JPH0273043A - α−置換β−アミノカルボン酸エステルの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［目的］ （産業上の利用分野） 本発明は、β−アミノ酸であるイソセリンの誘導体（例
えば、ベスタチン）、即ち、α−置換β−アミノカルボ
ン酸エステルの新規な製造法に関する。

（従来の技術） 従来、α−置換β−アミノカルボン酸エステルは、α−
アミノ酸より導かれるアミノ基が保護されたα−アミノ
アルデヒドに、例えばシアン化ナトリウムを作用させて
炭素鎖を伸長したのち加水分解する方法（例えば、梅沢
等［ザ・ジャーナル・オブ・アンチバイオティゲス、　
２９．６００　（１９７６）］）、アクリル酸誘導体を
酸化して得られるエポキシカルボン酸を例えばアンモニ
アと反応させる方法（例えば、Ｋ、Ｂ、シャープレス等
［Ｐｕｒｅ　＆　Ａｐｐｌ、　Ｃｈｅｍ、。

５５、５８９　（１９８３）］）等により合成されてい
た。

しかしながら、上記のシアン化す１ヘリウムを使用する
方法では、目的とするα−置換β−アミノカルボン酸エ
ステルに対応する適当なα−アミノ酸が得にくく、一方
、アクリル酸誘導体を使用する方法においては、対応す
るエポキシドがシス体の場合やエポキシドの開環反応の
位置選択性が充分でない場合には適用が困難であった。

そこで、α−アミノ酸に比較して、多様な置換基を持つ
ものがはるかに容易に合成し得る、アルデヒド体乃至ケ
トン体を原料として用いることによる適用化合物の範囲
の拡大を目的として、ボロントリフレートによる縮合反
応が用いられることとなった。

しかしながら、このボロントリフリレート法を適用する
場合には、相当するカルボキシ基をチオールエステル体
としなければ反応が進行せず、不要な多工程を経る必要
があり、又、こうした反応は必ずしも所望の相対配位の
生成物を与えないため、更に立体反転等により数工程を
経て導くか、別法を用いる必要があり煩雑であった。

（当該発明が解決しようとする課題） 本発明者等は、ボロントリフレー１−及びα−置換カル
ボン酸エステル誘導体を出発原料とした、α−置換β−
アミノカルボン酸エステル誘導体の合成について、永年
に亘り鋭意研究を行なった結果、原料として、α位に一
般大＝ＸＲ１を有する基が置換したα−置換カルボン酸
エステル誘導体を使用することにより、チオールエステ
ル体を経ることなく、高収率及び簡便性をもって目的化
合物を製造できること、更に、適当なカルボキシ置換基
及びボロントリフレートを選択することでα−置換基と
β−アミノ基の相対配置を制御して各異性体を立体選択
的に製造し得ることを見出し本発明を完成した。

［構成］ 本発明のα−置換β−アミノカルボン酸エステルの新規
な製造法は、 一般式 ［式中、Ｒ１は、−最大−ＸＨを有する基の保護基を示
し、Ｒ２は、水素原子、低級アルキル基、置換低級アル
キル基（置換基としては、シクロアルキル基、アリル基
、アリール基、複素環基若しくは一般大−ＸＲ１を有す
る基を示す。）、シクロアルキル基、アリール基又は複
素環基を示し、Ｒ３は、カルボキシ基の保護基を示し、
Ｒ４は、Ｒ２と同様の基を示し、Ｒ５は、水素原子若し
くはＲ２と同様の基を示し、Ｒ６は、アミノ基の保護基
を示し、Ｘは、酸素原子、硫黄原子、ゼレン原子、スル
ホキシド基、スルホン基又はゼレンオキシド基を示す。

］で表わされる化合物を製造するために、 一般式 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＸは、前記ト同意義を示
す。］で表わされる化合物と ［式中、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、前記と同意義を示す。

