CN113365992A - 用于沃塞洛托的制备的方法和中间体 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于制备沃塞洛托或其盐或溶剂化物的方法，其包括式(I)或(I’)的化合物或其盐或溶剂化物的用途。
Description
发明领域
本发明涉及用于制备沃塞洛托(Voxelotor)及其衍生物的方法以及用于合成这些化合物的中间体。
背景技术
沃塞洛托和包括它的药物组合物适合作为血红蛋白的别构调节物，用于治疗由血红蛋白介导的疾患和将从组织和/或细胞氧合中受益的疾患。
镰状细胞病是一组影响血红蛋白(将氧气递送到整个身体的细胞的红细胞中的分子)的疾患。患有这种疾患的人具有称为血红蛋白S的非典型血红蛋白分子，它可以将红细胞扭曲成镰状或新月形形状。当红细胞呈镰状时，它们会过早地分解，这导致贫血。贫血可能引起呼吸急促、疲劳以及儿童生长发育迟缓。
已经公开了用于制备沃塞洛托及其中间体的若干种合成方法。
首先在WO 2013/102142中公开了沃塞洛托的制备。其中公开的方法需要用于制备吡唑环的若干个合成步骤以及所得异构体的进一步色谱分离。通过氯化物衍生物与2,6-二羟基-苯甲醛的烷基化来最终获得沃塞洛托。
WO 2014/150276公开了用于制备沃塞洛托的合成中的中间体(INT-4)的更简单的方法，该方法包括Suzuki交叉偶联反应。
文档WO 2015/031285和ACS Medicinal Chemistry Letters 2017,8(3),321-326公开了使用单保护的2,6-二羟基-苯甲醛以避免双烷基化副产物。
单保护的化合物可以通过多步序列从间苯二酚或从溴-间苯二酚中获得。
这些文档还描述了通过光延反应(Mitsunobu reaction)引入苯基醚。
WO2017/197083涉及用于合成2,6-二羟基苯甲醛的方法，包括使用支化保护基团来抑制不需要的聚合和分解反应。还公开了随后将2,6-二羟基苯甲醛转化为沃塞洛托。
文档US2015/0209443公开了与沃塞洛托结构上相关的化合物的制备。
尽管已经公开了用于制备沃塞洛托及其中间体的若干种方法，但它们需要许多合成步骤和/或以低产率产生所需的产物。
此外，迄今为止公开的用于制备沃塞洛托的方法需要使用2,6-二羟基-苯甲醛(其导致双烷基化副产物和低产率)或其单保护的衍生物(其价格昂贵且需要多个合成步骤来获得)。
因此，有必要开发一种用于获得沃塞洛托以及其合成中的关键中间体的新方法，该方法克服了与属于现有技术的已知方法相关的全部或部分问题。
发明内容
本发明面临的问题是提供一种不需要使用2,6-二羟基-苯甲醛或其单保护的衍生物的用于制备沃塞洛托的新方法及其中间体。特别地，本发明人已发现式(I)和(I’)的化合物可以有效地用作沃塞洛托的合成的中间体。因此，本发明涉及式(I)或(I’)的化合物或其盐或溶剂化物在沃塞洛托或其盐或溶剂化物的合成中作为中间体的用途。
式(I)和(I’)的化合物可以由2,6-二羟基苯甲酸容易地获得，例如，如在OrganicLetters 2000,2(23),3731-3734、Organic Process Research and Development 2016,20(2),233-241中所公开的，或如下文所公开的。2,6-二羟基苯甲酸是一种非常便宜的化合物，以及因此根据本发明的式(I)和(I’)的化合物可以以非常便宜和容易的方式获得。此外，根据本发明的沃塞洛托的合成产生高纯度的所需的化合物，甚至不需要柱色谱法。因此，用于合成沃塞洛托的本发明的方法非常方便，并且适合其工业应用。
因此，在第一方面，本发明涉及式(I)或(I’)的化合物
或其盐或溶剂化物在沃塞洛托或其盐或溶剂化物的制备中的用途，其中
R3表示氢或羟基保护基团，
R4和R4’独立地选自C1-6烷基和C1-6烷氧基，并且
每个R1是氢，或者它们与它们所连接的碳原子一起形成羰基基团。
在第二方面，本发明涉及一种用于制备沃塞洛托或其盐或溶剂化物的方法，所述方法包括：
(a)使以下反应：式(I)或(I’)的化合物
或其盐或溶剂化物，其中
R3表示氢或羟基保护基团，
R4和R4’独立地选自C1-6烷基和C1-6烷氧基，并且
每个R1是氢，或者它们与它们所连接的碳原子一起形成羰基基团；
与式(II)或(III)的化合物
或其盐或溶剂化物，其中
X选自OH、Cl、Br、I、OTf、OTs以及OMs，并且
Y选自Cl、Br、I、OTf以及OMs；
以分别获得式(IV)/(IV’)或(V)/(V’)的化合物
或其盐或溶剂化物；以及
(b)将所述式(IV)/(IV’)或(V)/(V’)的化合物或其盐或溶剂化物转化为沃塞洛托或其盐或溶剂化物。
在第三方面，本发明涉及选自由以下组成的组的化合物：
或其盐或溶剂化物，其中
Y选自Cl、Br、I、OTf以及OMs，
R3表示氢或羟基保护基团，并且
在式(IV)和(V)的化合物中R4和R4’各自独立地选自C1-6烷基和C1-6烷氧基，并且在式(I)的化合物中R4为C1-6烷基并且R4'是C1-6烷氧基；
条件是所述式(I)的化合物不是2-羟基-N,6-二甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺和2,6-二羟基-N-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺。
附图说明
图1.根据本发明的用于制备沃塞洛托的方法的方案(途径A)。
图2.根据本发明的用于制备沃塞洛托的方法的方案(途径B)。
图3.根据本发明的化合物(I)和(I’)的合成。
具体实施方式
术语“C1-C6烷基”是指包含1至6个，优选1至3个(“C1-C3烷基”)碳原子并通过单键与分子的其余部分键合的直链或支链烷烃衍生物。烷基基团的说明性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基。优选地，它是甲基或乙基。
术语“C3-C7环烷基”是指来源于包含3至7个，优选3至6个(“C3-C6环烷基”)碳原子的环烷烃的基团。环烷基基团的说明性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
术语“C1-C6烷氧基”指示具有1至6个之间的碳原子，更优选1至3个之间的碳原子(“C1-C3烷氧基”)，通过氧连接至分子的其余部分的如上限定的烷基基团。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基等。
术语“C2-C3亚烷基二氧基”指示由-O-R-O-表示的二价基团，其中R是具有两个或三个碳原子的亚烷基基团。这些碳原子可以被一种或多种C1-C6烷基基团任选地取代。C2-C3亚烷基二氧基基团的实例包括-O-CH2-CH2-O-、-O-CH(CH3)-CH(CH3)-O-、-O-C(CH3)2-CH(CH3)-O-、-O-C(CH3)2-C(CH3)2-O-、-O-CH2-CH2-CH2-O-、-O-CH2-C(CH3)2-CH2-O-以及-O-C(CH3)2-CH2-C(CH3)2-O-。
术语“C6-C10芳基”是指具有6至10个之间，优选6个或10个碳原子，包括1或2个彼此稠合的芳族核的芳族基团。芳基基团的说明性实例包括苯基、萘基、茚基、菲基等。优选地，它是苯基。
术语“卤素”是指溴、氯、碘或氟。
术语“杂环基”是指包含3至10个，优选5至7个环原子的饱和的或部分不饱和的单环或双环体系，所述环原子包含一个或多个，特别是独立地选自N、O和S的一、二、三或四个环杂原子并且其余的环原子是碳。
术语“杂芳基”是指包含3至10个，优选5至7个环原子的芳族单环或双环体系，所述环原子包含一个或多个，特别是独立地选自O、N和S的一、二、三或四个环杂原子并且其余的环原子是碳。
术语“羟基保护基团”(HPG)是指在受控条件下可以被去除的为后续反应封阻OH功能的基团。羟基保护基团是本领域公知的。Green TW et al.已经在“Protective Groupsin Organic Synthesis”,3rd Edition(1999),Ed.John Wiley&Sons中描述了羟基保护基团的说明性实例。实际上任何羟基保护基团都可以用于实践本发明。HPG的说明性非限制性实例包括：
-甲硅烷基醚[-Si(R)(R’)(R”)]。R、R’和R”可以独立地选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C6-C10芳基、C1-C6烷氧基以及卤素。甲硅烷基醚的实例包括三甲基甲硅烷基醚、三乙基甲硅烷基醚、叔丁基二甲基甲硅烷基醚、叔丁基二苯基甲硅烷基醚、三异丙基甲硅烷基醚、二乙基异丙基甲硅烷基醚、己基二甲基甲硅烷基醚、三苯基甲硅烷基醚、二叔丁基甲基甲硅烷基醚；
-醚[-R]，包括烷氧基和芳氧基甲基醚[-CH2-OR]。R可以选自C1-C6烷基、C6-C10芳基以及(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基。醚的实例包括甲基醚、叔丁基醚、苄基醚、对甲氧基苄基醚、3,4-二甲氧基苄基醚、三苯甲基醚、烯丙基醚、甲氧基甲基醚、2-甲氧基乙氧基甲基醚、苄基氧基甲基醚、对甲氧基苄基氧基甲基醚、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基醚；四氢吡喃基以及相关醚；
-酯[-COR]。R可以选自C1-C6烷基、C6-C10芳基以及(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基。酯的实例包括乙酸酯、苯甲酸酯、新戊酸酯、甲氧基乙酸酯、氯乙酸酯、乙酰丙酸酯；以及
-碳酸酯[-COOR]。R可以选自C1-C6烷基、C6-C10芳基以及(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基。碳酸酯的实例包括碳酸苄酯、碳酸对硝基苄酯、碳酸叔丁酯、碳酸2,2,2-三氯乙酯、碳酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯、碳酸烯丙酯。
正如本技术领域所理解的，上述自由基中可以存在一定程度的取代。因此，在本发明的基团中的任一种中都可以存在取代。前述基团可以在一个或多个可用位置上被一种或多种取代基取代。所述取代基包括，例如且在非限制性意义上，C1-6烷基、C3-7环烷基、C6-C10芳基、3-至10-元杂环基、3-至10-元杂芳基、卤素、-CN、NO2、CF3、-N(Ra)(Rb)、-ORc、-SRd、-C(O)Re、-C(O)ORf、-C(O)N(Rg)(Rh)、-OC(O)Ri；其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh和Ri独立地选自氢、C1-C6烷基、C6-C10芳基、3-至10-元杂环基、3-至10-元杂芳基以及三氟甲基。
本发明还提供了本文所述化合物的“盐”。作为说明，所述盐可以是酸加成盐、碱加成盐或金属盐，并且可以通过本领域技术人员已知的常规化学方法由包含碱性或酸性部分的母体化合物合成。这样的盐一般地例如通过以下制备：使所述化合物的游离酸或碱形式与化学计量量的合适的碱或酸在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中反应。非水介质，诸如醚、乙酸乙酯、乙醇、丙酮、异丙醇或乙腈是一般地优选的。酸加成盐的说明性实例包括无机酸加成盐诸如，例如，盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等，有机酸加成盐诸如，例如，乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、樟脑磺酸盐等。碱加成盐的说明性实例包括无机碱盐诸如，例如，铵盐和有机碱盐诸如，例如，乙二胺、乙醇胺、N,N-二亚烷基乙醇胺、三乙醇胺、谷氨酰胺、氨基酸碱性盐等。金属盐的说明性实例包括，例如，钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铝盐以及锂盐。
