MXPA04006135A

MXPA04006135A - Procedimiento para preparar carbamatos de 2-(fenilo sustituido)-2-hidroxietilo.

Info

Publication number: MXPA04006135A
Application number: MXPA04006135A
Authority: MX
Inventors: Daniel Korey
Original assignee: Ortho Mcneil Pharm Inc
Priority date: 2001-12-21
Filing date: 2002-12-19
Publication date: 2004-11-01
Also published as: MY142415A; TWI333944B; HUP0402491A2; CA2471485A1; AU2002358806A1; HRP20040557A2; JP2005513126A; IL162405A0; CZ2004718A3; CN100457723C; TW200405809A; PL370977A1; CN1620425A; AR038055A1; EE200400098A; AU2009212987A1; NO20043105L; IL213960A0; IL162405A; EP2248799A1

Abstract

La invencion se refiere a un procedimiento novedoso para preparar carbamatos de (S)-(+)-2-(fenilo sustituido)-2-hidroxietilo y a intermediarios novedosos usados en este procedimiento; ademas se refiere a formas polimorficas de dichos carbamatos y a procedimientos para preparar esas formas polimorficas.

Description

PROCEDIMIENTO PARA PREPARAR CARBAMATOS DE 2-(FENILO SUSTITUIDO)-2-HIDROXIETILO CAMPO TECNICO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a un procedimiento novedoso para preparar carbamatos de (S)-(+)-2-(fenilo sustituido)-2-hidroxietilo y a intermediarios novedosos usados en este procedimiento. También se refiere a formas polimórficas de dichos carbamatos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Los carbamatos de 2-(fenilo sustituido)-2-hidroxietilo y sus isómeros se han descrito en US-5, 698,588 y en US-5,854,283, que corresponde a WO-97/26241 , como compuestos útiles para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, en particular convulsiones, epilepsia, accidente vascular cerebral, espasmos musculares, dolor neuropático y migraña. Estos compuestos tienen un átomo de carbono asimétrico en ia posición bencílica, que es el átomo de carbono alifático adyacente al anillo de fenilo. Este átomo de carbono asimétrico preferiblemente está en una configuración S. Un compuesto preferido entre estos carbamatos es el carbamato de (S)-(+)-2-(2-clorofenil)-2-hidroxietilo, dicho compuesto también se refiere como RWJ-333369. Este y formas ópticamente puras similares de carbamatos de 2-fen¡l-1 ,2-etanod¡ol halogenado se han descrito en US-6,127,412 y US-6, 103,759. Estos compuestos se preparan haciendo reaccionar el fenil-1 ,2-etanodiol apropiadamente sustituido con carbonato de dimetilo produciendo así el carbonato de fenil- ,2-etanodiol correspondiente que subsecuentemente se hizo reaccionar con una amina adecuada que dio dos formas regioisoméricas de los carbamatos resultantes que tuvieron que ser separados por cromatografía en columna. Los compuestos estereoisoméricamente puros se prepararon de manera similar, empezando a partir del material de partida enantioméricamente puro. Este procedimiento da por resultado una mezcla de dos productos regioisoméricos, uno de los cuales necesita ser removido, lo cual tiene un impacto negativo en el rendimiento. Ambos productos finales regioisoméricos se separan por cromatografía que es un procedimiento tedioso, especialmente en producción a gran escala. Un objeto de esta invención es proveer un procedimiento que no sólo evita este paso de separación y pérdida concomitante de regioisómero indeseado, sino también da por resultado un producto final en alto rendimiento y pureza, en particular en pureza enantiomérica alta. Un objeto adicional es proveer un procedimiento que puede ser llevado a escala a tamaños de lote de producción grandes, para proveer un procedimiento que utiliza materiales de partida que son fáciles de producir o están comercialmente disponibles. También, un objeto adicional es proveer un procedimiento que sea efectivo en cuanto a costos y que no dé origen a productos secundarios que sean peligrosos o difíciles de remover. Otro objeto de la presente invención es proveer un procedimiento que tenga un número limitado de pasos de purificación, en particular un procedimiento en donde algunos o todos los intermediarios no necesiten purificación. Otro objeto es proveer un procedimiento que evite cantidades excesivas de materiales de partida y solventes. Estos objetos se logran mediante el procedimiento de la presente invención. Las sustancias de fármacos, también referidas como ingredientes farmacéuticos activos, pueden presentarse como formas polimórficas. En casi todos los casos, una forma polimórfica particular tiene diferentes propiedades en comparación con el ingrediente activo que no se presenta en una forma polimórfica especifica o comparada con otra forma polimórfica de un ingrediente activo. Las propiedades pueden diferir en cuanto a solubilidad, estabilidad, capacidad de flujo, capacidad de tracción, capacidad de compresión, etc. Estas diferencias a su vez se sabe que afectan las propiedades de las formulaciones hechas de dichos ingredientes activos así como las formas de dosis finales o terminadas de las mismas. Las autoridades responsables de aprobación de fármacos en muchos países requieren la caracterización completa del ingrediente activo usado en cada producto de fármaco, incluyendo la identificación y control de formas polimórficas. Si está presente en el producto acabado, las autoridades de aprobación de fármacos requieren que el fabricante de la sustancia activa, por lo menos, controle sus procedimientos de síntesis de tal manera que los porcentajes de las diversas formas polimórfícas respectivas, cuando están presentes, sean consistentes entre lotes y dentro de las especificaciones aprobadas de las sustancias de fármacos. Si se deja sin controlar en los procedimientos de síntesis, el porcentaje de un polimorfo dado puede fluctuar teniendo así un efecto de las propiedades de la sustancia activa y el producto de fármaco acabado de tal manera que ya no cumpla con las especificaciones de la aprobación de fármaco. Por lo tanto, se requiere un control rígido de las especificaciones de procedimiento de síntesis y del producto final, en particular en cuanto a la presencia de cantidades consistentes de formas polimórfícas. Muchas sustancias activas no muestran polimorfismo y la presencia de formas polimórfícas de un nuevo ingrediente activo químico no es fácilmente predecible. Las variaciones en los parámetros de procedimiento pueden conducir a grados variables de la presencia de formas polimórfícas en productos finales que, como se explicó anteriormente, es indeseable. Por lo tanto, el conocimiento de la presencia de formas polimórfícas y su caracterización es una meta altamente deseable de lograr. Muy inesperadamente ahora se ha encontrado que los carbamatos de (S)-(+)-2(fenilo sustituido)-2-hidroxi-etilo se presentan como formas polimórfícas que pueden ser aisladas y caracterizadas. En un aspecto adicional, esta invención provee procedimientos prácticos y reproducibles para preparar estas formas polimórfícas.