JP4610899B2 - カルバミン酸２−（置換フェニル）−２−ヒドロキシ−エチルの製造方法 - Google Patents

Description

発明の簡単な説明

本発明は、（Ｓ）−（＋）−２−（置換フェニル）−２−ヒドロキシ−エチルカルバメートの新規な製造方法およびこの方法で用いる新規な中間体に関する。本発明は、更に、前記カルバメートの同質異像形態にも関する。

カルバミン酸２−（置換フェニル）−２−ヒドロキシ−エチルおよびこれの異性体が中枢神経系の障害、特に痙攣、てんかん、発作、筋痙攣、神経障害痛および偏頭痛の治療で用いるに有用な化合物であるとして特許文献１および特許文献２（これは特許文献３に相当する）に記述されている。このような化合物はベンジルの位置に不斉炭素原子を有し、それは、フェニル環に隣接する脂肪炭素原子である。前記不斉炭素原子は好適にはＳ形態である。このようなカルバメートの中で好適な化合物は（Ｓ）−（＋）−２−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチルカルバメートであり、この化合物はまたＲＷＪ−３３３３６９とも呼ばれる。ハロゲン置換２−フェニル−１，２−エタンジオールのカルバメートのそのような形態および同様な光学的に高純度の形態が特許文献４および特許文献５に記述されている。
米国特許第５，６９８，５８８号 米国特許第５，８５４，２８３号 ＷＯ−９７／２６２４１ 米国特許第６，１２７，４１２号 米国特許第６，１０３，７５９号

このような化合物の調製は、適切に置換されているフェニル−１，２−エタンジオールとジメチルカーボネートを反応させて相当するフェニル−１，２−エタンジオールカーボネートを生じさせた後にそれを適切なアミンと反応させることで行われているが、その結果としてもたらされるカルバメートは２種類の幾何異性体形態（ｒｅｇｉｏｉｓｏｍｅｒｉｃ ｆｏｒｍｓ）で存在し、それらをカラムクロマトグラフィーで分離する必要がある。鏡像異性体的に高純度の出発材料を用いて出発することで立体異性体的に高純度の化合物を調製することも同様に行われた。そのような方法では結果として２種類の幾何異性体生成物の混合物がもたらされ、その中の一方を除去する必要があることから、収率にとって否定的な影響が生じる。最終生成物の両方の幾何異性体をクロマトグラフィーで分離することが行われたが、これは特に大規模生産の時には厄介な手順である。

本発明の１つの目的は、そのような分離段階を回避しかつ付随して起こる望まれない幾何異性体の損失を回避するばかりでなくまた高い純度、特に鏡像異性体的に高い純度の最終生成物を高い収率でもたらす方法を提供することにある。さらなる目的は、製造が容易であるか或は商業的に入手可能な出発材料を用いる方法を提供することで大量生産バッチサイズにスケールアップ可能である方法を提供することにある。本発明のさらなる目的は、費用効果的でありかつ有害な副生成物も除去が困難な副生成物ももたらさない方法を提供することにある。本発明の別の目的は、精製段階の数が限られている方法、特に中間体の数種または全部を精製する必要のない方法を提供することにある。さらなる目的は、出発材料も溶媒も余分に用いる必要のない方法を提供することにある。

本発明の方法を用いてそのような目的を達成する。

薬剤物質（また活性薬剤とも呼ぶ）は同質異像形態で存在する可能性がある。ほとんど全てのケースで、個々の同質異像形態は、特定の同質異像形態に存在しない活性材料とは異なるか或は別の同質異像形態の活性材料とは異なる特性を有する。溶解性、安定性、流動性、取り扱い性、圧縮性などに関する特性が異なる。このような差によって今度はそのような活性材料から作られる調剤の特性が影響を受けるばかりでなくそれの最終的または完成投薬形態も影響を受けることが知られている。いろいろな国で薬剤認可の責任を負っている当局は、各薬剤製品に使用されている活性材料の完全な特徴付けを要求しており、そのような特徴付けには同質異像形態の識別および制御が含まれる。同質異像形態が最終製品に存在する場合、薬剤を認可する当局は、活性物質の製造で同質異像形態が存在する時には個々のいろいろな同質異像形態のパーセントがバッチ間で一定でありかつ薬剤物質認可仕様の範囲内であるように合成工程を制御することを最小限要求する。合成工程を制御しないと、所定同質異像形態のパーセントが変動し、従って、活性物質の特性および最終薬剤製品の特性に影響が生じ、その結果として、もはや薬剤認可の仕様に合致しないくなってしまう。従って、合成工程仕様および最終製品に健全な制御が要求され、特に存在する同質異像形態の量が一定であることに関して健全な制御が要求される。

数多くの活性物質は同質異像形態を示さず、新規な化学的活性材料に同質異像形態が存在するか否かを予測するのは容易ではない。工程パラメーターが変わると結果として最終製品に存在する同質異像形態の割合も変わる可能性があり、このことは、この上で説明したように望ましいことではない。従って、同質異像形態の存在を認識することとそれらの特徴付けを行うことは達成するに非常に望ましい目標である。

極めて予想外に、（Ｓ）−（＋）−２−（置換フェニル）−２−ヒドロキシ−エチルカルバメートは単離可能で特徴付け可能な同質異像形態として存在することをここに見いだした。本発明は、追加的面として、そのような同質異像形態を実用的かつ再現可能な様式で製造する方法を提供する。
（発明の要約）
本発明は、式（Ｉ）：

［式中、
Ｒは、ハロであり、
Ｒ^１およびＲ^２は、独立して、水素、または場合によりフェニルもしくは置換フェニルで置換されていてもよいＣ_１−４アルキルであり、ここで、置換フェニルの置換基はハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルオキシ、アミノ、ニトロおよびシアノから選択される］
で表される化合物を製造する方法に関し、この方法は、
（ａ）式：

