HPLC mostró que la proporción de
los productos de mono-acilación frente a los
productos de di-acilación era de aproximadamente
98/2. La mezcla acuosa resultante se lavó con tolueno (300 ml). La
capa acuosa se basificó con NaOH al 25% (690 ml) y se extrajo con
tolueno (700 ml). La capa de tolueno se concentró y el acetato
sódico sólido residual se retiró por filtración. El análisis por
HPLC mostró que el concentrado contenía 208 g de producto
(rendimiento del 89%). El producto que se preparó de este modo era
muy limpió y podía usarse en la siguiente etapa sin purificación
adicional. El análisis por HPLC mostró que la muestra contenía
aproximadamente el 0,5% del regioisómero
(1-benciloxicarbonil-2-metilpiperazina).
Pudo obtenerse
S-4-benciloxi-2-metilpiperazina
pura por destilación al vacío (aceite transparente, p.e. 136ºC/1
mm). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,31 (m, 5H), 5,09 (m, 2H), 3,98 (m,
2H), 2,84 (m, 4H), 2,47 (m, 1H), 1,78 (s a, 1H), 1,00 (d, J = 5,5
Hz, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3-6
Los compuestos de Fórmula X se prepararon usando
procedimientos similares a los del Ejemplo 2.
\newpage
Datos físicos y espectrales de los compuestos de
Fórmula X.
- G = Me (Ejemplo 3): sólido muy higroscópico, p.e.: \sim100ºC/10 mm de Hg. ^{1}H RMN (D_{2}OO): 4,21 (m, 1H), 3,84 (m, 1H), 2,55-3,40 (m, 5 H), 2,02 (S dividido, 3H), 1,11 (d dividido, J = 6,4 Hz, 3 H).
- G = Ph (Ejemplo 4): aceite transparente: ^{1}H RMN (D_{2}OO): 7,27 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 4,29 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 2,60-3,0 (m 4H), 1,05, 0,84 (d dividido , J = 6,3 Hz, 5,5 Hz, 3H).
- G = OEt (Ejemplo 5): aceite transparente, p.e: 130ºC/15 mm de Hg. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 4,00 (1, J = 7,0 Hz, 2H), 3,89 (s a, 2H), 2,84 (d a, J = 8,4 Hz, 1H), 2,64 (m, 3H), 2,32 (s a, 1H), 1,64 (s, 1H), 1,13 (t, J = 7,1 Hz, 3 H) , 0,93 (t, J = 6,3 Hz, 3H).
- G = O-t-Bu (Ejemplo 6): sólido de color amarillo pálido, p.f.: 39ºC; p.e. 95ºC/0,5 mm de Hg. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 3,95 (s a, 2H), 2,98 (d a, J = 9,6 Hz, 1H), 2,75 (m, 3H), 2,42 (s a, 1H), 2,38 (s a, 1H), 1,47 (s, 9H), 1,08 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se usó esencialmente el mismo procedimiento que
en el Ejemplo 2, excepto que el ácido acético se reemplazó por
trietilamina y la reacción se realizó a -10ºC. Se descubrió mediante
análisis por HPLC que la proporción de
mono-acilación/di-acilación era de
82/18.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de Fórmula XII se preparó siguiendo
un procedimiento similar al de B. M. Baroudy et al, al que
se ha hecho referencia anteriormente. La cetona de partida,
4-trifluorometil metoxiacetofenona, se preparó
mediante un procedimiento de la bibliografía
(Camuzat-Dedenis, B. et al, Synthesis, 1999,
1558). [También pudo prepararse 4-trifluometil
metoxiacetofenona (o
2-metoxi-1-[4-(trifluometil)fenil]etanona)
mediante un proceso que se describe en el Ejemplo 8A a
continuación] A una solución de complejo de
borano-THF (36,6 ml, solución 1,0 M en THF) en 50
ml de tolueno se le añadió lentamente ácido metansulfónico (0,15 ml)
a t.a. Después de agitar la mezcla a t.a. durante 10 minutos, se
añadió
(S)-2-metil-CBS-oxazoborolidina
(Callery Chemical Company, Evans City, Pensilvania, 1,34 ml,
solución 1,0 M en tolueno). Después de agitar la mezcla a t.a.
durante 30 minutos, se añadió una solución de
4-trifluometil metoxiacetofenona (10,0 g) en 30 ml
de tolueno durante 1 h a 20-30ºC . Después de
agitar a t.a. durante 1 h, la mezcla se inactivó con metanol (10 ml)
a 10-20ºC. Esta mezcla se agitó a t.a. durante 1 h,
se concentró al vacío a aproximadamente 20 ml y se diluyó con 80 ml
de tolueno. Esta mezcla se lavó con ácido sulfúrico 0,5 M (30 ml, la
separación de fases se facilitó por la filtración a través de
Celite). La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado
(30 ml) seguido de un lavado con agua (30 ml): Después, la capa
orgánica se concentró y pudo usarse directamente en la siguiente
etapa. El análisis por HPLC mostró que el concentrado contenía 10,1
g del compuesto de Fórmula XII (rendimiento del 99,6% de ambos
enantiómeros). La proporción enantiomérica (S/R) era de 98,2/1,8.
