CN113272290A - 用于沃塞洛托合成的方法和中间体 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于按照以下方案(式(1))制备沃塞洛托或其盐或溶剂化物的方法。
Description
发明领域
本发明涉及用于制备沃塞洛托(Voxelotor)及其衍生物的方法以及用于合成这些化合物的中间体。
背景技术
沃塞洛托和包括它的药物组合物适合作为血红蛋白的别构调节物，用于治疗由血红蛋白介导的疾患和将从组织和/或细胞氧合中受益的疾患。
镰状细胞病是一组影响血红蛋白(将氧气递送到整个身体的细胞的红细胞中的分子)的疾患。患有这种疾患的人具有称为血红蛋白S的非典型血红蛋白分子，它可以将红细胞扭曲成镰状或新月形形状。当红细胞呈镰状时，它们会过早地分解，这导致贫血。贫血可能引起呼吸急促、疲劳以及儿童生长发育迟缓。
已经公开了用于制备沃塞洛托及其中间体的若干种合成方法。
首先在WO 2013/102142中公开了沃塞洛托的制备。其中公开的方法需要用于制备吡唑环的若干个合成步骤以及所得异构体的进一步色谱分离。
通过氯化物衍生物与2,6-二羟基-苯甲醛的烷基化来最终获得沃塞洛托。
WO 2014/150276公开了用于制备沃塞洛托的合成中的中间体(INT-4)的更简单的方法，该方法包括Suzuki交叉偶联反应。
文档WO 2015/031285和ACS Medicinal Chemistry Letters 2017,8(3),321-326公开了使用单保护的2,6-二羟基-苯甲醛以避免双烷基化副产物。
单保护的化合物可以通过多步序列从间苯二酚或从溴-间苯二酚中获得。
在这些方法中，MOMCl是致癌物，用于制备MOM-保护的化合物。
这些文档还描述了通过光延反应(Mitsunobu reaction)引入苯基醚。
尽管已经公开了用于制备沃塞洛托及其中间体的若干种方法，但它们需要许多合成步骤和/或以低产率产生所需的产物。
因此，有必要开发一种用于获得沃塞洛托以及其合成中的关键中间体的新方法，该方法克服了与属于现有技术的已知方法相关的全部或部分问题。
发明内容
本发明面临的问题是提供用于制备沃塞洛托及其中间体的新方法。特别地，本发明人发现了用于合成沃塞洛托的非常有效的方法，该方法包括首先使式(I)的化合物与式(II)的化合物反应，以及然后通过所得化合物与式(IV)的硼化合物的Suzuki偶联反应引入吡唑环。
与现有技术的方法相比，在本发明的方法中，昂贵的式(IV)的硼化合物在合成的后期阶段使用，以及因此可以以比现有技术更低的量使用。
此外，本发明的方法提供了沃塞洛托的更有效的合成，导致非常高的产率和纯度的所需化合物，甚至无需通过柱色谱法纯化。
因此，用于合成沃塞洛托的本发明的方法更方便，以及更适合其工业应用。
因此，在第一方面，本发明涉及一种用于制备沃塞洛托或其盐或溶剂化物的方法，所述方法包括：
(a)使以下反应：式(I)的化合物
或其盐或溶剂化物，其中R3表示氢或羟基保护基团，
与式(II)的化合物
或其盐或溶剂化物，其中
X选自OH、Cl、Br、I、OTf、OTs以及OMs，并且
Y选自Cl、Br、I、OTf以及OMs；
以获得式(III)的化合物
或其盐或溶剂化物；
(b)使式(III)的化合物或其盐或溶剂化物与式(IV)的化合物
或其盐或溶剂化物反应，其中每个R2独立地选自由以下组成的组：OH、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基，或者它们一起形成被C1-6烷基任选地取代的C2-3亚烷基二氧基基团或被C1-6烷基任选地取代的苄二氧基基团，或-B(R2)2基团是-BF3K，
以得到式(V)的化合物
或其盐或溶剂化物；以及
(c)如果所述式(V)的化合物或其盐或溶剂化物中的R3是羟基保护基团，则裂解所述羟基保护基团以得到沃塞洛托或其盐或溶剂化物。
在另一方面，本发明涉及式(III')的化合物
或其盐或溶剂化物，其中
Y选自I、OTf以及OMs，并且
R3表示氢或羟基保护基团。
具体实施方式
术语“C1-C6烷基”是指包含1至6个，优选1至3个(“C1-C3烷基”)碳原子并通过单键与分子的其余部分键合的直链或支链烷烃衍生物。烷基基团的说明性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基。优选地，它是甲基或乙基。
术语“C3-C7环烷基”是指来源于包含3至7个，优选3至6个(“C3-C6环烷基”)碳原子的环烷烃的基团。环烷基基团的说明性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
术语“C1-C6烷氧基”指示具有1至6个之间的碳原子，更优选1至3个之间的碳原子(“C1-C3烷氧基”)，通过氧连接至分子的其余部分的如上限定的烷基基团。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基等。
术语“C2-C3亚烷基二氧基”指示由-O-R-O-表示的二价基团，其中R是具有两个或三个碳原子的亚烷基基团。这些碳原子可以被一种或多种C1-C6烷基基团任选地取代。C2-C3亚烷基二氧基基团的实例包括-O-CH2-CH2-O-、-O-CH(CH3)-CH(CH3)-O-、-O-C(CH3)2-CH(CH3)-O-、-O-C(CH3)2-C(CH3)2-O-、-O-CH2-CH2-CH2-O-、-O-CH2-C(CH3)2-CH2-O-以及-O-C(CH3)2-CH2-C(CH3)2-O-。
术语“C6-C10芳基”是指具有6至10个之间，优选6个或10个碳原子，包括1或2个彼此稠合的芳族核的芳族基团。芳基基团的说明性实例包括苯基、萘基、茚基、菲基等。优选地，它是苯基。
术语“卤素”是指溴、氯、碘或氟。
术语“杂环基”是指包含3至10个，优选5至7个环原子的饱和的或部分不饱和的单环或双环体系，所述环原子包含一个或多个，特别是独立地选自N、O和S的一、二、三或四个环杂原子并且其余的环原子是碳。
