CN112040938A - 法索拉西坦的固体形式 - Google Patents

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Abstract

本公开涉及法索拉西坦的共晶，包括R‑法索拉西坦，和各种共晶形成剂。还提供了包含法索拉西坦(包括R‑法索拉西坦)的结晶物质。本公开还包括本公开的共晶和结晶物质的药物组合物和治疗方法。

Description

法索拉西坦的固体形式
本申请要求于2018年1月18日提交的美国临时申请号62/619,062；2018年5月7日提交的美国临时申请号62/668,092；以及2018年6月11日提交的美国临时申请号62/683,325的优先权；所有这些都通过引用整体并入。
最近，完成了一项基于精准医学的临床试验，报告了成功治疗了在代谢型谷氨酸受体(mGluR)网络基因中具有至少一种遗传变异的受试者的注意力缺陷多动障碍(ADHD)。在该研究中，用法索拉西坦(NFC-1)成功治疗了在mGluR网络基因中具有遗传变异的受试者，在体外显示，法索拉西坦是所有类别的mGluR的非选择性激活剂(参见Hirouchi M,等人(2000)European Journal of Pharmacology 387:9–17；还参见WO2017/044491)。法索拉西坦也已成功治疗患有ADHD和22q11.2缺失综合症的患者(参见，例如，WO2017/044491)、患有焦虑症的患者(参见，例如，WO2017/044503)、患有行为障碍的患者(参见，例如，WO2017/044502)、患有Tourette's综合征的患者(参见例如WO2017/044497)，并建议用于治疗厌食症(参见例如PCT/US2017/050228)。法索拉西坦可以口服使用，并且迄今为止通常以一水合物的形式制备。法索拉西坦具有一个手性中心，已经以I型R-法索拉西坦一水合物的形式临床开发了R-对映异构体。从制造的角度来看，法索拉西坦由于其低熔点(经测量为约52℃至约57℃)而被认为是具有挑战性的产品。使用熔点较高的法索拉西坦的固体形式将是有利的，以使制造和储存更加方便和稳健。
本文公开的所有参考文献通过引用整体并入本文。
本文公开了包含法索拉西坦的结晶化合物和法索拉西坦的共晶。共晶是两种或多种化合物的化学组合物，与其成分化合物相比，通常具有独特的晶体学和光谱学性质。与盐(具有中性净电荷，但由电荷平衡组分组成)不同，共晶虽然也具有中性净电荷，但是由中性组分组成。因此，与盐不同，不能基于电荷平衡来确定共晶的化学计量。实际上，人们经常可以获得成分化合物的摩尔比大于或小于1：1的共晶。成分化合物的摩尔比是共晶的通常不可预测的特征。盐和共晶都是含有一种以上成分的结晶化合物。
共晶具有改变物理化学性质的潜力。更具体地说，据报道，共晶可以改变水溶性和/或溶解速率，提高相对湿度的稳定性，和/或，相对于这种成分的其他共晶，提高活性药物成分的生物利用度。这种性质通常是不可预测的。例如，共晶的熔融温度是不可预测的性质。共晶的熔点可以更低、更高或在构成组分的熔点之间。关于法索拉西坦，特别是I型R-法索拉西坦一水合物，当温度升高时，I型R-法索拉西坦一水合物的低熔点可以导致这种形式在压片或包装期间的加工问题。这些问题可以通过使用以较高熔融温度为特征的固态形式来避免，例如本公开的许多共晶。
共晶也可以是多晶型的，因为共晶可以以一种或多种不同的多晶型物存在。如果化合物(如共晶)具有两种或多种晶体结构，且每种晶体结构均为该化合物(或共晶)的多晶型物，则该化合物(或共晶)是多晶型的。
可以使用各种光谱学和晶体学技术来表征共晶。这些技术包括XRPD、单晶X射线、拉曼光谱、红外光谱和固态NMR光谱等。共晶通常还表现出明显的热性能。可以通过诸如毛细管熔点、热重分析(TGA)和差示扫描量热法(DSC)等技术来分析热性能。这些技术可用于鉴定和表征共晶。
发明内容
在本公开的各个方面，提供了共晶，所述共晶包含法索拉西坦和一种化合物，其中所述化合物包含选自-NH2、-NO2、烷基或含羰基部分的部分，并且所述化合物不是酒石酸；还提供了法索拉西坦和有机共晶形成剂(coformer)的共晶，其中所述共晶形成剂不是酒石酸。
在本公开的其他方面，提供了法索拉西坦和芳族化合物的共晶以及R-法索拉西坦和芳族化合物的共晶。
在本公开的其他方面，提供了包含法索拉西坦和芳族化合物的结晶化合物，并且提供了包含R-法索拉西坦和芳族化合物的结晶化合物。
在本公开的其他方面，提供了法索拉西坦和尿素的共晶、法索拉西坦和4-氨基苯甲酸的共晶、法索拉西坦和均苯三酸的共晶、法索拉西坦和甲基-3,4,5-三羟基苯甲酸酯的共晶、法索拉西坦和没食子酸乙酯的共晶、法索拉西坦和邻苯二甲酸的共晶、法索拉西坦和6-羟基-2-萘甲酸的共晶、法索拉西坦和4-硝基苯甲酸的共晶以及法索拉西坦和2-吲哚-3-乙酸的共晶。
在本公开的其他方面，提供了R-法索拉西坦和尿素的共晶(包括R-法索拉西坦和尿素的共晶的A型和B型)、R-法索拉西坦和4-氨基苯甲酸的共晶、R-法索拉西坦和均苯三酸的共晶、R-法索拉西坦和R-布洛芬的共晶、R-法索拉西坦和甲基-3,4,5-三羟基苯甲酸酯的共晶、R-法索拉西坦和没食子酸乙酯的共晶、R-法索拉西坦和邻苯二甲酸的共晶、R-法索拉西坦和6-羟基-2-萘甲酸的共晶、R-法索拉西坦和4-硝基苯甲酸的共晶以及R-法索拉西坦和2-吲哚-3-乙酸的共晶。
在本公开的另外的方面中，提供了包含法索拉西坦和尿素的结晶化合物、包含法索拉西坦和4-氨基苯甲酸的结晶化合物、包含法索拉西坦和均苯三酸的结晶化合物、包含法索拉西坦和甲基-3,4,5-三羟基苯甲酸酯的结晶化合物、包含法索拉西坦和没食子酸乙酯的结晶化合物、包含法索拉西坦和邻苯二甲酸的结晶化合物、包含法索拉西坦和6-羟基-2-萘甲酸的结晶化合物、包含法索拉西坦和4-硝基苯甲酸的结晶化合物以及包含法索拉西坦和2-吲哚-3-乙酸的结晶化合物。
在本公开的其他方面，提供了包含R-法索拉西坦和尿素的结晶化合物、包含R-法索拉西坦和4-氨基苯甲酸的结晶化合物、包含R-法索拉西坦和均苯三酸的结晶化合物、包含R-法索拉西坦和R-布洛芬的结晶化合物、包含R-法索拉西坦和甲基-3,4,5-三羟基苯甲酸酯的结晶化合物、包含R-法索拉西坦和没食子酸乙酯的结晶化合物、包含R-法索拉西坦和邻苯二甲酸的结晶化合物、包含R-法索拉西坦和6-羟基-2-萘甲酸的结晶化合物、包含R-法索拉西坦和4-硝基苯甲酸的结晶化合物以及包含R-法索拉西坦和2-吲哚-3-乙酸的结晶化合物。
在本公开的其他方面，公开了包含法索拉西坦的共晶或结晶化合物的药物组合物。
在本公开的其他方面，提供了用有效量的本公开的法索拉西坦的共晶、结晶化合物和/或包含所述共晶和/或结晶化合物的药物组合物来治疗人类疾病例如ADHD、22q11.2缺失综合症、焦虑症、行为障碍、Tourette’s综合症和厌食症的方法和用途。
在另一方面，提供了一种制备B型R-法索拉西坦：尿素共晶的方法，所述方法包括将在合适溶剂中的R-法索拉西坦与尿素混合以形成溶液，其中尿素与R-法索拉西坦的摩尔量为约0.7至约1.2，并将所述溶液冷却以形成R-法索拉西坦：尿素B型共晶。
定义
“2-吲哚-3-乙酸”是指吲哚-3-乙酸，通常被称为2-(1H-吲哚-3-基)乙酸或2-(1H-吲哚-3-基)醋酸。
“无水形式”是指R-法索拉西坦的无水形式。
药物共晶中的“共晶形成剂”是指除活性成分以外的一种或多种化合物。例如，对于本文制得的R-法索拉西坦的共晶，共晶形成剂是共晶中除了R-法索拉西坦之外的分子。实例包括尿素、PABA、R-布洛芬等。与R-法索拉西坦和共晶形成剂相比，共晶还可以包含化学计算量的水，例如一水合物或二水合物。
除非另有说明，否则本文所用的“法索拉西坦”是指R-法索拉西坦：
Figure BDA0002676483190000041
“A型”是指R-法索拉西坦和尿素的共晶的A型。
“B型”是指R-法索拉西坦和尿素的共晶的B型。
“I型”是指I型R-法索拉西坦一水合物。
“II型”是指II型R-法索拉西坦一水合物。
“研磨结晶材料”是指由本公开的研磨实验制备的结晶材料。例如，当根据各个实施例研磨摩尔比的R-法索拉西坦和共晶形成剂时，获得这种材料。在实施例中，所用原料的质量对应于化学计量摩尔比，变异性(variability)约+/-10％。在某些情况下，会单独制备和分析单晶，从这些单晶获得的模拟衍射图与研磨的结晶材料的X射线粉末衍射图相匹配，确认了研磨材料与由单晶制剂制成的共晶具有相同的结晶形式。如果出现单独的图，则可能是例如多晶型物、水合物或共晶的化学计量不同于单晶制备中的化学计量的证据。即使没有单晶数据，也可以依靠其他技术(例如XRPD和差示扫描量热法)来鉴定共晶。当研磨的结晶材料的XRPD图与组分化合物的XRPD图的线性组合不同时，这是形成共晶的有力证据。在研磨实验中，使用1H-NMR实验来确定是否发生降解。
“匹配”是指对于本领域普通技术人员而言，两个分析响应(通常为XRPD图)在正常预期变异性内是相同的。关于匹配分析，由于晶体的优选定向和粒子统计，XRPD图中的x轴对齐比y轴对齐重要得多。
“PABA”是指对氨基苯甲酸，在本文中也称为4-氨基苯甲酸。
“R-法索拉西坦形式混合物(R-fasoracetam Forms Mixture)”是指I型R-法索拉西坦一水合物、II型R-法索拉西坦一水合物和无水R-法索拉西坦的物理混合物。例如，可以根据实施例11制备这种法索拉西坦形式混合物。
“合成子(synthon)”是指显示了同一共晶内不同化合物的官能部分之间的分子间键(例如氢键)的分子间构建体。例如，对于法索拉西坦(包括R-法索拉西坦)，一个或两个羰基可以氢键键合到共晶形成剂上的部分(如羧酸)上，从而形成如式II或III所示的合成子。
附图说明
图1是R-法索拉西坦：PABA共晶的XRPD图。
图2是PABA的XRPD图。
图3是R-法索拉西坦：PABA共晶的1H-NMR谱。峰值也提供在表3A中。
图4是R-法索拉西坦：PABA共晶的DSC热分析图。
图5是PABA的DSC热分析图。
图6是R-法索拉西坦：PABA共晶的TGA热分析图。
图7是I型R-法索拉西坦一水合物的XRPD图。
图8是I型R-法索拉西坦一水合物的DSC热分析图。
图9是I型R-法索拉西坦一水合物的DSC热分析图。
图10是R-法索拉西坦：PABA共晶的溶解度曲线。
图11是R-法索拉西坦：PABA共晶的种晶的XRPD图。
图12是以下XRPD图的叠加图：(1)R-法索拉西坦：PABA的模拟XRPD图；(2)实施例2的R-法索拉西坦：PABA的XRPD图。
图13是R-法索拉西坦：PABA共晶的ORTEP图。
图14是以下R-法索拉西坦：PABA共晶的XRPD图的叠加图：(1)实施例1的R-法索拉西坦：PABA共晶的XRPD；(2)实施例3的R-法索拉西坦：PABA共晶的模拟XRPD图。
图15是R-法索拉西坦：PABA共晶的模拟XRPD图。
图16是II型R-法索拉西坦一水合物的XRPD图。
图17是II型R-法索拉西坦一水合物的DSC热分析图。
图18是以下XRPD图的叠加图：(1)II型R-法索拉西坦一水合物的模拟XRPD图；(2)I型R-法索拉西坦一水合物的模拟XRPD图；(3)无水R-法索拉西坦的模拟XRPD图；(4)I型R-法索拉西坦一水合物、II型R-法索拉西坦一水合物、无水R-法索拉西坦的混合物的XRPD图。
图19是无水R-法索拉西坦的XRPD图。
图20是I型R-法索拉西坦一水合物、II型R-法索拉西坦一水合物和无水R-法索拉西坦的混合物的DSC热分析图。
图21是以10℃/分钟测量的无水R-法索拉西坦的DSC热分析图。
图22是实施例6的R-法索拉西坦：PABA共晶的XRPD图。
图23是以下XRPD图的叠加图：(1)R-法索拉西坦：PABA的模拟XRPD图；(2)实施例6的R-法索拉西坦：PABA的XRPD图。
图24是实施例7的R-法索拉西坦：PABA共晶的XRPD图。
图25是以下XRPD图的叠加图：(1)R-法索拉西坦：PABA的模拟XRPD图；(2)实施例7的R-法索拉西坦：PABA的XRPD图。
图26是以下XRPD图的叠加图：(1)II型R-法索拉西坦一水合物的模拟XRPD图；(2)II型R-法索拉西坦一水合物的XRPD图。
图27是II型R-法索拉西坦一水合物的ORTEP图。
图28是II型R-法索拉西坦一水合物的模拟XRPD图。
图29是无水R-法索拉西坦的ORTEP图。
图30是无水R-法索拉西坦的模拟XRPD图。
图31是以下XRPD图的叠加图：(1)无水R-法索拉西坦的模拟XRPD图；(2)无水R-法索拉西坦的XRPD图。
图32是I型R-法索拉西坦一水合物的ORTEP图。
图33是I型R-法索拉西坦一水合物的模拟XRPD图。
图34是以下XRPD图的叠加图：(1)I型R-法索拉西坦一水合物的XRPD图；(2)I型R-法索拉西坦一水合物的模拟XRPD图。
图35是以下XRPD图的叠加图：(1)A型R-法索拉西坦：尿素共晶的XRPD图；(2)尿素的XRPD图；(3)R-法索拉西坦形式混合物的XRPD图。
图36是B型R-法索拉西坦和尿素共晶的ORTEP图。
图37是B型R-法索拉西坦和尿素的共晶的模拟XRPD图。
图38是以下XRPD图的叠加图：(1)B型R-法索拉西坦：尿素共晶的XRPD图；(2)B型R-法索拉西坦：尿素共晶的模拟XRPD图。
图39是以下XRPD图的叠加图：(1)无水R-法索拉西坦的模拟XRPD图；(2)II型R-法索拉西坦一水合物的模拟XRPD图；(3)I型R-法索拉西坦一水合物的模拟XRPD图；(4)B型R-法索拉西坦：尿素共晶的XRPD图；(5)B型R-法索拉西坦：尿素共晶的模拟XRPD图。
图40是B型R-法索拉西坦共晶的DSC热分析图。
图41是以下XRPD图的叠加图：(1)B型R-法索拉西坦：尿素共晶的XRPD图；(2)B型R-法索拉西坦：尿素共晶的模拟XRPD图。
图42是以下XRPD图的叠加图：(1)无水R-法索拉西坦的模拟XRPD图；(2)II型R-法索拉西坦一水合物的模拟XRPD图；(3)I型R-法索拉西坦一水合物的模拟XRPD图；(4)B型R-法索拉西坦：尿素共晶的XRPD图；(5)B型R-法索拉西坦：尿素共晶的模拟XRPD图。
图43是以下XRPD图的叠加图：(1)I型R-法索拉西坦一水合物的XRPD图；(2)尿素的XRPD图；(3)R-法索拉西坦：尿素共晶的XRPD图。
图44是A型R-法索拉西坦：尿素共晶的XRPD图。
图45是尿素的XRPD图。
图46是溶解的R-法索拉西坦：尿素共晶的1H-NMR谱。
图47是A型R-法索拉西坦：尿素共晶(转化为B型)的DSC热分析图。
图48是尿素的DSC热分析图。
图49是以下XRPD图的叠加图：(1)A型R-法索拉西坦：尿素共晶的XRPD图；(2)B型R-法索拉西坦：尿素共晶的模拟XRPD图。
图50是以下XRPD图的叠加图：(1)I型R-法索拉西坦一水合物的XRPD图；(2)均苯三酸的XRPD图；(3)R-法索拉西坦和均苯三酸的共晶的XRPD图。
图51是R-法索拉西坦：均苯三酸共晶的XRPD图。
图52是均苯三酸的XRPD图。
图53是溶解的R-法索拉西坦：均苯三酸共晶的1H-NMR谱。
图54是R-法索拉西坦：均苯三酸共晶的DSC热分析图。
图55是均苯三酸的DSC热分析图。
图56是R-法索拉西坦：R-布洛芬共晶的ORTEP图。
图57是R-法索拉西坦：R-布洛芬共晶的模拟XRPD图。
图58是研磨的R-法索拉西坦和R-布洛芬的XRPD图。
图59是R-布洛芬的XRPD图。
图60是以下XRPD图的叠加图：(1)研磨的R-法索拉西坦和R-布洛芬的XRPD图；(2)R-法索拉西坦：R-布洛芬单晶的模拟图。
图61是研磨的R-法索拉西坦和R-布洛芬的DSC热分析图。
图62是R-布洛芬的DSC热分析图。
图63是R-法索拉西坦：邻苯二甲酸共晶的ORTEP图。
图64是R-法索拉西坦：邻苯二甲酸共晶的模拟XRPD图。
图65是邻苯二甲酸的XRPD图。
图66是R-法索拉西坦和间苯三酚的一水合物共晶的XRPD图。
图67是间苯三酚的XRPD图。
图68是以下XRPD图的叠加图：(1)I型R-法索拉西坦一水合物的XRPD图；(2)间苯三酚的XRPD图；(3)R-法索拉西坦和间苯三酚的一水合物共晶的XRPD图。
图69是R-法索拉西坦和间苯三酚的一水合物共晶的DSC热分析图。
图70是间苯三酚的DSC热分析图。
图71是R-法索拉西坦和间苯三酚的一水合物共晶的ORTEP图。
图72是R-法索拉西坦和间苯三酚的一水合物共晶的模拟XRPD图。
图73是以下XRPD图的叠加图：(1)R-法索拉西坦和间苯三酚的一水合物共晶的模拟XRPD图；(2)R-法索拉西坦和间苯三酚的一水合物共晶的XRPD图。
图74是R-法索拉西坦和甲基-3,4,5-三羟基苯甲酸酯共晶的一水合物的ORTEP图。
图75是R-法索拉西坦和甲基-3,4,5-三羟基苯甲酸酯共晶的一水合物的模拟XRPD图。
图76是以下XRPD图的叠加图：(1)R-法索拉西坦和甲基-3,4,5-三羟基苯甲酸酯共晶的一水合物的模拟XRPD图；(2)R-法索拉西坦和甲基-3,4,5-三羟基苯甲酸酯共晶的一水合物的XRPD图。
图77是甲基-3,4,5-三羟基苯甲酸酯的XRPD图。
图78是R-法索拉西坦：没食子酸乙酯的1：1共晶的ORTEP图。
图79是R-法索拉西坦：没食子酸乙酯的1：1共晶的模拟XRPD图。
图80是研磨的结晶状R-法索拉西坦：没食子酸乙酯的混合物的XRPD图。