Pudo obtenerse una muestra analítica pura por cromatografía en
columna (acetato de etilo al 20%/heptano). ^{1}H RMN (CDCl_{3}):
7,63 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,97 (dd,
J_{1} = 6,6 Hz, J_{2} = 1,2 Hz, 1H), 3,59 (dd, J_{1} = 9,7 Hz,
J_{2}= 3,3 Hz, 1H), 3,46 (s, 3H), 3,43 (dd, J_{1} = 9,7 Hz,
J_{2} = 8,7 Hz, 1H).
\newpage
Ejemplo
8A
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\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de metóxido de sodio (34,8 g) y
4-(trifluometil)benzoato de metilo (51,6 g) en 254 ml de DMF
se le añadió metoxiacetato de metilo (52,5 g) a -10ºC durante 5 h.
La mezcla de reacción se agitó a -10ºC durante 21 h y se inactivó
en una mezcla de ácido sulfúrico 2,3 M (410 ml) y MTBE (185 ml)
enfriada a -8,5ºC. La mezcla se calentó a t.a., las capas se
separaron, la capa acuosa se extrajo con MTBE (185 ml) y la capa
orgánica combinada se lavó de nuevo con agua (100 ml). El análisis
por HPLC mostró que el producto de Claisen en bruto contenía una
mezcla de tautómeros ceto, Z y E-enol,
4-(trifluometil)benzoato de metilo y ácido
4-(trifluometil)benzoico. El disolvente se intercambió con
metanol (350 ml) por destilación, se añadió ácido sulfúrico 6 M (180
ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 5 h. El análisis por
HPLC mostró que la mezcla contenía 44,4 g del producto (rendimiento
total del 82%), 4-(trifluometil)benzoato de metilo y ácido
4-(trifluometil)benzoico. Se añadió agua (180 ml) y la
mezcla se destiló a aproximadamente 450 ml y se enfrió a 10ºC como
el producto cristalizado. Los sólidos se filtraron, se lavaron con
agua (100 ml) y se aspiraron en seco para dar el producto en bruto.
El producto en bruto se recogió en MTBE (300 ml) y se lavó con
bicarbonato sódico al 5% (100 ml) y ácido sulfúrico al 0,01% (100
ml). El disolvente se intercambió con heptano (200 ml) por
destilación y se enfrió a -10ºC como el producto puro cristalizado.
El producto puro se aisló en forma de cristales de color amarillo
pálido (33,8 g, rendimiento del 61%, p.f.: 52ºC) ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): 8,07 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 8,3 Hz, 2H),
4,72 (s, 2H), 3,53 (s, 3H).
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del compuesto de Fórmula XII (300
g) y 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano
(214 g) en 1500 ml de tolueno se le añadió una solución de cloruro
de 4-clorobencensulfonilo (345 g) en 1500 ml de
tolueno a una temperatura de entre -5ºC y 15ºC durante 1 h. La
mezcla de reacción se agitó a una temperatura de -5ºC a 15ºC
durante 1 h y se inactivó con agua (1500 ml). La mezcla bifásica se
agitó a t.a. durante 2 h, se posó y la capa acuosa se retiró. La
capa orgánica se lavó con ácido sulfúrico 0,5 M (1500 ml) seguido
por bicarbonato de sodio saturado (1500 ml). El producto en bruto
se aisló por concentración al vacío. El material en bruto podrá
usarse directamente en la siguiente etapa. Como alternativa, podrá
cristalizarse de nuevo con tolueno/heptano. El producto en bruto se
aisló en forma de cristales de color amarillo pálido (508,5 g,
rendimiento del 94%, p.f.: 88,9ºC). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,73
(m, 2H), 7,56 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,39 (m, 4H), 5,64 (dd, J_{1}
= 7,3, J_{2} = 4,2, 1H), 3,73 (dd, J_{1} = 11,1, J_{2} = 7,4,
1H) 3,60 (dd, J_{1} = 11,1, J_{2} = 4,3, 1H) 3,31 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó siguiendo un
procedimiento similar al del Ejemplo 9. Rendimiento: al 92% después
de la recristalización (sólido de color amarillo pálido). ^{1}H
RMN (CDCl_{3}): 7,64 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,50 (d, J = 8,2 Hz,
2H), 7,33 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 5,60 (dd,
J_{1} = 6,9, J_{2} = 4,6, 1H), 3,73 (dd, J_{1} = 11,0, J_{2}
= 7,0, 1H), 3,60 (dd, J_{1} = 11,0, J_{2} = 4,6, 1H), 3,32 (s,
3H), 2,39 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó siguiendo un
procedimiento similar al de B. M. Baroudy et al, que se ha
indicado anteriormente. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,69 (d, J = 8,2
Hz, 2 H), 7,55 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 5,76 (dd, J_{1} = 8,2, J_{2}
= 3,5, 1H), 3,77 (dd, J_{1} = 11,1, J_{2} = 8,2, 1H) 3,64 (dd,
J_{1} = 11,1, J_{2} = 3,5, 1H) 3,45 (s, 3H), 3,04 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de Fórmula XI (Y =
4-clorofenilo, 20,0 g, proporción S/R: 96:4/3,6) y
el compuesto de Fórmula X (G = OBn, 16,6 g) se mezclaron en una
mezcla de tolueno (40 ml) y acetonitrilo (40 ml) que contenía
carbonato de potasio extra fino (14,0 g). Esta suspensión se
calentó a 80-85ºC durante 30 h y se enfrió. Los
sólidos se filtraron y el filtrado se concentró. El análisis por
HPLC del concentrado mostró la presencia de 18,7 g de producto
(rendimiento del 85%, proporción: 95,9/4,1 de RS/SS). El producto
pudo aislarse en forma de una sal HCl. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): 11,90, 11,51 (s a div., 1H), 8,07 (s
a, 1H), 8,01 (d a, J = 6,6 Hz, 1H), 7,86 (d a, J = 7,4 Hz, 2H),
7,37 (m a, 5H), 5,29, 4,69 (s a div., 1H), 5,11 (m a. div., 2H),
3,00-4,30 (m a, 7H), 3,30 (s, 3H), 1,44, 1,36 (s a
div., 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
El procedimiento es esencialmente el mismo que
en el Ejemplo 12 excepto que se usó una base orgánica,
diisopropiletilamina. Rendimiento: 58,3% y la proporción
diastereomérica (RS/SS) era de 82,7/17,3, que demostró la
inferioridad de este proceso (base orgánica) comparado con el
proceso del Ejemplo 12 (base inorgánica).
