KR100945720B1

KR100945720B1 - 2-(치환된 페닐)-2-하이드록시-에틸 카바메이트의 제조방법

Info

Publication number: KR100945720B1
Application number: KR1020047009272A
Authority: KR
Inventors: 레이맥스; 오텐토마스; 코레이다니엘
Original assignee: 오르토-맥네일 파마슈티칼, 인코퍼레이티드
Priority date: 2001-12-21
Filing date: 2002-12-19
Publication date: 2010-03-05
Also published as: CN101343243A; KR20040068588A; EA007741B1; KR20100134082A; ZA200405782B; EA200400850A1; CA2752518A1

Abstract

본 발명은 (S)-(+)-2-(치환된 페닐)-2-하이드록시-에틸 카바메이트를 제조하기 위한 신규한 방법 및 이 방법에 사용되는 신규한 중간체에 관한 것이다. 또한, 상기한 카바메이트의 다형태 및 다형태를 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

2-(치환된 페닐)-2-하이드록시-에틸 카바메이트의 제조방법{Process for preparing 2-(substituted phenyl)-2-hydroxy-ethyl carbamates}

발명의 간단한 설명

본 발명은 (S)-(+)-2-(치환된 페닐)-2-하이드록시-에틸 카바메이트를 제조하기 위한 신규한 방법 및 이 방법에 사용되는 신규한 중간체에 관한 것이다. 또한, 상기한 카바메이트의 다형태에 관한 것이다.

발명의 배경

2-(치환된 페닐)-2-하이드록시-에틸 카바메이트 및 그의 이성체가 중추신경계 질환, 특히 경련, 간질, 발작, 근육연축, 신경병증성 통증 및 편두통을 치료는데 유용한 화합물로서 WO-97/26241에 상응하는 US-5,698,588 및 US-5,854,283에 개시되어 있다. 이들 화합물은 벤질 위치에 비대칭 탄소원자를 가지고 있으며, 이 비대칭 탄소원자는 페닐 환에 인접한 지방족 탄소원자이다. 이 비대칭 탄소원자는 바람직하게는 S-배위로 존재한다. 이들 카바메이트 가운데 바람직한 화합물은 RWJ-333369라 불리는 (S)-(+)-2-(2-클로로페닐)-2-하이드록시-에틸 카바메이트이다. 이 화합물 및 이와 유사한 할로겐화 2-페닐-1,2-에탄디올 카바메이트의 광학적으로 순수한 형태가 US-6,127,412 및 US-6,103,759에 개시되어 있다.

이들 화합물은 적절히 치환된 페닐-1,2-에탄디올을 디메틸카보네이트와 반응시켜 상응하는 페닐-1,2-에탄디올 카보네이트를 수득한 후, 적합한 아민과 반응시켜 생성된 카바메이트의 두 레지오이성체를 수득하고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리함으로써 제조된다. 입체화학적으로 순수한 화합물은 마찬가지로 에난티오머적으로 순수한 출발물질로부터 출발하여 제조된다. 이 방법에 의해 두 레지오이성체 생성물의 혼합물이 생성되며, 수율에 악영향을 미치는 이들중 하나는 제거될 필요가 있다. 레지오 이성체 최종 생성물은 모두 특히 대규모 제조시 성가신 공정인 크로마토그래피에 의해 분리된다.

본 발명의 목적은 상기와 같은 분리 공정 및 수반되는 원치않는 레지오이성체의 손실을 피할 뿐만아니라 고수율 및 고순도, 특히 에난티오머적으로 고순도의 최종 생성물을 생성하는 방법을 제공하는 것이다. 다른 목적은 큰 사이즈의 제조 배치(batch)까지 확대될 수 있는 방법 및 제조가 용이하거나 상업적으로 입수가능한 출발물질을 사용하는 방법을 제공하는 것이다. 또 다른 목적은 비용효율이 높고, 제거하기가 위험하거나 어려운 부산물을 발생시키지 않는 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 다른 목적은 한정된 수의 정제 단계를 가진 방법, 특히 중간체의 일부 또는 모두가 정제될 필요가 없는 방법을 제공하는 것이다. 또 다른 목적은 과량의 출발 물질 및 용매가 사용되지 않도록 하는 방법을 제공하는 것이다.

이들 목적은 본 발명의 방법에 의해 달성된다.

약제학적 활성 성분으로도 불리는 약제 원료은 다형태로 생성될 수 있다. 거의 모든 경우, 특정 다형태는 특이한 다형태를 생성하지 않는 활성성분 또는 활 성 성분의 또 다른 다형태에 비해 상이한 성질을 가진다. 용해성, 안정성, 유동성, 취급성, 압축성 등이 연관되어 있는 한 성질은 다를 수 있다. 이들 차이점이 최종 또는 완성된 제형 뿐만 아니라 활성 성분으로 제조된 제제의 성질에 영향을 미치는 것으로 알려져 있다. 많은 나라에서 약품 승인에 책임이 있는 관계 당국은 다형태의 동정 및 관리를 비롯한 각각의 약품에 사용되는 활성 성분의 모든 특성을 요한다. 완성품으로 존재할 경우, 약물 승인 당국은 활성 물질의 제조업자들에게 존재하는 경우 다양한 각각의 다형태의 퍼센트가 배치 및 약제 원료 승인 명시사항에 일치되도록 합성 방법을 관리하도록 요구한다. 합성 방법이 관리되지 않으면, 제시된 다형체의 퍼센트가 변하고, 따라서 활성 물질 및 약물 완제품의 특성이 더이상 약물 승인 명시사항을 충족하지 않도록 작용한다. 따라서, 특히 일정한 양의 다형태가 존재하는 한, 합성 방법의 명시사항 및 최종 생성물이 강하게 관리할 필요가 있다.

많은 활성 물질은 다형체성를 나타내지 않으며, 신규한 화학적 활성 성분의 다형태가 존재하는지를 쉽게 예측할 수 없다. 방법 파라미터를 변화시키면, 상기 설명된 바와 같이 바람직하지 못한 생성물에서의 다형태의 존재 정도를 변화시킬 수 있다.

