JPH04234843A - 置換シクロブタンの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、置換シクロブタンの製
造方法および抗ウイルス性ヌクレオシド同族体を製造す
るための中間体としてのその使用に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】プリンヌクレオシドの或る種の置換シク
ロブタン同族体が抗ウイルス活性を有することが最近開
示されている。ザーラーら、特開平　２−７８０；イチ
カワら、特開平２−１３１４７３；スルサーチクら特開
平２−６４７８；およびノーベックら、特開平　３−４
７１６９参照。特に、式（Ｉ）の（１′α，２′β，３
′α）−異性体は有用な抗ウイルス性化合物であると開
示されている。

【０００３】

【化２７】 式（Ｉ）の（１′α，２′β，３′α）−異性体および
関連のビスヒドロキシメチルシクロブチル置換プリンは
、たとえば式（ＩＩ）の　ｔｒａｎｓ異性体のような中
間体を介して製造されている。スルサーチクら、前出；
Ｈｏｎｊｏ　ら、Ｃｈｅｍ．　Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．
　３７　１４１３　（１９８９）　；およびノーベック
ら、前出参照。

【０００４】

【化２８】 しかしながら、式（ＩＩ）の　ｔｒａｎｓ異性体を製造
しようとしても、ラセミ化合物ができてしまい、ひいて
は式（Ｉ）のラセミ型（１′α，２′β，３′α）−異
性体が生じる。

【０００５】Ｋａｔａｇｉｒｉら、Ｃｈｅｍ．　Ｐａｒ
ｍ．　Ｂｕｌｌ．３８　２８８　（１９９０）　はたと
えば式（ＩＩＩ）のラセミ型（１α，２β，３α）−異
性体のような中間体を開示しており、これらも式（Ｉ）
のラセミ型（１′α，２′β，３′α）の製造に有用で
ある。

【０００６】

【化２９】 しばしば、化合物の（＋）−エナンチオマおよび（−）
−エナンチオマは異なる生理活性を有する場合がある。 したがって、式（Ｉ）の（１′α，２′β，３′α）−
異性体の実質的に純粋なエナンチオマを製造する方法を
与えることが有用である。

【０００７】先駆体（ｔｒａｎｓ（ＩＶ））から　ｔｒ
ａｎｓ（ＩＩ）の実質的に純粋なエナンチオマへの製造
方法が、Ｈａｙａｓｈｉ　らによって開示されている［
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｌｅｔｔｅｒｓ，　７９３　（１
９８９）　］。この方法は、３−（３−（メトキシカル
ボニル）−アクリロイル）−　１，３−オキサゾリジン
−２−オンと　１，１−ビス（メチルチオ）エチレンと
の間の不整［２＋２］環式付加反応を含み、これはキラ
ル性チタン試薬によって触媒される。

【０００８】

【化３０】 この方法は、式（Ｉ）の（１′α，２′β，３′α）−
異性体の（＋）−エナンチオマの製造に適用されている
［イチカワら、前出］。

【０００９】ノーベックら（前出）は、式（Ｉ）の（１
′α，２′β，３′α）−異性体の（＋）−エナンチオ
マを製造するための先駆体として、（１Ｒ，２Ｒ）−　
１，２−ビス（メトキシカルボニル）−３−メチレンシ
クロプロパンの（＋）−エナンチオマを使用することを
開示している。

【００１０】

【課題を解決するための手段】今回、ルイス酸の存在下
におけるケテンチオアセタールとフマル酸のエナンチオ
マ上（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃａｌｌｙ）純粋なジエ
ステルとの反応を介し、エナンチオマ上純粋な　ｔｒａ
ｎｓ（ＩＩ）を製造することが見出された。特に、フマ
ル酸のジ−（−）−メンチルエステルもしくはフマル酸
のジ−（＋）−メンチルエステルとケテンジチオアセタ
ールとのルイス酸触媒の存在下における反応は、シクロ
ブタンの実質的に純粋なエナンチオマ、たとえばＭｅｎ
がメンチルを示し、Ｒａ　およびＲｂ　が低級アルキル
、シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、ベンジル
もしくは置換ベンジルであり、またはＲａ　およびＲｂ
　が一緒になって−（ＣＨ２　）ｎ　−を示し、ここで
ｎが２もしくは３である　ｔｒａｎｓ（Ｖ）を与える。

【００１１】

【化３１】 フマル酸のジ−（−）−メンチルエステルから得られる
この　ｔｒａｎｓ（Ｖ）のエナンチオマを処理して、一
般に反応図式Ｉに要約するように式（Ｉ）の実質的に純
粋な（＋）−（１′α，２′β，３′α）−異性体を得
ることができる。