］で表わされる化合物とを、ボロントリフレート及び塩
基の存在下に反応させることを特徴とするものである。

上記−最大（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）において、
Ｒ１の定義における「−最大−ＸＨを有する基の保護基
」とは、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、Ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、
ペンチル、ヘキシルのような低級アルキル基；ホルミル
、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、
ペンタノイル、ピバロイル、バレリル、イソバレリル、
オクタノイル、ラウロイル、ミリストイル、トリデカノ
イル、バルミトイル、ステアロイルのようなアルキルカ
ルボニル基、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリ
クロロアセチル、トリフルオロアセチルのようなハロゲ
ン化アルキルカルボニル基、メトキシアセチルのような
低級アルコキシアルキルカルボニル基、（Ｅ）−２−メ
チル−２−ブテノイルのような不飽和アルキルカルボニ
ル基等の脂肪族アシル基；ベンゾイル、α−ナフトイル
、β−ナフトイルのようなアリールカルボニル基、２−
ブロモベンゾイル、４−クロロベンゾイルのようなハロ
ゲン化アリールカルボニル基、２，４，６−トリメチル
ベンゾイル、４−トルオイルのような低級アルキル化ア
リールカルボニル基、４−アニソイルのような低級アル
コキシ化アリールカルボニル基、４−ニトロベンゾイル
、２−ニトロベンゾイルのようなニトロ化アリールカル
ボニル基、２−（メトキシカルボニル）ベンゾイルのよ
うな低級アルコキシカルボニル化アリールカルボニル基
、４−フェニルベンゾイルのようなアリール化アリール
カルボニル基等の芳香族アシル基：テトラヒドロピラン
−２−イル、３−ブロモテトラヒドロピラン−２−イル
、４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル、テトラ
ヒドロチオピラン−２−イル、４−メ１ヘキシテトラヒ
ドロチオピラン−４−イルのようなテトラヒドロピラニ
ル又はテトラヒドロチオピラニル基：テトラヒド口フラ
ン−２−イル、テトラヒドロチオフラン−２−イルのよ
うなテトラヒドロフラニル又はテトラヒドロチオフラニ
ル基；トリメチルシリル、トリエチルシリル、イソプロ
ピルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、メチ
ルジイソプロピルシリル、メチルジ−ｔ−ブチルシリル
、トリイソプロピルシリルのようなトリ低級アルキルシ
リル基、ジフェニルメチルシリル、ジフェニルブチルシ
リル、ジフェニルイソプロピルシリル、フエニルジイソ
プロピルシリルのような１乃至２個のアリール基で置換
されたトリ低級アルキルシリル基等のシリル基；メトキ
シメチル、１，１−ジメチル−１−メトキシメチル、エ
トキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチ
ル、ブトキシメチル、ｔ−ブトキシメチルのような低級
アルコキシメチル基、２−メトキシエトキシメチルのよ
うな低級アルコキシ化低級アルコキシメチル基、２，２
．２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエ
トキシ）メチルのようなハロゲン化低級アルコキシメチ
ル等のアルコキシメチル基；１−エトキシエチル、１−
メチル−１−メトキシエチル、１−（イソプロポキシ）
エチルのような低級アルコキシ化エチル基、２，２．２
−トリクロロエチルのようなハロゲン化エチル基、２−
（フェニルゼレニル）エチルのようなアリールゼレニル
化エチル基等の置換エチル基；ベンジル、フェネチル、
３−フェニルプロピル、α−ナフチルメチル、β−ナフ
チルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、
α−ナフチルジフェニルメチル、９−アンスリルメチル
のような１乃至３個のアリール基で置換された低級アル
キル基、４−メチルベンジル、２，４゜６−トリメチル
ベンジル、３，４．５−トリメチルベンジル、４−メト
キシベンジル、４−メトキシフエニルジフェニルメチル
、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロ
ロベンジル、４−ブロモベンジル、４−シアノベンジル
、４−シアノベンジルジフェニルメチル、ビス（２−ニ
トロフェニル）メチル、ピペロニルのような低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ基でア
リール環が置換されたｌ乃至３個のアリール基で置換さ
れた低級アルキル基等のアラルキル基；メトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、
イソブトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボ
ニル基、２，２．２−トリクロロエ１−キシカルボニル
、２−トリメチルシリルエトキシカルボニルのようなハ
ロゲン若しくはトリ低級アルキルシリル基で置換された
低級アルコキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル
基；ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル
のようなアルケニルオキシカルボニル基又はベンジルオ
キシカルボニル、４−メトギシベンジルオキシ力ルボニ
ル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２
−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルのような、１乃至２個の低級アルコ
キシ又は二１へ０基でアリール環が置換されていてもよ
いアラルキルオキシカルボニル基のような反応における
保護基を示す。