图81是以下XRPD图的叠加图：(1)R-法索拉西坦：没食子酸乙酯的1：1共晶的模拟XRPD图；(2)研磨的结晶状R-法索拉西坦：没食子酸乙酯的XRPD图。
图82是没食子酸乙酯的XRPD图。
图83是研磨的结晶状R-法索拉西坦：没食子酸乙酯的DSC热分析图。
图84是没食子酸乙酯的DSC热分析图。
图85是1:2R-法索拉西坦：没食子酸乙酯共晶的ORTEP图。
图86是1:2R-法索拉西坦：没食子酸乙酯共晶的模拟XRPD图。
图87是二水合物1：2R-法索拉西坦：没食子酸乙酯共晶的ORTEP图。
图88是1：2R-法索拉西坦：没食子酸乙酯共晶的二水合物的模拟XRPD图。
图89是1：2R-法索拉西坦：没食子酸乙酯共晶的二水合物的XRPD图。
图90是以下XRPD图的叠加图：(1)1：2R-法索拉西坦：没食子酸乙酯共晶的二水合物的模拟XRPD图；(2)1：2R-法索拉西坦：没食子酸乙酯共晶的二水合物的XRPD图。
图91是R-法索拉西坦：没食子酸乙酯的1:2共晶的二水合物的循环DSC热分析图。
图92是R-法索拉西坦：没食子酸乙酯的1:2共晶的二水合物的DSC热分析图。
图93是研磨的结晶状R-法索拉西坦和6-羟基-2-萘甲酸的XRPD图。
图94是6-羟基-2-萘甲酸的XRPD图。
图95是以下XRPD图的叠加图：(1)I型R-法索拉西坦一水合物的XRPD图；(2)6-羟基-2-萘甲酸的XRPD图；(3)研磨的结晶状R-法索拉西坦和6-羟基-2-萘甲酸的XRPD图。
图96是研磨的结晶状R-法索拉西坦和6-羟基-2-萘甲酸的1H-NMR谱。
图97是研磨的结晶状R-法索拉西坦和6-羟基-2-萘甲酸的DSC热分析图。
图98是6-羟基-2-萘甲酸的DSC热分析图。
图99是R-法索拉西坦：4-硝基苯甲酸共晶的ORTEP图。
图100是R-法索拉西坦：4-硝基苯甲酸共晶的模拟XRPD图。
图101是研磨的R-法索拉西坦：4-硝基苯甲酸的XRPD图。
图102是4-硝基苯甲酸的XRPD图。
图103是以下XRPD图的叠加图：(1)I型R-法索拉西坦一水合物的XRPD图；(2)4-硝基苯甲酸的XRPD图；(3)R-法索拉西坦和4-硝基苯甲酸的研磨混合物的XRPD图。
图104是以下XRPD图的叠加图：(1)R-法索拉西坦和4-硝基苯甲酸的共晶的模拟图；(2)R-法索拉西坦和4-硝基苯甲酸的研磨混合物的XRPD图。
图105是R-法索拉西坦和4-硝基苯甲酸的研磨混合物的DSC热分析图。
图106是4-硝基苯甲酸的DSC热分析图。
图107是研磨的结晶状R-法索拉西坦和2-吲哚-3-乙酸的XRPD图。
图108是2-吲哚-3-乙酸的XRPD图。
图109是以下XRPD图的叠加图：(1)I型R-法索拉西坦一水合物的XRPD图；(2)2-吲哚-3-乙酸的XRPD图；(3)研磨的结晶状R-法索拉西坦和2-吲哚-3-乙酸的XRPD图。
图110是研磨的结晶状R-法索拉西坦和2-吲哚-3-乙酸的1H-NMR谱。
图111是研磨的结晶状R-法索拉西坦和2-吲哚-3-乙酸的DSC热分析图。
图112是2-吲哚-3-乙酸的DSC热分析图。
图113是尿素的XRPD图。
图114是以下XRPD图的叠加图：(1)无水R-法索拉西坦的模拟XRPD图；(2)II型R-法索拉西坦一水合物的模拟XRPD图；(3)I型R-法索拉西坦一水合物的模拟XRPD图；(4)尿素的模拟XRPD图；(5)B型R-法索拉西坦：尿素共晶的模拟XRPD图。
图115是以下XRPD图的叠加图：(1)实施例15的A型R-法索拉西坦：尿素共晶的XRPD图；(2)实施例34的B型R-法索拉西坦：尿素共晶的XRPD图；(3)尿素的XRPD图；(4)R-法索拉西坦形式混合物的XRPD图。
图116是实施例34的B型R-法索拉西坦：尿素共晶的DSC热分析图。
图117是以下XRPD图的叠加图：(1)尿素的模拟XRPD图；(2)实施例34的实验XRPD图；(3)B型R-法索拉西坦：尿素共晶的模拟XRPD图。
图118是A型R-法索拉西坦：尿素共晶的XRPD图。
图119是实施例36的A型R-法索拉西坦：尿素共晶的DSC热分析图。
图120是实施例38的R-法索拉西坦：尿素共晶的XRPD图。
图121是实施例38的R-法索拉西坦：尿素共晶的DSC热分析图。
图122是以下XRPD图的叠加图：(1)B型R-法索拉西坦：尿素共晶的模拟XRPD图；(2)在室温(“RT”)保存3天的实施例36的XRPD图；(3)在室温保存2天的实施例36的XRPD图；(4)在室温保存1天的实施例36的XRPD图；(5)实施例36的XRPD图；(6)实施例15的A型R-法索拉西坦：尿素共晶的XRPD图。
图123是以下XRPD图的叠加图：(1)B型R-法索拉西坦：尿素共晶的模拟XRPD图；(2)在-15℃保存3天的实施例36的XRPD图；(3)在-15℃保存2天的实施例36的XRPD图；(4)在-15℃保存1天的实施例36的XRPD图；(5)实施例36的XRPD图；(6)实施例15的A型R-法索拉西坦：尿素共晶的XRPD图。
图124是尿素的模拟XRPD图。
图125是R-法索拉西坦：PABA共晶的氢键图。
图126是R-法索拉西坦：4-硝基苯甲酸共晶的氢键图。
图127是B型R-法索拉西坦：尿素共晶的氢键图。
图128是R-法索拉西坦：邻苯二甲酸共晶的氢键图。
图129是R-法索拉西坦：间苯三酚共晶的一水合物的氢键图。
图130是R-法索拉西坦：甲基-3,4,5-三羟基苯甲酸酯共晶的一水合物的氢键图。
图131是R-法索拉西坦：没食子酸乙酯的1：1共晶的氢键图。
图132是R-法索拉西坦：没食子酸乙酯的1：2共晶的氢键图。
图133是R-法索拉西坦：没食子酸乙酯的1:2共晶的二水合物的氢键图。
图134是R-法索拉西坦：R-布洛芬共晶的氢键图。
图135是理论上的三元共晶相图。
图136是R-法索拉西坦：PABA的示例性结晶过程。
图137是R-法索拉西坦：PABA共晶系的三元相图。
描述
本公开的许多实施方案涉及R-法索拉西坦和共晶形成剂的共晶。共晶的化学组成、共晶形成的证据以及各组分化合物之间的摩尔关系可以通过单晶X射线分析来提供。使用单晶X射线方案，还可以使用本领域众所周知的技术来计算所谓的“模拟”X射线粉末衍射(“XRPD”)图。这样的模拟图会显示如果在XRPD仪器中分析晶体，可能会出现哪些峰。然而，并非总是能够获得具有足以获得单晶X射线溶液的质量的单晶。在没有单晶数据的情况下，可以使用其他技术来提供有关共晶的此类化学信息，包括形成的证据。例如，通过将起始组分化合物的固态分析数据与在共晶上收集的相应分析数据进行比较，可以确定是否已经形成了共晶。来自共晶的数据将由分析响应表示，这不仅仅是起始组分化合物的线性组合。例如，可以使用XRPD来进行这种比较，并且共晶的XRPD图将与原料的物理混合物的图不同。共晶的XRPD图通常将具有一个或多个峰，这些峰不能通过使各组分的XRPD图相加而获得。因此，XRPD可用于区分共晶和混合物。另外，可以从起始组分化合物的特征(identity)和溶液态NMR光谱获得化学特征。除了使用摩尔研磨制备共晶的情况，还可以使用溶液状态NMR光谱来鉴定摩尔比。在摩尔研磨中，组分化合物的化学计量比是已知的，因此，通常不使用NMR光谱法来验证化学计量。但是，NMR光谱可用于确定研磨是否引起了化学降解。
技术数据可以以多种方式来表征共晶。例如，可以使用从衍射仪输出的整个XRPD图来表征共晶。但是，此类数据的较小子集也可能并且通常适用于表征共晶。例如，可以使用来自这种图的一个或多个峰的集合来表征共晶。实际上，通常甚至单个XRPD峰也可以用于表征共晶。当本文的共晶以XRPD图的“一个或多个峰”为特征并且列出了这样的峰时，意味着所列出的峰的任何组合均可以用于表征共晶。此外，实际上，XRPD图中还存在其他峰，这不会否定或限制表征。
类似地，光谱或衍射数据的子集可以单独使用或与其他分析数据结合使用，以证明共晶的存在或表征共晶。也可以使用热数据来表征共晶。例如，可以使用DSC测量来表征共晶。当所据称的共晶的DSC测量与组分化合物的DSC测量不同时，可以单独使用DSC测量，或与其他技术结合使用，来表征共晶。通常，这种测量是吸热事件。
XRPD图是x-y图，x轴为°2θ(衍射角)，y轴为强度。图包含可用于表征共晶或其他固体形式的峰。通常用峰在x轴上的位置而不是y轴上的强度来表示和引用峰，因为峰强度可能对样品角度特别敏感(请参见Pharmaceutical Analysis,Lee&Web,pp.255-257(2003))。因此，药学领域的技术人员通常不使用强度来表征共晶或其他固体形式。
与任何数据测量一样，X射线粉末衍射也存在变异性。除了峰强度的变异性外，x轴上的峰位置也有变异性。但是，在报告峰的位置以进行表征时，通常可以考虑这种变异性。沿x轴的峰位置的这种变异性来自多种来源。一种来自样品制备。在不同条件下制备的相同结晶材料的样品可能会产生略有不同的衍射图。诸如粒径、水分含量、溶剂含量和方向之类的因素都可能影响样品衍射X射线的方式。变异性的另一个来源来自仪器参数。不同的X射线仪器使用不同的参数进行操作，这些参数可能导致相同结晶共晶的衍射图略有不同。同样，不同的软件包对X射线数据的处理方式也不同，这也导致变异性。这些和其他变异性来源是制药领域普通技术人员已知的。
由于这种变异性来源，通常在单位为°2θ的峰值之前使用单词“约”来列举X射线衍射峰，这视情况而定，将数据显示在所述峰值的0.1或0.2°2θ之内。本文引用的所有X射线粉末衍射峰均以约0.2度°2θ的变异性报道，并且无论本文中是否显示“约”字样，均旨在以这种变异性进行报道。
在热测量(例如DSC)中也存在变异性，并且也可能指示样品纯度。熔点、DSC和热显微镜，单独使用或与诸如X射线粉末衍射、拉曼光谱、红外光谱或其某种组合的技术结合使用，可以用于表征共晶。对于DSC，典型的测量变异性为约1℃。然而，关于法索拉西坦，由于低熔融性能和与水的相互作用，对于含法索拉西坦的材料，本文报道的DSC测量在3℃以内。
当用各种潜在共晶形成剂进行化合物的共晶筛选时，可以将每个筛选结果的XRPD图与化合物和共晶形成剂的XRPD图进行比较。如果结果的XRPD图可以通过化合物和共晶形成剂的XRPD图的线性组合来描述，则说明没有形成共晶。反之，如果所得的XRPD图不能描述为化合物和共晶形成剂的XRPD图的线性组合，例如由于存在一个或多个其他XRPD峰，则该XRPD数据表明存在新的结晶相，这可能是由于例如共晶的形成。
共晶表征不一定要使用与筛选相同的数据。例如，共晶，像任何其他化合物一样，由其结构定义，并且其结构与用于构建它的起始组成化合物的结构不同。因此，例如，即使A、B和A：B都具有一个或多个共同的XRPD峰，A：B的共晶也不同于A，并且不同于B，前提是A：B的整体图不仅仅是A和B图的线性组合。
通常，当化合物之间(例如R-法索拉西坦与共晶形成剂之间)形成某些分子间相互作用(例如通过氢键)时，会形成共晶。如由本文提供的各种ORTEP图所证明的，已经鉴定的常见合成子是包括R-法索拉西坦(式I)中的酰胺部分和来自共晶形成剂的羧酸部分的合成子。合成子在式II中表示，其中酰胺部分在合成子的右手侧，显示了共价键和氢键。式II的合成子对羧酸是特异性的。在式III中，可以看到在R-法索拉西坦的羰基(在合成子的左侧)与一类部分之间的另一种合成子，其中分子间相互作用，如同式II，是通过氢键键合。在该合成子中，Y可以是氧、氮、-NH或-(O)COR5，其中R5选自取代或未取代的烷基(例如C1至C5烷基)或取代或未取代的芳基。在一些实施方案中，Y是–(O)COR5，其中R5选自取代或未取代的烷基。
Figure BDA0002676483190000141
在其他实施方案中，提供了法索拉西坦(包括R-法索拉西坦)的共晶，其中共晶形成剂具有选自-NH2、-NO2或含羰基部分的至少一个部分，条件是共晶形成剂不是酒石酸。含羰基部分的实例包括有机酸、酯和酰胺。在其他实施方案中，提供了法索拉西坦(包括R-法索拉西坦)的共晶，其中共晶形成剂是可以任选地被取代的芳族共晶形成剂。芳族化合物可以是六元环或具有不同的环大小或多环芳族化合物。多环芳族化合物的一个实例是与五元环稠合的六元环，另一个实例是两个或更多个六元环。如本文所用，芳族包括杂芳族，使得环原子可以全部是碳，或者例如至少一个环碳可以是不同的元素，例如氮，并且稠环可以是取代的或未取代的。此外，芳族共晶形成剂可以与非芳族环状部分稠合。当非芳族环状部分与芳族环共享环原子时，这样的非芳族环状部分的实例可以是部分饱和的，或者当不共享时，可以是完全饱和的。
不论芳族共晶形成剂是否具有稠环结构，芳族化合物均可以被任选地取代。例如，芳族化合物可以具有至少一个取代基。取代基的实例包括-OH、-NH2、烷基、含羰基部分和-NO2部分。当含羰基部分是有机酸部分时，这种有机酸部分的实例包括C1-C4有机酸，例如C1酸。当含羰基部分是酯部分时，实例包括C1-C5酯部分。
根据本公开，芳族共晶形成剂可以具有两个取代基，其中每个取代基独立地选自-OH、-NH2、烷基、有机酸、酯和-NO2部分。在有两个取代基的实施方案中，第一取代基是有机酸部分，并且第二取代基选自-OH、-胺基、烷基、有机酸、酯和-NO2部分。胺基可以是-NH2部分。有机酸部分可以是C1-C4有机酸部分，例如-COOH。在这些和其他实施方案中，当第一取代是有机酸部分并且第二取代是-NH2部分时，有机酸和-NH2部分可以是例如彼此邻位、间位或对位。
在一些实施方案中，第二取代基是-NO2部分，并且有机酸部分可以是例如-NO2部分的邻位、间位或对位。在这样的实施方案中，有机酸部分可以是C1-C4有机酸部分，例如-COOH。
在其他实施方案中，第二取代基是-OH部分，并且有机酸部分可以是例如-OH部分的邻位、间位或对位。在这样的实施方案中，有机酸部分可以是C1-C4有机酸部分，例如-COOH。
在其他实施方案中，第二取代基是烷基部分，例如C1-C5烷基部分，并且有机酸部分可以是例如烷基部分的邻位、间位或对位。在这样的实施方案中，有机酸部分可以是C1-C4有机酸部分，例如-COOH。
在其他实施方案中，两个取代基独立地是有机酸部分，例如C1-C4有机酸部分，包括但不限于-COOH。有机酸可以是例如彼此的邻位、间位或对位。
在其他实施方案中，第二取代基是酯部分，例如C1-C5酯部分，并且有机酸部分可以是酯部分的例如邻位、间位或对位。在这样的实施方案中，有机酸部分可以是C1-C4有机酸，例如COOH。
根据本公开，当芳族、共晶形成剂可以具有三个取代基时，其中每个取代基独立地选自-OH、-NH2、烷基、有机酸、酯和-NO2部分。在一些实施方案中，每个取代基是-OH部分，并且在其他实施方案中，仅一个或两个取代基是-OH部分。在一些实施方案中，一个、两个或所有三个取代基是有机酸部分。有机酸可以是例如C1-C4有机酸部分，例如-COOH。
根据本公开，当芳族、共晶形成剂可以具有四个取代基时，其中每个取代基独立地选自-OH、-NH2、烷基、有机酸、酯和-NO2部分。实例包括其中一个取代基是酯，例如C1-C5酯部分，包括甲基酯部分。当一个取代基是酯部分时，在一些实施方案中，一个或两个或三个其他取代基是醇部分，例如-OH部分。在许多实施方案中，至少一个取代基是有机酸部分，例如-COOH。
根据本公开，共晶形成剂可以是非芳族的并且包含选自-NH2、-NO2、-COOH、-C(＝O)-X、-C(＝O)-OR1的至少一个部分，其中X是含氮基团，并且R1是烷基。在一些实施方案中，烷基是C1-C11烷基。在这些和其他实施方案中，共晶形成剂包含至少一个-NH2部分，包括其中共晶形成剂包含两个-NH2部分的实施方案。
根据本公开，共晶形成剂可以是非芳族的并且包含至少一个-C(O)NR2R3部分，其中R2和R3独立地选自H、烷基、取代的烷基和C1-C5醇。在一些实施方案中，共晶形成剂含有一个-C(O)NR2R3部分。在这些和其他实施方案中，烷基和取代的烷基可以独立地含有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11个碳。在某些实施方案中，烷基是C11烷基。取代的烷基可以含有卤素、腈部分或两者，其中溴作为特定的卤素。在某些实施方案中，醇是C2醇。
根据本公开，共晶形成剂可以是非芳族的并且包含至少一个-C(O)NX部分，其中X是＝N-R4，其中R4是含羰基部分，例如酰胺。
本公开包括法索拉西坦的多个共晶。特别地，本公开包括R-法索拉西坦与11种不同的共晶形成剂的共晶的实例。在一些实例中，用R-法索拉西坦和相同的共晶形成剂制备了多个不同的共晶。表1列出了在下文与R-法索拉西坦形成共晶的共晶形成剂。
表1–共晶结构
Figure BDA0002676483190000171
在本文示例的11个共晶形成剂中，其中10个是芳族的。芳族共晶形成剂被各种官能团取代，包括胺、羧酸、烷基、氢氧化物、酯和硝基。有些被多重取代。供氢侧基(例如，醇、胺、羧酸等)处于可能有利于与法索拉西坦共晶的位置和距离。表2和表3根据取代的类型总结了共晶形成剂。
表2–芳族共晶形成剂的取代
共晶形成剂的# #取代
1 1
5 2
2 3
2 4
表3–芳族共晶形成剂的取代类型
取代类型 共晶形成剂的#
-NH2 1
-COOH 6
-烷基 1
-OH 4
-酯 2
-NO2 1