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula (I): (i) en donde: R es halógeno; R1 y R2 independientemente son hidrógeno o alquilo de Ci- , opcionalmente sustituido con fenilo o fenilo sustituido, en donde el fenilo sustituido tiene sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo de Ci- , alquiloxi de Ci-4, amino, nitro y ciano; caracterizado por (a) reducir un éster de la fórmula: (?) en donde: P es un grupo protector de alcohol apropiado; R3 es alquilo de Ci-4; con un agente reductor de éster a alcohol apropiado, obteniendo así un alcohol de la fórmula: (?1) (b) hacer reaccionar el alcohol de la fórmula (III) compuesto de carbonilo de fórmula (IV) en donde X y Y son grupos residuales apropiados; y subsecuentemente una amina de la fórmula (V) obteniendo así un compuesto de la fórmula: > (c) remover el grupo protector P obteniendo así un compuesto de la fórmula (I). En algunos casos, uno o más de los sustituyentes R , R2 y R3 pueden tener átomos de carbono asimétricos y por lo tanto pueden hacer que los compuestos de la fórmula (I) se presenten en formas estereoisoméricas. Dichas formas estereoisoméricas se pretende que sean abarcadas dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos preferidos de la fórmula (I) son aquellos en donde R es 2-cloro, R1 y R2 son hidrógeno. El grupo P es un grupo protector de alcohol apropiado. Los grupos P preferidos son del tipo éter. Un grupo protector P particularmente preferido es 2-(2-metoxi)propilo. En una modalidad preferida del procedimiento, el compuesto de carbonilo de la fórmula (IV) se selecciona de 1 ,1 '-carbonil-diimidazol y cloroformiato de fenilo. Una modalidad particular del procedimiento es aquella en donde R3 es metilo. Otra modalidad particular del procedimiento es aquella en donde el agente reductor de éster a alcohol apropiado es un hidruro de metal o un hidruro de metal en complejo. En un aspecto adicional, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula en donde R, R1 y R2 son como se define en las reivindicaciones 1 ó 2 y P es un grupo protector de hidroxi apropiado. En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula OP en donde R es como se define en las reivindicaciones 1 ó 2 y P es un grupo protector de hidroxi apropiado. En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula en donde R es como se define en las reivindicaciones 1 ó 2, R3 es alquilo de C -4; y P es un grupo protector de hidroxi apropiado. Se prefieren aquellos compuestos de las fórmulas (IV), (III) o (II) en donde P es 2-(2-metoxi)propilo. También se prefieren aquellos compuestos de la fórmula (II) en donde R3 es metilo. En otro aspecto más, la invención se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula (VI) caracterizado por pasos de procedimiento (a) y (b) como se delineó anteriormente. En otro aspecto, la invención se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula (III) caracterizado por un paso de procedimiento (a) como se delineó anteriormente. En otro aspecto, la invención se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula (II) caracterizado por los pasos de procedimiento (d) y (e) como se delinea más adelante. La invención además provee un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula (I) caracterizado por los pasos de procedimiento (d) y (e) como se delinea más adelante y por los pasos de procedimiento (a), (b) y (c) como se delineó anteriormente. En un aspecto adicional, esta invención se refiere a la presencia de formas polimórficas de los carbamatos de (S)-(+)- 2-(fenilo sustituido)-2-hidroxietilo. En particular se refiere a dos formas polimórficas del compuesto carbamato de 2-(2-clorofenil)-2-(2-(2-metoxi)propil)-etilo. La invención también se refiere a procedimientos para preparar estas formas polimórficas novedosas.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION El tema de la presente invención es un procedimiento para preparar compuestos de la fórmula (I), como se delineó anteriormente, y los intermediarios de las fórmulas (II), (III), (IV), y (V) como se representa y se definió anteriormente. Se prefieren aquellos compuestos e intermediarios como se define aquí en donde R es 2-cloro, R1 y R2 son hidrógeno. El compuesto de la fórmula (I) en donde los sustituyentes tienen los últimos significados también se refieren como 'RWJ-333369' y también pueden ser representados por la fórmula estructural: (I-a) el término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo. "Alquilo de C1-4" define radicales hidrocarburo saturado de cadena recta y ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono tales como metilo, etilo, 1 -propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-butilo, 2-metil-1 -propilo, 2-metil-2-propilo. "Alquiloxi de C1-4" define radicales alquilo de C1-4 enlazados a un átomo de oxígeno tales como metoxi, etoxí, 1-propoxi,, 2-propoxi, 1 -butox¡, 2-butoxi y similares. "Fenilo sustituido" es fenilo que es sustituido con los sustituyentes anteriormente delineados. Preferiblemente, el fenilo sustituido tiene 1 , 2 ó 3 sustituyentes. Un sustituyente preferido es halógeno, muy preferiblemente cloro. P, como se mencionó antes, es un grupo protector de hidroxi apropiado. Preferiblemente se debe seleccionar de tal manera que sea estable en el procedimiento de reducción de (II) a (III) así como el paso de reacción subsecuente de (III) a (IV). El procedimiento de reducción preferido es con hidruros complejos tal como se delinea más adelante, el grupo P debe ser estable hacia estos hidruros compiejos y los productos de reacción de los mismos. La reducción con hidruros complejos requiere condiciones básicas y por lo tanto el grupo P no debe ser segmentado en estas condiciones básicas. El grupo P preferiblemente debe ser removible bajo condiciones acidas que sean tales que la función de carbamato no se divida. Particularmente preferidos son los grupos protectores P que son removibles a un pH que es de aproximadamente 1 o ligeramente mayor. Particularmente útiles son los grupos P de tipo éter. Como ejemplos de P se puede mencionar: éteres metoximetílicos (MOM): que se pueden preparar a partir de cloruro de metoximetilo o dimetilacetal de formaldehído; éteres de tetrahidropirano (éteres de THP) preparados a partir de dihidropirano; éteres de tetrahidrotioipiranilo a partir de dihidrotiopirano; éteres de tetra h id rotura ni lo sustituidos con cloro a partir de 2-clorotetrahidrofurano; éteres de tetrahidrotiofuranilo a partir de dihidrotiofurano; éteres 1 -etoxietílicos a partir de éteres etilvinílicos o cloruro de 1-etoxietilo; éteres 1-metil-1-metoxietílicos a partir de éteres metilvinílicos , que son de interés particular; éteres trifenílicos y derivados apropiados de los mismos que se pueden preparar a partir de los cloruros correspondientes; éteres bencílicos y derivados apropiados de los mismos que se pueden preparar a partir de los bromuros o yoduros correspondientes; éteres 4-metoxitetrahidropiranílicos a partir de 5,6-dihidro-4-metoxi-2H-pirano; éteres 4-metoxitetrahidrotiopiranílicos a partir de 5,6-dihidro-4-metoxi-2H-tiopirano.

