JP2004143087A - 光学活性２−アルコキシ−１−（トリフルオロメチル置換フェニル）エタノール誘導体の製造方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】工業的に入手容易な出発原料を用い、医薬および農薬の重要中間体となる光学活性２−アルコキシ−１−（トリフルオロメチル置換フェニル）エタノール誘導体を高い光学純度で収率良く得られる工業的な製造方法を提供する。
【解決手段】光学活性トリフルオロメチル置換マンデル酸を酸触媒の存在下、低級アルコールと反応させることにより、光学活性トリフルオロメチル置換マンデル酸エステルに変換し、次いで該マンデル酸エステルの水酸基を保護した後、ハイドライド還元剤を用いて還元する。得られた生成物を塩基の存在下、アルキル化剤と反応させることにより、光学活性２−アルコキシ−１−（トリフルオロメチル置換フェニル）エタノールの水酸基保護体に変換し、次いで脱保護することにより、光学活性２−アルコキシ−１−（トリフルオロメチル置換フェニル）エタノール誘導体が高い光学純度で収率良く製造できる。
【選択図】なし
【解決手段】光学活性トリフルオロメチル置換マンデル酸を酸触媒の存在下、低級アルコールと反応させることにより、光学活性トリフルオロメチル置換マンデル酸エステルに変換し、次いで該マンデル酸エステルの水酸基を保護した後、ハイドライド還元剤を用いて還元する。得られた生成物を塩基の存在下、アルキル化剤と反応させることにより、光学活性２−アルコキシ−１−（トリフルオロメチル置換フェニル）エタノールの水酸基保護体に変換し、次いで脱保護することにより、光学活性２−アルコキシ−１−（トリフルオロメチル置換フェニル）エタノール誘導体が高い光学純度で収率良く製造できる。
【選択図】なし
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬および農薬の重要中間体となる光学活性２−アルコキシ−１−（トリフルオロメチル置換フェニル）エタノール誘導体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
２−アルコキシ−１−（トリフルオロメチル置換フェニル）エタノール誘導体は、医薬および農薬の重要中間体である。これらの内、ラセミの２−メトキシ−１−（４’−トリフルオロメチルフェニル）エタノールが、抗エイズ活性を持つ医薬品候補化合物の重要中間体として報告されており（特許文献１、特許文献２）、その製造方法は、４−トリフルオロメチルスチレンをｍ−ＣＰＢＡ（ｍ−クロロ過安息香酸）でエポキシ化し、引き続き、末端位をＮａＯＭｅ（ナトリウムメトキシド）で開環するもので、工業的に入手困難な出発原料を用い、収率も良くないため、工業的な製造方法とは言い難いものであった。特に、本発明で対象とする光学活性２−アルコキシ−１−（トリフルオロメチル置換フェニル）エタノール誘導体と、その製造方法は未だ知られていない。
【０００３】
また、本発明の製造方法の出発原料である光学活性トリフルオロメチル置換マンデル酸の内、光学活性４−トリフルオロメチルマンデル酸、（Ｒ）−３−トリフルオロメチルマンデル酸および光学活性３，５−ビス−トリフルオロメチルマンデル酸は知られているが（非特許文献１、非特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、非特許文献３）、これら以外の光学活性トリフルオロメチル置換マンデル酸は知られていない。
【０００４】
さらに、本発明の製造方法における中間体の内、（Ｒ）−４−トリフルオロメチルマンデル酸エチルは知られているが（非特許文献４）、これ以外の中間体は知られていない。
【０００５】
【特許文献１】
米国特許第６，３９１，８６５号明細書
【特許文献２】
国際公開第００／６６５５８号パンフレット
【特許文献３】
国際公開第９３／１００７４号パンフレット
【特許文献４】
欧州特許出願公開第００５２９６３号明細書
【特許文献５】
欧州特許出願公開第００４００００号明細書
【非特許文献１】
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（米国），１９７４年，第１７巻，第１号，ｐ．３４−４１
【非特許文献２】
Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，（米国），１９９７年，第９４巻，第１８号，ｐ．９５９０−９５９５
【非特許文献３】
Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ，（米国），１９９９年，第１１巻，第５／６号，ｐ．４２０−４２５
【非特許文献４】
Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，（米国），２００２年，第１２４巻，第１２号，ｐ．２８７０−２８７１
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
上記特許文献１および特許文献２では、ラセミの２−メトキシ−１−（４’−トリフルオロメチルフェニル）エタノールは、メシル体に変換した後、光学活性２−メチルピペラジン誘導体と縮合し、得られた１：１のジアステレオマー混合物をカラムクロマトグラフィーで分離し、必要とするジアステレオマーのみを抗エイズ活性を持つ医薬品候補化合物に誘導しており、大量生産する場合に過大な負荷がかかるのみならず、ラセミの２−メトキシ−１−（４’−トリフルオロメチルフェニル）エタノールに対する収率は５０％を越えることがない。
【０００７】
本発明の目的は、工業的に入手容易な出発原料を用い、医薬および農薬の重要中間体となる光学活性２−アルコキシ−１−（トリフルオロメチル置換フェニル）エタノール誘導体を高い光学純度で収率良く得られる工業的な製造方法を提供することにある。
【０００８】
また、本発明の製造方法における中間体の内、光学活性４−トリフルオロメチルマンデル酸エチルは知られているが、工業的な製造方法の中間体として考察した場合、税法上の取り扱いおよび管理が煩わしいエタノールを用いてエチルエステルを製造することは得策ではなく、また、蒸留による精製を考慮した場合、可能な限り沸点の低いアルキルエステルを中間体に採用することが望ましい。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意検討を行った結果、光学活性トリフルオロメチル置換マンデル酸を酸触媒の存在下、炭素数１から６の低級アルコール（特にメタノール）と反応させることにより、光学活性トリフルオロメチル置換マンデル酸エステル（特に光学活性トリフルオロメチル置換マンデル酸メチル）に変換し、次いで該マンデル酸エステル（特に該マンデル酸メチル）の水酸基を保護することにより得られる光学活性トリフルオロメチル置換マンデル酸エステル（特に光学活性トリフルオロメチル置換マンデル酸メチル）の水酸基保護体をハイドライド還元剤を用いて還元することにより、光学活性２−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル置換フェニル）エタノールの水酸基保護体に変換し、次いで該ヒドロキシエタノールの水酸基保護体を塩基の存在下、アルキル化剤と反応させることにより、光学活性２−アルコキシ−１−（トリフルオロメチル置換フェニル）エタノールの水酸基保護体に変換し、次いで該アルコキシエタノールの水酸基保護体を脱保護することにより、光学活性２−アルコキシ−１−（トリフルオロメチル置換フェニル）エタノール誘導体を高い光学純度で収率良く製造できることを見出した。本発明の製造方法は、五工程からなるが、出発原料の光学活性トリフルオロメチル置換マンデル酸は高い光学純度で容易に入手でき、各工程を通じてこの原料化合物の高い光学純度を維持できる上、各工程とも反応の選択性が高く、分離の難しい不純物を殆ど副生せず、穏和な反応条件が採用できる。すなわち本方法は、光学活性２−アルコキシ−１−（トリフルオロメチル置換フェニル）エタノール誘導体を高い光学純度で、かつ高い化学純度で得るための、極めて有用な工業的製造方法である。
【００１０】
すなわち、本発明は、一般式［１］
【００１１】
【化２８】
【００１２】
［式中、Ｒは炭素数１から６の低級アルキル基を表し、Ｒ１は水酸基の保護基を表し、ｎは１または２の整数を表し、ＣＦ３基は任意の置換位置をとり、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性トリフルオロメチル置換マンデル酸エステルの水酸基保護体をハイドライド還元剤を用いて還元することにより、一般式［２］
【００１３】
【化２９】
【００１４】
［式中、Ｒ１は水酸基の保護基を表し、ｎは１または２の整数を表し、ＣＦ３基は任意の置換位置をとり、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性２−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル置換フェニル）エタノールの水酸基保護体に変換し、次いで該ヒドロキシエタノールの水酸基保護体を塩基の存在下、一般式［３］
【００１５】
【化３０】
【００１６】
［式中、Ｒ２は炭素数１から６の低級アルキル基を表し、Ｘは脱離基を表す］で示されるアルキル化剤と反応させることにより、一般式［４］
【００１７】
【化３１】
【００１８】
［式中、Ｒ１は水酸基の保護基を表し、Ｒ２は炭素数１から６の低級アルキル基を表し、ｎは１または２の整数を表し、ＣＦ３基は任意の置換位置をとり、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性２−アルコキシ−１−（トリフルオロメチル置換フェニル）エタノールの水酸基保護体に変換し、次いで該アルコキシエタノールの水酸基保護体を脱保護することにより、一般式［５］
【００１９】
【化３２】
【００２０】
［式中、Ｒ２は炭素数１から６の低級アルキル基を表し、ｎは１または２の整数を表し、ＣＦ３基は任意の置換位置をとり、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性２−アルコキシ−１−（トリフルオロメチル置換フェニル）エタノール誘導体を製造する方法である。
【００２１】
また、本発明は、一般式［６］
【００２２】
【化３３】
【００２３】
［式中、Ｒは炭素数１から６の低級アルキル基を表し、Ｒ１は水酸基の保護基を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性４−トリフルオロメチルマンデル酸エステルの水酸基保護体を水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元することにより、一般式［７］
【００２４】
【化３４】
【００２５】
［式中、Ｒ１は水酸基の保護基を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性２−ヒドロキシ−１−（４’−トリフルオロメチルフェニル）エタノールの水酸基保護体に変換し、次いで該ヒドロキシエタノールの水酸基保護体を塩基の存在下、一般式［８］
【００２６】
【化３５】
【００２７】
［式中、Ｍｅはメチル基を表し、Ｘは脱離基を表す］で示されるメチル化剤と反応させることにより、一般式［９］
【００２８】
【化３６】
【００２９】
［式中、Ｒ１は水酸基の保護基を表し、Ｍｅはメチル基を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性２−メトキシ−１−（４’−トリフルオロメチルフェニル）エタノールの水酸基保護体に変換し、次いで該メトキシエタノールの水酸基保護体を脱保護することにより、一般式［１０］
【００３０】
【化３７】
【００３１】
［式中、Ｍｅはメチル基を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性２−メトキシ−１−（４’−トリフルオロメチルフェニル）エタノールを製造する方法である。
【００３２】
また、本発明は、一般式［１］で示される光学活性トリフルオロメチル置換マンデル酸エステルの水酸基保護体が、一般式［１１］
【００３３】
【化３８】
【００３４】
［式中、ｎは１または２の整数を表し、ＣＦ３基は任意の置換位置をとり、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性トリフルオロメチル置換マンデル酸を酸触媒の存在下、炭素数１から６の低級アルコールと反応させることにより、一般式［１２］
【００３５】
【化３９】
【００３６】
［式中、Ｒは炭素数１から６の低級アルキル基を表し、ｎは１または２の整数を表し、ＣＦ３基は任意の置換位置をとり、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性トリフルオロメチル置換マンデル酸エステルに変換し、次いで該マンデル酸エステルの水酸基を保護することにより得られる光学活性トリフルオロメチル置換マンデル酸エステルの水酸基保護体である、上記の光学活性２−アルコキシ−１−（トリフルオロメチル置換フェニル）エタノール誘導体を製造する方法である。
【００３７】
また、本発明は、一般式［６］で示される光学活性４−トリフルオロメチルマンデル酸エステルの水酸基保護体が、一般式［１３］
【００３８】
【化４０】
【００３９】
［式中、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性４−トリフルオロメチルマンデル酸を酸触媒の存在下、炭素数１から６の低級アルコールと反応させることにより、一般式［１４］
【００４０】
【化４１】
【００４１】
［式中、Ｒは炭素数１から６の低級アルキル基を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性４−トリフルオロメチルマンデル酸エステルに変換し、次いで該マンデル酸エステルの水酸基を保護することにより得られる光学活性４−トリフルオロメチルマンデル酸エステルの水酸基保護体である、上記の光学活性２−メトキシ−１−（４’−トリフルオロメチルフェニル）エタノールを製造する方法である。
【００４２】
また、本発明は、一般式［１］
【００４３】
【化４２】
【００４４】
［式中、Ｒは炭素数１から６の低級アルキル基を表し、Ｒ１は水酸基の保護基を表し、ｎは１または２の整数を表し、ＣＦ３基は任意の置換位置をとり、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性トリフルオロメチル置換マンデル酸エステルの水酸基保護体である。
【００４５】