在本公开的一些实施方案中，提供了结晶的法索拉西坦4-氨基苯甲酸，例如法索拉西坦和4-氨基苯甲酸的共晶。在许多这样的实施方案中，法索拉西坦为R-法索拉西坦。图1是R-法索拉西坦与4-氨基苯甲酸的1：1共晶的XRPD图。图1的衍射图不同于共晶的各组分的衍射图，即图2和图7。图2是4-氨基苯甲酸的X射线粉末衍射图，图7是I型R-法索拉西坦一水合物的X射线粉末衍射图。使用这两种组分化合物来制备共晶，其衍射图如图1所示，共晶的制备在实施例1中列出。共晶显示出约6.5°2处的XRPD峰。图2或图7中都没有相应的峰。最接近的峰是I型R-法索拉西坦一水合物的XRPD图中约7.3°2θ处的一个峰，其与图1中的6.5°2θ相距0.8°2θ，远远超出了XRPD峰的典型变异性。因此，约6.5°2θ处的该峰的存在证实了相应的结晶物质不是I型R-法索拉西坦一水合物和PABA的混合物，而是明显的结晶相。该相是R-法索拉西坦和PABA的共晶。约6.5°2θ处的峰也可用于表征R-法索拉西坦和PABA的1：1共晶。
图3的溶液态1H-NMR光谱显示化学计量比为1：1，由于它来自非研磨制剂，因此可用于评估化学计量比。图3中的化学位移示于表3A中，在R-法索拉西坦与PABA的1：1共晶的分子结构上鉴定的相应原子编号如下所示。
表3A–R-法索拉西坦：PABA共晶的图3的1H-NMR光谱的化学位移
<u>原子数</u> <u>δ(ppm)</u>
4 11.9
3 7.6
2 6.5
1 5.9
11 7.6
8 4.5
7 3.4
9b 2.3
9a,10b 2.1
10a 1.8
5,6 1.4-1.6
Figure BDA0002676483190000191
实施例3所述的单晶制剂和x射线分析进一步证实了共晶的化学计量为1：1。图6提供了热重分析热分析图，图10提供了在乙酸乙酯中的溶解度曲线。与I型R-法索拉西坦一水合物相比，共晶的溶解度低了约三倍。TGA显示共晶在高达约200℃具有热稳定性。
同样，在PABA或I型R-法索拉西坦一水合物XRPD图中，约10.5°2θ、约11.3°2θ和约12.0°2θ处的XRPD峰均未在此类XRPD峰的典型变异性内具有相应的峰。因此，这些XRPD峰中的任何一个都是形成共晶而非PABA和I型R-法索拉西坦一水合物的混合物的证据。可以使用这四个峰(约6.5°2θ、约10.5°2θ、约11.3°2θ和约12.0°2θ)中的任何一个或多个来表征R-法索拉西坦和PABA的1：1共晶。也可以使用其他峰来表征R-法索拉西坦和PABA的共晶。实际上，可以使用从约6.5°2θ、约10.5°2θ、约11.3°2θ、约12.0°2θ、约13.4°2θ、约13.7°2θ、约17.4°2θ、约18.1°2θ、约18.7°2θ、约19.6°2θ、约20.6°2θ、约21.1°2θ、约21.4°2θ、约22.8°2θ、约23.2°2θ和约23.7°2θ处的峰中选择的一个或多个峰来表征R-法索拉西坦与PABA的1：1共晶。尽管这些峰中的某些峰本身不能用于确认共晶的存在，例如在筛查结果中，因为它们在I型R-法索拉西坦一水合物或PABA的XRPD图中具有潜在的对应峰，但是，它们可用于表征1：1R-法索拉西坦与PABA的共晶，因为共晶的化学组成不同于每种组分化合物。
实施例1中R-法索拉西坦和PABA的1：1共晶的制备使用了根据实施例2制备的R-法索拉西坦和PABA的1：1共晶的种共晶。在一些实施方案中，此类种晶用于成批制备中。图11是实施例2的种晶的XRPD图。它与图1的XRPD图相匹配，证实了它是R-法索拉西坦和PABA的1：1共晶。另外，如实施例3中所述制备了R-法索拉西坦和PABA的1：1共晶的单晶。实施例3的表4列出了溶液的相应单晶数据。它表示三斜晶系晶胞，在该晶胞内具有2个不对称单元，并且显示R-法索拉西坦与PABA的分子化学计量比为1：1，从而证实了化学计量比为1：1。在图13中给出了显示晶胞中分子的ORTEP图，该图显示了PABA和R-法索拉西坦两者的分子。
本文还提供了按比例放大R-法索拉西坦和PABA的共晶的方法。该共晶的放大工艺的设计基于R-法索拉西坦：PABA共晶的一致性(congruency)。从图135的假定体系中可以看到，虚线显示API和共晶形成剂的比例为1：1，在此过程中，类似于R-法索拉西坦：4-氨基苯甲酸共晶。在这种情况下，当温度降低时，不会越过相界。因此，温度的变化不会导致固相转变。
本公开中的单晶结构由ORTEP图以及氢键图表示，它们有助于说明共晶的分子间作用。热椭球表示原子周围的电子由于振动而在其边界内被发现的概率。氢键图以棒状显示分子，其中氢键供体和受体之间为虚线。氢键相互作用基于以下标准定义，其中“H”为氢，“A”为受体原子；“供体”是与氢共价键合的原子。首先，H-A距离小于H-A的范德华半径的总和。其次，供体-H-A角大于120°。第三，供体必须是氮、氧或硫，具有至少1个共价键合的氢。第四，A必须是氮、氧、硫或卤素，具有至少1个可用的孤电子对。
在图125中，R-法索拉西坦(左、右两个外围分子和三个下排分子)与4-氨基苯甲酸(中心)以1：1的方式形成共晶。4-氨基苯甲酸分子在它们的羧酸基团之间以头对头的方式形成同型合成子(homosynthon)。
不受理论的束缚，人们认为4-氨基苯甲酸的胺基基团充当R-法索拉西坦五元环上羰基的氢供体，并且与另一个R-法索拉西坦分子上的桥接的羰基氢键键合，将晶体结构中的不同层相互连接。在另一侧(图125的右上角)，在两个R-法索拉西坦分子之间发生相同的相互连接，桥接的羰基充当氢受体，五元环中的NH基团充当氢供体。
从两个XRPD图的叠加图可以进一步确认结构。在图12所示的叠加图中，单晶模拟XRPD图与实施例2的种晶的XRPD图匹配。在图14所示的叠加图中，实施例3的单晶模拟XRPD图与实施例1的R-法索拉西坦：PABA制剂的XRPD图匹配。因此，实施例1、2和3中的每一个均制备了PABA与R-法索拉西坦的1∶1共晶。
热数据可以单独使用，也可以与其他分析数据(例如XRPD数据)结合使用，以表征R-法索拉西坦和PABA的1：1共晶。图4是根据实施例1制备的R-法索拉西坦和PABA的1：1共晶的DSC热分析图。DSC显示了以约114℃为起始温度的吸热事件，这可用于表征R-法索拉西坦与PABA的1：1共晶。DSC吸热不同于PABA和I型R-法索拉西坦一水合物。PABA约187℃时发生吸热(图5)，I型R-法索拉西坦一水合物约52℃出现吸热(图8；在图9中，DSC测量是对在比环境条件更干燥的条件下存储的I型R-法索拉西坦一水合物样品进行的)。DSC还表明，该共晶可能具有优异的处理和储存性能，因为吸热表示熔融，该共晶的熔融温度比相对低熔点的I型R-法索拉西坦一水合物高约60℃。
约114℃的DSC起始温度也可用于与XRPD图一起表征R-法索拉西坦和PABA的1：1共晶。具体地，约114℃的DSC起始温度可以与从约6.5°2θ、约10.5°2θ、约11.3°2θ、约12.0°2θ、约13.4°2θ、约13.7°2θ、约17.4°2θ、约18.1°2θ、约18.7°2θ、约19.6°2θ、约20.6°2θ、约21.1°2θ、约21.4°2θ、约22.8°2θ、约23.2°2θ和约23.7°2θ处的峰中选择的一个或多个XRPD峰一起使用，来表征R-法索拉西坦与PABA的1：1共晶。
与图1基本相同的XRPD图和/或与图4基本相同的DSC热分析图可用于表征法索拉西坦和PABA的共晶，例如R-法索拉西坦和PABA共晶。
R-法索拉西坦PABA共晶工艺可以按比例放大以提供克或更大量的R-法索拉西坦PABA共晶。例如，可以将I型、II型和无水R-法索拉西坦的混合物溶解在溶剂中，并且可以向该溶液中添加PABA和R-法索拉西坦PABA共晶的种晶。分离得到的固体，提供R-法索拉西坦和PABA的共晶。或者，可以使用不同形式的R-法索拉西坦，例如I型R-法索拉西坦一水合物可以用作原料。实施例6和7提供了此类按比例放大的实施例。图23是来源于1∶1R-法索拉西坦：PABA共晶的单晶x射线溶液的模拟XRPD图和实施例6中制得的共晶的XRPD图的叠加图，显示匹配。图25同样显示了模拟图与实施例7的图相匹配。
在其他实施方案中，本公开提供了晶状法索拉西坦尿素，例如法索拉西坦和尿素的共晶。特别地，法索拉西坦可以是R-法索拉西坦。如本文所述，R-法索拉西坦和尿素的共晶可以是多晶型的(在本文中称为A型和B型)。B型晶体结构表明，它是R-法索拉西坦与尿素的1：1共晶。尽管本文没有A型的单晶结构溶液，但不受理论的束缚，人们认为A型是B型的多晶型物(因为两种形式具有相同的化学计量)，因为例如用于制备A型的等摩尔研磨实验(实施例15)未显示任何与原料相关的残留XRPD信号，如图44所示，该图是对应于R-法索拉西坦和尿素的A型共晶的XRPD图。为了制备该共晶，按照实施例11和/或实施例16的一般方法，得到R-法索拉西坦形式的混合物。该混合物包含I型、II型和无水形式的R-法索拉西坦(R-法索拉西坦形式混合物)，图18显示了该混合物的XRPD图，相比于组成部分的模拟图。混合物的XRPD图是纯模拟图的线性组合(强度有所变化)，确实证实存在混合物。例如，就混合物衍射图的前7个峰而言，这些峰分别对应一个模拟图中的峰。约5.7°2θ和约11.3°2θ处的峰对应于II型。约7.2°2θ处的峰对应于I型，约8.9°2θ、约12.3°2θ和约13.1°2θ处的峰对应于无水物。约12.9°2θ处的峰对应于I型，但也接近无水物中的13.1°2θ。然而，I型和无水物解释了约12.8°2θ和约13.2°2θ之间的这两个峰。还值得注意的是，在低于约14°2θ的角度处，I型峰的总体强度远弱于II型和无水形式。模拟XRPD图可在图33(I型R-法索拉西坦)、28(II型R-法索拉西坦)和30(无水R-法索拉西坦)中找到。
图35是实施例16的A型R-法索拉西坦和尿素的共晶的XRPD图和尿素的XRPD图(图45和图113)和R-法索拉西坦形式混合物的XRPD图的叠加。相对于图113的尿素XRPD图，图45中的尿素的XRPD图偏移了约0.3°2θ。图45中的偏移归因于XRPD测量期间样品架引起的实验误差。图113的XRPD图是更准确的XRPD图，在其测量过程中没有发生此类样品架误差。图124是尿素的模拟XRPD图。由于尿素晶体的优选取向，尿素的实验衍射图(图113)中的一些峰，例如约24.5°2θ处的峰，是不可见的。
A型共晶的XRPD图具有独特的图，不能被描述为尿素和R-法索拉西坦形式混合物的XRPD图的线性组合。例如，约10.4°2θ处的峰既不在尿素中，也不在R-法索拉西坦形式混合物中。同样，由于不存约5.7°2θ和约8.9°2θ处的峰，因此在该共晶XRPD图中也没有II型或无水形式的证据。I型的XRPD图示出了约7.2°2θ和12.9°2θ处的峰，这两个峰均不存在于R-法索拉西坦和尿素的A型共晶的XRPD图中。因此，实施例15研磨的结晶材料的图44的XRPD图不代表尿素和R-法索拉西坦的混合物，而是新的结晶相。它是R-法索拉西坦和尿素的A型共晶，并且约10.4°2θ处的峰是一个特征峰，它是R-法索拉西坦和尿素的共晶的特征峰，尽管该峰易受优选取向作用影响，并且并非在所有实验图中都可见，例如在图115和117中。该峰也存在于R-法索拉西坦和尿素的B型共晶中，因此，虽然该峰不能单独区分A型和B型，但它确实与原料有所区别，因此是R-法索拉西坦和尿素的共晶(例如A型或B型共晶)的特征。另一个常见的峰是约14.0°2θ或约14.1°2θ处的峰。约14.0°2θ处的峰出现在B型中，约14.1°2θ处的峰出现在A型中。0.1°2θ的差异在XRPD峰的典型变异性内。因此，如同约10.4°2θ处的峰一样，约14.0°2θ处或约14.1°2θ处的峰可用于表征R-法索拉西坦和尿素的共晶，例如A型或B型或两者。另外，从约10.4°2θ、约10.8°2θ、约12.2°2θ、约14.1°2θ、约16.1°2θ、约18.9°2θ、约22.3°2θ和约22.9°2θ中选择的一个或多个XRPD峰可用于表征R-法索拉西坦与尿素的A型共晶。关于A型与B型的区分，约16.1°2θ处的峰可以将A型与B型区分开，因为B型中没有相应的峰。同样，约12.2°2θ处的峰可以将A型与B型区分开。因此，例如，约12.2°2θ处的峰或约16.1°2θ处的峰或两者，以及从约10.4°2θ、约10.8°2θ、约14.1°2θ、约18.9°2θ、约22.3°2θ和约22.9°2θ中选择的一个或多个峰可用于表征A型。图114和115说明了A型、B型、尿素、R-法索拉西坦形式混合物、无水物、I型和II型之间XRPD图的差异。
也可以使用熔融性能来表征法索拉西坦和尿素的共晶，例如R-法索拉西坦和尿素的共晶。例如，当使用差示扫描量热法进行测量时，被认为是R-法索拉西坦和尿素的A型共晶的样品，其起始熔点约为103℃，如图47所示，远低于尿素约133℃的DSC起始熔融温度，并且远高于I型(如图8所示约52℃；如图9所示约57℃)、II型(如图17所示约49℃)或无水形式的R-法索拉西坦(如图20所示约93℃，如图21所示约94℃，其中温度变化速率增加到约10℃/分钟)的DSC起始熔点温度。(无水物具有吸湿性，图21中的样品是通过将I型R-法索拉西坦一水合物在65℃的温度下长时间保持真空以限制水分吸收而获得的。)
但是，图47中的103℃ DSC测量值实际上对应于B型，因为已确定，B型是在热动力学上比A型更稳定的R-法索拉西坦：尿素共晶形式，A型材料在DSC测量之前或期间转化为B型。A型的更具代表性的DSC可在图119中找到，其起始熔点约为91℃。这种共晶也可以用熔融起始温度(例如当通过DSC测量时)与一个或多个特征性XRPD峰的组合来表征。因此，例如，约91℃的起始熔融温度可以与从10.4°2θ、约10.8°2θ、约12.2°2θ、约14.1°2θ、约16.1°2θ、约18.9°2θ、约22.3°2θ或约22.9°2θ处的峰中选择的一个或多个峰一起使用，来表征法索拉西坦和尿素的共晶，例如R-法索拉西坦和尿素的A型共晶。
与图44基本相同的XRPD图和/或与图119基本相同的DSC热分析图可用于表征R-法索拉西坦和尿素的A型共晶。
在各种实施方案中，本公开提供了R-法索拉西坦和尿素的B型共晶。共晶的ORTEP图显示在图36中，该图来自实施例12中B型的单晶溶液。如图127所示，R-法索拉西坦(左，两个分子彼此叠置，右)与尿素(两个中心分子)以1：1的方式结晶。
不受理论的束缚，一般认为R-法索拉西坦的五元环上的羰基充当尿素的氢供体NH2的氢受体，尿素的羰基充当R-法索拉西坦的五元环上的NH氢供体的受体。一般认为，来自尿素上的氢供体NH2与R-法索拉西坦上的桥连羰基的另一个氢键起到将分子的不同层连接在一起的作用，从而形成3D氢键图。
单晶溶液的模拟图在图37中，当与图49中A型的X射线粉末衍射图比较时，没有匹配，B型中有多个A型中没有的峰。例如，B型中约11.4°2θ处的峰不在A型中，因此该峰可用于区分和表征B型。同样，在A型中不存约17.5°2θ处的峰，因此它也可用于将B型与A型区分开并表征B型。B型还具有约14.0°2θ和约14.9°2θ之间的三个峰，即约14.0°2θ、约14.5°2θ和约14.9°2θ。相比之下，A型约14.1°2θ处有一个峰。因此，约14.0°2θ、约14.5°2θ和约14.9°2θ处的三个峰中的两个峰的存在可以表征B型，如约14.5°2θ和约14.9°2θ处的峰。在其他实施方案中，约14.9°2θ处的峰可以表征B型。
在其他实施方案中，R-法索拉西坦和尿素的B型共晶可以通过X射线粉末衍射图表征，所述X射线粉末衍射图包含从约11.4°2θ、约14.0°2θ、约14.5°2θ、约14.9°2θ和约17.5°2θ处的峰中选择的一个或多个峰。其他实施方案也可以用于表征B型。例如，B型还可以通过以下表征：约11.4°2θ处的峰，和从约10.4°2θ、约14.0°2θ、约14.5°2θ、约14.9°2θ、约17.5°2θ、约18.4°2θ、约18.7°2θ、约19.4°2θ、约20.1°2θ和约21.1°2θ处的峰中选择的一个或多个峰。此外，与图37基本相同的XRPD衍射图可用于表征B型。
B型还可以由102℃的起始熔点表征。熔点，例如通过DSC测量的熔点，也可以与本文B型的x射线粉末衍射实施方案结合，来表征B型并区分B型与A型。
还通过如实施例13中所述的液体辅助研磨，使用R-法索拉西坦形式混合物和尿素作为原料，制备了R-法索拉西坦和尿素的B型共晶。图38示出了由实施例13获得的x射线粉末衍射图，其与来自实施例12的单晶的模拟x射线粉末衍射图叠加。这两个图的峰匹配，但是在实施例13图中有一些额外的峰在模拟图中不存在。图39是R-法索拉西坦形式混合物的成分的叠加图，显示这些额外的峰可能是由于实施例13制备中存在未反应的原料，例如I型、II型和R-法索拉西坦一水合物以及无水物。图40是B型的DSC热分析图，表明熔融温度为约102℃。
还通过实施例14中的旋转蒸发实验制备了B型。在那里，原料是I型R-法索拉西坦和尿素。在该熔融-重结晶实验中，形成了B型R-法索拉西坦与尿素的共晶，如图41所示，图41是实施例14所得衍射图和实施例12的模拟X射线粉末衍射图的叠加图。与实施例13的液体辅助研磨实验一样，实验共晶与模拟图相匹配，但是还包含一些R-法索拉西坦一水合物和无水物杂质。在这里，该杂质似乎主要是II型，但也可能存在一些I型，如图42中的叠加图所示。
I型、II型、无水物、尿素以及A型和B型法索拉西坦共晶的具体测量的起始熔点在下表3B中列出。该表说明了各种材料之间熔点的一般差异。
表3B–R-法索拉西坦形式、尿素、A型和B型的起始熔融温度
晶型 熔融起始温度(℃)
I型R-法索拉西坦一水合物 约57℃
II型R-法索拉西坦一水合物 约49℃
无水R-法索拉西坦 约94℃
尿素 约133℃
A型R-法索拉西坦：尿素共晶 约91℃
B型R-法索拉西坦：尿素共晶 约102℃
