JP2968856B2 - 置換シクロブタンの製造方法 - Google Patents

置換シクロブタンの製造方法

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JP2968856B2
JP2968856B2 JP3109870A JP10987091A JP2968856B2 JP 2968856 B2 JP2968856 B2 JP 2968856B2 JP 3109870 A JP3109870 A JP 3109870A JP 10987091 A JP10987091 A JP 10987091A JP 2968856 B2 JP2968856 B2 JP 2968856B2
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、置換シクロブタンの製
造方法および抗ウイルス性ヌクレオシド同族体を製造す
るための中間体としてのその使用に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】プリンヌクレオシドの或る種の置換シク
ロブタン同族体が抗ウイルス活性を有することが最近開
示されている。ザーラーら、特開平 2-780；イチカワ
ら、特開平2-131473；スルサーチクら特開平2-6478；お
よびノーベックら、特開平 3-47169参照。特に、式
（Ｉ）の（１′α，２′β，３′α）−異性体は有用な
抗ウイルス性化合物であると開示されている。
【０００３】
【化２７】 式（Ｉ）の（１′α，２′β，３′α）−異性体および
関連のビスヒドロキシメチルシクロブチル置換プリン
は、たとえば式（II）の trans異性体のような中間体を
介して製造されている。スルサーチクら、前出；Honjo
ら、Chem. Pharm.Bull. 37 1413 (1989) ；およびノー
ベックら、前出参照。
【０００４】
【化２８】 しかしながら、式（II）の trans異性体を製造しようと
しても、ラセミ化合物ができてしまい、ひいては式
（Ｉ）のラセミ型（１′α，２′β，３′α）−異性体
が生じる。
【０００５】Katagiriら、Chem. Parm. Bull.38 288 (1
990) はたとえば式（III)のラセミ型（１α，２β，３
α）−異性体のような中間体を開示しており、これらも
式（Ｉ）のラセミ型（１′α，２′β，３′α）の製造
に有用である。
【０００６】
【化２９】 しばしば、化合物の（＋）−エナンチオマおよび（−）
−エナンチオマは異なる生理活性を有する場合がある。
したがって、式（Ｉ）の（１′α，２′β，３′α）−
異性体の実質的に純粋なエナンチオマを製造する方法を
与えることが有用である。
【０００７】先駆体（trans(IV))から trans（II）の実
質的に純粋なエナンチオマへの製造方法が、Hayashi ら
によって開示されている［Chemistry Letters, 793 (19
89) ］。この方法は、３−（３−（メトキシカルボニ
ル）−アクリロイル）− 1,3−オキサゾリジン−２−オ
ンと 1,1−ビス（メチルチオ）エチレンとの間の不整
［２＋２］環式付加反応を含み、これはキラル性チタン
試薬によって触媒される。
【０００８】
【化３０】 この方法は、式（Ｉ）の（１′α，２′β，３′α）−
異性体の（＋）−エナンチオマの製造に適用されている
［イチカワら、前出］。
【０００９】ノーベックら（前出）は、式（Ｉ）の
（１′α，２′β，３′α）−異性体の（＋）−エナン
チオマを製造するための先駆体として、（１Ｒ，２Ｒ）
− 1,2−ビス（メトキシカルボニル）−３−メチレンシ
クロプロパンの（＋）−エナンチオマを使用することを
開示している。
【００１０】
【課題を解決するための手段】今回、ルイス酸の存在下
におけるケテンチオアセタールとフマル酸のエナンチオ
マ上(enantiomerically)純粋なジエステルとの反応を介
し、エナンチオマ上純粋な trans（II）を製造すること
が見出された。特に、フマル酸のジ−（−）−メンチル
エステルもしくはフマル酸のジ−（＋）−メンチルエス
テルとケテンジチオアセタールとのルイス酸触媒の存在
下における反応は、シクロブタンの実質的に純粋なエナ
ンチオマ、たとえばＭenがメンチルを示し、Ｒa および