【００１２】

【化３２】 反応図式Ｉの方法によれば、フマル酸のジ−（−）−メ
ンチルエステル１（ここでＭｅｎはメンチルの記号とし
て使用される）を、ルイス酸（たとえばトリアルキルア
ルミニウム、ジアルキルクロルアルミニウム、テトラア
ルコキシチタニウムもしくはジアルキル亜鉛試薬、好ま
しくは塩化ジイソブチルアルミニウム）の存在下に、ケ
テンジチオアセタール２（ここでＲａ　およびＲｂ　は
低級アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換フェニ
ル、ベンジルもしくは置換ベンジルであり、またはＲａ
　およびＲｂ　は一緒になって−（ＣＨ２　）ｎ　−を
形成し、ｎは２もしくは３である）と反応させて、ジエ
ステル３の実質的に純粋な（−）−エナンチオマを得る
。この反応は、好ましくは低温（たとえば−　１００〜
−４０℃、特に好ましくは−７８℃）にて、炭化水素溶
剤、ハロゲン化炭化水素溶剤もしくはジエチルエーテル
などのエーテル性溶剤またはテトラヒドロフランのよう
な非極性溶剤中で行なわれる。好適溶剤はヘキサンまた
は芳香族溶剤、たとえばトルエンもしくはトリメチルベ
ンゼンを包含する。次いで、ジエステル３を、好ましく
は還元剤（たとえば水素化リチウムアルミニウム）で処
理してエナンチオマ上純粋なジオール４まで転換させる
。或いは、ジエステル３を加水分解して対応の二酸を生
成させることもでき、次いでこの二酸を、たとえばボラ
ンのような還元剤で還元してエナンチオマ上純粋なジオ
ール４を得る。このジオール４をヒドロキシ基を保護す
るのに適する試薬たとえば塩化ｔ−ブチルジメチルシリ
ル（塩化ＴＢＳ、Ｒ１　＝ＴＢＳ）で処理し、次いでジ
チオケタールをたとえばＮ−クロルスクシンイミド／硝
酸銀のような試薬で加水分解して、エナンチオマ上純粋
な化合物５とする。この化合物５をオキシム６まで変換
させる（たとえばピリジンのようなアミン塩基の存在下
でヒドロキシルアミンもしくはＯ−メチルヒドロキシル
アミンで処理して）。得られたオキシム６を、たとえば
トリフルオロ酢酸の存在下に硼水素化ナトリウムのよう
な還元剤で処理すると、エナンチオマ上純粋なアミン７
を与える。このアミン７を化合物８と反応させてピリミ
ジン９を生成させる。蟻酸の存在下における化合物９の
還元（たとえば亜鉛またはＨ２　およびたとえばＰｄの
ような触媒による）および還化（好ましくは加熱による
）、次いで塩基水溶液（たとえばアンモニア水）での処
理は、式Ｉの実質的に純粋な（＋）−（１′α、２′β
，３′α）−異性体を与える。或いは、化合物９からア
ミンへの還元に続き、（１）たとえばトリエチルオルト
蟻酸塩および酸のようなホルミル化剤での処理および環
化（好ましくは加熱による）に続くアンモニアでの処理
、並びに保護基の除去；または（２）酢酸ジエトキシメ
チルでの処理および環化に続くアンモニアでの処理、次
いで酸による処理並びに保護基の除去は、式Ｉの実質的
に純粋な（＋）−（１′α，２′β，３′α）−異性体
を与える。

【００１３】同様にして、フマル酸のジ−（＋）−メン
チルエステルから出発すれば、式Ｉの実質的に純粋な（
−）−（１′α，２′β，３′α）−異性体が得られる
。

【００１４】

【化３３】 フマル酸（Ｒ３　Ｏ−は純粋な（＋）−エナンチオマま
たは純粋な（−）−エナンチオマのアルコールＲ３　Ｏ
Ｈ（たとえばフェンコール、ボルネオール、α−ナフチ
ルエタノール、ミルタノール、ノポールなど）から誘導
される）（ここでＲ３　は２＋２環式付加反応にて対称
選択性（ｅｎａｎｔｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ）を誘
発することができる）の他のジエステル誘導体１０も、
エナンチオマ上純粋な化合物４を与える。さらに、フマ
ル酸のジアミドおよびジチオエステル誘導体１１は、エ
ナンチオマ上純粋なアミンもしくはチオール（これらは
２＋２環式付加反応にて対称選択性を誘発することがで
きる）と共に、エナンチオマ上純粋な　ｔｒａｎｓ１２
を生ずる。

【００１５】さらに、他の適当に置換されたピリミジン
（たとえば５−アミノ−　４，６−ジクロルピリミジン
）による化合物８の置換は、たとえば化合物１３および
１４のような他のプリンヌクレオシド同族体を生ずる。

【００１６】本明細書で用いる「低級アルキル」という
用語は、１〜７個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝
鎖のアルキル基を意味し、限定はしないがメチル、エチ
ル、イソプロピル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルなど
を包含する。

【００１７】ここで用いる「シクロアルキル」という用
語は、環中に３〜７個の炭素原子を有する炭素環式基を
意味し、限定はしないがシクロプロピル、シクロブチル
、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルな
どを包含する。

【００１８】ここで用いる「アルコキシ」という用語は
、−ＯＲ２　（ここでＲ２　は低級アルキル基である）
を意味する。

【００１９】ここで用いる「ハロ」という用語は、Ｉ，
Ｂｒ，ＣｌおよびＦから選択されるハロゲン原子を意味
する。

【００２０】ここで用いる「置換フェニル」という用語
は、独立して低級アルキル、アルコキシおよびハロより
なる群から選択される１個もしくは２個の置換基で置換
されたフェニル基を意味する。

【００２１】ここで用いる「置換ベンジル」という用語
は、フェニル環が低級アルキル、アルコキシおよびハロ
よりなる群から独立して選択される１個もしくは２個の
置換基で置換されたベンジル基を意味する。

【００２２】ここで用いる「ヒドロキシル保護基」とい
う用語は、合成過程に際し望ましくない反応からヒドロ
キシル基を保護することを目的とした基を意味する。ヒ
ドロキシル保護基は限定しないが置換メチルエーテル、
たとえばベンジル、トリフェニルメチル、メトキシメチ
ル、ベンジルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチ
ル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルおよびテ
トラヒドロピラニル；置換エチルエーテル、たとえば　
２，２，２−トリクロルエチルおよびｔ−ブチル；シリ
ルエーテル、たとえばトリメチルシリル、ｔ−ブチルジ
メチルシリルおよびｔ−ブチルジフェニルシリル；アシ
ル基、たとえばホルミル、アセチルおよびベンゾイル；
並びに他のヒドロキシル保護基、たとえばＧｒｅｅｎｅ
による「有機合成における保護基」第　１０−７１頁［
Ｊ．　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ，　１９８１］に開示
されたものを包含する。