Además es ventajoso usar dichos grupos P que no conducen a una mezcla de diaestereómeros, es decir, grupos P sin un centro asimétrico. Bajo ciertas circunstancias, v.gr., dependiendo de la naturaleza del agente reductor, particularmente éteres silílicos se pueden usar como grupos P apropiados, en particular t-butildimetilsililo (TBDMS), trüsopropilsililo, tribencilsililo y similares.

Paso (a): Preparación de 2-(fenilo sustituido)-2-fhidroxi proteqidoVetanol (III) De conformidad con el primer paso del procedimiento de esta invención, el éster (II) se reduce al alcohol correspondiente de la fórmula (III) usando un agente reductor de éster a alcohol apropiado. Este último puede ser un hidruro de metal o un hidruro de metal en complejo tal como hidruro de litio-aluminio o derivados del mismo. Los agentes de reducción particulares para esta reacción son agentes de silano tales como t alquilsilanos, dialquilsilanos, trialcoxisilanos y preferiblemente polimetilhidrogenosiloxano ('PMHS') en presencia de un catalizador adecuado. Los últimos en particular son halogenuros o carboxilatos de metal de transición y preferiblemente el último es un carboxilato de zinc, tal como hexanoato de zinc o un derivado del mismo, muy preferiblemente 2-etilhexanoato de zinc, en presencia de un hidruro de metal tal como un hidruro de metal alcalino o de metal alcalino térreo, o hidruro de aluminio, v.gr., hidruro de litio, sodio, potasio, calcio, o un hidruro en complejo tal como borhidruro o hidruro de aluminio, en particular un borhidruro o hidruro de aluminio de metal alcalino, v.gr., borhidruro o hidruro de aluminio de litio, sodio o potasio. Una combinación de 2-etilhexanoato de zinc y borhidruro de sodio se usan más preferiblemente como la mezcla de catalizador. Esos y agentes de reducción similares se describen en la solicitud de patente WO 96/12694 (1995) y en J. Ulman, The Alembic, 1999, 59, 1 ff. La reacción de este procedimiento se conduce en un solvente adecuado, v.gr., un éter o poliéter, o un hidrocarburo, en particular un hidrocarburo aromático. Ejemplos específicos de solventes adecuados comprenden éter dietílico, éter dipropíiico, éter diisopropílico, éter dibutílico, diglima y tolueno. El agente de reacción se puede formar agitando una mezcla de los agentes ERS A y ERS B en un recipiente de reacción separado (ERS = Sistema de Reducción de Éster), comercialmente disponible de Rohm & Haas). ERS A es una solución de NaBH4 en tetraglima, mientras que ERS B es una solución de Zn(carboxilato)2*H20, en particular de Zn(2-etilhexanoato)2*H20, en tetraglima. ERS A y ERS B preferiblemente se mezclan a temperatura más alta , v.gr., a una temperatura en el intervalo de 50 a 90°C, en particular a 70°C durante un periodo de varios minutos, v.gr., 30 minutos. Subsecuentemente, la mezcla de ERS a y ERS B se añade al éster (II) y ERS C se añade. El ERS C es polimetilhidrogenosiloxano. El agente reductor también se puede generar in situ en el recipiente de reacción, que es particularmente atractivo. En esta variante, el intermediario (II) se disuelve en un solvente adecuado, preferiblemente en tolueno a una temperatura incrementada de 80-90°C. ERS B se añade primero en una porción, seguido por la adición de ERS A también en una porción. Después, inmediatamente ERS C se añade dentro de una hora mientras se controla la temperatura y se mantiene a temperatura mayor, en particularmente a aproximadamente 95°C. El éster de ácido mandélico de partida (II) se prepara como se describe más adelante y se puede aislar y opcionalmente purificar y usarse como tal en el paso de reducción. El éster (II) también se puede mantener disuelto en el solvente en el cual se preparó y usarse como tal en el paso de reducción. Preferiblemente el éster de ácido mandélico sustituido (II) es un éster metílico. En una modalidad particular de este paso de procedimiento, el éster de partida (II) se usa disuelto en el solvente del paso de reacción previo o también se puede disolver en un solvente adecuado, tal como por ejemplo un éter, v.gr., en éter di-n-butílico, o preferiblemente en tolueno. El agente reductor, preparado como se mencionó antes, se añade en una porción a la solución, seguido por la adición de ERS C dentro de una hora. La mezcla de reacción opcionalmente se puede calentar a 90°C antes de la adición de ERS C. Entonces la temperatura se incrementa a 90°C y se mantiene a esa temperatura hasta que un control en proceso muestra una conversión de por lo menos 99%. El tiempo de reacción es de aproximadamente 1 hora.

Después de completarse la reducción, la mezcla se enfría a 15 a 20°C y se hidroliza cuidadosamente primero con metanol y subsecuentemente con una solución acuosa de hidróxido de metal alcalino, que preferiblemente es una solución de NaOH en ligero exceso (v.gr., 1 .3 mol-eq., usando una solución al 30%). Subsecuentemente, la mezcla se pone a reflujo durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 50°C y las capas se separan a temperatura ambiente. La capa orgánica se lava con agua y con NaCI acuoso saturado a temperatura ambiente. La cantidad de ERS C está en el intervalo de 2 a 4, en particular en el intervalo de 2.2 a 3 equivalentes molares, preferiblemente se usan 2.3 equivalentes molares de ERS C. La reacción típicamente se completa después de aproximadamente 1 hora. Después de completarse la reacción de reducción, el exceso de ERS C se puede destruir con un éster adecuado, en particular con acetato de etilo. Después de la adición de dicho éster, la mezcla se agita durante 1 hora y se hidroliza a 90°C mediante la adición de una solución de base acuosa, preferiblemente NaOH o una solución de KOH (v.gr., de 33%) y preferiblemente además con el uso de metanol. El tratamiento adicional comprende la separación de la capa orgánica y lavado con solución básica acuosa (v.gr., solución de KOH de 33%) y con agua. El éster metílico resultante es un aceite, y, si se desea, se puede destilar para purificación.