［式中、
Ｐは、適切なアルコール保護基（ａｌｃｏｈｏｌ−ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐ）であり、
Ｒ^３は、Ｃ_１−４アルキルである］
で表されるエステルにエステルからアルコールを生じさせる適切な還元剤（ｅｓｔｅｒ−ｔｏ−ａｌｃｏｈｏｌ ｒｅｄｕｃｉｎｇ ａｇｅｎｔ）を用いた還元を受けさせることで式：

で表されるアルコールを得、
（ｂ）前記式（ＩＩＩ）で表される化合物を式

［式中、ＸおよびＹは、適切な脱離基である］
で表されるカルボニル化合物と反応させ、そして次に式

で表されるアミンと反応させることで、式：

で表される化合物を得、
（ｃ）保護基Ｐを除去することで、式（Ｉ）で表される化合物を得る、
ことを特徴とする。

ある場合には、置換基Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３の中の１つ以上が不斉炭素原子を有する可能性があり、従って、前記式（Ｉ）で表される化合物は立体異性体形態で存在する可能性がある。そのような立体異性体形態を本発明の範囲内に包含させることを意図する。

式（Ｉ）で表される好適な化合物は、Ｒが２−クロロでありそしてＲ^１およびＲ^２が水素である化合物である。

基Ｐは適切なアルコール保護基である。好適な基Ｐはエーテル型の基である。特に好適な保護基Ｐは２−（２−メトキシ）プロピルである。

本方法の好適な実施では、式（ＩＶ）で表されるカルボニル化合物を１，１’−カルボニル−ジイミダゾールおよびフェニルクロロホルミエート（ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍｉａｔｅ）から選択する。

本方法の特別な実施はＲ^３がメチルである実施である。

本方法の別の特別な実施は、前記エステルからアルコールを生じさせる適切な還元剤が金属の水素化物または複合金属の水素化物である実施である。

本発明は、さらなる面において、式

［式中、
Ｒ、Ｒ^１およびＲ^２は、請求項１または２で定義した通りであり、そしてＰは、適切なヒドロキシ保護基である］
で表される化合物に関する。

本発明は、別の面において、式

［式中、
Ｒは、請求項１または２で定義した通りであり、そしてＰは、適切なヒドロキシ保護基である］
で表される化合物に関する。

本発明は、更に別の面において、式

［式中、
Ｒは、請求項１または２で定義した通りであり、Ｒ^３は、Ｃ_１−４アルキルであり、そしてＰは、適切なヒドロキシ保護基である］
で表される化合物に関する。

Ｐが２−（２−メトキシ）プロピルである前記式（ＩＶ）、（ＩＩＩ）または（ＩＩ）で表される化合物が好適である。

また、Ｒ^３がメチルである前記式（ＩＩ）で表される化合物も好適である。

本発明は、更に別の面において、この上に概略を示した如き工程段階（ａ）および（ｂ）を伴うことを特徴とする式（ＶＩ）で表される化合物の製造方法にも関する。

本発明は、更に別の面において、この上に概略を示した如き工程段階（ａ）を伴うことを特徴とする式（ＩＩＩ）で表される化合物の製造方法にも関する。

本発明は、更に別の面において、本明細書の以下に概略を示す如き工程段階（ｄ）および（ｅ）を伴うことを特徴とする式（ＩＩ）で表される化合物の製造方法にも関する。

本発明は、更に、本明細書の以下に概略を示す如き工程段階（ｄ）および（ｅ）そしてこの上に概略を示した如き工程段階（ａ）、（ｂ）および（ｃ）を伴うことを特徴とする式（Ｉ）で表される化合物の製造方法も提供する。

本発明は、さらなる面において、（Ｓ）−（＋）−２−（置換フェニル）−２−ヒドロキシ−エチルカルバメートの同質異像形態の存在に関する。本発明は、特に、化合物であるカルバミン酸２−（２−クロロフェニル）−２−（２−（２−メトキシ）プロピル）−エチルの２種類の同質異性形態に関する。

本発明は、また、そのような新規な同質異性形態を生じさせる方法にも関する。

（発明の詳細な説明）
本発明の主題は、この上に概略を示した如き式（Ｉ）で表される化合物の製造方法、そして本明細書の上に示しかつ定義した如き式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）で表される中間体である。

Ｒが２−クロロでありそしてＲ^１およびＲ^２が水素である本明細書に定義する如き化合物および中間体が好適である。置換基が後者の意味を有する式（Ｉ）で表される化合物をまた「ＲＷＪ−３３３３６９」とも呼び、これは構造式：

で表され得る。

用語「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。

「Ｃ_１−４アルキル」は、炭素原子数が１から４の直鎖および分枝鎖飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピルなどを定義するものである。

「Ｃ_１−４アルキルオキシ」は、酸素原子と結合しているＣ_１−４アルキル基、例えばメトキシ、エトキシ、１−プロポキシ、２−プロポキシ、１−ブトキシ、２−ブトキシなどを定義するものである。

「置換フェニル」は、この上に概略を示した置換基で置換されているフェニルである。置換フェニルが有する置換基の数は好適には１、２または３である。好適な置換基はハロゲン、より好適にはクロロである。

Ｐは、この上に記述したように、適切なヒドロキシ保護基である。好適には、（ＩＩ）から（ＩＩＩ）を生じさせる還元手順ばかりでなく（ＩＩＩ）から（ＶＩ）を生じさせる次の反応段階でそれが安定なようにそれを選択すべきである。好適な還元手順は本明細書の以下に概略を示す如き複合水素化物を用いた手順であり、基Ｐはそのような複合水素化物およびこれから生じる反応生成物に対して安定であるべきである。複合水素化物を用いた還元では塩基性条件が要求され、従って、基Ｐはそのような塩基性条件下で脱離すべきでない。基Ｐは好適には酸性条件下で除去可能であるべきであるが、そのような酸性条件は、カルバメート官能が分解を起こさないような条件であるべきである。特に好適な保護基Ｐは、ｐＨが約１または約１より若干高い時に除去可能なＰである。

