CN117800941A - 一种苯并吡喃类化合物的晶型及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种苯并吡喃类化合物的晶型及其制备方法，具体地，本发明涉及式I化合物的晶型A、晶型B和晶型C，所述的晶型制备方法工艺简单，操作简便，晶型能够在高湿环境下保持晶型稳定和化学稳定，对于药物制剂的开发具有重要意义。

Description

一种苯并吡喃类化合物的晶型及其制备方法
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体地，本发明涉及作为环氧合酶-2抑制剂的(2S)-7-叔丁基-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-苯并吡喃-3-羧酸的三种晶型及其制备方法。
背景技术
前列腺素在发炎过程中发挥重要作用，抑制前列腺素的生成，尤其是PGG2、PGH2及PGE2的生成成为抗炎剂开发中共同的目标。但是，对减轻前列腺素诱发的疼痛和发炎过程相关的肿胀起作用的常用非甾体抗炎药(NSAIDs)，对与发炎过程并不相关的其他前列腺素-调节过程也起作用。因此，较高剂量的使用NSAIDs，会产生诸如威胁生命的溃疡之类的副作用，从而限制了它们潜在的治疗性。而作为NSAIDs的代替方案使用皮质类固醇，尤其在长期治疗中，会具有更极端的副作用。
NSAIDs通过抑制人花生四烯酸/前列腺素路径中的酶(包括酵素环氧合酶(COX))来抑制前列腺素的生成。具体而言，在诸如炎症、疼痛及癌症之类的病理学病症中诱发环氧合酶-2(COX-2)的表达，其与病症的发生及维持有关联。从而开发出了诸如塞来昔布、罗非昔布、伐地昔布、帕瑞昔布及依他昔布之类的被称作昔布的一系列药物。
专利文献1(CN1257489A)中公开了一类化学式(I)表示的苯并吡喃、二氢喹啉、苯并硫吡喃及二氢萘(dihydronapthalene)衍生物，其选择性地抑制环氧合酶-2。其中，苯并吡喃衍生物比传统药物中的布洛芬具有更强的镇痛性，起效更快。而且在临床研究中确认到，苯并吡喃衍生物为传统的COX-2抑制剂和NSAIDs中肾脏问题较少的衍生物。
昔布-药物对诸如炎症、疼痛、癌症、发烧、骨关节炎、类风湿性关节炎、偏头痛、神经退行性疾病、心血管疾病、骨质疏松症、气喘、狼疮及银屑病、痛经、早产、青光眼、痛风、僵直性脊椎炎、滑囊炎、烧伤、扭伤及挫伤之类的由环氧合酶-2介导的疾病的治疗是有效的。
一般包含于昔布-药物的活性成分都具有磺酰胺基，相对的，化学式(I)的化合物没有磺酰胺基也没有烷磺酰基，而具有羧酸基的独特的化学结构(以下，本说明书中将没有磺酰胺基也没有烷磺酰基而具有羧酸基之类的昔布-药物或昔布化合物称作第三代昔布药物或昔布-化合物)。
化合物(I)的化学名为:(2S)-7-叔丁基-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-苯并吡喃-3-羧酸，结构式如下：
专利文献2(CN1196692C)公布了包括式I化合物在内的“用于治疗发炎的取代的苯并吡喃衍生物”，文中还公开了式I化合物的制备方法。本发明人在实验研究过程中，发现式I化合物存在新晶型A、B和C，本发明提供了式I化合物的新晶型A、B和C，这对式I化合物的应用提供了更多的选择。
应理解，同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效,该种现象在口服固体制剂方面表现得尤为明显。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种苯并吡喃类化合物(2S)-7-叔丁基-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-苯并吡喃-3-羧酸的晶型A、晶型B和晶型C及其制备方法。
在本发明的第一方面，提供了一种式I化合物的晶型A，
所述的晶型A具有以下X-射线粉末衍射特征峰：9.382°±0.2°、14.908°±0.2°、16.602°±0.2°、17.847°±0.2°、18.876°±0.2°、19.563°±0.2°。
在另一优选例中，所述的晶型A还具有一个或多个(如2个、3个、5个、8个或10个)选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：10.622°±0.2°、14.367°±0.2°、17.183°±0.2°、20.153°±0.2°、20.704°±0.2°、22.315°±0.2°、29.946°±0.2°。
在另一优选例中，所述的晶型A的X-射线粉末衍射特征峰包括：9.382°±0.2°、14.908°±0.2°、16.602°±0.2°、17.847°±0.2°、18.876°±0.2°、19.563°±0.2°、10.622°±0.2°、14.367°±0.2°、17.183°±0.2°、20.153°±0.2°、20.704°±0.2°、22.315°±0.2°、25.784.°±0.2°、26.106°±0.2°、29.946°±0.2°。
在另一优选例中，所述的晶型A的DSC谱图在起始温度为141-145℃和172-176℃处分别存在吸热峰；和/或
所述的晶型A的TGA谱图在178-182℃处失重1-2wt％。
在另一优选例中，所述的晶型A还具有一个或多个选自下组的特征：
(a)所述的晶型A具有基本如表1所示的特征峰；
(b)所述的晶型A具有基本如图1所示的XRPD谱图；和/或
(c)所述的晶型A具有基本如图2所示的DSC&TGA图；和/或
(d)所述的晶型A具有基本如图3所示的IR图；和/或
(e)所述的晶型A具有基本如图4所示的DVS图；和/或
(f)所述的晶型A具有基本如表2所示的红外吸收峰数据。
在本发明得到第二方面，提供了一种本发明第一方面所述的晶型A的制备方法，包括方法(A)、(B)或(C)：
所述的方法(A)包括步骤：
(1a)在化合物(I)的L-苯丙氨盐溶于游离萃取溶剂和水的混合物中形成的第一溶液中加入酸，然后分离有机相；
(2a)对所述的有机相进行浓缩后，用第一溶剂置换，然后控温下加入第二溶剂；
(3a)对上述混合物保温搅拌析晶，得到晶型A；或
(B)在化合物(I)溶于第一溶剂中形成的第二溶液中加入第二溶剂，进行析晶并收集析出固体，得到晶型A；或
(C)在化合物(I)溶于第一溶剂中形成的第二溶液中加入第二溶剂，然后对混合溶液进行浓缩，用第二溶剂置换得到单一溶剂的溶液，再次进行浓缩，然后继续加入第二溶剂并进行析晶，从而得到晶型A。
在另一优选例中，所述的游离萃取溶剂选自下组：C1-C6酮类溶剂、C2-C6醚类溶剂、C2-C6酯类溶剂、C1-C6烷烃类溶剂，或其组合。
在另一优选例中，所述的游离萃取溶剂选自下组：乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、丙酮、甲基叔丁基醚，或其组合。
在另一优选例中，在所述的方法(A)、(B)和(C)中，所述第一溶剂选自下组：C1-C6醇类溶剂、C1-C6酮类溶剂、C2-C6醚类溶剂、C2-C6酯类溶剂、C2-C6腈类溶剂、C1-C6烷烃类溶剂，或其组合。
在另一优选例中，在所述的方法(A)、(B)和(C)中，所述第一溶剂选自下组：甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、丙酮、乙腈，或其组合；较佳地为甲基叔丁基醚、甲醇、乙酸乙酯，或其组合。
在另一优选例中，在所述的方法(A)、(B)和(C)中，所述第二溶剂选自下组：水、C1-C6醇类溶剂、C1-C6酮类溶剂、C2-C6醚类溶剂、C2-C6酯类溶剂、C2-C6腈类溶剂、C1-C6烷烃类溶剂，或其组合。
在另一优选例中，在所述的方法(A)、(B)和(C)中，所述第二溶剂选自下组：水、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、丙酮、乙腈、正庚烷、正己烷、甲基叔丁醚、异丙醚，或其组合；较佳地为乙醇、乙腈、二氯甲烷、正庚烷，或其组合。
在另一优选例中，在所述的方法(A)、(B)和(C)中，所述第一溶剂与所述第二溶剂是不同的。
在另一优选例中，所述的步骤(1a)中，所述的酸为盐酸溶液，较佳地为3-5mol/L的盐酸溶液。
在另一优选例中，所述的步骤(1a)中，所述化合物(I)的L-苯丙氨盐与酸的用量比(g/mL)为1:(1-4)；较佳地为1:2。
在另一优选例中，所述的步骤(1a)中，所述游离萃取溶剂与水的体积比为1：(0.2-1)；较佳地为1：(0.4-1)。
在另一优选例中，所述的步骤(2a)中，控制温度为≤40℃；较佳地为≤35℃。
在另一优选例中，所述步骤(2a)中，控制温度为10～40℃，较佳地为20～30℃在另一优选例中，所述的步骤(2a)中，所述化合物(I)的L-苯丙氨盐与所述第二溶剂的质量体积比(g/mL)为1：(2～15)；较佳地为1：(4～10)。
在另一优选例中，所述的步骤(2a)中，分液浓缩后，有机相的体积是化合物(I)的L-苯丙氨盐质量的两倍。
在另一优选例中，方法(2a)中，浓缩后，用结晶溶液置换，保温析晶，其中，所述结晶溶液为第一溶剂与第二溶剂所形成的混合体系。
在另一优选例中，所述的方法(2a)中，所述第一溶剂为乙醇，所述第二溶剂为水。
在另一优选例中，所述的方法(2a)中，所述第一溶剂为乙醇，所述第二溶剂为正丁醇。