Paso (b): Preparación de carbamato de 2-(fenilo sustituido)-2-(hidroxi proteqidoVetilo (VI) En este paso, el alcohol de la fórmula (III) se hace reaccionar con un compuesto de carbonilo de la fórmula (TV) en donde X y Y son grupos residuales apropiados. Preferiblemente, uno de X y Y es más reactivo que el otro. X y Y puede ser halógeno, en particular cloro o bromo, pero preferiblemente X y Y son grupos imidazolilo. Si X es halógeno, Y es preferiblemente es un grupo ariloxi o alcoxi. En el último caso (V) es un halogenoformiato de arilo o alquilo. Los grupos arilo particulares en (IV) son fenilo o fenilo sustituido, v.gr., halogenofenilo, o alquilo de C1-4. Un ejemplo preferido de (IV) es cloroformiato de fenilo o 1 ,1 '-carbonil-di¡midazol. La reacción se conduce en un solvente adecuado tal como un hidrocarburo, en particular un hidrocarburo aromático, v.gr., tolueno o en un éter, v,gr., THF. La temperatura de reacción depende de la reactividad del reactivo (IV) pero en general es a temperatura ambiente o menor. En el caso de que se use ?,?'-carbonildiimidazol como reactivo, la reacción preferiblemente se conduce a temperatura ambiente (es decir, a aproximadamente 25°C). La reacción típicamente se completa después de menos de 1 hora, v.gr., después de aproximadamente ½ hora. El producto de reacción de esta reacción generalmente no se aisla; puede estar representado por la siguiente fórmula: (TV-a) en donde Y es como se definió antes y en particular es un grupo imidazolilo, o un grupo ariloxi, v.gr., un grupo fenoxi o fenoxi sustituido. Los intermediarios de la fórmula (IV-a) se consideran novedosos y constituyen una característica adicional de la presente invención. Los intermediarios preferidos de la fórmula (IV-a) son aquellos en donde Y es imidazol-1-ilo. El producto de la reacción anterior, es decir, el intermediario de la fórmula (IV-a), generalmente no se aisla y se hace reaccionar inmediatamente con la amina de la fórmula (V) como se especificó antes. Una amina preferida es amoniaco pero también puede ser una sal de amonio. En ese caso, el amoníaco o una sal de amonio está en un medio acuoso y se añade a la solución de intermediario (IV-a) a temperatura ambiente. La agitación vigorosa se recomienda cuando se usa (V) en medio acuoso, debido al sistema de dos fases. La reacción se termina después de algunas horas, en particular después de aproximadamente 4 horas. La fase orgánica se separa y el producto se puede aislar opcionalmente y purificar. La fase orgánica con el producto (VI) disuelto en el mismo se puede usar como tal en el paso de reacción subsecuente.

Paso c: Preparación de carbamato de 2-(fenilo sustituido)-2-hidroxietilo (I) Este paso de reacción implica la desprotección de la función hidroxi y depende de la naturaleza del grupo P. En donde P es 2-metoxi-2-propilo, la remoción es mediante la adición de un ácido apropiado, v.gr., ácido clorhídrico. En una modalidad preferida, el producto (VI) se usa disuelto en el solvente del paso anterior. Se añade agua y ácido clorhídrico concentrado mientras se agita. Ya después de algunos minutos la reacción casi se completa y el producto final (I) empieza a precipitarse. La mezcla de reacción se agita durante un par de horas, en particular durante aproximadamente 4 horas debido a que de esta manera el producto final se puede filtrar mejor. Subsecuentemente el producto final se filtra y se lava.. El producto final (I) se puede recristalizar a partir de un solvente adecuado tal como un alcohol, v.gr., metanol, preferiblemente con la adición de agua acidificada.

Materiales de partida Los materiales de partida (II) se obtienen mediante un procedimiento que se caracteriza por: (d) una reacción de esterificación de un ácido mandélico apropiadamente sustituido de la fórmula: (VITO, preparando por lo tanto el éster correspondiente de la fórmula (??) en donde en (VIII) y (IX) R y R3 son como se definió antes y R preferiblemente es 2-cloro y/o R3 preferiblemente es metilo; y (e) tratar el éster (IX) con un reactivo adecuado que genere un grupo de protección de hidroxi, preparando así un intermediario de la fórmula en donde R y P son como se definió antes. El éster (IX) se hace reaccionar con un agente apropiado capaz de introducir un grupo protector de hidroxi. Un agente preferido es 2-metoxipropeno. Alternativamente, la secuencia de los pasos anteriores se puede cambiar, es decir, el grupo protector de hidroxi puede ser introducido y subsecuentemente se puede formar el éster.

Paso (d): Preparación de ésteres de ácido mandélico sustituido ÍIX) De conformidad con este paso de reacción, el ácido de partida (VIII) se hace reaccionar en el alcohol el cual se deriva el éster (IX). Típicamente, se usa un alcanol de C - , preferiblemente metanol, produciendo así los ésteres de alquilo de Ci-4 correspondientes o preferiblemente el éster metílico de (VIII). La reacción se conduce con un exceso de un ácido fuerte, preferiblemente un ácido hidrohálico, tal como HCI, en particular con 1 -4 equivalentes molares, preferiblemente con 2.5 equivalentes molares de HCI concentrado. La reacción también funciona con una cantidad catalítica de ácido sulfúrico o también con SOCI2. En el último caso, la reacción es altamente exotérmica, requiriendo mediciones apropiadas para controlar la temperatura. La reacción preferiblemente se conduce a temperatura ambiente o a temperaturas ligeramente incrementadas, preferiblemente no mayores que aproximadamente 30°C. El tiempo de reacción generalmente es menor que aproximadamente 1 hora, v.gr., aproximadamente 30 minutos. El éster resultante (IX) típicamente es un compuesto oleoso que se usa como tal en los pasos del procedimiento subsecuente. En una modalidad preferida, el éster (IX) se mantiene en el solvente en el cual se hizo y se usa posteriormente disuelto en este solvente.

Paso (e): Preparación de ésteres de ácido mandélico sustituido protegido con hidroxi (II) Las condiciones de reacción de este paso dependen de la naturaleza del grupo protector P. En una modalidad preferida, P es 2-metoxi-1-propilo que se deriva de 2-metoxipropeno. Este último se disuelve en un solvente adecuado, en particular el solvente en el cual se conducen los otros pasos de reacción. Esta solución se añade a una solución de intermediario (IX) en un solvente adecuado que ha sido acidificado, v.gr., mediante la adición de ácido clorhídrico, en particular mediante la adición de ácido clorhídrico gaseoso sobre la solución. El pH preferiblemente debe ser bajo, v.gr., pH 1 -2. El solvente del intermediario (IX) preferiblemente debe ser el mismo que aquel en donde el 2-metoxipropeno se disuelve y muy preferiblemente debe ser el mismo que el solvente usado en los otros pasos de reacción. La reacción se completa en menos de 1 hora, normalmente dentro de media hora. El procedimiento de conformidad con la presente invención da el producto final (I) en alto rendimiento y pureza y se puede llevar a escala para lotes de tamaño de producción. Un aspecto particular del procedimiento actual es que deja la integridad estereoquímica intacta del centro asimétrico en el átomo de carbono que tiene la función hidroxi, es decir, el presente procedimiento muestra racemización insignificante o nula. Los diversos productos intermediarios del procedimiento, incluyendo los pasos de preparar los materiales de partida, se pueden aislar y si se desea posteriormente se pueden purificar antes de usarse en el siguiente paso. Alternativamente, todos los pasos del procedimiento, si se desea también incluyendo los pasos para preparar los materiales de partida, pueden ser conducidos en el mismo solvente, es decir, sin aislamiento y purificación opcional de los productos intermediarios. En el último caso puede ser ventajoso destilar algo del solvente o añadir algo del mismo durante uno o más de los pasos de reacción. Un solvente adecuado para una modalidad de solvente del procedimiento es un hidrocarburo aromático, preferiblemente tolueno. También es posible conducir un cierto número de pasos en un solvente y los otros en otro. La conducción del procedimiento completo en un solvente tiene la ventaja particular de que el procedimiento es mucho más simple y puede ser conducido más rápidamente sin tener que desechar o recuperar solventes, lo cual es económicamente ventajoso así como desde un punto de vista ambiental.