【００２３】たとえば化合物（Ｉ）を参照して用いられ
る名称「（１′α，２′β，３′α）」は、シクロブタ
ン環における位置１および２の置換基が互いにｔｒａｎ
ｓであり、さらにシクロブタン環における位置２および
３の置換基も互いに　ｔｒａｎｓであることを示す意味
を有する。

【００２４】

【実施例】以下、例示の目的で本発明を実施例により一
層詳細に説明するが、本発明は特許請求の範囲に定義さ
れたものであって、これら実施例のみに限定されるもの
ではない。

【００２５】実施例１ （＋）−９−（［１′Ｒ，２′Ｒ，３′Ｓ］−２′，３
′−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル）グアニン 工程Ａ：ジ−（−）−メンチル［１Ｓ，２Ｓ］−　３，
３−ビス（メチルチオ）シクロブタン−　１，２−ジカ
ルボキシレート ５０ｍｌのヘキサンにおける３．２７ｇ（８．３３ミリ
モル）のフマル酸ジ−（−）−メンチルエステル［Ｃ．
　Ｈ．　Ｈｅａｔｈｃｏｃｋ　ら，Ｊ．　Ｍｅｄ．　Ｃ
ｈｅｍ．，　３２　：　１９７−２０２（１９８９）　
］を−７８℃まで冷却した。この溶液にヘキサン中にお
ける塩化ジイソブチルアルミニウムの　１．０Ｍ溶液２
０ｍｌ（２．５当量）を添加し、この反応混合部を−７
８℃にて　０．５時間攪拌した。 −７８℃における反応混合物に９０分間かけて、ヘキサ
ン１５ｍｌにおける１ｇ（８．３３ミリモル）の　１，
１−ビス（メチルチオ）エチレンの溶液を滴下した。添
加完了後、反応混合物を−７８℃にて１時間攪拌し、次
いで反応を４０ｍｌの　１．０Ｍ塩酸水溶液の添加によ
り−７８℃にて停止させた。 層を分離して水層を５０ｍｌのヘキサンで抽出した。有
機層を合し、５０ｍｌの　１．０Ｍ塩酸水溶液と５０ｍ
ｌの水と５０ｍｌのブラインとで洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで脱水し、濾過し、次いで減圧下に濃縮した。 残留物をシリカゲル上でヘキサン中の３％酢酸エチルで
溶出させて精製し、　３．９２１ｇ（収率９２％）の標
記化合物を得た。［α］Ｄ　２３＝−２５．７゜（ｃ　
０．４４；ヘキサン；　１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）
δ　０．５−２．０（３６Ｈ，ｍ，メントールＨ），２
．０５（３Ｈ，ｓ），２．１７（３Ｈ，ｓ），２．３８
（１Ｈ，ｄｄ）　，２．５２（１Ｈ，ｄｄ）　，３．６
３（１Ｈ，ｄｄｄ），３．７５（１Ｈ，ｄ），４．７（
２Ｈ，ｍ）　。

【００２６】工程Ｂ：［１Ｓ，２Ｓ］−　１，２−ビス
（ヒドロキシメチル）−　３，３−ビス（メチルチオ）
シクロブタン 工程１Ａの生成物（２７．６ｇ，　０．０５４モル）を
１００ｍｌ　の乾燥ＴＨＦに溶解し、この溶液を乾燥Ｔ
ＨＦ２００ｍｌ　における　５．１ｇの水素化リチウム
アルミニウムの懸濁物に窒素雰囲気下で添加した。反応
混合物を１時間にわたり加熱還流させ、次いで０℃まで
冷却した。反応混合物に、　５．１ｍｌの水と　５．１
ｍｌの１５％　　ＮａＯＨ水溶液と１５．３ｍｌの水と
をゆっくり添加して反応停止させた。得られた混合物を
濾過し、残留物を熱アセトンで洗浄した。溶液を濃縮し
て油状物を得、これをヘキサンに溶解させ、水で３回洗
浄した。水層を合してＮＡＣｌを飽和させ、次いでエチ
ルエーテルで３回抽出した。ＭｇＳＯ４　で脱水し、濃
縮し、次いでＣＣＬ４　から再結晶化させて、　６．３
ｇの標記化合物を得た。［α］Ｄ　２３＝−２９．８５
　°（ｃ　１．０１；ＣＨ２　Ｃｌ２　）；［α］Ｄ　
２０＝−９．７　°（ｃ　１．３２；ＥｔＯＡｃ）。 　１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）δ２．０２（１Ｈ，ｄ
ｄ）　，２．０５（３Ｈ，ｓ），２．０６（３Ｈ，ｓ）
，２．３０（１Ｈ，ｄｄ）　，２．５１−２．６８（４
Ｈ，ｍ），３．５７（１Ｈ，ｍ），３．７５−３．８５
（３Ｈ，ｍ），４．７０（２Ｈ，ｍ）。９８．４％のエ
ナンチオマ過剰（ｅ．ｅ．）が、標記化合物のビス−（
Ｒ）−α−メトキシ−α−（トルフルオロメチル）−フ
ェニルアセチルエステルの　１Ｈ　ＮＭＲ　分析により
決定された。