根据本发明的术语“溶剂化物”应当理解为意指具有通过非共价键合连接到其上的其他分子(最可能是极性溶剂)的任何形式的化合物。溶剂化物的实例包括水合物和醇化物，例如甲醇化物。溶剂化方法在现有技术中一般是已知的。
术语“有机溶剂”包括例如环醚和无环醚(例如Et2O、iPr2O、tBu2O、MeOtBu、1,4-二噁烷、1,3-二噁戊烷、1,2-二甲氧基乙烷(DME)、四氢呋喃(THF)、甲基四氢呋喃)、烃溶剂(例如戊烷、己烷、庚烷)、卤化溶剂(例如二氯甲烷、氯仿)、芳族溶剂(例如甲苯、二甲苯)、酯(例如EtOAc、BuOAc)、腈(例如乙腈)、酰胺(例如DMF、DMA、NMP)、醇(例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇)、亚砜(DMSO)及其混合物。
在一方面，本发明涉及用于制备沃塞洛托或其盐或溶剂化物的方法，所述方法包括：
(a)使以下反应：式(I)或(I’)的化合物
或其盐或溶剂化物，其中
R3表示氢或羟基保护基团，
R4和R4’独立地选自C1-6烷基和C1-6烷氧基，并且
每个R1是氢，或者它们与它们所连接的碳原子一起形成羰基基团；
与式(II)或(III)的化合物
或其盐或溶剂化物，其中
X选自OH、Cl、Br、I、OTf、OTs以及OMs，并且
Y选自Cl、Br、I、OTf以及OMs；
以分别获得式(IV)/(IV’)或(V)/(V’)的化合物
或其盐或溶剂化物；以及
(b)将所述式(IV)/(IV’)或(V)/(V’)的化合物或其盐或溶剂化物转化为沃塞洛托或其盐或溶剂化物。
在实施方式中，本发明的方法使用式(I)的化合物或其盐或溶剂化物进行。
在实施方式中，R3是羟基保护基团，诸如醚、甲硅烷基醚、酯或碳酸酯。
在另一种实施方式中，R4是C1-6烷基并且R4’是C1-6烷氧基。在特定的实施方式中，R4是甲基并且R4’是甲氧基。
在进一步的实施方式中，R4是甲基并且R4’是甲氧基并且R3是羟基保护基团。
在实施方式中，式(I’)的化合物是式(I’A)的化合物或其盐或溶剂化物
在另一种实施方式中，式(I’)的化合物是式(I’B)的化合物或其盐或溶剂化物
在实施方式中，X选自Cl和OH。
在另一种实施方式中，Y是Cl。
在优选的实施方式中，Y是Cl并且X选自Cl和OH；或Y是Cl并且X是Cl。
途径A
在特定的实施方式中，用于制备沃塞洛托或其盐或溶剂化物的方法，包括：
(a)使式(I)或(I’)的化合物或其盐或溶剂化物与式(II)的化合物或其盐或溶剂化物反应，以获得式(IV)或(IV’)的化合物或其盐或溶剂化物；以及
(b)将所述式(IV)或(IV’)的化合物或其盐或溶剂化物转化为沃塞洛托或其盐或溶剂化物。
用式(I)的化合物的途径A
在本发明的实施方式中，用于制备沃塞洛托或其盐或溶剂化物的方法，包括：
(a)使式(I)的化合物或其盐或溶剂化物与式(II)的化合物或其盐或溶剂化物反应，以获得式(IV)的化合物或其盐或溶剂化物；以及
(b)将所述式(IV)的化合物或其盐或溶剂化物转化为沃塞洛托或其盐或溶剂化物。
在实施方式中，将式(IV)的化合物或其盐或溶剂化物转化为沃塞洛托或其盐或溶剂化物的步骤包括：
-将所述式(IV)的化合物或其盐或溶剂化物中的酰胺基团还原为醛；以及
-如果需要(即仅当R3是羟基保护基团)，在还原所述酰胺基的步骤之前或之后裂解所述羟基保护基团。
在另一种实施方式中，将式(IV)的化合物或其盐或溶剂化物转化为沃塞洛托或其盐或溶剂化物的步骤包括：
-如果需要(即仅当R3是羟基保护基团时)，裂解式(IV)的化合物或其盐或溶剂化物中的羟基保护基团；
-将式(IV)的化合物(其中R3是氢)或其盐或溶剂化物中的酰胺基团还原为伯醇；
-氧化伯醇基团以获得沃塞洛托或其盐或溶剂化物。
在优选的实施方式中，用于制备沃塞洛托或其盐或溶剂化物的方法，包括：
(a)使式(I)的化合物(其中R3是羟基保护基团)或其盐或溶剂化物与式(II)的化合物或其盐或溶剂化物反应，以获得式(IV)的化合物(其中R3是羟基保护基团)或其盐或溶剂化物；
(b1)裂解羟基保护基团以获得式(IV)的化合物(其中R3是氢)或其盐或溶剂化物；以及
(b2)将式(IV)的化合物(其中R3是氢)或其盐或溶剂化物中的酰胺基团还原，以获得沃塞洛托或其盐或溶剂化物。
在另一种实施方式中，用于制备沃塞洛托或其盐或溶剂化物的方法，包括：
(a)使式(I)的化合物(其中R3是羟基保护基团)或其盐或溶剂化物与式(II)的化合物或其盐或溶剂化物反应，以获得式(IV)的化合物(其中R3是羟基保护基团)或其盐或溶剂化物；
(b1)将式(IV)的化合物(其中R3是羟基保护基团)或其盐或溶剂化物中的酰胺基团还原为相应的醛；以及
(b2)裂解羟基保护基团以获得沃塞洛托或其盐或溶剂化物。
在进一步的实施方式中，用于制备沃塞洛托或其盐或溶剂化物的方法，包括：
(a)使式(I)的化合物(其中R3是羟基保护基团)或其盐或溶剂化物与式(II)的化合物或其盐或溶剂化物反应，以获得式(IV)的化合物(其中R3是羟基保护基团)或其盐或溶剂化物；
(b1)裂解羟基保护基团；
(b2)将式(IV)的化合物(其中R3是氢)或其盐或溶剂化物中的酰胺基团还原为相应的伯醇；以及
(b3)氧化伯羟基基团以获得沃塞洛托或其盐或溶剂化物。
在进一步的实施方式中，用于制备沃塞洛托或其盐或溶剂化物的方法，包括：
(a)使式(I)的化合物(其中R3是氢)或其盐或溶剂化物与式(II)的化合物或其盐或溶剂化物反应，以获得式(IV)的化合物(其中R3是氢)或其盐或溶剂化物；
(b)将式(IV)的化合物(其中R3是氢)或其盐或溶剂化物中的酰胺基团还原，以获得沃塞洛托或其盐或溶剂化物。
用式(I’)的化合物的途径A
在本发明的实施方式中，用于制备沃塞洛托或其盐或溶剂化物的方法，包括：
(a)使式(I’)的化合物或其盐或溶剂化物与式(II)的化合物或其盐或溶剂化物反应，以获得式(IV’)的化合物或其盐或溶剂化物；以及
(b)将所述式(IV’)的化合物或其盐或溶剂化物转化为沃塞洛托或其盐或溶剂化物。
在实施方式中，将式(IV’)的化合物或其盐或溶剂化物转化为沃塞洛托或其盐或溶剂化物的步骤包括：
-当式(IV’)的化合物中的R1基团与它们所连接的碳原子一起形成羰基基团时(即当式I’的化合物是式I’A的化合物时)，则：
(b1)将所述式(IV’)的化合物或其盐或溶剂化物还原为沃塞洛托或其盐或溶剂化物；或
(b2)将所述式(IV’)的化合物或其盐或溶剂化物还原，以得到式(VI)的化合物
或其盐或溶剂化物，以及
氧化伯羟基基团以得到沃塞洛托或其盐或溶剂化物；或
(b3)使式(IV’)的化合物或其盐或溶剂化物与式HNR4R4’的胺或其盐或溶剂化物反应，其中R4和R4’独立地选自C1-6烷基和C1-6烷氧基；以得到式(IV)的化合物(其中R3是氢)
或其盐或溶剂化物，以及
将所述酰胺基团还原以得到沃塞洛托或其盐或溶剂化物；或者
-当式(IV’)的化合物中的每个R1基团是氢时(即当式I’的化合物是式I’B的化合物时)：
(b4)裂解式(IV’)的化合物或其盐或溶剂化物的缩丙酮基团，以得到式(VI)的化合物或其盐或溶剂化物，以及
氧化伯羟基基团以得到沃塞洛托或其盐或其溶剂化物。
在本发明的实施方式中，用于制备沃塞洛托或其盐或溶剂化物的方法，包括：
(a)使式(I’A)的化合物或其盐或溶剂化物与式(II)的化合物或其盐或溶剂化物反应，以获得式(IV’)的化合物(其中R1基团与它们所连接的碳原子一起形成羰基基团)或其盐或溶剂化物；以及
(b)将式(IV’)的化合物(其中R1基团与它们所连接的碳原子一起形成羰基基团)或其盐或溶剂化物转化为沃塞洛托或其盐或溶剂化物。
在优选的实施方式中，用于制备沃塞洛托或其盐或溶剂化物的方法，包括：
(a)使式(I’A)的化合物或其盐或溶剂化物与式(II)的化合物或其盐或溶剂化物反应，以获得式(IV’)的化合物(其中R1基团与它们所连接的碳原子一起形成羰基基团)或其盐或溶剂化物；
(b)将式(IV’)的化合物(其中R1基团与它们所连接的碳原子一起形成羰基基团)或其盐或溶剂化物还原为沃塞洛托或其盐或溶剂化物。
在另一种优选的实施方式中，用于制备沃塞洛托或其盐或溶剂化物的方法，包括：
(a)使式(I’A)的化合物或其盐或溶剂化物与式(II)的化合物或其盐或溶剂化物反应，以获得式(IV’)的化合物(其中R1基团与它们所连接的碳原子一起形成羰基基团)或其盐或溶剂化物；
(b)将式(IV’)的化合物(其中R1基团与它们所连接的碳原子一起形成羰基基团)或其盐或溶剂化物还原以得到式(VI)的化合物或其盐或溶剂化物；以及
(c)氧化式(VI)的化合物或其盐或溶剂化物中的伯羟基基团，以得到沃塞洛托或其盐或溶剂化物。
在另一种优选的实施方式中，用于制备沃塞洛托或其盐或溶剂化物的方法，包括：
(a)使式(I’A)的化合物或其盐或溶剂化物与式(II)的化合物或其盐或溶剂化物反应，以获得式(IV’)的化合物(其中R1基团与它们所连接的碳原子一起形成羰基基团)或其盐或溶剂化物；
(b)使式(IV’)的化合物(其中R1基团与它们所连接的碳原子一起形成羰基基团)或其盐或溶剂化物与式HNR4R4’的化合物或其盐或溶剂化物反应，其中R4和R4’独立地选自C1-6烷基和C1-6烷氧基；以得到式(IV)的化合物(其中R3是氢)或其盐或溶剂化物；以及
(c)将式(IV)的化合物(其中R3是氢)或其盐或溶剂化物中的酰胺基团还原，以得到沃塞洛托或其盐或溶剂化物。
在本发明的实施方式中，用于制备沃塞洛托或其盐或溶剂化物的方法，包括：
(a)使式(I’B)的化合物或其盐或溶剂化物与式(II)的化合物或其盐或溶剂化物反应，以获得式(IV’)的化合物(其中R1基团是氢)或其盐或溶剂化物；以及
(b)将式(IV’)的化合物(其中R1基团是氢)或其盐或溶剂化物转化为沃塞洛托或其盐或溶剂化物。
在优选的实施方式中，用于制备沃塞洛托或其盐或溶剂化物的方法，包括：
(a)使式(I’B)的化合物或其盐或溶剂化物与式(II)的化合物或其盐或溶剂化物反应，以获得式(IV’)的化合物(其中R1基团是氢)或其盐或溶剂化物；
(b)裂解式(IV’)的化合物(其中R1基团是氢)或其盐或溶剂化物中的缩丙酮基团，以得到式(VI)的化合物或其盐或溶剂化物；以及
(c)氧化式(VI)的化合物或其盐或溶剂化物中的伯羟基基团，以得到沃塞洛托或其盐或溶剂化物。
用于制备式(II)的化合物的方法是本领域已知的。
在特定的实施方式中，用于本发明的途径A中的任一个的式(II)的化合物或其盐或溶剂化物通过以下方法获得，所述方法包括使以下反应：式(III)的化合物
或其盐或溶剂化物，其中
X选自OH、Cl、Br、I、OTf、OTs以及OMs，并且
Y选自Cl、Br、I、OTf以及OMs；
与式(VIII)的化合物
或其盐或溶剂化物，其中每个R2独立地选自由以下组成的组：OH、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基，或者它们一起形成被C1-6烷基任选地取代的C2-3亚烷基二氧基基团或被C1-6烷基任选地取代的苄二氧基基团，或者-B(R2)2基团是-BF3K。
在优选的实施方式中，与式(I)的化合物或其盐或溶剂化物反应的式(II)的化合物是式(II”)的化合物
或其盐或溶剂化物，其中X选自Cl、Br、I、OTf、OTs以及OMs，更优选Cl；其可以通过以下方法获得，所述方法包括使以下反应：式(III’)的化合物
或其盐或溶剂化物，其中Y选自Cl、Br、I、OTf以及OMs；与式(VIII)的化合物或其盐或溶剂化物，以获得式(II’)的化合物
或其盐或溶剂化物；以及
将式(II’)的化合物或其盐或溶剂化物转化为式(II”)的化合物。
在本发明的优选的实施方式中，式(VIII)的化合物中的每个R2独立地选自由OH、C1-6烷氧基组成的组，或者它们一起形成被C1-6烷基任选地取代的C2-3亚烷基二氧基基团。更优选地，每个R2是OH。
