TW202233589A - 2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛之製備方法 - Google Patents

2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛之製備方法 Download PDF

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Abstract

本發明係關於式(I)化合物之製備方法

Description

2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛之製備方法
2-羥基-6-((2-(1-異丙基- 1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛(本文中稱作沃塞洛托(voxelotor)或式(I)化合物及亦稱作GBT440)為用於治療鐮狀細胞病之經批准治療劑。
沃塞洛托為血紅蛋白S (HbS)聚合抑制劑。藉由增加血紅蛋白對氧之親和力，沃塞洛托證實HbS聚合之劑量依賴性抑制。
美國專利第9,018,210號、美國專利第10,077,249號、WO 2020/127924、WO/2020/128945及Metcalf, B.等人， ACS Med. Chem. Lett. 2017, 8, 321-326描述用於製備沃塞洛托之某些方法及中間體。存在對製備沃塞洛托之方法之需求，該等方法可改善在沃塞洛托之擴大規模製造期間所遇到之某些缺點。
本文中提供製備式(I)化合物之方法
Figure 02_image005
。
本文中亦提供可用於製備式(I)化合物之方法中之中間體及其結晶形式。
一些實施例提供化合物(3)之結晶形式
Figure 02_image007
。
相關申請案之交互參照
本申請案主張2020年11月6日申請之美國臨時申請案第63/110,826號及2021年8月27日申請之美國臨時申請案第63/237,780號根據35 U.S.C. §119(e)之權益，其各者之全文係以引用的方式併入本文中。 定義
下列描述闡述本發明技術之示例性實施例。然而，應知曉，此描述不意欲為本發明範圍之限制，而是提供作為示例性實施例之描述。
如本說明書中所用，下列詞語、短語及符號一般意欲具有如下所闡述之含義，除非使用其之上下文另有指定。
本文中提及「約」值或參數包含(並描述)關於該值或參數本身之實施例。於其他實施例中，術語「約」包含指定值或參數± 5%。於某些其他實施例中，術語「約」包含指定值或參數± 2.5%。於某些其他實施例中，術語「約」包含指定值或參數± 2%。於一些其他實施例中，術語「約」包含指定值或參數± 1%。於一些其他實施例中，術語「約」包含指定值或參數± 0.5%。同樣，除非上下文另有明確指定，否則單數形式「一」及「該」包含複數個提及物。因此，例如，提及「該化合物」包含複數個此等化合物及提及「該檢定」包含提及為熟習此項技術者已知之一或多種檢定及其等效物。
術語「視情況」或「視情況地」意指隨後描述之事件或情況可發生或可不發生，及該描述包含其中該事件或情況發生之實例及其不發生之實例。
術語「反應條件」意欲係指化學反應進行之物理及/或環境條件。術語「在足以…之條件下」或「在足以…之反應條件下」意欲係指所需化學反應可進行之反應條件。反應條件之實例包括(但不限於)下列中之一或多者：反應溫度、溶劑、pH、壓力、反應時間、反應物之莫耳比率、試劑之莫耳比率、鹼或酸或觸媒之存在、輻射、濃度等。反應條件可於特定化學反應後命名，其中採用該等條件，諸如，偶合條件、氫化條件、醯化條件、還原條件、鹵代條件等。用於大多數反應之反應條件一般為熟習此項技術者已知或可容易自文獻獲得。足以進行本文中所提供之化學轉化之示例性反應條件可在整篇本發明中，及特定言之以下實例中找到。亦考慮反應條件可包含除了於特定反應中所列彼等之試劑。
術語「試劑」係指可添加以帶來化學反應之物質或化合物。
術語「觸媒」係指使化學反應能在較原本可能通常更快速率或在不同條件下(諸如在更低溫度下)進行之化學物質。
術語「氯化劑」係指可添加以進行氯化反應之化合物。氯化劑之非限制性實例包括亞硫醯氯、草醯氯、甲磺醯氯、苯磺醯氯、甲苯磺醯氯、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷、氯及類似者。
術語「溶劑」或「惰性溶劑」係指在與之結合進行描述之反應條件下惰性之溶劑。
於一些實施例中，該溶劑為「有機溶劑」或「惰性有機溶劑」，其包括(例如)苯、甲苯、乙腈、四氫呋喃(「THF」)、二甲基甲醯胺(「DMF」)、氯仿、亞甲基氯(或二氯甲烷)、乙醚、甲醇、吡啶及類似者。除非相反指定，否則用於本發明之反應中之溶劑為惰性有機溶劑，及在惰性氣體，較佳地氮氣下進行反應。
術語「離去基團」係指於化學反應中作為穩定物種與鍵合電子一起被置換之原子或原子組。離去基團之非限制性實例包括鹵基、甲磺醯氧基、對甲苯磺醯氧基、三氟甲磺醯氧基、九氟丁磺醯氧基、(4-溴-苯)磺醯氧基、(4-硝基-苯)磺醯氧基、(2-硝基-苯)-磺醯氧基、(4-異丙基-苯)磺醯氧基、(2,4,6-三異丙基-苯)-磺醯氧基、(2,4,6-三甲基-苯)磺醯氧基、(4-第三丁基-苯)磺醯氧基、苯磺醯氧基、(4-甲氧基-苯)磺醯氧基及類似者。
本文中給定之任何式或結構亦意欲表示未標記形式以及化合物之同位素標記形式。同位素標記化合物具有由本文中給定式所述之結構，不同之處在於一或多個原子經具有選定原子質量或質量數之原子置換。可併入本發明化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，諸如，但不限於 2H (氘，D)、 3H (氚)、 11C、 13C、 14C、 15N、 18F、 31P、 32P、 35S、 36Cl及 125I。本文中提供本發明之各種同位素標記化合物，例如，併入放射性同位素，諸如 3H及 14C之彼等。此等同位素標記化合物可用於代謝研究、反應動力學研究、包含藥物或受質組織分佈檢定之檢測或成像技術(諸如正電子發射斷層掃描術(PET)或單光子發射電腦斷層掃描術(SPECT))或患者之放射活性治療中。
本發明亦包含式 (I)化合物之「氘代類似物」，其中連接至碳原子之1至n個氫經氘置換，其中n為分子中之氫之數目。此等化合物展示對代謝之增加之抗性及因此可用於當向哺乳動物(特定言之人類)投與時，增加任何式(I)化合物之半衰期。參見，例如，Foster，「Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism,」 Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524-527 (1984)。此等化合物藉助此項技術中熟知方法，例如，藉由採用其中一或多個氫已經氘置換之起始物質合成。
本發明之經氘標記或取代之治療性化合物可具有改善之DMPK (藥物代謝及藥物動力學)性質，其與分佈、代謝及排泄(ADME)相關。經較重同位素(諸如氘)取代可提供因更大代謝穩定性所致之某些治療優點，例如，增加之活體內半衰期、降低之劑量需求及/或治療指標之改善。經 18F標記之化合物可用於PET或SPECT研究。本發明之同位素標記化合物及其前藥一般可藉由進行反應圖或實例中所揭示之程序及以下所述藉由將易得同位素標記試劑取代非同位素標記試劑之製法來製備。應瞭解，於此上下文中，認為氘為式(I)化合物中之取代基。
此較重同位素(具體而言氘)之濃度可由同位素濃化因子定義。於本發明之化合物中，未明確指定為特定同位素之任何原子意在表示該原子之任何穩定同位素。除非另有指定，否則當將位置明確指定為「H」或「氫」時，該位置應理解為具有其天然豐度同位素組成之氫。因此，於本發明之化合物中，明確指定為氘(D)之任何原子意在表示氘。
於許多情況下，由於胺基及/或羧基或與之類似基團之存在，本發明之化合物能形成酸及/或鹼鹽。
鹼加成鹽可自無機及有機鹼製備。衍生自無機鹼之鹽包括(僅舉例而言)鈉、鉀、鋰、銨、鈣及鎂鹽。衍生自有機鹼之鹽包括(但不限於)一級、二級及三級胺之鹽。適宜胺之特定實例包括(僅舉例而言)異丙胺、三甲胺、二乙胺、三(異丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲胺基乙醇、胺丁三醇、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡因、普魯卡因(procaine)、海巴明(hydrabamine)、膽鹼、甜菜鹼、乙二胺、葡糖胺、N-烷基葡糖胺、可可鹼、嘌呤、哌嗪、哌啶、嗎啉、N-乙基哌啶及類似者。酸加成鹽可自無機及有機酸製備。衍生自無機酸之鹽包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及類似者。衍生自有機酸之鹽包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸及類似者。