예상외로, 본 발명에 이르러, (S)-(+)-2-(치환된 페닐)-2-하이드록시-에틸 카바메이트가 분리될 수 있고 특징이 될 수 있는 다형태로 생성될 수 있음이 밝혀졌다.

발명의 요약

본 발명은,

(a) 화학식 (II)의 에스테르를 적합한 에스테르-대-알콜 환원제로 환원시켜 화학식 (III)의 알콜을 얻고;

(b) 화학식 (III)의 알콜을 화학식 (IV)의 카보닐 화합물과 반응시킨 다음; 화학식 (V)의 아민과 반응시켜 화학식 (VI)의 화합물을 얻고;

(c) 보호그룹 P를 제거하여 화학식 (I)의 화합물을 수득함을 특징으로 하여 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:

상기 식에서,

R은 할로이고;

R¹ 및 R²는 독립적으로 수소, 또는 페닐 또는 치환된 페닐로 임의로 치환된 C_1-4 알킬이며, 여기서 치환된 페닐은 할로겐, C_1-4 알킬, C_1-4 알킬옥시, 아미노, 니트로 및 시아노에서 선택된 치환체를 가지며;

P는 적합한 알콜-보호 그룹이고;

R³은 C_1-4 알킬이며;

X 및 Y는 적합한 이탈 그룹이다.

일부의 경우, 치환체 R¹, R² 및 R³중 하나 이상이 비대칭 탄소원자를 가질 수 있으며, 따라서 화학식 (I)의 화합물을 입체이성체 형태로 생성할 수 있다. 이와 같은 입체이성체 형태는 본 발명의 범위내에 포함되는 것으로 의도된다.

바람직한 화학식 (I)의 화합물은 R이 2-클로로이고, R¹ 및 R²가 수소인 것들이다.

그룹 P는 적합한 알콜 보호 그룹이다. 바람직한 그룹 P는 에테르 타입이다. 특히 바람직한 보호 그룹 P는 2-(2-메톡시)프로필이다.

바람직한 수행 방법에서, 화학식 (IV)의 카보닐 화합물은 1,1'-카보닐-디이미다졸 및 페닐 클로로포르미에이트에서 선택된다.

특정 수행 방법은 R³이 메틸인 것이다.

또 다른 특정 수행 방법은 적합한 에스테르-대-알콜 환원제가 금속 하이드라이드 또는 복합 금속 하이드라이드인 것이다.

추가의 측면에서, 본 발명은 화학식 (VI)의 화합물에 관한 것이다:

상기 식에서,

R, R¹ 및 R²는 청구항 1 또는 2 항에 정의된 바와 같고,

P는 적합한 하이드록시-보호 그룹이다.

다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (III)의 화합물에 관한 것이다:

상기 식에서,

R은 청구항 1 또는 2 항에 정의된 바와 같고,

P는 적합한 하이드록시-보호 그룹이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (II)의 화합물에 관한 것이다:

상기 식에서,

R은 청구항 1 또는 2 항에 정의된 바와 같고, R³는 C_1-4 알킬이며;

P는 적합한 하이드록시-보호 그룹이다.

P가 2-(2-메톡시)프로필인 화학식 (IV), (III) 또는 (II)의 화합물이 바람직하다.

R³이 메틸인 화학식 (II)의 화합물이 또한 바람직하다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 상술한 바와 같은 방법 단계 (a) 및 (b)를 특 징으로 하는 화학식 (VI)의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 상술한 바와 같은 방법 단계 (a)를 특징으로 하는 화학식 (III)의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 후술하는 방법 단계 (d) 및 (e)를 특징으로 하는 화학식 (II)의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 후술하는 방법 단계 (d) 및 (e) 및 상술한 바와 같은 방법 단계 (a), (b) 및 (c)을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물의 제조방법을 제공한다.

추가의 측면에서, 본 발명은 (S)-(+)-2-(치환된 페닐)-2-하이드록시-에틸 카바메이트의 다형태의 존재에 관한 것이다. 특히, 화합물 2-(2-클로로페닐)-2-(2-(2-메톡시)프로필)-에틸 카바메이트의 두 다형태에 관한 것이다.

본 발명은 또한 이들 신규한 다형태를 제조하는 방법에 관한 것이다.

발명의 상세한 설명

본 발명의 대상은 상술한 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 상기에 표시되고 정의된 바와 같은 화학식 (II), (III), (IV) 및 (V)의 중간체를 제조하는 방법이다.

R이 2-클로로이고, R¹ 및 R²가 수소인 본원에 정의된 화합물 및 중간체가 바람직하다. 치환체가 후자의 의미를 갖는 화학식 (I)의 화합물은 또한 'RWJ- 333369'라 불리며, 화학식 (I-a)로 나타내어질 수 있다:

용어 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미한다.

"C_1-4 알킬"은 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸, 2-메틸-1-프로필, 2-메틸-2-프로필과 같이 1 내지 4 개의 탄소원자를 가진 직쇄 및 측쇄 포화 탄화수소 래디칼을 정의한다.

"C_1-4 알킬옥시"는 메톡시, 에톡시, 1-프로폭시, 2-프로폭시, 1-부톡시, 2-부톡시 등과 같이 산소 원자에 연결된 C_1-4 알킬을 정의한다.

"치환된 페닐"은 상술한 치환체로 치환된 페닐이다. 바람직하게도, 치환된 페닐은 1, 2 또는 3 개의 치환체를 가진다. 바람직한 치환체는 할로겐, 더욱 특히는 클로로이다.

상기 언급된 P는 적합한 하이드록시 보호그룹이다. 바람직하게는, (II) 내지 (III)의 환원 공정 및 후속하는 (III) 내지 (VI)의 반응 단계에서 안정하도록 선택되어야 한다. 후술하는 복합 하이드라이드를 사용하는 환원 공정이 바람직하며, 그룹 P는 이들 복합 하이드라이드 및 그로부터의 반응 생성물에 대해 안정해야한다. 복합 하이드라이드에 의한 환원은 염기성 조건을 요하며, 이로써 그룹 P는 이들 염기성 조건에서 분해되어서는 안된다. 그룹 P는 바람직하게는 카바메이트 기능이 분열되지 않는 것과 같이 산성 조건하에서 제거될 수 있어야 한다. 약 1 또는 조금 높은 pH에서 제거가능한 보호 그룹 P가 특히 바람직하다.