在优选的实施方式中，式(III)或(III’)的化合物中的Y是Cl。
途径B
在另一种实施方式中，用于制备沃塞洛托或其盐或溶剂化物的方法，包括：
(a)使式(I)或(I’)的化合物或其盐或溶剂化物与式(III)的化合物或其盐或溶剂化物反应，以获得式(V)或(V’)的化合物
或其盐或溶剂化物，其中
R3表示氢或羟基保护基团，
R4和R4’独立地选自C1-6烷基和C1-6烷氧基，并且
每个R1是氢，或者它们与它们所连接的碳原子一起形成羰基基团；以及
(b)将式(V)或(V’)的化合物或其盐或溶剂化物转化为沃塞洛托或其盐或溶剂化物。
在特定的实施方式中，用于制备沃塞洛托或其盐或溶剂化物的方法，包括：
(a)使式(I)或(I’)的化合物或其盐或溶剂化物与式(III)的化合物或其盐或溶剂化物反应，以获得式(V)或(V’)的化合物或其盐或溶剂化物；
(b)使式(V)或(V’)的化合物或其盐或溶剂化物与以下反应：式(VIII)的化合物
或其盐或溶剂化物，其中每个R2独立地选自由以下组成的组：OH、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基，或者它们一起形成被C1-6烷基任选地取代的C2-3亚烷基二氧基基团或被C1-6烷基任选地取代的苄二氧基基团，或者-B(R2)2基团是-BF3K；
以得到式(IV)或(IV’)的化合物
或其盐或溶剂化物，其中
R3表示氢或羟基保护基团，
R4和R4’独立地选自C1-6烷基和C1-6烷氧基，并且
每个R1是氢，或者它们与它们所连接的碳原子一起形成羰基基团；以及
(c)将式(IV)或(IV’)的化合物或其盐或溶剂化物转化为沃塞洛托或其盐或溶剂化物。
在本发明的优选的实施方式中，式(VIII)的化合物中的每个R2独立地选自由OH、C1-6烷氧基组成的组，或者它们一起形成被C1-6烷基任选地取代的C2-3亚烷基二氧基基团。更优选地，每个R2是OH。
在优选的实施方式中，式(V)或(V’)的化合物中的Y是Cl。
这种合成途径是有利的，因为昂贵的式(VIII)的硼化合物在合成的后期阶段使用，以及因此可以以比途径A更低的量使用。
用式(I)的化合物的途径B
在本发明的实施方式中，用于制备沃塞洛托或其盐或溶剂化物的方法，包括：
(a)使式(I)的化合物或其盐或溶剂化物与式(III)的化合物或其盐或溶剂化物反应，以获得式(V)的化合物或其盐或溶剂化物；以及
(b)将式(V)的化合物或其盐或溶剂化物转化为沃塞洛托或其盐或溶剂化物。
优选地，用于制备沃塞洛托或其盐或溶剂化物的方法，包括：
(a)使式(I)的化合物或其盐或溶剂化物与式(III)的化合物或其盐或溶剂化物反应，以获得式(V)的化合物或其盐或溶剂化物；
(b)使式(V)的化合物或其盐或溶剂化物与式(VIII)的化合物或其盐或溶剂化物反应，以得到式(IV)的化合物或其盐或溶剂化物；以及
(c)将所述式(IV)的化合物或其盐或溶剂化物转化为沃塞洛托或其盐或溶剂化物。
在实施方式中，将式(IV)的化合物或其盐或溶剂化物转化为沃塞洛托或其盐或溶剂化物的步骤包括：
-将所述式(IV)的化合物或其盐或溶剂化物中的酰胺基团还原为醛；以及
-如果需要(即仅当R3是羟基保护基团)，在还原所述酰胺基的步骤之前或之后裂解所述羟基保护基团。
在本发明的实施方式中，用于制备沃塞洛托或其盐或溶剂化物的方法，包括：
(a)使式(I)的化合物(其中R3是羟基保护基团)或其盐或溶剂化物与式(III)的化合物或其盐或溶剂化物反应，以获得式(V)的化合物(其中R3是羟基保护基团)或其盐或溶剂化物；
(b)使式(V)的化合物(其中R3是羟基保护基团)或其盐或溶剂化物与式(VIII)的化合物或其盐或溶剂化物反应，以得到式(IV)的化合物(其中R3是羟基保护基团)或其盐或溶剂化物；
(c)将式(IV)的化合物(其中R3是羟基保护基团)或其盐或溶剂化物中的酰胺基团还原为醛；以及
(d)裂解羟基保护基团以获得沃塞洛托或其盐或溶剂化物。
在本发明的另一种实施方式中，用于制备沃塞洛托或其盐或溶剂化物的方法，包括：
(a)使式(I)的化合物(其中R3是羟基保护基团)或其盐或溶剂化物与式(III)的化合物或其盐或溶剂化物反应，以获得式(V)的化合物(其中R3是羟基保护基团)或其盐或溶剂化物；
(b)使式(V)的化合物(其中R3是羟基保护基团)或其盐或溶剂化物与式(VIII)的化合物或其盐或溶剂化物反应，以得到式(IV)的化合物(其中R3是羟基保护基团)或其盐或溶剂化物；
(c)裂解羟基保护基团以获得式(IV)的化合物(其中R3是氢)或其盐或溶剂化物；以及
(d)将式(IV)的化合物(其中R3是氢)或其盐或溶剂化物中的酰胺基团还原，以获得沃塞洛托或其盐或溶剂化物。
在本发明的另一种实施方式中，用于制备沃塞洛托或其盐或溶剂化物的方法，包括：
(a)使式(I)的化合物(其中R3是羟基保护基团)或其盐或溶剂化物与式(III)的化合物或其盐或溶剂化物反应，以获得式(V)的化合物(其中R3是羟基保护基团)或其盐或溶剂化物；
(b)裂解羟基保护基团以获得式(V)的化合物(其中R3是氢)或其盐或溶剂化物；
(c)使式(V)的化合物(其中R3是氢)或其盐或溶剂化物与式(VIII)的化合物或其盐或溶剂化物反应，以得到式(IV)的化合物(其中R3是氢)或其盐或溶剂化物；以及
(d)将式(IV)的化合物(其中R3是氢)或其盐或溶剂化物中的酰胺基团还原，以获得沃塞洛托或其盐或溶剂化物。
在本发明的进一步的实施方式中，用于制备沃塞洛托或其盐或溶剂化物的方法，包括：
(a)使式(I)的化合物(其中R3是氢)或其盐或溶剂化物与式(III)的化合物或其盐或溶剂化物反应，以获得式(V)的化合物(其中R3是氢)或其盐或溶剂化物；
(b)使式(V)的化合物(其中R3是氢)或其盐或溶剂化物与式(VIII)的化合物或其盐或溶剂化物反应，以得到式(IV)的化合物(其中R3是氢)或其盐或溶剂化物；以及
(c)将式(IV)的化合物(其中R3是氢)或其盐或溶剂化物中的酰胺基团还原，以获得沃塞洛托或其盐或溶剂化物。
用式(I’)的化合物的途径B
在本发明的实施方式中，用于制备沃塞洛托或其盐或溶剂化物的方法，包括：
(a)使式(I’)的化合物或其盐或溶剂化物与式(III)的化合物或其盐或溶剂化物反应，以获得式(V’)的化合物或其盐或溶剂化物；以及
(b)将式(V’)的化合物或其盐或溶剂化物转化为沃塞洛托或其盐或溶剂化物。
优选地，用于制备沃塞洛托或其盐或溶剂化物的方法，包括：
(a)使式(I’)的化合物或其盐或溶剂化物与式(III)的化合物或其盐或溶剂化物反应，以获得式(V’)的化合物或其盐或溶剂化物；
(b)使式(V’)的化合物或其盐或溶剂化物与式(VIII)的化合物或其盐或溶剂化物反应，以得到式(IV’)的化合物或其盐或溶剂化物；以及
(c)将所述式(IV’)的化合物或其盐或溶剂化物转化为沃塞洛托或其盐或溶剂化物。
在实施方式中，将式(IV’)的化合物或其盐或溶剂化物转化为沃塞洛托或其盐或溶剂化物的步骤包括：
-当式(IV’)的化合物中的R1基团与它们所连接的碳原子一起形成羰基基团时(即当式I’的化合物是式I’A的化合物时)，则：
(b1)将所述式(IV’)的化合物或其盐或溶剂化物还原为沃塞洛托或其盐或溶剂化物；或
(b2)将所述式(IV’)的化合物或其盐或溶剂化物还原，以得到式(VI)的化合物
或其盐或溶剂化物，以及
氧化伯羟基基团以得到沃塞洛托或其盐或溶剂化物；或
(b3)使式(IV’)的化合物或其盐或溶剂化物与式HNR4R4’的胺或其盐或溶剂化物反应，其中R4和R4’独立地选自C1-6烷基和C1-6烷氧基；以得到式(IV)的化合物(其中R3是氢)
或其盐或溶剂化物，以及
将所述酰胺基团还原以得到沃塞洛托或其盐或溶剂化物；或者
-当式(IV’)的化合物中的每个R1基团是氢时(即当式I’的化合物是式I’B的化合物时)：
(b4)裂解式(IV’)的化合物或其盐或溶剂化物的缩丙酮基团，以得到式(VI)的化合物或其盐或溶剂化物，以及
氧化伯羟基基团以得到沃塞洛托或其盐或其溶剂化物。
在本发明的实施方式中，用于制备沃塞洛托或其盐或溶剂化物的方法，包括：
(a)使式(I’A)的化合物或其盐或溶剂化物与式(III)的化合物或其盐或溶剂化物反应，以获得式(V’)的化合物(其中R1基团与它们所连接的碳原子一起形成羰基基团)或其盐或溶剂化物；
(b)使式(V’)的化合物(其中R1基团与它们所连接的碳原子一起形成羰基基团)或其盐或溶剂化物与式(VIII)的化合物或其盐或溶剂化物反应，以得到式(IV’)的化合物(其中R1基团与它们所连接的碳原子一起形成羰基基团)或其盐或溶剂化物；以及
(c)将式(IV’)的化合物(其中R1基团与它们所连接的碳原子一起形成羰基基团)或其盐或溶剂化物转化为沃塞洛托或其盐或溶剂化物。
在特定的实施方式中，用于制备沃塞洛托或其盐或溶剂化物的方法，包括：
(a)使式(I’A)的化合物或其盐或溶剂化物与式(III)的化合物或其盐或溶剂化物反应，以获得式(V’)的化合物(其中R1基团与它们所连接的碳原子一起形成羰基基团)或其盐或溶剂化物；
(b)使式(V’)的化合物(其中R1基团与它们所连接的碳原子一起形成羰基基团)或其盐或溶剂化物与式(VIII)的化合物或其盐或溶剂化物反应，以得到式(IV’)的化合物(其中R1基团与它们所连接的碳原子一起形成羰基基团)或其盐或溶剂化物；以及
(c)将式(IV’)的化合物(其中R1基团与它们所连接的碳原子一起形成羰基基团)或其盐或溶剂化物还原为沃塞洛托或其盐或溶剂化物。
在另一种实施方式中，用于制备沃塞洛托或其盐或溶剂化物的方法，包括：
(a)使式(I’A)的化合物或其盐或溶剂化物与式(III)的化合物或其盐或溶剂化物反应，以获得式(V’)的化合物(其中R1基团与它们所连接的碳原子一起形成羰基基团)或其盐或溶剂化物；
(b)使式(V’)的化合物(其中R1基团与它们所连接的碳原子一起形成羰基基团)或其盐或溶剂化物与式(VIII)的化合物或其盐或溶剂化物反应，以得到式(IV’)的化合物(其中R1基团与它们所连接的碳原子一起形成羰基基团)或其盐或溶剂化物；
(c)将式(IV’)的化合物(其中R1基团与它们所连接的碳原子一起形成羰基基团)或其盐或溶剂化物还原以得到式(VI)的化合物或其盐或溶剂化物；以及
(d)氧化式(VI)的化合物或其盐或溶剂化物中的伯羟基基团，以得到沃塞洛托或其盐或溶剂化物。
在另一种实施方式中，用于制备沃塞洛托或其盐或溶剂化物的方法，包括：
(a)使式(I’A)的化合物或其盐或溶剂化物与式(III)的化合物或其盐或溶剂化物反应，以获得式(V’)的化合物(其中R1基团与它们所连接的碳原子一起形成羰基基团)或其盐或溶剂化物；
(b)使式(V’)的化合物(其中R1基团与它们所连接的碳原子一起形成羰基基团)或其盐或溶剂化物与式(VIII)的化合物或其盐或溶剂化物反应，以得到式(IV’)的化合物(其中R1基团与它们所连接的碳原子一起形成羰基基团)或其盐或溶剂化物；
(c)使式(IV’)的化合物(其中R1基团与它们所连接的碳原子一起形成羰基基团)或其盐或溶剂化物与式HNR4R4’的化合物或其盐或溶剂化物反应，其中R4和R4’独立地选自C1-6烷基和C1-6烷氧基；以得到式(IV)的化合物(其中R3是氢)或其盐或溶剂化物；以及
(d)将式(IV)的化合物(其中R3是氢)或其盐或溶剂化物中的酰胺基团还原，以得到沃塞洛托或其盐或溶剂化物。
在本发明的实施方式中，用于制备沃塞洛托或其盐或溶剂化物的方法，包括：
(a)使式(I’B)的化合物或其盐或溶剂化物与式(III)的化合物或其盐或溶剂化物反应，以获得式(V’)的化合物(其中R1基团是氢)或其盐或溶剂化物；以及
(b)使式(V’)的化合物(其中R1基团是氢)或其盐或溶剂化物与式(VIII)的化合物或其盐或溶剂化物反应，以得到式(IV’)的化合物(其中R1基团是氢)或其盐或溶剂化物；以及
(c)将式(IV’)的化合物(其中R1基团是氢)或其盐或溶剂化物转化为沃塞洛托或其盐或溶剂化物。