於一些情況下，給定化合物之「鹽」為醫藥上可接受之鹽。術語給定化合物之「醫藥上可接受之鹽」係指保留給定化合物之生物有效性及性質，且非生物上或以其他方式非所需之鹽。醫藥上可接受之鹼加成鹽可自無機及有機鹼製備。衍生自無機鹼之鹽包括(僅舉例而言)鈉、鉀、鋰、銨、鈣及鎂鹽。衍生自有機鹼之鹽包括(但不限於)一級、二級及三級胺之鹽。適宜胺之特定實例包括(僅舉例而言)異丙胺、三甲胺、二乙胺、三(異丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲胺基乙醇、哌嗪、哌啶、嗎啉、N-乙基哌啶及類似者。
醫藥上可接受之酸加成鹽可自無機及有機酸製備。衍生自無機酸之鹽包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及類似者。衍生自有機酸之鹽包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸及類似者。
亦提供本文中所述化合物之醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑化物、互變異構形式、多晶型物及前藥。「醫藥上可接受」或「生理上可接受」係指可用於製備適用於獸醫或人類醫藥用途之醫藥組合物之化合物、鹽、組合物、劑型及其他材料。
術語「固體形式」係指一種固態材料，其包含非晶型以及結晶形式。
術語「結晶形式」係指固相，其中材料在分子層級下具有規則有序內部結構且提供具有限定峰之不同X-射線繞射圖。當充分加熱時，此等材料亦將展示液體之性質，但是自固體至液體之變化藉由相變，通常一階(熔點)表徵。
當定量本文中所述化合物之任何形式時，術語「實質上無」或「實質上不含」意欲意指不超過0.001%、不超過0.01%、不超過0.1%、不超過0.5%、不超過1%、不超過5%、不超過10%或不超過15%之化合物存在於指定形式中。
於一些實施例中，如應用於X-射線粉末繞射圖，短語「實質上於圖……中顯示」意在包含± 0.2 °2θ或± 0.1 °2θ之變化，及如應用於DSC溫譜圖意在包含± 3℃之變化。 縮略語及首字母縮略詞之清單
1-IPP 1-異丙基吡唑
2-MeTHF 2-甲基四氫呋喃
ACN 乙腈
ADME 吸收、分佈、代謝及排泄
CC 急速冷卻
CP 急速沉澱
C p 比熱容
d 天
DCM 二氯甲烷
DMF 二甲基甲醯胺
DMPK 藥物代謝及藥物動力學
DSC 示差掃描量熱法
DVS 動態蒸汽吸附
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
FE 快速蒸發
frz 冰箱
h 小時
HbS 血紅蛋白S
IPA 異丙醇
IPC 製程中控制
IPOAc 乙酸異丙酯
i-PrOB(pin) 2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦
LG 離去基團
MCH 甲基環己烷
MEK 甲基乙基酮
MeOH 甲醇
min 分鐘
MTBE 甲基第三丁基醚
NMP N-甲基-2-吡咯啶酮
OTf 三氟甲磺酸酯
Pd(Amphos) 2Cl 2 雙(二第三丁基(4-二甲胺基苯基)膦)二氯化鈀(II)
PET 正電子發射斷層掃描術
PTFE 聚四氟乙烯
ref 冰箱
RH 相對濕度
RT 室溫
SC 緩慢冷卻
SCXRD 單晶X-射線繞射
SE 緩慢蒸發
SMB 模擬移動床
SPECT 單光子發射斷層掃描術
TBAB 四正丁基溴化銨
t-Bu 第三丁基
TGA 熱重分析
THF 四氫呋喃
V 體積
VD 蒸汽擴散
VS 蒸汽壓力
v/v 體積比
XRPD X-射線粉末繞射
方法
本文中提供製備式(I)化合物之方法。於一些實施例中，本文中提供一種製備式(I)化合物之方法
Figure 02_image005
其包括： (i)在存在式(7)之觸媒下
Figure 02_image010
在足以形成化合物(3)之反應條件下
Figure 02_image007
， 使化合物(1)
Figure 02_image013
與化合物(2)接觸
Figure 02_image015
， 其中X 1為Cl、Br、I或三氟甲磺酸酯(OTf)； (ii)形成化合物(3)之鹽； (iii)在足以形成化合物(4)或其鹽之反應條件下，使該化合物(3)之鹽與鹼、有機溶劑及氯化劑接觸
Figure 02_image017
； 及 (iv)在足以形成該式(I)化合物之反應條件下，使化合物(4)或其鹽與化合物(5)接觸
Figure 02_image019
； 且 其中步驟(iii)導致實質上不形成固體形式之化合物(3)。
於一些實施例中，在使化合物(3)之鹽與氯化劑接觸之前，實質上不發生固體形式之化合物(3)之形成。
於一些實施例中，步驟(iii) (即，在足以形成化合物(4)之反應條件下使化合物(3)之鹽與鹼、有機溶劑及氯化劑接觸)之鹼包括碳酸氫鈉，步驟(iii)之有機溶劑包括二氯甲烷，及步驟(iii)之氯化劑包括SOCl 2。
於一些實施例中，使化合物(3)之鹽與有機溶劑，接著鹼，及接著氯化劑接觸。
於一些實施例中，本文中提供一種製備式(I)化合物之方法
Figure 02_image005
其包括： (i)在存在式(7)之觸媒下
Figure 02_image010
在足以形成化合物(3)之反應條件下
Figure 02_image007
， 使化合物(1)
Figure 02_image013
與化合物(2)接觸
Figure 02_image015
， 其中X 1為Cl、Br、I或三氟甲磺酸酯(OTf)； (ii)形成化合物(3)之鹽； (iii)使該化合物(3)之鹽與有機溶劑接觸，以形成混合物； (iv)使該混合物與鹼接觸，以形成化合物(3)之溶液； (v)在足以形成化合物(4)或其鹽之反應條件下，使該化合物(3)之溶液與氯化劑接觸
Figure 02_image017
； 及 (vi)在足以形成該式(I)化合物之反應條件下，使化合物(4)或其鹽與化合物(5)接觸
Figure 02_image019
。
於一些實施例中，步驟(iii)之有機溶劑包括二氯甲烷，步驟(iv)之鹼包括碳酸氫鈉，及步驟(v)之氯化劑包括SOCl 2。
於一些實施例中，本文中提供一種製備式(I)化合物之方法
Figure 02_image005
其包括： (i)在存在式(7)之觸媒下
Figure 02_image010
在足以形成化合物(3)之反應條件下
Figure 02_image007
， 使化合物(1)
Figure 02_image013
與化合物(2)接觸
Figure 02_image015
， 其中X 1為Cl、Br、I或三氟甲磺酸酯(OTf)； (ii)在足以形成化合物(4)或其鹽之反應條件下，使化合物(3)與有機溶劑及氯化劑接觸
Figure 02_image017
； 及 (iii)在足以形成該式(I)化合物之反應條件下，使化合物(4)或其鹽與化合物(5)接觸
Figure 02_image019
。
於一些實施例中，步驟(i) (即，使化合物(1)與化合物(2)接觸)之反應條件包括作為溶劑之2-甲基四氫呋喃。
於一些實施例中，步驟(i) (即，使化合物(1)與化合物(2)接觸)之反應條件包括約70℃至約80℃之溫度。於一些實施例中，步驟(i)之反應條件包括約72℃至約77℃之溫度。於一些實施例中，步驟(i)之反應條件包括約75℃之溫度。
於一些實施例中，步驟(i) (即，使化合物(1)與化合物(2)接觸)之反應條件包括相對於化合物(2)之當量約1.0當量至3.0當量之鹼。於一些實施例中，步驟(i)之反應條件包括相對於化合物(2)之當量約2當量之鹼。於一些實施例中，步驟(i)之反應條件包括相對於化合物(2)之當量約2.5當量之鹼。於一些實施例中，步驟(i)之反應條件包括相對於化合物(2)之當量約3當量之鹼。於此等實施例中，該步驟(i)之鹼為碳酸氫鈉。