\newpage
Ejemplo
14-22
Usando esencialmente el mismo procedimiento que
en el Ejemplo 12, el compuesto de Fórmula XIV (G = OBn) se preparó
a partir del compuesto de Fórmula XI (Y =
4-clorofenilo, proporción S/R: 96,4/3,6) a diferente
temperatura y en diferentes disolventes. ACN: acetonitrilo; NMP:
N-metilpirrolidinona.
\vskip1.000000\baselineskip
Usando esencialmente el mismo procedimiento que
en el Ejemplo 12, excepto que se usó fosfato trisódico como base, se
preparó el compuesto de Fórmula XIV (G = OBn) a partir del compuesto
de Fórmula XI (Y = 4-clorofenilo, relación S/R:
95,8/4,2). Rendimiento: 83%. Proporción diastereomérica
(RS/SS:95,2/4,8).
\vskip1.000000\baselineskip
Usando esencialmente el mismo procedimiento que
en el Ejemplo 12, excepto que se usó carbonato cálcico como base, se
preparó el compuesto de Fórmula XIV (G = OBn) a partir del compuesto
de Fórmula XI (Y = 4-clorofenilo, proporción S/R:
95,8/4,2). Rendimiento: 48%. Proporción diastereomérica
(RS/SS:88,7/11,3).
\newpage
Ejemplo
25-31
Se prepararon compuestos de Fórmula XIV usando
procedimientos similares al del Ejemplo 12.
\vskip1.000000\baselineskip
Datos físicos y espectrales de los compuestos de
Fórmula XIV:
- G = Me (Ejemplo 25): aceite de color pardo claro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,48 (m, 4H), 3,97 (m, 1H), 2,95-3,80 (m, 7 H), 3,27, 3,25 (S div., 3H), 2,42 (m, 1H), 2,24 (m, 1H), 2,02, 1,00 (s div., 3H), 1,08 (d div., J = 6,3 Hz, 3H).
- G = CF_{3} (Ejemplo 26): sólido de color blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,61 (dd, J_{1} = 8,3 Hz, J_{2} = 2,4 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,0 8 (m, 1H), 3,72 (m, 3H), 3,45 (m, 3H, 3,36, 3,35 (s div., 3H), 3,27 (m, 1H), 2,58 (m, 1H), 2,42 (m, 1H), 1,20 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
- G = Ph (Ejemplo 27): sólido de color blanquecino. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7, 55 (m a, 4H), 7,40 (s a, 5H), 3,63-4,20 (m a, 4H), 3,00-3,62 (m a, 4H), 3,35 (s a p, 3H), 2,45 (m, a, 2H), 1,26, 1,09 (s a div., 3H).
- G = OEt (Ejemplo 28): aceite de color amarillo pálido. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,52 (m, 4H), 4,09 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,01 (s a, 1H), 3,68 (m, 2H), 3,59 (s a, 1H), 3,38 (m, 1H), 3,29 (s, 3H), 3,15 (m, 2H), 3,06 (m, 1H), 2,42 (m, 1H), 2,23 (m, 1H), 1,21 (t, J = 6, 9 Hz, 3H), 1,11 (d, J = 6,1 Hz, 3H).
- G = Ot-Bu (Ejemplo 29): sólido de color blanco, ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,50 (m, 4H), 3,95 (s a, 1H), 3,64 (m, 2H), 3,48 (s a, 1H), 3,28 (s a , 1H), 3,26 (s, 3H), 3,10 (s a, 2H), 3,01 (m, 1H), 2,37 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 1,38 (s, 9H), 1,06 (d, J = 6,2 Hz, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de Fórmula XIV (G = OBn) (18,7 g)
se calentó en HCl 6 N (60 ml) durante 1 h a 98-100ºC
y se enfrió. La mezcla resultante se lavó con tolueno dos veces y
se basificó con hidróxido sódico a pH>13. La mezcla básica se
extrajo con tolueno dos veces y se lavó de nuevo una vez con agua.