【００２７】工程Ｃ：［１Ｓ，２Ｓ］−　１，２−ビス
（（（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル）オキ
シメチル）−　３，３−ビス（メチルチオ）シクロブタ
ン工程１Ｂの生成物（３００ｍｇ，１．４４ミリモル）
を３ｍｌの乾燥　Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）に窒素雰囲気下で溶解させ、０．３４ｇ（４．９９
ミリモル）のイミダゾールを添加して溶解させた。この
反応混合物を氷浴中で冷却し、４９０ｍｇ（３．２５ミ
リモル）の塩化ｔ−ブチルジメチルシリルを１度に添加
した。この反応混合物を氷浴を除去して室温に戻し、室
温で１時間攪拌した。反応混合物を１５０ｍｌ　のブラ
インで希釈し、３×２０ｍｌのヘキサンで抽出した。ヘ
キサン溶液を合して３×２０ｍｌのブラインで洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで脱水し、次いで減圧下に濃縮し
て５９１ｍｇ　（収率９４％）の標記化合物を得た。［
α］Ｄ　２５＝＋１９．１°（ｃ　３．３６；ＥｔＯＡ
ｃ）；　１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）δ　０．００４
（１２Ｈ，ｓ）　，０．８８（９Ｈ，ｓ），０．８９（
９Ｈ，ｓ），２．０４（３Ｈ，ｓ），２．０５（３Ｈ，
ｓ），２．００−２．０８（１Ｈ，ｍ），２．２０（１
Ｈ，ｄｄ）　，２．２６（１Ｈ，ｍ），２．６４（１Ｈ
，ｄｄｄ），３．５８−３．６４（３Ｈ，ｍ），３．８
２（１Ｈ，ｄｄ）　。

【００２８】工程Ｄ：［２Ｓ，３Ｓ］−　２，３−ビス
（（（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル）オキ
シメチル）シクロブタノン 方法１ 硝酸銀（２９７ｇ，　３．０当量）を５ｌの８０％アセ
トニトリル水溶液に室温で溶解させた。Ｎ−クロルスク
シンイミド（１９４ｇ，　２．５当量）を添加し、得ら
れた混合物を氷／塩浴にて−６℃まで冷却した。重炭酸
ナトリウム（１２３ｇ，　３．８当量）を攪拌しながら
冷却混合物に添加した。工程１Ｃからの［１Ｓ，２Ｓ］
−　２，３−ビス（（（１，１−ジメチルエチル）ジメ
チルシリル）オキシメチル）−　３，３−ビス（メチル
チオ）シクロブタン（２５４ｇ，　０．５８３モル）を
そのまま５分間かけて上記の充分攪拌された混合物に添
加した。得られた混合物を約５分間にわたり攪拌し、そ
の際温度を−４℃以下に維持した。反応フラスコを窒素
でパージし、反応混合物を５分間にわたり４６５ｍｌ　
の飽和亜硫酸ナトリウム水溶液で処理し、次いで１分間
にわたり４６５ｍｌ　の飽和炭酸ナトリウム水溶液で処
理し、次いで４６５ｍｌ　のブラインを１度に添加した
。ヘキサン／塩化メチレン（１．５ｌ，１：１）を添加
し、混合物を１分間にわたり激しく攪拌した。この混合
物をセライト（登録商標）濾過助剤のパッドを介して濾
過した。フィルタケーキを十分にヘキサン−塩化メチレ
ン（１：１）で洗浄した後、濾液の有機層をブラインで
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、次い
で減圧濃縮した。残留物にヘキサンを添加し、得られた
混合物を濾過した。濾液を、さらに精製することなく、
次の工程で使用すべく−２０℃にて貯蔵した。 方法２ 　　０．５ｍｌ　の塩化メチレンにおける工程１Ｃから
の［１Ｓ，２Ｓ］−　１，２−ビス（（（１，１−ジメ
チルエチル）ジメチルシリル）オキシメチル）−　３，
３−ビス（メチルチオ）シクロブタン（１００ｍｇ，０
．２３ミリモル）の溶液を、１０ｍｌの８０％アセトニ
トリル水溶液におけるＮ−ブロモスクシンイミド（０．
３２ｍｇ，　１．８ミリモル）の充分攪拌された溶液に
０℃で滴下した。添加完了後、黄色反応混合物を０℃に
て５分間攪拌した。反応を飽和亜硫酸水素ナトリウム水
溶液の添加によって停止させ、水性混合物をヘキサン／
塩化メチレン（１：１）で抽出した。有機層を重炭酸ナ
トリウム水溶液と水とブラインとで洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで脱水し、濾過し、次いで減圧下に濃縮して
４５ｍｇ（収率５５％）の標記化合物を得た。ＭＳ　　
ＤＣＩ−ＮＨ３　Ｍ／Ｚ：３７６　（Ｍ＋ＮＨ４　）＋
　。

【００２９】工程Ｅ：［２Ｒ，３Ｓ］−　２，３−ビス
（（（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル）オキ
シメチル）シクロブタノン−Ｏ−メチルオキシム５４０
ｍｌのピリジンにおける工程１Ｄの生成物である［２Ｓ
，３Ｓ］−２，３−ビス（（（１，１−ジメチルエチル
）ジメチルシリル）オキシメチル）シクロブタノン　４
１５．３ｇ（１．１６モル）の溶液を、　１１７ｇ（１
．２当量）のメトキシルアミン塩酸塩に添加した。この
反応混合物を室温にて１時間にわたり機械攪拌し、次い
でヘキサン中の４％アセトンで溶出させるシリカゲル上
でのＴＬＣによって検査した。この反応混合物を出発物
質がＴＬＣ分析により消費されたと認られるまで攪拌し
、次いで減圧濃縮した。 残留物を次いで酢酸エチル（１ｌ）および水（０．５ｌ
）で希釈した。得られた層を分離させ、水層を酢酸エチ
ルで抽出した。酢酸エチル溶液を合して水（２５０ｍｌ
）で２回およびブライン（１５０ｍｌ）で１回洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、次いで減圧濃
縮した。残留物を１ｋｇのシリカゲルカラムにおけるフ
ラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中
の１０％ジエチルエーテルで溶出させて　４２５ｇ（収
率９４％）の標記化合物を得た。［α］Ｄ　２５＝−２
５．８°（ｃ　３．３６；ＥｔＯＡｃ）。