於一些實施例中，步驟(i) (即，使化合物(1)與化合物(2)接觸)之反應條件包括相對於化合物(2)之當量約1.0當量至2.0當量之化合物(1)。於一些實施例中，步驟(i)之反應條件包括相對於化合物(2)之當量約1.0當量至1.5當量之化合物(1)。於一些實施例中，步驟(i)之反應條件包括相對於化合物(2)之當量約1.5當量之化合物(1)。於一些實施例中，步驟(i)之反應條件包括相對於化合物(2)之當量約1.3當量之化合物(1)。
於一些實施例中，步驟(i) (即，使化合物(1)與化合物(2)接觸)之反應條件包括相對於化合物(2)之當量約0.001當量至約0.005當量之觸媒。於一些實施例中，步驟(i)之反應條件包括相對於化合物(2)之當量約0.005當量之觸媒。於一些實施例中，步驟(i)之反應條件包括相對於化合物(2)之當量約0.004當量之觸媒。於一些實施例中，步驟(i)之反應條件包括相對於化合物(2)之當量約0.003當量之觸媒。於一些實施例中，步驟(i)之反應條件包括相對於化合物(2)之當量約0.002當量之觸媒。於一些實施例中，步驟(i)之反應條件包括相對於化合物(2)之當量約0.001當量之觸媒。
於一些實施例中，步驟(ii) (即，在足以形成化合物(4)之反應條件下，使化合物(3)與有機溶劑及氯化劑接觸)之有機溶劑包括二氯甲烷，及步驟(ii)之氯化劑包括SOCl 2。
於一些實施例中，使化合物(3)與有機溶劑，接著氯化劑接觸。於一些實施例中，使化合物(3)與有機溶劑及氯化劑同時接觸。於一些實施例中，將有機溶劑及氯化劑依序(以任何順序)添加至化合物(3)中。
於一些實施例中，本文中提供一種製備式(I)化合物之方法
Figure 02_image005
其包括 (i)在存在相對於化合物(2)之當量約0.003當量之式(7)之觸媒
Figure 02_image010
及相對於化合物(2)之當量約2.5當量之碳酸氫鈉下，於作為溶劑之2-甲基四氫呋喃中，在約70℃至約80℃之溫度下，使約1.3當量之化合物(1)
Figure 02_image013
與1當量之化合物(2)接觸
Figure 02_image015
， 其中X 1為Cl、Br、I或OTf， 以形成化合物(3)
Figure 02_image007
； (ii)形成化合物(3)之鹽； (iii)在足以形成化合物(4)或其鹽之反應條件下，使該化合物(3)之鹽與鹼、有機溶劑及氯化劑接觸
Figure 02_image017
； 及 (iv)在足以形成該式(I)化合物之反應條件下，使化合物(4)或其鹽與化合物(5)接觸
Figure 02_image019
。
一些實施例進一步包括將式(I)化合物結晶，以獲得藉由X-射線粉末繞射圖表徵之該式(I)化合物之結晶無溶劑合物，該繞射圖包含下列峰：13.37°、14.37°、19.95°及23.92 °2θ，各± 0.2 °2θ，如在繞射儀上使用Cu-Kα輻射所測定。此結晶無溶劑合物被稱作式(I)化合物之形式II。
於一些實施例中，式(I)化合物之結晶無溶劑合物藉由在97 ±2℃處之吸熱峰表徵，如藉由示差掃描量熱法所量測。
於一些實施例中，結晶包括使式(I)化合物與甲基第三丁基醚(MTBE)及正庚烷接觸。
於一些實施例中，形式II及其他形式之式(I)化合物，包括(但不限於)形式I及材料N可根據美國專利第9,447,071號中所述之方法製備。此等形式之XRPD圖可根據美國專利第9,447,071號中所述之方法進行。
於一些實施例中，式(I)化合物之結晶無溶劑合物實質上不含式(I)化合物之其他無溶劑合物多晶型物。
本文中所提供之一些實施例進一步包括藉由添加10%鹽水作為反溶劑分離式(I)化合物。
於一些實施例中，添加10%鹽水作為反溶劑與添加水作為反溶劑相比提供式(I)化合物之增加之產率。
於一些實施例中，本文中提供一種製備式(I)化合物之方法
Figure 02_image005
其包括 (i)在存在相對於化合物(2)之當量約0.003當量之式(7)之觸媒
Figure 02_image010
及相對於化合物(2)之當量約2.5當量之碳酸氫鈉下，於作為溶劑之2-甲基四氫呋喃中，在約70℃至約80℃之溫度下，使約1.3當量之化合物(1)
Figure 02_image013
與1當量之化合物(2)接觸
Figure 02_image015
， 其中X 1為Cl、Br、I或OTf，以形成化合物(3)
Figure 02_image007
； (ii)形成化合物(3)之鹽； (iii)在足以形成化合物(4)或其鹽之反應條件下，使該化合物(3)之鹽與鹼、有機溶劑及氯化劑接觸
Figure 02_image017
； (iv)在足以形成該式(I)化合物之反應條件下，使化合物(4)或其鹽與化合物(5)接觸
Figure 02_image019
； 及 (vi)在足以形成藉由X-射線粉末繞射圖表徵之式(I)化合物之結晶無溶劑合物之條件下，使式(I)化合物與甲基第三丁基醚及正庚烷接觸，該繞射圖包含下列峰：13.37°、14.37°、19.95°及23.92 °2θ，各± 0.2 °2θ，如在繞射儀上使用Cu-Kα輻射所測定。
於一些實施例中，步驟(i) (即，使約1.3當量之化合物(1)與1當量化合物(2)接觸)係在約75℃之溫度下進行。
於一些實施例中，步驟(iii) (即，在足以形成化合物(4)之反應條件下使化合物(3)之鹽與鹼、有機溶劑及氯化劑接觸)之鹼包括碳酸氫鈉，步驟(iii)之有機溶劑包括二氯甲烷，及步驟(iii)之氯化劑包括SOCl 2。
於一些實施例中，使化合物(3)之鹽與有機溶劑，接著鹼，及接著氯化劑接觸。於一些實施例中，使化合物(3)之鹽與鹼、有機溶劑及氯化劑同時接觸。於一些實施例中，將鹼、有機溶劑及氯化劑依序(以任何順序)添加至化合物(3)之鹽中。
於一些實施例中，本文中提供一種製備式(I)化合物之方法
Figure 02_image005
其包括 (i)在足以形成化合物(1)之條件下，使1-異丙基吡唑與2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦接觸
Figure 02_image013
， (ii)在存在相對於化合物(2)之當量約0.003當量之式(7)之觸媒
Figure 02_image010
及相對於化合物(2)之當量約2.5當量之碳酸氫鈉下，於作為溶劑之2-甲基四氫呋喃中，在約70℃至約80℃之溫度下，使約1.3當量之化合物(1)與1當量之化合物(2)接觸
Figure 02_image015
， 其中X 1為Cl、Br、I或OTf，以形成化合物(3)
Figure 02_image007
； (iii)形成化合物(3)之鹽； (iv)在足以形成化合物(4)或其鹽之反應條件下，使該化合物(3)之鹽與鹼、有機溶劑及氯化劑接觸
Figure 02_image017
； (v)在足以形成該式(I)化合物之反應條件下，使化合物(4)或其鹽與化合物(5)接觸
Figure 02_image019
； 及 (vi)在足以形成藉由X-射線粉末繞射圖表徵之式(I)化合物之結晶無溶劑合物之條件下，使式(I)化合物與甲基第三丁基醚及正庚烷接觸，該繞射圖包含下列峰：13.37°、14.37°、19.95°及23.92 °2θ，各± 0.2 °2θ，如在繞射儀上使用Cu-Kα輻射所測定。
於一些實施例中，步驟(i) (即，使1-異丙基吡唑與2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦接觸)之條件包括鹼。於一些實施例中，該鹼為正丁基鋰。於一些實施例中，步驟(i)之條件包括作為溶劑之2-甲基四氫呋喃。
於一些實施例中，本文中提供一種製備式(I)化合物之方法
Figure 02_image005
其包括 (i)在足以形成1-異丙基吡唑之條件下，使1H-吡唑與化合物(6)接觸
Figure 02_image040
其中LG為離去基團， (ii)在足以形成化合物(1)之條件下，使1-異丙基吡唑與2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦接觸
Figure 02_image013
， (iii)在存在相對於化合物(2)之當量約0.003當量之式(7)之觸媒
Figure 02_image010
及相對於化合物(2)之當量約2.5當量之碳酸氫鈉下，於作為溶劑之2-甲基四氫呋喃中，在約70℃至約80℃之溫度下，使約1.3當量之化合物(1)與1當量之化合物(2)接觸
Figure 02_image015
， 其中X 1為Cl、Br、I或OTf， 以形成化合物(3)