术语“杂芳基”是指包含3至10个，优选5至7个环原子的芳族单环或双环体系，所述环原子包含独立地选自O、N和S的一个或多个，特别是一、二、三或四个环杂原子并且其余的环原子是碳。
术语“羟基保护基团”(HPG)是指在受控条件下可以被去除的为后续反应封阻OH功能的基团。羟基保护基团是本领域公知的。Green TW et al.已经在“Protective Groupsin Organic Synthesis”,3rd Edition(1999),Ed.John Wiley&Sons中描述了羟基保护基团的说明性实例。实际上任何羟基保护基团都可以用于实践本发明。HPG的说明性非限制性实例包括：
-甲硅烷基醚[-Si(R)(R')(R”)]。R、R'和R”可以独立地选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C6-C10芳基、C1-C6烷氧基以及卤素。甲硅烷基醚的实例包括三甲基甲硅烷基醚、三乙基甲硅烷基醚、叔丁基二甲基甲硅烷基醚、叔丁基二苯基甲硅烷基醚、三异丙基甲硅烷基醚、二乙基异丙基甲硅烷基醚、己基二甲基甲硅烷基醚、三苯基甲硅烷基醚、二叔丁基甲基甲硅烷基醚；
-醚[-R]，包括烷氧基和芳氧基甲基醚[-CH2-OR]。R可以选自C1-C6烷基、C6-C10芳基以及(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基。醚的实例包括甲基醚、叔丁基醚、苄基醚、对甲氧基苄基醚、3,4-二甲氧基苄基醚、三苯甲基醚、烯丙基醚、甲氧基甲基醚、2-甲氧基乙氧基甲基醚、苄基氧基甲基醚、对甲氧基苄基氧基甲基醚、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基醚；四氢吡喃基以及相关醚；
-酯[-COR]。R可以选自C1-C6烷基、C6-C10芳基以及(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基。酯的实例包括乙酸酯、苯甲酸酯、新戊酸酯、甲氧基乙酸酯、氯乙酸酯、乙酰丙酸酯；以及
-碳酸酯[-COOR]。R可以选自C1-C6烷基、C6-C10芳基以及(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基。碳酸酯的实例包括碳酸苄酯、碳酸对硝基苄酯、碳酸叔丁酯、碳酸2,2,2-三氯乙酯、碳酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯、碳酸烯丙酯。
正如本技术领域所理解的，上述自由基中可以存在一定程度的取代。因此，在本发明的基团中的任一种中都可以存在取代。前述基团可以在一个或多个可用位置上被一种或多种取代基取代。所述取代基包括，例如且在非限制性意义上，C1-6烷基、C3-7环烷基、C6-C10芳基、3-至10-元杂环基、3-至10-元杂芳基、卤素、-CN、NO2、CF3、-N(Ra)(Rb)、-ORc、-SRd、-C(O)Re、-C(O)ORf、-C(O)N(Rg)(Rh)、-OC(O)Ri；其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh和Ri独立地选自氢、C1-C6烷基、C6-C10芳基、3-至10-元杂环基、3-至10-元杂芳基以及三氟甲基。
本发明还提供了本文所述化合物的“盐”。作为说明，所述盐可以是酸加成盐、碱加成盐或金属盐，并且可以通过本领域技术人员已知的常规化学方法由包含碱性或酸性部分的母体化合物合成。这样的盐一般地例如通过以下制备：使所述化合物的游离酸或碱形式与化学计量量的合适的碱或酸在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中反应。非水性介质，诸如醚、乙酸乙酯、乙醇、丙酮、异丙醇或乙腈是一般地优选的。酸加成盐的说明性实例包括无机酸加成盐诸如，例如，盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等，有机酸加成盐诸如，例如，乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、樟脑磺酸盐等。碱加成盐的说明性实例包括无机碱盐诸如，例如，铵盐和有机碱盐诸如，例如，乙二胺、乙醇胺、N,N-二亚烷基乙醇胺、三乙醇胺、谷氨酰胺、氨基酸碱性盐等。金属盐的说明性实例包括，例如，钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铝盐以及锂盐。
根据本发明的术语“溶剂化物”应当理解为意指具有通过非共价键合连接到其上的其他分子(最可能是极性溶剂)的任何形式的化合物。溶剂化物的实例包括水合物和醇化物，例如甲醇化物。溶剂化方法在现有技术中一般是已知的。
术语“有机溶剂”包括例如环醚和无环醚(例如Et2O、iPr2O、tBu2O、MeOtBu、1,4-二噁烷、1,3-二噁戊烷、1,2-二甲氧基乙烷(DME)、四氢呋喃(THF)、甲基四氢呋喃)、烃溶剂(例如戊烷、己烷、庚烷)、卤化溶剂(例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿)、芳族溶剂(例如甲苯、二甲苯)、酯(例如EtOAc、BuOAc)、酮(例如丙酮、甲乙酮、环己酮)、腈(例如乙腈)、酰胺(例如DMF、DMA、NMP)、醇(例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇)、亚砜(DMSO)及其混合物。
在一方面，本发明涉及用于制备沃塞洛托或其盐或溶剂化物的方法，所述方法包括：
(a)使以下反应：式(I)的化合物
或其盐或溶剂化物，其中R3表示氢或羟基保护基团，
与式(II)的化合物
或其盐或溶剂化物，其中
X选自OH、Cl、Br、I、OTf、OTs以及OMs，并且
Y选自Cl、Br、I、OTf以及OMs；
以获得式(III)的化合物
或其盐或溶剂化物；
(b)使式(III)的化合物或其盐或溶剂化物与式(IV)的化合物