制备法索拉西坦和尿素共晶的最初尝试产生了A型，而进一步的尝试则生成了B型。实际上，当存在B型时，A型在悬浮状态和固体状态下都会转化为B型，并且从B型制备A型的尝试均告失败。图122显示了在室温下暴露于空气中三天，A型向B型随着时间的固态转化。同样，如图123所示，当每天对样品进行测量时，这种转化也发生在-15℃的密闭容器中。
可以使用各种过程来制作B型。例如，B型可以通过研磨、从熔体或从基于溶液的化学方法制备。基于溶液的方法可能特别适合按比例放大，而熔融法则适合于生长B型的单晶。
在溶液状态法中，通常可以以R-法索拉西坦(作为原料)在合适的溶剂(其中加入了尿素)中的溶液开始。可以使用合适的溶剂溶解R-法索拉西坦。控制温度以促进结晶，并且可以添加先前(以及通过相同或其他方法)制备的B型共晶的晶种。可以控制各种参数，以提高所得B型共晶的质量和产量。此类参数包括合适的溶剂的特性和量、R-法索拉西坦原料的特性和量、尿素的添加量、晶种的存在以及用于制备B型的方法的温度曲线。
典型的原料是I型R-法索拉西坦，尽管其他法索拉西坦的原料，如形式混合物、II型、无定形形式或无水形式，也可以用作原料。当原料是I型R-法索拉西坦时，在许多实施方案中，合适的溶剂与I型R-法索拉西坦的比例为每克使用的I型R-法索拉西坦约2.5ml合适溶剂至约6ml合适溶剂。其他范围包括约3.0ml至5.0ml和约3.8ml至约4.6ml的合适溶剂。合适的溶剂的实例包括乙酸异丙酯、乙酸乙酯及其混合物。溶剂范围包括最初添加到R-法索拉西坦中的溶剂，以及在合并等分试样时可能使用的任何冲洗液，例如在实施例42中所见。
当R-法索拉西坦原料与溶剂组合时，可以调节该组合物的温度使其低于、处于或高于室温。温度范围的实例包括约10℃-15℃、约15℃-20℃、约20℃-25℃、约25℃-30℃、约30℃-35℃、约35℃-40℃、约40℃-45℃、约45℃-50℃、约50℃-55℃、约55℃-60℃、约60℃-65℃或约65℃-70℃。
一旦制备了R-法索拉西坦和合适的溶剂组合，则可以分步或一次全部添加尿素。尿素的添加量与存在的R-法索拉西坦原料的量有关。通常，以摩尔计，相对于法索拉西坦原料，尿素的用量为约0.70至约1.2当量。具体的当量包括约0.70、约0.71、约0.72、约0.73、约0.74、约0.75、约0.76、约0.77、约0.78、约0.79、约0.80、约0.81、约0.82、约0.83、约0.84、约0.85、约0.86、约0.87、约0.88、约0.89、约0.90、约0.91、约0.92、约0.93、约0.94、约0.95、约0.96、约0.97、约0.98、约0.99、约1.0、约1.1或约1.2，或例如约0.95至1.0内的任何范围。预先制备的B型R-法索拉西坦：尿素共晶的晶种(例如通过研磨或其他方法)可以与尿素一起添加或之后添加。加完后，通常将组合物冷却，然后洗涤，得到B型R-法索拉西坦：尿素共晶，也可以将其干燥。
在另外的实施方案中，本公开提供了法索拉西坦均苯三酸的结晶，例如法索拉西坦和均苯三酸的共晶。特别地，法索拉西坦可以是R-法索拉西坦。图51是与R-法索拉西坦和均苯三酸的共晶相对应的X射线粉末衍射图。该共晶根据实施例17制备。该共晶通过用均苯三酸研磨I型而制备的。图50是XRPD图的叠加图，显示了均苯三酸、I型和共晶的图。图50表明，共晶图不是组成部分的线性组合，因此不是物理混合物。例如，共晶中约9.7°2θ处的峰均不存在于组成部分的XRPD图中。因此，实施例17的图51的XRPD图不代表均苯三酸和R-法索拉西坦的混合物，而是新的结晶相。它是R-法索拉西坦和均苯三酸的共晶。
法索拉西坦和均苯三酸(例如R-法索拉西坦和均苯三酸)的共晶可以通过约9.7°2θ处的峰表征。另外，从约10.9°2θ、约11.4°2θ、约14.6°2θ、约16.5°2θ、约17.5°2θ、约18.6°2θ、约19.4°2θ、约19.8°2θ、约21.8°2θ、约23.5°2θ、约26.7°2θ和约27.3°2θ处的峰中选择的一个或多个峰可以与约9.7°2θ处的峰一起，或不与之一起使用，来表征这种共晶。此外，可以使用约96℃的起始熔点(例如用DSC测量的熔点)来表征这种共晶。该熔点可单独使用或与XRPD峰结合使用，以表征这种共晶。也就是说，约96℃的起始熔点(如图54所示)可以与从约9.7°2θ、10.9°2θ、约11.4°2θ、约14.6°2θ、约16.5°2θ、约17.5°2θ、约18.6°2θ、约19.4°2θ、约19.8°2θ、约21.8°2θ、约23.5°2θ、约26.7°2θ和约27.3°2θ处的峰中选择的一个或多个峰一起使用，来表征这种共晶。
与图51基本相同的XRPD图和/或与图54基本相同的DSC热分析图可用于表征R-法索拉西坦和均苯三酸的共晶。
本公开的其他实施方案涉及R-法索拉西坦和R-布洛芬的共晶体。在实施例18中制备了1∶1的R-法索拉西坦和R-布洛芬的共晶的单晶，并解析了结构。说明该溶液的ORTEP图在图56中列出，表8中的单数据参数表示1：1的化学计量比。在图134中，R-法索拉西坦和(R)-布洛芬的共晶以氢键图显示。可见R-法索拉西坦与布洛芬之间存在酸-酰胺杂合成子。
不受理论的束缚，一般认为R-法索拉西坦五元环上的NH充当氢供体，其中布洛芬上的羧酸的羰基充当氢受体，并且布洛芬的羧酸的羟基部分充当氢供体，背向R-法索拉西坦的五元环上的羰基形成一个氢键。
基于单晶溶液，图57中给出了单晶的模拟XRPD图。图59是R-布洛芬的XRPD图。基于单晶模拟XRPD图，多种峰可用于表征R-法索拉西坦和R-布洛芬的共晶。例如，从约5.6°2θ、约10.5°2θ、约11.2°2θ、约12.3°2θ、约17.4°2θ、约20.1°2θ和约20.6°2θ处的峰中选择的任何一个或多个峰可以用于表征这种共晶。
实施例19中制备了R-布洛芬和R-法索西坦的研磨结晶材料，XRPD图示于图58。组分化合物I型R-法索拉西坦一水合物和R-布洛芬的XRPD图分别见于图7和图59。图58与图7和59之间的比较表明，研磨的结晶材料不是R-布洛芬和I型R-法索拉西坦一水合物的混合物。例如，研磨的结晶材料的XRPD图约5.5°2θ和约10.9°2θ处具有峰，而在任一组分化合物的XRPD图中均没有出现。因此，R-法索拉西坦和R-布洛芬的研磨结晶材料是新的结晶相。它是R-法索拉西坦和R-布洛芬的共晶。在将实施例19的研磨共晶的XRPD图与取自实施例18的单晶X射线溶液的模拟XRPD图进行比较时，存在一些峰的差异，例如其中约20.1°2θ和约20.6°2θ处的峰有0.3°偏移。因此，例如，实施例19的共晶可以是与实施例18相同的共晶或其多晶型物或水合物。实施例19的R-法索拉西坦：R-布洛芬共晶的熔融起始温度为约115℃，其比I型R-法索拉西坦一水合物的熔点高约63℃，并且比R-布洛芬的熔融温度高约63℃。
本公开的其他实施方案涉及结晶状法索拉西坦邻苯二甲酸，例如，法索拉西坦和邻苯二甲酸的共晶。特别地，法索拉西坦可以是R-法索拉西坦。在实施例20中，制备了R-法索拉西坦邻苯二甲酸的共晶，并用表9中所列参数的数据表和图63中的ORTEP图(指示1∶1化学计量)对单晶X射线溶液进行了分析。图128以氢键图的方式以1∶1的方式描绘了邻苯二甲酸(中心的4个分子)与R-法索拉西坦(外围分子，左侧两个，右侧一个)。
不受理论的束缚，一般认为，邻苯二甲酸的两个彼此相邻的羧酸之间存在一个分子内氢键，并且另一个氢键在邻苯二甲酸的羧酸(供体)和R-法索拉西坦的五元环上的羰基部分(受体)之间。还认为，邻苯二甲酸的两个羧酸部分形成带状(ribbon-like)氢键网络，其中每个羧酸部分均与R-法索拉西坦分子形成氢键。模拟XRPD图示于图64中，原料的实验XRPD图示于图7中(对于I型)和图65中(对于邻苯二甲酸)。基于单晶模拟XRPD图，可以使用各种峰来表征R-法索拉西坦邻苯二甲酸的共晶。例如，从约6.1°2θ、约12.4°2θ、约15.1°2θ、约15.8°2θ、约18.1°2θ、约19.9°2θ和约23.3°2θ处的峰中选择的任何一个或多个峰可以用于表征这种共晶。
本公开的其他实施方案涉及结晶状法索拉西坦间苯三酚，例如法索拉西坦和间苯三酚的共晶。特别地，法索拉西坦可以是R-法索拉西坦。在实施例22中，制备了R-法索拉西坦间苯三酚的共晶，并用表10中所列参数的数据表和图71中的ORTEP图(指示R-法索拉西坦：间苯三酚：水为1∶1∶1化学计量，使共晶为一水合物)对单晶X射线溶液进行了分析。在图129中，间苯三酚(中间、顶部)和R-法索拉西坦(左、右)以氢键模式形成共晶一水合物。
不受理论的束缚，人们认为，间苯三酚上的三个羧酸中的两个充当氢供体，其中桥接原子和R-法索拉西坦的五元环上的羰基充当氢受体。此外，人们认为，水充当间苯三酚的羧酸的一个氢供体，将水与另一个间苯三酚分子连接，以这种交替的方式形成一条链(未显示)。还认为，最后一个氢键来自R-法索拉西坦的五元环上的-NH部分，该基团充当氢供体，羰基充当另一个R-法索拉西坦分子的五元环上的氢受体。
模拟XRPD图示于图72中，原料的实验图示于图7中(对于I型)和图67中(对于间苯三酚)。基于单晶模拟XRPD图，各种峰可用于表征R-法索拉西坦和间苯三酚的共晶。例如，从约6.9°2θ、约10.3°2θ、约15.3°2θ、约16.2°2θ、约17.3°2θ、约21.6°2θ、约22.6°2θ和约25.3°2θ处的峰中选择的任何一个或多个峰可用于表征这种共晶。在实施例21中通过研磨I型R-法索拉西坦和间苯三酚进一步表征了R-法索拉西坦和间苯三酚的一水合物共晶。所得的XRPD与模拟图相匹配，如图73所示。
本公开的其他实施方案涉及结晶状法索拉西坦甲基-3,4,5-三羟基苯甲酸酯，例如，法索拉西坦和甲基-3,4,5-三羟基苯甲酸酯的共晶。特别地，法索拉西坦可以是R-法索拉西坦。在实施例23中，制备了R-法索拉西坦和甲基-3,4,5-三羟基苯甲酸酯的共晶，并用表11中所列参数的数据表和图74中的ORTEP图(指示R-法索拉西坦：甲基-3,4,5-三羟基苯甲酸酯：水为1∶1∶1化学计量，使共晶为一水合物)对单晶X射线溶液进行了分析。在图130中以氢键网络示出了R-法索拉西坦(左侧)、甲基-3,4,5-三羟基苯甲酸酯(右侧)。
不受理论的束缚，人们认为，在这两种不同的化合物之间直接有两个氢键，一个从甲基-3,4,5-三羟基苯甲酸酯的苯环4位上的羟基，向R-法索拉西坦的五元环(羰基)提供氢，以及将R-法索拉西坦的五元环上的氮原子上的氢提供给甲基-3,4,5-三羟基苯甲酸酯的苯环3位上的羟基。人们认为，R-法索拉西坦的桥连羰基(受体)与水分子(供体)之间的氢键背面连接至甲基-3,4,5-三羟基苯甲酸酯，从水分子(氢受体)，至苯环的三位上的羟基(供体)。还认为，相同的水分子在第三个氢键中也充当氢供体，其中第二个R-法索拉西坦分子通过其五元环上的羰基充当氢受体。
模拟XRPD图示于图75中，原料的实验图示于图7中(对于I型)和图77中(对于甲基-3,4,5-三羟基苯甲酸酯)。基于单晶模拟XRPD图，各种峰可用于表征R-法索拉西坦和甲基-3,4,5-三羟基苯甲酸酯的共晶。例如，从约5.7°2θ、约10.6°2θ、约11.3°2θ、约12.7°2θ、约16.6°2θ、约18.9°2θ、约20.6°2θ、约24.3°2θ和约25.0°2θ处的峰中选择的任何一个或多个峰可用于表征这种共晶。
在本公开的其他实施方案中，提供了结晶状法索拉西坦没食子酸乙酯，例如，法索拉西坦和没食子酸乙酯的共晶。特别地，法索拉西坦可以是R-法索拉西坦。在这些实施方案的某些中，提供了R-法索拉西坦和没食子酸乙酯的1：1共晶。在实施例24中，制备了R-法索拉西坦和没食子酸乙酯的共晶，并用表12中所列参数的数据表和图78中的ORTEP图(指示R-法索拉西坦：没食子酸乙酯为1∶1化学计量)对单晶X射线溶液进行了分析。图131显示了1：1R-法索拉西坦：没食子酸乙酯共晶的不对称单元及其氢键图，其中R-法索拉西坦分子位于左上方和中心，而没食子酸乙酯分子位于左下和右侧。
不受理论的束缚，人们认为，存在五个独特的分子间氢键。R-法索拉西坦的五元环上的羰基充当没食子酸乙酯的3位羟基的氢供体的氢受体。相同的羰基也是来自没食子酸乙酯的4位羟基的氢键的受体。但是，似乎该氢键与R-法索拉西坦的桥连碳原子上的接受氢的羰基共享。R-法索拉西坦的五元环的NH上的氢供体与没食子酸乙酯的4位羟基的氧原子(充当受体)形成氢键。最后，另一个R-法索拉西坦分子的五元环中的-NH充当氢供体，通过桥连羰基(充当氢受体)将其与最初的R-法索拉西坦分子连接在一起。
模拟XRPD图示于图79中，原料的实验图示于图7中(对于I型)和图82中(对于没食子酸乙酯)。基于单晶模拟XRPD图，各种峰可用于表征R-法索拉西坦没食子酸乙酯的共晶。例如，从约5.8°2θ、约11.3°2θ、约12.4°2θ、约15.5°2θ、约15.8°2θ、约18.2°2θ、约19.4°2θ、约22.0°2θ或约24.8°2θ处的峰中选择的任何一个或多个峰可用于表征这种共晶。在实施例25中通过研磨I型R-法索拉西坦和没食子酸乙酯，进一步表征了R-法索拉西坦和没食子酸乙酯的共晶。所得XRPD与图81所示的模拟图相匹配。
对于实施例25的1：1R-法索拉西坦与没食子酸乙酯共晶，如图83所示，测量起始熔点温度为约112℃。112℃的起始熔点可用于表征R-法索拉西坦和没食子酸乙酯的这种共晶。在其他实施方案中，DSC起始熔融温度和XRPD峰均可以用于表征R-法索拉西坦和没食子酸乙酯的这种共晶。因此，约112℃的DSC熔点起始温度可以与从5.8°2θ、约11.3°2θ、约12.4°2θ、约15.5°2θ、约15.8°2θ、约18.2°2θ、约19.4°2θ、约22.0°2θ和约24.8°中选择的一个或多个峰一起使用，来表征这种共晶。此外，图79中的XRPD图和/或图83中的DSC热分析图可用于表征R-法索拉西坦和没食子酸乙酯的1：1共晶。
在其他实施方案中，提供了R-法索拉西坦和没食子酸乙酯的1：2共晶。在实施例27中，制备了R-法索拉西坦没食子酸乙酯的共晶，并用表13中所列参数的数据表和图85中的ORTEP图(指示R-法索拉西坦：没食子酸乙酯为1∶2化学计量)对单晶X射线溶液进行了分析。图132显示了R-法索拉西坦的(右上、中心)与没食子酸乙酯(两个左下，两个平放朝向纸内)的第二种共晶的氢键图。
不受理论的束缚，人们认为，没食子酸乙酯的所有三个羟基均充当氢供体和受体，其中3和5位上的羟基与相邻的没食子酸乙酯分子(其平放并指向平面)上的4位羟基形成氢键。人们还认为，两个没食子酸乙酯分子上的4位羟基也均与R-法索拉西坦的五元环上的-NH和羰基形成氢键，羰基严格来说是氢受体，但-NH既是氢供体又是受体。认为其原因是由于3D氢键图的连接程度使得每个羟基都参与两个不同的分子间氢键。没食子酸乙酯的乙酯指向远离相互作用位点。
模拟XRPD图示于图86中，原料的实验图示于图7中(对于I型)和图82中(对于没食子酸乙酯)。基于单晶模拟XRPD图，各种峰可用于表征R-法索拉西坦与没食子酸乙酯的共晶。例如，从约5.8°2θ、约7.2°2θ、约14.8°2θ、约20.4°2θ、约21.9°2θ或约23.5°2θ处的峰中选择的任何一个或多个峰可用于表征R-法索拉西坦和没食子酸乙酯的这种1：2共晶。
在本公开的其他实施方案中，以1：1：2化学计量提供了R-法索拉西坦：没食子酸乙酯：水共晶。在实施例28中制备了适合于这种1：2R-法索拉西坦与没食子酸乙酯的二水合物的单晶分析的晶体。用表14中所列参数的数据表和图87中的ORTEP图(指示R-法索拉西坦：没食子酸乙酯：水的1：1：2化学计量)对单晶X射线溶液进行了分析。R-法索拉西坦与没食子酸乙酯的第三种共晶(1：2：2共晶二水合物)的氢键图显示在图133中，左侧侧视图显示了平面内氢键。
不受理论的束缚，人们认为，左侧的没食子酸乙酯充当氢受体，其中供体是R-法索拉西坦的五元环上的-NH。在侧视图中，R-法索拉西坦的桥连羰基充当氢受体，右侧R-法索拉西坦的五元环中的-NH充当氢供体。在平面本身(俯视图)中，2D氢键网络由两个没食子酸乙酯分子、两个水分子和一个R-法索拉西坦分子组成。人们认为，水分子在较大的分子之间，在没食子酸乙酯的3位羟基(左)和另一个没食子酸乙酯分子的酯的羰基(右)之间的底部起到桥的作用。
还认为，左侧的相同没食子酸乙酯分子的4和5位羟基均作为氢供体，与右侧的没食子酸乙酯(3位羟基起到氢受体的作用)和左上方的R-法索拉西坦形成氢键，其中五元环上的羰基充当氢受体。人们认为，该相同的羰基还充当水的氢供体的受体，后者又充当没食子酸乙酯的3-位羟基氢供体(右下)和右上方没食子酸乙酯的4位羟基氢供体的氢受体。还认为，右上方没食子酸乙酯的羟基的3位充当氢供体，其中R-法索拉西坦上的桥连羰基是氢受体。
模拟XRPD图示于图88中，原料的实验XRPD图示于图7中(对于I型)和图82中(对于没食子酸乙酯)。基于单晶模拟XRPD图，各种峰可用于表征R-法索拉西坦没食子酸乙酯的共晶。例如，从约8.8°2θ、约11.2°2θ、约19.4°2θ、约19.9°2θ或约24.1°2θ处的峰中选择的任何一个或多个峰可用于表征这种共晶。还通过将I型R-法索拉西坦和2当量的没食子酸乙酯在水中制浆进一步表征了R-法索拉西坦和没食子酸乙酯的共晶，如实施例29所述。所得XRPD图与如图90所示的模拟图相匹配。