Ｒb が低級アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換
フェニル、ベンジルもしくは置換ベンジルであり、また
はＲa およびＲb が一緒になって−（ＣＨ2 ）n −を示
し、ここでｎが２もしくは３である trans（Ｖ）を与え
る。
【００１１】
【化３１】 フマル酸のジ−（−）−メンチルエステルから得られる
この trans（Ｖ）のエナンチオマを処理して、一般に反
応図式Ｉに要約するように式（Ｉ）の実質的に純粋な
（＋）−（１′α，２′β，３′α）−異性体を得るこ
とができる。
【００１２】
【化３２】 反応図式Ｉの方法によれば、フマル酸のジ−（−）−メ
ンチルエステル１（ここでＭenはメンチルの記号として
使用される）を、ルイス酸（たとえばトリアルキルアル
ミニウム、ジアルキルクロルアルミニウム、テトラアル
コキシチタニウムもしくはジアルキル亜鉛試薬、好まし
くは塩化ジイソブチルアルミニウム）の存在下に、ケテ
ンジチオアセタール２（ここでＲa およびＲb は低級ア
ルキル、シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、ベ
ンジルもしくは置換ベンジルであり、またはＲa および
Ｒb は一緒になって−（ＣＨ2 ）n −を形成し、ｎは２
もしくは３である）と反応させて、ジエステル３の実質
的に純粋な（−）−エナンチオマを得る。この反応は、
好ましくは低温（たとえば− 100〜−40℃、特に好まし
くは−78℃）にて、炭化水素溶剤、ハロゲン化炭化水素
溶剤もしくはジエチルエーテルなどのエーテル性溶剤ま
たはテトラヒドロフランのような非極性溶剤中で行なわ
れる。好適溶剤はヘキサンまたは芳香族溶剤、たとえば
トルエンもしくはトリメチルベンゼンを包含する。次い
で、ジエステル３を、好ましくは還元剤（たとえば水素
化リチウムアルミニウム）で処理してエナンチオマ上純
粋なジオール４まで転換させる。或いは、ジエステル３
を加水分解して対応の二酸を生成させることもでき、次
いでこの二酸を、たとえばボランのような還元剤で還元
してエナンチオマ上純粋なジオール４を得る。このジオ
ール４をヒドロキシ基を保護するのに適する試薬たとえ
ば塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（塩化ＴＢＳ、Ｒ1 ＝
ＴＢＳ）で処理し、次いでジチオケタールをたとえばＮ
−クロルスクシンイミド／硝酸銀のような試薬で加水分
解して、エナンチオマ上純粋な化合物５とする。この化
合物５をオキシム６まで変換させる（たとえばピリジン
のようなアミン塩基の存在下でヒドロキシルアミンもし
くはＯ−メチルヒドロキシルアミンで処理して）。得ら
れたオキシム６を、たとえばトリフルオロ酢酸の存在下
に硼水素化ナトリウムのような還元剤で処理すると、エ
ナンチオマ上純粋なアミン７を与える。このアミン７を
化合物８と反応させてピリミジン９を生成させる。蟻酸
の存在下における化合物９の還元（たとえば亜鉛または
Ｈ2 およびたとえばＰｄのような触媒による）および還
化（好ましくは加熱による）、次いで塩基水溶液（たと
えばアンモニア水）での処理は、式Ｉの実質的に純粋な
（＋）−（１′α、２′β，３′α）−異性体を与え
る。或いは、化合物９からアミンへの還元に続き、
（１）たとえばトリエチルオルト蟻酸塩および酸のよう
なホルミル化剤での処理および環化（好ましくは加熱に
よる）に続くアンモニアでの処理、並びに保護基の除
去；または（２）酢酸ジエトキシメチルでの処理および
環化に続くアンモニアでの処理、次いで酸による処理並
びに保護基の除去は、式Ｉの実質的に純粋な（＋）−
（１′α，２′β，３′α）−異性体を与える。
【００１３】同様にして、フマル酸のジ−（＋）−メン
チルエステルから出発すれば、式Ｉの実質的に純粋な
（−）−（１′α，２′β，３′α）−異性体が得られ
る。
【００１４】
【化３３】 フマル酸（Ｒ3 Ｏ−は純粋な（＋）−エナンチオマまた
は純粋な（−）−エナンチオマのアルコールＲ3 ＯＨ
（たとえばフェンコール、ボルネオール、α−ナフチル
エタノール、ミルタノール、ノポールなど）から誘導さ
れる）（ここでＲ3 は２＋２環式付加反応にて対称選択