また、本発明は、一般式［６］
【００４６】
【化４３】
【００４７】
［式中、Ｒは炭素数１から６の低級アルキル基を表し、Ｒ１は水酸基の保護基を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性４−トリフルオロメチルマンデル酸エステルの水酸基保護体である。
【００４８】
また、本発明は、一般式［２］
【００４９】
【化４４】
【００５０】
［式中、Ｒ１は水酸基の保護基を表し、ｎは１または２の整数を表し、ＣＦ３基は任意の置換位置をとり、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性２−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル置換フェニル）エタノールの水酸基保護体である。
【００５１】
また、本発明は、一般式［７］
【００５２】
【化４５】
【００５３】
［式中、Ｒ１は水酸基の保護基を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性２−ヒドロキシ−１−（４’−トリフルオロメチルフェニル）エタノールの水酸基保護体である。
【００５４】
また、本発明は、一般式［４］
【００５５】
【化４６】
【００５６】
［式中、Ｒ１は水酸基の保護基を表し、Ｒ２は炭素数１から６の低級アルキル基を表し、ｎは１または２の整数を表し、ＣＦ３基は任意の置換位置をとり、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性２−アルコキシ−１−（トリフルオロメチル置換フェニル）エタノールの水酸基保護体である。
【００５７】
また、本発明は、一般式［９］
【００５８】
【化４７】
【００５９】
［式中、Ｒ１は水酸基の保護基を表し、Ｍｅはメチル基を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性２−メトキシ−１−（４’−トリフルオロメチルフェニル）エタノールの水酸基保護体である。
【００６０】
また、本発明は、一般式［５］
【００６１】
【化４８】
【００６２】
［式中、Ｒ２は炭素数１から６の低級アルキル基を表し、ｎは１または２の整数を表し、ＣＦ３基は任意の置換位置をとり、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性２−アルコキシ−１−（トリフルオロメチル置換フェニル）エタノール誘導体である。
【００６３】
また、本発明は、一般式［１０］
【００６４】
【化４９】
【００６５】
［式中、Ｍｅはメチル基を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性２−メトキシ−１−（４’−トリフルオロメチルフェニル）エタノールである。
【００６６】
また、本発明は、一般式［１１］
【００６７】
【化５０】
【００６８】
［式中、ｎは１または２の整数を表し、ＣＦ３基は任意の置換位置をとり、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性トリフルオロメチル置換マンデル酸である。但し、これらの内、光学活性４−トリフルオロメチルマンデル酸、（Ｒ）−３−トリフルオロメチルマンデル酸および光学活性３，５−ビス−トリフルオロメチルマンデル酸を除く。
【００６９】
また、本発明は、一般式［１２］
【００７０】
【化５１】
【００７１】
［式中、Ｒは炭素数１から６の低級アルキル基を表し、ｎは１または２の整数を表し、ＣＦ３基は任意の置換位置をとり、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性トリフルオロメチル置換マンデル酸エステルである。但し、これらの内、（Ｒ）−４−トリフルオロメチルマンデル酸エチルを除く。
【００７２】
また、本発明は、一般式［１５］
【００７３】
【化５２】
【００７４】
［式中、Ｍｅはメチル基を表し、ｎは１または２の整数を表し、ＣＦ３基は任意の置換位置をとり、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性トリフルオロメチル置換マンデル酸メチルである。
【００７５】
また、本発明は、一般式［１４］
【００７６】
【化５３】
【００７７】
［式中、Ｒは炭素数１から６の低級アルキル基を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性４−トリフルオロメチルマンデル酸エステルである。但し、これらの内、（Ｒ）−４−トリフルオロメチルマンデル酸エチルを除く。
【００７８】
また、本発明は、一般式［１６］
【００７９】
【化５４】
【００８０】
［式中、Ｍｅはメチル基を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性４−トリフルオロメチルマンデル酸メチルである。
【００８１】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の光学活性２−アルコキシ−１−（トリフルオロメチル置換フェニル）エタノール誘導体の製造方法について詳細に説明する。本製造方法は、スキーム１で示されるように、▲１▼エステル化、▲２▼水酸基保護、▲３▼ハイドライド還元、▲４▼アルキル化、▲５▼水酸基脱保護の五工程からなる。
【００８２】
【化５５】
【００８３】
まず、第一工程のエステル化について詳細に説明する。
【００８４】
第一工程は、出発原料である、一般式［１１］で示される光学活性トリフルオロメチル置換マンデル酸を酸触媒の存在下、炭素数１から６の低級アルコールと反応させることにより達する。
【００８５】
一般式［１１］で示される光学活性トリフルオロメチル置換マンデル酸としては、（Ｒ）−２−トリフルオロメチルマンデル酸、（Ｓ）−２−トリフルオロメチルマンデル酸、（Ｒ）−３−トリフルオロメチルマンデル酸、（Ｓ）−３−トリフルオロメチルマンデル酸、（Ｒ）−４−トリフルオロメチルマンデル酸、（Ｓ）−４−トリフルオロメチルマンデル酸、（Ｒ）−２，３−ビス−トリフルオロメチルマンデル酸、（Ｓ）−２，３−ビス−トリフルオロメチルマンデル酸、（Ｒ）−２，４−ビス−トリフルオロメチルマンデル酸、（Ｓ）−２，４−ビス−トリフルオロメチルマンデル酸、（Ｒ）−２，５−ビス−トリフルオロメチルマンデル酸、（Ｓ）−２，５−ビス−トリフルオロメチルマンデル酸、（Ｒ）−２，６−ビス−トリフルオロメチルマンデル酸、（Ｓ）−２，６−ビス−トリフルオロメチルマンデル酸、（Ｒ）−３，４−ビス−トリフルオロメチルマンデル酸、（Ｓ）−３，４−ビス−トリフルオロメチルマンデル酸、（Ｒ）−３，５−ビス−トリフルオロメチルマンデル酸、（Ｓ）−３，５−ビス−トリフルオロメチルマンデル酸が挙げられる。ここで示した光学活性トリフルオロメチル置換マンデル酸の中には新規化合物も含まれるが、上記の非特許文献１、非特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５および非特許文献３等を参考にして、フェニル基上のトリフルオロメチル基の置換パターンの異なる原料基質を用いて同様に製造することができる。
【００８６】
炭素数１から６の低級アルコールとしては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、ｎ−ペンタノール、ｎ−ヘキサノール、シクロヘキサノール等が挙げられる。その中でも、メタノール、ｎ−プロパノールおよびｉ−プロパノールが好ましく、特に、メタノールがより好ましい。
【００８７】
炭素数１から６の低級アルコールの使用量としては、一般式［１１］で示される光学活性トリフルオロメチル置換マンデル酸に対して、１モル当量以上使用すればよいが、通常は、炭素数１から６の低級アルコールを反応溶媒として過剰に使用する。
【００８８】
酸触媒としては、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸等の有機酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、塩化亜鉛、四塩化チタン等の無機酸が挙げられる。その中でも、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸および塩化亜鉛が好ましく、特に、硫酸がより好ましい。
【００８９】
酸触媒の使用量としては、一般式［１１］で示される光学活性トリフルオロメチル置換マンデル酸に対して、触媒量使用すればよく、通常は、０．００１〜０．９モル当量が好ましく、特に、０．００１〜０．５モル当量がより好ましい。
【００９０】
本工程は、反応の進行に伴って水が副生する。反応を促進するためには水を除去することが有効であるため、本工程は脱水条件下で行うこともできる。脱水方法に特別な制限はないが、ゼオライト（商品名：モレキュラーシーブ）、五酸化リン、無水硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウム等の脱水剤を用いる方法が好ましい。炭素数１から６の低級アルコールが水と混和せず、水よりも比重が小さく、かつ水と共沸する場合には、還流条件下、デイーン・スターク管で副生する水を除く方法と、ベンゼンまたはトルエン等を反応溶媒に用いて還流条件下、デイーン・スターク管で副生する水を除く方法も好ましい。
【００９１】
温度条件としては、０〜＋２００℃であり、通常は、０〜＋１５０℃が好ましく、特に、０〜＋１００℃がより好ましい。
【００９２】
反応時間としては、７２時間以内に終了するが、通常は、採用した反応基質および反応条件により異なるため、ガスクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、核磁気共鳴スペクトル等の分析手段で反応の進行状況を追跡し、原料が殆ど消失した時点で反応を終了することが好ましい。
【００９３】
後処理としては、反応終了後、通常の後処理操作を行うことにより粗生成物を得ることができる。粗生成物は、必要に応じて、活性炭処理、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の精製操作を行うことにより、目的の一般式［１２］で示される光学活性トリフルオロメチル置換マンデル酸エステルを高い化学純度で得ることができる。
【００９４】
次に、第二工程の水酸基保護について詳細に説明する。
【００９５】
第二工程は、第一工程で得られた、一般式［１２］で示される光学活性トリフルオロメチル置換マンデル酸エステルの水酸基を保護することにより達する。
【００９６】
水酸基の保護基としては、特別な制限はなく、Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著のＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９９９、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）第２章（ｐ．１７−２４５）に挙げられた水酸基の保護基を用いることができる。その中でも、テトラヒドロピラニル基（ＴＨＰ基）、１−エトキシエチル基、メトキシメチル基、トリフェニルメチル基、ベンジル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基およびｔ−ブチルジフェニルシリル基が好ましく、特に、テトラヒドロピラニル基（ＴＨＰ基）、メトキシメチル基およびトリエチルシリル基がより好ましい。
【００９７】
これらの水酸基の保護基は、保護の方法により、次のＡタイプとＢタイプに分類することができ、Ａタイプは酸触媒の存在下、Ｂタイプは塩基の存在下、保護化剤と反応させることにより導入される。
【００９８】
Ａタイプ：テトラヒドロピラニル基（ＴＨＰ基）、１−エトキシエチル基。
【００９９】
Ｂタイプ：メトキシメチル基、トリフェニルメチル基、ベンジル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基。
【０１００】
保護化剤としては、最も代表的なものを示すが、これらの保護化剤に限定されるものではない。上記の保護基と下記の保護化剤はそれぞれ対応する。
【０１０１】
Ａタイプ：ジヒドロピラン（ＤＨＰ）、エチルビニルエーテル。
【０１０２】
Ｂタイプ：メトキシメチルクロライド、トリフェニルメチルクロライド、ベンジルブロマイド、トリメチルシリルクロライド、トリエチルシリルクロライド、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド、ｔ−ブチルジフェニルシリルクロライド。
【０１０３】
保護化剤の使用量としては、一般式［１２］で示される光学活性トリフルオロメチル置換マンデル酸エステルに対して、１モル当量以上使用すればよく、通常は、１〜２０モル当量が好ましく、特に、１〜１０モル当量がより好ましい。
【０１０４】
Ａタイプの酸触媒としては、ｐ−トルエンスルホン酸、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（ＰＰＴＳ）、ＳＯ３Ｈ型イオン交換樹脂、塩酸等が挙げられる。その中でも、ｐ−トルエンスルホン酸、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（ＰＰＴＳ）および塩酸が好ましく、特に、ｐ−トルエンスルホン酸およびピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（ＰＰＴＳ）がより好ましい。
【０１０５】
Ａタイプの酸触媒の使用量としては、一般式［１２］で示される光学活性トリフルオロメチル置換マンデル酸エステルに対して、触媒量使用すればよく、通常は、０．００１〜０．９モル当量が好ましく、特に、０．００１〜０．５モル当量がより好ましい。
【０１０６】
Ｂタイプの塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン、イミダゾール等が挙げられる。その中でも、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンおよびイミダゾールが好ましく、特に、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンおよびイミダゾールがより好ましい。
【０１０７】
Ｂタイプの塩基の使用量としては、一般式［１２］で示される光学活性トリフルオロメチル置換マンデル酸エステルに対して、１モル当量以上使用すればよく、通常は、１〜２０モル当量が好ましく、特に、１〜１０モル当量がより好ましい。