在另一优选例中，所述的方法(2a)中，所述第一溶剂为乙腈，所述第二溶剂为正丁醇。
在另一优选例中，所述的方法(2a)中，所述第一溶剂为乙腈，所述第二溶剂为水。
在另一优选例中，所述的步骤(3a)中，析晶时间为8-16h；较佳地为10-12h。
在另一优选例中，所述的步骤(3a)中，析晶温度为10～40℃；较佳地为20～30℃。
在另一优选例中，方法(B)中，所述的第二溶剂分批次加入或一次性加入。
在另一优选例中，在方法(B)中，所述析晶温度为20-30℃。
在另一优选例中，在方法(B)中，当所述混合物中，所述的第一溶剂为乙醇，所述的第二溶剂为水时，所述化合物(I)与乙醇的质量体积比为1：(3～20)；所述化合物(I)与水的质量体积比为1：(6～40)；
较佳地，所述化合物(I)与乙醇的质量体积比为1：(3～8)；所述化合物(I)与水的质量体积比为1：(6～16)。
在另一优选例中，在方法(B)中，当所述混合物中，所述的第一溶剂为乙腈，所述的第二溶剂为水时，所述化合物(I)与乙腈的质量体积比为1：(1.5～6)；所述化合物(I)与水的质量体积比为1：(6～24)；较佳地，所述化合物(I)与乙腈的质量体积比为1：(1.5～4.5)；所述化合物(I)与水的质量体积比为1：(6～18)。
在另一优选例中，在方法(C)中，析晶温度为-10-0℃。
在另一优选例中，在方法(C)中，析晶时间为8-36h，较佳地为10-24h。
在另一优选例中，在方法(C)中，当所述混合物中，所述的第一溶剂为甲基叔丁基醚，所述的第二溶剂为正庚烷时，所述化合物(I)与甲基叔丁基醚的质量体积比为1：(4～20)；所述化合物(I)与正庚烷的质量体积比为1：(10～30)；浓缩后，置换为4～5倍的正庚烷；较佳地，所述化合物(I)与甲基叔丁基醚的质量体积比为1：(4～8)，所述化合物(I)与正庚烷的质量体积比为1：(10～15)。
在另一优选例中，所述的晶型A为白色至类白色固体状。
在另一优选例中，所述方法还包括对所得的晶型过滤干燥。
在另一优选例中，在所述方法(A)中，所述化合物(I)的L-苯丙氨盐与游离萃取溶剂/水混合物的质量体积(g/mL)比为1：(2～10)，较佳地为1：(3～5)；和/或
所述化合物(I)的L-苯丙氨盐与第一溶剂的质量体积比(g/mL)为1：(0.5～10)，较佳地为1：(1～5)；和/或
所述化合物(I)的L-苯丙氨盐与第二溶剂的质量体积比(g/mL)为1：(2～15)，较佳地为1：(4～10)。
在另一优选例中，在所述方法(B)中，所述的化合物(I)与第一溶剂的质量体积比为1：(1.5～6)；所述化合物(I)与水的质量体积比为1：(6～24)。
在另一优选例中，在所述方法(C)中，所述化合物(I)与第一溶剂的质量体积比为1：(4～20)；
所述化合物(I)与第一次浓缩前，加入的第二溶剂的质量体积比为1：(5-15)；
所述化合物(I)与第一次浓缩后，加入的第二溶剂的质量体积比为1：(5-15)；和/或
所述化合物(I)与第二次浓缩后，加入的第二溶剂的质量体积比为1：(1-3)；。
在本发明的第三方面，提供了一种式I化合物的晶型B，
所述晶型B具有以下X-射线粉末衍射特征峰：18.6°±0.2°,19.5°±0.2°,16.1°±0.2°、20.3°±0.2°,25.4°±0.2°,29.0°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型B还具有一个或多个(如2个、3个、5个、8个或10个)选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：24.1°±0.2°、29.8°±0.2°、32.5°±0.2°、9.3°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型B还具有以下X-射线粉末衍射特征峰：18.6°±0.2°、19.5°±0.2°、16.1°±0.2°、20.3°±0.2°、25.4°±0.2°、24.1°±0.2°、29.0°±0.2°、29.8°±0.2°、32.5°±0.2°、9.3°±0.2°。
在另一优选例中，所述的晶型B的DSC谱图在起始温度为172-176℃处存在吸热峰。
在另一优选例中，所述的晶型B具有一个或多个选自下组的特征：
(g)所述的晶型B具有基本如图6所示的XRPD谱图；和/或
(h)所述的晶型B具有基本如图7所示的DSC图；和/或
(i)所述的晶型B具有基本如图8所示的TGA图；和/或
(j)所述的晶型B具有基本如图9所示的IR图；和/或
(k)所述的晶型B具有基本如图10所示的DVS图。
在本发明的第四方面，提供了一种本发明第三方面所述的晶型B的制备方法，包括方法(D)、(E)或(F)：
所述的方法(D)包括步骤：
将化合物(I)溶于第三溶剂中，得到样品溶液；使用0.45μm孔径的聚四氟乙烯滤膜将样品溶液过滤到新容器中，用封口膜将所述新容器密封，在封口膜上扎几个小孔，放置在室温条件下挥发析晶至有固体析出，得到晶型B；或
所述的方法(E)包括步骤：
将化合物(I)溶于第四溶剂中，得到样品溶液；使用0.45μm孔径的聚四氟乙烯滤膜将样品溶液过滤到新容器中，随后磁力搅拌(转速约为1000转/分钟)得澄清溶液，并向其中逐滴加入第五溶剂，析晶，待固体析出，离心分离所得固体，得到晶型B；或
所述的方法(F)包括步骤：
将化合物(I)溶于第三溶剂中，得到样品溶液；使用0.45μm孔径的聚四氟乙烯滤膜将样品溶液过滤到新容器中，将装有样品溶液的新容器敞口放置在70-90℃(优选为80℃)加热平板上挥发析晶至有固体析出，得到晶型B。
在另一优选例中，在所述的方法(D)和(F)中，所述的第三溶剂选自下组：C1-C6酮类溶剂、C2-C6醚类溶剂、C2-C6酯类溶剂、C1-C6烷烃类溶剂，或其组合；较佳地，所述第三溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、丙酮、甲基叔丁基醚，或其组合。
在另一优选例中，所述第四溶剂选自下组：C1-C6醇类溶剂、C1-C6酮类溶剂、C2-C6醚类溶剂、C2-C6酯类溶剂、C2-C6腈类溶剂、C1-C6烷烃类溶剂，或其组合。
在另一优选例中，所述第四溶剂选自下组：甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、丙酮、甲基叔丁基醚、乙腈、甲基异丁基酮、2-丁酮，或其组合；较佳地为甲基叔丁基醚、甲醇、乙酸乙酯，或其组合。
在另一优选例中，所述第五溶剂选自下组：水、甘油C1-C6醇类溶剂、C1-C6酮类溶剂、C2-C6醚类溶剂、C2-C6酯类溶剂、C2-C6腈类溶剂、C1-C6烷烃类溶剂，或其组合。
在另一优选例中，所述第五溶剂选自下组：水、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、丙酮、乙腈、正庚烷、正己烷、甲基叔丁醚、异丙醚、甘油、三氟乙醇，或其组合；较佳地为正庚烷、甘油、三氟乙醇，或其组合。
在另一优选例中，所述第四溶剂与所述第五溶剂是不同的。
在另一优选例中，所述第四溶剂为乙醇，所述第五溶剂为水。
在另一优选例中，所述第四溶剂为乙醇，所述第五溶剂为正丁醇。
在另一优选例中，所述第四溶剂为乙腈，所述第五溶剂为正丁醇。
在另一优选例中，所述第四溶剂为乙腈，所述第五溶剂为水。
在另一优选例中，所述的方法(F)中，析晶温度为50～90℃；较佳地为75～85℃。
在另一优选例中，方法(E)中，所述的第五溶剂分批次加入或一次性加入。
在另一优选例中，在方法(E)中，所述析晶温度为20-30℃。
在另一优选例中，所述的晶型B为白色至类白色固体状。
在另一优选例中，所述方法还包括对所得的晶型过滤干燥。
在另一优选例中，在所述方法(D)中，所述化合物(I)与第三溶剂的质量体积(g/mL)比为1：(10～100)，较佳地为1：(40-100)。
在另一优选例中，所述方法(E)中，所述的化合物(I)与第四溶剂的质量体积比为1：(4～10)；所述化合物(I)与第五溶剂的质量体积比为1：(10～250)。
在另一优选例中，所述方法(F)中，所述化合物(I)与第三溶剂的质量体积比为1：(5～50)。
在本发明的第五方面，提供了一种式I化合物的晶型C，
所述的晶型C具有以下X-射线粉末衍射特征峰：11.253°±0.2°,19.673°±0.2°,21.052°±0.2°,18.456°±0.2°,14.193°±0.2°,8.008°±0.2°。
在另一优选例中，所述的晶型C还具有一个或多个(如2个、3个、5个、8个或10个)选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：28.947°±0.2°、15.965°±0.2°、29.285°±0.2°、12.147°±0.2°、17.634°±0.2°、17.993°±0.2°、20.788°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型C的的X-射线粉末衍射特征峰包括：8.008°±0.2°、14.193°±0.2°、21.052°±0.2°、28.947°±0.2°、11.253°±0.2°、15.965°±0.2°、19.673°±0.2°、29.285°±0.2°、12.147°±0.2°、17.634°±0.2°、17.993°±0.2°、18.456°±0.2°、20.788°±0.2°。
在另一优选例中，所述的晶型C具有一个或多个选自下组的特征：