或其盐或溶剂化物反应，其中每个R2独立地选自由以下组成的组：OH、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基，或者它们一起形成被C1-6烷基任选地取代的C2-3亚烷基二氧基基团或被C1-6烷基任选地取代的苄二氧基基团，或-B(R2)2基团是-BF3K，
以得到式(V)的化合物
或其盐或溶剂化物；以及
(c)如果所述式(V)的化合物或其盐或溶剂化物中的R3是羟基保护基团，则裂解所述羟基保护基团以得到沃塞洛托或其盐或溶剂化物。
在实施方式中，R3是羟基保护基团，诸如醚、甲硅烷基醚、酯或碳酸酯。
在实施方式中，X选自Cl和OH。
在另一种实施方式中，Y是Cl。
在优选的实施方式中，Y是Cl并且X选自Cl和OH；或Y是Cl并且X是Cl。更优选地，X是Cl并且Y是Cl。
在本发明的优选的实施方式中，式(VIII)的化合物中的每个R2独立地选自由OH、C1-6烷氧基组成的组，或它们一起形成被C1-6烷基任选地取代的C2-3亚烷基二氧基基团。更优选地，每个R2是OH。
在特定的实施方式中，式(I)的化合物中的R3是式-CH2-O-R1的基团，其中R1为C1-6烷基基团。优选地，R1是Me或Et。更优选地，R1是Me。
在实施方式中，式(I)的化合物(其中R3是式-CH2-O-R1的基团)或其盐或溶剂化物通过以下方法获得，所述方法包括：
(a)使1,3-苯二酚
与式R1-O-CH2-卤的化合物反应，其中R1是C1-6烷基基团，所述式R1-O-CH2-卤的化合物通过使式R1-O-CH2-O-R1的化合物与卤源反应而原位生成；以获得式(VI)的化合物
(b)使式(VI)的化合物甲酰化，以获得式(VII)的化合物
以及
(c)裂解所述式(VII)的化合物中的一个烷氧基甲基醚基团，以获得式(I)的化合物或其盐或溶剂化物，其中R3是式-CH2-O-R1的基团
上述反应的具体和优选的实施方式公开如下。
式(I)的化合物与式(II)的化合物的反应
式(V)的化合物或其盐或溶剂化物通过使式(I)的化合物或其盐或溶剂化物与式(II)的化合物或其盐或溶剂化物反应而获得。
该反应可以在烷基化反应条件下或在光延反应条件下进行。优选，它在烷基化反应条件下进行。
(i)烷基化反应
在优选的实施方式中，式(II)的化合物或其盐或溶剂化物中的X选自Cl、Br、I、OTf、OTs以及OMS，并且与式(I)的化合物或其盐或溶剂化物的反应在烷基化反应条件下进行。
优选地，该反应在碱和有机溶剂的存在下进行。合适的碱包括，例如，碱金属和碱土金属的碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、C1-6醇盐、氢氧化物以及氢化物；优选碱金属的碳酸盐和氢化物，诸如Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3或NaH。合适的有机溶剂包括，例如，DMF、DMSO、NMP、乙腈、丙酮、甲乙酮、THF、CH2Cl2、EtOAc、BuOAc。
在实施方式中，反应在无机碱，诸如例如碱金属和碱土金属的碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、C1-6醇盐、氢氧化物以及氢化物；优选碱金属的碳酸盐和氢化物，诸如Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3或NaH的存在下进行。
在特定的实施方式中，反应在无机碱和有机溶剂的存在下进行，所述有机溶剂选自醚(例如Et2O、iPr2O、tBu2O、MeOtBu、1,4-二噁烷、1,3-二噁戊烷、1,2-二甲氧基乙烷(DME)、四氢呋喃(THF)、甲基四氢呋喃)、卤化溶剂(例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿)、酯(例如EtOAc、BuOAc)、酮(例如丙酮、甲乙酮、环己酮)、腈(例如乙腈)、酰胺(例如DMF、DMA、NMP)、亚砜(DMSO)及其混合物。
在一种特定的实施方式中，反应在无机碱(诸如Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3或NaH)和DMF的存在下进行。
对于每当量的式(V)的化合物，碱通常以范围为1.0至8.0当量，优选1.5至5.0当量的量使用。
在实施方式中，反应在0℃至150℃之间，优选30℃至120℃之间，更优选40℃至90℃之间的温度下进行。
(ii)光延反应
在另一种实施方式中，式(II)的化合物或其盐或溶剂化物中的X是OH，并且与式(I)的化合物或其盐或溶剂化物的反应在光延反应条件下进行。
在实施方式中，反应在第一试剂和第二试剂的存在下进行，所述第一试剂选自由以下组成的组：三苯基膦、三丁基膦和三甲基膦，所述第二试剂选自由以下组成的组：偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)、偶氮二甲酸二叔丁酯(DBAD)、偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二对氯苄酯(DCAD)、1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(ADDP)、N,N,N',N'-四异丙基偶氮二甲酰胺(TIPA)、N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲酰胺(TMAD)以及4,7-二甲基-3,4,5,6,7,8-六氢-1,2,4,7-四吖辛因(tetrazocin)-3,8-二酮(DHTD)。优选地，在三苯基膦和DIAD或DEAD的存在下。
优选地，反应在有机溶剂，诸如THF或甲苯中进行。它可以，例如，在-30℃至70℃之间，优选在0至50℃之间的温度下进行。
式(III)的化合物与式(IV)的化合物的反应-Suzuki反应
优选地，该反应在碱和钯催化剂的存在下进行。