在实施方式中，用于制备沃塞洛托或其盐或溶剂化物的方法，包括：
(a)使式(IB)的化合物或其盐或溶剂化物与式(III)的化合物或其盐或溶剂化物反应，以获得式(V)的化合物(其中R1基团是氢)或其盐或溶剂化物；
(b)使式(V)的化合物(其中R1基团是氢)或其盐或溶剂化物与式(VIII)的化合物或其盐或溶剂化物反应，以得到式(IV)的化合物(其中R1基团是氢)或其盐或溶剂化物；
(c)裂解式(IV)的化合物(其中R1基团是氢)或其盐或溶剂化物中的缩丙酮基团，以得到式(VI)的化合物或其盐或溶剂化物；以及
(d)氧化式(VI)的化合物或其盐或溶剂化物中的伯羟基基团，以得到沃塞洛托或其盐或溶剂化物。
本发明的上述合成途径中的反应的特定的和优选的实施方式公开如下。
式(I)或(I’)的化合物与式(II)或(III)的化合物的反应
式(IV)/(IV’)或(V)/(V’)的化合物或其盐或溶剂化物可以通过使式(I)/(I’)的化合物或其盐或溶剂化物分别与式(II)或(III)的化合物或其盐或溶剂化物反应而获得。
该反应可以在烷基化反应条件下或在光延反应条件下进行。优选地，它在烷基化反应条件下进行。
(i)烷基化反应
在优选的实施方式中，式(II)或(III)的化合物或其盐或溶剂化物中的X选自Cl、Br、I、OTf、OTs以及OMS，并且与式(I)或(I’)的化合物或其盐或溶剂化物的反应在烷基化反应条件下进行。
优选地，该反应在碱和有机溶剂的存在下进行。合适的碱包括，例如，碱金属和碱土金属的碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、C1-6醇盐、氢氧化物以及氢化物；优选碱金属的碳酸盐和氢化物，诸如Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3或NaH。合适的有机溶剂包括，例如，DMF、DMSO、NMP、乙腈、丙酮、甲乙酮、THF、CH2Cl2、EtOAc、BuOAc。
在实施方式中，反应在无机碱，诸如碱金属和碱土金属的碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、C1-6醇盐、氢氧化物以及氢化物；优选碱金属的碳酸盐和氢化物，诸如Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3或NaH的存在下进行。
在实施方式中，反应在0℃至150℃之间，优选30至120℃之间的温度下进行。
(ii)光延反应
在另一种实施方式中，式(II)或(III)的化合物或其盐或溶剂化物中的X是OH，并且与式(I)或(I’)的化合物或其盐或溶剂化物的反应在光延反应条件下进行。
在实施方式中，反应在第一试剂和第二试剂的存在下进行，所述第一试剂选自由以下组成的组：三苯基膦、三丁基膦和三甲基膦，所述第二试剂选自由以下组成的组：偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)、偶氮二甲酸二叔丁酯(DBAD)、偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二对氯苄酯(DCAD)、1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(ADDP)、N,N,N',N'-四异丙基偶氮二甲酰胺(TIPA)、N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲酰胺(TMAD)以及4,7-二甲基-3,4,5,6,7,8-六氢-1,2,4,7-四吖辛因(tetrazocin)-3,8-二酮(DHTD)。优选地，在三苯基膦和DIAD或DEAD的存在下。
优选地，反应在有机溶剂，诸如THF或甲苯中进行。它可以，例如，在-30℃至70℃之间，优选在0至50℃之间的温度下进行。
式(VIII)的化合物与式(III)、(V)或(V’)的化合物的反应-Suzuki反应
式(II)、(IV)或(IV’)的化合物或其盐或溶剂化物可以通过式(VIII)的化合物或其盐或溶剂化物分别与式(III)、(V)或(V’)的化合物或其盐或溶剂化物的Suzuki交叉偶联反应而获得。
优选地，该反应在碱和钯催化剂的存在下进行。
合适的碱包括，例如，碱金属和碱土金属的碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、乙酸盐、醇盐、氢氧化物以及卤化物；优选碱金属的碳酸盐、碳酸氢盐以及磷酸盐，诸如Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、NaHCO3、Na3PO4或K3PO4。
在优选的实施方式中，碱是无机碱，诸如碱金属或碱土金属的碳酸盐、碳酸氢盐或磷酸盐；优选碱金属的碳酸盐、碳酸氢盐以及磷酸盐，诸如Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、NaHCO3、Na3PO4或K3PO4，它们可以以任何形式(包括研磨成粉末形式)使用。更优选地，碱是NaHCO3或Na2CO3，甚至更优选地，碱是NaHCO3。
对于每当量的式(III)、(V)或(XI)的化合物，碱通常以范围为1.0至8.0当量，优选1.5至5.0当量的量使用。
合适的钯催化剂包括Pd(0)催化剂以及原位还原成Pd(0)的Pd(II)催化剂。在实施方式中，钯催化剂选自Pd(PPh3)4、Pd2(dba)3、Pd(OAc)2、Pd(PtBu3)2、Pd(PCy3)2、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(P(o-tol)3)2Cl2、Pd(PCy3)2Cl2、Pd(PtBu2Ph)2Cl2、Pd(PtBuCy2)2Cl2、Pd(PtBu2 nBu)2Cl2、Pd(amphos)Cl2(amphos＝二叔丁基(4-二甲氨基苯基)膦)、Pd(dppe)2Cl2(dppe＝1,2-双(二苯基膦基)乙烷)、Pd(dppp)2Cl2(dppp＝1,2-双(二苯基膦基)丙烷)、Pd(dppb)2Cl2(dppb＝1,2-双(二苯基膦基)丁烷)、Pd(dppf)Cl2(dppf＝1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)、Pd(dtbpf)Cl2(dtbpf＝1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁)、Pd(dcypp)Cl2(dcypp＝双(二环己基膦基)丙烷)、[PdBr(PtBu3)]2、具有PPh3的Pd/C、Pd(PhCN)2Cl2、Pd(CH3CN)2Cl2及其溶剂化物。
在优选的实施方式中，钯催化剂选自Pd(PPh3)2Cl2、Pd(amphos)Cl2、Pd(PCy3)2Cl2以及Pd(PCy3)2。更优选地，它选自Pd(PPh3)2Cl2和Pd(amphos)Cl2。甚至更优选地，它是Pd(amphos)Cl2。
典型地，Pd催化剂的量为0.01％mol to 20％mol，诸如0.1％mol to 10％mol。
发明人已经发现，可以使用非常少量的Pd催化剂，尤其是对于上文限定的优选的Pd催化剂进行Suzuki反应。在实施方式中，Pd催化剂以基于式(III)、(V)或(V’)的化合物的重量在0.01至15wt％之间的量使用。在实施方式中，它以基于式(III)、(V)或(V’)的化合物的重量的0.1至10wt％，或0.1至5wt％的量使用。
此外，在特定的实施方式中，反应在水、有机溶剂或其混合物的存在下进行。
根据特定的实施方式，该反应在有机溶剂，例如醚(例如，THF、2-甲基四氢呋喃、DME、二噁烷、1,3-二噁戊烷)、腈(例如乙腈)、醇(例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇)、芳族溶剂(例如甲苯、二甲苯)或其混合物的存在下，以及任选地在水的存在下进行。
在优选的实施方式中，反应在水和醚(例如THF、2-甲基四氢呋喃、DME、二噁烷、1,3-二噁戊烷)、腈(例如乙腈)或醇(例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇)的存在下进行。更优选地，在水和二噁烷的存在下或在水和乙腈的存在下或在水和异丙醇的存在下。在实施方式中，有机溶剂与水的比率范围为20:1至1:5，优选10:1至1:1。
在特定的实施方式中，该反应使用NaHCO3或Na2CO3作为碱，优选NaHCO3，并且在有机溶剂和水的存在下进行。
在特定的实施方式中，该反应使用NaHCO3或Na2CO3作为碱，优选NaHCO3，并且在水和醚(例如，THF、2-甲基四氢呋喃、DME、二噁烷、1,3-二噁戊烷)、腈(例如乙腈)或醇(例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇)的存在下进行。
在特定的实施方式中，该反应使用NaHCO3或Na2CO3作为碱，优选NaHCO3，选自Pd(PPh3)2Cl2、Pd(amphos)Cl2、Pd(PCy3)2Cl2以及Pd(PCy3)2的Pd催化剂，并且在有机溶剂和水的存在下进行。
在特定的实施方式中，该反应使用NaHCO3或Na2CO3作为碱，优选NaHCO3，选自Pd(PPh3)2Cl2、Pd(amphos)Cl2、Pd(PCy3)2Cl2以及Pd(PCy3)2的Pd催化剂，并且在水和醚(例如，THF、2-甲基四氢呋喃、DME、二噁烷、1,3-二噁戊烷)、腈(例如乙腈)或醇(例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇)的存在下进行。
在优选的实施方式中，反应使用NaHCO3或Na2CO3作为碱，优选NaHCO3，选自Pd(PPh3)2Cl2、Pd(amphos)Cl2、Pd(PCy3)2Cl2以及Pd(PCy3)2的Pd催化剂，并且在水和醚(例如THF、2-甲基四氢呋喃、DME、二噁烷、1,3-二噁戊烷)，优选水和二噁烷的存在下进行。
在进一步的实施方式中，反应在NaHCO3、Pd(PPh3)2Cl2以及水和二噁烷的混合物的存在下进行。
在进一步的实施方式中，反应在NaHCO3、Pd(PPh3)2Cl2以及水和乙腈的混合物的存在下进行。
在进一步的实施方式中，反应在NaHCO3、Pd(amphos)Cl2以及水和THF的混合物的存在下进行。
在进一步的实施方式中，反应在NaHCO3、Pd(amphos)Cl2以及水和二噁烷的混合物的存在下进行。
在进一步的实施方式中，反应在Na2CO3、Pd(PCy3)2以及水和异丙醇的混合物的存在下进行。
在实施方式中，反应在NaHCO3、Pd(PPh3)2Cl2、水以及醚，优选二噁烷的存在下进行。
反应可以在例如包括在40℃至130℃之间，优选在60℃至110℃之间的温度下在加热下进行。
对于每当量的式(III)、(V)或(V’)的化合物，式(VIII)的化合物通常以范围为1.0至3.0当量，优选1.0至2.0当量的量使用。
在特定的实施方式中，式(VIII)的化合物中的每个R2独立地选自由OH、C1-6烷氧基组成的组，或者它们一起形成被C1-6烷基任选地取代的C2-3亚烷基二氧基基团。优选地，式(VIII)的化合物中的每个R2是OH、甲氧基、乙氧基、异丙氧基，或一起形成亚乙基二氧基、四甲基亚乙基二氧基、亚丙基二氧基、二甲基亚丙基二氧基、三甲基亚丙基二氧基或四甲基亚丙基二氧基基团。在实施方式中，每个R2是OH。
在优选的实施方式中，式(VIII)的化合物中的R2基团一起形成被C1-6烷基任选地取代的C2-3亚烷基二氧基基团，诸如亚乙基二氧基、四甲基亚乙基二氧基、亚丙基二氧基、二甲基亚丙基二氧基、三甲基亚丙基二氧基或四甲基亚丙基二氧基基团。优选地，它们形成四甲基亚乙基二氧基基团。
在优选的实施方式中，Pd催化剂是Pd(amphos)Cl2并且式(VIII)的化合物中的R2基团一起形成C2-3亚烷基二氧基基团，优选四甲基亚乙基二氧基基团。