(l)所述的晶型C具有基本如表4所示的特征峰；
(m)所述的晶型C具有基本如图12所示的XRPD谱图。
在本发明得到第六方面，提供了一种本发明第五方面所述的晶型C的制备方法，其步骤如下：
(1c)在化合物(I)的L-苯丙氨盐溶于游离萃取第六溶剂和水的混合物中形成的第二溶液中加入酸，然后分离有机相；
(2c)对所述的有机相进行浓缩后，加入第七溶剂后浓缩进行溶剂置换后，控温下加入水；
(3c)对上述混合物保温搅拌析晶，得到晶型C。
在另一优选例中，在所述晶型C的制备方法中，所述第六溶剂选自下组：C1-C6醇类溶剂、C1-C6酮类溶剂、C2-C6醚类溶剂、C2-C6酯类溶剂、C2-C6腈类溶剂、C1-C6烷烃类溶剂，或其组合。
在另一优选例中，在所述的方法中，所述第六溶剂选自下组：甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、丙酮、乙腈，或其组合；较佳地为甲基叔丁基醚、乙酸乙酯，或其组合。
在另一优选例中，在所述的方法中，所述第七溶剂选自下组：水、C1-C6醇类溶剂、C1-C6酮类溶剂、C2-C6醚类溶剂、C2-C6酯类溶剂、C2-C6腈类溶剂、C1-C6烷烃类溶剂，或其组合。
在另一优选例中，在所述的方法中，所述第七溶剂选自下组：水、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、丙酮、乙腈、正庚烷、正己烷、甲基叔丁醚、异丙醚，或其组合；较佳地为乙醇、乙腈、二氯甲烷、正庚烷，或其组合。
在另一优选例中，在所述的方法中，所述第六溶剂与所述第七溶剂是不同的。
在另一优选例中，所述的方法中，所述第六溶剂为甲基叔丁醚，所述第七溶剂为乙醇。
在另一优选例中，所述的方法中，所述第六溶剂为二氯甲烷，所述第七溶剂为乙醇。
在另一优选例中，所述的方法中，所述第六溶剂为甲基叔丁醚，所述第七溶剂为乙腈。
在另一优选例中，所述的方法中，所述第六溶剂为二氯甲烷，所述第七溶剂为乙腈。
在另一优选例中，方法中，所述的水分批次加入或一次性加入。
在另一优选例中，所述的晶型C为白色至类白色固体状。
在另一优选例中，所述方法还包括对所得的晶型过滤干燥。
在另一优选例中，在所述方法(1c)步骤中，所述化合物(I)的L-苯丙氨盐与第六溶剂/水混合物的质量体积(g/mL)比为1：(0.6～10)，较佳地为1：(2～5)；和/或
所述化合物(I)的L-苯丙氨盐与第六溶剂的质量体积比(g/mL)为1：(0.4～10)，较佳地为1：(1～5)；和/或
所述化合物(I)的L-苯丙氨盐与第七溶剂的质量体积比(g/mL)为1：(2～15)，较佳地为1：(4～10)。
在另一优选例中，步骤(2c)中，加入的水的体积为化合物(I)的L-苯丙氨盐的5-15倍。
在本发明的第七方面，提供了一种药物组合物，所述的药物组合物中包括：
(i)作为活性成分的本发明第一方面所述的化合物(I)的晶型；和
(ii)药学上可接受的载体。
在本发明的第八方面，提供了一种本发明第一方面所述的晶型和/或本发明第七方面所述的药物组合物的用途，用于制备药物或制剂，所述的药物或制剂用于治疗环氧合酶-2介导的疾病。
在另一优选例中，所述的疾病选自下组：炎症、疼痛、癌症、发烧、骨关节炎、类风湿性关节炎、偏头痛、神经退行性疾病、心血管疾病、骨质疏松症、气喘、狼疮及银屑病、痛经、早产、青光眼、痛风、僵直性脊椎炎、滑囊炎、烧伤、扭伤、挫伤，或其组合。
在另一优选例中，所述的炎症为前列腺素诱发的炎症。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1显示了本发明制备的化合物I的晶型A的XRPD图。
图2显示了本发明制备的化合物I的晶型A的DSC&TGA叠图。
图3显示了本发明制备的化合物I的晶型A的IR曲线图。
图4显示了本发明制备的化合物I的晶型A的DVS图。
图5显示了本发明制备的化合物I的晶型A的DVS测试前后的XRPD叠图。
图6显示了本发明制备的化合物I的晶型A和晶型B的XRPD叠图。
图7显示了本发明制备的化合物I的晶型B的DSC曲线图。
图8显示了本发明制备的化合物I的晶型B的TGA曲线图。
图9显示了本发明制备的化合物I的晶型B的IR曲线图。
图10显示了本发明制备的化合物I的晶型B的DVS图。
图11显示了本发明制备的化合物I的晶型B的DVS测试前后的XRPD叠图。
图12显示了本发明制备的化合物I的晶型C的XRPD图。
图13显示了本发明制备的化合物I的晶型A研磨、压片前后得到的XRPD叠图。
图14显示了本发明制备的化合物I的晶型B研磨、压片前后得到的XRPD叠图。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究，意外地开发出了苯并吡喃类化合物(2S)-7-叔丁基-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-苯并吡喃-3-羧酸的晶型A，晶型B和晶型C。上述晶型在稳定性、溶解度、引湿性、机械稳定性、压片稳定性、流动性、工艺可开发性、制剂研发及粉体加工性能等方面存在优势。所述晶型的制备工艺路线简单、成本低廉、适合工业化生产。在此基础上，发明人完成了本发明。
术语
在本文中，除非特别说明，各缩写均为本领域技术人员所理解的常规含义。
如本文所用，除非特别说明，加入溶剂或溶液的方式为直接倒入或匀速加入等。
如本文所用，术语“室温”一般指4-30℃，较佳地指20±5℃。
如本文所用，“缓慢加入”的方式，包括但不限于：逐滴滴加，沿容器壁缓慢加入等。
如本文所用，“本发明的晶型”是指如本文中所述的化合物I的晶型A、晶型B和晶型C。
如本文所用，术语“室温”一般指4-30℃，较佳地指20±5℃。
如本文所用，除非特别说明，术语“式(I)化合物原料”是指式(I)化合物的无定型(形)和/或各种晶型(包括本文提及的各种晶型和无定型、公开或未公开的各种文献或专利中提及的晶型或无定型)。
式I化合物的制备方法
本申请中的化合物(I)起始物按照现有技术制备得到，其制备方法简单描述如下，其他原料、溶剂均通过市售获得。
化合物(I)晶型的制备可以以化合物(I)的L-苯丙氨盐为原料，也可以以无定形形式的化合物(I)为原料，其中，化合物(I)的L-苯丙氨盐和无定形化合物(I)可通过如下反应步骤制备而来：以SM1(3-叔丁基苯酚)和SM2(4，4，4-三氟巴豆酸乙酯)为起始物料，包括6个步骤：
Step1：由起始物料化合物SM1发生取代反应合成中间体1溶液；
Step2：由中间体1发生卤代反应生成中间体2；
Step3：中间体2与SM2通过环合反应合成中间体3；
Step4：中间体3在碱性条件下发生水解反应生成中间体4；
Step5：用SM3(L-苯丙氨醇)对中间体4进行手性拆分成盐，合成化合物(I)的L-苯丙氨盐中间体5；
Step6:中间体5通过盐酸游离之后，最终得到化合物(I)具体的合成路线信息如下：
式I化合物的晶型A
本发明的式I化合物的晶型A使用Cu-Kα射线测量得到的X射线粉末衍射图具有以下X-射线粉末衍射特征峰：9.382°±0.2°、14.908°±0.2°、16.602°±0.2°、17.847°±0.2°、18.876°±0.2°、19.563°±0.2°
具体地，本发明的晶型A的X射线粉末衍图在下表1处具有特征峰。
表1化合物(I)晶型A的X射线粉末衍图特征峰
进一步地，本发明晶型A的差示扫描量热分析曲线图(DSC)显示晶型A有两个吸热峰，起始温度分别为142.34℃和174.26℃，热焓值依次为10.000J/g和56.620J/g。
进一步地，本发明晶型A的热重分析曲线图(TGA)显示其在180℃之前失重1.459％，在加热至175℃～180℃开始分解，并在260-270℃分解完全。DSC和TGA分析曲线图见附图2。
进一步地，本发明晶型A的红外图谱(IR)至少约在表2中所列的波数处具有特征峰。红外图谱见图3。
表2化合物(I)红外谱图数据表
吸收峰波数(cm-1) 吸收强度 振动类型 归属
3200-2500 中,宽 O-H伸缩振动 羧酸
2974-2873 中 C-H伸缩振动 烷基
1695 强 C＝O伸缩振动 羧酸
1637,1615,1548,1483 中 C＝C伸缩振动 烯烃和苯环
1436,910 强 O-H弯曲振动 羧酸
1400,1388,1364 强,中 C-H弯曲振动 烷基
1213,1041 强 C-O伸缩振动 芳香醚
1267,1176 中,强 C-C伸缩振动 叔丁基
1303,1149,1117 强 CF3伸缩振动 三氟甲基
883,858 中 C-H弯曲振动 苯环
进一步地，本发明晶型A的吸湿性分析(DVS)在相对湿度约80％样品增重0.018％，样品无或几乎无吸湿性，吸湿性分析谱图见图4。并且DVS测试前后样品的晶型没有发生改变，DVS测试前后样品的X射线粉末衍射图见附图5。
化合物(I)的晶型A的制备方法
本发明的化合物I的晶型A的制备方法可采用常规的方法进行制备。
典型地，本申请的化合物I的晶型A的制备方法包括：
(A)将化合物(I)的L-苯丙氨盐加入到一定体积的游离萃取溶剂和水中，搅拌0.5h。控温向体系滴加入化合物(I)L-苯丙氨盐质量用量的2倍体积的4mol/L盐酸溶液，滴加完毕，保温搅拌1h。静置分液，取上层有机相。浓缩有机相至2体积，加入一定量的第一溶剂中，浓缩置换为第一溶剂后，在一定温度下滴加一定体积第二溶剂，保温搅拌12h析晶，过滤干燥，得到白色至类白色固体，即为晶型A。