【０１０８】
反応溶媒としては、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル系、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル系、ヘキサメチルリン酸トリアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド系、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。その中でも、トルエン、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびアセトニトリルが好ましく、特に、トルエン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチルおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドがより好ましい。これらの反応溶媒は、単独または組み合わせて使用することができる。
【０１０９】
反応溶媒の使用量としては、特別な制限はないが、一般式［１２］で示される光学活性トリフルオロメチル置換マンデル酸エステルに対して、１倍容量以上使用すればよく、通常は、１〜５０倍容量が好ましく、特に、１〜２０倍容量がより好ましい。
【０１１０】
温度条件としては、−３０〜＋２００℃であり、通常は、−３０〜＋１５０℃が好ましく、特に、−３０〜＋１００℃がより好ましい。
【０１１１】
反応時間としては、７２時間以内に終了するが、通常は、採用した反応基質および反応条件により異なるため、ガスクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、核磁気共鳴スペクトル等の分析手段で反応の進行状況を追跡し、原料が殆ど消失した時点で反応を終了することが好ましい。
【０１１２】
後処理としては、反応終了後、通常の後処理操作を行うことにより粗生成物を得ることができる。粗生成物は、必要に応じて、活性炭処理、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の精製操作を行うことにより、目的の一般式［１］で示される光学活性トリフルオロメチル置換マンデル酸エステルの水酸基保護体を高い化学純度で得ることができる。
【０１１３】
次に、第三工程のハイドライド還元について詳細に説明する。
【０１１４】
第三工程は、第二工程で得られた、一般式［１］で示される光学活性トリフルオロメチル置換マンデル酸エステルの水酸基保護体をハイドライド還元剤を用いて還元することにより達する。
【０１１５】
ハイドライド還元剤としては、（ｉ−Ｂｕ）２ＡｌＨ、（ｉ−Ｂｕ）３Ａｌ、［２，６−（ｔ−Ｂｕ）２−４−ＭｅＰｈ］Ａｌ（ｉ−Ｂｕ）２、ＬｉＡｌＨ４、ＬｉＡｌＨ（ＯＭｅ）３、ＬｉＡｌＨ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）３、ＮａＡｌＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２等のアルミニウムハイドライド系、ジボラン、ＢＨ３・ＴＨＦ、ＢＨ３・ＳＭｅ２、ＢＨ３・ＮＭｅ３、９−ＢＢＮ、ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ４−ＣｅＣｌ３、ＬｉＢＨ４、Ｚｎ（ＢＨ４）２、Ｃａ（ＢＨ４）２、Ｌｉ（ｎ−Ｂｕ）ＢＨ３、ＮａＢＨ（ＯＭｅ）３、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＮａＢＨ３ＣＮ、Ｅｔ４ＮＢＨ４、Ｍｅ４ＮＢＨ（ＯＡｃ）３、（ｎ−Ｂｕ）４ＮＢＨ３ＣＮ、（ｎ−Ｂｕ）４ＮＢＨ（ＯＡｃ）３、Ｌｉ（ｓｅｃ−Ｂｕ）３ＢＨ、Ｋ（ｓｅｃ−Ｂｕ）３ＢＨ、ＬｉＳｉａ３ＢＨ、ＫＳｉａ３ＢＨ、ＬｉＥｔ３ＢＨ、ＫＰｈ３ＢＨ、（Ｐｈ３Ｐ）２ＣｕＢＨ４、ＴｈｘＢＨ２、Ｓｉａ２ＢＨ、カテコールボラン、ＩｐｃＢＨ２、Ｉｐｃ２ＢＨ等のホウ素ハイドライド系、Ｅｔ３ＳｉＨ、ＰｈＭｅ２ＳｉＨ、Ｐｈ２ＳｉＨ２、ＰｈＳｉＨ３−Ｍｏ（ＣＯ）６等のケイ素ハイドライド系等が挙げられる。ここで、Ｂｕはブチル基、Ｐｈはフェニル基、Ｍｅはメチル基、ＴＨＦはテトラヒドロフラン、９−ＢＢＮは９−ボラビシクロ［３，３，１］ノナン、Ａｃはアセチル基、Ｓｉａはサイアミル基、Ｅｔはエチル基、Ｔｈｘはテキシル基、Ｉｐｃはｉｓｏｐｉｎｏｃａｍｐｈｅｙｌ基をそれぞれ表す。その中でも、ＬｉＡｌＨ４、ジボラン、ＮａＢＨ４およびＬｉＢＨ４が好ましく、特に、ＮａＢＨ４がより好ましい。これらのハイドライド還元剤は、各種の無機塩の存在下に使用することもできる。
【０１１６】
ハイドライド還元剤の使用量としては、一般式［１］で示される光学活性トリフルオロメチル置換マンデル酸エステルの水酸基保護体に対して、０．２５モル当量以上使用すればよく、通常は、０．２５〜１０モル当量が好ましく、特に、０．２５〜７モル当量がより好ましい。
【０１１７】
反応溶媒としては、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル系、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール等のアルコール系、酢酸、プロピオン酸、酪酸等のカルボン酸系等が挙げられる。その中でも、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、メタノール、エタノールおよびｉ−プロパノールが好ましく、特に、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノールおよびｉ−プロパノールがより好ましい。これらの反応溶媒は、単独または組み合わせて使用することができる。
【０１１８】
反応溶媒の使用量としては、特別な制限はないが、一般式［１］で示される光学活性トリフルオロメチル置換マンデル酸エステルの水酸基保護体に対して、１倍容量以上使用すればよく、通常は、１〜５０倍容量が好ましく、特に、１〜２０倍容量がより好ましい。
【０１１９】
温度条件としては、−１００〜＋１００℃であり、通常は、−８０〜＋８０℃が好ましく、特に、−６０〜＋６０℃がより好ましい。
【０１２０】
反応時間としては、７２時間以内に終了するが、通常は、採用した反応基質および反応条件により異なるため、ガスクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、核磁気共鳴スペクトル等の分析手段で反応の進行状況を追跡し、原料が殆ど消失した時点で反応を終了することが好ましい。
【０１２１】
後処理としては、反応終了後、通常の後処理操作を行うことにより粗生成物を得ることができる。粗生成物は、必要に応じて、活性炭処理、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の精製操作を行うことにより、目的の一般式［２］で示される光学活性２−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル置換フェニル）エタノールの水酸基保護体を高い化学純度で得ることができる。
【０１２２】
次に、第四工程のアルキル化について詳細に説明する。
【０１２３】
第四工程は、第三工程で得られた、一般式［２］で示される光学活性２−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル置換フェニル）エタノールの水酸基保護体を塩基の存在下、一般式［３］で示されるアルキル化剤と反応させることにより達する。
【０１２４】
一般式［３］で示されるアルキル化剤のＲ２としては、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、シクロプロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−１−プロピル、ｔ−ブチル、シクロブチル、１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、ネオペンチル、ｔ−アミル、シクロペンチル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、シクロヘキシル等が挙げられる。
【０１２５】
一般式［３］で示されるアルキル化剤のＸ（脱離基）としては、塩素、臭素、ヨウ素、メシレート基（ＣＨ３ＳＯ２Ｏ）、モノクロロメシレート基（ＣＨ２ＣｌＳＯ２Ｏ）、トシレート基（ｐ−ＣＨ３Ｃ６Ｈ４ＳＯ２Ｏ）、トリフレート基（ＣＦ３ＳＯ２Ｏ）等が挙げられる。その中でも、臭素、ヨウ素、メシレート基（ＣＨ３ＳＯ２Ｏ）、トシレート基（ｐ−ＣＨ３Ｃ６Ｈ４ＳＯ２Ｏ）およびトリフレート基（ＣＦ３ＳＯ２Ｏ）が好ましく、特に、臭素、ヨウ素およびメシレート基（ＣＨ３ＳＯ２Ｏ）がより好ましい。
【０１２６】
一般式［３］で示されるアルキル化剤の使用量としては、一般式［２］で示される光学活性２−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル置換フェニル）エタノールの水酸基保護体に対して、１モル当量以上使用すればよく、通常は、１〜２０モル当量が好ましく、特に、１〜１０モル当量がより好ましい。
【０１２７】
塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリｎ−ブチルアミン、ジメチルラウリルアミン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ジメチルベンジルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセ−７−エン、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン、ピリジン、２，４−ルチジン、２，５−ルチジン、２，６−ルチジン、３，４−ルチジン、３，５−ルチジン、２，４，６−コリジン、ピリミジン、ピリダジン等の有機塩基、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基が挙げられる。その中でも、トリエチルアミン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセ−７−エン、２，６−ルチジン、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素カリウムが好ましく、特に、トリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセ−７−エン、２，６−ルチジン、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムがより好ましい。これらの塩基は、単独または組み合わせて使用することができる。
【０１２８】
塩基の使用量としては、一般式［２］で示される光学活性２−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル置換フェニル）エタノールの水酸基保護体に対して、１モル当量以上使用すればよく、通常は、１〜２０モル当量が好ましく、特に、１〜１０モル当量がより好ましい。
【０１２９】
本工程は、添加剤を加えることにより、より円滑に行うことができる場合がある。添加剤としては、１２−クラウン−４、１５−クラウン−５、１８−クラウン−６等のクラウンエーテル類、１，２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル等のエチレングリコールジアルキルエーテル類、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、テトラブチルアンモニウムヨージド等のヨウ化物イオン類を挙げることができる。
【０１３０】
添加剤としては、一般式［２］で示される光学活性２−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル置換フェニル）エタノールの水酸基保護体に対して、０．００１モル当量以上使用すればよく、通常は、０．００１〜５０モル当量が好ましく、特に、０．００１〜２０モル当量がより好ましい。
【０１３１】
反応溶媒としては、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル系、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル系、ヘキサメチルリン酸トリアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド系、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。その中でも、トルエン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリルおよびジメチルスルホキシドが好ましく、特に、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリルおよびジメチルスルホキシドがより好ましい。これらの反応溶媒は、単独または組み合わせて使用することができる。
【０１３２】
反応溶媒の使用量としては、特別な制限はないが、一般式［２］で示される光学活性２−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル置換フェニル）エタノールの水酸基保護体に対して、１倍容量以上使用すればよく、通常は、１〜５０倍容量が好ましく、特に、１〜２０倍容量がより好ましい。
【０１３３】
温度条件としては、−５０〜＋２００℃であり、通常は、−５０〜＋１７５℃が好ましく、特に、−５０〜＋１５０℃がより好ましい。
【０１３４】
反応時間としては、７２時間以内に終了するが、通常は、採用した反応基質および反応条件により異なるため、ガスクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、核磁気共鳴スペクトル等の分析手段で反応の進行状況を追跡し、原料が殆ど消失した時点で反応を終了することが好ましい。
【０１３５】
後処理としては、反応終了後、通常の後処理操作を行うことにより粗生成物を得ることができる。粗生成物は、必要に応じて、活性炭処理、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の精製操作を行うことにより、目的の一般式［４］で示される光学活性２−アルコキシ−１−（トリフルオロメチル置換フェニル）エタノールの水酸基保護体を高い化学純度で得ることができる。