Figure 02_image007
； (iv)形成化合物(3)之鹽； (v)在足以形成化合物(4)或其鹽之反應條件下，使該化合物(3)之鹽與鹼、有機溶劑及氯化劑接觸
Figure 02_image017
； (vi)在足以形成該式(I)化合物之反應條件下，使化合物(4)或其鹽與化合物(5)接觸
Figure 02_image019
； 及 (vi)在足以形成藉由X-射線粉末繞射圖表徵之式(I)化合物之結晶無溶劑合物之條件下，使式(I)化合物與甲基第三丁基醚及正庚烷接觸，該繞射圖包含下列峰：13.37°、14.37°、19.95°及23.92 °2θ，各± 0.2 °2θ，如在繞射儀上使用Cu-Kα輻射所測定。
於一些實施例中，LG為鹵基。於一些實施例中，LG為Cl或Br。於一些實施例中，LG為Br。
於一些實施例中，步驟(i) (即，使1H-吡唑與化合物(6)接觸)之條件包括四正丁基溴化銨。於一些實施例中，步驟(i)之反應條件包括水。
於一些實施例中，LG為Br，及步驟(i) (即，使1H-吡唑與化合物(6)接觸)之條件包括水及四正丁基溴化銨。
於一些實施例中，化合物(3)之鹽為鹽酸鹽。於一些實施例中，形成化合物(3)之鹽包括使化合物(3)與HCl接觸。
於一些實施例中，化合物(4)之鹽為鹽酸鹽。於一些實施例中，化合物(4)之鹽為單鹽酸鹽。於一些實施例中，化合物(4)之鹽為二鹽酸鹽。
於一些實施例中，形成化合物(3)之鹽包括使化合物(3)與HCl接觸。
於一些實施例中，X 1為Cl或Br。於一些實施例中，X 1為Cl。
於一些實施例中，使化合物(4)或其鹽與化合物(5)接觸之反應條件包括N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)、碳酸氫鈉及NaI。
鈀觸媒之使用可係昂貴且導致毒性廢物。因此，可降低觸媒負載及/或提供完全轉化之有效鈀觸媒之使用係所需。在存在Pd(Amphos) 2Cl 2(雙(二第三丁基(4-二甲胺基苯基)膦)二氯化鈀(II)及本文中稱作化合物(7)或式(7)之觸媒，其中t-Bu係指第三丁基)下，使化合物(1)與化合物(2)偶合提供化合物(3)之高產率(例如，大於95%)與低觸媒負載。考慮的是反應條件之組合提供提高之化合物(3)產率，諸如化合物(1)與化合物(2)之相對當量、鹼之量、觸媒之量、溶劑之選擇及反應溫度。
此外，考慮本文中所述方法提供製備式(I)化合物之改良之方法，其避免固體形式之化合物(3)之形成。 中間體、結晶形式及其製備方法
本文中亦提供化合物(3)之結晶形式
Figure 02_image045
其藉由X-射線粉末繞射圖表徵，該繞射圖包含下列峰：14.79°、22.67°及24.44 °2θ，各± 0.2 °2θ，如在繞射儀上使用Cu-Kα輻射所測定。
於本文中所述方法之一些實施例中，化合物(3)以藉由X-射線粉末繞射圖表徵之結晶形式分離，該繞射圖包含下列峰：14.79°、22.67°及24.44 °2θ，各± 0.2 °2θ，如在繞射儀上使用Cu-Kα輻射所測定。
於一些實施例中，該繞射圖進一步包含在11.02°、16.88°、17.34°及26.09 °2θ處之峰，各± 0.2 °2θ。於一些實施例中，化合物(3)之結晶形式藉由如圖3中實質上所示之X-射線粉末繞射圖表徵。
於一些實施例中，該繞射圖進一步包含在12.73°、19.57°、22.16°及23.08 °2θ處之峰，各± 0.2 °2θ。
於一些實施例中，該繞射圖包含下列峰：11.02°、12.73°、14.79°、16.88°、17.34°、19.57°、22.16°、22.67°、23.08°、24.44°及26.09 °2θ，各± 0.2 °2θ，如在繞射儀上使用Cu-Kα輻射所測定。
於一些實施例中，化合物(3)之結晶形式藉由示差掃描量熱法(DSC)曲線表徵，該曲線包含在約80℃下之吸熱峰。於一些實施例中，化合物(3)之結晶形式藉由如圖1B中實質上所示之DSC曲線表徵。
於一些實施例中，化合物(3)之結晶形式藉由包含在約82℃ (開始溫度)下之吸熱之示差掃描量熱法(DSC)曲線表徵。於一些實施例中，化合物(3)之結晶形式藉由如圖4中實質上所示之DSC曲線表徵。
另外提供一種製備化合物(3)之結晶形式之方法，該方法包括使化合物(3)之鹽與碳酸氫鈉水溶液接觸。於此等實施例中之一些中，視情況將該混合物過濾及乾燥，以獲得結晶化合物(3)。
於一些實施例中，本文中提供一種製備(3)之化合物之方法，其包括在存在相對於化合物(2)之當量約0.003當量之式(7)之觸媒
Figure 02_image010
及相對於化合物(2)之當量約2.5當量之碳酸氫鈉下，於作為溶劑之2-甲基四氫呋喃中，在約70℃至約80℃之溫度下，使約1.3當量之化合物(1)
Figure 02_image013
與1當量之化合物(2)接觸
Figure 02_image015
， 其中X 1為Cl、Br、I或OTf，以形成化合物(3)。
於一些實施例中，使約1.3當量之化合物(1)與1當量之化合物(2)接觸係在約75℃之溫度下進行。
於一些實施例中，本文中提供一種製備(3)之化合物之方法，其包括 (i)在足以形成化合物(1)之條件下，使1-異丙基吡唑與2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦接觸
Figure 02_image013
，及 (ii)在存在相對於化合物(2)之當量約0.003當量之式(7)之觸媒
Figure 02_image010
及相對於化合物(2)之當量約2.5當量之碳酸氫鈉下，於作為溶劑之2-甲基四氫呋喃中，在約70℃至約80℃之溫度下，使約1.3當量之化合物(1)與1當量之化合物(2)接觸
Figure 02_image015
， 其中X 1為Cl、Br、I或OTf，以形成化合物(3)。
於一些實施例中，步驟(i) (即，使1-異丙基吡唑與2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦接觸)之條件包括鹼。於一些實施例中，該鹼為正丁基鋰。於一些實施例中，步驟(i)之條件包括作為溶劑之2-甲基四氫呋喃。
於一些實施例中，步驟(ii) (即，使約1.3當量之化合物(1)與1當量化合物(2)接觸)係在約75℃之溫度下進行。
於一些實施例中，本文中提供一種製備(3)之化合物之方法
Figure 02_image007
其包括 (i)在足以形成1-異丙基吡唑之條件下，使1H-吡唑與化合物(6)接觸
Figure 02_image040
其中LG為離去基團， (ii)在足以形成化合物(1)之條件下，使1-異丙基吡唑與2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦接觸
Figure 02_image013
， (iii)在存在相對於化合物(2)之當量約0.003當量之式(7)之觸媒
Figure 02_image010
及相對於化合物(2)之當量約2.5當量之碳酸氫鈉下，於作為溶劑之2-甲基四氫呋喃中，在約70℃至約80℃之溫度下，使約1.3當量之化合物(1)與1當量之化合物(2)接觸
Figure 02_image015
， 其中X 1為Cl、Br、I或OTf，以形成化合物(3)。
於一些實施例中，LG為鹵基。於一些實施例中，LG為Cl或Br。於一些實施例中，LG為Br。
於一些實施例中，步驟(i) (即，使1H-吡唑與化合物(6)接觸)之條件包括四正丁基溴化銨。於一些實施例中，步驟(i)之反應條件包括水。於一些實施例中，LG為Br，及步驟(i) (即，使1H-吡唑與化合物(6)接觸)之條件包括水及四正丁基溴化銨。
於一些實施例中，步驟(ii) (即，使1-異丙基吡唑與2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦接觸)之條件包括鹼。於一些實施例中，該鹼為正丁基鋰。於一些實施例中，步驟(ii)之條件包括作為溶劑之2-甲基四氫呋喃。
於一些實施例中，步驟(iii) (即，使約1.3當量之化合物(1)與1當量化合物(2)接觸)係在約75℃之溫度下進行。