在其他实施方案中，本公开提供了结晶状法索拉西坦6-羟基-2-萘甲酸，例如法索拉西坦和6-羟基-2-萘甲酸的共晶。特别地，法索拉西坦可以是R-法索拉西坦。图93是对应于R-法索拉西坦和6-羟基-2-萘甲酸的共晶的XRPD图。根据实施例30制备共晶。通过将I型与6-羟基-2-萘甲酸一起研磨制备了共晶。图94是6-羟基-2-萘甲酸的XRPD图，图95是叠加图，显示了6-羟基-2-萘甲酸、I型R-法索拉西坦一水合物和R-法索拉西坦与6-羟基-2-萘甲酸的共晶的图。图95表明，共晶图不是组成部分的线性组合，因此不是物理混合物。例如，共晶中约11.2°2θ处的峰均不存在于组成部分的XRPD图中。
法索拉西坦和6-羟基-2-萘甲酸(例如R-法索拉西坦和6-羟基-2-萘甲酸)的共晶可以由约11.2°2θ、约14.9°2θ、约15.7°2θ、约20.1°2θ、约21.1°2θ、约23.6°2θ、约24.1°2θ、约25.0°2θ和约25.5°2θ处的一个或多个峰表征。此外，可以使用约120℃的起始熔点(例如用DSC测量的熔点)来表征这种共晶。该熔点可单独使用或与XRPD峰结合使用，以表征这种共晶。也就是说，约120℃的起始熔点(如图97所示)可以与从约11.2°2θ、约14.9°2θ、约15.7°2θ、约20.1°2θ、约21.1°2θ、约23.6°2θ、约24.1°2θ、约25.0°2θ和约25.5°2θ处的峰中选择的一个或多个峰一起使用，来表征这种共晶。
与图93基本上相同的XRPD图和/或与图97基本上相同的DSC热分析图可用于表征法索拉西坦和6-羟基-2-萘甲酸共晶，例如R-法索拉西坦和6-羟基-2-萘甲酸共晶。
在本公开的其他实施方案中，提供了结晶状法索拉西坦4-硝基苯甲酸，例如法索拉西坦和4-硝基苯甲酸的共晶。特别地，法索拉西坦可以是R-法索拉西坦。在这些实施方案的某些中，提供了R-法索拉西坦和4-硝基苯甲酸的1：2共晶。在实施例31中，制备了R-法索拉西坦4-硝基苯甲酸的共晶，并用表15中所列参数的数据表和图99中的ORTEP图(指示R-法索拉西坦：4-硝基苯甲酸为1∶2化学计量)对单晶X射线溶液进行了分析。图126显示了4-硝基苯甲酸(左和右)和R-法索拉西坦(中心)。
不受理论的束缚，人们认为，R-法索拉西坦上的两个羰基均充当氢受体，氢供体是4-硝基苯甲酸的羧酸基团，并且4-硝基苯甲酸分子的芳环取向使得存在稳定的π-π相互作用。不同的分子以交替的方式出现，形成薄片。
模拟XRPD图示于图100中，原料的实验图示于图7中(对于I型)和图102中(对于4-硝基苯甲酸)。基于单晶模拟XRPD图，各种峰可用于表征R-法索拉西坦4-硝基苯甲酸的共晶。例如，从约6.5°2θ、约6.7°2θ、约8.9°2θ、约14.5°2θ、约15.6°2θ、约17.9°2θ、约18.6°2θ、约19.8°2θ、约23.4°2θ或约26.4°2θ处的峰中选择的任何一个或多个峰可用于表征这种共晶。在实施例32中通过研磨I型R-法索拉西坦和4-硝基苯甲酸，进一步表征了R-法索拉西坦和4-硝基苯甲酸的共晶。所得XRPD图与如图104中的叠加图所示的模拟图相匹配。
在其他实施方案中，本公开提供了结晶状法索拉西坦2-吲哚-3-乙酸，例如，法索拉西坦和2-吲哚-3-乙酸的共晶。特别地，法索拉西坦可以是R-法索拉西坦。图107是对应于R-法索拉西坦和2-吲哚-3-乙酸的共晶的XRPD图。根据实施例33制备了共晶。通过将I型与2-吲哚-3-乙酸一起研磨制备了共晶。图108是2-吲哚-3-乙酸的XRPD图，图109是叠加图，显示了2-吲哚-3-乙酸、I型R-法索拉西坦一水合物以及R-法索拉西坦和2-吲哚-3-乙酸的共晶的图。图109中的叠加图表明，共晶图不是组成部分的线性组合，因此不是物理混合物。例如，共晶中约11.8°2θ处的峰均不存在于组成部分的XRPD图中。
法索拉西坦和2-吲哚-3-乙酸(例如R-法索拉西坦和2-吲哚-3-乙酸)的共晶可以由从约5.3°2θ、约7.9°2θ、约10.7°2θ、约14.7°2θ、约15.8°2θ、约18.0°2θ、约21.9°2θ、约23.1°2θ和约23.5°2θ处的峰中选择的一个或多个峰表征。此外，可以使用约69℃的起始熔点(例如用DSC测量的熔点)来表征这种共晶。另外，共晶可以由起始熔融温度和XRPD峰的组合表征。例如，约69℃的熔融起始温度可以与从约5.3°2θ、约7.9°2θ、约10.7°2θ、约14.7°2θ、约15.8°2θ、约18.0°2θ、约21.9°2θ、约23.1°2θ和约23.5°2θ处的峰中选择的一个或多个峰一起使用，来表征R-法索拉西坦和2-吲哚-3-乙酸的共晶。与图107基本相同的XRPD图和/或与图111基本相同的DSC热分析图可用于表征法索拉西坦和2-吲哚-3-乙酸(例如R-法索拉西坦和2-吲哚-3-乙酸)的共晶。
法索拉西坦共晶的实验数据来自用法索拉西坦的R-对映异构体进行的实验。因此，所有共晶均用R-法索拉西坦制备，并且R-法索拉西坦是每个共晶中均存在的法索拉西坦的对映体。预期S-对映异构体也将与每个非手性共晶形成剂形成共晶，如R-对映异构体一样。预期S-对映异构体不一定与手性共晶形成剂(例如R-布洛芬)形成共晶。然而，对于非手性共晶形成剂，人们期望S-法索拉西坦共晶具有与R-对映异构体相似的结构和性质特征，例如熔点性能和溶解特征。外消旋法索拉西坦不一定是一样的。它可以与相同非手性共晶形成剂形成共晶，但是如此制得的任何共晶可能具有与R-法索拉西坦共晶不同的结构和性质特征。
本公开还涉及药物组合物，其包含如本文所公开的法索拉西坦的共晶或结晶化合物。这样的药物组合物包含一种或多种药学上可接受的赋形剂和本公开的共晶或结晶材料。这样的药物组合物可以口服施用或配制为以任何有效的常规剂量单位形式递送，包括立即、缓慢和定时释放的口服制剂、肠胃外、局部、鼻、眼、光学(optically)、舌下、直肠、阴道等。
本公开还包括用有效量的本公开的法索拉西坦的共晶、结晶化合物和/或包含所述共晶和/或结晶化合物的药物组合物来治疗人类疾病例如ADHD、22q11.2缺失综合症、焦虑症、行为障碍、Tourette’s综合症和厌食症的方法和用途。在一些实施方案中，患有ADHD、22q11.2缺失综合症、焦虑症、行为障碍、Tourette’s综合症或厌食症的患者在代谢型谷氨酸受体(mGluR)网络基因中具有至少一个拷贝数变异(CNV)(参见例如WO2017/044491的图1-3)。在一些实施方案中，mGluR网络基因选自GRM5、GRM8、GRM7、GRM1、NEGR1、SGTB/NLN、USP24、CNTN4、CTNNA2、LARP7、MC4R、SNCA、CA8。
以下项目提供了许多实施方案，并且是非限制性的：
项目1、法索拉西坦和共晶形成剂的共晶，其中所述共晶形成剂不是酒石酸。
项目2、根据项目1所述的共晶，其中所述共晶形成剂是有机化合物并且包含至少一个选自-NH2、-NO2、烷基或含羰基部分的部分。
项目3、根据项目1或项目2所述的共晶，其中所述法索拉西坦为R-法索拉西坦。
项目4、一种结晶化合物，其包含法索拉西坦和共晶形成剂，其中所述共晶形成剂是芳族化合物。
项目5、一种结晶化合物，其包含R-法索拉西坦和共晶形成剂，其中所述共晶形成剂是芳族化合物。
项目6、根据项目4或项目5所述的结晶化合物，其中所述结晶化合物是共晶。
项目7、法索拉西坦和共晶形成剂的共晶，其中所述共晶形成剂是芳族化合物。
项目8、R-法索拉西坦和共晶形成剂的共晶，其中所述共晶形成剂是芳族化合物。
项目9、根据项目7或项目8所述的共晶，其中所述芳族化合物具有至少一个取代基。
项目10、根据项目9所述的共晶，其中所述至少一个取代基选自-OH、-NH2、烷基、-NO2和含羰基部分。
项目11、根据项目10所述的共晶，其中所述含羰基部分是有机酸部分。
项目12、根据项目11所述的共晶，其中所述有机酸部分选自C1-C4有机酸。
项目13、根据项目12所述的共晶，其中所述有机酸部分是-COOH。
项目14、根据项目10所述的共晶，其中所述至少一个取代基是-OH部分。
项目15、根据项目10所述的共晶，其中所述至少一个取代基选自酯和烷基部分。
项目16、根据项目15所述的共晶，其中所述酯选自C1-C5酯。
项目17、根据项目9-16中任一项所述的共晶，其中所述芳族化合物具有两个取代基。
项目18、根据项目9-16中任一项所述的共晶，其中所述芳族化合物具有三个取代基。
项目19、根据项目9-16中任一项所述的共晶，其中所述芳族化合物具有四个取代基。
项目20、根据项目17所述的共晶，其中有两个取代基，并且每个取代基独立地选自-OH、-NH2、烷基、有机酸、酯和-NO2部分。
项目21、根据项目20所述的共晶，其中第一取代基是有机酸，并且第二取代基选自-OH、-NH2、烷基、有机酸、酯和-NO2部分。
项目22、根据项目21所述的共晶，其中所述第二取代基是-NH2部分。
项目23、根据项目22所述的共晶，其中所述-NH2部分和所述有机酸部分彼此邻位。
项目24、根据项目22所述的共晶，其中所述-NH2部分和所述有机酸部分彼此间位。
项目25、根据项目22所述的共晶，其中所述-NH2部分和所述有机酸部分彼此对位。
项目26、根据项目21所述的共晶，其中所述第二取代基是-NO2部分。
项目27、根据项目26所述的共晶，其中所述-NO2部分和所述有机酸部分彼此邻位。
项目28、根据项目26所述的共晶，其中所述-NO2部分和所述有机酸部分彼此间位。
项目29、根据项目26所述的共晶，其中所述-NO2部分和所述有机酸部分彼此对位。
项目30、根据项目21所述的共晶，其中所述第二取代基是-OH部分。
项目31、根据项目30所述的共晶，其中所述-OH部分和所述有机酸部分彼此邻位。
项目32、根据项目30所述的共晶，其中所述-OH部分和所述有机酸部分彼此间位。
项目33、根据项目30所述的共晶，其中所述-OH部分和所述有机酸部分彼此对位。
项目34、根据项目21所述的共晶，其中所述第二取代基是烷基部分。
项目35、根据项目34所述的共晶，其中所述烷基部分和所述有机酸部分彼此邻位。
项目36、根据项目34所述的共晶，其中所述烷基部分和所述有机酸部分彼此间位。
项目37、根据项目34所述的共晶，其中所述烷基部分和所述有机酸部分彼此对位。
项目38、根据项目21所述的共晶，其中所述第二取代基是有机酸部分。
项目39、根据项目38所述的共晶，其中两个有机酸取代基彼此邻位。
项目40、根据项目38所述的共晶，其中两个有机酸部分彼此间位。
项目41、根据项目38所述的共晶，其中两个有机酸部分彼此对位。
项目42、根据项目21所述的共晶，其中所述第二取代基是酯部分。
项目43、根据项目42所述的共晶，其中所述酯部分和所述有机酸部分彼此邻位。
项目44、根据项目42所述的共晶，其中所述酯部分和所述有机酸部分彼此间位。
项目45、根据项目42所述的共晶，其中所述酯部分和所述有机酸部分彼此对位。
项目46、根据项目18所述的共晶，其中有三个取代基，并且每个取代基独立地选自-OH、-NH2、烷基、有机酸、酯和-NO2部分。
项目47、根据项目46所述的共晶，其中第一取代基是-OH。
项目48、根据项目47所述的共晶，其中第二和第三取代基是-OH。
项目49、根据项目46所述的共晶，其中第一取代基是有机酸部分。
项目50、根据项目49所述的共晶，其中第二和第三取代基是有机酸部分。
项目51、根据项目49-50中任一项所述的共晶，其中所述有机酸部分是-COOH。
项目52、根据项目19所述的共晶，其中有四个取代基，并且每个取代基独立地选自-OH、-NH2、烷基、有机酸、酯和-NO2部分。
项目53、根据项目52所述的共晶，其中第一取代基是酯部分或有机酸部分。
项目54、根据项目53所述的共晶，其中所述酯是甲基酯。
项目55、根据项目53所述的共晶，其中所述酯是乙基酯。
项目56、根据项目53-55中任一项所述的共晶，其中第二取代基是-OH部分。
项目57、根据项目53-55中任一项所述的共晶，其中第二、第三和第四取代基各自为-OH部分。
项目58、根据项目7-22中任一项所述的共晶，其中所述芳族化合物是多环的。
项目59、根据项目26、30、34、42、46和49-57中任一项所述的共晶，其中所述芳族化合物是多环的。
项目60、根据项目58-59中任一项所述的共晶，其中多环芳族化合物是两个六元环。
项目61、根据项目58-59中任一项所述的共晶，其中多环芳族化合物是一个六元环和一个五元环。
项目62、根据项目7-61中任一项所述的共晶，其中所述芳族化合物的环原子都是碳。
项目63、根据项目7-61中任一项所述的共晶，其中所述芳族化合物的至少一个环原子不是碳。
项目64、根据项目63所述的共晶，其中至少一个环原子是氮。
项目65、根据项目58-59中任一项所述的共晶，其中在多环芳族化合物上有一个取代基。
项目66、根据项目65所述的共晶，其中所述取代基选自C1-C4有机酸部分。
项目67、根据项目66所述的共晶，其中酸是C2酸部分。
项目68、根据项目4-5中任一项所述的结晶化合物，其中所述芳族化合物被取代。
项目69、根据项目68所述的结晶化合物，其中有至少一个取代基。
项目70、根据项目69所述的结晶化合物，其中所述至少一个取代基选自-OH、-NH2、烷基、-NO2和含羰基部分。
项目71、根据项目70所述的结晶化合物，其中所述至少一个取代基是有机酸部分。
项目72、根据项目71所述的结晶化合物，其中所述有机酸选自C1-C4有机酸部分。
项目73、根据项目72所述的结晶化合物，其中所述有机酸部分是-COOH。
项目74、根据项目70所述的结晶化合物，其中所述至少一个取代基是-OH部分。
项目75、根据项目70所述的结晶化合物，其中所述至少一个取代基选自酯和烷基部分。
项目76、根据项目75所述的结晶化合物，其中所述酯选自C1-C4酯。
项目77、根据项目69-76中任一项所述的结晶化合物，其中所述芳族化合物具有两个取代基。
项目78、根据项目69-76中任一项所述的结晶化合物，其中所述芳族化合物具有三个取代基。
项目79、根据项目69-76中任一项所述的结晶化合物，其中所述芳族化合物具有四个取代基。
项目80、根据项目77所述的结晶化合物，其中有两个取代基，并且每个取代基独立地选自-OH、-NH2、烷基、有机酸、酯和-NO2部分。
项目81、根据项目80所述的结晶化合物，其中第一取代基是有机酸，并且第二取代基选自-OH、-NH2、烷基、有机酸、酯和-NO2部分。
项目82、根据项目81所述的结晶化合物，其中所述第二取代基是-NH2部分。
项目83、根据项目80所述的结晶化合物，其中所述-NH2部分和所述有机酸部分彼此邻位。
项目84、根据项目80所述的结晶化合物，其中所述-NH2部分和所述有机酸部分彼此间位。
项目85、根据项目80所述的结晶化合物，其中所述-NH2部分和所述有机酸部分彼此对位。
项目86、根据项目81所述的结晶化合物，其中所述第二取代基是-NO2部分。
项目87、根据项目86所述的结晶化合物，其中所述-NO2部分和所述有机酸部分彼此邻位。
项目88、根据项目86所述的结晶化合物，其中所述-NO2部分和所述有机酸部分彼此间位。
项目89、根据项目86所述的结晶化合物，其中所述-NO2部分和所述有机酸部分彼此对位。
项目90、根据项目81所述的结晶化合物，其中所述第二取代基是-OH部分。
项目91、根据项目90所述的结晶化合物，其中所述-OH部分和所述有机酸部分彼此邻位。
项目92、根据项目90所述的结晶化合物，其中所述-OH部分和所述有机酸部分彼此间位。
项目93、根据项目90所述的结晶化合物，其中所述-OH部分和所述有机酸部分彼此对位。
项目94、根据项目81所述的结晶化合物，其中所述第二取代基是烷基部分。
项目95、根据项目94所述的结晶化合物，其中所述烷基部分和所述有机酸部分彼此邻位。
项目96、根据项目94所述的结晶化合物，其中所述烷基部分和所述有机酸部分彼此间位。
项目97、根据项目94所述的结晶化合物，其中所述烷基部分和所述有机酸部分彼此对位。
项目98、根据项目81所述的结晶化合物，其中所述第二取代基是有机酸部分。
项目99、根据项目98所述的结晶化合物，其中两个有机酸部分彼此邻位。
项目100、根据项目98所述的结晶化合物，其中两个有机酸部分彼此间位。
项目101、根据项目98所述的结晶化合物，其中两个有机酸部分彼此对位。
项目102、根据项目81所述的结晶化合物，其中所述第二取代基是酯部分。
项目103、根据项目102所述的结晶化合物，其中所述酯部分和所述有机酸部分彼此邻位。
项目104、根据项目102所述的结晶化合物，其中所述酯部分和所述有机酸部分彼此间位。
项目105、根据项目102所述的结晶化合物，其中所述酯部分和所述有机酸部分彼此对位。
项目106、根据项目77-78中任一项所述的结晶化合物，其中有三个取代基，并且每个取代基独立地选自-OH、-NH2、烷基、有机酸、酯和-NO2部分。
项目107、根据项目106所述的结晶化合物，其中第一取代基是-OH部分。
项目108、根据项目107所述的结晶化合物，其中第二和第三取代基是–OH部分。
项目109、根据项目106所述的结晶化合物，其中第一取代基是有机酸部分。
项目110、根据项目106所述的结晶化合物，其中第二和第三取代基是有机酸部分。
项目111、根据项目109-110中任一项所述的结晶化合物，其中所述有机酸部分是-COOH。
项目112、根据项目77-79中任一项所述的结晶化合物，其中有四个取代基，并且每个取代基独立地选自-OH、-NH2、烷基、有机酸、酯和-NO2部分。
项目113、根据项目112所述的结晶化合物，其中第一取代基是酯。
项目114、根据项目113所述的结晶化合物，其中所述酯是甲基酯。