合适的碱包括，例如，碱金属和碱土金属的碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、乙酸盐、醇盐、氢氧化物以及卤化物；优选碱金属的碳酸盐、碳酸氢盐以及磷酸盐，诸如Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、NaHCO3、Na3PO4或K3PO4。
在优选的实施方式中，碱是无机碱，诸如碱金属或碱土金属的碳酸盐、碳酸氢盐或磷酸盐；优选碱金属的碳酸盐、碳酸氢盐以及磷酸盐，诸如Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、NaHCO3、Na3PO4或K3PO4，它们可以以任何形式(包括研磨成粉末形式)使用。更优选地，碱是NaHCO3或Na2CO3，甚至更优选地，碱是NaHCO3。
对于每当量的式(III)的化合物，碱通常以范围为1.0至8.0当量，优选1.5至5.0当量的量使用。
合适的钯催化剂包括Pd(0)催化剂以及原位还原成Pd(0)的Pd(II)催化剂。在实施方式中，钯催化剂选自Pd(PPh3)4、Pd2(dba)3、Pd(OAc)2、Pd(PtBu3)2、Pd(PCy3)2、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(P(o-tol)3)2Cl2、Pd(PCy3)2Cl2、Pd(PtBu2Ph)2Cl2、Pd(PtBuCy2)2Cl2、Pd(PtBu2 nBu)2Cl2、Pd(amphos)Cl2(amphos＝二叔丁基(4-二甲氨基苯基)膦)、Pd(dppe)2Cl2(dppe＝1,2-双(二苯基膦基)乙烷)、Pd(dppp)2Cl2(dppp＝1,2-双(二苯基膦基)丙烷)、Pd(dppb)2Cl2(dppb＝1,2-双(二苯基膦基)丁烷)、Pd(dppf)Cl2(dppf＝1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)、Pd(dtbpf)Cl2(dtbpf＝1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁)、Pd(dcypp)Cl2(dcypp＝双(二环己基膦基)丙烷)、[PdBr(PtBu3)]2、具有PPh3的Pd/C、Pd(PhCN)2Cl2、Pd(CH3CN)2Cl2及其溶剂化物。
在优选的实施方式中，钯催化剂选自Pd(PPh3)2Cl2、Pd(amphos)Cl2、Pd(PCy3)2Cl2以及Pd(PCy3)2。更优选地，它选自Pd(PPh3)2Cl2和Pd(amphos)Cl2。甚至更优选地，它是Pd(amphos)Cl2。
典型地，Pd催化剂的量为0.01％mol至20％mol，诸如0.1％mol至10％mol。
发明人已经发现，可以使用非常少量的Pd催化剂，尤其是对于上文限定的优选的Pd催化剂进行Suzuki反应。在实施方式中，Pd催化剂的用量在基于式(III)的化合物的重量的0.01至15wt％之间。在实施方式中，它以基于式(III)的化合物的重量的0.1至10wt％，或0.1至5wt％的量使用。
此外，在特定的实施方式中，反应在水、有机溶剂或其混合物的存在下进行。
根据特定的实施方式，该反应在有机溶剂或溶剂混合物，例如醚(例如，THF、2-甲基四氢呋喃、DME、二噁烷、1,3-二噁戊烷)、腈(例如乙腈)、醇(例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇)、芳族溶剂(例如甲苯、二甲苯)或其混合物的存在下，以及任选地在水的存在下进行。
在优选的实施方式中，反应在水和醚(例如THF、2-甲基四氢呋喃、DME、二噁烷、1,3-二噁戊烷)、腈(例如乙腈)或醇(例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇)的存在下进行。更优选地，在水和二噁烷的存在下或在水和乙腈的存在下或在水和异丙醇的存在下。在实施方式中，有机溶剂与水的比率范围为20:1至1:5，优选10:1至1:1。
在特定的实施方式中，该反应使用NaHCO3或Na2CO3作为碱，优选NaHCO3，并且在有机溶剂和水的存在下进行。
在特定的实施方式中，该反应使用NaHCO3或Na2CO3作为碱，优选NaHCO3，并且在水和醚(例如，THF、2-甲基四氢呋喃、DME、二噁烷、1,3-二噁戊烷)、腈(例如乙腈)或醇(例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇)的存在下进行。
在特定的实施方式中，该反应使用NaHCO3或Na2CO3作为碱，优选NaHCO3，选自Pd(PPh3)2Cl2、Pd(amphos)Cl2、Pd(PCy3)2Cl2以及Pd(PCy3)2的Pd催化剂，并且在有机溶剂和水的存在下进行。
在特定的实施方式中，该反应使用NaHCO3或Na2CO3作为碱，优选NaHCO3，选自Pd(PPh3)2Cl2、Pd(amphos)Cl2、Pd(PCy3)2Cl2以及Pd(PCy3)2的Pd催化剂，并且在水和醚(例如，THF、2-甲基四氢呋喃、DME、二噁烷、1,3-二噁戊烷)、腈(例如乙腈)或醇(例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇)的存在下进行。
在优选的实施方式中，反应使用NaHCO3或Na2CO3作为碱，优选NaHCO3，选自Pd(PPh3)2Cl2、Pd(amphos)Cl2、Pd(PCy3)2Cl2以及Pd(PCy3)2的Pd催化剂，并且在水和醚(例如THF、2-甲基四氢呋喃、DME、二噁烷、1,3-二噁戊烷)，优选水和二噁烷的存在下进行。
在进一步的实施方式中，反应在NaHCO3、Pd(PPh3)2Cl2以及水和二噁烷的混合物的存在下进行。
在进一步的实施方式中，反应在NaHCO3、Pd(PPh3)2Cl2以及水和乙腈的混合物的存在下进行。
在进一步的实施方式中，反应在NaHCO3、Pd(amphos)Cl2以及水和THF的混合物的存在下进行。