在进一步优选的实施方式中，反应在NaHCO3、Pd(amphos)Cl2、水和醚(优选THF或二噁烷)的混合物以及式(VIII)的化合物的存在下进行，R2基团一起形成C2-3亚烷基二氧基，优选四甲基亚乙基二氧基基团。
在优选的实施方式中，式(III)、(V)或(V’)的化合物中的Y是Cl。
将式(IV)的化合物转化为沃塞洛托
沃塞洛托或其盐或溶剂化物可以通过以下从式(IV)的化合物或其盐或溶剂化物获得：
-将所述式(IV)的化合物或其盐或溶剂化物中的酰胺基团还原为醛；以及
-如果需要(即仅当R3是羟基保护基团)，在还原所述酰胺基的步骤之前或之后裂解所述羟基保护基团。
在优选的实施方式中，羟基保护基团的裂解在酰胺基团的还原之前进行。
(i)将式(IV)的化合物中的酰胺基团还原为醛或醇
在优选的实施方式中，酰胺基团被还原为醛以得到沃塞洛托的更直接的合成。
在实施方式中，将式(IV)的化合物或其盐或溶剂化物中的酰胺基团还原为醛是在还原剂和有机溶剂的存在下进行的。
优选地，该还原反应在还原剂，诸如氢化铝，例如DIBAL、LiAlH4、LiAl(OtBu)3H和Red-Al的存在下进行。更优选地，还原剂是DIBAL或LiAlH4。通常，还原剂的用量可以为1.0至5.0当量，优选1.0至3.0。
还原反应可以在有机溶剂，诸如醚(例如Et2O、iPr2O、tBu2O、MeOtBu、1,4-二噁烷、1,3-二噁戊烷、DME、THF、甲基四氢呋喃)、烃溶剂(例如戊烷、己烷、庚烷)、芳族溶剂(例如甲苯、二甲苯)、醇(例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇)、卤化溶剂(例如二氯甲烷、氯仿)，或其混合物的存在下进行。
在实施方式中，还原反应在-78℃至30℃之间的温度下进行。优选地，温度在-78℃至0℃之间。甚至更优选地，在-78℃至-20℃之间。
在优选的实施方式中，式(IV)的化合物中的R4是Me且R4’是OMe，并且还原反应在DIBAL或LiAlH4的存在下进行。
在进一步优选的实施方式中，式(IV)的化合物中的R4是Me、R4’是OMe且R4是氢，并且还原反应在DIBAL或LiAlH4的存在下进行。
(ii)将式(IV)的化合物中的酰胺基团还原为醇
在实施方式中，将式(IV)的化合物或其盐或溶剂化物中的酰胺基团还原为伯醇是在过量的还原剂和有机溶剂的存在下进行的。
优选地，该还原反应在还原剂，诸如氢化铝，例如DIBAL、LiAlH4、LiAl(OtBu)3H和Red-Al的存在下进行。更优选地，还原剂是DIBAL或LiAlH4。通常，还原剂的用量可以为3.0至10.0当量，优选4.0至10.0。
还原反应可以在有机溶剂，诸如醚(例如Et2O、iPr2O、tBu2O、MeOtBu、1,4-二噁烷、1,3-二噁戊烷、DME、THF、甲基四氢呋喃)、烃溶剂(例如戊烷、己烷、庚烷)、芳族溶剂(例如甲苯、二甲苯)、醇(例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇)、卤化溶剂(例如二氯甲烷、氯仿)，或其混合物的存在下进行。
在实施方式中，还原反应在-78℃至50℃之间的温度下进行。优选地，温度在-78℃至25℃之间。甚至更优选地，在-20℃至-25℃之间。
在优选的实施方式中，式(IV)的化合物中的R4是Me且R4’是OMe，并且还原反应在DIBAL或LiAlH4的存在下进行。
在进一步优选的实施方式中，式(IV)的化合物中的R4是Me、R4’是OMe且R4是氢，并且还原反应在DIBAL或LiAlH4的存在下进行。
(iii)将伯羟基基团氧化成醛
在实施方式中，将伯羟基基团氧化为相应的醛是在氧化剂和有机溶剂的存在下进行的。
合适的氧化剂包括MnO2、CrO3、RuO4、氯铬酸吡啶盐、重铬酸吡啶嗡盐、戴斯-马丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)、邻碘酰基苯甲酸、四正丙基过钌酸铵、CrO3·2py(柯林斯(Collins)试剂)、DMSO-(COCl)2(斯文(Swern)试剂)、过氧单磺酸钾(oxone)、TEMPO等。
该反应可以在水、有机溶剂或其混合物的存在下进行，并且优选在0℃至125℃之间，优选0℃至80℃之间的温度下进行。
(iv)羟基保护基团的裂解
本发明的化合物中的羟基基团的脱保护可以通过本领域技术人员已知的常规方法进行(例如Green TW et al.于“Protective Groups in Organic Synthesis”,3rdEdition(1999),Ed.John Wiley&Sons(ISBN 0-471-16019-9)中)。
例如，其中OR3表示酯(R3＝COR)或碳酸酯(R3＝COOR)的化合物可以根据现有技术的完善的程序通过在碱性或酸性介质中水解而容易地脱保护。
其中OR3表示甲硅烷基醚(R3＝Si(R)(R’)(R”)的化合物可以通过使用氟化物试剂诸如氟化物盐或HF、酸性介质、氧化介质等脱保护。
其中OR3表示醚(R3＝R,CH2OR)的化合物可以通过在酸性介质中水解(例如，对于甲基醚(R3＝CH2OR))、氢化(例如，对于苄基醚)、氧化(例如，对于芳基醚)等而容易地脱保护。
在特定的实施方式中，OR3是C1-6烷氧基甲基醚(R3＝CH2O(C1-6烷基))。优选地，该羟基保护基团通过酸水解裂解，例如通过用酸，诸如HCl、H2SO4、HBr、HF、HNO3、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸处理。
将式(IV’)的化合物(其中R1基团与它们所连接的碳原子一起形成羰基基团)转化
为沃塞洛托
沃塞洛托或其盐或溶剂化物，可以由式(IV’)的化合物(其中R1基团与它们所连接的碳原子一起形成羰基基团)或其盐或溶剂化物，通过过以下而获得：
(i)将式(IV’)的化合物还原为沃塞洛托
在特定的实施方式中，式(IV’)的化合物或其盐或溶剂化物中的二氧杂戊环酮(dioxolanone)基团可以被直接还原为沃塞洛托或其盐或溶剂化物。
在实施方式中，反应在还原剂和有机溶剂的存在下进行。
优选地，该反应在还原剂，诸如氢化铝，例如DIBAL、LiAl(OtBu)3H、LiAl(OtBu)(iBu)2H、KAl(OtBu)(iBu)2H和NaAl(OtBu)(iBu)2H的存在下进行。
合适的有机溶剂包括，例如，醚(例如Et2O、iPr2O、tBu2O、MeOtBu、1,4-二噁烷、1,3-二噁戊烷、DME、THF、甲基四氢呋喃)、烃溶剂(例如戊烷、己烷、庚烷)、卤化溶剂(例如二氯甲烷、氯仿)、芳族溶剂(例如甲苯、二甲苯)，及其混合物。
在实施方式中，反应在-78℃至0℃之间的温度下进行。在优选的实施方式中，反应在DIBAL的存在下在-78℃至-40℃之间的温度下进行。
优选地，每当量式(IV)的化合物或其盐或溶剂化物使用在1至5之间，更优选在1至3之间，甚至更优选在1至1.5之间当量的还原剂进行还原反应。
(ii)将式(IV’)的化合物还原为式(VI)的醇，然后氧化为沃塞洛托
在特定的实施方式中，沃塞洛托通过以下而获得：将式(IV’)的化合物或其盐或溶剂化物中的二氧杂戊环酮基团还原为式(VI)或其盐或溶剂化物的醇，然后氧化式(VI)的化合物或其盐或溶剂化物中的伯羟基基团。
在实施方式中，式(IV’)的化合物或其盐或溶剂化物的还原是在还原剂和有机溶剂的存在下进行的。
优选地，还原反应在还原剂，诸如氢化铝，例如LiAlH4、LiBH4、LiAlH4、NaBH4、LiAl(OtBu)3H和Red-Al的存在下进行。更优选地，还原剂是LiAlH4。
还原反应可以在有机溶剂，诸如醚(例如Et2O、iPr2O、tBu2O、MeOtBu、1,4-二噁烷、1,3-二噁戊烷、DME、THF、甲基四氢呋喃)、烃溶剂(例如戊烷、己烷、庚烷)、芳族溶剂(例如甲苯、二甲苯)、醇(例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇)、卤化溶剂(例如二氯甲烷、氯仿)，或其混合物的存在下进行。
在实施方式中，还原反应在-78℃至30℃之间的温度下进行。优选地，温度在-78℃至0℃之间。
在特定的实施方式中，每当量式(IV)的化合物或其盐或溶剂化物使用在1至10之间，优选在1至5之间，更优选在1至3之间当量的还原剂进行还原反应。
在实施方式中，将式(VI)的化合物或其盐或溶剂化物氧化为沃塞洛托或其盐或溶剂化物是在氧化剂和有机溶剂的存在下进行。
合适的氧化剂包括MnO2、CrO3、RuO4、氯铬酸吡啶盐、重铬酸吡啶嗡盐、戴斯-马丁高碘烷、邻碘酰基苯甲酸、四正丙基过钌酸铵、CrO3·2py(柯林斯试剂)、DMSO-(COCl)2(斯文试剂)、过氧单磺酸钾、TEMPO等。
该反应可以在水、有机溶剂或其混合物的存在下进行，并且优选在0℃至125℃之间，优选0℃至80℃之间的温度下进行。
(iii)使式(IV’)的化合物与胺HNR4R4’反应成式(IV)的化合物(其中R3是氢)，然后 还原为沃塞洛托
在特定的实施方式中，沃塞洛托通过以下而获得：使式(IV')的化合物或其盐或溶剂化物与式HNR4R4’的化合物反应以得到式(IV)(其中R3是氢)或其盐或溶剂化物的酰胺，然后还原式(IV)的化合物(其中R3是氢)或其盐或溶剂化物中的酰胺基团。
在实施方式中，式(IV’)的化合物或其盐或溶剂化物与式HNR4R4’的化合物或其盐或溶剂化物的反应在有机溶剂的存在下并且优选在-30℃至150℃之间，更优选在0℃至70℃之间的温度下进行。
在优选的实施方式中，式HNR4R4’的化合物是HN(Me)OMe或其盐或溶剂化物，以及因此在与式(IV’)的化合物或其盐或溶剂化物反应后形成相应的Weinreb酰胺。
在实施方式中，将式(IV)的化合物(其中R3是氢)或其盐或溶剂化物还原成沃塞洛托或其盐或溶剂化物是在还原剂和有机溶剂的存在下进行的。
优选地，该还原反应在还原剂，诸如氢化铝，例如DIBAL、LiAlH4、LiAl(OtBu)3H和Red-Al的存在下进行。更优选地，还原剂是DIBAL或LiAlH4。
还原反应可以在有机溶剂，诸如醚(例如Et2O、iPr2O、tBu2O、MeOtBu、1,4-二噁烷、1,3-二噁戊烷、DME、THF、甲基四氢呋喃)、烃溶剂(例如戊烷、己烷、庚烷)、芳族溶剂(例如甲苯、二甲苯)、醇(例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇)、卤化溶剂(例如二氯甲烷、氯仿)，或其混合物的存在下进行。
在实施方式中，还原反应在-78℃至30℃之间的温度下进行。优选地，温度在-78℃至0℃之间。更优选地，反应在-78℃至-20℃之间，甚至更优选在-78℃至-40℃之间的温度下进行。
在优选的实施方式中，在式HNR4R4’和式(IV)的化合物中的R4是Me并且R4'是OMe，并且还原反应在DIBAL或LiAlH4的存在下进行。
将式(IV’)的化合物(其中R1是氢)转化为沃塞洛托
沃塞洛托或其盐或溶剂化物可以从式(IV’)的化合物(其中R1基团是氢)或其盐或溶剂化物通过以下而获得：裂解缩丙酮基团以得到式(VI)的化合物或其盐或溶剂化物，然后氧化伯羟基基团。
式(IV’)的化合物的缩丙酮基团的脱保护或裂解可以按照现有技术中已知的方法进行(例如，Green TW et al.,“Protective Groups in Organic Synthesis”,3rdEdition(1999),Ed.John Wiley&Sons)。在特定的实施方式中，裂解通过在酸性介质中的水解来进行。
通过非限制性说明，酸水解条件包括使用酸，诸如对甲苯磺酸、樟脑磺酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、甲酸、Cl、H2SO4、HBr、HF、HNO3等。它可以在水、有机溶剂或其混合物的存在下进行.