La capa orgánica se concentró para dar un aceite. El análisis por
HPLC mostró 12,8 g de base libre (rendimiento del 99%) del compuesto
de Fórmula VIII. Se obtuvo la base libre (aceite transparente)
después de la cromatografía en columna ultrarrápida. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): 7,58 (s, 4H), 4,16 (t , J = 5,7 Hz, 1H), 3,80 (m, 2H),
3,38 (s, 3H), 3,00 (m, 2H), 2,78 (m, 1H), 2,64 (m, 2H), 2,46 (m,
1H), 2,31 (m, 1H), 1,73 (s a, 1H), 1,18 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
A una solución de ácido
D-tartárico (7,6 g) en 135 ml de metanol se le
añadió la base libre anterior en 35 ml de tolueno a
55-65ºC durante 1 h. La suspensión resultante se
calentó a 55-65ºC durante 1 h y se enfrió
lentamente a 0ºC. Los sólidos se filtraron, lavados con isopropanol
(70 ml) y se secaron a 50-55ºC al vacío para dar el
tartrato del compuesto de Fórmula VIII. Sólido de color blanco (p.f.
209,7ºC, 17,7 g, rendimiento del 92%). ^{1}H RMN (D_{2}OO):
7,60 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 4,32 (s, 2H),
4,27 (t, J = 5,8, 1H), 3,84 (m, 2H), 3,38 (m, 1H), 3,25 (dd,
J_{1} = 13 Hz, J_{2} = 3,0 Hz, 1H), 3,20 (s, 3H), 3,09 (m, 1H),
2, 86 (m, 3H), 2,68 (m, 1H), 1,21 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de Fórmula XIV se calentó (G = OEt)
con NaOH (17 g, solución al 50%) en etanol (50 ml) a reflujo
durante 24 h, período de tiempo durante el cual se añadió más
cantidad de NaOH (17 g, solución al 50%) y etanol (50 ml). Después
de la refrigeración, se añadió agua y la mezcla se concentró al
vacío. La mezcla acuosa resultante se extrajo con tolueno dos veces
y se lavó de nuevo una vez con agua. La capa orgánica se concentró
para dar un aceite. El análisis por HPLC mostró 12,4 g del
compuesto de Fórmula VIII (rendimiento del 93%).
\vskip1.000000\baselineskip
Este se realizó mediante la siguiente reacción
de dos etapas, siguiendo el procedimiento que se describe en Baroudy
et al, documento WO 00/66558 (publicado el 9 de noviembre de
2000):
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Una solución de 4-trifluometil
acetofenona (1,88 g, 10 mmol, de Aldrich Chemical Company,
Milwaukee, Wisconsin) en THF seco (10 ml) se enfrió en un baño de
hielo y se trató con
(S)-2-metiloxaborolidina sólida
(0,54 g, 2 mmol, de Callery Chemical Company, Evans City,
Pensilvania). Después de 10 minutos, se añadió gota a gota una
solución de complejo de borano-metilsulfuro 2 M (3
ml, 6 mmol) en THF durante 5 min. La Cromatografía de Capa Fina
("TLC") mostró después de 30 minutos que el material de partida
se había convertido en un producto más polar. La reacción se
interrumpió cuidadosamente con aproximadamente 5 ml de CH_{3}OH
hasta que la efervescencia se detuvo; los volátiles se retiraron al
vacío. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y se lavó con HCl
1 N, agua, una solución de NaHCO_{3} al 10% y salmuera. La
concentración al vacío dio 2 g de una goma de color amarillo. La
cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (FSGC) usando EtOAc
al 10-20% en hexanos produjo el alcohol quiral
deseado (1,6 g; 84%) en forma de un aceite incoloro. TLC. R_{f} =
0,6 en EtOAc 25%:hexanos.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
A una solución del producto de la etapa 1 (1,55
g, 8,16 mmol) en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} enfriada en un baño de
hielo se le añadieron Et_{3}N (2,3 ml, 16,32 mmol) y
CH_{3}SO_{2}Cl (0,87 ml; 10,6 mmol) para formar una solución
turbia de color blanco. La reacción se interrumpió con agua y el
producto orgánico se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, que se lavó con
agua, HCl 1 N, una solución de NaHCO_{3} al 10% y salmuera. La
concentración al vacío dio el mesilato quiral (2,1 g; 96%) en forma
de un aceite de color amarillo pálido. TLC R_{f} = 0,6 en EtOAc
25%:hexanos.
\vskip1.000000\baselineskip
Este también se preparó siguiendo el
procedimiento que se describe en Baroudy et al, documento WO
00/66558 (publicado el 9 de noviembre de 2000).
La 2(S)-metilpiperazina
protegida con N-BOC (fórmula XVI) (1,56 g, 7,8 mmol
- preparada a partir de la reacción de
2(S)-metilpiperazina disponible en el mercado
(de Deepwater Chemicals) con
N-(terc-butoxi-carboniloxi)ftalimida)
(de Aldrich Chemical Company) y
2,2,6,6-tetrametilpiperidina (1,34 ml, 8 mmol).