Polimorfos La presente invención está dirigida además a estructuras cristalinas novedosas del compuesto de la fórmula (I) en donde R es 2-cloro, R1 y R2 son hidrógeno, dicho compuesto de aquí en adelante siendo referido como compuesto (l-a). Las formas cristalinas del compuesto (l-a) se pueden preparar mediante una recristalización apropiada de la fórmula del compuesto (l-a) a partir de un solvente orgánico adecuado. Dependiendo del procedimiento de recristaiización se puede obtener ya sea la forma A o la forma B. Una forma cristalina del compuesto (l-a) se refiere como "forma A" y se prepara mediante recristalización de compuesto (l-a) a partir de un solvente adecuado. La temperatura en este procedimiento de recristalización se mantiene por abajo de 60°C, en particular por abajo de 50°C. Los solventes adecuados son aquellos en donde el compuesto de la fórmula (l-a) se disuelve a temperatura mayor y es relativamente deficientemente soluble a temperatura más baja, v.gr., a una temperatura menor que 20°C, o menor que 10°C, o incluso menor que 0°C, o -10°C. Los solventes adecuados son los alcanoles inferiores, es decir, los alcandés de C-i-4 y en particular metano!. En un tipo de modalidad, el compuesto (l-a) se disuelve calentando o poniendo bajo reflujo en metanol o calentando en un alcanol inferior. La temperatura de la mezcla no se debe dejar que exceda 60°C. Subsecuentemente, la solución se enfría, preferiblemente en forma lenta, v.gr., al permitir simplemente que se enfríe la solución. A una temperatura de aproximadamente 50°C ya empieza la cristalización. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 5-20 horas, después de lo cual se añade agua acidificada. El agua preferiblemente es acidificada con un ácido fuerte, v.gr., ácido clorhídrico o un ácido similar a un valor de pH de aproximadamente 3 a 4, en particular aproximadamente pH 3.5. La mezcla después se enfría a aproximadamente 0 a 10°C, en particular a aproximadamente 5°C y se agita a esa temperatura durante un periodo sostenido, v.gr., de aproximadamente 1 hora. El producto final cristalino después se filtra y se seca. En un aspecto adicional la presente invención se refiere al compuesto (l-a) predominantemente en la forma A. La invención en particular se refiere al compuesto (l-a) que se presenta como una mezcla de polimorfo, que predominantemente contiene la forma A. Muy en particular, la invención se refiere al compuesto (l-a), que se presenta como una mezcla de polimorfo que contiene por lo menos 90% o más de la forma A, además en particular 95% o más de la forma A, y además en particular 99% o más de la forma A. Por lo tanto, la recristalización del compuesto de la fórmula (l-a) como se describió anteriormente produce una forma cristalina novedosa de (I-a), aquí referida como 'forma A'. El compuesto (l-a) en la forma A tiene una forma cristalina particular, es decir la forma cristalina monoclínica. Una forma cristalina del compuesto (l-a) se refiere como 'forma B' y se prepara mediante recristalización del compuesto (l-a) a partir un solvente adecuado. La temperatura en este procedimiento de recristalización se lleva por arriba de 60°C, en particular por arriba de 70°C. Los solventes adecuados son aquellos en donde el compuesto de la fórmula (l-a) se disuelve a una temperatura mayor y es relativamente deficientemente soluble a temperatura más baja, v.gr., a una temperatura menor que 20°C, o menor que 10°C, o incluso menor que 0°C, o -10°C. Los solventes adecuados son los alcandés inferiores, v.gr., los alcandés de C3-4 y en particular propanol (n-propanol o 2-propanol). Otros solventes adecuados son ésteres tales como acetato de etilo o un solvente similar, o mezclas de los mismos con hidrocarburos halogenados de punto de ebullición más bajo tales como triclorometano o diclorometano, que es preferido. En este caso, preferiblemente el material de partida primero se disuelve en el acetato de etilo después de lo cual se añade el hidrocarburo halogenado. El volumen de hidrocarburo halogenado que se usa es igual a aproximadamente 5 veces (v/v) en relación con el volumen de acetato de etilo, preferiblemente la relación en volumen está en el intervalo de alrededor de 1 :2 a aproximadamente 1 :5, v.gr., puede ser de aproximadamente 1 :3 (acetato de etilo:hidrocarburo halogenado). Solventes adecuados adicionales son polioles, en particular los glicoles tales como etilenglicol, que es preferido, o propilenglicol, butilenglicol y similares. Se puede añadir agua, en particular en donde los polioles se usan como un solvente. Si se añade agua, puede ser acidificada con un ácido fuerte adecuado tal como ácido clorhídrico a un pH bajo, v.gr., un pH que está en el intervalo de 2-5, v.gr., un pH que es de aproximadamente 3. Se puede añadir agua en varias cantidades. Por ejemplo, en donde se usa eíilenglicol o glicoles similares, las relaciones en volumen de glicol a agua añadida están en el intervalo de 1 :1 a aproximadamente 1 :8, o 1 :2 a 1 :5, v.gr., aproximadamente 1 :4 (glicokagua, v/v). En un tipo de modalidad, el compuesto (l-a) se disuelve calentando o poniendo a reflujo en 2-propanol, acetato de etilo o una mezcla de acetato de etilo/diclorometano, muy preferiblemente una mezcla de 1 :3 de acetato de etilo/diclorometano. Subsecuentemente la solución se deja enfriar después de lo cual el producto deseado se cristaliza. Este procedimiento también se puede usar para convertir la forma A, a la forma B, es decir, remplazar el compuesto (l-a) por la forma A en el procedimiento anterior. La forma B también se puede obtener en una forma altamente pura calentando la forma A a aproximadamente 130°C durante un periodo de 60 minutos (experimento DSC) como cristales triclínicos. En un aspecto adicional, la presente invención se refiere al compuesto (l-a) predominantemente en la forma B. la invención en particular se refiere al compuesto (l-a) que se presenta como una mezcla de polimorfo, que predominantemente contiene la forma B. Muy en particular la invención se refiere al compuesto (l-a) que se presenta como mezcla de polimorfo que contiene por lo menos 90% o más de la forma B, además en particular 95% o más de la forma B, además en particular 99% o más de la forma B. Las formas cristalinas novedosas del compuesto de la fórmula (I-a) se pueden caracterizar por sus patrones de difracción en polvo de rayos X respectivos utilizando difractómetros de polvo apropiados, en particular usando la metodología como se delinea en los ejemplos. En un aspecto adicional, esta invención provee un procedimiento para preparar la forma A del compuesto de la fórmula (l-a), o el compuesto de la fórmula (l-a) predominantemente en forma A, dicho procedimiento comprende disolver el compuesto de la fórmula (l-a) en un solvente adecuado, calentando el solvente a una temperatura que es menor que aproximadamente 60°C y mayor que aproximadamente 50°C, y subsecuentemente dejando enfriar dicha solución. Los solventes adecuados son alcoholes, en particular alcanoles de C-M, preferiblemente metanol. En una modalidad particular de este procedimiento, la solución calentada se deja enfriar hasta que aparecen los primeros cristales, en particular la solución se deja enfriar a aproximadamente 50°C dejando que aparezcan los primeros cistales, y subsecuentemente se deja enfriar más, en particular hasta temperatura ambiente. En otro aspecto, esta invención provee un procedimiento para preparar la forma B del compuesto de la fórmula (l-a), o el compuesto de la fórmula (l-a) predominantemente en la forma B, dicho procedimiento comprende la recristalización del compuesto (l-a) a partir de un solvente adecuado a una temperatura de 60°C o mayor, en particular de 70°C o mayor. Los solventes adecuados son, por ejemplo, los alcanoles inferiores, v.gr., los alcanoles de C3-4 y en particular propanol. Otros solventes adecuados son acetato de etilo o mezclas de los mismos con hidrocarburos halogenados de punto de ebullición más bajo tales como diclorometano. Los siguientes ejemplos describen la invención con mayor detalle y se pretende que ilustren la invención, pero no la limiten.