在进一步的实施方式中，反应在NaHCO3、Pd(amphos)Cl2以及水和二噁烷的混合物的存在下进行。
在进一步的实施方式中，反应在Na2CO3、Pd(PCy3)2以及水和异丙醇的混合物的存在下进行。
在实施方式中，反应在NaHCO3、Pd(PPh3)2Cl2、水以及醚，优选二噁烷的存在下进行。
反应可以在例如包括在40℃至130℃之间，优选在60℃至110℃之间的温度下在加热下进行。
对于每当量的式(III)的化合物，式(IV)的化合物通常以范围为1.0至3.0当量，优选1.0至2.0当量的量使用。
在特定的实施方式中，式(IV)的化合物中的每个R2独立地选自由OH、C1-6烷氧基组成的组，或者它们一起形成被C1-6烷基任选地取代的C2-3亚烷基二氧基基团。优选地，式(VIII)的化合物中的每个R2是OH、甲氧基、乙氧基、异丙氧基，或一起形成亚乙基二氧基、四甲基亚乙基二氧基、亚丙基二氧基、二甲基亚丙基二氧基、三甲基亚丙基二氧基或四甲基亚丙基二氧基基团。在实施方式中，每个R2是OH。
在优选的实施方式中，式(IV)的化合物中的R2基团一起形成被C1-6烷基任选地取代的C2-3亚烷基二氧基基团，诸如亚乙基二氧基、四甲基亚乙基二氧基、亚丙基二氧基、二甲基亚丙基二氧基、三甲基亚丙基二氧基或四甲基亚丙基二氧基基团。优选地，它们形成四甲基亚乙基二氧基基团。
在优选的实施方式中，Pd催化剂是Pd(amphos)Cl2并且式(IV)的化合物中的R2基团一起形成C2-3亚烷基二氧基基团，优选四甲基亚乙基二氧基基团。
在进一步优选的实施方式中，反应在NaHCO3、Pd(amphos)Cl2、水和醚(优选THF或二噁烷)的混合物以及式(IV)的化合物的存在下进行，其中R2基团一起形成C2-3亚烷基二氧基，优选四甲基亚乙基二氧基基团。
在优选的实施方式中，式(III)的化合物中的Y是Cl。
羟基保护基团的裂解
将式(V)的化合物转化为沃塞洛托可以如在现有技术中公开的进行，其中R3是羟基保护基团(例如，WO 2015/031285、ACS Medicinal Chemistry Letters 2017,8(3),321-326)。
另外，本发明的化合物中的羟基基团的脱保护可以通过本领域技术人员已知的常规方法进行(例如Green TW et al.于“Protective Groups in Organic Synthesis”,3rdEdition(1999),Ed.John Wiley&Sons(ISBN 0-471-16019-9)中)。
例如，其中OR3表示酯(R3＝COR)或碳酸酯(R3＝COOR)的化合物可以根据现有技术的完善的程序通过在碱性或酸性介质中水解而容易地脱保护。
其中OR3表示甲硅烷基醚(R3＝Si(R)(R’)(R”)的化合物可以通过使用氟化物试剂诸如氟化物盐或HF、酸性介质、氧化介质等脱保护。
其中OR3表示醚(R3＝R,CH2OR)的化合物可以通过在酸性介质中水解(例如，对于甲基醚(R3＝CH2OR))、氢化(例如，对于苄基醚)、氧化(例如，对于芳基醚)等而容易地脱保护。
在特定的实施方式中，OR3是C1-6烷氧基甲基醚(R3＝CH2O(C1-6烷基))。优选地，该羟基保护基团通过酸水解裂解，例如通过用酸，诸如HCl、H2SO4、HBr、HF、HNO3、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸处理。
该反应可以在有机溶剂、水或其混合物的存在下进行。
在实施方式中，该反应可以在-20℃至120℃之间的温度下进行。优选地，在0℃至100℃之间。
将1,3-苯二酚转化为式(VI)的化合物
在实施方式中，式(VI)的化合物通过使1,3-苯二酚(间苯二酚)与式R1-O-CH2-卤的化合物反应而获得，其中R1是C1-6烷基基团，式R1-O-CH2-卤的化合物通过使式R1-O-CH2-OR1的化合物与卤源反应而原位生成。
这样，由于化合物R1-O-CH2-卤(例如MOM-Cl)是原位生成的，因此避免了其直接操作。这优于其中直接使用致癌的MOM-Cl作为羟基保护剂的现有技术方法。
在实施方式中，式R1-O-CH2-OR1的化合物(其中R1是C1-6烷基基团)与卤源的反应在路易斯酸以及任选地有机溶剂的存在下进行。
合适的卤源包括酰卤、(COCl)2和SOCl2。在实施方式中，卤源选自(C1-6烷基)COCl、(C6-10芳基)COCl、(C1-6烷基)COBr、(C6-10芳基)COBr、(COCl)2以及SOCl2。在特定的实施方式中，卤源选自AcCl、AcBr、(COCl)2以及SOCl2。在实施方式中，它是AcCl。
优选地，卤源是氯或溴源；更优选是氯源。
在实施方式中，卤源以基于式R1-O-CH2-O-R1的化合物的1.0至3.0当量；优选1.0至2.0当量的量使用。
合适的路易斯酸包括，例如，ZnBr2、Zn(OTf)2、ZnI2、ZnCl2以及Zn(OAc)2。在实施方式中，路易斯酸是ZnBr2。
在实施方式中，路易斯酸以基于式R1-O-CH2-O-R1的化合物的0.0001至20.0wt％；优选0.01至10.0wt％的量使用。
在实施方式中，该反应是纯净(即不存在惰性溶剂)进行的。在另一种实施方式中，反应在有机溶剂，诸如醚(例如Et2O、iPr2O、tBu2O、MeOtBu、1,4-二噁烷、1,3-二噁戊烷、DME、THF、甲基四氢呋喃)、烃溶剂(例如戊烷、己烷、庚烷)、卤化溶剂(例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿)、芳族溶剂(例如甲苯、二甲苯)、酯(例如EtOAc、BuOAc)、腈(例如乙腈)、酰胺(例如DMF、DMA、NMP)、亚砜(DMSO)及其混合物的存在下进行。
原位生成化合物R1-O-CH2-卤的这种反应可以在0℃至60℃之间，优选在10℃至40℃之间的温度下进行。
在实施方式中，反应在AcCl和ZnBr2的存在下进行。
优选地，R1是Me并且卤源是氯源，使得原位生成的化合物是MOM-Cl。