优选地，所述游离萃取溶剂和水的混合物的体积用量为化合物(I)L-苯丙氨盐质量用量的2～10倍，优选为3～5倍；滴加盐酸时，控制温度≤40℃，优选≤35℃；所述第一溶剂的加入体积量为化合物(I)L-苯丙氨盐质量用量的0.5～10倍，优选为1～4倍；滴加第二溶剂时，控制温度为10～40℃，优选为20～30℃；加入的第二溶剂的体积为化合物(I)L-苯丙氨盐质量用量的2～15倍，优选为4～10倍。
优选地，所述的游离萃取溶剂选自下组：C1-C6酮类溶剂、C2-C6醚类溶剂、C2-C6酯类溶剂、C1-C6烷烃类溶剂，或其组合。
优选地，所述游离萃取溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、丙酮、甲基叔丁基醚。
进一步地，作为优选，浓缩后，用结晶溶液置换，保温析晶，其中，所述结晶溶液为第一溶剂与第二溶剂所形成的的的混合体系。所用的结晶体系可以选择如下溶剂体系：
所述的第一溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、丙酮、甲基叔丁基醚或乙腈；
所述的第二溶剂选自乙醇、异丙醇、正丁醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、丙酮、乙腈、正庚烷、正己烷、甲基叔丁醚或异丙醚；并且所述第一溶剂与所述第二溶剂不同。
优选地，所述的结晶溶液中，所述第一溶剂为乙醇，第二溶剂为水，形成乙醇和水混合溶剂体系；或第一溶剂为乙醇，第二溶剂为正丁醇，形成乙醇和正丁醇混合溶剂体系；或第一溶剂为乙腈，第二溶剂为正丁醇，形成乙腈和正丁醇混合溶剂体系；或第一溶剂为乙腈，第二溶剂为水，形成乙腈和水混合溶剂体系。
(B)将化合物(I)原料溶解在第一溶剂中，然后加入第二溶剂，搅拌析晶，收集析出固体，过滤干燥，得到白色或类白色的固体，为晶型A；或
(C)将化合物(I)原料溶解在第一溶剂中，然后加入第二溶剂，得到混合物，浓缩后，加入第二溶剂晶型置换，降温搅拌析晶，收集析出固体，过滤干燥，得到白色或类白色的固体，为晶型A。
在一个实施方式中，作为优选地，方法(B)和(C)的结晶体系可以选择如下三种溶剂体系：
1)所述的第一溶剂为甲基叔丁基醚，第二溶剂为正庚烷。
优选地，所述甲基叔丁基醚的体积用量为化合物(I)原料的质量用量的4-20倍，20-30℃充分溶解后，加入正庚烷的体积用量为化合物(I)原料的质量用量的10-30倍，浓缩将溶剂置换为4-5倍体积的正庚烷，降温至-10-0℃析晶12-36小时。
优选地，所述甲基叔丁基醚的体积用量为化合物(I)原料的质量用量的4-8倍，加入正庚烷的体积用量为化合物(I)原料质量用量的10-15倍，析晶时间为12-24小时。
2)所述的第一溶剂为乙醇，第二溶剂为为水。
优选地，所述乙醇的体积用量为化合物(I)原料质量用量的3-20倍，20-30℃充分溶解后，加入水的体积用量为化合物(I)原料质量用量的6-40倍，析晶8-24小时。
优选地，所述乙醇的体积用量为样品质量用量的3-8倍，加入水的体积用量为化合物(I)原料质量用量的6-16倍，析晶时间为10-14小时。
3)所述的第一溶剂为乙腈，第二溶剂为水。
优选地，所述乙腈的体积用量为化合物(I)原料质量用量的1.5-6倍，20-30℃充分溶解后，加入水的体积用量为化合物(I)原料质量用量的6-24倍，析晶8-30小时。
优选地，所述乙腈的体积用量为样品质量用量的1.5-4.5倍，加入水的体积用量为化合物(I)原料质量用量的6-18倍，析晶时间为12-20小时。
式I化合物的晶型B
本发明的式I化合物的晶型B使用Cu-Kα射线测量得到的X射线粉末衍射图具有以下X-射线粉末衍射特征峰：18.6°±0.2°、19.5°±0.2°、16.1°±0.2°、20.3°±0.2°、25.4°±0.2°、29.0°±0.2°。
具体地，本发明的晶型B的X射线粉末衍图在下表3处具有特征峰。
表3化合物(I)晶型B的X射线粉末衍图特征峰
序号 衍射角2θ 序号 衍射角2θ
1 9.3 6 24.1
2 16.1 7 25.4
3 18.6 8 29.0
4 19.5 9 29.8
5 20.3 10 32.5
进一步地，本发明的式I化合物的晶型B使用Cu-Kα射线测量得到的X射线粉末衍射图如图6所示。
进一步地，化合物(I)的晶型B的差示扫描量热分析曲线图(DSC)显示样品有1个吸热峰，起始温度为173.84℃，热焓值为52.41J/g。DSC分析曲线图见图7。
进一步地，化合物(I)的晶型B的热重分析曲线图(TGA)显示样品在约130℃之前失重0.4204％，在加热至180℃～190℃开始分解，并在290-300℃分解完全。TGA分析曲线图见图8。
进一步地，化合物(I)的晶型B的红外图谱(IR)见图9。
进一步地，本发明晶型B的吸湿性分析(DVS)在相对湿度约80％样品增重0.022％，样品无或几乎无吸湿性，吸湿性分析谱图见图10。并且DVS测试前后样品的晶型没有发生改变，DVS测试前后样品的X射线粉末衍射图见附图11。
化合物(I)的晶型B的制备方法
本发明的化合物I的晶型B的制备方法可采用常规的方法进行制备。
典型地，本申请的化合物I的晶型B的制备方法包括：
(D)将化合物(I)溶于第三溶剂中，得到样品溶液，使用0.45μm孔径的聚四氟乙烯滤膜将样品溶液过滤到新容器中，用封口膜将所述新容器密封，在封口膜上扎几个小孔，放置在室温条件下挥发析晶至有固体析出，得到晶型B；
(F)将化合物(I)溶于第三溶剂中，得到样品溶液，使用0.45μm孔径的聚四氟乙烯滤膜将样品溶液过滤到新容器中，将装有溶液的新容器敞口放置在70-90℃(优选为80℃)加热平板上挥发析晶至有固体析出，得到晶型B。
优选地，所述的第三溶剂选自下组：C1-C6酮类溶剂、C2-C6醚类溶剂、C2-C6酯类溶剂、C1-C6烷烃类溶剂，或其组合。
优选地，所述第三溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、丙酮、甲基叔丁基醚，或其组合。
优选地，在所述方法(D)中，所述化合物(I)与第三溶剂的质量体积(g/mL)比为1：(10～100)，较佳地为1：(40～100)。
优选地，所述方法(E)中，所述的化合物(I)与第四溶剂的质量体积比(g/mL)为1：(4～10)；所述化合物(I)与第五溶剂的质量体积比(g/mL)为1：(10～250)；。
优选地，所述方法(F)中，所述化合物(I)与第三溶剂的质量体积比为1：(5～50)；
(E)将化合物(I)溶于第四溶剂中，得到样品溶液，使用0.45μm孔径的聚四氟乙烯滤膜将样品溶液过滤到新容器中，随后磁力搅拌(转速约为1000转每分钟)得澄清溶液，并向其中逐滴加入第五溶剂，析晶，待固体析出，离心分离所得固体，得到晶型B；
优选地，所述的第四溶剂选自C1-C6醇类溶剂、C2-C6酯类溶剂、C1-C6酮类溶剂、C2-C6醚类溶剂、C1-C6腈类溶剂、C1-C6烷烃类溶剂，或其组合。
优选地，所述的第四溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、丙酮、甲基叔丁基醚、乙腈、甲基异丁基酮、2-丁酮，或其组合；较佳地为甲基叔丁基醚、甲醇、乙酸乙酯，或其组合。
优选地，所述的第五溶剂选自水、甘油、C1-C6醇类溶剂、C2-C6酯类溶剂、C1-C6酮类溶剂、C2-C6醚类溶剂、C1-C6腈类溶剂、C1-C6烷烃类溶剂，或其组合。
优选地，所述的第五溶剂选自水、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、丙酮、乙腈、正庚烷、正己烷、甲基叔丁醚、异丙醚、甘油、三氟乙醇，或其组合；并且所述第四溶剂与所述第五溶剂不同。
优选地，所述第四溶剂与所述第五溶剂不同。
优选地，在制备晶型B的方法中，用于析晶的溶剂体系分别如下所示：所述第四溶剂为乙醇，第五溶剂为水，形成乙醇和水混合溶剂体系；或第四溶剂为乙醇，第五溶剂为正丁醇，形成乙醇和正丁醇混合溶剂体系；或第四溶剂为乙腈，第五溶剂为正丁醇，形成乙腈和正丁醇混合溶剂体系；或第四溶剂为乙腈，第五溶剂为水，形成乙腈和水混合溶剂体系。
优选地，所述方法(E)中，所述的化合物(I)与第四溶剂的质量体积比为1：(5～10)；所述化合物(I)与第五溶剂的质量体积比为1：(10～250)。
优选地，晶型B的析晶时间可以根据本领域常规的结晶时间进行选择，例如2-20h；较佳地位5-10h。
式I化合物的晶型C
本发明的式I化合物的晶型C使用Cu-Kα射线测量得到的X射线粉末衍射图具有以下X-射线粉末衍射特征峰：11.253°±0.2°、19.673°±0.2°、21.052°±0.2°、18.456°±0.2°、14.193°±0.2°、8.008°±0.2°。
具体地，本发明的晶型C的X射线粉末衍图在下表4处具有特征峰。
表4化合物(I)晶型C的X射线粉末衍图特征峰
进一步地，式I化合物的晶型C的X射线粉末衍射图还选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：22.559°±0.2°,24.082°±0.2°,27.555°±0.2°,31.505°±0.2°。
进一步地，本发明的式I化合物的晶型C使用Cu-Kα射线测量得到的X射线粉末衍射图如图12所示。
化合物(I)的晶型C的制备方法
本发明的化合物I的晶型C的制备方法可采用常规的方法进行制备。
典型地，本申请的化合物I的晶型C的制备方法步骤如下：