特にエーテル型のＰ基が有用である。Ｐの例として下記を挙げることができる：
メトキシメチルクロライドまたはホルムアルデヒドジメチルアセタールから生じさせることができるメトキシメチルエーテル（ＭＯＭ）；
ジヒドロピランから生じさせることができるテトラヒドロピランエーテル（ＴＨＰエーテル）；
ジヒドロチオピランから生じさせることができるテトラヒドロチオイピラニルエーテル；
２−クロロテトラヒドロフランから生じさせることができるクロロ置換テトラヒドロフラニルエーテル；
ジヒドロチオフランから生じさせることができるテトラヒドロチオフラニルエーテル；
エチルビニルエーテルまたは１−エトキシエチルクロライドから生じさせることができる１−エトキシエチルエーテル；
メチルビニルエーテルから生じさせることができる１−メチル−１−メトキシエチルエーテル（特に興味が持たれる）；
相当するクロライドから生じさせることができるトリフェニルエーテルおよびこれの適切な誘導体；
相当する臭化物またはヨウ化物から生じさせることができるベンジルエーテルおよびこれの適切な誘導体；
５，６−ジヒドロ−４−メトキシ−２Ｈ−ピランから生じさせることができる４−メトキシテトラヒドロピラニルエーテル；
５，６−ジヒドロ−４−メトキシ−２Ｈ−チオピランから生じさせることができる４−メトキシテトラヒドロチオピラニルエーテル。

更に、ジアステレオマーの混合物をもたらすことのない基Ｐ、即ち不斉中心を持たないＰ基の使用が有利である。特定の状況下では、例えば還元剤の性質に応じて、特別なシリルエーテルを適切な保護基Ｐとして用いることも可能であり、特にｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、トリイソプロピルシリル、トリベンジルシリルなどを用いることができる。
段階（ａ）：２−（置換フェニル）−２−（保護ヒドロキシ）−エタノール（ＩＩＩ）の調製
本発明の方法の１番目の段階に従い、エステルからアルコールを生じさせる適切な還元剤を用いてエステル（ＩＩ）に還元を受けさせて相当する式（ＩＩＩ）で表されるアルコールを生じさせる。前記還元剤は金属の水素化物または複合金属の水素化物、例えば水素化リチウムアルミニウムまたはこれの誘導体などであってもよい。

この反応で用いるに適した特別な還元剤は、適切な触媒の存在下のシラン剤、例えばトリアルキルシラン、ジアルキルシラン、トリアルコキシシラン、好適にはポリメチル水素シロキサン（「ＰＭＨＳ」）である。前記触媒は特に遷移金属のハロゲン化物またはカルボン酸塩であり、そのようなカルボン酸塩は好適には亜鉛のカルボン酸塩、例えばカプロン酸亜鉛またはこれの誘導体、より好適にはオクチル酸亜鉛であり、これを金属の水素化物、例えばアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水素化物、またはアルミニウムの水素化物、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムの水素化物など、または複合水素化物、例えばホウ水素化物など、またはアルミニウムの水素化物、特にアルカリ金属のホウ水素化物または水素化アルミニウム、例えばリチウム、ナトリウムまたはカリウムのホウ水素化物などまたは水素化アルミニウムなどの存在下で用いる。最も好適には、オクチル酸亜鉛とホウ水素化ナトリウムの組み合わせを触媒混合物として用いる。これらおよび同様な還元剤が特許出願ＷＯ ９６／１２６９４（１９９５）およびＪ．Ｕｌｍａｎ、「Ｔｈｅ Ａｌｅｍｂｉｃ」、１９９９、５９、１ｆｆに記述されている。

この工程段階の反応を適切な溶媒、例えばエーテルまたはポリエーテル、または炭化水素、特に芳香族炭化水素中で実施する。適切な溶媒の具体例にはジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジグライムおよびトルエンが含まれる。

作用剤であるＥＲＳ ＡとＥＲＳ Ｂの混合物を個別の反応槽の中で撹拌することで還元剤を生じさせることができる［ＥＲＳ＝Ｒｏｈｍ ＆ Ｈａａｓから商業的に入手可能なエステル還元系］。ＥＲＳ Ａは、ＮａＢＨ_４がテトラグライムに入っている溶液である一方、ＥＲＳ Ｂは、Ｚｎ（カルボン酸）_２＊Ｈ_２Ｏ、特にＺｎ（オクチル酸）_２＊Ｈ_２Ｏがテトラグライムに入っている溶液である。ＥＲＳ ＡとＥＲＳ Ｂを好適には高温、例えば５０から９０℃の範囲の温度、特に７０℃で数分間、例えば３０分間混合する。その後、このＥＲＳ ＡとＥＲＳ Ｂの混合物をエステル（ＩＩ）に添加した後、ＥＲＳ Ｃを添加する。ＥＲＳ Ｃはポリメチル水素シロキサンである。

また、そのような還元剤を反応槽内でインサイチューで生じさせることも可能であり、これが特に魅力的である。このような変法では中間体（ＩＩ）を適切な溶媒、好適にはトルエンに８０−９０℃の高温で溶解させる。最初にＥＲＳ Ｂを一度に添加した後、ＥＲＳ Ａもまた一度に添加する。その後直ちに１時間以内にＥＲＳ Ｃを添加するが、その間、温度を制御して高温、特に９５℃付近に保持する。

出発のマンデル酸エステル（ＩＩ）を本明細書の以下に記述するように調製して単離してもよく、場合により精製してもよく、それをそのまま還元段階で用いる。また、このエステル（ＩＩ）を調製した時に用いた溶媒にそれが溶解したままにしておいて、そのまま還元段階で用いることも可能である。