在特定的实施方式中，式(VI)的化合物通过在碱和有机溶剂的存在下使1,3-苯二酚(间苯二酚)与原位生成的式R1-O-CH2-卤的化合物反应而获得。
合适的碱包括有机碱(诸如吡啶、三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基-2-吡咯烷酮)和无机碱(诸如碱金属和碱土金属的碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐和氢化物；优选碱金属的碳酸盐和氢化物，诸如Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3或NaH)。
该反应可以在有机溶剂诸如醚(例如Et2O、iPr2O、tBu2O、MeOtBu、1,4-二噁烷、1,3-二噁戊烷、DME、THF、甲基四氢呋喃)、卤化溶剂(例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿)、酯(例如EtOAc、BuOAc)、酮(例如丙酮、甲乙酮、环己酮)、腈(例如乙腈)、酰胺(例如DMF、DMA、NMP)、亚砜(DMSO)及其混合物的存在下进行。
在实施方式中，碱以基于1,3-苯二酚的2至10当量；优选2至6当量的量使用。
在实施方式中，式R1-O-CH2-卤的化合物以基于1,3-苯二酚的2至10当量；优选2至6当量的量使用。
该反应可以在-20℃至100℃之间，优选在0℃至60℃之间的温度下进行。
式(VI)的化合物的甲酰化
使式(VI)的化合物甲酰化以获得式(VII)的化合物可以如在现有技术中，例如在WO 2013/102142、WO 2014/150276、WO 2015/031285以及ACS Medicinal ChemistryLetters 2017,8(3),321-326中公开的进行。
在实施方式中，式(VII)的化合物通过使式(VI)的化合物与甲酰化剂(诸如N,N-二烷基甲酰胺、甲酸、甲酸酯(例如甲酸甲酯、甲酸乙酯)、甲酰基吗啉、甲酰基哌啶或甲酰基哌嗪)反应而获得。
在优选的实施方式中，甲酰化剂是N,N-二烷基甲酰胺，诸如N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二乙基甲酰胺；优选地，它是DMF。
在实施方式中，甲酰化反应在锂碱诸如MeLi、nBuLi、sBuLi、tBuLi或LDA的存在下进行。
在优选的实施方式中，甲酰化反应在锂碱和N,N-二烷基甲酰胺，优选锂碱和DMF的存在下进行。
该反应可以在有机溶剂，优选醚(例如Et2O、iPr2O、tBu2O、MeOtBu、1,4-二噁烷、1,3-二噁戊烷、1,2-二甲氧基乙烷(DME)、四氢呋喃(THF)、甲基四氢呋喃)，更优选是THF的存在下进行。
该反应可以在-78℃至50℃之间，优选-78℃至30℃之间的温度下进行。
式(VII)的化合物中一个烷氧基甲基醚基团的裂解
式(I)的化合物或其盐或溶剂化物，其中R3是式-CH2-OR1的基团
其中R1是C1-6烷基基团
可以通过裂解一个烷氧基甲基醚基团从式(VII)的化合物获得。
该反应可以如在现有技术，例如WO 2013/102142、WO 2014/150276、WO 2015/031285以及ACS Medicinal Chemistry Letters 2017,8(3),321-326中公开的进行。
在特定的实施方式中，烷氧基甲基醚基团通过酸水解裂解，例如通过用酸(诸如HCl、H2SO4、HBr、HF、HNO3、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸，优选HCl处理。
在实施方式中，酸以基于式(VII)的化合物的1.0至1.5当量之间，优选在1.0和1.3当量之间的量使用。
该反应可以在有机溶剂、水或其混合物的存在下进行。优选地，有机溶剂为醚(例如Et2O、iPr2O、tBu2O、MeOtBu、1,4-二噁烷、1,3-二噁戊烷、1,2-二甲氧基乙烷(DME)、四氢呋喃(THF)、甲基四氢呋喃)，更优选为THF。
在实施方式中，该反应可以在-20℃至120℃之间，优选在0℃至100℃之间，更优选在0℃至50℃之间的温度下进行。
如果在本发明的方法期间需要，羟基基团的保护和/或脱保护反应可以在合成的任何阶段进行。本领域技术人员可以容易地确定用于所述保护和/或脱保护的最合适的阶段。
式(III)的化合物
式(III)的化合物是用于制备沃塞洛托的有用的中间体。
因此，在另一方面，本发明涉及式(III')的化合物
或其盐或溶剂化物，其中
Y选自I、OTf以及OMs，并且
R3表示氢或羟基保护基团。
在优选的实施方式中，R3是式R或CH2-OR的基团，其中R选自C1-C6烷基、C6-C10芳基以及(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基。OR3基团的实例包括甲基醚、叔丁基醚、苄基醚、对甲氧基苄基醚、3,4-二甲氧基苄基醚、三苯甲基醚、烯丙基醚、甲氧基甲基醚、2-甲氧基乙氧基甲基醚、苄基氧基甲基醚、对甲氧基苄基氧基甲基醚、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基醚；四氢吡喃基以及相关醚。在特定的实施方式中，R3是甲氧基甲基基团(MOM)。
实施例
化合物(I)的制备
化合物1的制备
在10℃下向包含二甲氧基甲烷(96.6mL)和ZnBr2(0.116g)的25mL的烧瓶中缓慢(0.5h)添加乙酰氯(38.9mL)。将混合物在室温下搅拌超过2h，然后在室温下缓慢添加间苯二酚(15.0g)、DMF(225mL)以及K2CO3(75.4g)的混合物。将所得混合物在60/65℃下加热并搅拌直至反应完成。将混合物冷却至室温并过滤出获得的固体。向液相中添加水(160mL)。在真空下在40℃下在旋转蒸发器上去除溶剂。将水性层用异丙醚萃取(75mL，三次)。将合并的有机层浓缩以得到固体，将固体用异丙醚(75mL)溶解并用盐水洗涤(30mL，两次)。将有机层浓缩以得到12.2g的化合物1的固体。