用於下列反應之起始物質及試劑為一般已知化合物或可藉由已知程序或其明顯修改製備。例如，許多起始物質可自商業供應商，諸如Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA)、Bachem (Torrance, California, USA)、Emka-Chemce或Sigma (St. Louis, Missouri, USA)獲得。其他可藉由標準參考文本，諸如Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis，第1至15卷(John Wiley, and Sons, 1991)、Rodd's Chemistry of Carbon Compounds，第1至5卷及增刊(Elsevier Science Publishers, 1989)、Organic Reactions，第1至40卷(John Wiley, and Sons, 1991)、March’s Advanced Organic Chemistry, (John Wiley, and Sons，第5版，2001)及Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)中所述之程序或其明顯修改製備。
於以下提供之反應圖及實例中，將反應產物彼此及/或自起始物質分離可係有利的。將各步驟或一系列步驟之所需產物藉由此項技術中常見技術分離及/或純化(下文中分離)至所需均質性。通常，此等分離涉及多相萃取、自溶劑或溶劑混合物結晶、蒸餾、升華或層析法。層析法可涉及許多方法，包括(例如)：逆相及正相；尺寸排阻；離子交換；高壓、中壓及低壓液相層析法及裝置；小規模分析型；模擬移動床(SMB)及製備型薄或厚層層析法，以及小規模薄層及急驟層析法之技術。
分離方法之另一類別涉及將混合物用所選試劑處理以結合至所需產物、未反應之起始物質、反應副產物或類似者或致使其原本可分離。此等試劑包括吸附劑，諸如活性炭、分子篩、離子交換介質或類似者。或者，該等試劑於鹼性物質之情況下可為酸、於酸性物質之情況下可為鹼、可為結合試劑(諸如抗體、結合蛋白)、選擇性螯合劑(諸如冠醚)、液體/液體離子交換試劑(LIX)或類似者。
適宜分離方法之選擇取決於所涉及物質之性質。例如，蒸餾及升華中之沸點及分子量、層析法中之極性官能基之存在或不存在、物質於多相萃取中之酸性及鹼性介質中之穩定性及類似者。熟習此項技術者將應用最可能達成所需分離之技術。
以下反應圖1顯示用於合成本文中所述沃塞洛托之一般方法之實施例。 反應圖 1
Figure 02_image051
於一些實施例中，X 1及X 2各獨立地為Cl、Br、I或三氟甲磺酸酯(-OTf)。於一些實施例中，X 1為Cl或Br。於一些實施例中，X 2為Cl或Br。於一些實施例中，X 1為Cl。於一些實施例中，X 2為Cl。於一些實施例中，X 1為Cl且X 2為Cl。於一些實施例中，LG為鹵基。於一些實施例中，LG為Br。於一些實施例中，LG為Br，X 1為Cl且X 2為Cl。
於一些實施例中，異丙基吡唑可使用習知技術製備及然後轉化成硼酸酯(boronate) (1)，可將其以含於2-甲基-四氫呋喃(2-Me THF)中之溶液使用。其他適宜溶劑可用於製備硼酸酯。硼酸酯(1)與化合物(2)之反應可在存在適宜觸媒，諸如Pd(Amphos) 2Cl 2下進行，以得到化合物(3)。在存在鹼下，化合物(3)轉化為化合物(4)之，接著化合物(4)與化合物(5)偶合，得到式(I)化合物。
式(I)化合物可藉由在反應處理期間使用10%鹽水作為反溶劑以實質上高純度獲得，如本文中及以下實例中所述。於一些實施例中，可諸如藉由結晶(例如，自MTBE-庚烷之混合物)獲得式(I)化合物之結晶形式。 實例
包含下列實例以證實本發明之特定實施例。熟習此項技術者應瞭解，以下實例中所揭示之技術表示於實踐本發明中功能良好之技術及因此可認為構成其實務之特定模式。然而，根據本發明，熟習此項技術者應瞭解，許多變化可於揭示之特定實施例中作出及仍獲得相似或類似結果而不背離本發明之精神及範圍。
包含中間體之化合物可使用本文中所揭示之方法及其常規修改製備，該等修改將鑑於本文中揭示內容及此項技術中熟知之方法顯然。除了本文中教示外，可使用習知及熟知合成方法。本文中所述化合物之合成可如下列實例中所述實現。若可得，則試劑可(例如)自Sigma Aldrich或其他化學供應商商購獲得。除非另有指定，否則下列反應之起始物質可自商業來源獲得。 實例 1 ：製備化合物 (1)
Figure 02_image053
步驟 1
將水、四正丁基溴化銨(TBAB)及吡唑(1當量)放入反應器中，及將內容物攪拌直至形成透明溶液。將2-溴丙烷(1.5當量)及NaOH水溶液(1.7當量)放入反應器中，及將內容物加熱至約55℃，同時攪拌直至反應完成。將反應器A之內容物冷卻，及然後層安定。移除及棄置下水層。
將反應器A之內容物攪拌及加熱以在大氣壓力下蒸餾2-溴丙烷。然後將反應器A之內容物進一步加熱以在減壓下蒸餾1-異丙基吡唑/水。將反應器A之內容物加熱以在減壓下蒸餾1-異丙基吡唑(1-IPP)。 步驟 2
將1-IPP (1當量)及2-甲基四氫呋喃(2-MeTHF)放入反應器中，及將內容物攪拌及冷卻至-15℃。將含於庚烷中之25%正丁基鋰溶液(1.2當量)及2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦(i-PrOB(pin)，約1當量)放入反應器中，同時維持溫度。將反應器之內容物攪拌及針對反應完成取樣。
將反應器A之內容物加熱至15℃，及然後放入冰乙酸，同時維持溫度。將12.5% NaCl溶液放入反應器中，及將內容物攪拌。反應器之內容物安定，及移除底部水層。將水放入反應器中，及將內容物攪拌。反應器A之內容物安定，及移除下水層。將反應器之內容物在減壓下濃縮，以得到化合物(1)溶液。 實例 2 ：製備化合物 (3) 之鹽酸鹽
Figure 02_image055
將化合物(2) (1當量)、碳酸氫鈉(2.5當量)、Pd(Amphos) 2Cl 2觸媒(0.003當量)、含於2-MeTHF中之化合物(1)溶液(1.3當量)及水之混合物攪拌及脫氣。將所得混合物加熱(在約70至約80℃之溫度下)直至反應完全。
將反應器內容物用NaCl水溶液洗滌。將有機層用庚烷稀釋及重複濃縮。將2-MeTHF及庚烷放入反應器中，及然後將內容物轉移並透過木炭過濾至清潔反應器中。
將根據本文中所述方法或如此項技術中已知製備之化合物(3)之鹽酸鹽之晶種及甲醇HCl放入反應器中及將內容物冷卻及攪拌，同時維持溫度。將反應器之內容物分離，及將濾餅用2-MeTHF洗滌及在減壓下乾燥，以得到化合物(3)之鹽酸鹽。 實例3：製備化合物(3)及表徵結晶化合物(3)
將化合物(3)之鹽酸鹽放入反應器中，接著添加水(2.5 V)。使所得溶液通過木炭過濾器及回添加至反應器中。然後在15℃下歷時1小時將碳酸氫鈉水溶液(8%，5 V)放入濾液中。在碳酸氫鈉添加(pH約8)結束時，反應器內容物形成白色漿液。分離白色固體，得到結晶化合物(3)。
將結晶化合物(3) (化合物(3)形式A)藉由XRPD ( 圖 3)、DSC ( 圖 1B及 圖 4)、DVS ( 圖 2)及熱重分析(TGA)進行分析。
利用PANalytical X'Pert PRO MPD繞射儀使用利用Optix長細焦點源產生之Cu輻射之入射光束收集化合物(3)之XRPD圖。使用橢圓分級多層鏡於將Cu K αX-射線透過試樣聚焦並至檢測器上。在分析之前，分析矽試樣(NIST SRM 640e或640f)以驗證觀察到之Si 111峰位置與NIST證實之位置一致。將樣品之試樣夾在3-μm厚度膜之間及以透射幾何分析。使用光束停止、短防散射延伸及防散射刀刃於最小化由空氣生成之背景。使用入射及繞射光束之索勒(Soller)狹縫於最小化自軸向發散的加寬。使用位於距試樣240 mm之掃描位置靈敏性檢測儀(X'Celerator)及Data Collector軟體v.5.5收集繞射圖。
使用Mettler-Toledo DSC3+示差掃描量熱儀進行DSC。利用銦、錫及鋅進行τ滯後調整。利用辛烷、水楊酸苯酯、銦、錫及鋅調整溫度及焓。然後利用辛烷、水楊酸苯酯、銦、錫及鋅驗證調整。將樣品放入密封鋁DSC鍋中，精確記錄重量，及將樣品插入DSC單元中。將配置為樣品鍋之經稱重之鋁鍋放在單元之參考側。在樣品分析之前，將鍋蓋穿孔。針對標準DSC分析，自-25℃至250℃以10℃/min分析樣品。
在SGA-100對稱蒸汽吸附分析儀上收集蒸汽吸附資料。在氮氣淨化下，在5%至95%相對濕度(「RH」)之範圍下以10% RH增量收集吸附及解吸附資料。用於分析之平衡標準為於5分鐘內小於0.0100%重量變化，其中最大平衡時間為3小時。