【０１３６】
最後に、第五工程の水酸基脱保護について詳細に説明する。
【０１３７】
第五工程は、第四工程で得られた、一般式［４］で示される光学活性２−アルコキシ−１−（トリフルオロメチル置換フェニル）エタノールの水酸基保護体を脱保護することにより達する。
【０１３８】
第二工程の水酸基保護で具体的に挙げた水酸基の保護基の脱保護について説明する。
【０１３９】
上記の水酸基の保護基は、脱保護の方法により、次のＡタイプ、ＢタイプとＣタイプに分類することができ、Ａタイプは酸触媒の存在下、加水分解または加溶媒分解することにより、Ｂタイプはフッ素イオンの存在下、脱シリル化することにより、Ｃタイプはパラジウム触媒の存在下、加水素分解することにより、脱保護される。
【０１４０】
Ａタイプ：テトラヒドロピラニル基（ＴＨＰ基）、１−エトキシエチル基、メトキシメチル基、トリフェニルメチル基、トリメチルシリル基。
【０１４１】
Ｂタイプ：トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基。
【０１４２】
Ｃタイプ：トリフェニルメチル基、ベンジル基。
【０１４３】
Ａタイプの酸触媒としては、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（ＰＰＴＳ）、ＳＯ３Ｈ型イオン交換樹脂、１０−カンファースルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の有機酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホウ酸、リン酸等の無機酸が挙げられる。その中でも、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸および硫酸が好ましく、特に、塩酸および硫酸がより好ましい。
【０１４４】
Ａタイプの酸触媒の使用量としては、一般式［４］で示される光学活性２−アルコキシ−１−（トリフルオロメチル置換フェニル）エタノールの水酸基保護体に対して、１００モル当量以下使用すればよく、通常は、０．０１〜５０モル当量が好ましく、特に、０．０１〜２５モル当量がより好ましい。
【０１４５】
Ｂタイプのフッ素イオンとしては、テトラブチルアンモニウムフルオライド、フッ化水素−トリエチルアミン、フッ化水素−ピリジン、フッ化水素酸、フッ化カリウム、フッ化セシウム等が挙げられる。その中でも、テトラブチルアンモニウムフルオライド、フッ化水素−トリエチルアミンおよびフッ化水素酸が好ましく、特に、フッ化水素−トリエチルアミンおよびフッ化水素酸がより好ましい。
【０１４６】
Ｂタイプのフッ素イオンの使用量としては、一般式［４］で示される光学活性２−アルコキシ−１−（トリフルオロメチル置換フェニル）エタノールの水酸基保護体に対して、１００モル当量以下使用すればよく、通常は、０．０１〜５０モル当量が好ましく、特に、０．０１〜２５モル当量がより好ましい。
【０１４７】
Ｃタイプのパラジウム触媒としては、パラジウム／活性炭、水酸化パラジウム、パラジウム黒、パラジウム／硫酸バリウム、パラジウム／アルミナ、パラジウムスポンジ等が挙げられる。その中でも、パラジウム／活性炭、水酸化パラジウムおよびパラジウム／アルミナが好ましく、特に、パラジウム／活性炭および水酸化パラジウムがより好ましい。
【０１４８】
パラジウムを担体に担持させた触媒を使用する場合、その担持量は、０．１〜５０重量％であり、通常は、０．５〜３０重量％が好ましく、特に、１〜２０重量％がより好ましい。また、取り扱いの安全性を高めるために、または、パラジウム表面の酸化を防ぐために、水、鉱油中で保存したものを使用することもできる。
【０１４９】
Ｃタイプのパラジウム触媒の使用量としては、一般式［４］で示される光学活性２−アルコキシ−１−（トリフルオロメチル置換フェニル）エタノールの水酸基保護体に対して、金属換算で２０重量％以下であり、通常は、０．００１〜１５重量％が好ましく、特に、０．００１〜１０重量％がより好ましい。
【０１５０】
Ｃタイプの水素の使用量としては、一般式［４］で示される光学活性２−アルコキシ−１−（トリフルオロメチル置換フェニル）エタノールの水酸基保護体に対して、１モル当量以上使用すればよいが、通常は、反応系を水素雰囲気下で行うため大過剰使用する。
【０１５１】
Ｃタイプの水素圧としては、５ＭＰａ以下であり、通常は、０．０１〜３ＭＰａが好ましく、特に、０．０１〜２ＭＰａがより好ましい。
【０１５２】
Ｃタイプの水素源としては、分子状水素以外に、ギ酸、ギ酸アンモニウム、ヒドラジン等を用いることができる。
【０１５３】
反応溶媒としては、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル系、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル系、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール等のアルコール系、酢酸、プロピオン酸、酪酸等のカルボン酸系、塩酸、硫酸、臭化水素酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸等の酸性水溶液、水等が挙げられる。その中でも、トルエン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、ｉ−プロパノール、酢酸および塩酸水溶液が好ましく、特に、メタノール、エタノール、ｉ−プロパノール、酢酸および塩酸水溶液がより好ましい。これらの反応溶媒は、単独または組み合わせて使用することができる。
【０１５４】
反応溶媒の使用量としては、特別な制限はないが、一般式［４］で示される光学活性２−アルコキシ−１−（トリフルオロメチル置換フェニル）エタノールの水酸基保護体に対して、１倍容量以上使用すればよく、通常は、１〜５０倍容量が好ましく、特に、１〜２０倍容量がより好ましい。
【０１５５】
温度条件としては、−２０〜＋２００℃であり、通常は、−２０〜＋１５０℃が好ましく、特に、−２０〜＋１００℃がより好ましい。
【０１５６】
反応時間としては、７２時間以内に終了するが、通常は、採用した反応基質および反応条件により異なるため、ガスクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、核磁気共鳴スペクトル等の分析手段で反応の進行状況を追跡し、原料が殆ど消失した時点で反応を終了することが好ましい。
【０１５７】
後処理としては、反応終了後、通常の後処理操作を行うことにより粗生成物を得ることができる。粗生成物は、必要に応じて、活性炭処理、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の精製操作を行うことにより、目的の一般式［５］で示される光学活性２−アルコキシ−１−（トリフルオロメチル置換フェニル）エタノール誘導体を高い化学純度で得ることができる。
【０１５８】
【実施例】
以下、実施例により本発明の実施の形態を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【０１５９】
［実施例１］
メタノール ７．９ｍｌに、光学活性（Ｓ）−４−トリフルオロメチルマンデル酸 ３．４６ｇ（１５．７２ｍｍｏｌ，１ｅｑ，９８％ｅｅ）と濃硫酸 ０．０９ｇ（０．９２ｍｍｏｌ，０．０６ｅｑ）を加え、還流条件下、７時間撹拌した。反応終了液に、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出し、回収有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、真空乾燥し、下記式
【０１６０】
【化５６】
【０１６１】
で示される光学活性（Ｓ）−４−トリフルオロメチルマンデル酸メチルの粗生成物を３．１９ｇ得た。収率は８７％であった。機器データを下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤＣｌ３），δ ｐｐｍ：３．７９（ｓ，３Ｈ），５．２５（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ａｒ−Ｈ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ａｒ−Ｈ，２Ｈ）．
塩化メチレン １３．６ｍｌに、上記で製造した光学活性（Ｓ）−４−トリフルオロメチルマンデル酸メチルの粗生成物 ３．１９ｇ（１３．６２ｍｍｏｌ，１ｅｑ）、ＤＨＰ １．７２ｇ（２０．４５ｍｍｏｌ，１．５０ｅｑ）とＰＰＴＳ ０．０４ｇ（０．１６ｍｍｏｌ，０．０１ｅｑ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応終了液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、回収有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、真空乾燥し、下記式
【０１６２】
【化５７】
【０１６３】
で示される光学活性（Ｓ）−４−トリフルオロメチルマンデル酸メチルのＴＨＰ体の粗生成物を４．３３ｇ得た。収率は１００％であった。機器データを下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤＣｌ３），δ ｐｐｍ：１．４０−２．０５（ｍ，６Ｈ），３．４０−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．７０（ｍ，０．５Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．８５−４．００（ｍ，０．５Ｈ），４．５８（ｔ，０．５Ｈ），４．９１（ｔ，０．５Ｈ），５．２９（ｓ，０．５Ｈ），５．３９（ｓ，０．５Ｈ），７．５６−７．６７（ｄ，ｄ，ｓ，Ａｒ−Ｈ，４Ｈ）．
メタノール １３．６ｍｌに、上記で製造した光学活性（Ｓ）−４−トリフルオロメチルマンデル酸メチルのＴＨＰ体の粗生成物 ４．３３ｇ（１３．６０ｍｍｏｌ，１ｅｑ）を加え、０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム １．０１ｇ（２６．７０ｍｍｏｌ，１．９６ｅｑ）を加え、同温度で１時間撹拌し、さらに室温で３時間撹拌した。反応終了液に、水を加え、過剰の水素化ホウ素ナトリウムを分解し、酢酸エチルで抽出し、回収有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、真空乾燥し、下記式
【０１６４】
【化５８】
【０１６５】
で示される光学活性（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（４’−トリフルオロメチルフェニル）エタノールのＴＨＰ体の粗生成物を３．８５ｇ得た。収率は９７％であった。機器データを下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤＣｌ３），δ ｐｐｍ：１．３５−２．００（ｍ，６Ｈ），３．１０（ｂｒ，１Ｈ），３．３０（ｄｔ，０．５Ｈ），３．５４（ｄｄ，０．５Ｈ），３．５７（ｄｄ，０．５Ｈ），３．６２−３．８０（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｄｔ，０．５Ｈ），４．５５（ｄｄ，０．５Ｈ），４．７９（ｄｄ，０．５Ｈ），４．８８（ｔ，０．５Ｈ），４．９１（ｔ，０．５Ｈ），７．４５（ｄ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ａｒ−Ｈ，２Ｈ）．
テトラヒドロフラン １３．３ｍｌに、上記で製造した光学活性（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（４’−トリフルオロメチルフェニル）エタノールのＴＨＰ体の粗生成物 ３．８５ｇ（１３．２６ｍｍｏｌ，１ｅｑ）を加え、０℃に冷却し、６０％水素化ナトリウム ０．８２ｇ（２０．５０ｍｍｏｌ，１．５５ｅｑ）を加え、さらにヨウ化メチル ２．８１ｇ（１９．８０ｍｍｏｌ，１．４９ｅｑ）を加え、同温度で１０分間撹拌し、さらに室温で３０分間撹拌した。反応終了液に、水を加え、過剰の水素化ナトリウムを分解し、酢酸エチルで抽出し、回収有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、真空乾燥し、下記式
【０１６６】
【化５９】
【０１６７】
で示される光学活性（Ｓ）−２−メトキシ−１−（４’−トリフルオロメチルフェニル）エタノールのＴＨＰ体の粗生成物を４．０９ｇ得た。収率は定量的であった。機器データを下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤＣｌ３），δ ｐｐｍ：１．３０−２．００（ｍ，６Ｈ），３．２８−３．４０（ｍ，０．５Ｈ），３．３７（ｓ，１．５Ｈ），３．３９（ｓ，１．５Ｈ），３．４５−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｄｄ，０．５Ｈ），３．６７（ｄｄ，０．５Ｈ），３．９５−４．１０（ｍ，０．５Ｈ），４．４３（ｔ，０．５Ｈ），４．８８（ｄｄ，０．５Ｈ），４．９０−５．０５（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ａｒ−Ｈ，２Ｈ）．
メタノール ５０．０ｍｌに、上記で製造した光学活性（Ｓ）−２−メトキシ−１−（４’−トリフルオロメチルフェニル）エタノールのＴＨＰ体の粗生成物４．０９ｇ（１３．４４ｍｍｏｌ，１ｅｑ）と３７％塩酸 ４．８０ｇ（４８．７１ｍｍｏｌ，３．６２ｅｑ）を加え、室温で２６時間撹拌した。反応終了液を濃縮し、濃縮物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、回収有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、真空乾燥し、下記式
【０１６８】
【化６０】
【０１６９】