Ｒ２、Ｒ４及びＲ５の定義における「低級アルキル基」
又は「置換低級アルキル基」の「低級アルキル基」は、
前記「低級アルキル基」と同様の基を示す。

Ｒ２、Ｒ４及びＲ５の定義における「シクロアルキル基
」とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、
アダマンチル、２−インダニルのような３乃至１０員飽
和環状炭化水素基を示し、好適には５乃至７員飽和環状
炭化水素基である。

Ｒ２の定義における「アリール基」とは、例えばフェニ
ル、ナフチルのような炭素数５乃至１２個の芳香族炭化
水素基を挙げることができ、好適にはフェニル基である
。かかる「アリール基」は、その環上に１乃至４個の下
記より選択される置換基を有していてもよく、該置換基
としては、アミノ基；ニトロ基；シアノ基；前記低級ア
ルキル、後記ハロゲン化低級アルキル若しくは前記アラ
ルキルで置換されていてもよいカルボキシ基；カルバモ
イル基；弗素原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子のよ
うなハロゲン原子；前記低級アルキル基：メ１へキシ、
エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペン１−キシ、ヘキ
シルオギシのような低級アルコキシ基；トリフルオロメ
チル、トリクロロメチル、ジフルオロメチル、ジブロモ
メチル、ジブロモメチル、フルオロメチル、２，２，２
−トリクロロエチル、２．２，２−トリフルオロエチル
、２−ブロモエチル、２クロロエチル、２−フルオロエ
チル、２，２−ジブロモエチルのようなハロゲン化低級
アルキル基；前記脂肪族アシル基及びメチレンジオキシ
、エチ［ノンジオキシ、プロピレンジオキシのような炭
素数１乃至４個のアルキレンジオキシ基を挙げることが
できる。

Ｒ２の定義における「複素環基」とは、例えばフリル、
チエニル、ピロリル、アゼピニル、モルホリニル、チオ
モルホリニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサシリ
ル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１
．．２．３−オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラ
ゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリダ
ジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びこれらの基に対
応する、部分若しくは完全還元型の基のような硫黄原子
、酸素原子又は／及び窒素原子を１乃至３個含む５乃至
７貝複素環基を示し、好適には、例えば、ピロリル、ア
ゼピニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラゾリ
ル、イミダゾリル、オキサシリル、イソキサゾリル、チ
アゾリル、インチアゾリル、１．２，３−オキサジアゾ
リル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、
ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及
びこれらの基に対応する、部分若しくは完全還元型の基
のような窒素原子を少なくとも１個含み、酸素原子又は
硫黄原子を含んでいてもよい５乃至７員複素環基を拳げ
ることができ、さらに好適には、ピリジル、イミダゾリ
ル、オキサシリル、イソキサゾリル、チアゾリル及びこ
れらの基に対応する、部分若しくは完全還元型の基であ
る。

Ｒ３の定義における「カルボキシ基の保護基」とは、例
えば、前記低級アルキル基；前記ハロゲノ低級アルキル
基又は前記アラルキル基等の反応における保護基を挙げ
ることができ、好適には低級アルキル基である。