(1c)在化合物(I)的L-苯丙氨盐溶于游离萃取第六溶剂和水的混合物中形成的第二溶液中加入酸，然后分离有机相；
(2c)对所述的有机相进行浓缩后，加入第七溶剂后浓缩进行溶剂置换后，控温下加入水；
(3c)对上述得到的混合物保温搅拌析晶，得到晶型C；
优选地，在所述晶型C的制备方法中，所述游离萃取第六溶剂选自下组：C1-C6醇类溶剂、C1-C6酮类溶剂、C2-C6醚类溶剂、C2-C6酯类溶剂、C2-C6腈类溶剂、C1-C6烷烃类溶剂，或其组合。
优选地，在所述晶型C的制备方法中，所述游离萃取第六溶剂选自下组：甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、丙酮、乙腈，或其组合；较佳地为甲基叔丁基醚、乙酸乙酯，或其组合。
优选地，在所述晶型C的制备方法中，所述第七溶剂选自下组：水、C1-C6醇类溶剂、C1-C6酮类溶剂、C2-C6醚类溶剂、C2-C6酯类溶剂、C2-C6腈类溶剂、C1-C6烷烃类溶剂，或其组合。
优选地，在所述晶型C的制备方法中，所述第七溶剂选自下组：水、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、丙酮、乙腈、正庚烷、正己烷、甲基叔丁醚、异丙醚，或其组合；较佳地为乙醇、乙腈、二氯甲烷、正庚烷，或其组合。
优选地，在所述晶型C的制备方法中，所述第六溶剂与所述第七溶剂是不同的。
优选地，在所述晶型C的制备方法中，所述第六溶剂为甲基叔丁醚，所述第七溶剂为乙醇。
优选地，在所述晶型C的制备方法中，所述第六溶剂为二氯甲烷，所述第七溶剂为乙醇。
优选地，在所述晶型C的制备方法中，所述第六溶剂为甲基叔丁醚，所述第七溶剂为乙腈。
优选地，在所述晶型C的制备方法中，所述第六溶剂为二氯甲烷，所述第七溶剂为乙腈。
优选地，所述的方法步骤(2a)中，所述的水分批次加入或一次性加入。
优选地，所述的晶型C为白色至类白色固体状。
优选地，所述方法还包括对所得的晶型过滤干燥。
优选地，在所述方法(1c)步骤中，所述化合物(I)的L-苯丙氨盐与游离萃取第六溶剂/水混合物的质量体积(g/mL)比为1：(0.6～10)，较佳地为1：(2～5)；和/或
所述化合物(I)的L-苯丙氨盐与第六溶剂的质量体积比(g/mL)为1：(0.5～10)，较佳地为1：(1～5)；和/或
所述化合物(I)的L-苯丙氨盐与第七溶剂的质量体积比(g/mL)为1：(2～15)，较佳地为1：(4～10)。
优选地，晶型C的析晶时间是本领域常规的析晶时间，例如2-20h；较佳地为15-18h。
含有式I化合物晶型的药物组合物
本发明的另一方面提供了一种药物组合物，其含有治疗有效量的如本发明所述的式I化合物晶型，以及任选地，一种或多种可药用的载体、赋形剂、佐剂、辅料和/或稀释剂。所述辅料例如为气味剂、香味剂、甜味剂等。
本发明所提供的药物组合物优选含有重量比为1-99％的活性成份，其优选的比例是，通式I化合物作为活性成分占总重量的65wt％～99wt％，其余部分为药学可接受的载体、稀释液或溶液或盐溶液。本发明所提供的化合物和药物组合物可以是多种形式，如片剂、胶囊、粉剂、糖浆、溶液状、悬浮液和气雾剂等，并可以存在于适宜的固体或液体的载体或稀释液中和适宜的用于注射或滴注的消毒器具中。
本发明的药物组合物的各种剂型可按照药学领域的常规制备方法制备。其制剂配方的单位计量中包含1mg-700mg通式I化合物，优选地，制剂配方的单位计量中包含25mg-300mg通式I化合物。
本发明的化合物和药物组合物可对哺乳动物临床使用，包括人和动物，可以通过口、鼻、皮肤、肺或者胃肠道等的给药途径。最优选为口服。最优选日剂量为50-1400mg/kg体重，一次性服用，或25-700mg/kg体重分次服用。不管用何种服用方法，个人的最佳剂量应依据具体的治疗而定。通常情况下是从小剂量开始，逐渐增加剂量一直到找到最适合的剂量。
在本发明中，除非特别说明，干燥所用的方法为本领域的常规干燥方法，例如在本发明的实施例中干燥是指在常规干燥用烘箱进行真空干燥或常压干燥。一般地，干燥0.1～50h或1～30h。
用途
本发明的化合物(I)的晶型可用作活性成分用于制备药物或制剂，用于制备环氧合酶-2抑制剂，或用于制备治疗环氧合酶-2介导的疾病。
一个实施方式中，所述的环氧合酶-2介导的疾病选自下组：炎症、疼痛、癌症、发烧、骨关节炎、类风湿性关节炎、偏头痛、神经退行性疾病、心血管疾病、骨质疏松症、气喘、狼疮及银屑病、痛经、早产、青光眼、痛风、僵直性脊椎炎、滑囊炎、烧伤、扭伤、挫伤，或其组合。
在另一个实施方式中，所述的炎症为前列腺素诱发的炎症。
与现有技术相比，本发明的主要优点包括：
(1)本发明的化合物I的晶型A，B和C具有优异的化学稳定性，对于后续制剂的制备及储存具有重要意义。
(2)本发明的化合物I的制备方法工艺简单，操作简便。
(3)本发明的化合物(I)制备所用原料、溶剂均易得，可通过市售获得。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
通用方法和试剂
本发明中所用的溶剂均为分析纯，含水量约为0.1％。
本发明所有的测试方法均为通用方法，测试参数如下：
本发明粉末X-射线衍射(X-ray powder diffractometer，XRPD)方法：
测试方法：大约10～20mg样品用于XRPD检测
详细的XRPD参数如下：
光管：Cu，Kα，
光管电压：40kV，光管电流：40mA
发散狭缝：1.0mm
探测器狭缝：10.50mm
扫描范围：3-42deg
步径：0.02deg
步长：0.2秒
样品盘转速：15rpm
本发明差热分析(Differential Scanning Calorimeter，DSC)方法：
测试方法：取样品(2～8mg)置于DSC铝锅内进行测试，在50mL/min N条件下，以10℃/min的升温速率，加热样品从30到300℃。
本发明热重分析(Thermal Gravimetric Analyzer，TGA)方法：
测试方法：取样品(2～5mg)置于TGA铂金锅内进行测试，在25mL/min N2条件下，以10℃/min的升温速率，加热样品从室温到300℃。
本发明红外光谱分析(Infrared Spectroscopy，IR)方法：
测试方法：取样品(2～5mg)与等比例的溴化钾置于玛瑙研钵中充分研磨，平铺于合适的冲模内，于15MPa下压2分钟，作为供试品压片。将供试品压片放入红外光谱仪的样品架上，记录扣除背景的供试品图谱。
样品扫描次数：100
分辨率：1cm-1
扫描范围：4000～400cm-1
本发明吸湿性分析(Dynamic Vapour Sorption，DVS)方法：
测试方法：在氮气保护下，使用全循环模式，湿度变化范围为0％RH-90％RH-0％RH，每步变化10％RH，平衡条件为dm/dt<0.002。
本发明中高效液相色谱(HPLC)纯度数据采自于安捷伦1260，所用检测器为二极管阵列检测器(DAD)。本发明所述的测试纯度的HPLC方法参数如下：
1、色谱柱：Zorbax SB-Phenyl,150×4.6mm,3.5μm
2、流动相：A：0.1％磷酸水溶液
B：0.1％磷酸溶液(甲醇/乙腈，5/5，体积比)
洗脱梯度如下：
时间(min) ％B
0.0 10
12.0 70
22.0 85
26.0 100
31.0 100
31.1 10
36.0 10
3、流速：1.0mL/min
4、进样量：5μL
5、检测波长：240nm
6、柱温：40℃
7、进样器温度：5℃
8、稀释剂：甲醇/水7:3体积比
本发明中高效液相色谱(HPLC)手性纯度数据采自于安捷伦1260，所用检测器为可变波长检测器(VWD)。本发明所述的测试纯度的HPLC方法参数如下：
1、色谱柱：CHIRALPAK IA,150×4.6mm,5μm
2、流动相：A：0.1％ DEA+0.5％乙酸溶液(正己烷/乙醇，90/10，体积比)
B：NA
洗脱梯度如下：
3、流速：1.0mL/min
4、进样量：5μL
5、检测波长：240nm
6、柱温：25℃
7、进样器温度：室温
8、稀释剂：乙醇
实施例1(晶型A制备方法A)
将30g化合物(I)的L-苯丙氨盐加入到其质量用量5倍体积的甲基叔丁基醚和3倍体积的水中，搅拌0.5h。控温T≤35℃向体系滴加入2体积4mol/L盐酸溶液，滴加完毕，保温搅拌1h。静置分液，取上层有机相。
浓缩有机相至2体积，加入化合物(I)的L-苯丙氨盐质量用量4倍体积的乙醇，浓缩后，在20～30℃下滴加化合物(I)的L-苯丙氨盐质量用量10倍体积的纯化水，保温搅拌12h析晶，过滤干燥，得到白色至类白色固体7.6g，即为晶型A。
本实施例得到的晶型A的X射线粉末衍射数据如表5所示。
表5实施例1化合物晶型(A)X射线粉末衍射数据表
实施例2(晶型A制备方法A)
将33.7g化合物(I)的L-苯丙氨盐加入到其质量用量6倍体积的甲基叔丁基醚和3倍体积的水中，搅拌0.5h。控温T≤35℃向体系滴加入2体积4mol/L盐酸溶液，滴加完毕，保温搅拌1h。静置分液，取上层有机相。
浓缩有机相至2体积，加入化合物(I)的L-苯丙氨盐质量用量6倍体积的乙醇，浓缩后，在20～30℃下滴加化合物(I)的L-苯丙氨盐质量用量8倍体积的纯化水，保温搅拌12h析晶，过滤干燥，得到白色至类白色固体8.9g，即为晶型A。
本实施例得到的晶型A的X射线粉末衍射数据如表6所示。
表6实施例2化合物晶型(A)X射线粉末衍射数据表
序号 2θ 序号 2θ