性(enantioselectivity)を誘発することができる）の他
のジエステル誘導体10も、エナンチオマ上純粋な化合物
４を与える。さらに、フマル酸のジアミドおよびジチオ
エステル誘導体11は、エナンチオマ上純粋なアミンもし
くはチオール（これらは２＋２環式付加反応にて対称選
択性を誘発することができる）と共に、エナンチオマ上
純粋な trans12を生ずる。
【００１５】さらに、他の適当に置換されたピリミジン
（たとえば５−アミノ− 4,6−ジクロルピリミジン）に
よる化合物８の置換は、たとえば化合物13および14のよ
うな他のプリンヌクレオシド同族体を生ずる。
【００１６】本明細書で用いる「低級アルキル」という
用語は、１〜７個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝
鎖のアルキル基を意味し、限定はしないがメチル、エチ
ル、イソプロピル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルなど
を包含する。
【００１７】ここで用いる「シクロアルキル」という用
語は、環中に３〜７個の炭素原子を有する炭素環式基を
意味し、限定はしないがシクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル
などを包含する。
【００１８】ここで用いる「アルコキシ」という用語
は、−ＯＲ2 （ここでＲ2 は低級アルキル基である）を
意味する。
【００１９】ここで用いる「ハロ」という用語は、Ｉ，
Ｂｒ，ＣｌおよびＦから選択されるハロゲン原子を意味
する。
【００２０】ここで用いる「置換フェニル」という用語
は、独立して低級アルキル、アルコキシおよびハロより
なる群から選択される１個もしくは２個の置換基で置換
されたフェニル基を意味する。
【００２１】ここで用いる「置換ベンジル」という用語
は、フェニル環が低級アルキル、アルコキシおよびハロ
よりなる群から独立して選択される１個もしくは２個の
置換基で置換されたベンジル基を意味する。
【００２２】ここで用いる「ヒドロキシル保護基」とい
う用語は、合成過程に際し望ましくない反応からヒドロ
キシル基を保護することを目的とした基を意味する。ヒ
ドロキシル保護基は限定しないが置換メチルエーテル、
たとえばベンジル、トリフェニルメチル、メトキシメチ
ル、ベンジルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチ
ル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルおよびテ
トラヒドロピラニル；置換エチルエーテル、たとえば
2,2,2−トリクロルエチルおよびｔ−ブチル；シリルエ
ーテル、たとえばトリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチ
ルシリルおよびｔ−ブチルジフェニルシリル；アシル
基、たとえばホルミル、アセチルおよびベンゾイル；並
びに他のヒドロキシル保護基、たとえばGreeneによる
「有機合成における保護基」第 10-71頁［J. Wiley & S
ons, 1981]に開示されたものを包含する。
【００２３】たとえば化合物（Ｉ）を参照して用いられ
る名称「（１′α，２′β，３′α）」は、シクロブタ
ン環における位置１および２の置換基が互いにtransで
あり、さらにシクロブタン環における位置２および３の
置換基も互いに transであることを示す意味を有する。
【００２４】
【実施例】以下、例示の目的で本発明を実施例により一
層詳細に説明するが、本発明は特許請求の範囲に定義さ
れたものであって、これら実施例のみに限定されるもの
ではない。
【００２５】実施例１ （＋）−９−（［１′Ｒ，２′Ｒ，３′Ｓ］−２′，
３′−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル）グアニ
ン 工程Ａ：ジ−（−）−メンチル［１Ｓ，２Ｓ］− 3,3−
ビス（メチルチオ）シクロブタン− 1,2−ジカルボキシ
レート 50mlのヘキサンにおける3.27ｇ（8.33ミリモル）のフマ
ル酸ジ−（−）−メンチルエステル［C. H. Heathcock
ら，J. Med. Chem., 32 ： 197−202(1989) ］を−78℃