Ｒ６の定義における「アミノ基の保護基」とは、通常ア
ミノ基の保護基として使用するものであれば限定はない
が、好適には、前記「脂肪族アシル基」、前記「芳香族
アシル基」、前記［アルコギジカルボニル基」、前記［
アルケニルオキシカルボニル基］、前記「アラルキルオ
キシカルボニル基」、前記「シリル基」及び前記「アラ
ルキル基」である。

本発明に使用されるボロントリフレートとは、−最大 ［式中、Ｒ７及びＲ８は、同−又は異なって、Ｒ２で定
義された基と同様の基を示す。］を有する化合物である
。

本発明で使用される塩基としては、生成するトリフルオ
ロメタンスルホン酸を中和できるものであれば特に限定
はないが、好適にはメチルアミン、エチルアミン、ジメ
チルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリ
エチルアミン、ピリジン、キノリン、アニリン、Ｎ、Ｎ
−ジメチルアニリン、ピペリジン、ジイソプロピルエチ
ルアミンのような有機塩基を拳げることかでき、更に好
適にはトリエチルアミン、トリメチルアミン、ジイソプ
ロピルエチルアミンのような３級の有機塩基である。

本発明の化合物（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）は、分
子内に不斉炭素を有し、各々がＲ配位、Ｓ配位である立
体異性体が存在するが、その各々、或いはそれらの混合
物のいずれも本発明に包含される。

本発明の製造法において、好適な基としては、（１）Ｒ
’基として、アラルキル基、 （２）Ｒ２基として、水素原子、 （３）Ｒ３基として、低級アルキル基、（４）又として
、硫黄原子又は酸素原子、（５）Ｒ４基として、アリー
ル基又は低級アルキル基、 （６）Ｒ５基として、水素原子、 （７）　Ｒ６基として、アリール基又はアラルキル基（
８＞　Ｒ７基及びＲ８基として、低級アルキル基又はシ
クロアルキル基、 を拳げることができる。

本発明のα−置換β−アミノカルボン酸エステルの製造
法は、例えば、以下に記載する方法によって実施するこ
とができる。

ボロントリフレートの溶液に、窒素気流下、−１００〜
２０℃「好適には、−７０〜−４０℃］で、塩基を攪拌
しながら加え、次にα−置換カルボン酸エステル（Ｉ）
の溶液を滴下する。

滴下が終了したら、反応液を、−７０〜２０℃［好適に
は、−２０℃］として、３０分〜３時間［好適には、１
．５時間］攪拌する。

次に、例えば、フレッド等（Ｆｒｅｄ　Ｈ，Ｓｕｙｄａ
ｍＡｎａｌｙｔｉｃａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　３５．
１９５　（１９６３））の方法でカルボニル化合物及び
第一アミンから調製したイミン（ＩＩ）の溶液を、−１
００〜２０℃［好適には、−７０〜−２０℃］にて、攪
拌しながら滴下する。このまま、１時間乃至４８時間攪
拌した後、通常の後処理、例えばリン酸緩衝液（ｐＨ７
）を加え、ジエチルエーテル抽出を行ない、溶媒を留去
して得られる残査を、メタノールに溶解し、０℃で、３
０％過酸化水素水を加え、室温として１〜２時間攪拌し
た後、水を加え、ジエチルエーテル抽出を行なう。これ
を、水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、シリ
カゲルクロマトグラフィーで分離精製する方法等を行な
うことにより、目的とするα−置換β−アミノカルボン
酸エステルを得ることができる。

溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に限定はない
が、好適には、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル
のようなエーテル類、メチレンクロリド、ジクロロエタ
ンのようなハロゲン化炭化水素類、ヘキサン、トルエン
、ペンタンのような炭化水素類、アセトニトリルのよう
なニトリル類等の極性、非極性の溶媒を拳けることがで
き、更に好適にはエーテル類である。