水解反应可以包括在-30℃至120℃之间，优选0℃至60℃之间的温度下进行。
在实施方式中，将式(VI)的化合物或其盐或溶剂化物氧化为沃塞洛托或其盐或溶剂化物是在氧化剂和有机溶剂的存在下进行。
合适的氧化剂包括MnO2、CrO3、RuO4、氯铬酸吡啶盐、重铬酸吡啶嗡盐、戴斯-马丁高碘烷、邻碘酰基苯甲酸、四正丙基过钌酸铵、CrO3·2py(柯林斯试剂)、DMSO-(COCl)2(斯文试剂)、过氧单磺酸钾、TEMPO等。
该反应可以在水、有机溶剂或其混合物的存在下进行，并且优选在0℃至125℃之间，优选0℃至80℃之间的温度下进行。
起始化合物的合成
式(I)、(I’)、(II)、(III)和(VIII)的化合物可以通过现有技术中众所周知的方法或如本文所公开的获得。
在优选的实施方式中，式(I)或(I’)的化合物或其盐或溶剂化物从2,6-二羟基苯甲酸获得。
例如，化合物(I’A)可以从2,6-二羟基苯甲酸获得，例如，如在Organic Letters2000,2(23),3731-3734、Organic Process Research and Development2016,20(2),233-241中所公开的。
在实施方式中，化合物(I’A)或其盐或溶剂化物可以通过2,6-二羟基苯甲酸
或其盐或溶剂化物与丙酮的反应而获得。
与丙酮的反应优选地在酸的存在下进行。合适的酸包括无机酸和有机酸，诸如HCl、HBr、H2SO4、HNO3、甲基磺酸、三氟甲基磺酸、苄基磺酸、对甲苯磺酸。
在实施方式中，化合物(I’B)或其盐或溶剂化物通过以下方法获得，该方法包括
-将化合物(I’A)或其盐或溶剂化物还原为化合物(I’B)
或其盐或溶剂化物。
在另一种实施方式中，化合物(I’B)或其盐或溶剂化物通过以下方法获得，该方法包括
-将化合物(I’A)或其盐或溶剂化物还原成化合物
或其盐或溶剂化物，以及
-使2-羟甲基-苯-1,3-二醇或其盐或溶剂化物与丙酮的反应。
优选地，化合物(I’A)的还原在还原剂，诸如氢化铝，例如LiAlH4、LiBH4、LiAlH4、NaBH4、LiAl(OtBu)3H和Red-Al的存在下进行。更优选地，还原剂是LiAlH4。还原反应可以在有机溶剂，诸如醚(例如Et2O、iPr2O、tBu2O、MeOtBu、1,4-二噁烷、1,3-二噁戊烷、DME、THF、甲基四氢呋喃)、烃溶剂(例如戊烷、己烷、庚烷)、芳族溶剂(例如甲苯、二甲苯)、醇(例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇)、卤化溶剂(例如二氯甲烷、氯仿)，或其混合物的存在下进行。在实施方式中，还原反应在-78℃至30℃之间的温度下进行。优选地，温度在-78℃至0℃之间。
在进一步的实施方式中，化合物(I’B)或其盐或溶剂化物通过以下方法获得，该方法包括
-将2,6-二羟基苯甲酸或其盐或溶剂化物还原为化合物
或其盐或溶剂化物，以及
-使2-羟甲基-苯-1,3-二醇或其盐或溶剂化物与丙酮的反应。
优选地，2,6-二羟基苯甲酸的还原在还原剂，诸如氢化铝，例如LiAlH4、LiBH4、LiAlH4、NaBH4、LiAl(OtBu)3H和Red-Al的存在下进行。更优选地，还原剂是LiAlH4。还原反应可以在有机溶剂，诸如醚(例如Et2O、iPr2O、tBu2O、MeOtBu、1,4-二噁烷、1,3-二噁戊烷、DME、THF、甲基四氢呋喃)、烃溶剂(例如戊烷、己烷、庚烷)、芳族溶剂(例如甲苯、二甲苯)、醇(例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇)、卤化溶剂(例如二氯甲烷、氯仿)，或其混合物的存在下进行。在实施方式中，还原反应在-78℃至30℃之间的温度下进行。优选地，温度在-78℃至0℃之间。
2-羟甲基-苯-1,3-二醇或其盐或溶剂化物与丙酮反应的合适条件如上文对于化合物(I’A)的合成所限定的。
在实施方式中，化合物(I)或其盐或溶剂化物通过以下方法获得，所述方法包括
-任选地，保护化合物(I’A)或其盐或溶剂化物中的羟基基团，以得到式(I”A)的化合物
或其盐或溶剂化物，其中R3是羟基保护基团；
-使式(I’A)或(I”A)的化合物或其盐或溶剂化物与式HNR4R4’的化合物的反应，其中R4和R4'独立地选自C1-6烷基和C1-6烷氧基。
在另一种实施方式中，化合物(I)或其盐或溶剂化物通过以下方法获得，该方法包括
-任选地，保护2,6-二羟基苯甲酸或其盐或溶剂化物中的羟基基团，以得到式(IX)的化合物
或其盐或溶剂化物，其中R3是羟基保护基团；
-使2,6-二羟基苯甲酸或式(IX)的化合物或其盐或溶剂化物与式HNR4R4’的化合物反应，其中R4和R4'独立地选自C1-6烷基和C1-6烷氧基。
对于R3、R4和R4’，以及对于(I’A)、(I”A)、2,6-二羟基苯甲酸和(IX)与式HNR4R4’的化合物的反应条件的合适且优选的实施方式，如上文对于制备沃塞洛托，以及特别是对于式(IV’)的化合物与胺HNR4R4’的反应所限定的。
如果在本发明的方法期间需要，羟基基团的保护和/或脱保护反应可以在合成的任何阶段进行。本领域技术人员可以容易地确定用于所述保护和/或脱保护的最合适的阶段。
本发明的化合物中的羟基基团的保护和脱保护可以通过本领域技术人员已知的常规方法进行(例如Green TW et al.in“Protective Groups in Organic Synthesis”,3rd Edition(1999),Ed.John Wiley&Sons(ISBN 0-471-16019-9))。
例如，其中OR3表示酯(R3＝COR)或碳酸酯(R3＝COOR)的化合物可以根据现有技术的完善的程序通过用羧酸、酰卤或酸酐处理羟基基团而容易地被保护，并且通过在碱性或酸性介质中水解而容易地脱保护。
其中OR3表示甲硅烷基醚(R3＝Si(R)(R’)(R”))的化合物可以通过用甲硅烷基化剂(例如甲硅烷基卤化物)处理羟基基团而容易地被保护，并通过使用氟化物试剂诸如氟化物盐或HF、酸性介质、氧化介质等而容易地脱保护。
其中OR3表示醚(R3＝R，CH2OR)的化合物可以通过用烷基化剂或芳基化剂(例如烷基卤化物)处理羟基基团而容易地被保护，并通过在酸性介质中水解(例如,对于甲基醚(CH2OR))、氢化(例如对于苄基醚)、氧化(例如对于芳基醚)等而容易地脱保护。
在特定的实施方式中，本发明的方法包括，通过本文公开的方法中的任一种，将2,6-二羟基苯甲酸或其盐或溶剂化物转化为式(I)或(I’)的化合物或其盐或溶剂化物，以及然后将式(I)或(I’)的化合物或其盐或溶剂化物转化为沃塞洛托或其盐或溶剂化物。
在另一种实施方式中，本发明的方法包括，通过本文公开的方法中的任一种，从式(I’A)的化合物或其盐或溶剂化物开始，任选地将其转化为式(I)或(I’B)的化合物或其盐或溶剂化物，以及然后将式(I)、(I’A)或(I’B)的化合物或其盐或溶剂化物转化为沃塞洛托或其盐或溶剂化物。
式(I)、(IV)、(V)、(VI)和(VII)的化合物
式(I)、(I’)、(IV)、(IV’)、(V)、(V’)和(VI)的化合物是用于制备沃塞洛托的有用中间体。
因此，在另一方面，本发明涉及选自由以下组成的组的化合物：
或其盐或溶剂化物，其中
Y选自Cl、Br、I、OTf以及OMs，
R3表示氢或羟基保护基团，并且
在式(IV)和(V)的化合物中R4和R4’各自独立地选自C1-6烷基和C1-6烷氧基，并且在式(I)的化合物中R4为C1-6烷基并且R4'是C1-6烷氧基；
条件是所述式(I)的化合物不是2-羟基-N,6-二甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺和2,6-二羟基-N-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺。
式(I)、(IV)、(V)和(V’A)的化合物的优选的实施方式分别是以下化合物：
或其盐或溶剂化物，其中R3表示氢或羟基保护基团。
在优选的实施方式中，R3是式R或CH2-OR的基团，其中R选自C1-C6烷基、C6-C10芳基以及(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基。OR3基团的实例包括甲基醚、叔丁基醚、苄基醚、对甲氧基苄基醚、3,4-二甲氧基苄基醚、三苯甲基醚、烯丙基醚、甲氧基甲基醚、2-甲氧基乙氧基甲基醚、苄基氧基甲基醚、对甲氧基苄基氧基甲基醚、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基醚；四氢吡喃基以及相关醚。在特定的实施方式中，R3是甲氧基甲基基团(MOM)。
实施例
化合物(I)和(I’A)的制备
(I’A)的制备
化合物(I’A)可以，例如，如Synthetic Communications 1994,24(7),1025-1028中所公开的来获得。
向0.5L的3-颈圆底烧瓶中装入2,6-二羟基苯甲酸(50g，0.32mol)、二甲氧基乙烷(108mL)、4-二甲氨基吡啶(2.04g，10.017mol)和丙酮(30.8mL)。将该溶液冷却至20℃，并在2h内添加亚硫酰氯(34mL)溶解于二甲氧基乙烷(15.4mL)中的溶液，保持温度低于30℃。添加完成之后，搅拌所得溶液直至反应结束。此时，将溶液逐滴添加到水/冰(200mL/200mL)的混合物中。将混合物用二氯甲烷(100mL)萃取。将合并的有机相用7％的碳酸氢钠溶液洗涤。将有机相蒸发。将沉淀过滤，用二氯甲烷洗涤，在50℃下在真空下干燥，以得到5-羟基-2,2-二甲基-苯并[1,3]二噁英-4-酮(42.33g)。1H-NMR(400MHz,CDC13)10.31(s,1H),7.38(t,1H),6.60(dt,1H),6.41(dt,1H),1.72(s,6H)；13C-NMR(100MHz,CDC13)165.5,161.5,155.6,138.0,110.8,107.3,107.2,99.4,25.7。
(I’A)-MOM的制备
将二甲氧基甲烷(34.5ml)、乙酰氯(13.8ml)和溴化锌(0.083g)的混合物在20/25℃下搅拌2h。在20/25℃下将所得混合物添加到化合物(I’A)(18.9g)在CH2Cl2(190ml)和DIPEA(41ml)的溶液中。反应完成之后，添加水(60ml)。将有机层分离，并将水性层用CH2Cl2(20ml)萃取。将合并的有机层用水(2x60ml)洗涤，再次用CH2Cl2(20ml)萃取各水性层。将有机层并将所得残余物通过柱色谱法(乙酸乙酯/庚烷1:1)纯化以得到21.73g的产物。1H-NMR(400MHz,CDCl3)7.37(t,1H),6.81(dd,1H),6.55(dd,1H),5.26(s,2H),3.47(s,3H),1.65(s,6H)。13C-NMR(100MHz,CDCl3)159.0,158.0,157.6,136.3(CH),110.8,110.3(CH),109.5(CH),107.1；105.3；104.3,95.0(CH2),56.6(CH3),25.6(CH3)。
(I)-MOM的制备
在-20℃下，将异丙基氯化镁(200ml)添加到(I’A)-MOM(21.5g)(在THF(1264ml)中)和N,O-二甲基羟胺盐酸盐(13.1g)的混合物中，使得温度不超过-20℃。反应完成之后，添加10％的乙酸(215ml)。在20℃下将混合物搅拌并将层分离。将有机层浓缩，得到两层残余物。将上层通过柱色谱法纯化以得到1.7g的产物。将下层搅拌，并使产物结晶，将其过滤并用庚烷洗涤，得到5g的产物。因此，获得了总共6.7g的(I)-MOM。1H-NMR(400MHz,CDCl3)7.07(t,1H),6.57(dd,1H),6.53(dd,1H),5.11(s,2H),3.66(s,3H),3.43(s,3H)；3.67(s,3H)。13C-NMR(100MHz,CDCl3)155.6,154.7,131.3,110.6,106.0,95.0,61.3,56.3,34.2。
化合物4的制备
化合物1的制备
ACS Med.Chem.Lett.,2017,8(3),321–326。