EJEMPLOS Preparación de carbamato de (S)-(+)-2-(2-clorofenii)-2-h¡droxi-etilo (compuesto (1-a)) EJEMPLO 1 Ester metílico de ácido (S)-(+)-2-cloromandélico (intermediario 1) Acido (S)-(+)-2-cloromandélico (100.0 g, 535.9 mmoles) se disuelve a temperatura ambiente en metanol (553.0 g). Después de enfriarse a 10 ± 5°C, se conduce cloruro de hidrógeno gaseoso (55.3 g) sobre la solución durante 30 minutos manteniendo la temperatura por abajo de 25 ± 5°C. El curso de esta reacción y las siguientes reacciones es seguido por CLAR. Se añade ortoformiato de trimetilo (62.6 g, 589.5 mmoles) a 20±5°C a la solución incolora a amarillo claro que se agita durante 30 minutos a la misma temperatura. Posteriormente el solvente y el cloruro de hidrógeno gaseoso se remueven tanto como es posible bajo vacío (40 ± 5°C, 40 + 10 mbars). El residuo oleoso se diluye con tolueno (130 g) y el solvente se remueve nuevamente hasta donde es posible bajo vacío. Se añade tolueno (261 g) y la solución se enfría a 15 ± 5°C.

EJEMPLO 2 Ester metílico de ácido (S)-(+)-2-cloromandélico derivado de 2-metox¡-1- propilo (intermediario 2) Se conduce cloruro de hidrógeno gaseoso (0.55 g, 15 mmoles) sobre la solución (gotas con un valor de pH de 3 a 1-2). En un segundo matraz, se disuelve 2-metoxipropeno (78.0 g, 081.7 mmoles) en tolueno (120 g) a 20 ± 5°C y la solución preparada anterior del intermediario 1 se añade a un intervalo de temperatura de 25±5°C (aproximadamente 30 min). Después de que se completa la adición, la mezcla se agita durante 30 minutos. Se añade trietilamina (14.0 g, 138.3 mmoles) a la solución incolora a amarillo claro, se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos y se diluye con tolueno (402 g) (pH > 8, si no, adición de trietilamina). La mezcla se lava con agua (1 x 150 g), solución acuosa de bicarbonato de sodio (5%, 1 x 150 g) y solución acuosa saturada de cloruro de sodio (1 x 150 g). El secado con sulfato de sodio (aproximadamente 65 g), filtración y remoción de aproximadamente 86 g de tolueno bajo vacío conduce al intermediario 2.

EJEMPLO 3 2-(2-Clorofenil)-2-(2-(2-metoxi)propil)-etanol (intermediario 3) Primero se añade Venpure™ ERS B (13.0 g) y después se añade Venpure™ ERS A (13.0 g) y la mezcla se calienta dentro de 45 minutos a 85±5°C. La aparición de la solución se torna de clara a ligeramente turbia. Se deja gotear Venpute™ ERS C (73.9 g, aproximadamente 1239.4 mmoles) en la solución de tal manera que la temperatura es de 95±5°C (aproximadamente 45 minutos, es posible el retraso del inicio de la reacción exotérmica). La reacción se termina 15 minutos después del final del goteo lo que también está indicado por un aspecto lechoso a gris adicional (del zinc) en la mezcla. Si no, se añaden 7.0 g adicionales de cada uno de Venpure™ ERS B y Venpure™ ERS A dierctamente a la mezcla de reacción y todo se calienta hasta que se completa la conversión. La solución se enfría a 15 ± 5°C y se añade metanol (30 g) (evolución de hidrógeno). Se añade gota a gota solución acuosa de hidróxido de sodio (30%, 238.0 g) mientras se mantiene la temperatura por abajo de 20°C (aproximadamente 30 min, por arriba de 25°C, se observa una espuma violeta). Después de que se termina la adición, la mezcla de dos fases se calienta durante 1 hora a 50 ± 5°C y el precipitado previamente formado se disuelve ahora. Las fases se separan después de enfriarse a temperatura ambiente y la fase orgánica incolora se lava con agua (1 x 200 g) y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (1 x 200 g). El secado con sulfato de sodio (aproximadamente 65 g), filtración y remoción de aproximadamente 180 g de solvente bajo vacío da una solución de intermediario 3.

EJEMPLO 4 Carbamato de 2-(2-clorofenil)-2-(2-(2-metoxi)propil)-etilo (intermediario 5) A la solución obtenida en el ejemplo 3, se añade una suspensión de 1 ,1'-carbonil-diimidazol (103.8 g, 641.4 mmoles) en tolueno (180 g) dentro de 30 minutos a una temperatura en el intervalo de 25±5°C. La conversión de 1 -imodazolil-1 '-[2-(2-clorofenil)-2-[2-(2-metoxipropil]-etoxicarbonilo (intermediario 4) entonces se completa. Se añade tolueno (200 g) y una solución acuosa de hidróxido de amonio (25%, 364 g). Después de 3 horas de agitación vigorosa a temperatura ambiente, las fases se separan y la fase orgánica que contiene intermediario 5 se lava con agua (1 x 200 g) y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (1 x 200 g).