得られるα−置換β−アミノカルボン酸エステルには、
α位、β位の相対配置についてシン体及びアンチ体が存
在するがこれらは次の方法で選択して製造することがで
きる。

即ち、アンチ体を選択的に製造するには、原料となるα
−置換カルボン酸エステル（Ｉ）のカルボニル化の保護
基（Ｒ３）に嵩高い基を、ボロントリフレートのＲ７基
及びＲ８基に立体的に小さい基を用い、溶媒にはエーテ
ル類を用いて行なう。例えばα−置換カルボン酸エステ
ル（Ｉ）として、ｔ−ブチル　ベンジルオキシ酢酸、ボ
ロントリフレートとしてジｎ−ブチルボリルトリフレー
ト、溶媒にジエチルエーテルを用いることにより実施さ
れる。

一方、シン体を選択的に装造するには、原料となるα−
置換カルボン酸エステル（Ｉ）のカルボキシ基の保護基
（Ｒ３）及びボロントリフレートのＲ７基及び／又はＲ
８基として立体的に嵩高い基を用い、溶媒には炭化水素
類又はハロゲン化炭化水素類を用いて行なう。例えばα
−置換カルボン酸エステル（Ｉ）として、ｔ−ブチル　
ベンジルオキシ酢酸、ボロントリフレートとしてジシク
ロペンチルボリルトリフレート、溶媒にトルエンを用い
ることにより実施される。

いずれの異性体を得る場合も充分な選択性のためには、
アミノ基の保護基の選択を含め反応条件を注意深く決定
しなくてはならない場合がある。

尚、所望により、−ＸＨ基の保護基Ｒ１、カルボキシ基
の保護基Ｒ３及び／又はアミノ基の保護基Ｒ６を除去す
ることができる。

保護基の除去は、一般にこの分野の技術において周知の
方法によって以下の様に実施される。

Ｒ１基が、低級アルキル基の場合には、例えば、酸又は
塩基で処理することにより除去することができる。酸と
しては、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸が用いられ、
塩基としては、化合物の他の部分に影響を与えないもの
であれば特に限定はないが、好適には炭酸ナトリウム、
炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物
又は濃アンモニア−メタノールを用いて実施される。

尚、塩基による加水分解では異性化が起こることがある
。使用される溶媒としては通常の加水分解反応に使用さ
れるものであれば特に限定はなく、水又は水とメタノー
ル、エタノール、ｎ−プロパツールのようなアルコール
類若しくはテトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ
ーテル類のような有機溶媒との混合溶媒が好適である。

反応温度及び反応時間は出発物質及び用いる塩基等によ
って異なり特に限定はないが、副反応を抑制するために
、通常はＯ乃至１５０℃で、１乃至１０時間である。

Ｒ１基が、脂肪族アシル基、芳香族アシル基又はアルコ
キシカルボニル基である場合には、例えば、溶媒の存在
下に、塩基で処理することにより除去することができる
。塩基としては、化合物の他の部分に影響を与えないも
のであれば特に限定はないが、好適にはナトリウムメト
キシドのような金属アルコラード類、アンモニア水、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸
塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカ
リ金属水酸化物又は濃アンモニア−メタノールを用いて
実施される。使用される溶媒としては通常の加水分解反
応に使用されるものであれば特に限定はなく、水、メタ
ノール、エタノール、ｎ−プロパツールのようなアルコ
ール類若しくはテトラヒドロフラン、ジオキサンのよう
なエーテル類のような有機溶媒又は水と有機溶媒との混
合溶媒が好適である。反応温度及び反応時間は出発物質
及び用いる塩基等によって異なり特に限定はないが、副
反応を抑制するために、通常はＯ乃至１５０℃で、］乃
至ＩＯ時間である。

Ｒ１基が、トリ低級アルキルシリル基を使用した場合に
は、通常弗化テトラブチルアンモニウムのような弗素ア
ニオンを生成する化合物で処理することにより除去する
。反応溶媒は反応を阻害しないものであれば特に限定は
ないが、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエー
テル類が好適である。反応温度及び反応時間は特に限定
はないが、通常室温で１０乃至１８時間反応させる。