项目115、根据项目113所述的结晶化合物，其中所述酯是乙基酯。
项目116、根据项目113-115中任一项所述的结晶化合物，其中第二取代基是-OH部分。
项目117、根据项目113-115中任一项所述的结晶化合物，其中第二、第三和第四取代基各自为-OH部分。
项目118、根据项目4-5中任一项所述的结晶化合物，其中所述芳族化合物是多环的。
项目119、根据项目68-90中任一项所述的结晶化合物，其中所述芳族化合物是多环的。
项目120、根据项目118-119中任一项所述的结晶化合物，其中多环芳族是两个六元环。
项目121、根据项目118-119中任一项所述的结晶化合物，其中多环芳族是一个六元环和一个五元环。
项目122、根据项目4-5或68-121中任一项所述的结晶化合物，其中所述芳族化合物的环原子都是碳。
项目123、根据项目4-5或68-121中任一项所述的结晶化合物，其中至少一个环原子不是碳。
项目124、根据项目123所述的结晶化合物，其中至少一个环原子是氮。
项目125、根据项目118-124中任一项所述的结晶化合物，其中在多环芳族化合物上有一个取代基。
项目126、根据项目125所述的结晶化合物，其中所述取代基选自C1-C4有机酸部分。
项目127、根据项目126所述的结晶化合物，其中所述有机酸部分是C2酸。
项目128、一种结晶化合物，其包含法索拉西坦和4-氨基苯甲酸。
项目129、根据项目128所述的结晶化合物，其中所述法索拉西坦为R-法索拉西坦。
项目130、法索拉西坦和4-氨基苯甲酸的共晶。
项目131、R-法索拉西坦和4-氨基苯甲酸的共晶。
项目132、根据项目130所述的共晶，其中法索拉西坦与4-氨基苯甲酸的化学计量比为约1：1。
项目133、根据项目130所述的共晶，其中，在共晶的晶胞中，法索拉西坦与4-氨基苯甲酸的摩尔比为1：1。
项目134、根据项目131所述的共晶，其中R-法索拉西坦与4-氨基苯甲酸的化学计量比为约1：1。
项目135、根据项目131所述的共晶，其中，在共晶的晶胞中，R-法索拉西坦与4-氨基苯甲酸的摩尔比为1：1。
项目136、根据项目131或134-135中任一项所述的共晶，其中所述共晶的X射线粉末衍射图包括约6.5°2θ处的峰。
项目137、根据项目131或134-135中任一项所述的共晶，其中所述共晶的X射线粉末衍射图包括约10.5°2θ处的峰。
项目138、根据项目131或134-135中任一项所述的共晶，其中所述共晶的X射线粉末衍射图包括约11.3°2θ处的峰。
项目139、根据项目131或134-135中任一项所述的共晶，其中所述共晶的X射线粉末衍射图包括约12.0°2θ处的峰。
项目140、根据项目131或134-135中任一项所述的共晶，其中所述共晶的X射线粉末衍射包括一个或多个峰，所述一个或多个峰选自约6.5°2θ、约10.5°2θ、约11.3°2θ和约12.0°2θ处的峰。
项目141、根据项目131或134-135中任一项所述的共晶，其中所述共晶的X射线粉末衍射图包括一个或多个峰，所述一个或多个峰选自约6.5°2θ、约10.5°2θ、约11.3°2θ、约12.0°2θ、约13.4°2θ、约13.7°2θ、约17.4°2θ、约18.1°2θ、约18.7°2θ、约19.6°2θ、约20.6°2θ、约21.1°2θ、约21.4°2θ、约22.8°2θ、约23.2°2θ和约23.7°2θ处的峰。
项目142、根据项目131或134-135中任一项所述的共晶，其中所述共晶的熔融温度为约114℃。
项目143、根据项目142所述的共晶，其中起始熔融温度通过差示扫描量热法测量。
项目144、根据项目131或134-135中任一项所述的共晶，其中所述共晶的X射线粉末衍射图包括约6.5°2θ处的峰，并且起始熔融温度为约114℃。
项目145、根据项目131或134-135中任一项所述的共晶，其中所述共晶的X射线粉末衍射图包括约10.5°2θ处的峰，并且起始熔融温度为约114℃。
项目146、根据项目131或134-135中任一项所述的共晶，其中所述共晶的X射线粉末衍射图包括约11.3°2θ处的峰，并且起始熔融温度为约114℃。
项目147、根据项目131或134-135中任一项所述的共晶，其中所述共晶的X射线粉末衍射图包括约12.0°2θ处的峰，并且起始熔融温度为约114℃。
项目148、根据项目131或134-135中任一项所述的共晶，其中所述共晶的X射线粉末衍射图包括在6.5°2θ、约10.5°2θ、约11.3°2θ或约12.0°2θ处的一个或多个峰，并且起始熔融温度为约114℃。
项目149、根据项目131或134-135中任一项所述的共晶，其中所述共晶的X射线粉末衍射图包括一个或多个峰，所述一个或多个峰选自约6.5°2θ、约10.5°2θ、约11.3°2θ、约12.0°2θ、约13.4°2θ、约13.7°2θ、约17.4°2θ、约18.1°2θ、约18.7°2θ、约19.6°2θ、约20.6°2θ、约21.1°2θ、约21.4°2θ、约22.8°2θ、约23.2°2θ和约23.7°2θ处的峰，并且所述共晶的起始熔融温度为约114℃。
项目150、根据项目131或134-135中任一项所述的共晶，其中所述共晶的X射线粉末衍射图与图1基本上相同。
项目151、根据项目131或134-135中任一项所述的共晶，其中差示扫描量热法热分析图与图4基本上相同。
项目152、根据项目130所述的共晶，其中所述法索拉西坦为S-法索拉西坦。
项目153、一种药物组合物，其包含法索拉西坦和4-氨基苯甲酸的共晶和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
项目154、根据项目153所述的药物组合物，其中所述法索拉西坦为R-法索拉西坦。
项目155、根据项目153所述的药物组合物，其中所述药物组合物的X射线粉末衍射图包括约6.5°2θ处的峰。
项目156、根据项目154所述的药物组合物，其中X射线粉末衍射图包括一个或多个峰，所述一个或多个峰选自约6.5°2θ、约10.5°2θ、约11.3°2θ、约12.0°2θ、约13.4°2θ、约13.7°2θ、约17.4°2θ、约18.1°2θ、约18.7°2θ、约19.6°2θ、约20.6°2θ、约21.1°2θ、约21.4°2θ、约22.8°2θ、约23.2°2θ和约23.7°2θ处的峰。
项目157、根据项目154所述的药物组合物，其中R-法索拉西坦共晶的起始熔点温度约为114℃。
项目158、一种结晶化合物，其包含法索拉西坦和均苯三酸。
项目159、根据项目158所述的结晶化合物，其中所述法索拉西坦为R-法索拉西坦。
项目160、法索拉西坦和均苯三酸的共晶。
项目161、R-法索拉西坦和均苯三酸的共晶。
项目162、根据项目160所述的共晶，其中法索拉西坦与均苯三酸的化学计量比为约1：1。
项目163、根据项目160所述的共晶，其中，在共晶的晶胞中，法索拉西坦与均苯三酸的摩尔比为1：1。
项目164、根据项目161所述的共晶，其中R-法索拉西坦与均苯三酸的化学计量比为约1：1。
项目165、根据项目161所述的共晶，其中，在共晶的晶胞中，R-法索拉西坦与均苯三酸的摩尔比为1：1。
项目166、根据项目161或164-165中任一项所述的共晶，其中所述共晶的X射线粉末衍射图包括约9.7°2θ处的峰。
项目167、根据项目161或164-165中任一项所述的共晶，其中所述共晶的X射线粉末衍射图包括一个或多个峰，所述一个或多个峰选自约9.7°2θ、约10.9°2θ、约2°2θ、约11.4°2θ、约14.6°2θ、约16.5°2θ、约17.5°2θ、约18.6°2θ、约2°2θ、约19.4°2θ、约2°2θ、约19.8°2θ、约21.8°2θ、约23.5°2θ、约26.7°2θ和约27.3°2θ处的峰。
项目168、根据项目161或164-165中任一项所述的共晶，其中所述共晶的起始熔融温度为约96℃。
项目169、根据项目168所述的共晶，其中所述共晶的X射线粉末衍射图包括一个或多个峰，所述一个或多个峰选自约9.7°2θ、约10.9°2θ、约2°2θ、约11.4°2θ、约14.6°2θ、约16.5°2θ、约17.5°2θ、约18.6°2θ、约2°2θ、约19.4°2θ、约2°2θ、约19.8°2θ、约21.8°2θ、约23.5°2θ、约26.7°2θ和约27.3°2θ处的峰。
项目170、根据项目161或164-165中任一项所述的共晶，其中所述共晶的X射线粉末衍射图与图51基本上相同。
项目171、根据项目161或164-165中任一项所述的共晶，其中所述共晶的DSC热分析图与图54基本上相同。
项目172、一种结晶化合物，其包含R-法索拉西坦和R-布洛芬。
项目173、R-法索拉西坦和R-布洛芬的共晶。
项目174、根据项目173所述的共晶，其中R-法索拉西坦与R-布洛芬的化学计量比为约1：1。
项目175、根据项目173所述的共晶，其中，在共晶的晶胞中，R-法索拉西坦与R-布洛芬的摩尔比为1：1。
项目176、根据项目173-175中任一项所述的共晶，其中所述共晶的X射线粉末衍射图包括一个或多个峰，所述一个或多个峰选自约5.6°2θ、约10.5°2θ、约11.2°2θ、约12.3°2θ、约17.4°2θ、约20.1°2θ和约20.6°2θ处的峰。
项目177、根据项目173-175中任一项所述的共晶，其中所述共晶的起始熔融温度为约115℃。
项目178、根据项目176所述的共晶，其中所述共晶的起始熔融温度为约115℃。
项目179、根据项目173-175中任一项所述的共晶，其X射线粉末衍射图与图57基本上相同。
项目180、根据项目173-175中任一项所述的共晶，其DSC热分析图与图61基本上相同。
项目181、一种结晶化合物，其包含法索拉西坦和间苯三酚。
项目182、根据项目181所述的结晶化合物，其中所述法索拉西坦为R-法索拉西坦。
项目183、法索拉西坦和间苯三酚的一水合物共晶。
项目184、R-法索拉西坦和间苯三酚的一水合物共晶。
项目185、根据项目183所述的共晶，其中法索拉西坦：间苯三酚：水的化学计量比为约1∶1∶1。
项目186、根据项目183所述的共晶，其中，在共晶的晶胞中，法索拉西坦：间苯三酚：水的摩尔比为1：1：1。
项目187、根据项目184所述的共晶，其中R-法索拉西坦与间苯三酚的化学计量比为约1：1。
项目188、根据项目184所述的共晶，其中，在共晶的晶胞中，R-法索拉西坦与间苯三酚的摩尔比为1：1。
项目189、根据项目184或187-188中任一项所述的共晶，其中所述共晶的X射线粉末衍射图具有一个或多个峰，所述一个或多个峰选自约6.9°2θ、约10.3°2θ、约15.3°2θ、约16.2°2θ、约17.3°2θ、约21.6°2θ、约22.6°2θ和约25.3°2θ处的峰。
项目190、根据项目184或187-188中任一项所述的共晶，其起始熔融温度为约58℃。
项目191、根据项目189所述的共晶，其起始熔融温度为约58℃。
项目192、根据项目184或187-188中任一项所述的共晶，其X射线粉末衍射图与图72基本上相同。
项目193、一种结晶化合物，其包含法索拉西坦和甲基-3,4,5-三羟基苯甲酸酯。
项目194、根据项目193所述的结晶化合物，其中所述法索拉西坦为R-法索拉西坦。
项目195、法索拉西坦和甲基-3,4,5-三羟基苯甲酸酯的一水合物共晶。
项目196、R-法索拉西坦和甲基-3,4,5-三羟基苯甲酸酯的一水合物共晶。
项目197、根据项目195所述的共晶，其中法索拉西坦与甲基-3,4,5-三羟基苯甲酸酯的化学计量比为约1：1。
项目198、根据项目195所述的共晶，其中，在共晶的晶胞中，法索拉西坦与甲基-3,4,5-三羟基苯甲酸酯的摩尔比为1：1。
项目199、根据项目196所述的共晶，其中R-法索拉西坦与甲基-3,4,5-三羟基苯甲酸酯的化学计量比为约1：1。
项目200、根据项目196所述的共晶，其中，在共晶的晶胞中，R-法索拉西坦与甲基-3,4,5-三羟基苯甲酸酯的摩尔比为1：1。
项目201、根据项目196或199-200中任一项所述的共晶，其中所述共晶的X射线粉末衍射图包含一个或多个峰，所述一个或多个峰选自约5.7°2θ、约10.6°2θ、约11.3°2θ、约12.7°2θ、约16.6°2θ、约18.9°2θ、约20.6°2θ、约24.3°2θ和约25.0°2θ处的峰。
项目202、根据项目196或199-200中任一项所述的共晶，其中所述共晶的X射线粉末衍射图与图75基本上相同。
项目203、一种结晶化合物，其包含法索拉西坦和没食子酸乙酯。
项目204、根据项目203所述的结晶化合物，其中所述法索拉西坦为R-法索拉西坦。
项目205、法索拉西坦和没食子酸乙酯的共晶。
项目206、R-法索拉西坦和没食子酸乙酯的共晶。
项目207、根据项目205所述的共晶，其中法索拉西坦与没食子酸乙酯的化学计量比为约1：1或约1：2。
项目208、根据项目205所述的共晶，其中，在共晶的晶胞中，法索拉西坦与没食子酸乙酯的摩尔比为1:1或1：2。
项目209、根据项目206所述的共晶，其中R-法索拉西坦与没食子酸乙酯的化学计量比为约1：1或约1：2。
项目210、根据项目206所述的共晶，其中，在共晶的晶胞中，R-法索拉西坦与没食子酸乙酯的摩尔比为1:1或1：2。
项目211、根据项目206或209-210中任一项所述的共晶，其中所述共晶的X射线粉末衍射图包含一个或多个峰，所述一个或多个峰选自约5.8°2θ、约11.3°2θ、约12.4°2θ、约15.5°2θ、约15.8°2θ、约18.2°2θ、约19.4°2θ、约22.0°2θ和约24.8°2θ处的峰，其中，在晶胞中，R-法索拉西坦与没食子酸乙酯的摩尔比为1:1，或者法索拉西坦与没食子酸乙酯的化学计量比为约1：1。
项目212、根据项目211所述的共晶，其中，在晶胞中，R-法索拉西坦与没食子酸乙酯的摩尔比为1：1。
项目213、根据项目211所述的共晶，其中所述共晶的起始熔融温度为约112℃。
项目214、根据项目212所述的共晶，其中所述共晶的起始熔点温度为约112℃。
项目215、根据项目206所述的共晶，其中所述共晶的X射线粉末衍射图包括一个或多个峰，所述一个或多个峰选自约5.8°2θ、约7.2°2θ、约14.8°2θ、约20.4°2θ、约21.9°2θ和约23.5°2θ处的峰，其中，在共晶的晶胞中，R-法索拉西坦与没食子酸乙酯的摩尔比为1：2。
项目216、根据项目206所述的共晶，其中所述共晶的X射线粉末衍射图包括一个或多个峰，所述一个或多个峰选自约5.8°2θ、约7.2°2θ、约14.8°2θ、约20.4°2θ、约21.9°2θ和约23.5°2θ处的峰，其中R-法索拉西坦与没食子酸乙酯的化学计量比为约1：2。
项目217、一种二水合物共晶，其中法索拉西坦与没食子酸乙酯的化学计量比为约1：2。
项目218、一种二水合物共晶，其中，在共晶的晶胞中，法索拉西坦与没食子酸乙酯的摩尔比为1：2。
项目219、根据项目217-218中任一项所述的二水合物共晶，其中所述共晶的X射线粉末衍射图包括一个或多个峰，所述一个或多个峰选自约8.8°2θ、约11.2°2θ、约19.4°2θ、约19.9°2θ和约24.1°2θ处的峰。
项目220、根据项目217-219中任一项所述的共晶，其中，通过DSC测得，所述共晶的起始熔融温度为约106℃。
项目221、根据项目206或209-210中任一项所述的共晶，其中所述共晶的X射线粉末衍射图与图79基本上相同。
项目222、根据项目206或209-210中任一项所述的共晶，其中所述共晶的X射线粉末衍射图与图86基本上相同。
项目223、根据项目217-218中任一项所述的共晶，其中所述共晶的X射线粉末衍射图与图88基本上相同。
项目224、根据项目217-218中任一项所述的共晶，其中所述法索拉西坦为R-法索拉西坦。
项目225、一种结晶化合物，其包含法索拉西坦和邻苯二甲酸。
项目226、根据项目225所述的结晶化合物，其中所述法索拉西坦为R-法索拉西坦。
项目227、法索拉西坦和邻苯二甲酸的共晶。
项目228、R-法索拉西坦和邻苯二甲酸的共晶。
项目229、根据项目227所述的共晶，其中法索拉西坦与邻苯二甲酸的化学计量比为约1：1。
项目230、根据项目227所述的共晶，其中，在共晶的晶胞中，法索拉西坦与邻苯二甲酸的摩尔比为1：1。
项目231、根据项目228所述的共晶，其中R-法索拉西坦与邻苯二甲酸的化学计量比为约1：1。
项目232、根据项目228所述的共晶，其中，在共晶的晶胞中，R-法索拉西坦与邻苯二甲酸的摩尔比为1：1。
项目233、根据项目228或231-232中任一项所述的共晶，其中所述共晶的X射线粉末衍射图包括一个或多个峰，所述一个或多个峰选自约6.1°2θ、约12.4°2θ、约15.1°2θ、约15.8°2θ、约18.1°2θ、约19.9°2θ和约23.3°2θ处的峰。
项目234、根据项目228或231-232中任一项所述的共晶，其中所述共晶的X射线粉末衍射图与图64基本上相同。
项目235、一种结晶化合物，其包含法索拉西坦和6-羟基-2-萘甲酸。
项目236、根据项目235所述的结晶化合物，其中所述法索拉西坦为R-法索拉西坦。
项目237、法索拉西坦和6-羟基-2-萘甲酸的共晶。
项目238、R-法索拉西坦和6-羟基-2-萘甲酸的共晶。
项目239、根据项目238所述的共晶，其中所述共晶的X射线粉末衍射图包括约11.2°2θ处的峰。