【００３０】工程Ｆ：［１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ］−　２，３
−ビス（（（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル
）オキシメチル）シクロブチルアミン ４ｌのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）における　１８６
．３ｇ（４．９モル）の硼水素化ナトリウムに、３０分
間かけて　３７６ｍｌ（４．９モル）のトリフルオロ酢
酸（ＴＦＡ）を添加し、その際に氷水冷却して温度を１
５℃未満に維持した。３ｌのＴＨＦにおける工程１Ｅか
らの［２Ｒ，３Ｓ］−　２，３−ビス（（（１，１−ジ
メチルエチル）ジメチルシリル）オキシメチル）シクロ
ブタノン−Ｏ−メチルオキシム（４００ｇ，１．０３モ
ル）を氷水冷却しながら添加して温度を２０℃未満に維
持した。室温にて反応混合物を１晩撹拌した後、これを
濃縮し、塩化メチレン（３ｌ）で希釈し、　４００ｍｌ
のブラインで少しずつ（冷却しながら）洗浄した。 濾過後、濾液の層を分離させ、水層を塩化メチレンで洗
浄した。塩化メチレン溶液を合してブラインで洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、次いで濃縮し
て粗製の標記化合物を得、これを次の工程に精製するこ
となく使用した。

【００３１】工程Ｇ：［１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ］−３−（（
２′−アミノ−４′−ヒドロキシ−５′−ニトロ−６′
−ピリミジニル）アミノ−　１，２−ビス（（（１，１
−ジメチルエチル）ジメチルシリル）オキシメチル）シ
クロブタン １ｌの乾燥ＤＭＦにおける工程１Ｆからの粗製生成物（
４０９ｇ）の溶液を、乾燥ＤＭＦ１ｌにおける　１９７
ｇ（１．０当量）の２−アミノ−６−クロル−　３，４
−ジヒドロキシ−５−ニトロ−４−オキソピリミジン［
Ｃ．　Ｔｅｍｐｌｅ　ら、Ｊ．　Ｏｒｇ　Ｃｈｅｍ．，
　４０：　３１４１−３１４２　（１９７５）に記載さ
れたように作成］および　２１７ｍｌのトリエチルアミ
ンと合し、この混合物を室温にて１晩にわたり機械撹拌
した。溶剤を減圧蒸発させ、残留物を　２．５ｌの塩化
メチレンに溶解させた。この塩化メチレン溶液を１×５
００ｍｌ　の水で洗浄し、濾過し、次いで濾液の層を分
離させた。有機層を２×５００ｍｌ　の水で洗浄し、水
層全体を塩化メチレンで逆洗した。有機層を合して　７
５０ｍｌのブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
脱水し、濾過し、次いで約　１／２の容積まで濃縮した
。無水エタノール（１ｌ）を濃縮溶液に添加し、この溶
液を１ｌまで再濃縮した。次いで、エタノール溶液を０
℃まで２時間冷却し、濾過し、次いで濾過ケーキをエタ
ノール（２００ｍｌ）　で洗浄した。固体を吸引乾燥し
、次いで　５００ｍｌの水にスラリー化させた。スラリ
ーを濾過し、濾過ケーキを水（３００ｍｌ）　で洗浄し
、ラテックス膜上で吸引乾燥した。固体を５０℃にて２
４時間乾燥させ、　２７０ｇ（収率５１％）の標記化合
物をオフホワイト色粉末として得た。

【００３２】工程Ｈ：（＋）−９−（［１′Ｒ，２′Ｒ
，３′Ｓ］−２′，３′−ビス（ヒドロキシメチル）シ
クロブチル）グアニン 工程１Ｇからの［１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ］−３−（（２′−
アミノ−３′，４′−ジヒドロ−５′−ニトロ−４′−
オキソ−６′−ピリミジニル）アミノ−　１，２−ビス
（（（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル）オキ
シメチル）シクロブタン（８０ｇ，　０．１５６モル）
を、　４００ｍｌの９６％蟻酸中にて　８．０ｇの炭素
上の１０％パラジウムのもとに４気圧の水素で　１．５
時間にわたり水素化した。触媒を濾過によって除去し、
濾過ケーキを　１５０ｍｌの蟻酸で洗浄し、濾液を蟻酸
により　６００ｍｌまで希釈した。濾液をハステロイボ
ンブに充填し、アルゴンを１５分間吹込み、次いで　１
３０℃にて１５時間にわたり加熱した。ボンブを排気し
、冷却し、次いでカニューレによってデカントした。層
を分離させ、上層を捨てた。次いで蟻酸を下層から減圧
蒸発させ、残留物を　２５０ｍｌの水にスラリー化させ
た。水を減圧除去し、　２５０ｍｌの水を残留物に添加
してスラリーを形成させ、これを再び減圧蒸発した。残
留物を　５００ｍｌの濃水酸化アンモニウムで処理し、
濃縮乾固させた。固体残留物を　９００ｍｌの沸騰水に
溶解し、　１．５ｇの活性炭（ダルコ（登録商標）Ｇ−
５０）で処理した。この水溶液をオーブン加熱されたブ
フナー漏斗を介し熱時濾過し次いで撹拌しながら室温ま
で冷却させた。形成した結晶を濾過し、冷水と　１００
ｍｌのアセトンとで洗浄し、５０℃で減圧乾燥して標記
化合物をオフホワイト色の針状結晶として得た。 ｍ．ｐ．　３２２−３２４　℃，［α］Ｄ　２３＝＋２
６．０°（ｃ　０．５２；０．５　Ｍ　ＮａＯＨ）；Ｍ
Ｓ　ＤＣＩ−ＮＨ３　Ｍ／Ｚ　：　２６６　（Ｍ＋Ｈ）
＋　；　１Ｈ　ＮＭＲ　（Ｄ２　Ｏ）δ２．１７　（ｄ
ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝Ｊ′＝１０Ｈｚ，　Ｊ″＝９Ｈｚ，Ｈ
−４′），２．１６−２．２８，２．５８−２．６６，
２．６９−２．７８（３ｍ，３Ｈ，Ｈ−４′，Ｈ−２′
，Ｈ−３′），３．７２，３．７４（２ｄ，４Ｈ，Ｊ＝
６Ｈｚ，　２つのＣＨ２　Ｏ），４．５１　（ｄｄｄ，
１Ｈ，Ｊ＝Ｊ′＝Ｊ″＝９Ｈｚ，Ｈ−１′），７．９７
　（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８）　。