化合物2的制备
在-10℃下搅拌THF(92.5mL)和化合物1(18.5g)的溶液。然后，缓慢添加己基锂(52.7mL，2.3M)并搅拌30分钟。缓慢添加DMF(9.4mL)。添加水(37mL)。然后在室温下将混合物搅拌1h。将混合物用二氯甲烷(55mL)萃取。将有机层用25％的氯化钠的水性溶液洗涤。将有机层浓缩以得到化合物2的固体(23.7g)。
化合物3的制备
向化合物2(7.4g)在THF(52.0mL)中的溶液中缓慢添加浓HCl(3.3mL,12N)。在室温下将溶液搅拌直至反应完成。将混合物添加到25％(37mL)的NaCl的水性溶液中。将混合物用二氯甲烷萃取(37mL，两次)。将有机相用25％的NaCl的水性溶液和7％NaHCO3的水性溶液(17mL)洗涤。将有机层浓缩以得到化合物3的固体(4.65g)。
沃塞洛托的合成
化合物5的制备
在室温下将SOCl2(8.13mL)添加到在DCM(80mL)中的(2-氯吡啶-3-基)甲醇4(8g)中。将反应混合物在室温搅拌直至反应结束并浓缩至干。将粗固体悬浮在甲苯中并浓缩至干。该过程重复三次并在真空下干燥，得到油，2-氯-3-(氯甲基)吡啶盐酸盐5(11.25g)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
化合物6的制备
将化合物5(1.5g，1.03当量)、化合物3(1.59g)以及K2CO3(4.39g，4当量)在DMF(18mL)中的混合物在60/65℃下加热并搅拌直至反应完成。将混合物冷却并逐滴添加到水(100mL)中。将沉淀物过滤，用水洗涤并在高真空下干燥，以得到化合物6(2.12g，86％)，为固体。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(d,1H),10.61(s,1H),8.33(t,2H),7.45(t,1H),7.35(dd,1H),6.87(d,1H),6.70(d,1H),5.28(s,2H),5.17(s,2H),3.51(s,3H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)189.0,160.7,159.4,148.7,148.4,137.4,136.1,131.3,123.2,115.5,108.1,106.1,94.9,66.6,56.7。
化合物7的制备
向包含1-异丙基-1H吡唑-5-硼酸(0.25g)和9mL的二噁烷的25mL的烧瓶中添加化合物6(0.5g)、水(2.75mL)、反-二氯-双(三苯基膦)钯(II)(0.1225g)以及碳酸氢钠(0.88g)。将混合物在氮气下在82℃下加热，并且搅拌直至反应完成(添加过量的1-异丙基-1H吡唑-5-硼酸)。将混合物冷却并添加二噁烷和水。在真空下在40℃下在旋转蒸发器上去除一部分的溶剂。将混合物用EtOAc萃取，然后将有机层用水洗涤。将合并的滤液浓缩以提供化合物7的浅棕色油(0.56g，90％)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ10.57(s,1H),8.67(dd,1H),8.31(d,1H),7.60(s,1H),7.43(dd,1H),7.37(t,1H),6.81(d,1H),6.48(d,1H),6.35(d,1H),5.26(s,2H),5,04(s,2H),4.60(m,1H),3.50(s,3H),1.46(d,6H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)189.0,160.4,159.7,149.1,148.2,138.3,138.1,136.5,135.9,132.0,123.7,115.6,108.1,106.9,106.2,105.8,94.9,67.3,56.7,50.9,22.9。
沃塞洛托的制备
向化合物7(2.5g)在THF(18.75mL)中的溶液中添加浓HCl(2.75mL)。将溶液在室温下搅拌直至反应完成。将混合物添加到NaHCO3(2.0g)在水(170mL)中的溶液中，并通过过滤收集所得沉淀物并干燥以得到粗固体沃塞洛托(2.16g，98％)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ11.92(s,1H),10.36(s,1H),8.73(dd,1H)7.96(dd,1H),7.58(d,1H),7.40(m,1H),6.55(d,1H),6.33(d,1H),6.25(d,1H),5.07(s,2H),4.65(m,1H),1.46(d,6H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)193.8,163.9,160.9,149.7,149.2,138.5,138.4,137.8,136.9,131.2,123.5,111.0,110.9,107.2,102.0,67.4,50.9,22.9。
Claims (15)
1.一种用于制备沃塞洛托
或其盐或溶剂化物的方法，包括：
(a)使以下反应：式(I)的化合物
或其盐或溶剂化物，其中R3表示氢或羟基保护基团，
与式(II)的化合物
或其盐或溶剂化物，其中
X选自OH、Cl、Br、I、OTf、OTs以及OMs，并且
Y选自Cl、Br、I、OTf以及OMs；
以获得式(III)的化合物
或其盐或溶剂化物；
(b)使式(III)的化合物或其盐或溶剂化物与式(IV)的化合物
或其盐或溶剂化物反应，其中每个R2独立地选自由以下组成的组：OH、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基，或者它们一起形成被C1-6烷基任选地取代的C2-3亚烷基二氧基基团或被C1-6烷基任选地取代的苄二氧基基团，或-B(R2)2基团是-BF3K，
以得到式(V)的化合物
或其盐或溶剂化物；以及