1 9.440° 8 20.215°
2 10.646° 9 20.760°
3 14.967° 10 22.365°
4 16.654° 11 25.853
5 17.908° 12 30.007°
6 18.938° 13 34.877°
7 19.621° 14 35.526°
实施例3(晶型A制备方法A)
将16.7g化合物(I)的L-苯丙氨盐加入到其质量用量5倍体积的甲基叔丁基醚和3倍体积的水中，搅拌0.5h。控温T≤35℃向体系滴加入2体积4mol/L盐酸溶液，滴加完毕，保温搅拌1h。静置分液，取上层有机相。
浓缩有机相至2体积，加入化合物(I)的L-苯丙氨盐质量用量1倍体积的乙腈，浓缩后，在20～30℃下滴加化合物(I)的L-苯丙氨盐质量用量8倍体积的纯化水，保温搅拌12h析晶，过滤干燥，得到白色至类白色固体4.2g，即为晶型A。
本实施例得到的晶型A的X射线粉末衍射数据如表7所示。
表7实施例3化合物晶型(A)X射线粉末衍射数据表
实施例4(晶型A制备方法A)
将26g化合物(I)的L-苯丙氨盐加入到其质量用量4倍体积的甲基叔丁基醚和4倍体积的水中，搅拌0.5h。控温T≤35℃向体系滴加入2体积4mol/L盐酸溶液，滴加完毕，保温搅拌1h。静置分液，取上层有机相。
浓缩有机相至2体积，加入化合物(I)的L-苯丙氨盐质量用量5倍体积的乙腈，浓缩后，在20～30℃下滴加化合物(I)的L-苯丙氨盐质量用量9倍体积的纯化水，保温搅拌12h析晶，过滤干燥，得到白色至类白色固体7.5g，即为晶型A。
本实施例得到的晶型A的X射线粉末衍射数据如表8所示。
表8实施例4化合物晶型(A)X射线粉末衍射数据表
序号 2θ 序号 2θ
1 9.446° 8 20.208°
2 10.676° 9 20.758°
3 14.968° 10 22.363°
4 16.654° 11 25.840°
5 17.901° 12 30.012°
6 18.942° 13 34.876°
7 19.615° 14 35.526°
实施例5
取实施例2所得晶型A晶型进行稳定性加速实验，试验条件为：
40℃±2℃，RH 75％±5％，测定产品的纯度、最大单杂、水分、含量和晶型数据如表9所示，在加速条件下3个月时间内产品表现出十分稳定的性质。
表9实施例2化合物晶型(A)加速稳定性数据表
试验结果表明，本发明的晶型A在40℃±2℃，RH75％±5％的条件下放置3个月稳定后，未发生晶型变化和化学降解，表明本发明的晶型A在常温高湿环境下能够保持长期优异的化学稳定性。
实施例6(晶型A制备方法C)
称取1g化合物(I)于圆底烧瓶中，加入5mL甲基叔丁基醚搅拌至充分溶解，加入10mL正庚烷后35-40℃浓缩至3mL；继续加入10mL正庚烷后35-40℃浓缩至3mL；再补加正庚烷2mL，-10-0℃搅拌析晶24小时，过滤，干燥得到晶型A。
表10实施例6化合物晶型(A)X射线粉末衍射数据表
序号 2θ 序号 2θ
1 9.475° 18 26.219°
2 10.718° 19 26.554°
3 13.619° 20 27.904°
4 14.490° 21 28.434°
5 15.023° 22 29.020°
6 16.720° 23 29.480°
7 17.256° 24 30.077°
8 17.964° 25 30.484°
9 18.978° 26 30.749°
10 19.276° 27 33.740°
11 19.693° 28 34.153°
12 20.284° 29 34.939°
13 20.828° 30 35.599°
14 21.516° 31 36.900°
15 22.438° 32 38.435°
16 23.932° 33 40.290°
17 25.921° 34 41.032°
实施例7(晶型A制备方法B)
称取1g化合物(I)于圆底烧瓶中，加入5mL乙醇搅拌至充分溶解，20-30℃加入3mL水后搅拌析晶0.5小时；再加入7mL水后搅拌析晶12小时，过滤，干燥得到晶型A。
表11实施例7化合物晶型(A)X射线粉末衍射数据表
序号 2θ 序号 2θ
1 9.470° 20 26.193°
2 10.696° 21 26.540°
3 11.895° 22 27.872°
4 13.639° 23 28.369°
5 14.454° 24 28.980°
6 14.998° 25 29.445°
7 16.685° 26 30.010°
8 17.268° 27 30.436°
9 17.937° 28 30.713°
10 18.965° 29 31.148°
11 19.259° 30 31.618°
12 19.655° 31 33.380°
13 20.239° 32 33.721°
14 20.789° 33 34.914°
15 21.472° 34 35.563°
16 22.398° 35 36.840°
17 23.890° 36 38.402°
18 24.804° 37 40.243°
19 25.881° 38 40.983°
实施例8(晶型A制备方法B)
称取1g化合物(I)于圆底烧瓶中，加入2mL乙腈搅拌至充分溶解，20-30℃加入0.25mL水后搅拌析晶0.5小时；继续加入3.75mL水后搅拌析晶0.5小时；最后加入4mL水后搅拌析晶12小时，过滤，干燥得到晶型A。
表12实施例8化合物晶型(A)X射线粉末衍射数据表
实施例9(晶型A制备方法B)
称取1g化合物(I)于圆底烧瓶中，加入1.5mL乙腈搅拌至充分溶解，20-30℃加入0.25mL水后搅拌析晶0.5小时；继续加入3.75mL水后搅拌析晶0.5小时；最后加入4mL水后搅拌析晶12小时，过滤，干燥得到晶型A。
表13实施例9化合物晶型(A)X射线粉末衍射数据表
实施例10(晶型A制备方法B)
称取1g化合物(I)于圆底烧瓶中，加入3.5mL乙腈搅拌至充分溶解，20-30℃加入0.25mL水后搅拌析晶0.5小时；继续加入3.75mL水后搅拌析晶0.5小时；最后加入4mL水后搅拌析晶12小时，过滤，干燥得到晶型A。
表14实施例10化合物晶型(A)X射线粉末衍射数据表
序号 2θ 序号 2θ
1 9.710° 15 25.017°
2 10.922° 16 26.109°
3 13.850° 17 26.439°
4 14.678° 18 28.063°
5 15.219° 19 28.626°
6 16.926° 20 29.221°
7 17.461° 21 30.309°
8 18.158° 22 30.704°
9 19.208° 23 31.840°
10 19.905° 24 32.792°
11 20.478° 25 35.139°
12 21.037° 26 35.825°
13 22.652° 27 38.685°
14 24.138° 28 41.234°
实施例11
取实施例8所得晶型产品进行加速条件稳定性研究，试验条件为：40±2℃，RH 75±5％，测定产品的纯度、水分数据如表8所示，在加速条件下3个月时间内产品表现出十分稳定的性质。
表15实施例8化合物晶型(A)加速稳定性数据表
放置时间 纯度 最大单杂 水分
0天 99.95％ 0.05％ 0.02％
1个月 99.95％ 0.05％ 0.02％
2个月 99.96％ 0.04％ 0.02％
3个月 99.95％ 0.05％ 0.02％
试验结果表明，本发明的晶型于40±2℃，RH 75±5％的条件下放置1个月、2个月、3个月稳定，未发生晶型变化和化学降解。
综上所述，本发明提供的方法制备的晶型A在常温高湿环境下能够保持3个月以上的晶型稳定以及化学性质稳定。
实施例12至22(晶型B制备方法D)
称取约20mg的化合物(I)固体置于3mL的玻璃小瓶中，分别加入相应体积的不同溶剂溶解后，得到样品溶液。使用0.45μm孔径的聚四氟乙烯滤膜分别将样品溶液过滤到新的3mL的玻璃小瓶中。用封口膜将3mL的玻璃小瓶密封，在封口膜上扎4个小孔，放置在室温条件下挥发至有固体析出。经检测，上述实施例得到的固体均为晶型B。
上述实施例中所涉详细试验条件如表16所示。经检测，上述实施例12至22得到的固体均为晶型B。以实施例12为例，所得固体的X射线粉末衍射数据如表17所示。
表16详细试验条件
表17实施例12化合物晶型(B)X射线粉末衍射数据表
序号 衍射角2θ 序号 衍射角2θ
1 7.4 17 21.1
2 8.0 18 22.0
3 9.3 19 23.2
4 9.9 20 24.0
5 10.9 21 25.4
6 12.3 22 27.3
7 13.5 23 28.0
8 14.2 24 28.6
9 14.8 25 29.0
10 16.1 26 29.8
11 16.7 27 30.7
12 17.1 28 32.5
13 17.8 29 33.0
14 18.6 30 34.3
15 19.5 31 37.8
16 20.3 32 39.0
实施例23(晶型B制备方法D)
称取500.0mg的化合物(I)固体置于5mL的玻璃小瓶中，加入3mL二氯甲烷溶解后，通过孔径为0.45μm的聚四氟乙烯滤膜过滤到新的5mL的玻璃小瓶。用封口膜将玻璃瓶密封后扎4个小孔，放置在室温条件下缓慢挥发，得到晶型B。
表18实施例23化合物晶型(B)X射线粉末衍射数据表
实施例24至33(晶型B制备方法E)
称取约20mg的化合物(I)固体置于20mL的玻璃小瓶中，加入相应体积的正溶剂溶解，即为样品溶液。使用0.45μm孔径的聚四氟乙烯滤膜将样品溶液过滤到新的20mL的玻璃小瓶中。