EJEMPLO 5 Preparación del compuesto (t-a) A la fase orgánica que contiene el intermediario 5, preparado como se describió anteriormente, se añade agua (160 g) y ácido clorhídrico acuoso concentrado (39 g) generando un valor de pH <1 .0. El compuesto (l-a) empieza a precipitarse mientras se agita después de 5 minutos a temperatura ambiente. Después de 4 horas, el producto se filtra, la torta de filtro se lava con agua (3 x 75 g) y con tolueno (3 x 44 g) 96.9 g de compuesto (I-a) (pureza de 99.8%, prueba de 99.0% determinada por CLAR, ee >99.9% determinado por CLAR quiral, 444.8 mmoles, rendimiento global 83.0%) después del secado (50±5°C, 40±10 mbars).

EJEMPLO 6 Preparación de la forma A del compuesto (l-a) Este material del ejemplo anterior se suspende en metanol (1 15 g) y después de calentarse a reflujo, la solución formada se filtra en caliente, se enfría a temperatura ambiente y se agita durante 15-20 horas a esta temperatura. Se añade agua (577 g) que contiene ácido clorhídrico concentrado acuoso (aproximadamente 13 mg, valor de pH de la solución es 3.7±0.2). La mezcla se enfría a 5±5°C, se agita durante 2 horas a la misma temperatura, y después se filtra. La torta de filtro se lava con agua (3 x 30 g). Después de secarse (50±5°C, 50±10 mbars), se obtienen 93.0 g de la forma A del compuesto (I-a) (pureza de 100%, prueba de 99.7%, ee >99.9%, 430.0 mmoles, rendimiento global de 80.2%) como agujas incoloras.

EJEMPLO 7 Determinación de la forma polimórfica por difractometría de rayos X en polvo Preparación de la muestra Aproximadamente de 0.5 a 1 g de muestra se prensa suavemente en un contenedor de muestra de polvo para obtener una superficie lisa bien definida.

Instrumento Se usa un sistema de difractómetro de polvo controlado por computadora APD1700 (Philips) con una ranura de divergencia automatizada y monocromador secundario o equipo equivalente.

Condiciones de registro Radiación de cobre: Kai = 0.15406 y Ka2 = 0.15444 nm Voltaje: 40 kV Corriente: 30 mA Ranura de divergencia: automatizada Ranura receptora: 0.1 ° Monocromador secundario de grafito para contador proporcional de Cu-Ka1 XE El conteo empieza a 1.5° 2T y procede en los pasos de 0.02° 2T hasta alcanzar 40° 2T. El tiempo de conteo por intervalo es de 3 segundos y el tiempo de registro total es de 2 horas 50 minutos. La forma A del compuesto de la fórmula (l-a) se puede caracterizar por su patrón de difracción de rayos X, que comprende ios picos mayores como se lista en el cuadro 1 en los ejemplos.

CUADRO 1. Picos de difracción de rayos X en polvo de la forma A La forma B del compuesto de la fórmula (II) se puede caracterizar por su patrón de difracción de rayos X, que comprende los picos mayores como se lista en el cuadro 2.

Forma A: Angulo Valor d Intensidad -Theta° Angstrom Cps % 9.217 9.58681 4610 100.0 10.506 8.41395 108 2.3 14.954 5.91952 986 21 .4 17.375 5.09990 1501 32.6 18.435 4.80892 3287 71.3 20.028 4.42979 884 19.2 20.720 4.28343 286 6.2 21 .045 4.21801 2535 55.0 22.205 4.00026 80.1 1.7 23.257 3.82165 1248 27.1 24.954 3.56544 494 10.7 25.715 3.46166 1776 38.5 26.093 3.41233 684 14.8 27.379 3.25489 3953 85.8 27.689 3.21908 954 20.7 29.339 3.04172 163 3.5 30.134 2.96333 517 1 1.2 31.480 2.83961 129 2.8 31 .780 2.81347 310 6.7 32.139 2.78287 113 2.4 32.880 2.72180 318 6.9 33.097 2.70446 337 7.3 34.664 2.58570 479 10.4 35.170 2.54967 972 21.1 35.500 2.52667 464 10.1 35.995 2.49305 109 2.4 36.700 2.44679 250 5.4 36.958 2.43029 374 8.1 37.314 2.40791 1034 22.4 38.349 2.34527 408 8.9 39.222 2.29508 161 3.5 39.683 2.26945 310 6.7 EJEMPLO 8 Preparación de la forma B del compuesto (l-a) 5.0 g (19.0 mmoles) de RWJ-333369 de partida (polimorfo A) se disuelve en 4.75 g de 2-propanol calentando a reflujo. La solución se enfria a temperatura ambiente dentro de 30 minutos después de lo cual la sustancia se cristaliza. Después de agitación adicional a 4°C durante 1 hora, el producto se filtra y se seca a 80DC y 20 mbars durante 8 horas. Rendimiento: 4.0 g (15.2 mmoles, 80%) de forma polimórfica B.

-Theta Valor d Intensidad Int. Reí. 9.13 9.686 486.0 0.324 10.38 8.522 198.0 0.132 12.81 6.910 334.0 0.223 15.04 5.890 507.0 0.338 15.92 5.567 153.0 0.102 17.32 5.120 594.0 0.396 18.31 4.845 694.0 0.463 18.58 4.775 282.0 0.188 19.37 4.582 239.0 0.159 20.04 4.431 326.0 0.217 20.81 4.268 864.0 0.576 21.72 4.092 324.0 0.216 22.15 4.013 1500.0 1.000 23.25 3.826 661.0 0.441 24.94 3.570 416.0 0.277 25.64 3.474 516.0 0.344 27.20 3.278 1044.0 0.696 27.59 3.233 506.0 0.337 28.23 3.161 216.0 0.144 28.56 3.125 221.0 0.147 29.44 3.034 208.0 0.139 30.34 2.946 328.0 0.219 30.83 2.900 314.0 0.209 31.77 2.816 259.0 0.173 32.13 2.786 200.0 0.133 32.68 2.740 335.0 0.223 33.04 2.711 276.0 0.184 34.30 2.614 207.0 0.138 34.81 2.577 621.0 0.414 35.29 2.543 244.0 0.163 35.91 2.501 243.0 0.162 36.36 2.471 189.0 0.126 37.08 2.424 412.0 0.275 37.66 2.388 349.0 0.233 38.55 2.335 431.0 0.287 39.09 2.304 321.0 0.214