(c)如果所述式(V)的化合物或其盐或溶剂化物中的R3是羟基保护基团，则裂解所述羟基保护基团以得到沃塞洛托或其盐或溶剂化物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述式(II)的化合物或其盐或溶剂化物中的X选自Cl、Br、I、OTf、OTs以及OMs，并且步骤(a)在烷基化反应条件下进行。
3.根据权利要求2所述的方法，其中，步骤(a)在碱和有机极性溶剂的存在下进行。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，所述式(II)的化合物或其盐或溶剂化物中的X是OH，并且步骤(a)在光延反应条件下进行。
5.根据权利要求4所述的方法，其中，步骤(a)在第一试剂和第二试剂的存在下进行，所述第一试剂选自由以下组成的组：三苯基膦、三丁基膦和三甲基膦，所述第二试剂选自由以下组成的组：偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)、偶氮二甲酸二叔丁酯(DBAD)、偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二对氯苄酯(DCAD)、1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(ADDP)、N,N,N',N'-四异丙基偶氮二甲酰胺(TIPA)、N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲酰胺(TMAD)以及4,7-二甲基-3,4,5,6,7,8-六氢-1,2,4,7-四吖辛因-3,8-二酮(DHTD)。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中，步骤(b)在碱和钯催化剂的存在下进行。
7.根据权利要求6所述的方法，其中，所述碱选自碱金属和碱土金属的碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、乙酸盐、醇盐以及氢氧化物。
8.根据权利要求6或7中任一项所述的方法，其中，所述钯催化剂选自Pd(PPh3)4、Pd2(dba)3、Pd(OAc)2、Pd(PtBu3)2、Pd(PCy3)2、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(P(o-tol)3)2Cl2、Pd(PCy3)2Cl2、Pd(PtBu2Ph)2Cl2、Pd(PtBuCy2)2Cl2、Pd(PtBu2 nBu2)2Cl2、Pd(dppe)2Cl2、Pd(dppp)2Cl2、Pd(dppb)2Cl2、Pd(dppf)Cl2、Pd(dtbpf)Cl2、Pd(dcypp)Cl2、[PdBr(PtBu3)]2、Pd(PhCN)2Cl2、Pd(CH3CN)2Cl2或其溶剂化物。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中，步骤(b)在NaHCO3或Na2CO3、选自Pd(PPh3)2Cl2、Pd(amphos)Cl2、Pd(PCy3)2Cl2和Pd(PCy3)2的催化剂以及水和有机溶剂的混合物的存在下进行。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中，所述式(IV)的化合物中的每个R2独立地选自由OH、C1-6烷氧基组成的组，或者它们一起形成被C1-6烷基任选地取代的C2-3亚烷基二氧基基团或被C1-6烷基任选地取代的苄二氧基基团。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中，所述式(I)的化合物中的R3是式-CH2-O-R1的基团，其中R1是C1-6烷基基团。
12.根据权利要求11所述的方法，其中，所述式(I)的化合物或其盐或溶剂化物通过以下方法获得，所述方法包括：
(a)使1,3-苯二酚
与式R1-O-CH2-卤的化合物反应，其中R1是C1-6烷基基团，所述式R1-O-CH2-卤的化合物通过使式R1-O-CH2-O-R1的化合物与卤源反应而原位生成；以获得式(VI)的化合物
(b)使式(VI)的化合物甲酰化，以获得式(VII)的化合物
以及
(c)裂解所述式(VII)的化合物中的一个烷氧基甲基醚基团，以获得式(I)的化合物或其盐或溶剂化物，其中R3是式-CH2-O-R1的基团
13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中，R3是-CH2-O-CH3(MOM)。
14.式(III')的化合物
或其盐或溶剂化物，其中
Y选自I、OTf以及OMs，并且
R3表示氢或羟基保护基团。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中，R3选自H以及以下式的基团：
-Si(R)(R')(R”)，其中R、R'和R”独立地选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C6-C10芳基、C1-C6烷氧基以及卤素；
-R，其中R选自C1-C6烷基、C6-C10芳基以及(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基；
-CH2-OR，其中R选自C1-C6烷基、C6-C10芳基以及(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基；
-COR，其中R选自C1-C6烷基、C6-C10芳基以及(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基；或
-COOR，其中R选自C1-C6烷基、C6-C10芳基以及(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基。
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