まで冷却した。この溶液にヘキサン中における塩化ジイ
ソブチルアルミニウムの 1.0Ｍ溶液20ml(2.5当量）を添
加し、この反応混合部を−78℃にて 0.5時間攪拌した。
−78℃における反応混合物に90分間かけて、ヘキサン15
mlにおける１ｇ（8.33ミリモル）の 1,1−ビス（メチル
チオ）エチレンの溶液を滴下した。添加完了後、反応混
合物を−78℃にて１時間攪拌し、次いで反応を40mlの
1.0Ｍ塩酸水溶液の添加により−78℃にて停止させた。
層を分離して水層を50mlのヘキサンで抽出した。有機層
を合し、50mlの 1.0Ｍ塩酸水溶液と50mlの水と50mlのブ
ラインとで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾
過し、次いで減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲル上
でヘキサン中の３％酢酸エチルで溶出させて精製し、
3.921ｇ（収率92％）の標記化合物を得た。［α］D 23
＝−25.7゜（c 0.44；ヘキサン； 1H NMR(CDCl3 ）δ
0.5−2.0(36H,m,メントールH)，2.05(3H,s)，2.17(3H,
s)，2.38(1H,dd) ，2.52(1H,dd) ，3.63(1H,ddd)，3.75
(1H,d)，4.7(2H,m) 。
【００２６】工程Ｂ：［１Ｓ，２Ｓ］− 1,2−ビス（ヒ
ドロキシメチル）− 3,3−ビス（メチルチオ）シクロブ
タン 工程１Ａの生成物（27.6ｇ， 0.054モル）を100ml の乾
燥ＴＨＦに溶解し、この溶液を乾燥ＴＨＦ200ml におけ
る 5.1ｇの水素化リチウムアルミニウムの懸濁物に窒素
雰囲気下で添加した。反応混合物を１時間にわたり加熱
還流させ、次いで０℃まで冷却した。反応混合物に、
5.1mlの水と 5.1mlの15％ ＮａＯＨ水溶液と15.3mlの
水とをゆっくり添加して反応停止させた。得られた混合
物を濾過し、残留物を熱アセトンで洗浄した。溶液を濃
縮して油状物を得、これをヘキサンに溶解させ、水で３
回洗浄した。水層を合してＮＡＣｌを飽和させ、次いで
エチルエーテルで３回抽出した。ＭｇＳＯ4 で脱水し、
濃縮し、次いでＣＣＬ4 から再結晶化させて、 6.3ｇの
標記化合物を得た。［α］D 23＝−29.85 °（c 1.01；
CH2 Cl2 ）；［α］D 20＝−9.7 °（c 1.32；EtOAc)。
1H NMR(CDCl3 ）δ2.02(1H,dd) ，2.05(3H,s)，2.06(3
H,s)，2.30(1H,dd) ，2.51−2.68(4H,m)，3.57(1H,m)，
3.75−3.85(3H,m)，4.70(2H,m)。98.4％のエナンチオマ
過剰(e.e.)が、標記化合物のビス−（Ｒ）−α−メトキ
シ−α−（トルフルオロメチル）−フェニルアセチルエ
ステルの 1H NMR 分析により決定された。
【００２７】工程Ｃ：［１Ｓ，２Ｓ］− 1,2−ビス
(((1,1−ジメチルエチル）ジメチルシリル）オキシメチ
ル）− 3,3−ビス（メチルチオ）シクロブタン 工程１Ｂの生成物(300mg，1.44ミリモル）を３mlの乾燥
N,N−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に窒素雰囲気下
で溶解させ、0.34ｇ（4.99ミリモル）のイミダゾールを
添加して溶解させた。この反応混合物を氷浴中で冷却
し、490mg(3.25ミリモル）の塩化ｔ−ブチルジメチルシ
リルを１度に添加した。この反応混合物を氷浴を除去し
て室温に戻し、室温で１時間攪拌した。反応混合物を15
0ml のブラインで希釈し、３×20mlのヘキサンで抽出し
た。ヘキサン溶液を合して３×20mlのブラインで洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、次いで減圧下に濃
縮して591mg （収率94％）の標記化合物を得た。［α］
D 25＝＋19.1°（c 3.36；EtOAc)； 1H NMR(CDCl3 ）δ
0.004(12H,s) ，0.88(9H,s)，0.89(9H,s)，2.04(3H,
s)，2.05(3H,s)，2.00−2.08(1H,m)，2.20(1H,dd) ，2.