その置換されているマンデル酸エステル（ＩＩ）は好適にはメチルエステルである。

この工程段階の特別な実施では、出発エステル（ＩＩ）をこれが先行する反応段階の溶媒に溶解した状態で用いるか、或はそれをまた適切な溶媒、例えばエーテル、例えばジ−ｎ−ブチルエーテルなど、または好適にはトルエンに溶解させることも可能である。この上に示したようにして生じさせた還元剤を前記溶液に一度に加えた後、１時間以内にＥＲＳ Ｃを添加する。場合により、ＥＲＳ Ｃを添加する前に反応混合物を９０℃に加熱しておいてもよい。次に、その温度を９０℃にまで高くして、工程内制御（ｉｎ−ｐｒｏｃｅｓｓ−ｃｏｎｔｒｏｌ）で変換率が少なくとも９９％になったことが示されるまでその温度に保持する。反応時間は約１時間である。還元が完了した後の混合物を１５から２０℃に冷却し、それに加水分解を最初にメタノールを用いて注意深く受けさせた後にアルカリ金属水酸化物の水溶液［これは好適には若干過剰量（例えば３０％の溶液を用いて１．３モル当量）のＮａＯＨ溶液である］を用いて受けさせる。

次に、前記混合物を約５０℃で約１時間還流させた後、室温で層分離を起こさせる。その有機層を室温で水に続いて飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄する。

前記ＥＲＳ Ｃの量を２から４モル当量の範囲、特に２．２から３モル当量の範囲にし、好適にはＥＲＳ Ｃを２．３モル当量用いる。この反応は典型的に約１時間で完了する。

この還元反応が完了した後、適切なエステル、特に酢酸エチルを用いて余分なＥＲＳ Ｃを分解させる。前記エステルを添加した後の混合物を１時間撹拌しそしてそれに９０℃で塩基水溶液、好適にはＮａＯＨまたはＫＯＨ溶液（例えば３３％の）を添加しそして好適には更にメタノールを用いて加水分解を受けさせる。さらなる処理には、前記有機層を分離して塩基水溶液（例えば３３％のＫＯＨ溶液）そして水で洗浄することが含まれる。

その結果として得たメチルエステルは油であり、望まれるならば蒸留で精製を行うことも可能である。
段階（ｂ）：カルバミン酸２−（置換フェニル）−２−（保護ヒドロキシ）−エチル（ＶＩ）の調製
この段階では、前記式（ＩＩＩ）で表されるアルコールと式

［式中、ＸおよびＹは適切な脱離基である］
で表されるカルボニル化合物を反応させる。好適には、ＸまたはＹの一方の方がもう一方よりも高い反応性を示すようにする。ＸおよびＹはハロゲン、特にクロロまたはブロモであってもよいが、好適には、ＸおよびＹはイミダゾリル基である。Ｘがハロの時、Ｙは好適にはアリールオキシまたはアルコキシ基である。後者の場合の（ＩＶ）はアルキルまたはアリールハロホルミエートである。（ＩＶ）における特別なアリール基はフェニルまたは置換フェニル、例えばハロフェニルなど、またはＣ_１−４アルキルである。（ＩＶ）の好適な例はフェニルクロロホルミエートまたは１，１’−カルボニル−ジイミダゾールである。

この反応を適切な溶媒、例えば炭化水素、特に芳香族炭化水素、例えばトルエンなど、またはエーテル、例えばＴＨＦなど中で実施する。反応温度は反応体（ＩＶ）の反応性に依存するが、一般に室温またはそれ以下である。Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールを反応体として用いる場合には反応を好適には室温（即ち約２５℃）で実施する。

この反応は典型的に１時間以内、例えば約０．５時間で完了する。この反応の反応生成物を通常は単離しないが、これは下記の式：

［式中、Ｙは、本明細書の上で定義した通り、特にイミダゾリル基またはアリールオキシ基、例えばフェノキシまたは置換フェノキシ基などである］
で表され得る。この式（ＩＶ−ａ）で表される中間体は新規であると考えており、これが本発明の追加的特徴を構成する。式（ＩＶ−ａ）で表される好適な中間体は、Ｙがイミダゾール−１−イルである中間体である。

先行する反応の生成物、即ち式（ＩＶ−ａ）で表される中間体を通常は単離しないで直ちにこの上に示した如き式（Ｖ）で表されるアミンと反応させる。好適なアミンはアンモニアであるが、これはまたアンモニウム塩であってもよい。その場合、アンモニアもしくはアンモニウム塩を水性媒体に入れて室温で中間体（ＩＶ−ａ）の溶液に添加する。

（Ｖ）を水性媒体に入れて用いる時には２相系が生じることから撹拌を激しく行うことを推奨する。この反応は数時間、特に約４時間で終結する。有機相を分離した後、場合により、生成物を単離して精製してもよい。また、その有機相をこれに生成物（ＶＩ）が溶解している状態でそのまま次の反応段階で用いることも可能である。
段階（ｃ）：カルバミン酸２−（置換フェニル）−２−ヒドロキシエチル（Ｉ）の調製
この反応段階はヒドロキシ官能に脱保護を受けさせることを伴い、これは基Ｐの性質に依存する。

Ｐが２−メトキシ−２−プロピルの場合、適切な酸、例えば塩酸などを添加してそれを除去する。

好適な実施では、生成物（ＶＩ）をこれが先行する段階の溶媒に溶解している状態で用いる。撹拌を行いながら水および濃塩酸を添加する。数分後に既に反応がほとんど完了して最終生成物（Ｉ）が沈澱し始める。この反応混合物を数時間、特に約４時間撹拌する、と言うのは、そのようにすると最終生成物の濾過がより良好になり得るからである。その後、最終生成物を濾別して洗浄する。