에테르 타입의 그룹 P가 특히 유용하다. P의 예로는

메톡시메틸클로라이드 또는 포름알데히드 디메틸아세탈로부터 제조될 수 있는 메톡시메틸 에테르(MOM);

디하이드로피란으로부터 제조된 테트라하이드로피란 에테르(THP 에테르);

디하이드로티오피란으로부터의 테트라하이드로티오피라닐 에테르;

2-클로로테트라하이드로푸란으로부터의 클로로 치환된 테트라하이드로푸라닐 에테르;

디하이드로티오푸란으로부터의 테트라하이드로티오푸라닐 에테르;

에틸비닐 에테르 또는 1-에톡시에틸 클로라이드로부터의 1-에톡시에틸 에테르;

메틸비닐 에테르로부터의 1-메틸-1-메톡시에틸 에테르가 언급될 수 있으며,

트리페닐 에테르 및 상응하는 클로라이드로부터 제조될 수 있는 그의 적합한 유도체;

벤질 에테르 및 상응하는 브로마이드 또는 요오다이드로부터 제조될 수 있는 그의 적합한 유도체;

5,6-디하이드로-4-메톡시-2H-피란으로부터의 4-메톡시테트라하이드로피라닐 에테르;

5,6-디하이드로-4-메톡시-2H-티오피란으로부터의 4-메톡시테트라하이드로티 오피라닐 에테르가 특히 유용하다.

디아스테레오머의 혼합물을 생성하지 않는 그룹 P, 즉 비대칭 중심을 갖지 않는 P 그룹을 사용하는 것이 더욱 유리하다. 특정 조건 하에서, 예를 들어 환원제의 성질에 따라, 특정의 실릴 에테르, 특히 t.부틸디메틸실릴(TBDMS), 트리이소프로필실릴, 트리벤질실릴 등이 적합한 그룹 P로서 사용될 수 있다.

단계 (a): 2-(치환된 페닐)-2-(보호된 하이드록시)-에탄올(III)의 제조

본 발명에 따른 방법의 제 1 단계에 따라, 에스테르(II)는 적합한 에스테르-대-알콜 환원제를 사용하여 상응하는 화학식 (III)의 알콜로 환원된다. 환원제는 금속 하이드라이드 또는 복합 금속 하이드라이드, 예컨대 리튬 알루미늄 하이드라이드 또는 그의 유도체일 수 있다.

이 반응에 대한 특정의 환원제는 실란 제제, 예컨대 트리알킬실란, 디알킬실란, 트리알콕시실란, 및 바람직하게는 적합한 촉매의 존재하에 폴리 메틸하이드로겐실록산("PMHS")이다. 후자는 특히 금속 하이드라이드, 예컨대 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 하이드라이드, 또는 알루미늄 하이드라이드, 예를 들어, 리튬, 소듐, 포타슘, 칼슘 하이드라이드, 또는 복합 하이드라이드, 예컨대 보로하이드라이드 또는 알루미늄 하이드라이드, 특히 알칼리 금속 보로하이드라이드 또는 알루미늄하이드라이드, 예를 들어, 리튬, 소듐 또는 포타슘 보로하이드라이드 또는 알루미늄 하이드라이드의 존재하에 전이금속 할로게나이드 또는 카복실레이트, 바람직하게는 아연 카복실레이트, 예컨대 아연 헥사노에이트 또는 그의 유도체, 더욱 바람직하게는 아연 2-에틸헥사노에이트이다. 아연 2-에틸헥사노에이트 및 소듐 보로하이드라이드의 배합물이 촉매 혼합물로서 가장 바람직하게 사용된다. 이들 및 유사한 환원제가 특허출원 WO96/12694 (1995) 및 J. Ulman, The Alembic, 1999, 59, 1 ff에 개시되어 있다.

이 방법 단계의 반응은 적합한 용매, 예를 들어 에테르 또는 폴리에테르, 또는 하이드로카본, 특히 방향족 하이드로카본중에서 수행된다. 적합한 용매의 구체적인 예로는 디에틸 에테르, 디프로필 에테르, 디이소프로필 에테르, 디부틸 에테르, 디글림 및 톨루엔이 포함된다.

환원제는 별도의 반응 용기에서 제제 ERS A 및 ERS B의 혼합물을 교반함으로써 형성될 수 있다(ERS=에스테르 환원 시스템, Rohm & Haas로부터 상업적으로 입수가능). ERS A는 테트라글림중의 NaBH₄ 용액인 반면, ERS B는 테트라글림중의 Zn(카복실레이트)₂*H₂O, 특히 Zn(2-에틸헥사노에이트)₂*H₂O 용액이다. ERS A 및 ERS B를 바람직하게는 고온, 예를 들어 50 내지 90 ℃ 범위의 온도, 특히 70 ℃에서 수 분간, 예를 들어 30 분간 혼합한다. 이어, ERS A 및 ERS B 혼합물을 에스테르(II)에 첨가한 다음, ERS C도 또한 일부분씩 첨가한다. ERS C는 폴리 메틸하이드로겐실록산이다.

환원제는 또한 특히 흥미로운 반응 용기에서 동일계로 생성될 수 있다. 이 변형법에서, 중가체(II)를 적합한 용매, 바람직하게는 톨루엔에 80-90 ℃의 승온에서 용해시킨다. ERS B를 먼저 일부분씩 첨가한 다음 ERS A도 일부분씩 첨가한다. 그후, 곧바로 ERS C를 온도를 조절하고 고온, 특히 약 95 ℃에서 유지하면서 1 시간 이내에 첨가한다.

출발물질인 만델린산 에스테르(II)를 이후 기술되는 바와 같이 제조하고, 분리 및 임의로 정제하여 그대로 환원 단계에 사용할 수 있다. 에스테르(II)는 이것이 제조된 용매에 용해시켜 두고, 그대로 환원 단계에 사용할 수 있다.

바람직하게는, 치환된 만델산 에스테르(II)는 메틸 에스테르이다.