【００３３】実施例２ （−）−９−（［１′Ｓ，２′Ｓ，３′Ｒ］−２′，３
′−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル）グアニン 工程Ａ：ジ−（＋）−メンチル［１Ｒ，２Ｒ］−　３，
３−ビス（メチルチオ）シクロブタン−　１，２−ジカ
ルボキレート フマル酸ジ−（＋）−メンチルエステルを（＋）−メン
トールと無水マレイン酸とからＣ．　Ｈ．　Ｈｅａｔｈ
ｃｏｃｋ　ら、Ｊ．　Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ．，　３２：
　１９７−２０２　（１９８９）　と同様に作成した。 実施例１Ａと同様に、このジエステル　１．０ｇとビス
（メチルチオ）エチレン　０．３０６ｇとを反応させて
、１．３１ｇの粗製の標記化合物を得た。その　１Ｈ　
　ＮＭＲデータは実施例１Ａの生成物と同一であった。

【００３４】工程Ｂ：［１Ｒ，２Ｒ］−　１，２−ビス
（ヒドロキシメチル）−　３，３−ビス（メチルチオ）
シクロブタン １０ｍｌの乾燥ＴＨＦにおける工程２Ａからの粗成生物
１．３１ｇの溶液に窒素雰囲気下で　６．３ｍｌのＬｉ
ＡｌＨ４　の１Ｍ溶液を添加した。得られた混合物を１
時間にわたり撹拌還流させ、０℃まで冷却し、次いで０
．２４ｍｌの水と０．２４ｍｌの１５％ＮａＯＨ水溶液
と０．７２ｍｌの水とを順次に添加して反応停止させた
。溶剤を減圧除去し、残留物を５０ｍｌずつの熱アセト
ンで２回洗浄した。脱水し（ＭｇＳＯ４　）、次いでア
セトン溶液を濃縮した後、残留物を３０ｍｌのヘキサン
と３０ｍｌの水とに溶解させた。ヘキサン層を２０ｍｌ
の水で２回洗浄し、水層を合し、塩化ナトリウムを飽和
させ、次いでエチルエーテルで３回抽出した。脱水し（
ＭｇＳＯ４　）、次いで濃縮して０．５０５ｇの右旋性
の標記化合物を得、これをジエチルエーテル／ヘキサン
から再結晶化した。［α］Ｄ　２０＝＋８．９８°（ｃ
　１．０２５；ＥｔＯＨｃ）。　１Ｈ　　ＮＭＲは実施
例１Ｂの生成物と同一であった。

【００３５】工程Ｃ：（−）−９−（［１′Ｓ，２′Ｓ
，３′Ｒ］−２′，３′−ビス（ヒドロキシメチル）シ
クロブチル）グアニン 実施例１の工程１Ｃ〜１Ｈを同様にして、工程２Ｂから
の生成物を標記化合物まで変換させた。ｍ．ｐ．　３２
２−３２４　℃，［α］Ｄ　２３＝−２４．４°（ｃ　
０．５０；０．１０　Ｍ　ＮａＯＨ）；ＭＳ　ＤＣＩ−
ＮＨ３　Ｍ／Ｚ　：　２６６　（Ｍ＋Ｈ）＋　；　１Ｈ
　ＮＭＲ　（Ｄ２　Ｏ）δ２．１７　（ｄｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝Ｊ′＝１０Ｈｚ，Ｊ＝″９Ｈｚ，　Ｈ−４′），２
．１６−２．２８，２．５８−２．６６，２．６９−２
．７８（３ｍ，３Ｈ，Ｈ−４′，Ｈ−２′，Ｈ−３′）
，３．７２，３．７４（２ｄ，４Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，　２
つのＣＨ２Ｏ），４．５１　（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝Ｊ′
＝Ｊ″＝９Ｈｚ，Ｈ−１′），７．９７　（ｓ，１Ｈ，
Ｈ−８）　。 　　以上、本発明を説明したが本発明はこれら開示され
た実施例のみに限定されず、本発明の思想および範囲を
逸脱することなく多くの改変をなしうることが当業者に
は了解されよう。