で示される光学活性（Ｓ）−２−メトキシ−１−（４’−トリフルオロメチルフェニル）エタノールの粗生成物を３．０５ｇ得た。収率は定量的であった。光学活性（Ｓ）−４−トリフルオロメチルマンデル酸からのトータル収率は８４％であった。光学純度はキラルガスクロマトグラフィーにより決定し、９４％ｅｅであった。Ｓ体は＋の旋光性を示した。機器データを下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤＣｌ３），δ ｐｐｍ：２．８８（ｂｒ，１Ｈ），３．４１（ｄｄ，１Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｄｄ，１Ｈ），４．９５（ｄｄ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ａｒ−Ｈ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ａｒ−Ｈ，２Ｈ）．
【０１７０】
【発明の効果】
工業的に入手容易な出発原料を用い、医薬および農薬の重要中間体となる光学活性２−アルコキシ−１−（トリフルオロメチル置換フェニル）エタノール誘導体を高い光学純度で収率良く得られる工業的な製造方法を提供する。
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬および農薬の重要中間体となる光学活性２−アルコキシ−１−（トリフルオロメチル置換フェニル）エタノール誘導体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
２−アルコキシ−１−（トリフルオロメチル置換フェニル）エタノール誘導体は、医薬および農薬の重要中間体である。これらの内、ラセミの２−メトキシ−１−（４’−トリフルオロメチルフェニル）エタノールが、抗エイズ活性を持つ医薬品候補化合物の重要中間体として報告されており（特許文献１、特許文献２）、その製造方法は、４−トリフルオロメチルスチレンをｍ−ＣＰＢＡ（ｍ−クロロ過安息香酸）でエポキシ化し、引き続き、末端位をＮａＯＭｅ（ナトリウムメトキシド）で開環するもので、工業的に入手困難な出発原料を用い、収率も良くないため、工業的な製造方法とは言い難いものであった。特に、本発明で対象とする光学活性２−アルコキシ−１−（トリフルオロメチル置換フェニル）エタノール誘導体と、その製造方法は未だ知られていない。
【０００３】
また、本発明の製造方法の出発原料である光学活性トリフルオロメチル置換マンデル酸の内、光学活性４−トリフルオロメチルマンデル酸、（Ｒ）−３−トリフルオロメチルマンデル酸および光学活性３，５−ビス−トリフルオロメチルマンデル酸は知られているが（非特許文献１、非特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、非特許文献３）、これら以外の光学活性トリフルオロメチル置換マンデル酸は知られていない。
【０００４】
さらに、本発明の製造方法における中間体の内、（Ｒ）−４−トリフルオロメチルマンデル酸エチルは知られているが（非特許文献４）、これ以外の中間体は知られていない。
【０００５】
【特許文献１】
米国特許第６，３９１，８６５号明細書
【特許文献２】
国際公開第００／６６５５８号パンフレット
【特許文献３】
国際公開第９３／１００７４号パンフレット
【特許文献４】
欧州特許出願公開第００５２９６３号明細書
【特許文献５】
欧州特許出願公開第００４００００号明細書
【非特許文献１】
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（米国），１９７４年，第１７巻，第１号，ｐ．３４−４１
【非特許文献２】
Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，（米国），１９９７年，第９４巻，第１８号，ｐ．９５９０−９５９５
【非特許文献３】
Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ，（米国），１９９９年，第１１巻，第５／６号，ｐ．４２０−４２５
【非特許文献４】
Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，（米国），２００２年，第１２４巻，第１２号，ｐ．２８７０−２８７１
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
上記特許文献１および特許文献２では、ラセミの２−メトキシ−１−（４’−トリフルオロメチルフェニル）エタノールは、メシル体に変換した後、光学活性２−メチルピペラジン誘導体と縮合し、得られた１：１のジアステレオマー混合物をカラムクロマトグラフィーで分離し、必要とするジアステレオマーのみを抗エイズ活性を持つ医薬品候補化合物に誘導しており、大量生産する場合に過大な負荷がかかるのみならず、ラセミの２−メトキシ−１−（４’−トリフルオロメチルフェニル）エタノールに対する収率は５０％を越えることがない。
【０００７】
本発明の目的は、工業的に入手容易な出発原料を用い、医薬および農薬の重要中間体となる光学活性２−アルコキシ−１−（トリフルオロメチル置換フェニル）エタノール誘導体を高い光学純度で収率良く得られる工業的な製造方法を提供することにある。
【０００８】
また、本発明の製造方法における中間体の内、光学活性４−トリフルオロメチルマンデル酸エチルは知られているが、工業的な製造方法の中間体として考察した場合、税法上の取り扱いおよび管理が煩わしいエタノールを用いてエチルエステルを製造することは得策ではなく、また、蒸留による精製を考慮した場合、可能な限り沸点の低いアルキルエステルを中間体に採用することが望ましい。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意検討を行った結果、光学活性トリフルオロメチル置換マンデル酸を酸触媒の存在下、炭素数１から６の低級アルコール（特にメタノール）と反応させることにより、光学活性トリフルオロメチル置換マンデル酸エステル（特に光学活性トリフルオロメチル置換マンデル酸メチル）に変換し、次いで該マンデル酸エステル（特に該マンデル酸メチル）の水酸基を保護することにより得られる光学活性トリフルオロメチル置換マンデル酸エステル（特に光学活性トリフルオロメチル置換マンデル酸メチル）の水酸基保護体をハイドライド還元剤を用いて還元することにより、光学活性２−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル置換フェニル）エタノールの水酸基保護体に変換し、次いで該ヒドロキシエタノールの水酸基保護体を塩基の存在下、アルキル化剤と反応させることにより、光学活性２−アルコキシ−１−（トリフルオロメチル置換フェニル）エタノールの水酸基保護体に変換し、次いで該アルコキシエタノールの水酸基保護体を脱保護することにより、光学活性２−アルコキシ−１−（トリフルオロメチル置換フェニル）エタノール誘導体を高い光学純度で収率良く製造できることを見出した。本発明の製造方法は、五工程からなるが、出発原料の光学活性トリフルオロメチル置換マンデル酸は高い光学純度で容易に入手でき、各工程を通じてこの原料化合物の高い光学純度を維持できる上、各工程とも反応の選択性が高く、分離の難しい不純物を殆ど副生せず、穏和な反応条件が採用できる。すなわち本方法は、光学活性２−アルコキシ−１−（トリフルオロメチル置換フェニル）エタノール誘導体を高い光学純度で、かつ高い化学純度で得るための、極めて有用な工業的製造方法である。
【００１０】
すなわち、本発明は、一般式［１］
【００１１】
【化２８】
［式中、Ｒは炭素数１から６の低級アルキル基を表し、Ｒ１は水酸基の保護基を表し、ｎは１または２の整数を表し、ＣＦ３基は任意の置換位置をとり、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性トリフルオロメチル置換マンデル酸エステルの水酸基保護体をハイドライド還元剤を用いて還元することにより、一般式［２］
【００１３】
【化２９】
［式中、Ｒ１は水酸基の保護基を表し、ｎは１または２の整数を表し、ＣＦ３基は任意の置換位置をとり、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性２−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル置換フェニル）エタノールの水酸基保護体に変換し、次いで該ヒドロキシエタノールの水酸基保護体を塩基の存在下、一般式［３］
【００１５】
【化３０】
［式中、Ｒ２は炭素数１から６の低級アルキル基を表し、Ｘは脱離基を表す］で示されるアルキル化剤と反応させることにより、一般式［４］
【００１７】
【化３１】
［式中、Ｒ１は水酸基の保護基を表し、Ｒ２は炭素数１から６の低級アルキル基を表し、ｎは１または２の整数を表し、ＣＦ３基は任意の置換位置をとり、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性２−アルコキシ−１−（トリフルオロメチル置換フェニル）エタノールの水酸基保護体に変換し、次いで該アルコキシエタノールの水酸基保護体を脱保護することにより、一般式［５］
【００１９】
【化３２】
［式中、Ｒ２は炭素数１から６の低級アルキル基を表し、ｎは１または２の整数を表し、ＣＦ３基は任意の置換位置をとり、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性２−アルコキシ−１−（トリフルオロメチル置換フェニル）エタノール誘導体を製造する方法である。
【００２１】
また、本発明は、一般式［６］
【００２２】
【化３３】
［式中、Ｒは炭素数１から６の低級アルキル基を表し、Ｒ１は水酸基の保護基を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性４−トリフルオロメチルマンデル酸エステルの水酸基保護体を水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元することにより、一般式［７］
【００２４】
【化３４】
［式中、Ｒ１は水酸基の保護基を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性２−ヒドロキシ−１−（４’−トリフルオロメチルフェニル）エタノールの水酸基保護体に変換し、次いで該ヒドロキシエタノールの水酸基保護体を塩基の存在下、一般式［８］
【００２６】
【化３５】
［式中、Ｍｅはメチル基を表し、Ｘは脱離基を表す］で示されるメチル化剤と反応させることにより、一般式［９］
【００２８】
【化３６】
［式中、Ｒ１は水酸基の保護基を表し、Ｍｅはメチル基を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性２−メトキシ−１−（４’−トリフルオロメチルフェニル）エタノールの水酸基保護体に変換し、次いで該メトキシエタノールの水酸基保護体を脱保護することにより、一般式［１０］
【００３０】
【化３７】
［式中、Ｍｅはメチル基を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性２−メトキシ−１−（４’−トリフルオロメチルフェニル）エタノールを製造する方法である。
【００３２】
また、本発明は、一般式［１］で示される光学活性トリフルオロメチル置換マンデル酸エステルの水酸基保護体が、一般式［１１］
【００３３】
【化３８】
［式中、ｎは１または２の整数を表し、ＣＦ３基は任意の置換位置をとり、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性トリフルオロメチル置換マンデル酸を酸触媒の存在下、炭素数１から６の低級アルコールと反応させることにより、一般式［１２］
【００３５】
【化３９】
［式中、Ｒは炭素数１から６の低級アルキル基を表し、ｎは１または２の整数を表し、ＣＦ３基は任意の置換位置をとり、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性トリフルオロメチル置換マンデル酸エステルに変換し、次いで該マンデル酸エステルの水酸基を保護することにより得られる光学活性トリフルオロメチル置換マンデル酸エステルの水酸基保護体である、上記の光学活性２−アルコキシ−１−（トリフルオロメチル置換フェニル）エタノール誘導体を製造する方法である。
【００３７】
また、本発明は、一般式［６］で示される光学活性４−トリフルオロメチルマンデル酸エステルの水酸基保護体が、一般式［１３］
【００３８】
【化４０】
［式中、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性４−トリフルオロメチルマンデル酸を酸触媒の存在下、炭素数１から６の低級アルコールと反応させることにより、一般式［１４］
【００４０】
【化４１】
［式中、Ｒは炭素数１から６の低級アルキル基を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性４−トリフルオロメチルマンデル酸エステルに変換し、次いで該マンデル酸エステルの水酸基を保護することにより得られる光学活性４−トリフルオロメチルマンデル酸エステルの水酸基保護体である、上記の光学活性２−メトキシ−１−（４’−トリフルオロメチルフェニル）エタノールを製造する方法である。
【００４２】
また、本発明は、一般式［１］
【００４３】
【化４２】
［式中、Ｒは炭素数１から６の低級アルキル基を表し、Ｒ１は水酸基の保護基を表し、ｎは１または２の整数を表し、ＣＦ３基は任意の置換位置をとり、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性トリフルオロメチル置換マンデル酸エステルの水酸基保護体である。
【００４５】
また、本発明は、一般式［６］
【００４６】
【化４３】
［式中、Ｒは炭素数１から６の低級アルキル基を表し、Ｒ１は水酸基の保護基を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性４−トリフルオロメチルマンデル酸エステルの水酸基保護体である。
【００４８】
また、本発明は、一般式［２］
【００４９】
【化４４】
［式中、Ｒ１は水酸基の保護基を表し、ｎは１または２の整数を表し、ＣＦ３基は任意の置換位置をとり、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性２−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル置換フェニル）エタノールの水酸基保護体である。
【００５１】
また、本発明は、一般式［７］
【００５２】
【化４５】
［式中、Ｒ１は水酸基の保護基を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性２−ヒドロキシ−１−（４’−トリフルオロメチルフェニル）エタノールの水酸基保護体である。
【００５４】
また、本発明は、一般式［４］