이 방법 단계의 특정 수행에서, 출발물질인 에스테르(II)는 이전 반응 단계의 용매에 용해시켜 사용되거나, 적합한 용매, 예컨대 에테르, 예를 들어 디-n-부틸에테르, 또는 바람직하게는 톨루엔 중에 용해시킬 수 있다. 상기와 같이 제조된 환원제는 용액에 일부분씩 첨가되고, 그후 ERS C가 1 시간내에 첨가된다. 반응 혼합물은 ERS C를 첨가하기 전에 90 ℃로 임의로 가열될 수 있다. 그후, 온도를 90 ℃로 올리고, 공정-제어가 최소 99%의 전환율을 나타낼 때까지 이 온도를 유지한다. 반응시간은 약 1 시간이다. 환원이 완료된 후, 혼합물을 15 내지 20 ℃로 냉각시키고, 먼저 메탄올 및 이어 알칼리 금속 하이드록사이드 수용액, 바람직하게는 과량(예를 들어 30% 용액을 사용하는 경우, 1.3 몰당량)의 NaOH 용액으로 조심스럽게 가수분해시킨다.

이어, 혼합물을 약 50 ℃에서 약 1 시간동안 환류시키고, 실온에서 층을 분리한다. 유기층을 실온에서 물과 포화 수성 NaCl로 세척한다.

ERS C의 양은 그 범위가 2 내지 4 몰당량, 특히 2.2 내지 3 몰당량이고, 바람직하게는 2.3 몰 당량의 ERS C가 사용된다. 반응은 전형적으로 약 1 시간 후에 완료된다.

환원 반응이 완료되면, 과량의 ERS C는 적합한 에스테르, 특히 에틸 아세테이트로 제거될 수 있다. 상기한 에스테르를 첨가한 후, 혼합물은 1 시간 동안 교반하고, 염기성 수용액, 바람직하게는 NaOH 또는 KOH 용액(예 33%)을 첨가하여, 더욱 바람직하게는 메탄올을 사용하여 90 ℃에서 가수분해시킨다. 추가의 후처리는 유기층을 분리하고, 염기성 수용액(예, 33%의 KOH-용액) 및 물로 세척하는 것을 포함한다.

생성된 메틸에스테르는 오일이며, 적합하다면 정제를 위해 증류시킬 수 있다.

단계 (b): 2-(치환된 페닐)-2-(보호된 하이드록시)-에틸 카바메이트(IV)의 제조

이 단계에서, 화학식 (III)의 알콜은 X 및 Y가 적합한 이탈 그룹인 화학식 (IV)의 카보닐 화합물과 반응시킨다:

바람직하게도, X 또는 Y중 하나는 다른 하나보다 반응성이 크다. X 및 Y는 할로겐, 특히 클로로 또는 브로모일 수 있고, 바람직하게는 X 및 Y는 이미다졸릴 그룹이다. X가 할로이면, Y는 바람직하게는 아릴옥시 또는 알콕시 그룹이다. 후자의 경우, (IV)는 알킬 또는 아릴 할로 포르미에이트이다. 특히 (IV)에서 아릴 그룹은 페닐 또는 치환된 페닐, 예를 들어 할로페닐, 또는 C_1-4 알킬-페닐이다. (IV)의 바람직한 예는 페닐 클로로포르미에이트 또는 1,1'-카보닐-디이미다졸이다.

반응은 적합한 용매, 예컨대 탄화수소, 특히 방향족 탄화수소, 예를 들어 톨루엔, 또는 에테르, 예를 들어 THF중에서 수행된다, 반응 온도는 시약(IV)의 반응성에 따라 좌우되지만, 일반적으로 실온 또는 그 이하이다. 시약으로서 N,N'-카보닐 디이미다졸이 사용되는 경우, 반응은 바람직하게는 실온(즉, 약 25 ℃)에서 수행된다.

반응은 전형적으로 1 시간 미만후, 예를 들어 약 1/2 시간후에 완료된다. 이 반응의 반응 생성물은 통상 분리되지 않으며; 하기 화학식 (IV-a)로 나타내어질 수 있다:

상기 식에서, Y는 상기 정의된 바와 같으며, 특히 이미다졸릴 그룹, 또는 아릴옥시 그룹, 예를 들어 페녹시 또는 치환된 페녹시이다. 화학식 (IV-a)의 중간체는 신규하며, 본 발명의 추가의 특징을 구성한다. 바람직한 화학식 (IV-a)의 중간체는 Y가 이미다졸-1-일인 것들이다.

이전 반응의 생성물, 즉 화학식 (IV-a)의 중간체는 통상 분리되지 않으며, 상기 명시된 바와 같이 화학식 (V)의 아민과 즉시 반응된다. 바람직한 아민은 암모니아이나, 암모늄 염일 수도 있다. 이 경우, 암모니아 또는 암모늄 염은 수성 매질이고, 실온에서 중간체 (IV-a)의 용액에 첨가된다.

2상 시스템이기 때문에, 수성 매질 (V)를 사용하는 경우 격렬하게 교반하는 것이 바람직하다. 반응은 수 시간후, 특히 약 4 시간후에 종결된다. 유기상을 분리하고, 생성물을 임의로 분리 및 정제한다. 그안에 용해된 생성물 (VI)를 가진 유기상이 또한 후속 반응 단계에서 그대로 사용될 수 있다.

단계 (c): 2-(치환된 페닐)-2-하이드록시에틸 카바메이트(I)의 제조

이 반응 단계는 하이드록시 기능의 탈보호와 관련되며, 그룹 P의 성질에 따라 달라진다.

P가 2-메톡시-2-프로필인 경우, 적합한 산, 예를 들어 염산의 첨가에 의해 제거된다.

바람직한 수행에서, 이전 단계의 용매에 용해된 생성물 (VI)이 사용된다. 물 및 진한 염산을 교반하면서 첨가한다. 수 분후 이미 반응은 거의 완료되어 최종 생성물 (I))이 침전되기 시작한다. 교반하는 경우, 최종 생성물이 더 잘 여과될 수 있기 때문에, 반응 혼합물을 2 시간, 특히 약 4 시간동안 교반한다. 이어, 최종 생성물을 여과하고 세척한다.

최종 생성물(I)을 적합한 용매, 예컨대 알콜, 예를 들어 메탄올로부터 재결정화시킬 수 있고, 이 경우 바람직하게는 산성화된 물이 첨가된다.