26(1H,m)，2.64(1H,ddd)，3.58−3.64(3H,m)，3.82(1H,
dd) 。
【００２８】工程Ｄ：［２Ｓ，３Ｓ］− 2,3−ビス
(((1,1−ジメチルエチル）ジメチルシリル）オキシメチ
ル）シクロブタノン 方法１ 硝酸銀(297ｇ， 3.0当量）を５ｌの80％アセトニトリル
水溶液に室温で溶解させた。Ｎ−クロルスクシンイミド
(194ｇ， 2.5当量）を添加し、得られた混合物を氷／塩
浴にて−６℃まで冷却した。重炭酸ナトリウム(123ｇ，
3.8当量）を攪拌しながら冷却混合物に添加した。工程
１Ｃからの［１Ｓ，２Ｓ］− 2,3−ビス(((1,1−ジメチ
ルエチル）ジメチルシリル）オキシメチル）− 3,3−ビ
ス（メチルチオ）シクロブタン(254ｇ， 0.583モル）を
そのまま５分間かけて上記の充分攪拌された混合物に添
加した。得られた混合物を約５分間にわたり攪拌し、そ
の際温度を−４℃以下に維持した。反応フラスコを窒素
でパージし、反応混合物を５分間にわたり465ml の飽和
亜硫酸ナトリウム水溶液で処理し、次いで１分間にわた
り465ml の飽和炭酸ナトリウム水溶液で処理し、次いで
465ml のブラインを１度に添加した。ヘキサン／塩化メ
チレン(1.5ｌ，１：１）を添加し、混合物を１分間にわ
たり激しく攪拌した。この混合物をセライト（登録商
標）濾過助剤のパッドを介して濾過した。フィルタケー
キを十分にヘキサン−塩化メチレン（１：１）で洗浄し
た後、濾液の有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで脱水し、濾過し、次いで減圧濃縮した。残留
物にヘキサンを添加し、得られた混合物を濾過した。濾
液を、さらに精製することなく、次の工程で使用すべく
−20℃にて貯蔵した。 方法２ 0.5ml の塩化メチレンにおける工程１Ｃからの［１
Ｓ，２Ｓ］− 1,2−ビス(((1,1−ジメチルエチル）ジメ
チルシリル）オキシメチル）− 3,3−ビス（メチルチ
オ）シクロブタン(100mg，0.23ミリモル）の溶液を、10
mlの80％アセトニトリル水溶液におけるＮ−ブロモスク
シンイミド（0.32mg， 1.8ミリモル）の充分攪拌された
溶液に０℃で滴下した。添加完了後、黄色反応混合物を
０℃にて５分間攪拌した。反応を飽和亜硫酸水素ナトリ
ウム水溶液の添加によって停止させ、水性混合物をヘキ
サン／塩化メチレン（１：１）で抽出した。有機層を重
炭酸ナトリウム水溶液と水とブラインとで洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、次いで減圧下に濃
縮して45mg（収率55％）の標記化合物を得た。ＭＳ Ｄ
ＣＩ−ＮＨ3 Ｍ／Ｚ：376 （Ｍ＋ＮＨ4 ）+ 。
【００２９】工程Ｅ：［２Ｒ，３Ｓ］− 2,3−ビス
(((1,1−ジメチルエチル）ジメチルシリル）オキシメチ
ル）シクロブタノン−Ｏ−メチルオキシム 540mlのピリジンにおける工程１Ｄの生成物である［２
Ｓ，３Ｓ］−2,3−ビス(((1,1−ジメチルエチル）ジメ
チルシリル）オキシメチル）シクロブタノン 415.3ｇ
（1.16モル）の溶液を、 117ｇ(1.2当量）のメトキシル
アミン塩酸塩に添加した。この反応混合物を室温にて１
時間にわたり機械攪拌し、次いでヘキサン中の４％アセ
トンで溶出させるシリカゲル上でのＴＬＣによって検査
した。この反応混合物を出発物質がＴＬＣ分析により消
費されたと認られるまで攪拌し、次いで減圧濃縮した。
残留物を次いで酢酸エチル（１ｌ）および水(0.5ｌ）で
希釈した。得られた層を分離させ、水層を酢酸エチルで
抽出した。酢酸エチル溶液を合して水(250ml）で２回お
よびブライン(150ml）で１回洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで脱水し、濾過し、次いで減圧濃縮した。残留物を
１kgのシリカゲルカラムにおけるフラッシュクロマトグ
ラフィーにより精製し、ヘキサン中の10％ジエチルエー
テルで溶出させて 425ｇ（収率94％）の標記化合物を得
た。［α］D 25＝−25.8°（c 3.36；EtOAc)。
【００３０】工程Ｆ：［１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ］− 2,3−ビ
ス(((1,1−ジメチルエチル）ジメチルシリル）オキシメ
チル）シクロブチルアミン ４ｌのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）における 186.3ｇ
(4.9モル）の硼水素化ナトリウムに、30分間かけて 376