Ｒ１基が、アラルキルオキシカルボニル基又はアラルキ
ル基である場合には、通常、還元剤と接触させることに
より除去することができる。例えば、パラジウム炭素、
白金、ラネーニッケルのような触媒を用い、常温にて接
触還元を行なうことにより達成される。反応は溶媒の存
在下に行なわれ、使用される反応溶媒としては本反応に
関与しないものであれば特に限定はないが、メタノール
、エタノールのようなアルコール類、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンのようなエーテル類、酢酸のような脂肪
酸又はこれらの有機溶媒と水との混合溶媒が好適である
。反応温度及び反応時間は出発物質及び使用する還元剤
等によって異なるが、通常は０℃乃至室温で、５分乃至
１２時間である。

又、液体アンモニア中若しくはメタノール、エタノール
のようなアルコール中において、−７８〜−２０℃で、
金属リチウム若しくはナトリウムを作用させることによ
っても除去できる。

更に、塩化アルミニウムー沃化ナトリウム又はトリメチ
ルシリルイオダイドのようなアルキルシリルハライド類
を用いても除去することができる。

反応は溶媒の存在下に行なわれ、使用される反応溶媒と
しては本反応に関与しないものであれば特に限定はない
が、好適には、アセトニトリルのようなニトリル類、メ
チレンクロリド、クロロホルムのようなハロゲン化炭化
水素類又はこれらの混合溶媒が使用される。反応温度は
出発物質等によって異なるが、通常はＯ乃至５０℃であ
る。

尚、反応基質が硫黄原子を有する場合においては、好適
には、塩化アルミニウムー沃化ナトリウムが用いられる
。

Ｒ１基が、アルコキシメチル基、テトラヒドロピラニル
基、テトラヒドロフラニル基又は置換されたエチル基で
ある場合には、通常溶媒中で酸で処理することにより除
去することができる。使用される酸としては、好適には
塩酸、酢酸−硫酸。

Ｐ−トルエンスルホン酸又は酢酸等である。使用される
溶媒としては本反応に関与しないものであれば特に限定
はないが、メタノール、エタノールのようなアルコール
類；テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル
類又はこれらの有機溶媒と水との混合溶媒が好適である
。反応温度及び反応時間は出発物質及び用いる酸の種類
等によって異なるが、通常はＯ乃至５０℃で、１０分乃
至１８時間である。

Ｒ１基が、アルケニルオキシカルボニル基である場合は
、通常Ｒ１基が脂肪族アシル基、芳香族アシル基又はア
ルコキシカルボニル基である場合の除去反応の条件と同
様にして塩基と処理することにより脱離させることがで
きる。尚、アリルオキシカルボニルの場合は、特にパラ
ジウム及びトリフェニルホスフィン若しくはニッケルテ
トラカルボニルを使用して除去する方法が簡便で、副反
応が少な〈実施することができる。

上記のようなＲ１基を除去する操作によって、アミノ基
の保護基Ｒ６が同時に除去されることもある。

Ｒ６基の除去は、Ｒ１基が相当する基の場合と同様にし
て実施される。

上記のＲ１基及びＲ６基の保護基の除去反応は、順不同
で希望する除去反応を順次実施することができる。

尚、所望により、カルボキシ基の保護基（Ｒ３）も上記
と同様にして、除去することができる。。

反応終了後、本反応の目的化合物は常法に従って、反応
混合物から採取される。例えば、反応混合物に水と混和
しない有機溶媒を加え、水洗後、溶剤を留去することに
よって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常
法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィー等に
よって更に精製できる。

目的化合物（ＩＩＩ）の−最大Ｒ”−Ｘ−を有する基は
、所望により、例えば有機水素化銀試薬又はラネーニッ
ケルで処理することにより水素原子と置換することがで
きる。