随后磁力搅拌(转速约为1000转/分钟)所得澄清溶液，并向其中逐滴加入相应反溶剂，如有固体析出，则离心分离所得固体。若加入约5mL反溶剂后仍无固体析出，则停止滴加反溶剂，将样品转移至5℃环境下磁力搅拌。若仍无固体析出，则将样品转移至-20℃环境下磁力搅拌。若仍无固体析出，则将样品转移至室温或80℃条件下敞口挥发至有固体析出。
上述实施例24至33中所涉详细试验条件如表19所示。经检测，上述实施例得到的固体均为晶型B。以实施例24为例，所得固体的X射线粉末衍射数据如表20所示。
表19试验条件
表20实施例24化合物晶型(B)X射线粉末衍射数据表
实施例34至51(晶型B制备方法F)
称取约20mg或30mg的化合物(I)固体置于3mL的玻璃小瓶中，加入相应体积的溶剂溶解，得到样品溶液。使用0.45μm孔径的聚四氟乙烯滤膜将样品溶液过滤到新的3mL的玻璃小瓶中。将装有溶液的3mL小瓶敞口放置在80℃加热平板上挥发至有固体析出。
上述实施例34至51中所涉详细试验条件如表21所示。经检测，上述实施例得到的固体均为晶型B。以实施例43为例，所得固体的X射线粉末衍射数据如表22所示。
表21详细试验条件
表22实施例43化合物晶型(B)X射线粉末衍射数据表
序号 衍射角2θ 序号 衍射角2θ
1 7.4 20 22.1
2 8.0 21 23.2
3 9.3 22 23.4
4 9.9 23 24.0
5 10.9 24 25.3
6 12.3 25 27.3
7 13.5 26 28.0
8 14.2 27 28.4
9 14.8 28 28.6
10 16.1 29 29.0
11 16.7 30 29.1
12 17.1 31 29.8
13 17.8 32 30.7
14 18.6 33 32.4
15 19.5 34 33.0
16 20.3 35 33.8
17 21.1 36 34.3
18 21.2 37 37.8
19 21.9 38 39.0
实施例52：稳定性测试
称取本发明制备实施例1所得晶型A、本发明实施例12所得晶型B各约15mg，测试晶型A和晶型B在以下条件下的稳定性：闭口放置于80℃条件的烘箱中，在1天后取样测XRPD、HPLC纯度与手性纯度；敞口放置于25℃/92.5％RH条件的稳定箱中，在1周后取样测XRPD、HPLC纯度与手性纯度；敞口放置于25℃/60％RH、40℃/75％RH条件的稳定箱中，在2月后取样测XRPD、HPLC纯度与手性纯度；闭口放置于25℃/光照条件的稳定箱中10天后取样测XRPD、HPLC纯度与手性纯度；闭口放置于25℃/避光条件的稳定箱中10天后取样测XRPD、HPLC纯度与手性纯度。
实验结果如表23所示，晶型A和晶型B在上述所有条件下放置后晶型结构与纯度均未发生显著改变，手性纯度仅有轻微下降趋势。
表23稳定性结果
*光照条件为：白光1200000Lux·hrs+紫外200W·hrs/m2。
实施例53
称取本发明实施例1所得晶型A、本发明实施例12所得晶型B各约800mg，分别加入到一个5mL的量筒中，记录此时的体积。将量筒轻叩桌面200次，记录此时的体积。平行进行三次测试。测试结果如表24所示。
表24堆密度及振实密度结果
实施例54
取本发明实施例1所得晶型A、本发明实施例12所得晶型B各适量。取一个漏斗固定在铁架台上，使其垂直于桌面放置。将所取的晶型A和晶型B样品分别加入到漏斗中，使其自由下落后形成一个椎体，测量椎体的高度和直径以计算休止角。平行进行三次测试。
试验结果如表25所示，结果显示晶型B相比于晶型A有更小的休止角，表现出更好的流动性。
表25休止角结果
实施例55
称取本发明实施例1所得晶型A、本发明实施例12所得晶型B各适量加入激光粒度分析仪的料斗中，以空气为分散介质，设置压力为4bar，进行粒径分布的测试。
试验结果如表26所示，本发明晶型A和晶型B均呈单峰分布。
表26粒径分布结果
实施例56
称取本发明实施例1所得晶型A、本发明实施例12所得晶型B各适量，测试对水的接触角。平行进行两次测试。试验结果如表27所示。
表27接触角测试结果
晶型 测试1 测试2
晶型A 71.4°～73.0° 68.4°～68.6°
晶型B 72.0°～72.5° 73.1°～74.8°
实施例57
取本发明实施例1所得晶型A、本发明实施例12所得晶型B各适量，分别放置在玛瑙研钵中，手动研磨约3分钟后测试晶型。试验结果显示晶型A和晶型B在研磨后均未发生晶型转变，仅结晶度略微降低。
取本发明实施例1所得晶型A、本发明实施例12所得晶型B各适量，分别加入到压片机中，在350MPa压力下压片后测试晶型。试验结果显示晶型A和晶型B在压片后均未发生晶型转变，仅结晶度略微降低。
晶型A、B研磨前后、压片前后得到的X射线粉末衍射图如图13、14所示。
由此可见，本发明的晶型A和B具有较好的压片稳定性，综合其流动性和堆密度，本发明的晶型A和B在制剂方面具有显著优势。
实施例58晶型C的制备
将5g化合物(I)的L-苯丙氨盐加入到其质量用量5倍体积的甲基叔丁基醚和3倍体积的水中，搅拌0.5h。向体系滴加入2体积4mol/L盐酸溶液，滴加完毕，搅拌1h，静置分液。水相再加入5倍体积的甲基叔丁基醚萃取后，静置分液。合并有机相，加入5倍体积的水洗涤，静置分液，取上层有机相。
浓缩有机相至2体积，加入化合物(I)的L-苯丙氨盐质量用量3倍体积的乙醇浓缩置换溶剂3次至2体积，再加入4倍体积的乙醇，在20～30℃下滴加化合物(I)的L-苯丙氨盐质量用量10倍体积的纯化水，保温20℃搅拌18h析晶，过滤干燥，得到白色至类白色晶型C。
本实施例得到的晶型C的X射线粉末衍射数据如表28所示。
表28实施例58化合物晶型(C)X射线粉末衍射数据表
实施例59晶型C的制备
将5g化合物(I)的L-苯丙氨盐加入到其质量用量5倍体积的甲基叔丁基醚和3倍体积的水中，搅拌0.5h。向体系滴加入2体积4mol/L盐酸溶液，滴加完毕，搅拌1h，静置分液，水相再加入5倍体积的甲基叔丁基醚萃取后，静置分液，合并有机相加入5倍体积的水水洗，静置分液，取上层有机相。
浓缩有机相至2体积，加入化合物(I)的L-苯丙氨盐质量用量3倍体积的乙醇浓缩置换溶剂3次至2体积，再加入4倍体积的乙醇，在20～30℃下滴加化合物(I)的L-苯丙氨盐质量用量10倍体积的纯化水，保温25℃搅拌14h析晶，过滤干燥，得到白色至类白色晶型C。
本实施例得到的晶型C的X射线粉末衍射数据如表29所示。
表29实施例59化合物晶型(C)X射线粉末衍射数据表
实施例60晶型C的制备
将12g化合物(I)的L-苯丙氨盐加入到其质量用量5倍体积的甲基叔丁基醚和3倍体积的水中，搅拌0.5h。向体系滴加入2体积4mol/L盐酸溶液，滴加完毕，搅拌1h，静置分液，水相再加入5倍体积的甲基叔丁基醚萃取后，静置分液，合并有机相加入5倍体积的水水洗，静置分液，取上层有机相。
浓缩有机相至2体积，加入化合物(I)的L-苯丙氨盐质量用量3倍体积的乙醇浓缩置换溶剂3次至2体积，再加入6.5倍体积的乙醇，在20～30℃下滴加化合物(I)的L-苯丙氨盐质量用量14.3倍体积的纯化水，保温20℃搅拌17h析晶，过滤干燥，得到白色至类白色晶型C。
本实施例得到的晶型C的X射线粉末衍射数据如表30所示。
表30实施例60化合物晶型(C)X射线粉末衍射数据表
实施例61晶型C的制备
将8g化合物(I)的L-苯丙氨盐加入到其质量用量5倍体积的甲基叔丁基醚和3倍体积的水中，搅拌0.5h。向体系滴加入2体积4mol/L盐酸溶液，滴加完毕，搅拌1h，静置分液，水相再加入5倍体积的甲基叔丁基醚萃取后，静置分液，合并有机相,加入5倍体积的水水洗，静置分液，取上层有机相。
浓缩有机相至2体积，加入化合物(I)的L-苯丙氨盐质量用量3倍体积的乙醇浓缩置换溶剂3次至2体积，再加入4倍体积的乙醇，在20～30℃下滴加化合物(I)的L-苯丙氨盐质量用量10倍体积的纯化水，保温30℃搅拌18h析晶，过滤干燥，得到白色至类白色晶型C。
本实施例得到的晶型C的X射线粉末衍射数据如表31所示。
表31实施例61化合物晶型(C)X射线粉末衍射数据表
实施例62晶型C的制备
将8g化合物(I)的L-苯丙氨盐加入到其质量用量5倍体积的甲基叔丁基醚和3倍体积的水中，搅拌0.5h。向体系滴加入2体积4mol/L盐酸溶液，滴加完毕，搅拌1h，静置分液，水相再加入5倍体积的甲基叔丁基醚萃取后，静置分液，合并有机相加入5倍体积的水水洗，静置分液，取上层有机相。
浓缩有机相至2体积，加入化合物(I)的L-苯丙氨盐质量用量3倍体积的乙醇浓缩置换溶剂3次至2体积，再加入3倍体积的乙醇，在20～30℃下滴加化合物(I)的L-苯丙氨盐质量用量8倍体积的纯化水，保温25℃搅拌18h析晶，过滤干燥，得到白色至类白色晶型C。
本实施例得到的晶型C的X射线粉末衍射数据如表32所示。
表32实施例62化合物晶型(C)X射线粉末衍射数据表
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种式I化合物的晶型，其特征在于，所述的晶型为晶型A、晶型B或晶型C，
所述的晶型A具有以下X-射线粉末衍射特征峰：9.382°±0.2°、14.908°±0.2°、16.602°±0.2°、17.847°±0.2°、18.876°±0.2°、19.563°±0.2°；
所述的晶型B具有以下X-射线粉末衍射特征峰：18.6°±0.2°、19.5°±0.2°、16.1°±0.2°、20.3°±0.2°、25.4°±0.2°、29.0°±0.2°；