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式： 【化１】 ［式中、Ｒ１　は水素またはヒドロキシル保護基である
   ］を有する　ｔｒａｎｓ化合物の実質的に純粋なエナン
   チオマを製造するに際し、 （ａ）　　エステル、チオエステルもしくはアミド基が
   それぞれエナンチオマ上純粋なアルコール、チオールも
   しくはアミンから誘導されたフマル酸のジエステル、ジ
   チオエステルもしくはジアミド（前記エステル、チオエ
   ステルもしくはアミド基は２＋２環式付加反応にて対称
   選択性を誘発しうる）を式： 【化２】 ［式中、Ｒａ　およびＲｂ　は低級アルキル、シクロア
   ルキル、フェニル、置換フェニル、ベンジルもしくは置
   換ベンジルであり、またはＲａ　およびＲｂ　は一緒に
   なって−（ＣＨ２　）ｎ−を形成し、ここでｎは２もし
   くは３である］の化合物とルイス酸触媒の存在下に反応
   させ；（ｂ）　　得られたジエステル、ジチオエステル
   もしくはジアミドをジオールまで転換させ； （ｃ）　　必要に応じヒドロキシル基を保護し；そして
   （ｄ）　　ジチオケタールをケトンに加水分解すること
   を特徴とする製造方法。
2. 【請求項２】　　式： 【化３】 ［式中、Ｒ１　は水素またはヒドロキシル保護基である
   ］を有する　ｔｒａｎｓ化合物の実質的に純粋なエナン
   チオマを製造するに際し、 （ａ）　　エステル基がエナンチオマ上純粋なアルコー
   ルから誘導されたフマル酸のジエステル（前記エステル
   基は２＋２環式付加反応にて対称選択性を誘発しうる）
   を式： 【化４】 ［式中、Ｒａ　およびＲｂ　は低級アルキル、シクロア
   ルキル、フェニル、置換フェニル、ベンジルもしくは置
   換ベンジルであり、またはＲａ　およびＲｂ　は一緒に
   なって−（ＣＨ２　）ｎ−を形成し、ここでｎは２もし
   くは３である］の化合物とルイス酸触媒の存在下に反応
   させ；（ｂ）　　得られたジエステルをジオールまで転
   換させ；（ｃ）　　必要に応じヒドロキシル基を保護し
   ；そして（ｄ）　　ジチオケタールをケトンに加水分解
   することを特徴とする製造方法。
3. 【請求項３】　　Ｒ１　が水素もしくはｔ−ブチルジメ
   チルシリルであり、フマル酸のジエステルがフマル酸の
   ジ−（−）−メンチルエステルであり、Ｒａ　およびＲ
   ｂ　が低級アルキルであり、ルイス酸触媒が塩化ジイソ
   ブチルアルミニウムである請求項２に記載の製造方法。
4. 【請求項４】　　式： 【化５】 ［式中、Ｒ１　は水素またはヒドロキシル保護基である
   ］を有する化合物の実質的に純粋なエナンチオマを製造
   するに際し、 （ａ）　　フマル酸のジ−（−）−メンチルエステルを
   式： 【化６】 ［式中、Ｒａ　およびＲｂ　は低級アルキル、シクロア
   ルキル、フェニル、置換フェニル、ベンジルもしくは置
   換ベンジルであり、またはＲａ　およびＲｂ　は一緒に
   なって−（ＣＨ２　）ｎ−を形成し、ここでｎは２もし
   くは３である］の化合物とルイス酸触媒の存在下に反応
   させ；（ｂ）　　得られたジエステルをジオールまで還
   元し；（ｃ）　　必要に応じヒドロキシル基を保護し；
   そして（ｄ）　　ジチオケタールをケトンに加水分解す
   ることを特徴とする製造方法。
5. 【請求項５】　　Ｒ１　が水素もしくはｔ−ブチルジメ
   チルシリルであり、Ｒａ　およびＲｂ　がメチルであり
   、ルイス酸触媒が塩化ジイソブチルアルミニウムである
   請求項４に記載の製造方法。
6. 【請求項６】　　式１５： 【化７】 ［式中、ＹはＯ，ＳもしくはＮＨであり、基Ｒ３　Ｙ−
   は式Ｒ３　ＹＨ（ここでＲ３　は２＋２環式付加反応に
   て対称選択性を誘発しうる）のアルコール、アミンもし
   くはチオールの純粋な（＋）−エナンチオマまたは純粋
   な（−）−エナンチオマから誘導され、Ｒａ　およびＲ
   ｂは低級アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換フ
   ェニル、ベンジルもしくは置換ベンジルであり、または
   Ｒａ　およびＲｂ　は一緒になって−（ＣＨ２　）ｎ　
   −を形成し、ここでｎは２もしくは３である］を有する
   　ｔｒａｎｓ化合物の実質的に純粋なエナンチオマを製
   造するに際し、式：【化８】 の化合物を式： 【化９】 のジチオケタールとルイス酸の存在下に反応させること
   を特徴とする製造方法。
7. 【請求項７】　　Ｒａ　およびＲｂ　が低級アルキルで
   あり、Ｒ３　がエナンチオマ上純粋なメンチル基である
   請求項６に記載の製造方法。
8. 【請求項８】　　式： 【化１０】 ［式中、Ｍｅｎはメンチルを示し、Ｒａ　およびＲｂ　
   は低級アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換フェ
   ニル、ベンジルもしくは置換ベンジルであり、またはＲ
   ａ　およびＲｂ　は一緒になって−（ＣＨ２　）ｎ　−
   を形成し、ここでｎは２もしくは３である］を有する実
   質的に純粋な（−）−エナンチオマ型の化合物を製造す
   るに際し、フマル酸のジ−（−）−メンチルエステルを
   式：【化１１】 のジチオケタールとルイス酸の存在下に反応させること
   を特徴とする製造方法。
9. 【請求項９】　　Ｒａ　およびＲｂ　が低級アルキルで
   ある請求項８に記載の製造方法。
10. 【請求項１０】　　式： 【化１２】 ［式中、Ｍｅｎはメンチルを示す］を有する実質的に純