この最終生成物（Ｉ）の再結晶化を適切な溶媒、例えばアルコール、例えばメタノールなどを用いて好適には酸性にした水を添加して行ってもよい。
出発材料
出発材料（ＩＩ）を得る方法は下記を特徴とする：
（ｄ）式：

で表される適切に置換されているマンデル酸にエステル化反応を受けさせることで、相当する式

で表されるエステルを生じさせ［前記（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）中のＲおよびＲ^３は、この上で定義した通りであり、Ｒは好適には２−クロロでありそして／またはＲ^３は好適にはメチルである］、そして
（ｅ）前記エステル（ＩＸ）にヒドロキシ保護基をもたらす適切な反応体による処理を受けさせることで、式

［式中、ＲおよびＰは、この上で定義した通りである］
で表される中間体を生じさせる。

前記エステル（ＩＸ）をヒドロキシ保護基を導入し得る適切な作用剤と反応させる。好適な作用剤は２−メトキシプロペンである。

別法として、この上に示した段階の順を切り替えてもよい、即ちヒドロキシ保護基を導入した後にエステルを生じさせることも可能である。
段階（ｄ）：置換マンデル酸エステル（ＩＸ）の調製
この反応段階に従い、出発酸（ＶＩＩＩ）をエステル（ＩＸ）の誘導源のアルコールと反応させる。典型的には、Ｃ_１−４アルカノール、好適にはメタノールを用い、従って、相当する（ＶＩＩＩ）で表されるＣ_１−４アルキルエステル、好適にはメチルエステルを生じさせる。

この反応を強酸、好適にはハロゲン化水素酸、例えばＨＣｌなどを過剰量、特に濃ＨＣｌを１−４モル当量、好適には２．５モル当量用いて実施する。この反応はまた硫酸またはまたＳＯＣｌ_２を触媒量で用いることでもうまく進行する。後者の場合の反応は非常に発熱的であることから、温度を制御する適切な手段を用いる必要がある。

この反応を好適には室温または若干高い温度であるが好適には約３０℃以下の温度で実施する。反応時間は一般に約１時間以内、例えば約３０分などである。結果として生じるエステル（ＩＸ）は典型的に油状の化合物であり、これを次の工程段階でそのまま用いる。好適な実施では、このエステル（ＩＸ）を製造した時に用いた溶媒にそれが入っているままにして、それを前記溶媒に更に溶解させて用いる。
段階（ｅ）：ヒドロキシが保護されている置換マンデル酸エステル（ＩＩ）の調製
この段階の反応条件は保護基Ｐの性質に依存する。

好適な実施におけるＰは、２−メトキシプロペンから生じさせた２−メトキシ−１−プロピルである。２−メトキシプロペンを適切な溶媒、特に他の反応段階を実施する時に用いる溶媒に溶解させる。この溶液を、中間体（ＩＸ）を適切な溶媒に溶解させておいて例えば塩酸を添加、特にその溶液に気体状塩酸を添加して酸性にしておいた溶液に添加する。そのｐＨを好適には低くすべきであり、例えばｐＨを１−２にすべきである。中間体（ＩＸ）の溶媒を好適には２−メトキシプロペンを溶解させる溶媒と同じにすべきであり、より好適には、他の反応段階で用いる溶媒と同じにすべきである。

この反応は１時間以内、通常は３０分以内に完了する。

本発明に従う方法を用いると高純度の最終生成物（Ｉ）が高い収率でもたらされ、かつ本発明に従う方法は生産サイズバッチにまでスケールアップ可能である。本方法の特別な面は、ヒドロキシ官能を持つ炭素原子の所の不斉中心が示す立体化学的一体性が無傷なままである点にある、即ち本方法が示すラセミ化は無視出来るほどであるか或はラセミ化が全く起こらない点にある。

出発材料を調製する段階を包含する本方法のいろいろな中間体生成物は単離可能であり、望まれるならば、次の段階で更に用いる前に更に精製してもよい。別法として、あらゆる工程段階（望まれるならばまた出発材料を調製する段階も包含）を同じ溶媒を用いて実施してもよい、即ち中間体生成物を単離することも任意の精製を行うこともなしに実施可能である。後者の場合、反応段階の１つ以上を行っている時に溶媒のいくらかを留出させるか或は溶媒をいくらか添加するのが有利であり得る。溶媒を１種類用いて本方法を実施するに適した溶媒は芳香族炭化水素、好適にはトルエンである。また、特定数の段階をある溶媒を用いて実施しそして他の段階を別の溶媒を用いて実施することも可能である。

工程全体を１種類の溶媒を用いて実施すると、そのような工程はずっと簡潔でありかつ溶媒の廃棄も再生も行うことなく迅速に実施可能である点で特に有利であり、これは経済的ばかりでなく環境の観点からも有利である。
同質異像（Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｓ）
本発明は、更に、Ｒが２−クロロでありそしてＲ^１およびＲ^２が水素である式（Ｉ）で表される化合物の新規な結晶構造にも向けたものであり、前記化合物を本明細書では以降［化合物（Ｉ−ａ）］と呼ぶ。

式（Ｉ−ａ）で表される化合物に適切な再結晶化を適切な有機溶媒を用いて受けさせることで化合物（Ｉ−ａ）のそのような結晶形態を生じさせることができる。再結晶化手順に応じて形態Ａまたは形態Ｂのいずれかを得ることができる。

化合物（Ｉ−ａ）の１つの結晶形態を「形態Ａ」と呼び、化合物（Ｉ−ａ）に再結晶化を適切な溶媒を用いて受けさせることでそれを生じさせる。この再結晶化手順では温度を６０℃未満、特に５０℃未満に保持する。適切な溶媒は、式（Ｉ−ａ）で表される化合物を温度が高い時には溶かすが温度を低くする、例えば温度を２０℃未満、または１０℃未満、または０℃または−１０℃未満にさえした時に相対的にあまり溶かさない溶媒である。適切な溶媒は低級アルカノール、即ちＣ_１−４アルカノール、特にメタノールである。