출발물질

출발물질(II)는

(d) 적절히 치환된 화학식 (VIII)의 만델산의 에스테르화 반응으로 상응하는 화학식 (IX)의 에스테르를 제조하고;

(e) 이 에스테르(IX)를 적합한 제제로 처리하여 하이드록시 보호 그룹을 생성하여 화학식 (II)의 중간체를 제조함을 특징으로 하는 방법에 의해 수득된다:

상기 식 (VIII), (IX) 및 (II)에서,

P, R 및 R³은 상기 정의된 바와 같고,

R은 바람직하게는 2-클로로이고/이거나 R³은 바람직하게는 메틸이다.

에스테르(IX)는 하이드록시 보호 그룹을 유도할 수 있는 적합한 제제와 반응시킨다. 바람직한 제제는 2-메톡시프로펜이다.

다르게는, 상기 단계의 순서가 교환될 수 있다, 즉 하이드록시 보호 그룹이 유도된 다음 에스테르가 형성될 수 있다.

단계 (d): 치환된 만델산 에스테르(IX)의 제조

이 반응 단계에 따라, 출발물질인 산(VIII)은 에스테르(IX)가 유도되는 알콜에서 반응된다. 전형적으로는 C_1-4 알칸올, 바람직하게는 메탄올이 사용되며, 이로써 상응하는 화학식 (VIII)의 C_1-4 알킬 에스테르, 바람직하게는 페닐 에스테르를 수득한다.

반응은 과량의 강산, 바람직하게는 HCl과 같은 할로겐화수소산, 특히는 1-4 몰당량, 바람직하게는 2.5 몰당량의 진한 HCl를 사용하여 수행된다. 반응은 또한 촉매량의 황산과 함께 일어나거나 또한 SOCl₂와 함께 일어난다. 후자의 경우, 반응은 높은 발열반응이어서, 온도를 조절하기 위한 적절한 측정기구가 필요하다.

반응은 바람직하게는 실온 또는 약간 높은 온도, 바람직하게는 약 30 ℃를 넘지 않는 온도에서 수행된다. 반응 시간은 통상 약 1 시간 미만, 예를 들어 약 30 분이다. 생성되는 에스테르(IX)는 전형적으로 후속하는 방법 단계에 그대로 사용되는 오일성 화합물이다. 바람직한 수행에서, 에스테르(IX)를 이것이 제조되는 용매에 유지시켜 두고, 이 용매에 더 용해시켜 사용한다.

단계 (e): 하이드록시-보호된 치환된 만델산 에스테르(II)의 제조

이 단계의 반응 조건은 보호 그룹 P의 성질에 따라 달라진다.

바람직한 수행에서, P는 2-메톡시프로펜으로부터 유도되는 2-메톡시-1-프로필이다. 후자를 적합한 용매, 특히 다른 반응 단계에서 수행되는 용매에 용해시킨다. 이 용액을, 예를 들어 염산의 첨가에 의해, 특히 용액에 기체성 염산의 첨가에 의해 산성화시킨 적합한 용매중에서 중간체 (IX)의 용액에 첨가한다. pH는 바람직하게는 낮아야 한다(예. pH 1-2). 중간체 (IX)의 용매는 바람직하게는 2-메톡시프로펜을 용해시키는 것과 같은 것, 더욱 바람직하게는 다른 반응 단계에서 사용된 용매와 같아야 한다.

반응은 1 시간 미만, 보통은 30 분내에 완료된다.

본 발명에 따른 방법에 의해 수율과 순도가 높은 최종 생성물(I)이 수득되며, 이 방법은 제조 사이즈 배치까지 확대될 수 있다. 이 방법의 특정 측면은 하이드록시 기능을 가진 탄소원자상의 비대칭 중심을 입체화학적으로 변화시키지 않는 것이다, 즉 본 방법은 무시할만한 정도로 라세미체를 생성하거나, 라세미체를 전혀 생성하지 않는다.

출발물질을 제조하는 단계를 포함하여 방법의 다양한 중간체 생성물은 분리될 수 있고, 적합하다면 다음 단계에 추가로 사용되기 전에 추가로 정제될 수 있다. 다르게는, 적합하다면 출발물질을 제조하기 위한 단계도 포함하여 모든 방법 단계는 동일한 용매에서 수행될 수 있다, 즉 중간체 생성물을 분리 및 임의로 정제할 필요없다. 후자의 경우, 용매의 일부를 증류하거나 하나 이상의 반응 단계 동 안 용매의 일부를 첨가하는 것이 유리할 수 있다. 방법을 하나의 용매로 수행하는데 적합한 용매는 방향족 탄화수소, 바람직하게는 톨루엔이다. 특정 수의 단계를 하나의 용매에서 그리고 나머지를 또 다른 용매에서 수행하는 것이 또한 가능하다.

모든 방법을 하나의 용매에서 수행하는 것은 방법이 더 간단하고 용매를 버리거나 보충할 필요없이 더 신속히 수행될 수 있어 경제적으로나 환경적인 측면에서 유리하다는 특유의 이점이 있다.

다형체

본 발명은 또한 R이 2-클로로이고, R¹ 및 R²가 수소이며, 이후 화합물 (I-a)로 불리는 화학식 (I)의 화합물의 신규한 결정 구조에 관한 것이다.

화합물 (I-a)의 결정형은 적합한 유기용매로부터 화학식 (I-a)의 화합물을 적절히 재결정화하여 제조될 수 있다. 재결정화 방법에 따라, A형 또는 B형이 수득될 수 있다.

화합물 (I-a)의 하나의 결정형은 'A형'으로 불리며, 이것은 적합한 용매로부터 화합물 (I-a)을 재결정화하여 제조된다. 이 재결정화 공정에서 온도는 60 ℃ 이하, 특히 50 ℃ 이하로 유지된다. 적합한 용매는 화학식 (I-a)의 화합물이 고온에서 녹고, 저온, 예를 들어 20 ℃ 미만, 또는 10 ℃ 미만, 또는 심지어 0 ℃ 미만, 또는 -10 ℃에서 비교적 덜 용해하는 것들이다. 적합한 용매는 저급 알칸올, 즉 C_1-4 알칸올, 특히 메탄올이다.