ml(4.9モル）のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を添加し、
その際に氷水冷却して温度を15℃未満に維持した。３ｌ
のＴＨＦにおける工程１Ｅからの［２Ｒ，３Ｓ］− 2,3
−ビス(((1,1−ジメチルエチル）ジメチルシリル）オキ
シメチル）シクロブタノン−Ｏ−メチルオキシム(400
ｇ，1.03モル）を氷水冷却しながら添加して温度を20℃
未満に維持した。室温にて反応混合物を１晩撹拌した
後、これを濃縮し、塩化メチレン（３ｌ）で希釈し、 4
00mlのブラインで少しずつ（冷却しながら）洗浄した。
濾過後、濾液の層を分離させ、水層を塩化メチレンで洗
浄した。塩化メチレン溶液を合してブラインで洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、次いで濃縮し
て粗製の標記化合物を得、これを次の工程に精製するこ
となく使用した。
【００３１】工程Ｇ：［１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ］−３−
((２′−アミノ−４′−ヒドロキシ−５′−ニトロ−
６′−ピリミジニル）アミノ− 1,2−ビス(((1,1−ジメ
チルエチル）ジメチルシリル）オキシメチル）シクロブ
タン １ｌの乾燥ＤＭＦにおける工程１Ｆからの粗製生成物(4
09ｇ）の溶液を、乾燥ＤＭＦ１ｌにおける 197ｇ(1.0当
量）の２−アミノ−６−クロル− 3,4−ジヒドロキシ−
５−ニトロ−４−オキソピリミジン［C. Temple ら、J.
Org Chem., 40: 3141-3142 (1975)に記載されたように
作成］および 217mlのトリエチルアミンと合し、この混
合物を室温にて１晩にわたり機械撹拌した。溶剤を減圧
蒸発させ、残留物を 2.5ｌの塩化メチレンに溶解させ
た。この塩化メチレン溶液を１×500ml の水で洗浄し、
濾過し、次いで濾液の層を分離させた。有機層を２×50
0ml の水で洗浄し、水層全体を塩化メチレンで逆洗し
た。有機層を合して 750mlのブラインで洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで脱水し、濾過し、次いで約 1/2の容積
まで濃縮した。無水エタノール（１ｌ）を濃縮溶液に添
加し、この溶液を１ｌまで再濃縮した。次いで、エタノ
ール溶液を０℃まで２時間冷却し、濾過し、次いで濾過
ケーキをエタノール(200ml) で洗浄した。固体を吸引乾
燥し、次いで 500mlの水にスラリー化させた。スラリー
を濾過し、濾過ケーキを水(300ml) で洗浄し、ラテック
ス膜上で吸引乾燥した。固体を50℃にて24時間乾燥さ
せ、 270ｇ（収率51％）の標記化合物をオフホワイト色
粉末として得た。
【００３２】工程Ｈ：（＋）−９−（［１′Ｒ，２′
Ｒ，３′Ｓ］−２′，３′−ビス（ヒドロキシメチル）
シクロブチル）グアニン 工程１Ｇからの［１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ］−３−((２′−ア
ミノ−３′，４′−ジヒドロ−５′−ニトロ−４′−オ
キソ−６′−ピリミジニル）アミノ− 1,2−ビス(((1,1
−ジメチルエチル）ジメチルシリル）オキシメチル）シ
クロブタン（80ｇ， 0.156モル）を、 400mlの96％蟻酸
中にて 8.0ｇの炭素上の10％パラジウムのもとに４気圧
の水素で 1.5時間にわたり水素化した。触媒を濾過によ
って除去し、濾過ケーキを 150mlの蟻酸で洗浄し、濾液
を蟻酸により 600mlまで希釈した。濾液をハステロイボ
ンブに充填し、アルゴンを15分間吹込み、次いで 130℃
にて15時間にわたり加熱した。ボンブを排気し、冷却
し、次いでカニューレによってデカントした。層を分離
させ、上層を捨てた。次いで蟻酸を下層から減圧蒸発さ
せ、残留物を 250mlの水にスラリー化させた。水を減圧
除去し、 250mlの水を残留物に添加してスラリーを形成
させ、これを再び減圧蒸発した。残留物を 500mlの濃水
酸化アンモニウムで処理し、濃縮乾固させた。固体残留
物を 900mlの沸騰水に溶解し、 1.5ｇの活性炭（ダルコ
（登録商標）Ｇ−50）で処理した。この水溶液をオーブ
ン加熱されたブフナー漏斗を介し熱時濾過し次いで撹拌
しながら室温まで冷却させた。形成した結晶を濾過し、
冷水と 100mlのアセトンとで洗浄し、50℃で減圧乾燥し
て標記化合物をオフホワイト色の針状結晶として得た。
m.p. 322−324 ℃，［α］D 23＝＋26.0°（c 0.52；0.