所述的晶型C具有以下X-射线粉末衍射特征峰：11.253°±0.2°、19.673°±0.2°、21.052°±0.2°、18.456°±0.2°、14.193°±0.2°、8.008°±0.2°。
2.如权利要求1所述的晶型，其特征在于，所述的晶型A还具有一个或多个(如2个、3个、5个、8个或10个)选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：10.622°±0.2°、14.367°±0.2°、17.183°±0.2°、20.153°±0.2°、20.704°±0.2°、22.315°±0.2°、29.946°±0.2°；
所述的晶型B还具有一个或多个(如2个、3个、5个、8个或10个)选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：24.1°±0.2°、29.8°±0.2°、32.5°±0.2°、9.3°±0.2°；
所述的晶型C还具有一个或多个(如2个、3个、5个、8个或10个)选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：28.947°±0.2°、15.965°±0.2°、29.285°±0.2°、12.147°±0.2°、17.634°±0.2°、17.993°±0.2°、20.788°±0.2°。
3.如权利要求1所述的晶型，其特征在于，所述的晶型A的X-射线粉末衍射特征峰包括：9.382°±0.2°、14.908°±0.2°、16.602°±0.2°、17.847°±0.2°、18.876°±0.2°、19.563°±0.2°、10.622°±0.2°、14.367°±0.2°、17.183°±0.2°、20.153°±0.2°、20.704°±0.2°、22.315°±0.2°、25.784.°±0.2°、26.106°±0.2°、29.946°±0.2°；
所述的晶型B的X-射线粉末衍射特征峰包括：18.6°±0.2°、19.5°±0.2°、16.1°±0.2°、20.3°±0.2°、25.4°±0.2°、24.1°±0.2°、29.0°±0.2°、29.8°±0.2°、32.5°±0.2°、9.3°±0.2°；
所述的晶型C的X-射线粉末衍射特征峰包括：8.008°±0.2°、14.193°±0.2°、21.052°±0.2°、28.947°±0.2°、11.253°±0.2°、15.965°±0.2°、19.673°±0.2°、29.285°±0.2°、12.147°±0.2°、17.634°±0.2°、17.993°±0.2°、18.456°±0.2°、20.788°±0.2°。
4.如权利要求1所述的晶型，其特征在于，所述的晶型A的DSC谱图在起始温度为141-145℃和172-176℃处分别存在吸热峰；和/或
所述的晶型A的TGA谱图在178-182℃处失重1-2wt％；
和/或，所述的晶型B加热至174℃附近时开始熔化；和/或
所述的晶型B的TGA谱图在150℃处失重1.2wt％。
5.如权利要求1所述的晶型，其特征在于，
(i)所述的晶型A还具有一个或多个选自下组的特征：
(a)所述的晶型A具有基本如表1所示的特征峰；
(b)所述的晶型A具有基本如图1所示的XRPD谱图；和/或
(c)所述的晶型A具有基本如图2所示的DSC&TGA图；和/或
(d)所述的晶型A具有基本如图3所示的IR图；和/或
(e)所述的晶型A具有基本如图4所示的DVS图；和/或
(f)所述的晶型A具有基本如表2所示的红外吸收峰数据；
和/或，
(ii)所述的晶型B还具有一个或多个选自下组的特征：
(a)所述的晶型B具有基本如表3所示的特征峰；
(b)所述的晶型B具有基本如图6所示的XRPD谱图；和/或
(c)所述的晶型B具有基本如图7所示的DSC图；和/或
(d)所述的晶型B具有基本如图8所示的TGA图；和/或
(e)所述的晶型B具有基本如图9所示的IR图；和/或
(f)所述的晶型B具有基本如图10所示的DVS图；
和/或，
(iii)所述的晶型C具有一个或多个选自下组的特征：
(l)所述的晶型C具有基本如表4所示的特征峰；和/或，
(m)所述的晶型C具有基本如图12所示的XRPD谱图。
6.一种权利要求1所述的晶型的制备方法，其特征在于，
(i)所述的晶型为晶型A，其制备方法包括方法(A)、(B)或(C)：
所述的方法(A)包括步骤：
(1a)在化合物(I)的L-苯丙氨盐溶于游离萃取溶剂和水的混合物中形成的第一溶液中加入酸，然后分离有机相；
(2a)对所述的有机相进行浓缩后，用第一溶剂置换，然后控温下加入第二溶剂；
(3a)对上述混合物保温搅拌析晶，得到晶型A；或
(B)在化合物(I)溶于第一溶剂中形成的第二溶液中加入第二溶剂，进行析晶并收集析出固体，得到晶型A；或
(C)在化合物(I)溶于第一溶剂中形成的第二溶液中加入第二溶剂，然后对混合溶液进行浓缩，用第二溶剂置换得到单一溶剂的溶液，再次进行浓缩，然后继续加入第二溶剂并进行析晶，从而得到晶型A；
(ii)所述晶型为晶型B，其制备方法包括方法(D)、(E)或(F)：
(D)将化合物(I)溶于第三溶剂中，得到样品溶液；使用0.45μm孔径的聚四氟乙烯滤膜将样品溶液过滤到新容器中，用封口膜将所述新容器密封，在封口膜上扎几个小孔，放置在室温条件下挥发析晶至有固体析出，得到晶型B；
(E)将化合物(I)溶于第四溶剂中，得到样品溶液；使用0.45μm孔径的聚四氟乙烯滤膜将样品溶液过滤到新容器中，随后磁力搅拌(转速约为1000转/分钟)得澄清溶液，并向其中逐滴加入第五溶剂，析晶，待固体析出，离心分离所得固体，得到晶型B；或
(F)将化合物(I)溶于第三溶剂中，得到样品溶液；使用0.45μm孔径的聚四氟乙烯滤膜将样品溶液过滤到新容器中，将装有样品溶液的新容器敞口放置在70-90℃(优选为80℃)加热平板上挥发析晶至有固体析出，得到晶型B；和/或
(iii)所述晶型为晶型C，其制备方法包括如下步骤：
(1c)在化合物(I)的L-苯丙氨盐溶于游离萃取第六溶剂和水的混合物中形成的第二溶液中加入酸，然后分离有机相；
(2c)对所述的有机相进行浓缩后，加入第七溶剂后浓缩进行溶剂置换后，控温下加入水；
(3c)对上述混合物保温搅拌析晶，得到晶型C。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述晶型为晶型A，其制备方法包括下述一个或多个特征：
在所述方法(A)中，所述化合物(I)的L-苯丙氨盐与游离萃取溶剂/水混合物的质量体积(g/mL)比为1：(2～10)，较佳地为1：(3～5)；和/或
所述化合物(I)的L-苯丙氨盐与第一溶剂的质量体积比(g/mL)为1：(0.5～10)，较佳地为1：(1～5)；和/或
所述化合物(I)的L-苯丙氨盐与第二溶剂的质量体积比(g/mL)为1：(2～15)，较佳地为1：(4～10)；
和/或
在所述方法(B)中，所述的化合物(I)与第一溶剂的质量体积比为1：(1.5～6)；所述化合物(I)与水的质量体积比为1：(6～24)；
和/或
在所述方法(C)中，所述化合物(I)与第一溶剂的质量体积比为1：(4～20)；
所述化合物(I)与第一次浓缩前，加入的第二溶剂的质量体积比为1：(5-15)；
所述化合物(I)与第一次浓缩后，加入的第二溶剂的质量体积比为1：(5-15)；和/或
所述化合物(I)与第二次浓缩后，加入的第二溶剂的质量体积比为1：(1-3)。
8.如权利要求6所述的方法，其特征在于，
(ii)所述晶型为晶型B，其制备方法包括下述一个或多个特征：
在所述方法(D)中，所述化合物(I)与第三溶剂的质量体积(g/mL)比为1：(10～100)，较佳地为1：(40-100)；
所述方法(E)中，所述的化合物(I)与第四溶剂的质量体积比(g/mL)为1：(4～10)；所述化合物(I)与第五溶剂的质量体积比(g/mL)为1：(10～250)；和/或
所述方法(F)中，所述化合物(I)与第三溶剂的质量体积比(g/mL)为1：(5～50)；
(iii)所述晶型为晶型C，其制备方法包括下述一个或多个特征：
在所述方法(1c)步骤中，所述化合物(I)的L-苯丙氨盐与第六溶剂/水混合物的质量体积(g/mL)比为1：(0.6～10)，较佳地为1：(2～5)；和/或
所述化合物(I)的L-苯丙氨盐与第六溶剂的质量体积比(g/mL)为1：(0.4～10)，较佳地为1：(1～5)；和/或
所述化合物(I)的L-苯丙氨盐与第七溶剂的质量体积比(g/mL)为1：(2～15)，较佳地为1：(4～10)。
9.一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物中包括：
(i)作为活性成分的权利要求1所述的化合物(I)的晶型；和
(ii)药学上可接受的载体。
10.一种权利要求1所述的晶型或权利要求9所述的药物组合物的用途，其特征在于，用于制备药物或制剂，所述的药物或制剂用于治疗环氧合酶-2介导的疾病。
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SE01 Entry into force of request for substantive examination
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