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES Un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula en donde: R es halógeno; R y R2 independientemente son hidrógeno o alquilo de C -4, opcionalmente sustituido con fenilo o fenilo sustituido, en donde el fenilo sustituido tiene sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo de C-M, alquiloxi de Ci-4, amino, nitro y ciano; caracterizado por (a) reducir un éster de la fórmula: (?) en donde: P es un grupo protector de alcohol apropiado; R3 es alquilo de C1-4; con un agente reductor de éster a alcohol, obteniendo así un alcohol de la fórmula: (III) (b) hacer reaccionar el alcohol de la fórmula (III) con un compuesto de carbonilo de fórmula (IV) en donde X y Y son grupos residuales apropiados; y subsecuentemente con una amina de la fórmula (V) obteniendo así un compuesto de la fórmula (VD; (c) remover el grupo protector P obteniendo así un compuesto de la fórmula (I).
2. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R es 2-cloro, R1 y R2 son hidrógeno.
3. - El procedimiento de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado además porque el grupo protector de alcohol se selecciona de 2-(2-metoxi)propilo.
4. - El procedimiento de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado además porque el compuesto de carbonilo de la fórmula (V) se selecciona de diimidazolilcarbonilo, arilo o halogenoformiato de arilo sustituido.
5.- El procedimiento de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado además porque R3 es metilo.
6.- El procedimiento de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado además porque el agente reductor de éster a alcohol apropiado es un hidruro de metal o un hidruro de metal en complejo.
7.- Un compuesto de la fórmula ( i); en donde R, R1 y R2 son como se define en las reivindicaciones 1 ó 2 y P es un grupo protector de hidroxi apropiado.
8.- Un compuesto de la fórmula (??) en donde R es como se define en las reivindicaciones 1 ó 2 y P es un grupo protector de hidroxi apropiado.
9.- Un compuesto de la fórmula (?) en donde R es como se define en las reivindicaciones 1 ó 2, R3 es alquilo de Ci-4; y P es un grupo protector de hidroxi apropiado.
10. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7-9, caracterizado además porque P es 2-(2-metoxi)propilo.
11. - El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 7 ó 10, caracterizado además porque R3 es metilo.
12. - Un compuesto de la fórmula en donde: R es halógeno; R1 y R2 independientemente son hidrógeno o alquilo de C-1-4, opcionalmente sustituido con fenilo o fenilo sustituido, en donde el fenilo sustituido tiene sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo de C-i-4, alquiloxi de C-M, amino, nitro y ciano; caracterizado porque el compuesto de la fórmula (I) está en forma cristalina monociínica.
13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque R es 2-cloro, y R1 y R2 son hidrógeno, dicho compuesto siendo representado por la fórmula (I-a)
14.- El compuesto de la fórmula (l-a) de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque comprende los siguientes picos de difracción en polvo de rayos X: Angulo (2-Theta°): 9.217, 10.506, 14.954, 17.375, 18.435, 20.028, 20.720, 21.045, 22.205, 23.257, 24.954, 25.715, 26.093, 27.379, 27.689, 29.339, 30.134, 31.480, 31 .780, 32.139,
32.880, 33.097, 34.664, 35.170, 35.500, 35.995, 36.700, 36.958, 37.314, 38.349, 39.222, 39.683; Valor d (Angstrom): 9.58681 , 8.41395, 5.91952, 5.09990, 4.80892, 4.42979, 4.28343, 4.21801 , 4.00026, 3.82165, 3.56544, 3.46166, 3.41233, 3.25489, 3.21908, 3.04172, 2.96333, 2.83961 , 2.81347, 2.78287, 2.72180, 2.70446, 2.58570, 2.54967, 2.52667, 2.49305, 2.44679, 2.43029, 2.40791 , 2.34527, 2.29508, 2.26945; Intensidad (Cps): 4610, 108, 986, 1501 , 3287, 884, 286, 2535, 80.1 , 1248, 494, 1776, 684, 3953, 954, 163, 517, 129, 310, 1 13, 318, 337, 479, 972, 464, 109, 250, 374, 1034, 408, 161 , 310; %: 100.0, 2.3, 21.4, 32.6, 71.3, 19.2, 6.2, 55.0, 1.7, 27.1 , 10.7, 38.5, 14.8, 85.8, 20.7, 3.5, 1 1 .2, 2.8, 6.7, 2.4, 6.9, 7.3, 10.4, 21.1 , 10.1 , 2.4, 5.4, 8.1 , 22.4, 8.9, 3.5, 6.7, respectivamente. 15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque está sustancialmente libre de otras formas polímórficas del compuesto de la fórmula (l-a).
16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque está sustancialmente libre de otras formas polímórficas del compuesto de la fórmula (l-a).
17. - El compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque el compuesto de la fórmula (I-a) es una forma cristalina triclínica.
18. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque R es 2-cloro, y R1 y R2 son hidrógeno, dicho compuesto siendo representado por la fórmula: (l-a)
19. - El compuesto de la fórmula (l-a) de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque comprende los siguientes picos de difracción en polvo de rayos X: 2-Theta: 9.13, 10.38, 12.81 , 15.04, 15.92, 17.32, 18.31 , 18.58, 19.37,
20.04, 20.81 ,
21.72,
22.15,
23.25,
24.94,
25.64, 27.20, 27.59, 28.23, 28.56, 29.44, 30.34, 30.83, 31.77, 32.13, 32.68, 33.04, 34.30, 34.81 , 35.29, 35.91 , 36.36, 37.08, 37.66, 38.55, 39.09; Valor d: 9.686, 8.522, 6.910, 5.890, 5.567, 5.120, 4.845, 4.775, 4.582, 4.431 , 4.268, 4.092, 4.013, 3.826, 3.570, 3.474, 3.278, 3.233, 3.161 , 3.125, 3.034, 2.946, 2.900, 2.816, 2.786, 2.740, 2.711 , 2.614, 2.577, 2.543, 2.501 , 2.471 , 2.424, 2.388, 2.335, 2.304; Intensidad: 486.0, 198.0, 334.0, 507.0, 153.0, 594.0, 694.0, 282.0, 239.0, 3
26.0, 864.0, 324.0, 1500.0, 661.0, 416.0, 516.0, 1044.0, 506.0, 216.0, 221.0, 208.0, 328.0, 314.0, 259.0, 200.0, 335.0, 276.0, 207.0, 621.0, 244.0, 243.0, 189.0, 412.0, 349.0, 431.0, 321.0; Int. Reí.: 0.324, 0.132, 0.223, 0.338, 0.102, 0.396, 0.463, 0.188, 0.159, 0.217, 0.576, 0.216, 1 .000, 0.441 , 0.277, 0.344, 0.696, 0.337, 0.144, 0.147, 0.139, 0.219, 0.209, 0.173, 0.133, 0.223, 0.184, 0.138, 0.414, 0.163, 0.162, 0.126, 0.275, 0.233, 0.287, 0.214, respectivamente. 20. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque está sustancialmente libre de otras formas polimórficas del compuesto de la fórmula (l-a). 21 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque está sustancialmente libre de otras formas polimórficas del compuesto de la fórmula (l-a).