5 M NaOH）；MS DCI−NH3 M/Z ： 266 (M+H)+ ； 1H NM
R (D2 O)δ2.17 (ddd,1H,J=J′=10Hz, J″=9Hz,H-
4′），2.16−2.28，2.58−2.66，2.69−2.78（3m，3H,
H-4′,H-2′,H-3′），3.72，3.74（2d,4H,J=6Hz, 2つ
のCH2 O)，4.51 (ddd,1H,J=J′=J″=9Hz,H-1′），7.97
(s,1H,H-8) 。
【００３３】実施例２ （−）−９−（［１′Ｓ，２′Ｓ，３′Ｒ］−２′，
３′−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル）グアニ
ン 工程Ａ：ジ−（＋）−メンチル［１Ｒ，２Ｒ］− 3,3−
ビス（メチルチオ）シクロブタン− 1,2−ジカルボキレ
ート フマル酸ジ−（＋）−メンチルエステルを（＋）−メン
トールと無水マレイン酸とからC. H. Heathcock ら、J.
Med. Chem., 32: 197-202 (1989) と同様に作成した。
実施例１Ａと同様に、このジエステル 1.0ｇとビス（メ
チルチオ）エチレン 0.306ｇとを反応させて、1.31ｇの
粗製の標記化合物を得た。その 1Ｈ ＮＭＲデータは実
施例１Ａの生成物と同一であった。
【００３４】工程Ｂ：［１Ｒ，２Ｒ］− 1,2−ビス（ヒ
ドロキシメチル）− 3,3−ビス（メチルチオ）シクロブ
タン 10mlの乾燥ＴＨＦにおける工程２Ａからの粗成生物1.31
ｇの溶液に窒素雰囲気下で 6.3mlのＬｉＡｌＨ4 の１Ｍ
溶液を添加した。得られた混合物を１時間にわたり撹拌
還流させ、０℃まで冷却し、次いで0.24mlの水と0.24ml
の15％ＮａＯＨ水溶液と0.72mlの水とを順次に添加して
反応停止させた。溶剤を減圧除去し、残留物を50mlずつ
の熱アセトンで２回洗浄した。脱水し（ＭｇＳＯ4 ）、
次いでアセトン溶液を濃縮した後、残留物を30mlのヘキ
サンと30mlの水とに溶解させた。ヘキサン層を20mlの水
で２回洗浄し、水層を合し、塩化ナトリウムを飽和さ
せ、次いでエチルエーテルで３回抽出した。脱水し（Ｍ
ｇＳＯ4 ）、次いで濃縮して0.505ｇの右旋性の標記化
合物を得、これをジエチルエーテル／ヘキサンから再結
晶化した。［α］D 20＝＋8.98°（c 1.025;EtOHc)。 1
Ｈ ＮＭＲは実施例１Ｂの生成物と同一であった。
【００３５】工程Ｃ：（−）−９−（［１′Ｓ，２′
Ｓ，３′Ｒ］−２′，３′−ビス（ヒドロキシメチル）
シクロブチル）グアニン 実施例１の工程１Ｃ〜１Ｈを同様にして、工程２Ｂから
の生成物を標記化合物まで変換させた。m.p. 322−324
℃，［α］D 23＝−24.4°（c 0.50；0.10 M NaOH)；MS
DCI−NH3 M/Z ： 266 (M+H)+ ； 1H NMR (D2 O)δ2.17
(ddd,1H,J=J′=10Hz,J=″9Hz, H-4′），2.16−2.28，
2.58−2.66，2.69−2.78（3m，3H,H-4′,H-2′,H-
3′），3.72，3.74（2d,4H,J=6Hz, 2つのCH2O)，4.51
(ddd,1H,J=J′=J″=9Hz,H-1′），7.97 (s,1H,H-8) 。
以上、本発明を説明したが本発明はこれら開示された
実施例のみに限定されず、本発明の思想および範囲を逸
脱することなく多くの改変をなしうることが当業者には