【００５５】
【化４６】
［式中、Ｒ１は水酸基の保護基を表し、Ｒ２は炭素数１から６の低級アルキル基を表し、ｎは１または２の整数を表し、ＣＦ３基は任意の置換位置をとり、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性２−アルコキシ−１−（トリフルオロメチル置換フェニル）エタノールの水酸基保護体である。
【００５７】
また、本発明は、一般式［９］
【００５８】
【化４７】
［式中、Ｒ１は水酸基の保護基を表し、Ｍｅはメチル基を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性２−メトキシ−１−（４’−トリフルオロメチルフェニル）エタノールの水酸基保護体である。
【００６０】
また、本発明は、一般式［５］
【００６１】
【化４８】
［式中、Ｒ２は炭素数１から６の低級アルキル基を表し、ｎは１または２の整数を表し、ＣＦ３基は任意の置換位置をとり、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性２−アルコキシ−１−（トリフルオロメチル置換フェニル）エタノール誘導体である。
【００６３】
また、本発明は、一般式［１０］
【００６４】
【化４９】
［式中、Ｍｅはメチル基を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性２−メトキシ−１−（４’−トリフルオロメチルフェニル）エタノールである。
【００６６】
また、本発明は、一般式［１１］
【００６７】
【化５０】
［式中、ｎは１または２の整数を表し、ＣＦ３基は任意の置換位置をとり、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性トリフルオロメチル置換マンデル酸である。但し、これらの内、光学活性４−トリフルオロメチルマンデル酸、（Ｒ）−３−トリフルオロメチルマンデル酸および光学活性３，５−ビス−トリフルオロメチルマンデル酸を除く。
【００６９】
また、本発明は、一般式［１２］
【００７０】
【化５１】
［式中、Ｒは炭素数１から６の低級アルキル基を表し、ｎは１または２の整数を表し、ＣＦ３基は任意の置換位置をとり、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性トリフルオロメチル置換マンデル酸エステルである。但し、これらの内、（Ｒ）−４−トリフルオロメチルマンデル酸エチルを除く。
【００７２】
また、本発明は、一般式［１５］
【００７３】
【化５２】
［式中、Ｍｅはメチル基を表し、ｎは１または２の整数を表し、ＣＦ３基は任意の置換位置をとり、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性トリフルオロメチル置換マンデル酸メチルである。
【００７５】
また、本発明は、一般式［１４］
【００７６】
【化５３】
［式中、Ｒは炭素数１から６の低級アルキル基を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性４−トリフルオロメチルマンデル酸エステルである。但し、これらの内、（Ｒ）−４−トリフルオロメチルマンデル酸エチルを除く。
【００７８】
また、本発明は、一般式［１６］
【００７９】
【化５４】
［式中、Ｍｅはメチル基を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性４−トリフルオロメチルマンデル酸メチルである。
【００８１】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の光学活性２−アルコキシ−１−（トリフルオロメチル置換フェニル）エタノール誘導体の製造方法について詳細に説明する。本製造方法は、スキーム１で示されるように、▲１▼エステル化、▲２▼水酸基保護、▲３▼ハイドライド還元、▲４▼アルキル化、▲５▼水酸基脱保護の五工程からなる。
【００８２】
【化５５】
まず、第一工程のエステル化について詳細に説明する。
【００８４】
第一工程は、出発原料である、一般式［１１］で示される光学活性トリフルオロメチル置換マンデル酸を酸触媒の存在下、炭素数１から６の低級アルコールと反応させることにより達する。
【００８５】
一般式［１１］で示される光学活性トリフルオロメチル置換マンデル酸としては、（Ｒ）−２−トリフルオロメチルマンデル酸、（Ｓ）−２−トリフルオロメチルマンデル酸、（Ｒ）−３−トリフルオロメチルマンデル酸、（Ｓ）−３−トリフルオロメチルマンデル酸、（Ｒ）−４−トリフルオロメチルマンデル酸、（Ｓ）−４−トリフルオロメチルマンデル酸、（Ｒ）−２，３−ビス−トリフルオロメチルマンデル酸、（Ｓ）−２，３−ビス−トリフルオロメチルマンデル酸、（Ｒ）−２，４−ビス−トリフルオロメチルマンデル酸、（Ｓ）−２，４−ビス−トリフルオロメチルマンデル酸、（Ｒ）−２，５−ビス−トリフルオロメチルマンデル酸、（Ｓ）−２，５−ビス−トリフルオロメチルマンデル酸、（Ｒ）−２，６−ビス−トリフルオロメチルマンデル酸、（Ｓ）−２，６−ビス−トリフルオロメチルマンデル酸、（Ｒ）−３，４−ビス−トリフルオロメチルマンデル酸、（Ｓ）−３，４−ビス−トリフルオロメチルマンデル酸、（Ｒ）−３，５−ビス−トリフルオロメチルマンデル酸、（Ｓ）−３，５−ビス−トリフルオロメチルマンデル酸が挙げられる。ここで示した光学活性トリフルオロメチル置換マンデル酸の中には新規化合物も含まれるが、上記の非特許文献１、非特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５および非特許文献３等を参考にして、フェニル基上のトリフルオロメチル基の置換パターンの異なる原料基質を用いて同様に製造することができる。
【００８６】
炭素数１から６の低級アルコールとしては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、ｎ−ペンタノール、ｎ−ヘキサノール、シクロヘキサノール等が挙げられる。その中でも、メタノール、ｎ−プロパノールおよびｉ−プロパノールが好ましく、特に、メタノールがより好ましい。
【００８７】
炭素数１から６の低級アルコールの使用量としては、一般式［１１］で示される光学活性トリフルオロメチル置換マンデル酸に対して、１モル当量以上使用すればよいが、通常は、炭素数１から６の低級アルコールを反応溶媒として過剰に使用する。
【００８８】
酸触媒としては、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸等の有機酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、塩化亜鉛、四塩化チタン等の無機酸が挙げられる。その中でも、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸および塩化亜鉛が好ましく、特に、硫酸がより好ましい。
【００８９】
酸触媒の使用量としては、一般式［１１］で示される光学活性トリフルオロメチル置換マンデル酸に対して、触媒量使用すればよく、通常は、０．００１〜０．９モル当量が好ましく、特に、０．００１〜０．５モル当量がより好ましい。
【００９０】
本工程は、反応の進行に伴って水が副生する。反応を促進するためには水を除去することが有効であるため、本工程は脱水条件下で行うこともできる。脱水方法に特別な制限はないが、ゼオライト（商品名：モレキュラーシーブ）、五酸化リン、無水硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウム等の脱水剤を用いる方法が好ましい。炭素数１から６の低級アルコールが水と混和せず、水よりも比重が小さく、かつ水と共沸する場合には、還流条件下、デイーン・スターク管で副生する水を除く方法と、ベンゼンまたはトルエン等を反応溶媒に用いて還流条件下、デイーン・スターク管で副生する水を除く方法も好ましい。
【００９１】
温度条件としては、０〜＋２００℃であり、通常は、０〜＋１５０℃が好ましく、特に、０〜＋１００℃がより好ましい。
【００９２】
反応時間としては、７２時間以内に終了するが、通常は、採用した反応基質および反応条件により異なるため、ガスクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、核磁気共鳴スペクトル等の分析手段で反応の進行状況を追跡し、原料が殆ど消失した時点で反応を終了することが好ましい。
【００９３】
後処理としては、反応終了後、通常の後処理操作を行うことにより粗生成物を得ることができる。粗生成物は、必要に応じて、活性炭処理、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の精製操作を行うことにより、目的の一般式［１２］で示される光学活性トリフルオロメチル置換マンデル酸エステルを高い化学純度で得ることができる。
【００９４】
次に、第二工程の水酸基保護について詳細に説明する。
【００９５】
第二工程は、第一工程で得られた、一般式［１２］で示される光学活性トリフルオロメチル置換マンデル酸エステルの水酸基を保護することにより達する。
【００９６】
水酸基の保護基としては、特別な制限はなく、Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著のＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９９９、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）第２章（ｐ．１７−２４５）に挙げられた水酸基の保護基を用いることができる。その中でも、テトラヒドロピラニル基（ＴＨＰ基）、１−エトキシエチル基、メトキシメチル基、トリフェニルメチル基、ベンジル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基およびｔ−ブチルジフェニルシリル基が好ましく、特に、テトラヒドロピラニル基（ＴＨＰ基）、メトキシメチル基およびトリエチルシリル基がより好ましい。
【００９７】
これらの水酸基の保護基は、保護の方法により、次のＡタイプとＢタイプに分類することができ、Ａタイプは酸触媒の存在下、Ｂタイプは塩基の存在下、保護化剤と反応させることにより導入される。
【００９８】
Ａタイプ：テトラヒドロピラニル基（ＴＨＰ基）、１−エトキシエチル基。
【００９９】
Ｂタイプ：メトキシメチル基、トリフェニルメチル基、ベンジル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基。
【０１００】
保護化剤としては、最も代表的なものを示すが、これらの保護化剤に限定されるものではない。上記の保護基と下記の保護化剤はそれぞれ対応する。
【０１０１】
Ａタイプ：ジヒドロピラン（ＤＨＰ）、エチルビニルエーテル。
【０１０２】
Ｂタイプ：メトキシメチルクロライド、トリフェニルメチルクロライド、ベンジルブロマイド、トリメチルシリルクロライド、トリエチルシリルクロライド、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド、ｔ−ブチルジフェニルシリルクロライド。
【０１０３】
保護化剤の使用量としては、一般式［１２］で示される光学活性トリフルオロメチル置換マンデル酸エステルに対して、１モル当量以上使用すればよく、通常は、１〜２０モル当量が好ましく、特に、１〜１０モル当量がより好ましい。
【０１０４】
Ａタイプの酸触媒としては、ｐ−トルエンスルホン酸、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（ＰＰＴＳ）、ＳＯ３Ｈ型イオン交換樹脂、塩酸等が挙げられる。その中でも、ｐ−トルエンスルホン酸、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（ＰＰＴＳ）および塩酸が好ましく、特に、ｐ−トルエンスルホン酸およびピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（ＰＰＴＳ）がより好ましい。
【０１０５】
Ａタイプの酸触媒の使用量としては、一般式［１２］で示される光学活性トリフルオロメチル置換マンデル酸エステルに対して、触媒量使用すればよく、通常は、０．００１〜０．９モル当量が好ましく、特に、０．００１〜０．５モル当量がより好ましい。
【０１０６】
Ｂタイプの塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン、イミダゾール等が挙げられる。その中でも、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンおよびイミダゾールが好ましく、特に、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンおよびイミダゾールがより好ましい。
【０１０７】
Ｂタイプの塩基の使用量としては、一般式［１２］で示される光学活性トリフルオロメチル置換マンデル酸エステルに対して、１モル当量以上使用すればよく、通常は、１〜２０モル当量が好ましく、特に、１〜１０モル当量がより好ましい。
【０１０８】
反応溶媒としては、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル系、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル系、ヘキサメチルリン酸トリアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド系、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。その中でも、トルエン、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびアセトニトリルが好ましく、特に、トルエン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチルおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドがより好ましい。これらの反応溶媒は、単独または組み合わせて使用することができる。
【０１０９】
反応溶媒の使用量としては、特別な制限はないが、一般式［１２］で示される光学活性トリフルオロメチル置換マンデル酸エステルに対して、１倍容量以上使用すればよく、通常は、１〜５０倍容量が好ましく、特に、１〜２０倍容量がより好ましい。
【０１１０】