\vskip1.000000\baselineskip
Se cargaron 13,2 kg (0,52 x) de carbonato de
potasio triturado, 52,55 kg de una solución del compuesto de Fórmula
XVII que contenía 19,18 kg (0,76 x) del producto activo del
compuesto de Fórmula XVII en acetonitrilo y 75,45 kg de una solución
del compuesto de Fórmula XVI que contenía 25,4 kg (1,0 x) del
compuesto de Fórmula XVI en acetonitrilo a un reactor con cubierta
de vidrio de 378,54 l (100 galones) equipado con termopar, entrada
de N_{2} y tanque de alimentación. Se cargaron 80 litros (3,15 x)
de acetonitrilo seco para ajustar el volumen total de extracto a
aproximadamente 200 litros (8,0 x). Mientras se agitaba, la
suspensión se calentó a una temperatura de entre 80ºC y 90ºC
durante un período de aproximadamente 30 minutos. El extracto se
agitó durante aproximadamente 16 horas en este intervalo de
temperatura. La temperatura se ajustó a aproximadamente 20 a 30ºC.
Se tomaron muestras del extracto para el análisis. Se consideró que
el extracto se había completado cuando la HPLC mostró que quedaba
un máximo del 5,0% del compuesto de Fórmula XVI. Se cargaron
lentamente 51 l (2,0 x) de agua para interrumpir la reacción. La
mezcla se agitó durante aproximadamente 15 minutos y el extracto se
dejó en reposo. La capa acuosa inferior se retiró por
desintegración. La capa orgánica superior se concentró al vacío para
dar un volumen de extracto de 51 litros (2,0 x) a una temperatura
inferior a 70ºC. La temperatura se ajustó a aproximadamente 20ºC a
30ºC. Se cargaron 168 litros (6,6 x) de tolueno y 99 litros (3,9 x)
de agua al extracto. La mezcla se agitó durante aproximadamente 15
minutos y el extracto se dejó en reposo. La capa orgánica superior
se concentró al vacío a una temperatura inferior a 80ºC para
producir un volumen de aproximadamente 51 litros (2,0 x). La
temperatura se ajustó a aproximadamente 20ºC a 30ºC para producir el
compuesto de Fórmula XV con un rendimiento total del 81% a partir
del compuesto de Fórmula (XVI) y una proporción diastereomérica (pd)
de 95,6/4,4 de S,S/R,S, como una solución en tolueno.
\vskip1.000000\baselineskip
Se cargaron 3,13 g (0,63 x) de bicarbonato
sódico, 4,67 g de un aceite que contenía 3,73 g (0,75 x) del
compuesto activo de Fórmula XVII, 5,21 g de un aceite que contenía
5,0 g (1,0 x) del compuesto de Fórmula XVI y 30 ml (6,0 x) de
acetonitrilo seco en un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 125
ml equipado con un termómetro y un condensador de reflujo. Mientras
se agitaba, la suspensión se calentó a una temperatura de entre 90ºC
y 95ºC durante período de aproximadamente 30 minutos. El extracto
se agitó durante aproximadamente 19 horas en este intervalo de
temperatura. La temperatura se ajustó a aproximadamente 20ºC a
30ºC. Se tomaron muestras del extracto para el análisis. Se
consideró que el extracto se había completado cuando la HPLC mostró
que quedaba un máximo del 5,0% del compuesto de Fórmula XVI. La
suspensión se filtró para producir el compuesto de Fórmula XV con un
rendimiento total del 83% a partir del compuesto de Fórmula XVI y
una pd de 94,8/5,2 de S,S/R,S en forma de una solución en
acetonitrilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se cargaron 1,54 g (0,51 x) de carbonato de
sodio, 2,87 g de un aceite que contenía 2,24 g (0,75 x) del
compuesto activo de la fórmula XVII, 3,07 g de un aceite que
contenía 3,0 g (1,0 x) del compuesto de Fórmula XVI y 15 ml (5,0 x)
de acetonitrilo seco en un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 125
ml equipado con un termómetro y un condensador de reflujo. Mientras
se agitaba, la suspensión se calentó a una temperatura de entre 95ºC
y 100ºC durante un período de aproximadamente 20 minutos. El
extracto se agitó durante aproximadamente 24 horas en este
intervalo de temperatura. La temperatura se ajustó a aproximadamente
20ºC a 30ºC. Se tomaron muestras del extracto para el análisis. Se
consideró que el extracto se había completado cuando la HPLC mostró
que quedaba un máximo del 5,0% del compuesto de Fórmula XVI. La
suspensión se filtró para dar el compuesto de Fórmula XV con un
rendimiento total del 83% a partir del compuesto de Fórmula XVII y
una pd de 95,5/4,5 de S,S/R,S en forma de una solución en
acetonitrilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se cargaron 3,1 g (0,64 x) de bicarbonato de
sodio, 5,13 g de un aceite que contenía 4,11 g (0,84 x) del
compuesto activo de la fórmula XVII, 5,0 g de un aceite que
contenía 4,88 g (1,0 x) del compuesto de Fórmula XVI y 30 ml (6,2 x)
de acetonitrilo seco en un matraz de fondo redondo de 3 bocas de
125 ml equipado con un termómetro y un condensador de reflujo.