使用Mettler-Toledo TGA/DSC3+分析儀進行熱重分析。使用銦、錫及鋅進行溫度及焓調整，及然後利用銦驗證。利用草酸鈣驗證平衡。將樣品放入鋁鍋中。將鍋密封，將蓋穿孔，及然後將鍋插入TG爐中。將配置為樣品鍋之經稱重之鋁鍋放在參考平臺上。將爐在氮氣下加熱。自25℃至350℃以10℃/min分析樣品。
發現化合物(3)形式A具有在82℃下之熔化起始點(藉由DSC)及在-16℃下觀察到玻璃化轉變(∆C p0.3 J(g*K))。藉由TGA，高至220℃缺少顯著重量損失與無水/非溶劑化材料一致。TGA溫譜圖在240℃以上之急劇下降可指示分解。
藉由單晶X-射線繞射(SCXRD)挑選及分析適宜晶體。晶系為三方晶系及空間群為 R3 c。晶胞參數及經計算之體積為： a= 27.7719(3) Å， b= 27.7719(3) Å， c= 7.94381(11) Å， α= 90°， β= 90°，γ = 120°， V= 5306.03(15) Å 3。分子量為217.27 g mol -1，其中 Z= 18，導致經計算之密度為1.224 g cm -3。晶體資料及結晶學資料收集參數之另外細節概述於 表 1中。 表 1. 化合物 (3) 形式 A 之晶體 資料及資料收集參數
經驗式 C 12H 15N 3O
式量(g mol -1) 217.27
溫度(K) 299.52(13)
波長(Å) 1.54184
晶系 三方晶系
空間群 R3 c
晶胞參數 a= 27.7719(3) Å b= 27.7719(3) Å c= 7.94381(11) Å α= 90° β= 90° γ= 120°
晶胞體積(Å 3) 5306.03(15)
晶胞式單位， Z 18
經計算之密度(g cm - 3) 1.224
吸收係數(mm - 1) 0.648
對 F 2之擬合優度 S= 1.10
最終殘留[ I＞2σ( I) ] R= 0.0355， R w= 0.0932
實例 4 ：化合物 (3) 之穩定形式及多晶型物篩選
在環境溫度下量測按接收樣之材料之近似溶解度值。該材料展示於所測試之大多數有機溶劑中之高的溶解度。於MTBE、甲苯、水及選定溶劑混合物中觀察到有限至中間的溶解度，而僅於庚烷中觀察到低溶解度。於設計形式篩選實驗中考慮近似溶解度值。
對化合物(3)進行穩定形式及多晶型物篩選實驗，從而探索各種溶劑體系、溫度、結晶條件及起始物質。所採用之技術包括漿化、蒸發、冷卻、反溶劑沉澱、蒸汽壓力、固態加熱、研磨及凍乾。起始物質包括化合物(3)形式A以及自篩選實驗獲得之非結晶物質。探索跨約-20℃至71℃之溫度。利用水性及有機溶劑體系，且分析選定樣品，同時用溶劑潤濕以篩選水合物及溶劑化物。未識別到新穎形式；自所有實驗獲得化合物(3)形式A或油性物質。
進行漿液實驗以努力在各種條件下識別穩定形式( 表 2)。於此等實驗中，將含有過量未溶解固體之飽和溶液攪拌延長之持續時間。在此等條件下，亞穩定形式將在相對於穩定形式過飽和之濃度下溶解，造成更穩定形式隨時間之結晶。在室溫(RT)及2至8℃下進行漿化2週，同時將升高溫度漿液攪拌較短持續時間(3天)以最小化分解之可能。採用預期化合物會展示有限或中間溶解度之溶劑體系，以努力提供轉化成更穩定形式之適宜條件，然而化合物(3)於大多數有機溶劑中之高溶解度限制選項。自所有漿液回收化合物(3)形式A。 表 2
溶劑體系 (v/v) 條件 a XRPD 結果
丙酮/庚烷 30:70 RT，14 d A (分析稍潮濕)
DCM/ 環己烷 20:80 RT，14 d A (分析稍潮濕)
庚烷 53℃，3 d A
MTBE RT，14 d A (分析稍潮濕)
2至8℃，14 d A
甲苯 RT，14 d A (潮濕分析)
2至8℃，14 d A
水 RT，14 d A (潮濕分析)
2至8℃，14 d A (潮濕分析)
a時間及溫度係近似。
除了漿液實驗外，利用探索更多動力學驅動條件之結晶技術來篩選新穎形式( 表 3)。雖然此等實驗中之大多數導致結晶為化合物(3)形式A，但是一些蒸發實驗產生油性物質。選定油係用於額外結晶技術以對用於篩選實驗之起始物質增加多樣性。藉由顯微鏡顯示結晶跡象之所有此等實驗藉由XRPD證實為化合物(3)形式A。一些油不結晶，特定言之涉及水性溶劑體系之彼等。
用於表3中概述之研究之實驗技術係如下進行。一般而言，於自其各自溫度控制裝置移除非環境樣品後，快速進行固體之分離以最小化至環境溫度之平衡。
傾析液相：針對一些非均質漿液，藉由將懸浮液離心(若必要)及棄置液相，留下潮濕固體來分離固體。除非指定為「分析潮濕」，否則將固體簡單乾燥(例如，空氣乾燥或在氮氣下)。
正壓過濾：在0.2-µm尼龍或PTFE過濾器上藉由透過注射器及Swinnex過濾器支架組件壓漿液來收集固體。一般而言，將固體藉由吹20-mL注射器之空氣在過濾器上若干次來簡單乾燥。若指定為「分析潮濕」，則留下固體用母液潤濕。在分析之前，將一些樣品在溫和氮氣流下另外簡單乾燥。
真空過濾：在濾紙或尼龍過濾器上藉由真空過濾來收集固體及在過濾器上在減壓下簡單空氣乾燥，之後轉移至小瓶中。
快速蒸發：於各種溶劑中製備溶液及通常透過0.2-μm尼龍或PTFE過濾器過濾。除非另有指定，否則允許將各溶液自開口小瓶在環境條件下蒸發。除非指定為部分蒸發(固體存在，具有少量溶劑剩餘)，否則允許將溶液蒸發至乾，於該情況下如上所述分離固體。
緩慢蒸發：於各種溶劑中製備溶液及通常透過0.2-μm尼龍或PTFE過濾器過濾。允許將各溶液自覆蓋之小瓶(諸如鬆散加蓋或利用穿孔鋁箔覆蓋)在環境條件下蒸發。除非指定為部分蒸發(固體存在，具有少量溶劑剩餘)，否則允許將溶液蒸發至乾，於該情況下如上所述分離固體。
蒸汽壓力：將含有給定物質之小瓶放入含有溶劑之更大小瓶內部。將小瓶不加蓋，及將更大小瓶加蓋以允許蒸汽加壓在指定溫度下發生。如上所述分離固體。
蒸汽擴散：於各種溶劑中製備濃縮溶液及通常透過0.2-μm尼龍或PTFE過濾器過濾。將經過濾之溶液分配至小瓶，然後將其放入含有反溶劑之更大小瓶內部。將小瓶不加蓋，及將更大小瓶加蓋以允許蒸汽擴散發生。如上所述分離存在之任何固體。
急速沉澱：於各種溶劑中製備溶液及通常透過0.2-μm尼龍或PTFE過濾器過濾。將各種反溶劑之等分試樣在攪拌下分配，直至沉澱發生。允許將混合物攪拌指定量之時間。若必要，則將樣品在亞環境溫度下放置以促進沉澱。如上所述分離固體。
緩慢冷卻：在升高之溫度下，於各種溶劑中製備濃縮溶液及通常透過0.2-μm尼龍或PTFE過濾器溫過濾至溫暖小瓶中。將各溶液加蓋及留在熱板上，及關掉熱板以允許樣品緩慢冷卻至環境溫度。若於冷卻至環境溫度後不存在固體，則將樣品在亞環境溫度下進一步冷卻。如上所述分離於冷卻後存在之任何固體。
急速冷卻：在升高之溫度下，於各種溶劑中製備濃縮溶液及通常透過0.2-μm尼龍或PTFE過濾器溫過濾至溫暖小瓶中。將各溶液加蓋及然後立即冷卻至亞環境溫度，諸如藉由放入冰箱中或投入乾冰及異丙醇浴中。允許將溶液在亞環境溫度下保持指定量之時間，及如上所述分離存在之任何固體。
研磨：將固體轉移至瑪瑙研磨容器中。將少量溶劑(若指定)及瑪瑙研磨球添加至容器中，然後將該容器附接至萊馳(Retsch)磨機。將混合物在指定參數下研磨，及將固體在循環之間自罐壁刮下來。將所得固體轉移至清潔小瓶中及分析。 表 3
溶劑 a 條件 b XRPD 結果
- 將固體在71℃加熱1小時，定期輕拍以再分配固體 A
- 在30 Hz下研磨， 3 x 10 m A
丙酮 FE A
丙酮/環己烷1:4 1)添加環己烷至丙酮溶液中 2)     SE A
丙酮/水 50:50 SE -
ACN FE -
DCM FE A
SE A
1) VS，RT，1 d 2)自更大小瓶移除，加蓋，於frz中靜置，12 d 3)於frz中SE A
VD w/己烷， 12 d -
在30 Hz下研磨， 3 x 10 m A
DCM 1) CP w/庚烷，在RT下 2)於frz中攪拌，13 d A
DCM/庚烷
DCM 1)CP w/ MCH，在RT下 2)於frz中攪拌，3 d A
DCM/MCH
EtOAc SE -
CP w/ MCH，在RT下 A
EtOH SE -
EtOH/MCH 1:4 1)添加MCH至EtOH溶液中 2) FE -
IPA/MCH 1:4 1)添加MCH至IPA溶液中 2)於frz中攪拌，1 d 3)嘗試過濾 4) FE A
IPOAc IPOAc FE -
VD w/己烷，4 d A +在11.7º及20.5º處之最小峰 (潮濕分析)
IPOAc/庚烷1:2 1)添加庚烷至IPOAc溶液中 2)於frz中攪拌，2 d 3)過濾，同時冷卻 A
MEK FE A