在0℃下，向2-氯烟酸(50g)和三乙胺(53mL)在THF(1250mL)中的溶液中添加氯甲酸异丁酯(49.5mL)。在0℃下将混合物搅拌直至反应结束。将沉淀过滤并用THF洗涤。在0℃下向该液体滤液中添加NaBH4(24g)和水(12.5mL)。然后，添加水(37.5mL)并将混合物搅拌直至反应结束。将反应混合物过滤并将滤液浓缩至干。将粗固体悬浮在乙酸乙酯和庚烷中。将悬浮液过滤并将滤液浓缩至干。产物(2-溴吡啶-3-基)甲醇1无需进一步纯化即可用于下一步骤。1H-NMR(400MHz,CDCl3)8.20(m,1H),7.90(m,1H),7.24(m,1H),4.74(s,2H),3.82(s,1H)；13C-NMR(100MHz,CDCl3)148.9,147.8,137.0,135.6,122.9,61.1。
由硼酸2a制备化合物3
向包含1-异丙基-1H-吡唑-5-硼酸2a(10.7g)和90mL的二噁烷的250mL的烧瓶中添加(2-氯吡啶-3-基)甲醇1(5.0g)、水(27.5mL)、反-二氯-双(三苯基膦)钯(II)(0.77g)以及碳酸氢钠(8.8g)。将混合物在氮气下在82℃下加热，并搅拌直至反应完成。将沉淀过滤并用二噁烷洗涤。将合并的滤液浓缩以得到浅棕色油。使用乙酸乙酯/庚烷作为洗脱剂在硅胶上纯化粗品，以得到(2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲醇3(7.06g，93％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)8.57(d,1H),7.94(d,1H),7.49(d,1H),7.34(dd,1H),6.27(d,1H),4.53(s,2H),4.45(m,1H),1.38(d,6H)。13C-NMR(100MHz,CDCl3)148.3,138.6,138.2,136.6,136.2,123.7,106.8,61.2,50.8,22.8。
由硼酸酯2b制备化合物3
向包含1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑2b(1.23g)和8mL的二噁烷的250mL的烧瓶中添加(2-氯吡啶-3-基)甲醇1(0.5g)、水(2.75mL)、反-二氯-双(三苯基膦)钯(II)(0.05g)以及碳酸氢钠(0.88g)。将混合物在氮气下在82℃下加热，并搅拌直至反应完成。将沉淀过滤并用二噁烷洗涤。将合并的滤液浓缩以得到浅棕色油。使用乙酸乙酯/庚烷作为洗脱剂在硅胶上纯化粗品，以得到(2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲醇3(0,749g，99％)。
替代地，该反应可以使用以下程序进行。向包含1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑2b(34.5g)和174mL的二噁烷的烧瓶中添加(2-氯吡啶-3-基)甲醇1(15g)、水(45mL)、双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(0.105g)以及碳酸氢钠(15g)。将混合物在氮气下在82℃下加热，并搅拌直至反应完成。将反应混合物冷却并将沉淀过滤并用二噁烷洗涤。将合并的滤液浓缩以获得可以直接用于下一步骤的粗产物。按照以下公开的方法将所述粗品转化为化合物4的盐酸盐，产率：25.2的4·HCl(92％)。
化合物4·HCl的制备
ACS Med.Chem.Lett.,2017,8(3),321–326。
在0℃下向化合物3(7g)在二氯甲烷(70mL)的溶液中添加SOCl2(4.91mL)。在室温下将反应混合物搅拌直至反应完成。将反应混合物浓缩至干。将粗固体悬浮在甲苯中并浓缩至干。将该过程重复三次。将沉淀通过过滤分离，干燥以得到固体3-(氯甲基)-2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶盐酸盐4(7.63g，87％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)13.57(s,1H),8.75(d,1H),8.23(d,1H),7.65(m,1H),7.62(s,1H),6.59(s,1H),4.73(s,2H),4.42(m,1H),1.33(s,6H)。13C-NMR(100MHz,CDCl3)148.4,147.6,140.7,137.8,136.3,134.0,124.8,107.150.4,42.9,22.6。UPLC纯度99.6％。
可以使用甲苯代替二氯甲烷进行该反应。
SOCl2的添加也可以在20/25℃或40℃下进行。
无需分离化合物3的化合物4的制备
替代地，在使化合物1与2a或2b反应之后，从粗混合物获得化合物4。
将粗反应混合物冷却至20/25℃并通过滤饼或通过过滤器过滤，并且将所得滤饼用二噁烷洗涤(2x3 ml/g的化合物1)。将滤液浓缩至10ml/g的化合物1，添加水(5L/g的化合物1)，并将混合物再次浓缩至10ml/g的化合物1。添加甲苯(10ml/g的化合物1)和市售HCl(相对于化合物1为2当量)。搅拌混合物，将水性层分离并用甲苯洗涤。将水性层的pH调至7/8，并将产物用CH2Cl2萃取若干次。将所得有机层用碳处理，通过二氯甲烷的蒸馏干燥并如上处理以将化合物3转化为化合物4。获得了从化合物1到化合物4的174.1％的重量百分比产率。
由化合物(I)合成沃塞洛托(途径A)
化合物5的制备
将(I)-MOM(5.00g)、3-(氯甲基)-2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶盐酸盐4(6.19g)和碳酸钾(17.16g)在DMF(35.0mL)中的混合物在60/65℃下加热并搅拌直至反应完成。向混合物(371mL)中添加水并将产物用二氯甲烷萃取。将溶剂蒸发并通过色谱法纯化产物以产生化合物5(9.20g，90％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)8.61(m,1H),8.01(m,1H),7.57(s,1H),7.33(m,1H),7.16(m,1H),6.77(t,1H),6.42(t,1H),6.34(s,1H),5.16(m 2H),5.00(m,2H),4.55(m,1H),3.46(s,3H),3.44(s,3H),3.34(s,3H),1.42(d,6H)。UPLC纯度95.44％。
化合物6的制备
在25℃下将化合物5(8.0g)溶解在四氢呋喃(37mL)中。添加浓HCl(3.6mL)并搅拌混合物直至所有原始材料消失。添加碳酸氢钠(7％水性溶液，55mL)直至中性pH(6-8)。将相分离，将水性相用二氯甲烷萃取，并且将合并的有机相用盐水洗涤。去除溶剂以得到化合物6，为固体残余物(6.1g，85％)。1H-NMR(400MHz,DMSO)8.70(d,1H),8.00(m,1H),7.52(m,2H),7.07(m,1H),6.56(s,1H),6.53(t,1H),6.38(m,1H),5.00(d,2H),4.65(m,1H),3.52(d,3H),3.1(d,3H),1.35(s,6H)。
由化合物6制备沃塞洛托
将LiAlH4(0,599g)悬浮在四氢呋喃(25mL)中并在氮气下冷却至-70℃。将在四氢呋喃(25mL)中的化合物6(2.5g)添加到LiAlH4悬浮液中。使温度升高到20℃。将反应用乙酸乙酯(2mL)和水(15mL)淬灭，并添加稀HCl直至达到pH<2(约15mL)。将溶剂蒸馏至最终体积为50mL，冷却至25℃并过滤。获得1.8g(85％)的沃塞洛托THF溶剂化物。1H-NMR(400MHz；CDCl3)11.92(s,1H),10.36(s,1H),8.73(dd,1H)7.96(dd,1H),7.58(d,1H),7.40(m,1H),6.55(d,1H),6.33(d,1H),6.25(d,1H),5.07(s,2H),4.65(m,1H),1.46(d,6H)。13C-NMR(100MHz,CDCl3)193.8,163.9,160.9,149.7,149.2,138.5,138.4,137.8,136.9,131.2,123.5,111.0,110.9,107.2,102.0,67.4,50.9,22.9。
化合物8的制备
在0℃下，将化合物6(1.0g)在THF(10mL)中的溶液用LAH(0,5g)处理。将反应混合物温热至20-50℃并进一步搅拌直至获得二醇中间体。然后用水淬灭反应，接着用二氯甲烷萃取水性层。然后将合并的有机层用盐水洗涤，并且在真空下浓缩以得到化合物8(0.770g)。如果需要，残余物可以通过色谱法纯化。
由化合物8制备沃塞洛托
向纯化的化合物8(1.59g)在DCM(16mL)中的搅拌溶液中添加MnO2(4.05g)。将混合物在45℃加热并搅拌直至反应完成。将混合物冷却并过滤，用DCM洗涤。将滤液在真空下浓缩并在庚烷中沉淀。将沉淀过滤，用庚烷洗涤，在高真空下干燥，以得到沃塞洛托(1.2g)，为固体。UPLC纯度99.5％。
由化合物(I’A)合成沃塞洛托(途径A)
化合物7的制备
将(I’A)(2.786g)、化合物4HCl(3.8g)和碳酸铯(18.155g)在DMF(26.6mL)中的混合物在60/65℃下加热并搅拌直至反应完成。将混合物冷却并逐滴添加到水(75mL)中。将沉淀过滤，用水洗涤，在高真空下干燥以得到5-((2-氯吡啶-3-基)甲氧基)-2,2-二甲基-5-羟基-4-氧亚基-苯并-1,4-二噁英7(5.05g,92％)，为黄色固体。1H-NMR(400MHz,CDCl3)8.66(d,1H),8.52(d,1H),7.61(s,1H),7.42(m,2H),6.57(d,1H),6.48(d,1H),6.37(d,1H),5.08(s,2H),4.59(m,1H),1.70(s,6H),1.44(d,6H)。13C-NMR(100MHz,CDCl3)159.7,158.2,158.0,148.9,147.8,138.3,138.1,136.6,136.5,132.0,123.9,110.2,106.8,106.7,105.6,103.8,67.3,50.8,25.7,25.9。
化合物8的制备
在0℃下，将化合物7(1.0g)在THF(10mL)中的溶液用LAH(0,193g)处理。将反应混合物温热至室温并进一步搅拌直至反应完成。然后用水淬灭反应，接着用二氯甲烷萃取水性层。然后将合并的有机层用盐水洗涤，并在真空下浓缩，以得到化合物8(0.770g，89％)。1H-NMR(400MHz；CDCl3)8.67(d,1H)7.96(d,1H),7.52(d,1H),7.39(s,1H),7.02(d,1H),6.50(d,1H),6.31(s,1H),6.28(s,1H),4.93(m,3H),4,58(s,1H),1.46(d,6H)。13C-NMR(100MHz,CDCl3)157.8,155.7,149.1,148.8,138.4,138.2,137.1,132.6,129.0,127.7,113.6,110.5,107.2,103.4,67.1,58.1,51.0,22.9。UPLC纯度93.75％。
由化合物8制备沃塞洛托
向化合物8(0.200g)在DCM(3mL)中的搅拌溶液中添加MnO2(1.01g)。将混合物在45℃下加热并搅拌直至反应完成。将混合物冷却并过滤，用DCM洗涤。将滤液在真空下浓缩并在庚烷中沉淀。将沉淀过滤，用庚烷洗涤，在高真空下干燥，以得到沃塞洛托(0.150g，75％)，为固体。
化合物6的制备
将化合物7(5.0g)、THF(250mL)和N,O-二甲基羟胺盐酸盐(1.87g)装入500mL的三颈烧瓶中。在惰性气氛和异丙基氯化镁(33.02ml，2.0M于THF中)下将温度调节至-25/-30℃，使得温度不超过-20℃。反应完成之后，添加10％的乙酸，并使温度达到20/25℃。将层分离。将有机层用饱和NaCl溶液洗涤(x2)。将有机相浓缩并将残余物通过柱色谱法(乙酸乙酯/庚烷)纯化以得到2.5g(50％)的化合物6。
由化合物(I’A)合成沃塞洛托(途径B)
化合物9的制备
在室温下将SOCl2(8.13mL)添加到在DCM(80mL)中的(2-氯吡啶-3-基)甲醇1(8g)中。将反应混合物在室温搅拌直至反应结束并浓缩至干。将粗固体悬浮在甲苯中并浓缩至干。该过程重复三次并在真空下干燥，以得到油，2-氯-3-(氯甲基)吡啶盐酸盐9(11.25g)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