Mientras se agitaba, la suspensión se calentó a una temperatura de
entre 90ºC y 95ºC durante un período de aproximadamente 20 minutos.
El extracto se agitó durante aproximadamente 8 horas en este
intervalo de temperatura. La temperatura se ajustó a
aproximadamente 20ºC a 30ºC. Se tomaron muestras del extracto para
el análisis. Se consideró que el extracto se había completado
cuando la HPLC mostró que quedaba un máximo del 5,0% del compuesto
de Fórmula XVI. La suspensión se filtró para dar el compuesto de
Fórmula XV con un rendimiento total del 86% a partir del compuesto
de Fórmula XVI y una pd de 94,0/6,0 de S,S/R,S en forma de una
solución en acetonitrilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se cargaron 10,31 g (0,52 x) de carbonato
potásico en polvo, 18,69 g de un aceite que contenía 14,93 g (0,75
x) del compuesto activo de la fórmula XVII y 70 ml (3,5 x) de
acetonitrilo seco en un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 500
ml equipado con un termómetro y condensador de reflujo. Mientras se
agitaba, la suspensión se calentó a una temperatura de entre 90ºC y
95ºC durante un período de aproximadamente 20 minutos. Se cargó
lentamente durante 5 horas una solución de 20,49 g de un aceite que
contenía 20,0 g (1,0 x) del principio activo de la fórmula XVI
disuelto en un volumen total de 50 ml (2,5 x) en acetonitrilo seco,
mientras se mantenía la temperatura del extracto en el intervalo de
90ºC a 95ºC. Después de que se completara la adición, el extracto se
agitó durante 14 horas más en este intervalo de temperatura. La
temperatura se ajustó a aproximadamente 20ºC a 30ºC. Se tomaron
muestras del extracto para el análisis. Se consideró que el extracto
se había completado cuando la HPLC mostró que quedaba un máximo del
5,0% del compuesto de Fórmula XVI. La suspensión se filtró para dar
el compuesto de Fórmula XV con un rendimiento total del 82% a partir
del compuesto de Fórmula XVI y una pd de 94,7/5,3 de S,S/R,S en
forma de una solución en acetonitrilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se cargaron 1,13 g de un aceite que contenía
1,00 g (0,75 x) del principio activo del compuesto de Fórmula XVII,
1,38 g de XVI en un aceite que contenía 1,34 g (1,0 x) del
principio activo del compuesto de Fórmula XVI, 0,88 ml (0,66 x, 1,3
equivalentes molares), 2,6 dimetilpiperidina y 5 ml (3,7 x) de
acetonitrilo seco en un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 50 ml
equipado con un termómetro y un condensador de reflujo. Mientras se
agitaba, la suspensión se calentó a una temperatura de entre 90ºC y
95ºC durante un período de aproximadamente 20 minutos. El extracto
se agitó durante aproximadamente 8 horas en este intervalo de
temperatura. La temperatura se ajustó a aproximadamente 20ºC a
30ºC. Se tomaron muestras del extracto para el análisis. Se
consideró que el extracto se había completado cuando la HPLC mostró
que quedaba un máximo del 5,0% del compuesto de Fórmula XVI. El
proceso dio el compuesto de Fórmula XV con un rendimiento total del
76,5% a partir del compuesto de Fórmula XVI y una pd de 82,6/17,4 de
S,S/R,S en forma de una solución en acetonitrilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se cargaron 1,13 g de un aceite que contenía
1,00 g (0,75 x) del principio activo del compuesto de Fórmula XVII,
1,38 g de XVI en un aceite que contenía 1,34 g (1,0 x) del
principio activo del compuesto de Fórmula XVI, 1,13 ml (0,84 x, 1,3
equivalentes molares), N,N-diisopropiletilamina y 5
ml (3,7 x) de acetonitrilo seco en un matraz de fondo redondo de 3
bocas de 50 ml equipado con un termómetro y un condensador a
reflujo. Mientras se agitaba, la suspensión se calentó a una
temperatura de entre 90ºC y 95ºC durante un período de
aproximadamente 20 minutos. El extracto se agitó durante
aproximadamente 8 horas en este intervalo de temperatura. La
temperatura se ajustó a aproximadamente 20ºC a 30ºC. Se tomaron
muestras del extracto para el análisis. Se consideró que el extracto
se había completado cuando la HPLC mostró que quedaba un máximo del
5,0% del compuesto de Fórmula XVI. El proceso produjo el compuesto
de Fórmula XV con un rendimiento total del 65% a partir del
compuesto de Fórmula XVI y una pd de 78,5/21,5 de S,S/R,S en forma
de una solución en acetonitrilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se cargaron 1,13 g de un aceite que contenía
1,00 g (0,75 x) del compuesto activo de Fórmula XVII, 1,38 g de un
aceite que contenía 1,34 g (1,0 x) del compuesto activo de Fórmula
XVI, 1,13 ml (0,84 x, 1,6 equivalentes molares) de trietilamina y 5
ml (3,7 x) de acetonitrilo seco en un matraz de fondo redondo de 3
bocas de 50 ml equipado con un termómetro y un condensador de
reflujo. Mientras se agitaba, la suspensión se calentó a una
temperatura de entre 90ºC y 95ºC durante un período de 20 minutos.