한 형태의 일례로, 화합물 (I-a)는 메탄올에서 가열 또는 환류에 의해 또는 저급 알칸올에서 가열에 의해 용해된다. 혼합물의 온도는 60 ℃를 넘지 않게 해야 한다. 이어, 용액을 예를 들어 용액을 단순히 냉각시킴으로써 바람직하게는 서서히 냉각시킨다. 약 50 ℃의 온도에서, 이미 결정화하기 시작한다. 혼합물을 실온에서 15 내지 20 시간동안 교반하고 산성수를 첨가한다. 물은 바람직하게는 강산, 예를 들어 염산 또는 유사한 산을 사용하여 약 3 내지 4의 pH, 특히는 약 3.5의 pH로 산성화시킨다. 혼합물을 추가로 약 0 내지 10 ℃, 특히는 약 5 ℃로 냉각하고, 이 온도에서 오랜 시간동안, 예를 들어 약 1 시간 교반한다. 그후, 결정성 최종 생물을 여과하고 건조시킨다.

추가의 측면에서, 본 발명은 주로 A형의 화합물 (I-a)에 관한 것이다. 본 발명은 특히 주로 A형을 함유하는 다형체 혼합물로서 생성하는 화합물 (I-a)에 관한 것이다. 보다 특히는, 본 발명은 A형을 적어도 90% 이상, 더욱 특히는 95% 이상, 더욱더 특히는 99% 이상 함유하는 다형체 혼합물로서 생성하는 화합물 (I-a)에 관한 것이다.

따라서, 상술된 바와 같이 화학식 (I-a)의 화합물을 재결정화면 본원에서 'A형'이라 불리는 (I-a)의 신규한 결정형이 수득된다.

A형 화합물 (I-a)은 특정의 결정형, 즉 단사정계 결정형을 가진다.

화합물 (I-a)의 하나의 결정형은 'B형'으로 불리며, 이것은 적합한 용매로부 터 화합물 (I-b)을 재결정화하여 제조된다. 이 재결정화 공정에서 온도는 60 ℃ 이상, 특히 70 ℃ 이상으로 유지된다. 적합한 용매는 화학식 (I-a)의 화합물이 고온에서 녹고, 저온, 예를 들어 20 ℃ 미만, 또는 10 ℃ 미만, 또는 심지어 0 ℃ 미만, 또는 -10 ℃에서 비교적 덜 용해하는 것들이다. 적합한 용매는 저급 알칸올, 즉 C_3-4 알칸올, 특히 프로판올(n-프로판올 또는 2-프로판올)이다. 다른 적합한 용매는 에틸 아세테이트와 같은 에스테르 또는 유사한 용매, 또는 바람직한 트리클로로메탄 또는 디클로로메탄과 같은 저비점 할로겐화 탄화수소와 이들의 혼합물이다. 이 경우, 바람직하게는 출발물질을 에틸 아세테이트에 먼저 용해시킨 후, 할로겐화 탄화수소를 첨가한다. 사용되는 할로겐화 탄화수소의 부피는 에틸 아세테이트 부피 보다 약 5 배(v/v)와 같고, 바람직하게는 부피비는 약 1:2 내지 약 1:5의 범위이며, 예를 들어 약 1:3(에틸아세테이트:할로겐화 탄화수소)일 수 있다. 더욱 적합한 용매는 폴리올, 특히 바람직한 에틸렌 글리콜과 같은 글리콜 또는 프로필렌 글리콜, 부틸렌 글리콜 등이다. 특히 폴리올이 용매로서 사용되는 경우, 물이 첨가될 수 있다. 물이 첨가되는 경우, 염산과 같은 적합한 강산을 사용하여 예를 들어 pH 2-5 범위의 pH, 예를 들어 약 pH 3인 pH로 pH를 낮출 수 있다. 다양한 양의 물이 첨가될 수 있다. 예를 들어 에틸렌 글리콜 또는 유사한 글리콜이 사용되는 경우, 글리콜 대 첨가되는 물의 부피비는 1:1 내지 약 1:8, 또는 1:2 내지 1:5의 범위, 예를 들어 약 1:4(글리콜:물, v/v)이다.

한 형태의 일례로, 화합물 (I-a)를 2-프로판올, 에틸 아세테이트 또는 에틸 아세테이트/디클로로메탄의 혼합물, 더욱 바람직하게는 에틸아세테이트/디클로메탄의 1:3 혼합물에서 가열 또는 환류에 의해 용해시킨다. 이어, 용액을 냉각시켜 목적하는 생성물을 결정화한다.

이 공정은 또한 A형을 B형으로 전환시키는데 사용될 수 있다, 즉 상기 공정에서 화합물 (I-a)를 A형으로 대체할 수 있다.

B형은 또한 A형을 60 분에 걸쳐 130 ℃ 이상으로 가열하여(DSC 실험) 삼사정계 결정으로서 고순도의 형태로 수득할 수 있다.

추가의 측면에서, 본 발명은 주로 B형의 화합물 (I-a)에 관한 것이다. 본 발명은 특히 주로 B형을 함유하는 다형체 혼합물로서 생성되는 화합물 (I-a)에 관한 것이다. 보다 특히는, 본 발명은 B형을 적어도 90% 이상, 더욱 특히는 95% 이상, 더욱더 특히는 99% 이상 함유하는 다형체 혼합물로서 생성되는 화합물 (I-a)에 관한 것이다.

화학식 (I-a)의 화합물의 신규한 결정형은 적절한 분말 회절분석계를 이용하여, 특히 실시예에 개설된 방법론을 사용하여 각각의 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특징지워질 수 있다.

추가의 측면에서, 본 발명은 화학식 (I-a) 화합물의 A형, 또는 주로 A형의 화학식 (I-a) 화합물을 제조하는 방법을 제공하며, 이 방법은 화학식 (I-a)의 화합물을 적합한 용매에 용해시키고, 용매를 약 60 ℃ 미만이고 약 50 ℃보다 높은 온도에서 가열한 다음, 이 용액을 냉각시키는 것을 포함한다. 적합한 용매는 알콜, 특히 C_1-4 알칸올, 바람직하게는 메탄올이다. 본 방법의 특정 수행에서, 가열된 용액을 제 1 결정이 나타날 때까지 냉각시키고, 특히 제 1 결정이 출현하도록 약 50 ℃로 냉각시킨 다음, 추가로 특히 실온으로 냉각시킨다.