温度条件としては、−３０〜＋２００℃であり、通常は、−３０〜＋１５０℃が好ましく、特に、−３０〜＋１００℃がより好ましい。
【０１１１】
反応時間としては、７２時間以内に終了するが、通常は、採用した反応基質および反応条件により異なるため、ガスクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、核磁気共鳴スペクトル等の分析手段で反応の進行状況を追跡し、原料が殆ど消失した時点で反応を終了することが好ましい。
【０１１２】
後処理としては、反応終了後、通常の後処理操作を行うことにより粗生成物を得ることができる。粗生成物は、必要に応じて、活性炭処理、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の精製操作を行うことにより、目的の一般式［１］で示される光学活性トリフルオロメチル置換マンデル酸エステルの水酸基保護体を高い化学純度で得ることができる。
【０１１３】
次に、第三工程のハイドライド還元について詳細に説明する。
【０１１４】
第三工程は、第二工程で得られた、一般式［１］で示される光学活性トリフルオロメチル置換マンデル酸エステルの水酸基保護体をハイドライド還元剤を用いて還元することにより達する。
【０１１５】
ハイドライド還元剤としては、（ｉ−Ｂｕ）２ＡｌＨ、（ｉ−Ｂｕ）３Ａｌ、［２，６−（ｔ−Ｂｕ）２−４−ＭｅＰｈ］Ａｌ（ｉ−Ｂｕ）２、ＬｉＡｌＨ４、ＬｉＡｌＨ（ＯＭｅ）３、ＬｉＡｌＨ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）３、ＮａＡｌＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２等のアルミニウムハイドライド系、ジボラン、ＢＨ３・ＴＨＦ、ＢＨ３・ＳＭｅ２、ＢＨ３・ＮＭｅ３、９−ＢＢＮ、ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ４−ＣｅＣｌ３、ＬｉＢＨ４、Ｚｎ（ＢＨ４）２、Ｃａ（ＢＨ４）２、Ｌｉ（ｎ−Ｂｕ）ＢＨ３、ＮａＢＨ（ＯＭｅ）３、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＮａＢＨ３ＣＮ、Ｅｔ４ＮＢＨ４、Ｍｅ４ＮＢＨ（ＯＡｃ）３、（ｎ−Ｂｕ）４ＮＢＨ３ＣＮ、（ｎ−Ｂｕ）４ＮＢＨ（ＯＡｃ）３、Ｌｉ（ｓｅｃ−Ｂｕ）３ＢＨ、Ｋ（ｓｅｃ−Ｂｕ）３ＢＨ、ＬｉＳｉａ３ＢＨ、ＫＳｉａ３ＢＨ、ＬｉＥｔ３ＢＨ、ＫＰｈ３ＢＨ、（Ｐｈ３Ｐ）２ＣｕＢＨ４、ＴｈｘＢＨ２、Ｓｉａ２ＢＨ、カテコールボラン、ＩｐｃＢＨ２、Ｉｐｃ２ＢＨ等のホウ素ハイドライド系、Ｅｔ３ＳｉＨ、ＰｈＭｅ２ＳｉＨ、Ｐｈ２ＳｉＨ２、ＰｈＳｉＨ３−Ｍｏ（ＣＯ）６等のケイ素ハイドライド系等が挙げられる。ここで、Ｂｕはブチル基、Ｐｈはフェニル基、Ｍｅはメチル基、ＴＨＦはテトラヒドロフラン、９−ＢＢＮは９−ボラビシクロ［３，３，１］ノナン、Ａｃはアセチル基、Ｓｉａはサイアミル基、Ｅｔはエチル基、Ｔｈｘはテキシル基、Ｉｐｃはｉｓｏｐｉｎｏｃａｍｐｈｅｙｌ基をそれぞれ表す。その中でも、ＬｉＡｌＨ４、ジボラン、ＮａＢＨ４およびＬｉＢＨ４が好ましく、特に、ＮａＢＨ４がより好ましい。これらのハイドライド還元剤は、各種の無機塩の存在下に使用することもできる。
【０１１６】
ハイドライド還元剤の使用量としては、一般式［１］で示される光学活性トリフルオロメチル置換マンデル酸エステルの水酸基保護体に対して、０．２５モル当量以上使用すればよく、通常は、０．２５〜１０モル当量が好ましく、特に、０．２５〜７モル当量がより好ましい。
【０１１７】
反応溶媒としては、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル系、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール等のアルコール系、酢酸、プロピオン酸、酪酸等のカルボン酸系等が挙げられる。その中でも、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、メタノール、エタノールおよびｉ−プロパノールが好ましく、特に、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノールおよびｉ−プロパノールがより好ましい。これらの反応溶媒は、単独または組み合わせて使用することができる。
【０１１８】
反応溶媒の使用量としては、特別な制限はないが、一般式［１］で示される光学活性トリフルオロメチル置換マンデル酸エステルの水酸基保護体に対して、１倍容量以上使用すればよく、通常は、１〜５０倍容量が好ましく、特に、１〜２０倍容量がより好ましい。
【０１１９】
温度条件としては、−１００〜＋１００℃であり、通常は、−８０〜＋８０℃が好ましく、特に、−６０〜＋６０℃がより好ましい。
【０１２０】
反応時間としては、７２時間以内に終了するが、通常は、採用した反応基質および反応条件により異なるため、ガスクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、核磁気共鳴スペクトル等の分析手段で反応の進行状況を追跡し、原料が殆ど消失した時点で反応を終了することが好ましい。
【０１２１】
後処理としては、反応終了後、通常の後処理操作を行うことにより粗生成物を得ることができる。粗生成物は、必要に応じて、活性炭処理、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の精製操作を行うことにより、目的の一般式［２］で示される光学活性２−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル置換フェニル）エタノールの水酸基保護体を高い化学純度で得ることができる。
【０１２２】
次に、第四工程のアルキル化について詳細に説明する。
【０１２３】
第四工程は、第三工程で得られた、一般式［２］で示される光学活性２−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル置換フェニル）エタノールの水酸基保護体を塩基の存在下、一般式［３］で示されるアルキル化剤と反応させることにより達する。
【０１２４】
一般式［３］で示されるアルキル化剤のＲ２としては、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、シクロプロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−１−プロピル、ｔ−ブチル、シクロブチル、１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、ネオペンチル、ｔ−アミル、シクロペンチル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、シクロヘキシル等が挙げられる。
【０１２５】
一般式［３］で示されるアルキル化剤のＸ（脱離基）としては、塩素、臭素、ヨウ素、メシレート基（ＣＨ３ＳＯ２Ｏ）、モノクロロメシレート基（ＣＨ２ＣｌＳＯ２Ｏ）、トシレート基（ｐ−ＣＨ３Ｃ６Ｈ４ＳＯ２Ｏ）、トリフレート基（ＣＦ３ＳＯ２Ｏ）等が挙げられる。その中でも、臭素、ヨウ素、メシレート基（ＣＨ３ＳＯ２Ｏ）、トシレート基（ｐ−ＣＨ３Ｃ６Ｈ４ＳＯ２Ｏ）およびトリフレート基（ＣＦ３ＳＯ２Ｏ）が好ましく、特に、臭素、ヨウ素およびメシレート基（ＣＨ３ＳＯ２Ｏ）がより好ましい。
【０１２６】
一般式［３］で示されるアルキル化剤の使用量としては、一般式［２］で示される光学活性２−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル置換フェニル）エタノールの水酸基保護体に対して、１モル当量以上使用すればよく、通常は、１〜２０モル当量が好ましく、特に、１〜１０モル当量がより好ましい。
【０１２７】
塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリｎ−ブチルアミン、ジメチルラウリルアミン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ジメチルベンジルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセ−７−エン、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン、ピリジン、２，４−ルチジン、２，５−ルチジン、２，６−ルチジン、３，４−ルチジン、３，５−ルチジン、２，４，６−コリジン、ピリミジン、ピリダジン等の有機塩基、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基が挙げられる。その中でも、トリエチルアミン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセ−７−エン、２，６−ルチジン、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素カリウムが好ましく、特に、トリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセ−７−エン、２，６−ルチジン、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムがより好ましい。これらの塩基は、単独または組み合わせて使用することができる。
【０１２８】
塩基の使用量としては、一般式［２］で示される光学活性２−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル置換フェニル）エタノールの水酸基保護体に対して、１モル当量以上使用すればよく、通常は、１〜２０モル当量が好ましく、特に、１〜１０モル当量がより好ましい。
【０１２９】
本工程は、添加剤を加えることにより、より円滑に行うことができる場合がある。添加剤としては、１２−クラウン−４、１５−クラウン−５、１８−クラウン−６等のクラウンエーテル類、１，２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル等のエチレングリコールジアルキルエーテル類、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、テトラブチルアンモニウムヨージド等のヨウ化物イオン類を挙げることができる。
【０１３０】
添加剤としては、一般式［２］で示される光学活性２−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル置換フェニル）エタノールの水酸基保護体に対して、０．００１モル当量以上使用すればよく、通常は、０．００１〜５０モル当量が好ましく、特に、０．００１〜２０モル当量がより好ましい。
【０１３１】
反応溶媒としては、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル系、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル系、ヘキサメチルリン酸トリアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド系、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。その中でも、トルエン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリルおよびジメチルスルホキシドが好ましく、特に、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリルおよびジメチルスルホキシドがより好ましい。これらの反応溶媒は、単独または組み合わせて使用することができる。
【０１３２】
反応溶媒の使用量としては、特別な制限はないが、一般式［２］で示される光学活性２−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル置換フェニル）エタノールの水酸基保護体に対して、１倍容量以上使用すればよく、通常は、１〜５０倍容量が好ましく、特に、１〜２０倍容量がより好ましい。
【０１３３】
温度条件としては、−５０〜＋２００℃であり、通常は、−５０〜＋１７５℃が好ましく、特に、−５０〜＋１５０℃がより好ましい。
【０１３４】
反応時間としては、７２時間以内に終了するが、通常は、採用した反応基質および反応条件により異なるため、ガスクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、核磁気共鳴スペクトル等の分析手段で反応の進行状況を追跡し、原料が殆ど消失した時点で反応を終了することが好ましい。
【０１３５】
後処理としては、反応終了後、通常の後処理操作を行うことにより粗生成物を得ることができる。粗生成物は、必要に応じて、活性炭処理、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の精製操作を行うことにより、目的の一般式［４］で示される光学活性２−アルコキシ−１−（トリフルオロメチル置換フェニル）エタノールの水酸基保護体を高い化学純度で得ることができる。
【０１３６】
最後に、第五工程の水酸基脱保護について詳細に説明する。
【０１３７】
第五工程は、第四工程で得られた、一般式［４］で示される光学活性２−アルコキシ−１−（トリフルオロメチル置換フェニル）エタノールの水酸基保護体を脱保護することにより達する。
【０１３８】
第二工程の水酸基保護で具体的に挙げた水酸基の保護基の脱保護について説明する。
【０１３９】
上記の水酸基の保護基は、脱保護の方法により、次のＡタイプ、ＢタイプとＣタイプに分類することができ、Ａタイプは酸触媒の存在下、加水分解または加溶媒分解することにより、Ｂタイプはフッ素イオンの存在下、脱シリル化することにより、Ｃタイプはパラジウム触媒の存在下、加水素分解することにより、脱保護される。
【０１４０】
Ａタイプ：テトラヒドロピラニル基（ＴＨＰ基）、１−エトキシエチル基、メトキシメチル基、トリフェニルメチル基、トリメチルシリル基。
【０１４１】
Ｂタイプ：トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基。
【０１４２】
Ｃタイプ：トリフェニルメチル基、ベンジル基。
【０１４３】