El extracto se agitó durante aproximadamente 8 horas en este
intervalo de temperatura. La temperatura se ajustó a
aproximadamente de 20ºC a 30ºC. Se tomaron muestras del extracto
para el análisis. Se consideró que el extracto se había completado
cuando la HPLC mostró que quedaba un máximo del 5,0% del compuesto
de Fórmula XVI por el análisis por HPLC. El proceso produjo el
compuesto de Fórmula XV con un rendimiento total del 60,5% del
compuesto de Fórmula XVI y una pd 78,8/21,2 de S,S/R,S en forma de
una solución en acetonitrilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del compuesto de Fórmula XV (114,52
g, 0,308 mol) en tolueno (volumen total 760 ml (6,6 x)) de la etapa
anterior se cargó en un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 2
litros con agitación mecánica. Mientras se agitaba, la solución se
enfrió a una temperatura interna de entre 0ºC y 10ºC. Una solución
de ácido clorhídrico concentrado (230 ml, 2,74 mol, 8,9
equivalentes) se cargó lentamente durante aproximadamente 30 min
mientras se mantenía la temperatura interna a menos de 15ºC. Después
de que se completara la adición, el extracto se elevado a una
temperatura de entre 20ºC y 25ºC y se agitó durante aproximadamente
1,5 hora hasta que no quedó más material de partida por HPLC. La
solución de fase 2 se dejó posar durante aproximadamente 10 minutos
y se dejó que las fases se separaran. La capa acuosa inferior que
contenía el extracto se restituyó al recipiente de reacción y se
enfrió a una temperatura de entre 0ºC y 5ºC con agitación. El pH de
la solución se ajustó a > 12,0 mediante la adición lenta de 290
ml (2,5 x) de NaOH acuoso al 25% p/v durante aproximadamente 1
hora. La suspensión acuosa se extrajo dos veces con 250 ml (2,2 x)
de tolueno. Las capas orgánicas se combinaron y se destilaron al
vacío para dar un volumen bajo. Se añadió una cantidad de 300 ml más
(2,6 x) de tolueno y la solución se concentró de nuevo al vacío
para dar un bajo volumen. Se obtuvo el compuesto de Fórmula VIII
(en la que X = CF_{3} y Z = metilo) (85,2 g, 101,6% por solución
interna convencional). Este podría convertirse en una sal deseada
tal como, por ejemplo tartrato, como se ilustra en el Ejemplo 32
anterior.
Como se ha indicado anteriormente, será evidente
para los especialistas en la técnica que pueden practicarse muchas
modificaciones, variaciones y alteraciones a la presente
descripción, tanto a materiales como a métodos y condiciones de
reacción. Además, aunque las diversas etapas en los procesos de la
invención se han descrito en este documento con cierta
estereoquímica, será evidente para los especialistas en la técnica
que los procesos funcionarán igualmente si las configuraciones de la
piperazina y el reactivo de alquilación se permutan.
Claims (33)
1. Un proceso para preparar un compuesto de
Fórmula VIII:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X es un sustituyente en
el anillo aromático, n es un número entero que varía de 1 a 5 e
indica el número de restos X que pueden ser iguales o diferentes,
siendo cada X independientemente seleccionado entre el grupo que
consiste en alquilo, halógeno, alquilo halogenado, alcoxi, arilo,
ariloxi y heteroarilo y Z se selecciona entre el grupo que consiste
en alquilo, alcoxialquilo, arilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y
arilalquilo; comprendiendo dicho
proceso:
- (a)
- hacer reaccionar, en presencia de una base inorgánica en un disolvente, un compuesto de Fórmula IX:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en la que X, n y Z son como se han definido anteriormente e Y se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, alquilo halogenado y arilo con dicho arilo estando opcionalmente sustituido con alquilo, nitro o halógeno;
- con un compuesto de Fórmula X:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
- en la que G se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, alquilo halogenado, alcoxi, arilo, ariloxi y arilalcoxi para producir el compuesto de fórmula:
- \quad
- y
- (b)
- retirar el grupo -CO-G por tratamiento con un ácido o una base para producir el compuesto de Fórmula VIII,
en la que dicho proceso también forma el
compuesto de Fórmula VIII con rendimiento de al menos el 50% con al
menos una proporción 2:1 de estereoquímica R,S a
estereoquímica S,S respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El proceso de la reivindicación 1, en el que
dicha proporción estereoquímica es al menos de aproximadamente
3:1.
3. El proceso de la reivindicación 2, en el que
n es 1.
4. El proceso de la reivindicación 2, en el que
X es alquilo o alquilo halogenado.
5. El proceso de la reivindicación 4, en el que
X es -CF_{3}.
6. El proceso de la reivindicación 2, en el que
Z se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo,
alcoxialquilo y ariloxialquilo.
7. El proceso de la reivindicación 6, en el que
Z es alquilo.
8. El proceso de la reivindicación 7, en el que
Z es metilo.
9. El proceso de la reivindicación 6, en el que
Z es alcoxialquilo.
10. El proceso de la reivindicación 9, en el que
Z es -CH_{2}O-metilo.