다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (I-a) 화합물의 B형, 또는 주로 B형의 화학식 (I-a) 화합물을 제조하는 방법을 제공하며, 이 방법은 60 ℃ 이상, 특히 70 ℃ 이상의 온도에서 적합한 용매로부터 화학식 (I-a)의 화합물을 재결정화하는 것을 포함한다. 적합한 용매는 예를 들어 저급 알칸올(예, C_3-4 알칸올, 특히는 프로판올)이다. 다른 적합한 용매는 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄과 같은 저비점 할로겐화 탄화수소와 그의 혼합물이다.

하기 실시예는 본 발명을 더욱 상세히 설명하며, 본 발명을 설명하기 위해 의도된 것이지, 이를 제한하기 위해 의도된 것은 아니다.

실시예

(S)-(+)-2-(2-클로로페닐)-2-하이드록시-에틸 카바메이트 (화합물 (I-a))를 제조

실시예 1

(S)-(+)-2-클로로만델산 메틸 에스테르 (중간체 1)

(S)-(+)-2-클로로만델산(100.0 g, 535.9 밀리몰)을 실온에서 메탄올(553.0 g)에 용해시켰다. 10±5℃으로 냉각시킨 후, 25±5℃ 이하의 온도를 유지하면서 30 분동안 염화수소 기체(55.3 g)로 이 용액을 처리하였다. 이 반응과 다음 반응의 과정후, HPLC 하였다. 트리메틸 오르토포르메이트(62.6 g, 589.5 밀리몰)을 20±5℃ 에서 무색 내지 밝은 황색 용액에 첨가하고, 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 그후, 용매 및 염화수소 기체를 가능한한 진공하에 제거하였다(40±5℃ , 40±10 밀리바아). 오일성 잔류물을 톨루엔(130 g)으로 희석하고, 용매를 가능한한 진공하에 다시 제거하였다. 톨루엔(261 g)을 가하고, 용액을 15±5℃로 냉각하였다.

실시예 2

2-메톡시-1-프로필 유도화된 (S)-(+)-2-클로로만델산 메틸 에스테르 (중간체 2)

용액을 염화수소 기체(0.55 g, 15 밀리몰)로 처리하였다(pH-값이 3에서 1-2로 떨어짐). 제 2 플라스크에서, 2-메톡시-프로펜(78.0 g, 1081.7 밀리몰)을 20±5℃에서 톨루엔(120 g)에 용해시키고, 상기 제조된 중간체 1의 용액을 25±5℃의 온도범위에서 첨가하였다(약 30 분), 첨가 종료후, 혼합물을 30분간 교반하였다. 트리에틸아민(14.0 g, 138.3 밀리몰)을 무색 내지 밝은 황색 용액에 첨가하고, 실온에서 5분간 교반한 다음 톨루엔(402 g)으로 희석하였다(pH≥8이 아니면 트리에틸아민 첨가). 혼합물을 물(1×150 g), 탄산수소나트륨 수용액(5%, 1×150 g) 및 염화나트륨 포화 수용액(1×150 g)으로 세척하였다. 황산나트륨(약 65 g)을 사용하여 건조시키고, 여과한 다음 진공하에 약 86 g의 톨루엔을 제거하여 중간체 2를 얻었다.

실시예 3

2-(2-클로로페닐)-2-(2-(2-메톡시)프로필)-에탄올 (중간체 3)

첫 번째로 Venpure^TM ERS B(13.0 g) 및 두 번째로 Venpure^TM ERS A(13.0 g)을 첨가하고, 혼합물을 45 분간 85±5℃로 가열하였다. 용액의 외관이 투명에서 약간 흐르게 변했다. 온도가 95±5℃인 방식으로 Venpure^TM ERS C(73.9 g, 약 1239.4 밀리몰)을 이 용액에 적가하였다(약 45분, 발열반응의 개시가 지연가능함). 적가를 종료하고(또한 혼합물의 외관이 우유색에서 회색(아연으로 부터)로 표시됨) 15 분후에 반응을 종료하였다. 그렇지 않으면, 반응 혼합물에 Venpure^TM ERS B 및 Venpure^TM ERS A 각각을 추가로 7.0 g 첨가하고, 전환이 완료될 때까지 전체를 가열하였다. 용액을 15±5℃로 냉각하고, 메탄올(30 g)을 첨가하였다(수소 발생). 20℃ 이하의 온도를 유지하면서 수산화나트륨 수용액(30%, 238.0 g)을 첨가하였다(약 30분, 25 ℃ 이상, 격렬한 기포가 관찰됨). 첨가를 종료하고, 2 상 혼합물을 1 시간 동안 50±5℃로 가열하였더니, 앞서 형성된 침전이 용해하기 시작했다. 실온으로 냉각시킨 후, 상을 분리하고, 무색의 유기상을 물(1×200 g)과 염화나트륨 포화 수용액(1×200 g)으로 세척하였다. 황산나트륨(약 65 g)을 사용하여 건조시키고, 여과한 다음 진공하에 약 180 g의 용매를 제거하여 중간체 3의 용액을 얻었다.

실시예 4

2-(2-클로로페닐)-2-(2-(2-메톡시)프로필)-에틸 카바메이트 (중간체 5)

실시예 3에서 얻은 용액에 톨루엔(180 g)중의 1,1'-카보닐-디이미다졸(103.8 g, 641.1 밀리몰)의 슬러리를 25±5℃ 범위의 온도에서 30 분이내에 첨가하였다. 그후, 1-이미다졸릴-1'-[2-(2-클로로페닐)-2-[2-(2-메톡시프로필]-에톡시 카보닐(중간체 4)로의 전환을 완료하였다. 톨루엔(200 g) 및 수산화암모늄 수용액(25%, 364 g)을 첨가하였다. 실온에서 3시간 격렬히 교반한 후, 상을 분리하고 중간체 5를 함유하는 유기상을 물(1×200 g)과 염화나트륨 포화 수용액(1×200 g)으로 세척하였다.