１つの種類の態様では、化合物（Ｉ−ａ）をメタノールに入れて加熱または還流させるか或はそれを低級アルカノールに入れて加熱することで溶解させる。この混合物の温度が６０℃を超えないようにすべきである。その後、その溶液を冷却、好適にはゆっくり冷却、例えば単に前記溶液が冷えるままにする。結晶化は温度が約５０℃の時に既に始まる。この混合物を室温で１５−２０時間撹拌した後、酸性にしておいた水を添加する。好適には強酸、例えば塩酸などまたは同様な酸を用いて水を酸性にして、ｐＨ値が約３から４、特にｐＨが約３．５になるようにする。前記混合物を更に冷却して約０−１０℃、特に約５℃にして、その温度で長時間、例えば約１時間撹拌する。次に、結晶化した最終生成物を濾過して乾燥させる。

本発明は、さらなる面において、主に形態Ａの化合物（Ｉ−ａ）に関する。本発明は、特に、形態Ａを主に含有する同質異像混合物として存在する化合物（Ｉ−ａ）に関する。より詳細には、本発明は、形態Ａを少なくとも９０％以上、更に詳細には形態Ａを９５％以上、更により詳細には形態Ａを９９％以上含有する同質異像混合物として存在する化合物（Ｉ−ａ）に関する。

従って、この上に記述したようにして式（Ｉ−ａ）で表される化合物を再結晶化させると、本明細書で「形態Ａ」と呼ぶ新規な結晶形態の（Ｉ−ａ）がもたらされる。

形態Ａの化合物（Ｉ−ａ）は特別な結晶形態、即ち単斜晶の結晶形態を有する。

化合物（Ｉ−ａ）の１つの結晶形態を「形態Ｂ」と呼び、これは、化合物（Ｉ−ａ）に再結晶化を適切な溶媒を用いて受けさせた時に生じる。この再結晶化手順では温度を６０℃より高く、特に７０℃より高くする。適切な溶媒は、式（Ｉ−ａ）で表される化合物を温度が高い時には溶かすが温度を低くする、例えば温度を２０℃未満、または１０℃未満、または０℃または−１０℃未満にさえした時に相対的にあまり溶かさない溶媒である。適切な溶媒は低級アルカノール、例えばＣ_３−４アルカノール、特にプロパノール（ｎ−プロパノールまたは２−プロパノール）である。他の適切な溶媒はエステル、例えば酢酸エチルなどまたは同様な溶媒、またはそれと低沸点のハロゲン置換炭化水素、例えばトリクロロメタンまたはジクロロメタンなどの混合物であり、これが好適である。この場合、好適には、出発材料を最初に酢酸エチルに溶解させた後にハロゲン置換炭化水素を加える。この用いるハロゲン置換炭化水素の体積を酢酸エチルの体積の約５倍（体積／体積）に等しくし、好適には体積比を約１：２から約１：５の範囲にし、例えばそれを約１：３にしてもよい（酢酸エチル：ハロゲン置換炭化水素）。適切なさらなる溶媒はポリオール、特にグリコール、例えばエチレングリコール（これが好適である）、またはプロピレングリコール、ブチレングリコールなどである。特にポリオールを溶媒として用いる時には水を添加してもよい。水を添加する場合には、適切な強酸、例えば塩酸などを用いてそれを酸性にしてｐＨを低くしてもよく、例えばｐＨをｐＨ２−５の範囲、例えばｐＨを約ｐＨ３にする。

水はいろいろな量で添加可能である。例えばエチレングリコールまたは同様なグリコールを用いる場合には、グリコールと添加する水の体積比を１：１から約１：８、または１：２から１：５の範囲、例えば約１：４（グリコール：水、体積／体積）にする。

ある種の態様では、化合物（Ｉ−ａ）を２−プロパノール、酢酸エチルまたは酢酸エチル／ジクロロメタンの混合物、より好適には酢酸エチル／ジクロロメタンが１：３の混合物に入れて加熱または還流させることでそれを溶解させる。その後、この溶液を冷却すると所望生成物が結晶化して来る。

この手順を用いてまた形態Ａを形態Ｂに変化させることも可能であり、即ちこの上に示した手順を用いて形態Ａの化合物（Ｉ−ａ）に変換を受けさせることも可能である。

また、形態Ａを１３０℃に６０分間加熱することで形態Ｂを三斜晶の結晶として高純度形態で得ることも可能である（ＤＳＣ実験）。

本発明は、さらなる面において、主に形態Ｂの化合物（Ｉ−ａ）に関する。本発明は、特に、主に形態Ｂを含有する同質異像混合物として存在する化合物（Ｉ−ａ）に関する。より詳細には、本発明は、形態Ｂを少なくとも９０％以上、更に詳細には形態Ｂを９５％以上、更により詳細には形態Ｂを９９％以上含有する同質異像混合物として存在する化合物（Ｉ−ａ）に関する。

式（Ｉ−ａ）で表される化合物の新規な結晶形態は、適切な粉末回折装置を用い、特に本実施例に概略を示す方法を用いて得た個々のＸ線粉末回折パターンで特徴付け可能である。

本発明は、さらなる面において、形態Ａの式（Ｉ−ａ）で表される化合物または主に形態Ａとして存在する式（Ｉ−ａ）で表される化合物を生じさせる方法を提供し、この方法は、式（Ｉ−ａ）で表される化合物を適切な溶媒に溶解させ、この溶媒を約５０℃以上から約６０℃未満の温度に加熱した後、前記溶液を冷却することを含んで成る。適切な溶媒はアルコール、特にＣ_１−４アルカノール、好適にはメタノールである。この方法の特別な実施では、その加熱した溶液を最初の結晶が現れるまで冷却、特に前記溶液を約５０℃にまで冷却することで最初の結晶を出現させた後、更に冷却、特に室温にまで冷却する。