11. El proceso de la reivindicación 1, en el que
Y se selecciona entre el grupo que consiste en metilo,
trifluorometilo, nonafluorobutilo,
2,2,2-trifluoroetilo, fenilo, tolilo,
4-nitrofenilo, 4-bromofenilo y
4-clorofenilo.
12. El proceso de la reivindicación 11, en el
que Y es metilo o 4-clorofenilo.
13. El proceso de la reivindicación 1, en el que
G se selecciona entre el grupo que consiste en metilo, etilo,
trifluorometilo, fenilo, etoxi, t-butoxi y
benciloxi.
14. El proceso de la reivindicación 13, en el
que dicho G es etoxi, t-butoxi o benciloxi.
15. El proceso de la reivindicación 1, en el que
dicho disolvente se selecciona entre el grupo que consiste en un
hidrocarburo, nitrilo, amida, sulfóxido, cetona, éster, éter y
mezclas de los mismos.
16. El proceso de la reivindicación 15, en el
que dicho disolvente es hidrocarburo, amida, nitrilo o mezclas de
los mismos.
17. El proceso de la reivindicación 16, en el
que dicho disolvente es acetonitrilo.
18. El proceso de la reivindicación 16, en el
que dicho hidrocarburo es tolueno o xileno.
19. El proceso de la reivindicación 16, en el
que dicho disolvente es una mezcla de tolueno y o
N-metilpirrolidinona.
20. El proceso de la reivindicación 16, en el
que dicho disolvente es una mezcla de tolueno y acetonitrilo.
\global\parskip0.900000\baselineskip
21. El proceso de la reivindicación 1, en el que
dicho catalizador inorgánico se selecciona entre el grupo que
consiste en un carbonato, bicarbonato, fosfato, borato, sulfito y
mezclas de los mismos.
22. El proceso de la reivindicación 21, en el
que dicho catalizador se selecciona entre el grupo que consiste en
K_{2}CO_{3}, NaHCO_{3}, Na_{3}PO_{4}, CaCO_{3} y
K_{2}SO_{3}.
23. El proceso de la reivindicación 1, en el que
reacción se realiza a un intervalo de temperatura de aproximadamente
temperatura ambiente a aproximadamente 130ºC.
24. El proceso de la reivindicación 1, en el que
dicha reacción se realiza durante aproximadamente 30 minutos a
aproximadamente 50 horas.
25. Un proceso para preparar un compuesto de
Fórmula XIV:
en la que G se selecciona entre el
grupo que consiste en alquilo, alquilo halogenado, alcoxi, arilo,
ariloxi y
arilalcoxi;
haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula
XI:
en la que Y se selecciona entre el
grupo que consiste en alquilo, alquilo halogenado o arilo, con dicho
arilo estando opcionalmente sustituido con alquilo, nitro o
halógeno;
con un compuesto de Fórmula X:
en presencia de un catalizador
inorgánico en un
disolvente,
donde dicho compuesto de Fórmula XIV se forma
con rendimientos de al menos el 50% con al menos aproximadamente una
proporción 2:1 de estereoquímica R,S a estereoquímica
S,S respectivamente.
\global\parskip1.000000\baselineskip
26. El proceso de la reivindicación 25, en el
que Y es metilo, tolilo o 4-clorofenilo y G se
selecciona entre el grupo que consiste en metilo, etilo,
trifluorometilo, fenilo, etoxi, t-butoxi y
benciloxi.
27. El proceso de la reivindicación 25, en el
que dicho disolvente es una mezcla de un hidrocarburo, nitrilo o
mezclas de los mismos, el catalizador se selecciona entre el grupo
que consiste en un carbonato, bicarbonato, fosfato, sulfito y
mezclas de los mismos y dicha proporción de estereoquímica es al
menos de aproximadamente 3:1.
28. El proceso de la reivindicación 27, en el
que dicho disolvente es una mezcla de tolueno y acetonitrilo y el
catalizador se selecciona entre el grupo que consiste en entre el
grupo que consiste en K_{2}CO_{3}, NaHCO_{3},
Na_{3}PO_{4}, CaCO_{3} y K_{2}SO_{3}.
29. Un proceso para preparar un compuesto de
fórmula VIII:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
comprendiendo dicho
proceso
- (a)
- preparar un compuesto de fórmula XIV
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- mediante el proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 25 a 28 y
- (b)
- hacer reaccionar dicho compuesto de fórmula XIV con un ácido o base para retirar el resto -C(O)-G.
\vskip1.000000\baselineskip
30. El proceso de acuerdo con la reivindicación
29, en el que en la etapa (b) el compuesto de fórmula XIV se hace
reaccionar con un ácido.
\newpage
31. Un proceso para preparar una sal del
compuesto de fórmula VIII:
comprendiendo dicho
proceso
- (a)
- preparar el compuesto de fórmula VIII por el proceso de acuerdo con la reivindicación 29 ó 30 y
- (b)
- convertir el compuesto de fórmula VIII en una sal del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
32. El proceso de acuerdo con la reivindicación
31, en el que la sal se selecciona entre el grupo que consiste en
sales tartrato, oxalato, fumarato, maleato y clorhidrato del
compuesto de fórmula VIII.
33. El proceso de acuerdo con la reivindicación
32, en el que la sal es una sal tartrato del compuesto de fórmula
VIII.
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