실시예 5

화합물 (I-a)의 제조

상술한 바와 같이 제조된 중간체 5를 함유하는 유기상에 물(160 g) 및 진한 수성 염산(39 g)을 첨가하여 pH 값<1.0으로 만들었다. 실온에서 5 분후 교반하였더니, 화합물 (I-a)이 침전하기 시작했다. 4 시간후, 생성물을 여과하고, 여과 케이크를 물(3×75 g) 및 톨루엔(3×44 g)으로 세척하였다. 건조후(50±5℃, 40±10 밀리바아)의 화합물 (I-a) 96.9 g(순도 99.8%, HPLC에 의해 결정된 분석치 99.0%, 키랄 HPLC에 의해 결정된 ee>99.9%, 444.8 밀리몰, 총수율 83.0%).

실시예 6

화합물 (I-a) A형의 제조

이전 실시예의 물질을 메탄올(115 g)에 현탁시키고, 가열환류시킨 후, 형성된 용액을 가열 여과하고 실온으로 냉각시킨 다음 이 온도에서 15 내지 20 시간 교반하였다. 진한 수성 염산(약 13 mg, 용액의 pH 값 3.7±0.2)을 함유하는 물(577 g)을 첨가하였다. 혼합물을 5±5℃로 냉각시키고, 같은 온도에서 2 시간 교반한 다음 여과하였다. 여과 케이크를 물(3×30 g)으로 세척하였다. 건조후(50±5℃, 50±10 밀리바아), 무색의 침상으로써 93.0 g의 화합물 (I-a) A형(순도 100%, 분석치 99.7%, ee>99.9%, 430.0 밀리몰, 총수율 80.2%)을 수득하였다.

실시예 7

분말 X-선 회절분석계에 의한 다형태의 측정

시료 제조

잘 정의된 매끄러운 표면을 얻기 위해, 약 0.5 내지 1 g의 시료를 분말 시료 홀더(holder)에 부드럽게 밀어 넣었다.

기기

자동 다이버전스 슬릿(divergence slit)과 이차 단색광분광기 또는 상응하는 장비를 구비한, 컴퓨터로 제어되는 분말 회절분석계 시스템 APD1700 (필립스)를 사 용하였다.

기록 조건

구리 조사선: K_α1=0.15406 및 K_α2=0.15444 nm

전압: 40 kV

전류: 30 mA

다이버전스 슬릿: 자동

리시빙 슬릿(receiving slit):0.1°

Cu-K_α1Xe 비례 계수관용 흑연 이차 단색광분광기

계수는 1.5°2θ에서 시작해서, 0.02°2θ의 단계로 40°2θ에 도달할 때까지 계속하였다. 간격당 계수 시간은 3초였고, 총 기록 시간은 2시간 50분이었다.

화학식 (I-a) 화합물의 A형은 실시예에서 표 1에 열거된 주요 피크를 포함하는 X-선 회절 패턴에 의해 특징지워질 수 있다.

표 1. A형의 분말 X-선 회절 피크

화학식 (II) 화합물의 B형은 실시예에서 표 2에 열거된 주요 피크를 포함하는 X-선 회절 패턴에 의해 특징지워질 수 있다.

A형

실시예 8

화합물 (I-a) B형의 제조

5.0 g(19.0 밀리몰)의 원료 RWJ-333369(다형체 A)를 4.75 g의 2-프로판올에 가열환류에 의해 용해시켰다. 이 용액을 30 분이내에 실온으로 냉각시켜 물질을 결정화시켰다. 4 ℃에서 1 시간동안 추가로 교반한 후, 생성물을 여과하고 80 ℃, 20 밀리바아에서 8 시간동안 건조시켰다. 수율: 4.0 g(15.2 밀리몰, 80%) 다형체 B.

Claims

(a) 화학식 (II)의 에스테르를 에스테르-대-알콜 환원제로 환원시켜 화학식 (III)의 알콜을 얻고;

(b) 화학식 (III)의 알콜을 화학식 (IV)의 카보닐 화합물과 반응시킨 다음; 화학식 (V)의 아민과 반응시켜 화학식 (VI)의 화합물을 얻고;

(c) 보호그룹 P를 제거하여 화학식 (I)의 화합물을 수득함을 특징으로 하여 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법:

상기 식에서,

R은 할로겐이고;

R¹ 및 R²는 독립적으로 수소, 또는 페닐 또는 치환된 페닐로 치환되거나 비치환된 C_1-4 알킬이며, 여기서 치환된 페닐은 할로겐, C_1-4 알킬, C_1-4 알킬옥시, 아미노, 니트로 및 시아노에서 선택된 치환체를 가지며;

P는 알콜-보호 그룹이고;

R³은 C_1-4 알킬이며;

X 및 Y는 이탈 그룹이다.
제 1 항에 있어서, R이 2-클로로이고, R¹ 및 R²가 수소인 방법.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 알콜 보호 그룹이 2-(2-메톡시)프로필인 방법.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 화학식 (IV)의 카보닐 화합물이 디이미다졸릴 카보닐, 아릴 할로포르미에이트 및 할로겐-치환된 아릴 할로포르미에이트로부터 선택되는 방법.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R³이 메틸인 방법.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 에스테르-대-알콜 환원제가 금속 하이드라이드 또는 복합 금속 하이드라이드인 방법.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 화학식 (II)의 에스테르가

(i) 화학식 (VIII)의 치환된 만델산의 에스테르화 반응으로 상응하는 화학식 (IX)의 에스테르를 얻고;

(ii) 화학식 (IX)의 에스테르를 하이드록시 보호 그룹을 유도할 수 있는 제제로 처리하여 화학식 (II)의 에스테르를 형성하는 것에 의해 제조되는 방법:

상기 식에서,

R 및 R³은 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
제 7 항에 있어서, R이 2-클로로인 방법.
제 7 항에 있어서, 에스테르화가 C_1-4 알칸올의 존재하에서 수행되는 방법.
제 7 항에 있어서, R³가 메틸인 방법.
제 7 항에 있어서, 상기 제제가 2-메톡시프로펜인 방법.
제 7 항에 있어서, 에스테르화가 하이드록시 보호 그룹이 유도된 다음 수행되는 방법.
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