本発明は、別の面において、形態Ｂの式（Ｉ−ａ）で表される化合物または主に形態Ｂとして存在する式（Ｉ−ａ）で表される化合物を生じさせる方法を提供し、この方法は、化合物（Ｉ−ａ）に再結晶化を適切な溶媒を用いて６０℃以上、特に７０℃以上の温度で受けさせることを含んで成る。適切な溶媒は例えば低級アルコール、例えばＣ_３−４アルカノール、特にプロパノールである。他の適切な溶媒は酢酸エチルまたはこれと低沸点のハロゲン置換炭化水素、例えばジクロロメタンなどの混合物である。

以下に示す実施例で本発明をより詳細に記述し、これは本発明を説明することを意図したものであり、本発明を限定するものでない。

（Ｓ）−（＋）−２−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチルカルバメート［化合物（Ｉ−ａ）］の調製
実施例１

（Ｓ）−（＋）−２−クロロマンデル酸メチルエステル（中間体１）
（Ｓ）−（＋）−２−クロロマンデル酸（１００．０ｇ、５３５．９ミリモル）を室温のメタノール（５５３．０ｇ）に溶解させる。１０±５℃に冷却した後、温度を２５±５℃未満に保持しながら前記溶液の上に塩化水素ガス（５５．３ｇ）を３０分間導く。この反応およびその後の反応の過程をＨＰＬＣで追跡する。この無色から明黄色の溶液を２０±５℃で撹拌しながらこれに同じ温度で３０分かけてオルト蟻酸トリメチル（６２．６ｇ、５８９．５ミリモル）を加える。その後、溶媒および塩化水素ガスを真空（４０±５℃、４０±１０ミリバール）下で出来る限り除去する。油状残留物をトルエン（１３０ｇ）で希釈した後、溶媒を再び真空下で出来る限り除去する。トルエン（２６１ｇ）を加えた後、この溶液を１５±５℃にまで冷却する。
実施例２

２−メトキシ−１−プロピル誘導化（ｄｅｒｉｖａｔｉｚｅｄ）（Ｓ）−（＋）−２−クロロマンデル酸メチルエステル（中間体２）
前記溶液の上に塩化水素ガス（０．５５ｇ、１５ミリモル）を導く（ｐＨ値が３から１−２にまで降下する）。２番目のフラスコの中で２−メトキシ−プロペン（７８．０ｇ、１０８１．７ミリモル）を２０±５℃のトルエン（１２０ｇ）の中に溶解させた後、この上で調製した中間体１の溶液を２５±５℃の範囲の温度で添加する（約３０分間）。この添加が終了した後の混合物を３０分間撹拌する。この無色から明黄色の溶液にトリエチルアミン（１４．０ｇ、１３８．３ミリモル）を加えて、これを室温で５分間撹拌した後、トルエン（４０２ｇ）で希釈する（ｐＨ≧８、そうでない場合にはトリエチルアミンを添加）。この混合物を水（１ｘ１５０ｇ）、炭酸水素ナトリウム水溶液（５％、１ｘ１５０ｇ）そして飽和塩化ナトリウム水溶液（１ｘ１５０ｇ）で洗浄する。硫酸ナトリウム（約６５ｇ）を用いた乾燥を行い、濾過を行いそしてトルエンを真空下で８６ｇ除去することで中間体２を得る。
実施例３

２−（２−クロロフェニル）−２−（２−（２−メトキシ）プロピル）−エタノール（中間体３）
最初にＶｅｎｐｕｒｅ（商標）ＥＲＳ Ｂ（１３．０ｇ）そして次にＶｅｎｐｕｒｅ（商標）ＥＲＳ Ａ（１３．０ｇ）を加えた後、この混合物を８５±５℃に４５分以内の時間加熱する。溶液の外観が透明から若干の曇りに変わる。この溶液にＶｅｎｐｕｒｅ（商標）ＥＲＳ Ｃ（７３．９ｇ、約１２３９．４ミリモル）を温度が９５±５℃であるように滴下する（約４５分間、発熱反応の開始をできるだけ遅らせる）。この反応は滴下終了後１５分間で完了するが、これは、また、この混合物の外観が追加的に乳状から灰色（亜鉛による）になることでも分かる。そうでない場合には、この反応混合物に追加的にＶｅｎｐｕｒｅ（商標）ＥＲＳ ＢおよびＶｅｎｐｕｒｅ（商標）ＥＲＳ Ａを各々７．０ｇ直接添加して、その全体を変換が完了するまで加熱する。この溶液を１５±５℃に冷却した後、メタノール（３０ｇ）を添加する（水素が発生）。温度を２０℃未満に保持しながら水酸化ナトリウム水溶液（３０％、２３８．０ｇ）を滴下する（約３０分間、２５℃を超えると激しい泡立ちが観察される）。この滴下が終了した後の２相混合物を５０±５℃に１時間加熱すると、以前生じた沈澱物がこの時点で溶解する。室温に冷却して相分離を起こさせた後、無色の有機相を水（１ｘ２００ｇ）そして飽和塩化ナトリウム水溶液（１ｘ２００ｇ）で洗浄する。硫酸ナトリウム（約６５ｇ）を用いた乾燥を行い、濾過を行いそして溶媒を真空下で約１８０ｇ除去することで中間体３の溶液を得る。
実施例４