了解されよう。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｄ 473/18 Ｃ０７Ｄ 473/18 Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 ステイーブン・エム・ハニツク アメリカ合衆国、イリノイ・60035、ハ イランド・パーク、グレンコウ・アベニ ユー・1403 (72)発明者 トーマス・ジエイ・ソーウイン アメリカ合衆国、イリノイ・60030、グ レイスレイク、ダブリユ・ハンテイント ン・サークル・17502 (72)発明者 エリザベス・エム・ドハーテイ アメリカ合衆国、イリノイ・60202、エ バンストン、ヒンマン・737、アパート メント・２・イー (56)参考文献 特開 平３−95165（ＪＰ，Ａ) Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ. Ｃｏｍｍｕｎ．，1989，ｐ．1919−1921 （1989) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＥＰＡＴ（ＱＵＥＳＴＥＬ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (7)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、Ｒ１は水素またはヒドロキシル保護基である］
    を有する化合物の実質的に純粋なエナンチオマを製造す
    るに際し、 （ａ） フマル酸のジ−（−）−メンチルエステルを
    式： 【化２】 ［式中、ＲａおよびＲｂは低級アルキル、シクロアルキ
    ル、フェニル、置換フェニル、ベンジルもしくは置換ベ
    ンジルであり、またはＲａおよびＲｂは一緒になって−
    （ＣＨ２）ｎ−を形成し、ここでｎは２もしくは３であ
    る］の化合物とルイス酸触媒の存在下に反応させ； （ｂ） 得られたジエステルをジオールまで還元し； （ｃ） 必要に応じヒドロキシル基を保護し；そして （ｄ） ジチオケタールをケトンに加水分解することを
    特徴とする製造方法。
  2. 【請求項２】 Ｒ１が水素もしくはｔ−ブチルジメチル
    シリルであり、ＲａおよびＲｂ がメチルであり、ルイ
    ス酸触媒が塩化ジイソブチルアルミニウムである請求項
    １に記載の製造方法。
  3. 【請求項３】 式： 【化３】 ［式中、Ｍenはメンチルを示し、ＲａおよびＲｂは低級
    アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、
    ベンジルもしくは置換ベンジルであり、またはＲａおよ
    びＲｂは一緒になって−（ＣＨ２）ｎ−を形成し、ここ
    でｎは２もしくは３である］を有する実質的に純粋な
    （−）−エナンチオマ型の化合物を製造するに際し、フ
    マル酸のジ−（−）−メンチルエステルを式： 【化４】 のジチオケタールとルイス酸の存在下に反応させること
    を特徴とする製造方法。
  4. 【請求項４】 ＲａおよびＲｂが低級アルキルである請
    求項３に記載の製造方法。
  5. 【請求項５】 式： 【化５】 ［式中、Ｍenはメンチルを示す］を有する実質的に純粋
    な（−）−エナンチオマ型の化合物を製造するに際し、
    フマル酸のジ−（−）−メンチルエステルを 1,1−ビス
    （メチルチオ）エチレンとルイス酸触媒の存在下に反応
    させることを特徴とする製造方法。
  6. 【請求項６】 式： 【化６】 の化合物。
  7. 【請求項７】 式： 【化７】 を有するｔｒａｎｓ化合物の実質的に純粋なエナンチオ
    マ。
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