项目240、根据项目238所述的共晶，其中所述共晶的X射线粉末衍射图包含一个或多个峰，所述一个或多个峰选自约11.2°2θ、约14.9°2θ、约15.7°2θ、约20.1°2θ、约21.1°2θ、约23.6°2θ、约24.1°2θ、约25.0°2θ和约25.5°2θ处的峰。
项目241、根据项目238-240中任一项所述的共晶，其中所述共晶的起始熔融温度为约120℃。
项目242、根据项目238或241所述的共晶，其中所述共晶的X射线粉末衍射图与图93基本上相同。
项目243、根据项目238-240或242中任一项所述的共晶，其中所述共晶的DSC热分析图与图97基本上相同。
项目244、一种结晶化合物，其包含法索拉西坦和4-硝基苯甲酸。
项目245、根据项目244所述的结晶化合物，其中所述法索拉西坦为R-法索拉西坦。
项目246、法索拉西坦和4-硝基苯甲酸的共晶。
项目247、R-法索拉西坦和4-硝基苯甲酸的共晶。
项目248、根据项目246所述的共晶，其中法索拉西坦与4-硝基苯甲酸的化学计量比为约1：2。
项目249、根据项目246所述的共晶，其中，在共晶的晶胞中，法索拉西坦与4-硝基苯甲酸的摩尔比为1：2。
项目250、根据项目247所述的共晶，其中R-法索拉西坦与4-硝基苯甲酸的化学计量比为约1：2。
项目251、根据项目247所述的共晶，其中，在共晶的晶胞中，R-法索拉西坦与4-硝基苯甲酸的摩尔比为1：2。
项目252、根据项目247或250-251中任一项所述的共晶，其中所述共晶的X射线粉末衍射图包含一个或多个峰，所述一个或多个峰选自约6.5°2θ、约6.7°2θ、约8.9°2θ、约14.5°2θ、约15.6°2θ、约17.9°2θ、约18.6°2θ、约19.8°2θ、约23.4°2θ和约26.4°2θ处的峰。
项目253、根据项目247或250-251中任一项所述的共晶，其中所述共晶的X射线粉末衍射图与图100基本上相同。
项目254、根据项目247或250-253中任一项所述的共晶，其中所述共晶的起始熔融温度为约146℃。
项目255、根据项目247或250-253中任一项所述的共晶，其中所述共晶的DSC热分析图与图105基本上相同。
项目256、一种结晶化合物，其包含法索拉西坦和2-吲哚-3-乙酸。
项目257、根据项目256所述的结晶化合物，其中所述法索拉西坦为R-法索拉西坦。
项目258、法索拉西坦和2-吲哚-3-乙酸的共晶。
项目259、R-法索拉西坦和2-吲哚-3-乙酸的共晶。
项目260、根据项目259所述的共晶，其中所述共晶的X射线粉末衍射图包括约11.8°2θ处的峰。
项目261、根据项目259所述的共晶，其中所述共晶的X射线粉末衍射图包含一个或多个峰，所述一个或多个峰选自约5.3°2θ、约7.9°2θ、约10.7°2θ、约11.8°2θ、约14.7°2θ、约15.8°2θ、约18.0°2θ、约21.9°2θ、约23.1°2θ和约23.5°2θ处的峰。
项目262、根据项目259-261中任一项所述的共晶，其中所述共晶的起始熔融温度为约69℃。
项目263、根据项目259所述的共晶，其中所述共晶的X射线粉末衍射图与图107基本上相同。
项目264、根据项目259-261或263中任一项所述的共晶，其中所述共晶的DSC热分析图与图111基本上相同。
项目265、根据项目1所述的共晶，其中所述共晶形成剂是非芳族的并且包含选自-NH2、-NO2、有机酸如-COOH、-C(＝O)-X、-C(＝O)-OR1的至少一个部分，其中R1是烷基，并且X是含氮部分。
项目266、根据项目265所述的共晶，其中R1是C1至C12烷基。
项目267、根据项目265或266所述的共晶，其中非芳族共晶形成剂包含至少一个NH2。
项目268、根据项目265-267中任一项所述的共晶，其中非芳族共晶形成剂包含两个NH2部分。
项目269、根据项目265-268中任一项所述的共晶，其中所述法索拉西坦为R-法索拉西坦。
项目270、根据项目1所述的共晶，其中所述共晶形成剂是非芳族的并且包含至少一个-C(O)NR2R3部分，其中R2和R3独立地选自H、烷基、取代的烷基和C1至C5醇。
项目271、根据项目270所述的共晶，其中所述共晶形成剂含有一个-C(O)NR2R3部分。
项目272、根据项目270-271中任一项所述的共晶，其中烷基和取代的烷基各自独立地包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳。
项目273、根据项目272所述的共晶，其中取代的烷基被卤素或腈中的至少一个取代。
项目274、根据项目273所述的共晶，其中卤素是溴。
项目275、根据项目270-274中任一项所述的共晶，其中所述醇为C2醇。
项目276、根据项目270-274中任一项所述的共晶，其中所述烷基是C11烷基。
项目277、根据项目1所述的共晶，其中所述共晶形成剂是非芳族的并且包含至少一个-C(O)NX部分，其中X是＝N-R4，其中R4是含羰基部分。
项目278、根据项目277所述的共晶，其中所述含羰基部分是酰胺。
项目279、根据项目270-278中任一项所述的共晶，其中所述法索拉西坦为R-法索拉西坦。
项目280、一种结晶化合物，其包含法索拉西坦和尿素。
项目281、根据项目280所述的结晶化合物，其中所述法索拉西坦为R-法索拉西坦。
项目282、法索拉西坦和尿素的共晶。
项目283、R-法索拉西坦和尿素的共晶。
项目284、根据项目282所述的共晶，其中法索拉西坦与尿素的化学计量比为约1：1。
项目285、根据项目282所述的共晶，其中，在共晶的晶胞中，法索拉西坦与尿素的摩尔比为1：1。
项目286、根据项目283所述的共晶，其中R-法索拉西坦与尿素的化学计量比为约1：1。
项目287、根据项目283所述的共晶，其中，在共晶的晶胞中，R-法索拉西坦与尿素的摩尔比为1：1。
项目288、根据项目283或286-287中任一项所述的共晶，其中所述共晶的X射线粉末衍射图包括约10.4°2θ处的峰。
项目289、根据项目283或286-287中任一项所述的共晶，其中所述共晶的X射线粉末衍射图包括约14.0°2θ或14.1°2θ处的峰。
项目290、根据项目283或286-287中任一项所述的共晶，其中所述共晶的X射线粉末衍射图包括约10.8°2θ处的峰。
项目291、R-法索拉西坦和尿素的共晶的A型。
项目292、根据项目282-290中任一项所述的R-法索拉西坦和尿素的A型共晶。
项目293、根据项目291所述的共晶，其中所述共晶的X射线粉末衍射图包括约12.2°2θ处的峰。
项目294、根据项目291所述的共晶，其中所述共晶的X射线粉末衍射图包括约16.1°2θ处的峰。
项目295、根据项目291所述的共晶，其中所述共晶的X射线粉末衍射图包括约12.2°θ处的一个峰，和选自约10.4°2θ、约10.8°2θ、约14.1°2θ、约16.1°2θ、约18.9°2θ、约22.3°2θ和约22.9°2θ处的峰的一个或多个峰。
项目296、根据项目291所述的共晶，其中所述共晶的X射线粉末衍射图包括约16.1°2θ处的一个峰，和选自约10.4°2θ、约10.8°2θ、约12.2°2θ、约14.1°2θ、约18.9°2θ、约22.3°2θ和约22.9°2θ处的峰的一个或多个峰。
项目297、根据项目291所述的共晶，其X射线粉末衍射图与图44基本上相同。
项目298、根据项目291或293-297中任一项所述的共晶，其中所述共晶的熔融起始温度为约91℃。
项目299、根据项目298所述的共晶，其中所述熔融温度用DSC测量。
项目300、根据项目299所述的共晶，其中所述共晶的DSC热分析图与图47基本相同。
项目301、根据项目282所述的共晶，其中所述法索拉西坦为S-法索拉西坦。
项目302、一种药物组合物，其包含法索拉西坦和尿素的共晶和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
项目303、根据项目302所述的药物组合物，其中所述法索拉西坦为R-法索拉西坦。
项目304、根据项目302-303中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物的X射线粉末衍射图包括约10.4°2θ处的峰。
项目305、根据项目302-304中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物包含项目295或296中任一项的共晶。
项目306、根据项目302-305中任一项所述的药物组合物，其中R-法索拉西坦共晶的起始熔点温度约为91℃。
项目307、R-法索拉西坦和尿素的共晶的B型。
项目308、根据项目307所述的共晶，其中R-法索拉西坦与尿素的化学计量为约1：1。
项目309、根据项目307所述的共晶，其中，在共晶的晶胞中，R-法索拉西坦与尿素的摩尔比为1：1。
项目310、根据项目307-309中任一项所述的共晶，其中所述共晶的X射线粉末衍射图包括约11.4°2θ处的峰。
项目311、根据项目307-309中任一项所述的共晶，其中所述共晶的X射线粉末衍射图包括约17.5°2θ处的峰。
项目312、根据项目307-309中任一项所述的共晶，其中所述共晶的X射线粉末衍射图包括至少两个峰，所述至少两个峰选自约14.0°2θ、约14.5°2θ和约14.9°2θ处的峰。
项目313、根据项目307-309中任一项所述的共晶，其中所述共晶的X射线粉末衍射图包括约14.5°2θ和约14.9°2θ处的峰。
项目314、根据项目307-309中任一项所述的共晶，其中所述共晶的X射线粉末衍射图包括约14.5°2θ处的峰。
项目315、根据项目307-309中任一项所述的共晶，其中所述共晶的X射线粉末衍射图包括约14.9°2θ处的峰。
项目316、根据项目307-309中任一项所述的共晶，其中所述共晶的X射线粉末衍射图包括一个或多个峰，所述一个或多个峰选自约11.4°2θ、约14.0°2θ、约14.5°2θ、约14.9°2θ和约17.5°2θ处的峰。
项目317、根据项目307-309中任一项所述的共晶，其中所述共晶的X射线粉末衍射图包括约11.4°2θ处的一个峰，和选自约10.4°2θ、约14.0°2θ、约14.5°2θ、约14.9°2θ、约17.5°2θ、约18.4°2θ、约18.7°2θ、约19.4°2θ、约20.1°2θ和约21.1°2θ处的峰的一个或多个峰。
项目318、根据项目307-317中任一项所述的共晶，其中所述共晶的起始熔点为约102℃。
项目319、根据项目318所述的共晶，其中所述起始熔点由DSC确定。
项目320、根据项目307-309或318-319中任一项所述的共晶，其中所述共晶的X射线粉末衍射图与图37基本上相同。
项目321、根据项目307至317或320中任一项所述的共晶，其中所述共晶差示扫描量热法热分析图与图40基本上相同。
项目322、一种药物组合物，其包含法索拉西坦和尿素的B型共晶和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
项目323、根据项目322所述的药物组合物，其中所述法索拉西坦为R-法索拉西坦。
项目324、根据项目322-323中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物的X射线粉末衍射图包括约11.4°2θ处的峰。
项目325、根据项目322-323中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物的X射线粉末衍射图包含一个或多个峰，其中所述共晶的X射线粉末衍射图包括约11.4°2θ处的一个峰，和选自约10.4°2θ、约14.0°2θ、约14.5°2θ、约14.9°2θ、约17.5°2θ、约18.4°2θ、约18.7°2θ、约19.4°2θ、约20.1°2θ和约21.1°2θ处的峰的一个或多个峰。
项目326、根据项目322-325中任一项所述的药物组合物，其中R-法索拉西坦共晶的起始熔点温度约为102℃。
项目327、项目1所述的共晶，其中所述共晶形成剂包含至少一个羧酸官能团。
项目328、根据项目327所述的共晶，其中所述法索拉西坦与所述共晶形成剂的羧酸官能团形成式II合成子。
项目329、根据项目1所述的共晶，其中所述共晶形成剂包含选自氧、氮、-NH、烷基和-(O)COR5的至少一个官能团，其中R5选自氢或烷基，例如C1至C5烷基。
项目330、根据项目329所述的共晶，其中所述法索拉西坦与所述共晶形成剂形成式III合成子。
项目331、根据项目330所述的共晶，其中Y选自氧、氮、-NH和–(O)COR5，其中R5选自取代或未取代的烷基以及取代或未取代的芳基。
项目332、根据项目331所述的共晶，其中Y是–(O)COR5，其中R5为取代或未取代的烷基。
项目333、根据项目7-22、26、30、34、42、46或49-57中任一项所述的共晶，其中所述芳族化合物包含与非芳族环状部分稠合的芳族环。
项目334、根据项目333所述的共晶，其中至少一个非芳族环状部分是部分饱和的。
项目335、根据项目333所述的共晶，其中至少有两个非芳族环状部分。
项目336、根据项目333所述的共晶，其中至少一个非芳族环状部分不与芳族部分共享环原子。
项目337、一种药物组合物，其包含项目4-6、68-129、158-159、172、181-182、193-194、203-204、225-226、235-236、244-245、256-257或280-281中任一项所述的结晶化合物，或项目1-3、7-67、130-152、160-171、173-180、183-192、195-202、205-224、227-234、237-243、246-255、258-279、282-301、307-321或327-336中任一项所述的共晶，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
项目338、项目4-6、68-129、158-159、172、181-182、193-194、203-204、225-226、235-236、244-245、256-257或280-281中任一项所述的结晶化合物、项目1-3、7-67、130-152、160-171、173-180、183-192、195-202、205-224、227-234、237-243、246-255、258-279、282-301、307-321或327-336中任一项所述的共晶或项目153-157、302-306、322-326或337中任一项所述的药物组合物，用于治疗有此需要的人类受试者的注意力缺陷多动障碍的用途。
项目339、根据项目338所述的用途，其中所述受试者在代谢型谷氨酸受体(mGluR)网络基因中具有至少一个拷贝数变异(CNV)。
项目340、根据项目52-57中任一项所述的共晶，其中至少一个取代基是有机酸部分。
项目341、根据项目340所述的共晶，其中所述有机酸是–COOH部分。
项目342、根据项目302所述的药物组合物，其中R-法索拉西坦和尿素的共晶选自项目283-300或307-321中的任一项。
项目343、一种制备B型R-法索拉西坦：尿素共晶的方法，包括：在适当的溶剂中将R-法索拉西坦与尿素混合以形成溶液，其中尿素与R-法索拉西坦的摩尔量为约0.7至约1.2；将溶液冷却以形成B型R-法索拉西坦：尿素共晶的共晶。
项目344、根据项目343所述的方法，其中所述R-法索拉西坦选自由以下组成的组：I型R-法索拉西坦、II型R-法索拉西坦、R-法索拉西坦的无定形形式、无水R-法索拉西坦和R-法索拉西坦的形式混合物。
项目345、根据项目344所述的方法，其中所述R-法索拉西坦为I型。
项目346、根据项目343-345所述的方法，其中所述合适的溶剂选自乙酸乙酯和乙酸异丙酯。
项目347、根据项目346所述的方法，其中所述合适的溶剂是乙酸乙酯。
项目348、根据项目345所述的方法，其中所述合适的溶剂与每克I型R-法索拉西坦的比例为约2.5ml至约6ml。
项目349、根据项目348所述的方法，其中所述合适的溶剂与每克I型R-法索拉西坦的比例为约3.0ml至约5.0ml。
项目350、根据项目348所述的方法，其中所述合适的溶剂与每克I型R-法索拉西坦的比例为约3.8ml至约4.6ml。
项目351、根据项目348-350所述的方法，其中所述合适的溶剂包括乙酸乙酯。
项目352、根据项目343-351所述的方法，其中所述溶液的温度为约10℃-15℃。
项目353、根据项目343-351所述的方法，其中所述溶液的温度为约15℃-20℃。
项目354、根据项目343-351所述的方法，其中所述溶液的温度为约20℃-25℃。
项目355、根据项目343-351所述的方法，其中所述溶液的温度为约25℃-30℃。
项目356、根据项目343-351所述的方法，其中所述溶液的温度为约30℃-35℃。
项目357、根据项目343-351所述的方法，其中所述溶液的温度为约35℃-40℃。
项目358、根据项目343-351所述的方法，其中所述溶液的温度为约40℃-45℃。
项目359、根据项目343-351所述的方法，其中所述溶液的温度为约45℃-50℃。
项目360、根据项目343-351所述的方法，其中所述溶液的温度为约50℃-55℃。
项目361、根据项目343-351所述的方法，其中所述溶液的温度为约55℃-60℃。
项目362、根据项目343-351所述的方法，其中所述溶液的温度为约60℃-65℃。