化合物10的制备
将(I’A)(5.038g，1.03当量)、2-氯-3-(氯甲基)吡啶盐酸盐9(5.0g)和K2CO3(13.9g，4当量)在DMF(37.5mL)中的混合物在60/65℃下加热并搅拌直至反应完成。将混合物冷却并逐滴添加到水(250mL)中。将沉淀过滤，用水洗涤，在高真空下干燥以得到5-((2-氯吡啶-3-基)甲氧基)-2,2-二甲基-5-羟基-4-氧亚基-苯并-1,4-二噁英10(7.55g,94％)，为固体。1H-NMR(400MHz；CDCl3)8.50(dd,1H),8.31(dd,1H),7.47(t,1H)7.34(dd,1H),6.71(d,1H),6.60(d,1H),5.19(s,2H),1.71(s,6H)。13C-NMR(100MHz,CDCl3)159.5,158.2,158.0,148.5,147.9,137.6,136.7,131.2,123.3,110.3,106.5,105.6,103.6,66.6,25.7。
化合物7的制备
向包含1-异丙基-1H-吡唑-5-硼酸2a(3.85g)和32mL的二噁烷的100mL的烧瓶中添加5-((2-氯吡啶-3-基)甲氧基)-2,2-二甲基-5-羟基-4-氧亚基-苯并-1,4-二噁英10(4.0mg)、水(10mL)、反-二氯-双(三苯基膦)钯(II)(0.446g)以及碳酸氢钠(3.14g)。将混合物在氮气下在82℃下加热，并且搅拌直至反应完成(添加过量的1-异丙基-1H吡唑-5-硼酸2a)。将混合物冷却并添加二噁烷和水。在真空下在40℃下在旋转蒸发器上去除一部分的溶剂。将混合物用EtOAc萃取，然后将有机层用水洗涤。将合并的滤液浓缩以得到化合物7的浅棕色油(3.48g，70％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)8.66(d,1H),8.52(d,1H),7.61(s,1H),7.42(m,2H),6.57(d,1H),6.48(d,1H),6.37(d,1H),5.08(s,2H),4.59(m,1H),1.70(s,6H),1.44(d,6H)。13C-NMR(100MHz,CDCl3)159.7,158.2,158.0,148.9,147.8,138.3,138.1,136.6,136.5,132.0,123.9,110.2,106.8,106.7,105.6,103.8,67.3,50.8,25.7,25.9。UPLC纯度97.87％。
沃塞洛托的制备
如上文途径A中所公开，将化合物7转化为沃塞洛托。
Claims (15)
1.式(I)或(I’)的化合物
或其盐或溶剂化物在沃塞洛托或其盐或其溶剂化物的制备中的用途，其中
R3表示氢或羟基保护基团，
R4和R4’独立地选自C1-6烷基和C1-6烷氧基，并且
每个R1是氢，或者它们与它们所连接的碳原子一起形成羰基基团。
2.一种用于制备沃塞洛托
或其盐或溶剂化物的方法，包括：
(a)使以下反应：式(I)或(I’)的化合物
或其盐或溶剂化物，其中
R3表示氢或羟基保护基团，
R4和R4’独立地选自C1-6烷基和C1-6烷氧基，并且
每个R1是氢，或者它们与它们所连接的碳原子一起形成羰基基团；
与式(II)或(III)的化合物
或其盐或溶剂化物，其中
X选自OH、Cl、Br、I、OTf、OTs以及OMs，并且
Y选自Cl、Br、I、OTf以及OMs；
以分别获得式(IV)/(IV’)或(V)/(V’)的化合物
或其盐或溶剂化物；以及
(b)将所述式(IV)/(IV’)或(V)/(V’)的化合物或其盐或溶剂化物转化为沃塞洛托或其盐或溶剂化物。
3.根据权利要求2所述的方法，包括：
(a)使以下反应：式(I)的化合物
或其盐或溶剂化物，其中
R3表示氢或羟基保护基团，
R4和R4’独立地选自C1-6烷基和C1-6烷氧基；
与式(II)的化合物
或其盐或溶剂化物，其中X选自OH、Cl、Br、I、OTf、OTs以及OMs；
以获得式(IV)的化合物
或其盐或溶剂化物；以及
(b)将所述式(IV)的化合物或其盐或溶剂化物转化为沃塞洛托或其盐或溶剂化物。
4.根据权利要求3所述的方法，其中步骤(b)包括：
-将所述式(IV)的化合物或其盐或溶剂化物中的酰胺基团还原为醛；以及
-如果需要(如果R3是羟基保护基团)，在还原所述酰胺基团的所述步骤之前或之后裂解所述羟基保护基团。
5.根据权利要求2所述的方法，包括：
(a)使以下反应：式(I’)的化合物
或其盐或溶剂化物，其中每个R1是氢，或者它们与它们所连接的碳原子一起形成羰基基团；
与式(II)的化合物
或其盐或溶剂化物，其中X选自OH、Cl、Br、I、OTf、OTs以及OMs；以获得式(IV’)的化合物
或其盐或溶剂化物；以及
(b)将所述式(IV’)的化合物或其盐或溶剂化物转化为沃塞洛托或其盐或溶剂化物。
6.根据权利要求5所述的方法，其中步骤(b)包括：
-当所述式(IV’)的化合物中的R1基团与它们所连接的碳原子一起形成羰基基团时，则：
(b1)将所述式(IV’)的化合物或其盐或溶剂化物还原为沃塞洛托或其盐或溶剂化物；或
(b2)将所述式(IV’)的化合物或其盐或溶剂化物还原，以得到式(VI)的化合物
或其盐或溶剂化物，以及
氧化伯羟基基团以得到沃塞洛托或其盐或溶剂化物；或
(b3)使所述式(IV’)的化合物或其盐或溶剂化物与式HNR4R4’的化合物或其盐或溶剂化物反应，其中R4和R4’独立地选自C1-6烷基和C1-6烷氧基；以得到下式的化合物
或其盐或溶剂化物，以及
将所述酰胺基团还原以得到沃塞洛托或其盐或溶剂化物；或者
-当所述式(IV’)的化合物中的每个R1基团是氢时：
(b4)裂解所述式(IV’)的化合物或其盐或溶剂化物的缩丙酮基团，以得到式(VI)的化合物
或其盐或溶剂化物，以及
氧化伯羟基基团以得到沃塞洛托或其盐或其溶剂化物。
7.根据权利要求2至6中任一项所述的方法，其中，所述式(II)的化合物或其盐或溶剂化物通过以下方法获得：所述方法包括使以下反应：式(III)的化合物
或其盐或溶剂化物，其中
X选自OH、Cl、Br、I、OTf、OTs以及OMs，并且
Y选自Cl、Br、I、OTf以及OMs；
与式(VIII)的化合物
或其盐或溶剂化物，其中每个R2独立地选自由以下组成的组：OH、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基，或者它们一起形成被C1-6烷基任选地取代的C2-3亚烷基二氧基基团或被C1-6烷基任选地取代的苄二氧基基团，或者-B(R2)2基团是-BF3K。
8.根据权利要求2至7中任一项所述的方法，包括：
-使以下反应：式(III’)的化合物
或其盐或溶剂化物，其中Y选自Cl、Br、I、OTf以及OMs；
与式(VIII)的化合物
或其盐或溶剂化物，其中每个R2独立地选自由以下组成的组：OH、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基，或者它们一起形成被C1-6烷基任选地取代的C2-3亚烷基二氧基基团或被C1-6烷基任选地取代的苄二氧基基团，或者-B(R2)2基团是-BF3K；
以获得式(II’)的化合物
或其盐或溶剂化物；
-将式(II’)的化合物或其盐或溶剂化物转化为式(II”)的化合物
或其盐或溶剂化物，其中X选自Cl、Br、I、OTf、OTs以及OMs，优选Cl；
-使式(II”)的化合物或其盐或溶剂化物与以下反应：式(I)或(I’)的化合物
或其盐或溶剂化物，其中
R3表示氢或羟基保护基团，
R4和R4’独立地选自C1-6烷基和C1-6烷氧基，并且
每个R1是氢，或者它们与它们所连接的碳原子一起形成羰基基团；以获得式(IV)或(IV’)的化合物
或其盐或溶剂化物；以及
-将式(IV)或(IV’)的化合物或其盐或溶剂化物转化为沃塞洛托或其盐或溶剂化物。
9.根据权利要求2所述的方法，包括：
(a)使以下反应：式(I)的化合物
或其盐或溶剂化物，其中
R3表示氢或羟基保护基团，
R4和R4’独立地选自C1-6烷基和C1-6烷氧基；
与式(III)的化合物
或其盐或溶剂化物，其中
X选自OH、Cl、Br、I、OTf、OTs以及OMs，并且
Y选自Cl、Br、I、OTf以及OMs；
以获得式(V)的化合物
或其盐或溶剂化物；
(b)使式(V)的化合物或其盐或溶剂化物与以下反应：式(VIII)的化合物
或其盐或溶剂化物，其中每个R2独立地选自由以下组成的组：OH、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基，或者它们一起形成被C1-6烷基任选地取代的C2-3亚烷基二氧基基团或被C1-6烷基任选地取代的苄二氧基基团，或者-B(R2)2基团是-BF3K；
以得到式(IV)的化合物
或其盐或溶剂化物；以及
(c)将所述式(IV)的化合物或其盐或溶剂化物转化为沃塞洛托或其盐或溶剂化物。
10.根据权利要求9所述的方法，其中，步骤(c)包括：
-将所述式(IV)的化合物或其盐或溶剂化物中的酰胺基团还原为醛；以及
-如果需要(如果R3是羟基保护基团)，在还原所述酰胺基团的所述步骤之前或之后裂解所述羟基保护基团。
11.根据权利要求2所述的方法，包括：
(a)使以下反应：式(I’)的化合物
或其盐或溶剂化物，其中每个R1是氢，或者它们与它们所连接的碳原子一起形成羰基基团；
与式(III)的化合物
或其盐或溶剂化物，其中
X选自OH、Cl、Br、I、OTf、OTs以及OMs，并且
Y选自Cl、Br、I、OTf以及OMs；
以获得式(V’)的化合物
或其盐或溶剂化物；以及
(b)使式(V’)的化合物或其盐或溶剂化物与以下反应：式(VIII)的化合物
或其盐或溶剂化物，其中每个R2独立地选自由以下组成的组：OH、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基，或者它们一起形成被C1-6烷基任选地取代的C2-3亚烷基二氧基基团或被C1-6烷基任选地取代的苄二氧基基团，或者-B(R2)2基团是-BF3K；
以得到式(IV’)的化合物
或其盐或溶剂化物；以及
(c)将所述式(IV’)的化合物或其盐或溶剂化物转化为沃塞洛托或其盐或溶剂化物。
12.根据权利要求11所述的方法，其中，步骤(c)包括：
-当所述式(IV’)的化合物中的R1基团与它们所连接的碳原子一起形成羰基基团时，则：
(b”1)将所述式(IV’)的化合物或其盐或溶剂化物还原为沃塞洛托或其盐或溶剂化物；或
(b”2)将所述式(IV’)的化合物或其盐或溶剂化物还原，以得到式(VI)的化合物
或其盐或溶剂化物，以及
氧化伯羟基基团以得到沃塞洛托或其盐或溶剂化物；或
(b”3)使所述式(IV’)的化合物或其盐或溶剂化物与式HNR4R4’的化合物或其盐或溶剂化物反应，其中R4和R4’独立地选自C1-6烷基和C1-6烷氧基；以得到下式的化合物
或其盐或溶剂化物，以及
将所述酰胺基团还原以得到沃塞洛托或其盐或溶剂化物；或者
-当所述式(IV’)的化合物中的每个R1基团是氢时：
(b”4)裂解所述式(IV’)的化合物或其盐或其溶剂化物的缩丙酮基团，以得到式(VI)的化合物
或其盐或溶剂化物，以及
氧化伯羟基基团以得到沃塞洛托或其盐或其溶剂化物。
13.根据权利要求1所述的用途或根据权利要求2、5-8和11-12中任一项所述的方法，其中，所述式(I’)的化合物是式(I’A)的化合物
或其盐或溶剂化物。
14.根据权利要求1所述的用途或根据权利要求2、5-8和11-12中任一项所述的方法，其中，所述式(I’)的化合物是式(I’B)的化合物
或其盐或溶剂化物。
15.选自由以下组成的组的化合物：
或其盐或溶剂化物，其中
Y选自Cl、Br、I、OTf以及OMs，
R3表示氢或羟基保护基团，并且
在式(IV)和(V)的化合物中R4和R4’各自独立地选自C1-6烷基和C1-6烷氧基，并且在式(I)的化合物中R4为C1-6烷基并且R4’是C1-6烷氧基；
条件是所述式(I)的化合物不是2-羟基-N,6-二甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺和2,6-二羟基-N-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺。
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