VD w/己烷，4 d A (潮濕分析)
MeOH FE -
MeOH/水 50:50 SE -
MTBE VS，RT，8 d A
THF/水 50:50 SE -
   VS，RT，8 d A
   甲苯 SC，53至56℃至RT，在RT下靜置1 d A (潮濕分析)
   1) CC，53至56℃ 至冰箱，於frz中靜置 4 d 2) CP w/己烷 A
        
   VS，RT，8 d A
        
   1) SC，53至56℃   
水 至RT，在RT下靜置1 d -
   2) FE   
   CC，53至56℃至   
   冰箱，於冰箱中靜置 -
   15 d   
a溶劑比率為v/v。 b時間及溫度係近似。FE =快速蒸發；SE =緩慢蒸發；VS =蒸汽壓力；VD =蒸汽擴散；CP：急速沉澱；SC =緩慢冷卻；CC =急速冷卻。ACN =乙腈；EtOAc =乙酸乙酯；EtOH =乙醇；MCH = 甲基環己烷；IPA =異丙醇；IPOAc =乙酸異丙酯；MEK =甲基乙基酮；MeOH =甲醇。frz =冰箱。 實例 5 ：製備化合物 (3)
Figure 02_image057
將化合物(2) (10.0 g)、Pd(Amphos) 2Cl 2(15 mg)、碳酸氫鈉(14.7 g)及含化合物(1) (2.13 g)及2-MeTHF (約80 mL)之2-MeTHF溶液之混合物脫氣及加熱至約70至約80℃持續長於10小時。將所得混合物用10%鹽水(50 g)洗滌，及將有機溶液用庚烷(40 mL)稀釋。將合併之有機溶液藉由蒸餾及利用庚烷/MeTHF作為追逐溶劑共沸乾燥。將所得混合物透過木炭及用庚烷稀釋。添加另外庚烷，及將漿液冷卻至0至20℃及過濾，以得到化合物(3)。 實例 6 ：製備化合物 (4) 之二鹽酸鹽
Figure 02_image059
步驟 1：將化合物(2) (15.0 g)、Pd(Amphos) 2Cl 2(222 mg)、碳酸氫鈉(21.9 g)及含化合物(1) (32.07 g)及2-MeTHF (約120 mL)之2-MeTHF溶液之混合物脫氣及加熱至約70至約80℃持續長於10小時。將所得混合物用10%鹽水(75 g)洗滌，及將有機溶液用庚烷(105 mL)稀釋。將合併之有機溶液藉由蒸餾及利用庚烷(45 mL)/MeTHF(15 mL)作為追逐溶劑共沸乾燥。向所得混合物(約75 mL)中放入MeTHF (15 mL)，然後透過木炭及用庚烷(105 mL)稀釋。將所得漿液冷卻至0至20℃及過濾，以得到化合物(3) (72%產率)。
步驟 2：向含於二氯甲烷(DCM) (30 mL)中之SOCl 2(10.4 g)之溶液中添加含於二氯甲烷(DCM) (47 mL)中之化合物(3) (10.0 g)之溶液。於反應滿足IPC後，隨後添加水(0.7 g)以得到化合物(4)之二鹽酸鹽(99%產率)。 實例7：製備化合物(4)之二鹽酸鹽
Figure 02_image061
對添加順序之研究
研究用於將化合物(3)之鹽酸鹽轉化成化合物(4)之二鹽酸鹽之鹼、溶劑及氯化劑之添加順序對產率之影響。向化合物(3)之鹽酸鹽中首先添加二氯甲烷(DCM)，接著碳酸氫鈉，或首先添加碳酸氫鈉，接著DCM ( 表 4)。隨後將亞硫醯氯添加至有機層中以得到化合物(4)之二鹽酸鹽。結果概述於 表 4中。 表 4
化合物 (3) 之鹽酸鹽之量 ( 單位 kg) 添加模式 化合物 (4) 之二鹽酸鹽之產率
414.6 A然後C 89%
398.9 B然後C 95%
379.0 B然後C 90%
389.5 B然後C 90%
375.7 B然後C 92%
A：放入碳酸氫鈉水溶液，然後DCM；B：放入DCM，然後碳酸氫鈉水溶液；C：放入亞硫醯氯。 添加 DCM 及碳酸氫鈉水溶液，接著亞硫醯氯
將化合物(3)之鹽酸鹽(1當量)及水放入反應器A中，及將內容物在約15℃下攪拌，直至形成透明溶液。將反應器之內容物透過木炭過濾至清潔反應器B中。將濾液與DCM合併。在攪拌下，將碳酸氫鈉水溶液(1.2當量)放入反應器B中，同時維持溫度在約20℃下。將反應器B之內容物穩定，及將底部有機層轉移至清潔反應器C中。將DCM放入反應器B中，及將內容物攪拌，同時維持溫度。反應器B之內容物安定，及將底層轉移至反應器C中。棄置上面水層。
將反應器C之內容物在大氣壓力下濃縮直至滿足水含量之IPC標準。將反應器C之內容物經由拋光過濾器緩慢放入含有含SOCl 2(1.9當量)之DCM之反應器D中。利用可如本文中所述製備之化合物(4)之二鹽酸鹽接晶種可在添加中間進行。將反應器D之內容物在約20℃下攪拌直至滿足反應完成之IPC標準。
然後將水下表面緩慢放入反應器中，同時維持溫度。將反應器D之內容物進一步攪拌，同時維持溫度。將反應器之內容物分離及將濾餅用DCM洗滌。將濾餅乾燥直至滿足殘留溶劑及氯化物含量之IPC標準，得到呈二鹽酸鹽之化合物(4)。
經由此方法製備之化合物(4)之二鹽酸鹽提供具有高純度及產率之產物及亦可轉化成具有高純度及產率之式(I)化合物。 實例 8 ：製備式 (I) 化合物
Figure 02_image063
將化合物(4)之二鹽酸鹽(1當量)及NMP放入反應器中，及將內容物攪拌直至固體溶解。將反應器之內容物透過木炭過濾至清潔反應器中。將碳酸氫鈉(3.2當量)緩慢放入反應器中，同時維持溫度在約20℃下。將碘化鈉(約1當量)及化合物(5) (約1.2當量)放入反應器中，及將內容物加熱至約50℃及攪拌直至反應完全。將水及根據諸如美國專利第9,447,071號中所述彼等之已知方法製備之式(I)化合物形式I晶種放入反應器中，同時維持溫度在約45℃下。將水緩慢放入反應器中，同時維持溫度。將反應器之內容物冷卻至約20℃及攪拌，同時維持溫度。將反應器之內容物分離，及將濾餅用NMP及水洗滌。將濾餅在減壓下乾燥，得到式(I)化合物。
在粗製式(I)化合物之沉澱期間，可將10%鹽水用作反溶劑代替水及提供式(I)化合物之提高之產率，如 表 5中所概述。 表 5
方法 規模 式(I)  純度% 產率%
水作為反溶劑 300至350 kg 99.9至100.0 65至72%
10%鹽水作為反溶劑 0.5 kg 100.0% 76%
可如下達成式(I)化合物之形式II。將式(I)化合物及MTBE放入反應器中，及將內容物加熱至約30℃及攪拌，同時維持溫度。將助濾劑放入反應器中，及將內容物冷卻及攪拌。將反應器之內容物過濾至清潔反應器中。將水放入反應器中，及將內容物攪拌，同時維持溫度。將反應器之內容物穩定，及移除下水層。將水放入反應器中，及將內容物攪拌，同時維持溫度。將反應器之內容物穩定，及移除下水層。棄置水層。將反應器之內容物在大氣壓力下濃縮。將反應器之內容物過濾至清潔反應器中，及藉由大氣蒸餾減少體積。將反應器之內容物加熱至約45至55℃及放入正庚烷及根據諸如美國專利第9,447,071號中所述彼等之已知方法製備之式(I)化合物之形式II晶種，將內容物攪拌，同時維持溫度。將正庚烷緩慢添加至反應器中，及將內容物攪拌，同時維持溫度。將反應器之內容物冷卻至約3℃及攪拌，同時維持溫度。將反應器之內容物分離，及將濾餅用正庚烷洗滌。將濾餅在減壓下乾燥，得到式(I)化合物之形式II。
除非另有指定，否則本文中所用之所有科學及技術術語具有與本發明所屬技術之一般技術者通常所理解相同的含義。
本文中說明性描述之本發明可在不存在本文中未明確揭示之任何要素、限制下適宜實踐。因此，例如，術語「包括」、「包含」、「含有」等應擴展閱讀且非限制性。此外，本文中所採用之術語及表述用作描述術語且非限制性，及於此等術語及表述之使用中不意欲排除所示及所述特徵或其部分之任何等效物，但是應知曉在所主張之本發明之範圍內之各種修改係可能。
本文中提及之所有出版物、專利申請案、專利及其他參考文獻之全文係以引用的方式明確地併入，併入程度如同各者以引用的方式個別併入般。於衝突之情況下，以本說明書(包含定義)為準。
顯示化合物(3)之HCl鹽( 圖 1A)及結晶化合物(3) ( 圖 1B)之示差掃描量熱法(DSC)跡線。
圖 2顯示結晶化合物(3)之動態蒸汽吸附(DVS)跡線。
圖 3顯示結晶化合物(3)之X-射線粉末繞射(XRPD)光譜。
圖 4顯示結晶化合物(3)之DSC跡線。
Figure 110141304-A0101-11-0002-3

Claims (32)

  1. 一種製備式(I)化合物之方法
    Figure 03_image005
    其包括： (i)在存在式(7)之觸媒下
    Figure 03_image010