［効果］ 本発明の製造法により、 （１）α−アミノ酸に比べ、多様の置換基に対応する原
料が得られやすいカルボニル化合物を出発物質にするた
め、適用化合物の範囲の拡大をすることができた。

（２）新規なα−置換カルボン酸エステル誘導体を原料
として使用することにより、チオールエステル体を経る
ことなく、高収率及び簡便性をもって目的化合物を製造
できることができた。

（３）本願発明の原料化合物（Ｉ）のカルボキシ基の保
護基（Ｒ３）及びボロントリフレートを適宜選択するこ
とによって各立体異性体を選択的に製造することができ
た。

次に実施例により、本発明を更に具体的に説明する。

実方■引り 窒素気流下、ジローブチルボリルトリフレーｈＯ，７６
８ｇ（２，８ｍｍｏｌ、）のトルエン（５ｍｌ）溶液に
、−７８℃でジイソプロピルエチルアミン０．４６５　
ｇ（３，６ｍｍｏｌ）を攪拌しながら加え、更にメチル
　ベンジルオキシアセテート０．４００　ｇ（２，２ｍ
ｍｏｌ）のトルエン（５ｍｌ）溶液を加えた。この溶液
を一２０℃として１゜５時間攪拌した後、Ｎ−ベンジル
−ベンジルイミン０．４３３　ｇ（２，２ｍｍｏｌ）の
トルエン（３ｍｌ）溶液を加え、１．５時間攪拌した。

リン酸緩衝液（ｐＨ７）を加え、ジエチルエーテル抽出
を行ない、溶媒を留去して得られた残さを、メタノール
２０ｍ１に溶解した。

これに０℃で、３０％過酸化水素水５　ｍｌを加え、室
温として１時間攪拌したのち、水を加えジエチルエーテ
ルで抽出を行ない、無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち
減圧濃縮した。これをシリカゲルクロマトグラフィーで
分離精製することによりシン体のメチル３−フェニル−
３−ベンジルアミノ−２−ベンジルオキシプロピオネー
ト０．８０４　ｇ（９７％）を得た。

ＮＭＲスペクトラム（２７０ＭＨｚ） ２．０４（ＬＨ，ｂｒ、ｓ）；　　３．４７（Ｉｆ（、
ｄ、Ｊ−３，３，２Ｈｚ）；　　３．５４（３Ｈ。

ｓ）；　３．７１（ＬＨ，ｄ、Ｊ４３．２　Ｈｚ）；　
４．０５（３Ｈ，ｓ）、　４．３７（１１（、ｄ、Ｊ二
１１．４　　Ｈｚ）；　　４．６４（１）（、ｄ、、Ｊ
＝１１．４）１ｚ）；）Ｉｚ）；　　７．１４−７．３
７　（１５Ｈ、ｍ） マススペクトラム ３７６（Ｍ”）；　　１９６（ＰｈＣＨ２Ｎ）ＩＣＩＩ
Ｐｈ）。

実差柩 窒素気流下、ジローブチルボリル１へリフレー１−０゜
５４．８　ｇ（２，Ｏｍｍｏｌ、）のジエチルエーテル
（４ｍｌ）溶液に、−７８℃でジイソプロピルエチルア
ミン０．３８６に（３，０ｍｍｏｌ）を攪拌しながら加
え、更に、ｔ−ブチルベンジルオキシアセテート０．４
００　ｇ（１，８ｒｎｍｏｌ）のジエチルエーテル（５
ｍｌ）溶液を加えた。この溶液を−ＺＯ℃として１．５
時間攪拌した後、Ｎ−ベンジル−３−メチルブチルイミ
ン０．３２０　ｇ（１，８ｍｍｏｌ）のジエチルエーテ
ル（３ｍｌ）溶液を加え１．５時間攪拌した。