カルバミン酸２−（２−クロロフェニル）−２−（２−（２−メトキシ）プロピル）−エチル（中間体５）
１，１’−カルボニル−ジイミダゾール（１０３．８ｇ、６４１．４ミリモル）をトルエン（１８０ｇ）に入れることで生じさせたスラリーを実施例３で得た溶液に２５±５℃の範囲の温度で３０分以内に添加する。それによって、１−イミダゾリル−１’−［２−（２−クロロフェニル）−２−［２−（２−メトキシプロピル］−エトキシカルボニル（中間体４）への変換を完了させる。トルエン（２００ｇ）および水酸化アンモニウム水溶液（２５％、３６４ｇ）を添加する。激しい撹拌を室温で３時間行った後に相分離を起こさせて、中間体５を含有する有機相を水（１ｘ２００ｇ）そして飽和塩化ナトリウム水溶液（１ｘ２００ｇ）で洗浄する。
実施例５

化合物（Ｉ−ａ）の調製
この上に記述したようにして生じさせた中間体５を含有する有機相に水（１６０ｇ）および濃塩酸水溶液（３９ｇ）をｐＨ値が＜１．０になるように加える。撹拌を室温で行うと５分後に化合物（Ｉ−ａ）が沈澱し始める。４時間後に生成物を濾別し、そのフィルターケーキを水（３ｘ７５ｇ）そしてトルエン（３ｘ４４ｇ）で洗浄する。乾燥（５０±５℃、４０±１０ミリバール）後、化合物（Ｉ−ａ）を９６．９ｇ（純度９９．８％、ＨＰＬＣで測定した検定値９９．０％、キラルＨＰＬＣで測定したｅｅ＞９９．９％、４４４．８ミリモル、全体収率８３．０％）。
実施例６

形態Ａの化合物（Ｉ−ａ）の調製
この上に示した実施例の前記材料をメタノール（１１５ｇ）に入れて懸濁させて還流に加熱した後、生じた溶液を熱濾過し、室温に冷却して、この温度で１５−２０時間撹拌する。濃塩酸水溶液（約１３ｍｇ）を含有させた水（５７７ｇ）（この溶液のｐＨ値は３．７±０．２である）を加える。この混合物を５±５℃に冷却し、この温度で２時間撹拌した後、濾過する。そのフィルターケーキを水（３ｘ３０ｇ）で洗浄する。乾燥（５０±５℃、５０±１０ミリバール）後、形態Ａの化合物（Ｉ−ａ）を無色針状物として９３．０ｇ（純度１００％、検定値９９．７％、ｅｅ＞９９．９％、４３０．０ミリモル、全体収率８０．２％）得る。
実施例７

同質異像形態を粉末Ｘ線回折で測定
サンプル調製
約０．５から１ｇのサンプルを粉末サンプル用ホルダーの中に入れて穏やかに圧縮することで良好に限定された滑らかな表面を得る。
装置
自動開度スリットおよび二次的モノクロメーターが備わっているコンピューター制御粉末回折装置ＡＰＤ１７００（Ｐｈｉｌｉｐｓ）または相当する装置を用いる。
記録条件
銅放射線：Ｋ_α１＝０．１５４０６ｎｍおよびＫ_α２＝０．１５４４４ｎｍ
電圧：４０ｋＶ
電流：３０ｍＡ
開度スリット：自動
受け取りスリット：０．１゜
Ｃｕ−Ｋ_α１Ｘｅ比例計数管用グラファイト製二次的モノクロメーター
計数を１．５゜２θで開始して０．０２゜２θのステップで４０゜２θに到達するまで進行させる。１間隔当たりの計数時間を３秒にしそして全記録時間を２時間５０分にする。

形態Ａの式（Ｉ−ａ）で表される化合物はこれのＸ線回折パターンで特徴付け可能であり、これは本実施例の表１に挙げる如き主ピークを包含する。
形態Ｂの式（Ｉ−ａ）で表される化合物はこれのＸ線回折パターンで特徴付け可能であり、これは表２に挙げる如き主ピークを包含する。

実施例８

形態Ｂの化合物（Ｉ−ａ）の調製
５．０ｇ（１９．０ミリモル）の生ＲＷＪ−３３３３６９（同質異像形態Ａ）を４．７５ｇの２−プロパノールに入れて還流にまで加熱することで溶解させる。この溶液を３０分以内に室温にまで冷却すると物質が結晶化して来る。撹拌を４℃で更に１時間行った後、その生成物を濾別して２０ミリバール下８０℃で８時間乾燥させる。収量：４．０ｇ（１５．２ミリモル、８０％）の同質異像形態Ｂ。

Claims (6)

1. 単斜晶の結晶形態である式（Ｉ−ａ）：
   

   

   の化合物。
2. 以下の記録条件：銅放射線：Ｋα₁＝０．１５４０６ｎｍおよびＫα₂＝０．１５４４４ｎｍ；電圧：４０ｋＶ；電流：３０ｍＡ；開度スリット：自動；受け取りスリット：０．１゜；Ｃｕ−Ｋα₁Ｘｅ比例計数管用グラファイト製二次的モノクロメーター；そしてそれにより計数を１．５゜２θで開始して０．０２゜２θのステップで４０゜２θに到達するまで進行させ；そしてそれにより１間隔当たりの計数時間を３秒にしそして全記録時間を２時間５０分にする：が用いられることによる、下記のＸ線粉末回折ピーク：
   

   

   を含んで成る、請求項１記載の化合物。
3. 式（Ｉ−ａ）で表される化合物の他の同質異像形態を含有しない請求項１または２記載の化合物。
4. 三斜晶の結晶形態である式（Ｉ−ａ）：
   

   

   の化合物。
5. 請求項２に記載の記録条件により、下記のＸ線粉末回折ピーク：
   

   

   

   を含んで成る請求項４記載の（Ｉ−ａ）で表される化合物。
6. 式（Ｉ−ａ）で表される化合物の他の同質異像形態を含有しない請求項４または５記載の化合物。