    在足以形成化合物(3)之反應條件下
    Figure 03_image007
    ， 使化合物(1)
    Figure 03_image013
    與化合物(2)接觸
    Figure 03_image015
    ， 其中X 1為Cl、Br、I或三氟甲磺酸酯(OTf)； (ii)形成化合物(3)之鹽； (iii)在足以形成化合物(4)或其鹽之反應條件下，使該化合物(3)之鹽與鹼、有機溶劑及氯化劑接觸
    Figure 03_image017
    ； 及 (iv)在足以形成該式(I)化合物之反應條件下，使化合物(4)或其鹽與化合物(5)接觸
    Figure 03_image019
    ； 且 其中步驟(iii)導致實質上不形成固體形式之化合物(3)。
  2. 一種製備式(I)化合物之方法
    Figure 03_image005
    ， 其包括： (i)在存在式(7)之觸媒下
    Figure 03_image010
    在足以形成化合物(3)之反應條件下
    Figure 03_image007
    ， 使化合物(1)
    Figure 03_image013
    與化合物(2)接觸
    Figure 03_image015
    ， 其中X 1為Cl、Br、I或三氟甲磺酸酯(OTf)； (ii)形成化合物(3)之鹽； (iii)使該化合物(3)之鹽與有機溶劑接觸，以形成混合物； (iv)使該混合物與鹼接觸，以形成化合物(3)之溶液； (v)在足以形成化合物(4)或其鹽之反應條件下，使該化合物(3)之溶液與氯化劑接觸
    Figure 03_image017
    ； 及 (vi)在足以形成該式(I)化合物之反應條件下，使化合物(4)或其鹽與化合物(5)接觸
    Figure 03_image019
    。
  3. 一種製備式(I)化合物之方法
    Figure 03_image005
    ， 其包括： (i)在存在式(7)之觸媒下
    Figure 03_image010
    在足以形成化合物(3)之反應條件下
    Figure 03_image007
    ， 使化合物(1)
    Figure 03_image013
    與化合物(2)接觸
    Figure 03_image015
    ， 其中X 1為Cl、Br、I或三氟甲磺酸酯(OTf)； (ii)在足以形成化合物(4)或其鹽之反應條件下，使化合物(3)與有機溶劑及氯化劑接觸
    Figure 03_image017
    ； 及 (iii)在足以形成該式(I)化合物之反應條件下，使化合物(4)或其鹽與化合物(5)接觸
    Figure 03_image019
    。
  4. 一種製備式(I)化合物之方法
    Figure 03_image005
    ， 其包括： (i)在存在相對於化合物(2)之當量約0.003當量之式(7)之觸媒
    Figure 03_image010
    及相對於化合物(2)之當量約2.5當量之碳酸氫鈉下，於作為溶劑之2-甲基四氫呋喃中，在約70℃至約80℃之溫度下，使約1.3當量之化合物(1)
    Figure 03_image013
    與1當量之化合物(2)接觸
    Figure 03_image015
    ， 其中X 1為Cl、Br、I或三氟甲磺酸酯(OTf)， 以形成化合物(3)
    Figure 03_image007
    ； (ii)形成化合物(3)之鹽； (iii)在足以形成化合物(4)或其鹽之反應條件下，使該化合物(3)之鹽與鹼、有機溶劑及氯化劑接觸
    Figure 03_image017
    ； 及 (iv)在足以形成該式(I)化合物之反應條件下，使化合物(4)或其鹽與化合物(5)接觸
    Figure 03_image019
    。
  5. 如請求項2至4中任一項之方法，其中化合物(3)以藉由X-射線粉末繞射圖表徵之晶體形式經分離，該繞射圖包含下列峰：14.79°、22.67°及24.44 °2θ，各± 0.2 °2θ，如在繞射儀上使用Cu-Kα輻射所測定。
  6. 如請求項5之方法，其中該繞射圖進一步包含在11.02°、16.88°、17.34°及26.09 °2θ，各± 0.2 °2θ處之峰。
  7. 如請求項1至2及4中任一項之方法，其中該化合物(3)之鹽為鹽酸鹽。
  8. 如請求項7之方法，其中形成化合物(3)之鹽包括使化合物(3)與HCl接觸。
  9. 如請求項1至8中任一項之方法，其中該化合物(4)之鹽為鹽酸鹽。
  10. 如請求項1至9中任一項之方法，其中X 1為Cl或Br。
  11. 如請求項1至10中任一項之方法，其中X 1為Cl。
  12. 如請求項1至3中任一項之方法，其中步驟(i)中之該等反應條件包括以2-甲基四氫呋喃作為溶劑。
  13. 如請求項1至3中任一項之方法，其中步驟(i)中之該等反應條件包括約70℃至約80℃之溫度。
  14. 如請求項1至3及12至13中任一項之方法，其中步驟(i)中之該等反應條件包括相對於化合物(2)之當量約2.5當量之鹼。
  15. 如請求項14之方法，其中步驟(i)之該鹼為碳酸氫鈉。
  16. 如請求項1至3及12至15中任一項之方法，其中步驟(i)中之該等反應條件包括相對於化合物(2)之當量約0.001當量至約0.005當量之該觸媒。
  17. 如請求項1至3及12至16中任一項之方法，其中步驟(i)中之該等反應條件包括相對於化合物(2)之當量約0.003當量之該觸媒。
  18. 如請求項4之方法，其中步驟(i)係在約75℃之溫度下進行。
  19. 如請求項1或4中任一項之方法，其中步驟(iii)之該鹼包括碳酸氫鈉，步驟(iii)之該有機溶劑包括二氯甲烷，且步驟(iii)之該氯化劑包括SOCl 2。
  20. 如請求項2之方法，其中步驟(iii)之該有機溶劑包括二氯甲烷，步驟(iv)之該鹼包括碳酸氫鈉，且步驟(v)之該氯化劑包括SOCl 2。
  21. 如請求項3之方法，其中步驟(ii)之該有機溶劑包括二氯甲烷，且步驟(ii)之該氯化劑包括SOCl 2。
  22. 如請求項1或4中任一項之方法，其中步驟(iv)之反應條件包括N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)、碳酸氫鈉及NaI。
  23. 如請求項2之方法，其中步驟(vi)中之反應條件包括N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)、碳酸氫鈉及NaI。
  24. 如請求項3之方法，其中步驟(iii)中之反應條件包括N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)、碳酸氫鈉及NaI。
  25. 如上述請求項中任一項之方法，其進一步包括藉由添加10%鹽水作為反溶劑來分離該式(I)化合物。
  26. 如請求項1至25中任一項之方法，其進一步包括使該式(I)化合物結晶，以獲得藉由X-射線粉末繞射圖表徵之該式(I)化合物之結晶無溶劑合物，該繞射圖包含下列峰：13.37°、14.37°、19.95°及23.92 °2θ，各± 0.2 °2θ，如在繞射儀上使用Cu-Kα輻射所測定。
  27. 如請求項26之方法，其中結晶包括使該式(I)化合物與甲基第三丁基醚及正庚烷接觸。
  28. 一種化合物(3)之結晶形式
    Figure 03_image045
    其藉由X-射線粉末繞射圖表徵，該繞射圖包含下列峰：14.79°、22.67°及24.44 °2θ，各± 0.2 °2θ，如在繞射儀上使用Cu-Kα輻射所測定。
  29. 如請求項28之結晶形式，其中該繞射圖進一步包含在11.02°、16.88°、17.34°及26.09 °2θ，各± 0.2 °2θ處之峰。
  30. 如請求項28至29中任一項之結晶形式，其藉由實質上如圖3中所示之X-射線粉末繞射圖表徵。
  31. 如請求項28至30中任一項之結晶形式，其藉由示差掃描量熱法(DSC)曲線表徵，該曲線包含在約82℃ (開始溫度)下之吸熱。
  32. 如請求項28至31中任一項之結晶形式，其藉由實質上如圖4中所示之DSC曲線表徵。
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