    粋な（−）−エナンチオマ型の化合物を製造するに際し
    、フマル酸のジ−（−）−メンチルエステルを　１，１
    −ビス（メチルチオ）エチレンとルイス酸触媒の存在下
    に反応させることを特徴とする製造方法。
11. 【請求項１１】　　式１５： 【化１３】 ［式中、ＹはＯ，ＳもしくはＮＨであり、基Ｒ３　Ｙ−
    は式Ｒ３　ＹＨ（ここでＲ３　は２＋２環式付加反応に
    て対称選択性を誘発しうる）のアルコール、アミンもし
    くはチオールの純粋な（＋）−エナンチオマまたは純粋
    な（−）−エナンチオマから誘導され、Ｒａ　およびＲ
    ｂは低級アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換フ
    ェニル、ベンジルもしくは置換ベンジルであり、または
    Ｒａ　およびＲｂ　は一緒になって−（ＣＨ２　）ｎ　
    −を形成し、ここでｎは２もしくは３である］を有する
    　ｔｒａｎｓ化合物の実質的に純粋なエナンチオマ。
12. 【請求項１２】　　Ｒ３　が（−）−メンチルであり、
    Ｒａ　およびＲｂ　は低級アルキルである請求項１１に
    記載の化合物。
13. 【請求項１３】　　式： 【化１４】 の化合物。
14. 【請求項１４】　　式： 【化１５】 を有する化合物の（１′α，２′β，３′α）−異性体
    の実質的に純粋なエナンチオマを製造するに際し、（ａ
    ）　　エステル、チオエステルもしくはアミド基がエナ
    ンチオマ上純粋なアルコール、チオールもしくはアミン
    からそれぞれ誘導されたフマル酸のジエステル、ジチオ
    エステルもしくはジアミド（前記エステル、チオエステ
    ルもしくはアミド基は２＋２環式付加反応にて対称選択
    性を誘発しうる）を式： 【化１６】 ［式中、Ｒａ　およびＲｂ　は低級アルキル、シクロア
    ルキル、フェニル、置換フェニル、ベンジルもしくは置
    換ベンジルであり、またはＲａ　およびＲｂ　は一緒に
    なって−（ＣＨ２　）ｎ−を形成し、ここでｎは２もし
    くは３である］の化合物とルイス酸触媒の存在下に反応
    させ；（ｂ）　　得られたジエステル、ジチオエステル
    もしくはジアミドをジオールまで転換させ； （ｃ）　　ヒドロキシル基を保護すると共にジチオケタ
    ールを加水分解して式： 【化１７】 ［式中、Ｒ１　はヒドロキシル保護基である］の　ｔｒ
    ａｎｓケトンの実質的に純粋なエナンチオマを生成させ
    ；（ｄ）　　前記ケトンのオキシム誘導体を作成すると
    共に、このオキシムを式： 【化１８】 ［式中、Ｒ１　はヒドロキシル保護基である］を有する
    アミンの（１α，２β，３α）−異性体の実質的に純粋
    なエナンチオマまで還元し； （ｅ）　　このアミンを２−アミノ−６−クロル−４−
    ヒドロキシ−５−ニトロピリミジンと反応させ；（ｆ）
    　　ニトロ基をアミンまで還元し；（ｇ）　　ホルミル
    化剤で処理し； （ｈ）　　環化させ；そして （ｉ）　　保護基を除去する ことを特徴とする製造方法。
15. 【請求項１５】　　式： 【化１９】 を有する化合物の実質的に純粋な（＋）−エナンチオマ
    を製造するに際し、 （ａ）　　フマル酸の（−）−メンチルジエステルを式
    ：【化２０】 ［式中、Ｒａ　およびＲｂ　は低級アルキル、シクロア
    ルキル、フェニル、置換フェニル、ベンジルもしくは置
    換ベンジルであり、またはＲａ　およびＲｂ　は一緒に
    なって−（ＣＨ２　）ｎ　−を形成し、ここでｎは２も
    しくは３である］の化合物とルイス酸触媒の存在下に反
    応させ；（ｂ）　　得られたジエステルをジオールまで
    転換させ；（ｃ）　　ヒドロキシル基を保護すると共に
    ジチオケタールを加水分解して、式： 【化２１】 ［式中、Ｒ１　はヒドロキシル保護基である］のケトン
    を生成させ； （ｄ）　　このケトンのオキシム誘導体を作成すると共
    に、このオキシムを式： 【化２２】 ［式中、Ｒ１　はヒドロキシル保護基である］のアミン
    まで還元し； （ｅ）　　このアミンを２−アミノ−６−クロル−４−
    ヒドロキシ−５−ニトロピリミジンと反応させ；（ｆ）
    　　ニトロ基をアミンまで還元し；（ｇ）　　ホルミル
    化剤で処理し； （ｈ）　　環化し；そして （ｉ）　　保護基を除去する ことを特徴とする製造方法。
16. 【請求項１６】　　式： 【化２３】 を有する化合物の実質的に純粋な（＋）−エナンチオマ
    を製造するに際し； （ａ）　　フマル酸の（−）−メンチルジエステルを式
    ：【化２４】 ［式中、Ｒａ　およびＲｂ　はメチルである］の化合物
    とルイス酸触媒の存在下に反応させ； （ｂ）　　得られたジエステルをジオールまで還元し；
    （ｃ）　　ヒドロキシル基をｔ−ブチルジメチルシリル
    エーテルとして保護すると共にジチオケタールを加水分
    解して、式： 【化２５】 ［式中、Ｒ１　はｔ−ブチルジメチルシリルである］の
    ケトンを生成させ； （ｄ）　　前記ケトンのＯ−メチルオキシム誘導体を作
    成すると共に、このオキシムを式： 【化２６】 ［式中、Ｒ１　はｔ−ブチルジメチルシリルである］の
    アミンまで還元し； （ｅ）　　このアミンを２−アミノ−６−クロル−４−
    ヒドロキシ−５−ニトロピリミジンと反応させ；（ｆ）
    　　ニトロ基をアミンまで還元し；（ｇ）　　蟻酸で処
    理し； （ｈ）　　環化させ；そして （ｉ）　　保護基を除去する ことを特徴とする製造方法。