これを実施例１と同様に処理することでアンチ体のし一
ブチル５−メチルー３−ベンジ、ルアミノ−２−ベンジ
ルオキシヘキサノエート０．５２０　ｇ（７２％）を得
た。

ＮＭＲスペクトラム（６０阿Ｈｚ） ０．７５（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７　Ｈｚ）；　０．８８（３
Ｈ，ｄ、Ｊ＝７　ｚ）；　１．１０−］、、５８（３Ｈ
，ｍ）　；　１．４８（９Ｈ，ｓ）　；　２．７３−：
１．［４（］、Ｈ，ｍ）　；３．４９（１，Ｈ，ｄ、Ｊ
−１４Ｈｚ）；　３．７１（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１４　Ｈｚ
）；　４．１２（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝４　Ｈｚ）；　４．３
７（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１２　！（ｚ）；　４．８７（１，
Ｈ，ｄ。

Ｊ４２　ｔ（ｚ）；　７．２９（５Ｈ，ｓ）；　７．３
８（５Ｈ，ｓ）。

マススペクトラム ３９８（Ｍ”）。

尖施倍ｙ 窒素気流下、ジシクロペンチルボリルトリフレｈ１．４
９　ｇ（５，０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２３ｍｌ）
溶液に一７８°Ｃでジイソプロピルエチルアミン０．９
７゜（７，５ｍｍｏｌ）を攪拌しながら加え、更にメチ
ルベンジルオキシアセテート０．９０ｇ　（４，０ｍｍ
ｏｌ）の塩化メチレン（８ｍ、ｌ）溶液を加えた。この
溶液を一２０℃として１．５時間攪拌した後、Ｎ−ベン
ジル−３−メチルブチルイミン０．７０　ｇ（４，０ｍ
ｍｏｌ）の塩化メチレン（８ｍｌ）溶液を加え２４時間
攪拌した。これを実施例上と同様に処理することでシン
体のし＝ブチル５−メチル−３−ベンジルアミノ−２−
ベンジルオキシヘキサノエート０．６４　ｇ（４０％）
を得た。

ＮＭＲスペクトラム（６０ＭＨｚ） ０．７８（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝３　Ｈｚ）；　０．８９（３
Ｈ，ｄ、Ｊ＝３　Ｈｚ）；　］、、２３−１．６５（３
Ｈ，ｍ）；　１．４６（９Ｈ，ｓ）；　２．８５−３．
１９（ＩＨ，ｍ）；３．７４（２Ｈ，ｓ）；　３．８３
（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝４　ｔ（ｚ）；　４．３６（ＬＨ，ｄ
。

Ｊ４２　Ｈｚ）；　４．８１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１２　Ｈ
ｚ）；　７．２７（５Ｈ，ｓ）；７．３３（５Ｈ，ｓ）
。

マススペクｉへラム ３９８（Ｍ”）、 特許出頭六　　三共株式会社 代理人　弁理士　　樫　　出　庄　治

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒ＾１は、一般式−ＸＨを有する基の保護基を
   示し、Ｒ＾２は、水素原子、低級アルキル基、置換低級
   アルキル基（置換基としては、シクロアルキル基、アリ
   ール基、複素環基若しくは 一般式−ＸＲ＾１を有する基を示す。）、シクロアルキ
   ル基、アリル基、アリール基又は複素環基を示し、Ｒ＾
   ３は、カルボキシ基の保護基を示し、Ｘは、酸素原子、
   硫黄原子、ゼレン原子、スルホキシド基、スルホン基又
   はゼレンオキシド基を示す。 ］で表わされる化合物と 一般式　 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、Ｒ＾４は、上記Ｒ＾２と同様の基を示し、Ｒ＾
   ５は、水素原子若しくは上記Ｒ＾２と同様の基を示し、
   Ｒ＾６は、アミノ基の保護基を示す。］で表わされる化
   合物とを、ボロントリフレート及び塩基の存在下に反応
   させることを特徴とする 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ
   ＾６及びＸは、前記と同意義を示す。］で表わされるα
   −置換β−アミノカルボン酸エステルの製造法。