Ａタイプの酸触媒としては、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（ＰＰＴＳ）、ＳＯ３Ｈ型イオン交換樹脂、１０−カンファースルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の有機酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホウ酸、リン酸等の無機酸が挙げられる。その中でも、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸および硫酸が好ましく、特に、塩酸および硫酸がより好ましい。
【０１４４】
Ａタイプの酸触媒の使用量としては、一般式［４］で示される光学活性２−アルコキシ−１−（トリフルオロメチル置換フェニル）エタノールの水酸基保護体に対して、１００モル当量以下使用すればよく、通常は、０．０１〜５０モル当量が好ましく、特に、０．０１〜２５モル当量がより好ましい。
【０１４５】
Ｂタイプのフッ素イオンとしては、テトラブチルアンモニウムフルオライド、フッ化水素−トリエチルアミン、フッ化水素−ピリジン、フッ化水素酸、フッ化カリウム、フッ化セシウム等が挙げられる。その中でも、テトラブチルアンモニウムフルオライド、フッ化水素−トリエチルアミンおよびフッ化水素酸が好ましく、特に、フッ化水素−トリエチルアミンおよびフッ化水素酸がより好ましい。
【０１４６】
Ｂタイプのフッ素イオンの使用量としては、一般式［４］で示される光学活性２−アルコキシ−１−（トリフルオロメチル置換フェニル）エタノールの水酸基保護体に対して、１００モル当量以下使用すればよく、通常は、０．０１〜５０モル当量が好ましく、特に、０．０１〜２５モル当量がより好ましい。
【０１４７】
Ｃタイプのパラジウム触媒としては、パラジウム／活性炭、水酸化パラジウム、パラジウム黒、パラジウム／硫酸バリウム、パラジウム／アルミナ、パラジウムスポンジ等が挙げられる。その中でも、パラジウム／活性炭、水酸化パラジウムおよびパラジウム／アルミナが好ましく、特に、パラジウム／活性炭および水酸化パラジウムがより好ましい。
【０１４８】
パラジウムを担体に担持させた触媒を使用する場合、その担持量は、０．１〜５０重量％であり、通常は、０．５〜３０重量％が好ましく、特に、１〜２０重量％がより好ましい。また、取り扱いの安全性を高めるために、または、パラジウム表面の酸化を防ぐために、水、鉱油中で保存したものを使用することもできる。
【０１４９】
Ｃタイプのパラジウム触媒の使用量としては、一般式［４］で示される光学活性２−アルコキシ−１−（トリフルオロメチル置換フェニル）エタノールの水酸基保護体に対して、金属換算で２０重量％以下であり、通常は、０．００１〜１５重量％が好ましく、特に、０．００１〜１０重量％がより好ましい。
【０１５０】
Ｃタイプの水素の使用量としては、一般式［４］で示される光学活性２−アルコキシ−１−（トリフルオロメチル置換フェニル）エタノールの水酸基保護体に対して、１モル当量以上使用すればよいが、通常は、反応系を水素雰囲気下で行うため大過剰使用する。
【０１５１】
Ｃタイプの水素圧としては、５ＭＰａ以下であり、通常は、０．０１〜３ＭＰａが好ましく、特に、０．０１〜２ＭＰａがより好ましい。
【０１５２】
Ｃタイプの水素源としては、分子状水素以外に、ギ酸、ギ酸アンモニウム、ヒドラジン等を用いることができる。
【０１５３】
反応溶媒としては、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル系、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル系、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール等のアルコール系、酢酸、プロピオン酸、酪酸等のカルボン酸系、塩酸、硫酸、臭化水素酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸等の酸性水溶液、水等が挙げられる。その中でも、トルエン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、ｉ−プロパノール、酢酸および塩酸水溶液が好ましく、特に、メタノール、エタノール、ｉ−プロパノール、酢酸および塩酸水溶液がより好ましい。これらの反応溶媒は、単独または組み合わせて使用することができる。
【０１５４】
反応溶媒の使用量としては、特別な制限はないが、一般式［４］で示される光学活性２−アルコキシ−１−（トリフルオロメチル置換フェニル）エタノールの水酸基保護体に対して、１倍容量以上使用すればよく、通常は、１〜５０倍容量が好ましく、特に、１〜２０倍容量がより好ましい。
【０１５５】
温度条件としては、−２０〜＋２００℃であり、通常は、−２０〜＋１５０℃が好ましく、特に、−２０〜＋１００℃がより好ましい。
【０１５６】
反応時間としては、７２時間以内に終了するが、通常は、採用した反応基質および反応条件により異なるため、ガスクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、核磁気共鳴スペクトル等の分析手段で反応の進行状況を追跡し、原料が殆ど消失した時点で反応を終了することが好ましい。
【０１５７】
後処理としては、反応終了後、通常の後処理操作を行うことにより粗生成物を得ることができる。粗生成物は、必要に応じて、活性炭処理、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の精製操作を行うことにより、目的の一般式［５］で示される光学活性２−アルコキシ−１−（トリフルオロメチル置換フェニル）エタノール誘導体を高い化学純度で得ることができる。
【０１５８】
【実施例】
以下、実施例により本発明の実施の形態を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【０１５９】
［実施例１］
メタノール ７．９ｍｌに、光学活性（Ｓ）−４−トリフルオロメチルマンデル酸 ３．４６ｇ（１５．７２ｍｍｏｌ，１ｅｑ，９８％ｅｅ）と濃硫酸 ０．０９ｇ（０．９２ｍｍｏｌ，０．０６ｅｑ）を加え、還流条件下、７時間撹拌した。反応終了液に、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出し、回収有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、真空乾燥し、下記式
【０１６０】
【化５６】
で示される光学活性（Ｓ）−４−トリフルオロメチルマンデル酸メチルの粗生成物を３．１９ｇ得た。収率は８７％であった。機器データを下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤＣｌ３），δ ｐｐｍ：３．７９（ｓ，３Ｈ），５．２５（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ａｒ−Ｈ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ａｒ−Ｈ，２Ｈ）．
塩化メチレン １３．６ｍｌに、上記で製造した光学活性（Ｓ）−４−トリフルオロメチルマンデル酸メチルの粗生成物 ３．１９ｇ（１３．６２ｍｍｏｌ，１ｅｑ）、ＤＨＰ １．７２ｇ（２０．４５ｍｍｏｌ，１．５０ｅｑ）とＰＰＴＳ ０．０４ｇ（０．１６ｍｍｏｌ，０．０１ｅｑ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応終了液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、回収有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、真空乾燥し、下記式
【０１６２】
【化５７】
で示される光学活性（Ｓ）−４−トリフルオロメチルマンデル酸メチルのＴＨＰ体の粗生成物を４．３３ｇ得た。収率は１００％であった。機器データを下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤＣｌ３），δ ｐｐｍ：１．４０−２．０５（ｍ，６Ｈ），３．４０−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．７０（ｍ，０．５Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．８５−４．００（ｍ，０．５Ｈ），４．５８（ｔ，０．５Ｈ），４．９１（ｔ，０．５Ｈ），５．２９（ｓ，０．５Ｈ），５．３９（ｓ，０．５Ｈ），７．５６−７．６７（ｄ，ｄ，ｓ，Ａｒ−Ｈ，４Ｈ）．
メタノール １３．６ｍｌに、上記で製造した光学活性（Ｓ）−４−トリフルオロメチルマンデル酸メチルのＴＨＰ体の粗生成物 ４．３３ｇ（１３．６０ｍｍｏｌ，１ｅｑ）を加え、０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム １．０１ｇ（２６．７０ｍｍｏｌ，１．９６ｅｑ）を加え、同温度で１時間撹拌し、さらに室温で３時間撹拌した。反応終了液に、水を加え、過剰の水素化ホウ素ナトリウムを分解し、酢酸エチルで抽出し、回収有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、真空乾燥し、下記式
【０１６４】
【化５８】
で示される光学活性（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（４’−トリフルオロメチルフェニル）エタノールのＴＨＰ体の粗生成物を３．８５ｇ得た。収率は９７％であった。機器データを下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤＣｌ３），δ ｐｐｍ：１．３５−２．００（ｍ，６Ｈ），３．１０（ｂｒ，１Ｈ），３．３０（ｄｔ，０．５Ｈ），３．５４（ｄｄ，０．５Ｈ），３．５７（ｄｄ，０．５Ｈ），３．６２−３．８０（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｄｔ，０．５Ｈ），４．５５（ｄｄ，０．５Ｈ），４．７９（ｄｄ，０．５Ｈ），４．８８（ｔ，０．５Ｈ），４．９１（ｔ，０．５Ｈ），７．４５（ｄ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ａｒ−Ｈ，２Ｈ）．
テトラヒドロフラン １３．３ｍｌに、上記で製造した光学活性（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（４’−トリフルオロメチルフェニル）エタノールのＴＨＰ体の粗生成物 ３．８５ｇ（１３．２６ｍｍｏｌ，１ｅｑ）を加え、０℃に冷却し、６０％水素化ナトリウム ０．８２ｇ（２０．５０ｍｍｏｌ，１．５５ｅｑ）を加え、さらにヨウ化メチル ２．８１ｇ（１９．８０ｍｍｏｌ，１．４９ｅｑ）を加え、同温度で１０分間撹拌し、さらに室温で３０分間撹拌した。反応終了液に、水を加え、過剰の水素化ナトリウムを分解し、酢酸エチルで抽出し、回収有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、真空乾燥し、下記式
【０１６６】
【化５９】
で示される光学活性（Ｓ）−２−メトキシ−１−（４’−トリフルオロメチルフェニル）エタノールのＴＨＰ体の粗生成物を４．０９ｇ得た。収率は定量的であった。機器データを下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤＣｌ３），δ ｐｐｍ：１．３０−２．００（ｍ，６Ｈ），３．２８−３．４０（ｍ，０．５Ｈ），３．３７（ｓ，１．５Ｈ），３．３９（ｓ，１．５Ｈ），３．４５−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｄｄ，０．５Ｈ），３．６７（ｄｄ，０．５Ｈ），３．９５−４．１０（ｍ，０．５Ｈ），４．４３（ｔ，０．５Ｈ），４．８８（ｄｄ，０．５Ｈ），４．９０−５．０５（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ａｒ−Ｈ，２Ｈ）．
メタノール ５０．０ｍｌに、上記で製造した光学活性（Ｓ）−２−メトキシ−１−（４’−トリフルオロメチルフェニル）エタノールのＴＨＰ体の粗生成物４．０９ｇ（１３．４４ｍｍｏｌ，１ｅｑ）と３７％塩酸 ４．８０ｇ（４８．７１ｍｍｏｌ，３．６２ｅｑ）を加え、室温で２６時間撹拌した。反応終了液を濃縮し、濃縮物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、回収有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、真空乾燥し、下記式
【０１６８】
【化６０】
で示される光学活性（Ｓ）−２−メトキシ−１−（４’−トリフルオロメチルフェニル）エタノールの粗生成物を３．０５ｇ得た。収率は定量的であった。光学活性（Ｓ）−４−トリフルオロメチルマンデル酸からのトータル収率は８４％であった。光学純度はキラルガスクロマトグラフィーにより決定し、９４％ｅｅであった。Ｓ体は＋の旋光性を示した。機器データを下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤＣｌ３），δ ｐｐｍ：２．８８（ｂｒ，１Ｈ），３．４１（ｄｄ，１Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｄｄ，１Ｈ），４．９５（ｄｄ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ａｒ−Ｈ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ａｒ−Ｈ，２Ｈ）．
【０１７０】
【発明の効果】
工業的に入手容易な出発原料を用い、医薬および農薬の重要中間体となる光学活性２−アルコキシ−１−（トリフルオロメチル置換フェニル）エタノール誘導体を高い光学純度で収率良く得られる工業的な製造方法を提供する。
Claims (17)
- 一般式［１］
- 一般式［６］
- 一般式［１］で示される光学活性トリフルオロメチル置換マンデル酸エステルの水酸基保護体が、一般式［１１］
- 一般式［６］で示される光学活性４−トリフルオロメチルマンデル酸エステルの水酸基保護体が、一般式［１３］
- 一般式［１］
- 一般式［６］
- 一般式［２］
- 一般式［７］
- 一般式［４］
- 一般式［９］
- 一般式［５］
- 一般式［１０］
- 一般式［１１］
- 一般式［１２］
- 一般式［１５］
- 一般式［１４］
- 一般式［１６］
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