项目363、根据项目343-351所述的方法，其中所述溶液的温度为约65℃-70℃。
项目364、根据项目343-363所述的方法，其中所述尿素是逐步加入的。
项目365、根据项目343-363所述的方法，其中所述尿素是一次全部加入的。
项目366、根据项目343-365所述的方法，其中尿素与R-法索拉西坦的摩尔量为约0.70、约0.71、约0.72、约0.73、约0.74、约0.75、约0.76、约0.77、约0.78、约0.79、约0.80、约0.81、约0.82、约0.83、约0.84、约0.85、约0.86、约0.87、约0.88、约0.89、约0.90、约0.91、约0.92、约0.93、约0.94、约0.95、约0.96、约0.97、约0.98、约0.99、约1.0、约1.1或约1.2。
项目367、根据项目343-365所述的方法，其中尿素与R-法索拉西坦的摩尔量为约0.95至约1.0。
项目368、根据项目343-367所述的方法，其中将B型R-法索拉西坦：尿素共晶的共晶晶种添加到溶液中。
项目369、根据项目343-368所述的方法，其中在冷却后洗涤所得的B型R-法索拉西坦：尿素共晶的共晶。
项目370、根据权利要求343-369所述的方法，其中将所得的B型R-法索拉西坦：尿素共晶的共晶干燥。
项目371、由项目343-370中任一项所述的方法制备的B型R-法索拉西坦：尿素共晶。
实施例
仪器设定
使用两个X射线粉末衍射(XRPD)设备来分析本文报告的样品。使用Siemens D5000衍射仪测量了一些样品，该Siemens D5000衍射仪配备有在40kV和40mA下运行的Cu X射线源和允许选择Cu的Kα辐射
Figure BDA0002676483190000591
的二次单色仪。2θ值的扫描范围从2°到50°。
其他样品用PANalytical Bragg-Brentano-几何衍射仪，使用Ni滤波的Cu Kα辐射
Figure BDA0002676483190000601
在40kV和40mA下用X’Celerator检测器进行分析。在该仪器上，在4至50°2θ之间分析了样品。
使用称为“FullProf Suite”的市售晶体学工具软件中提供的WinPLOTR工具进行峰的选择。大多数峰的选择使用自动峰搜索选项及其预定义的默认值进行，而一些峰则是手动选择的。
DSC测量在连续氮气流下在DSC 821METTLER TOLEDO上进行。使用多孔铝坩埚进行分析。通过手动构建峰的切线和基线的延长线来确定起始温度。通过在积分的初始温度和最终温度之间进行线性插值法，通过手动峰积分来计算总焓。为了获得归一化的焓，将总焓除以总样品质量。温度变化(ramp)速率通常以5℃/分钟进行。
TGA测量在METTLER TOLEDO TGA/SDTA 851e上进行。将样品置于开放的氧化铝坩埚中。所有实验均在氮气流下进行。
在Bruker-300上记录1H-NMR光谱。报告了相对于(CD3)2SO(2.5ppm)或CD3OD(3.3ppm)的1H-NMR化学位移。使用Rigaku UltraX 18发生器产生的单色Mo Kα辐射
Figure BDA0002676483190000602
(Xenocs Fox3D镜)在MAR345检测器上，或者使用单色Cu Kα辐射
Figure BDA0002676483190000603
在Oxford Diffraction Xcalibur,Ruby,Gemini超衍射仪上进行单晶X射线衍射。数据图像由CrysAlisPRO集成，并应用了已实施的多次扫描吸收。在某些情况下，还应用了分析数值吸收校正。用SHELXT解析结构，然后使用SHELXL-2014/7或SHELXL-2018/1在|F2|上进行精修。对非氢原子进行各向异性精修。氢原子通常以跨骑模式(ridingmode)放置，各向同性温度系数固定为母体原子的U(eq)的1.2倍(甲基为1.5倍)。在某些情况下，氢键中涉及的氢可以自由精修，各向同性温度系数固定为母体原子的U(eq)的1.2或1.5倍。使用Mercury 3.3程序由单晶结构计算模拟XRPD图。
共晶筛选
针对超过60种潜在的共晶形成剂筛选了R-法索拉西坦。通过干法研磨进行筛选。通常，除非本文另有说明，否则将I型法索拉西坦一水合物(可商购)和适量的共晶形成剂的等摩尔混合物在RETSCH Mixer Mill MM 400中研磨90分钟，打浆频率为30Hz，使用不锈钢研磨珠。使用XRPD表征所得粉末。常见的样本量为约30mg的I型R-法索拉西坦一水合物。通过将所得XRPD图与I型R-法索拉西坦一水合物和共晶形成剂的XRPD图进行比较，验证共晶的形成。在大多数情况下，不会产生共晶。在形成了共晶的情况下，进行了进一步的研究以分析该共晶。
实施例1–PABA和R-法索拉西坦共晶的制备(制浆)
如下制备PABA：R-法索拉西坦1：1共晶。向15ml的乙酸乙酯中添加5.03g的I型R-法索拉西坦一水合物(购自济南昊华公司)，并在25℃下在密闭的50ml圆底烧瓶中加入1当量的4-氨基苯甲酸(3.21g)。将悬浮液在磁力搅拌下搅拌4天。在第一天之后，用根据实施例2制备的R-法索拉西坦-PABA的共晶将浆料接种，并在3天后再次接种。在第4天后将悬浮液过滤，并用1mL预先冷却至-15℃的乙酸乙酯洗涤10次。将所得共晶粉末放置在过滤器上至干。回收到5.63g的物质，并通过单晶X射线衍射、X射线粉末衍射、溶液态1H-NMR、DSC和TGA分析。
图1提供了共晶的XRPD图。图2是PABA的XRPD图。PABA购自Acros Organics。图3是共晶的溶液态1H-NMR谱。图谱显示R-法索拉西坦和PABA的比例为1：1，质子计入光谱。
图4是共晶的DSC热分析图。在升温之前，将样品在25.0℃平衡十分钟。升温速率为每分钟1℃，起始温度为113.73℃。图5是PABA的DSC热分析图。
TGA图可见于图6中。在升温之前，将样品在30.0℃平衡五分钟。从30.0℃至350.0℃使用每分钟5℃的升温速率。直到记录到温度高于180℃，才观察到明显的重量减轻。
图7是在该实施例1中使用的I型R-法索拉西坦一水合物原料的X射线粉末衍射，图8是该原料的相应的DSC热分析图。使用Technobis Crystallization Systems的Crystal16装置，绘制了共晶在乙酸乙酯中的溶解度曲线，结果绘制在图10中(由实施例1中收集的数据)。样品由共晶制成，没有添加任何其他水或其他成分。将样品以1°/15分钟的速率加热。
实施例2–PABA和R-法索拉西坦共晶的制备(种晶)
将购自济南昊华实业有限公司的I型R-法索拉西坦一水合物(21.63mg)与PABA(21.48mg)的等摩尔混合物在RETSCH Mixer Mill MM 400中研磨90分钟，打浆频率为30Hz，使用不锈钢研磨珠。使用X射线粉末衍射对所得的研磨混合物进行表征，共晶晶种的衍射图可见于图11。
实施例3–制备PABA和R-法索拉西坦(1：1)的共晶用于单晶分析
通过以下方法获得单晶：将化学计算量的PABA(20.98mg)和I型R-法索拉西坦一水合物(购自济南昊华实业有限公司)(30mg)溶解在乙酸乙酯中，然后在室温下缓慢蒸发溶液，得到结晶物质，经分析发现其为PABA与R-法索拉西坦的1：1共晶。所得溶液可以形象化为图13中的ORTEP图。此外，表4提供了单晶溶液参数。从单晶数据制得了模拟X射线粉末图，并将其与实验获得的粉末图进行比较，并且在图14中作为与实施例1的X射线粉末衍射图的叠加图示出。图12是模拟X射线粉末衍射图和由实施例2获得的X射线粉末衍射图的叠加图。图15是1：1R-法索拉西坦：PABA共晶的模拟X射线粉末衍射图。
表4–R-法索拉西坦：PABA(1：1)共晶的晶体数据和结构解析
Figure BDA0002676483190000621
Figure BDA0002676483190000631
实施例4–II型R-法索拉西坦一水合物的制备
通过向50.69mg的I型R-法索拉西坦一水合物(购自Aevi Genomic Medicine)中添加水，直至完全溶解，来获得II型R-法索拉西坦一水合物。然后将溶液在室温下蒸发21天，之后获得结晶粉末，其粉末图如图16所示，其为II型R-法索拉西坦一水合物。图17是II型R-法索拉西坦一水合物的DSC热分析图。
实施例5–无水R-法索拉西坦的制备
从济南昊华实业有限公司获得I型R-法索拉西坦一水合物，将其置于圆底烧瓶中，并在65℃旋转蒸发30分钟。观察到熔融，然后重结晶。所得干燥样品固体的X射线粉末衍射图显示为R-法索拉西坦形式混合物。图18显示了R-法索拉西坦形式混合物的衍射图的叠加图，基于来自R-法索拉西坦形式组分的单晶溶液的模拟图，相比于R-法索拉西坦形式混合物的实验衍射图。
为了测量无水R-法索拉西坦的X射线粉末衍射图，将混合物置于80℃。在该温度下，仅保留无水物的图，如图19所示。图20是I型R-法索拉西坦一水合物、II型R-法索拉西坦一水合物和无水R-法索拉西坦的混合物的DSC热分析图。热分析图显示起始温度为约93.5℃。DSC显示约55℃处具有额外的吸热起始事件，这可能是由于存在I型R-法索拉西坦一水合物和/或II型R-法索拉西坦一水合物。
实施例6–用R-法索拉西坦形式混合物按比例放大制备R-法索拉西坦-PABA共晶
使用Mettler Easymax系统，该系统带有一个100ml反应器，溶液中装有温度探针。将19.63g(0.10mol，1当量)的I型R-法索拉西坦一水合物(Aevi Genomic Medicine)、II型R-法索拉西坦一水合物和无水R-法索拉西坦的混合物(根据实施例11的方法制备)和75ml的乙酸乙酯加入反应器中。以400rpm启动搅拌。将反应器加热至60℃。将澄清溶液在60℃下静置30分钟。在30分钟内将溶液冷却至25℃之后。在这个阶段，所有的法索拉西坦都保留在溶液中。一旦达到25℃的温度，就加入4-氨基苯甲酸(13.72g，0.10mmol，1当量)。溶液呈淡橙色，部分固体不溶解。5分钟后，出现固相的致密化。加入4-氨基苯甲酸后30分钟，加入50.24mg的R-法索拉西坦-PABA种晶。种晶通过如下方法制备：使用Retsch MM400，以30Hz的频率将69.86mg的I型R-法索拉西坦一水合物(由Aevi Genomic Medicine提供)与44.97mg的PABA和3个不锈钢研磨珠研磨90分钟。接种后，将混合物在25℃下再静置1小时。然后将混合物以0.3℃/min的斜率冷却至10℃。将混合物在10℃下静置1小时，然后将其过滤并将滤液用25ml冷的EtOAc(3℃)洗涤两次。将固体在室温下静置干燥48小时。回收到29.84g的质量，相当于89％的产率。图22是由此获得的共晶的实验XRPD图，图23是实验图和来自单晶数据的模拟图的叠加图。
实施例7–用I型R-法索拉西坦一水合物按比例放大制备法索拉西坦-PABA共晶
使用Mettler Easymax系统，该系统带有一个100ml反应器，溶液中装有温度探针。将I型R-法索拉西坦一水合物(Aevi Genomic Medicine)(9.64g，0.045mol，1当量)和PABA(6.21g，0.045mol，1当量)和75ml的乙酸乙酯加入反应器中。以400rpm启动搅拌。将反应器加热至70℃。将澄清溶液在70℃下静置30分钟。在15分钟内将溶液冷却至54℃之后。在这个阶段，所有化合物都保留在溶液中。在54℃下5分钟后，加入50.34mg的R-法索拉西坦-PABA种晶。种晶通过如下方法制备：使用Retsch MM400，以30Hz的频率将70.77mg的I型R-法索拉西坦一水合物(由Aevi Genomic Medicine提供)与44.98mg的PABA和3个不锈钢研磨珠研磨90分钟。接种后，将混合物在54℃下静置2小时。然后将混合物以0.3℃/min的斜率冷却至10℃。将混合物在10℃下静置1小时，然后将其过滤并将滤液用25ml冷的EtOAc(3℃)洗涤两次。将固体在室温下静置干燥48小时。回收到11.18g的质量，相当于74％的产率。图24是由此获得的共晶的实验XRPD图，图25是实验图和来自单晶数据的模拟图的叠加图。
实施例8–II型R-法索拉西坦一水合物的单晶制备
将济南昊华实业有限公司的I型R-法索拉西坦一水合物溶于甲醇。然后将溶液在室温下放置缓慢蒸发以得到结晶物质。从单晶数据溶液制得了模拟X射线粉末图，并将其与实施例4的实验获得的粉末图(图16)进行比较，如图26所示。ORTEP图可见于图27，表5是单晶数据参数的列表。图28是模拟XRPD图。
表5–II型R-法索拉西坦一水合物的晶体数据和结构解析
Figure BDA0002676483190000651
Figure BDA0002676483190000661
实施例9–单晶无水R-法索拉西坦
将济南昊华实业有限公司的I型R-法索拉西坦一水合物置于60℃的真空下，观察到熔融。一周后，降低温度，保持真空条件。出现结晶物质，发现是无水R-法索拉西坦。ORTEP图可见于图29，表6是单晶数据参数的列表。图30是模拟XRPD图，图31是模拟图与无水R-法索拉西坦的图的叠加图。
表6–无水R-法索拉西坦的晶体数据和结构解析
Figure BDA0002676483190000662
Figure BDA0002676483190000671
实施例10–I型R-法索拉西坦一水合物的单晶
将济南昊华实业有限公司的I型R-法索拉西坦一水合物溶于水中。然后将溶液在室温下放置缓慢蒸发，得到结晶物质，进行分析，发现其为I型R-法索拉西坦一水合物。ORTEP图可见于图32，表7是单晶数据参数的列表。图33是模拟XRPD图，图34是模拟图与I型R-法索拉西坦一水合物的图的叠加图，表明相匹配。
表7–I型R-法索拉西坦一水合物的晶体数据和结构解析
Figure BDA0002676483190000681
Figure BDA0002676483190000691
实施例11–R-法索拉西坦形式混合物
将济南昊华实业有限公司的I型R-法索拉西坦一水合物置于圆底烧瓶中，并在65℃的旋转蒸发仪装置中真空放置。观察到I型R-法索拉西坦一水合物熔融。将样品在旋转蒸发仪中于65℃真空放置30分钟，在此期间发生重结晶。然后将样品放置以完全重结晶。图18显示了所得样品的X射线粉末衍射图，与模拟图的模拟X射线粉末衍射图进行了比较，所述模拟图对应于I型R-法索拉西坦一水合物，II型R-法索拉西坦一水合物和无水R-法索拉西坦的每一种。
实施例12–法索拉西坦和尿素的单晶共晶(1：1)(B型)
如下获得了R-法索拉西坦和尿素的1：1化学计量的共晶。将来自Aevi GenomicMedicine的201.28mg的I型R-法索拉西坦一水合物在65℃的旋转蒸发仪中真空放置50分钟。将样品冷却至室温并加入55.1mg的尿素。然后将混合物在120℃下保持10分钟，直到完全熔融。然后将温度在90℃下放置24小时，之后获得R-法索拉西坦：尿素共晶的单晶。图36是R-法索拉西坦和尿素的共晶的单晶溶液的ORTEP图。表7A列出了R-法索拉西坦和尿素的共晶的单晶参数。图37是来自R-法索拉西坦和尿素的共晶的单晶溶液的模拟X射线粉末衍射图。
表7A–R-法索拉西坦和尿素的1：1共晶的单晶参数。
Figure BDA0002676483190000692
Figure BDA0002676483190000701
实施例13–法索拉西坦和尿素的共晶(B型)
将6.49mg尿素和20.19mg(1：1摩尔比)根据实施例16制备的R-法索拉西坦形式混合物与3个不锈钢研磨珠一起以及10μL的甲苯加入到Eppendorf中。将混合物在RETSCHMixer Mill MM 400中以30Hz的打浆频率研磨90分钟，得到研磨的结晶材料，该材料显示存在R-法索拉西坦和尿素的共晶。图38是x射线粉末衍射图的叠加图，显示了来自该实施例13的R-法索拉西坦和尿素的共晶，相比于图37的R-法索拉西坦：尿素共晶的模拟图。图39是XRPD叠加图，显示了R-法索拉西坦和尿素的共晶，相比于R-法索拉西坦：尿素共晶、I型R-法索拉西坦一水合物、II型R-法索拉西坦一水合物和无水R-法索拉西坦的模拟图。图40是在该实施例中制备的法索拉西坦和尿素的共晶的差示扫描量热法热分析图，显示了起始温度为约102℃的单吸热。
实施例14–法索拉西坦和尿素的共晶(B型)
将141.5mg尿素和502.3mg(摩尔比为1：1)I型R-法索拉西坦一水合物(购自AeviGenomic Medicine)在65℃的旋转蒸发仪中真空放置1小时，在此期间发生结晶。然后将样品冷却至室温。图41是X射线粉末衍射图的叠加图，显示了R-法索拉西坦和尿素的共晶，相比于R-法索拉西坦：尿素共晶的模拟图。图42是XRPD叠加图，显示了R-法索拉西坦和尿素的共晶，相比于R-法索拉西坦：尿素共晶、I型R-法索拉西坦一水合物、II型R-法索拉西坦一水合物和无水R-法索拉西坦的模拟图。
实施例15–R-法索拉西坦和尿素的共晶(A型)
将6.32mg尿素和19.75mg(1：1摩尔比)根据实施例11和/或实施例16制备的R-法索拉西坦形式混合物与3个不锈钢研磨珠一起加入到Eppendorf中。将混合物在RETSCH MixerMill MM 400中以30Hz的打浆频率研磨90分钟，得到研磨的结晶材料，该材料显示存在R-法索拉西坦和尿素的共晶。图35是X射线粉末衍射图的叠加图，显示了R-法索拉西坦和尿素的共晶，相比于尿素和R-法索拉西坦形式混合物。图43是XRPD叠加图，显示了R-法索拉西坦和尿素的共晶，相比于尿素和I型。图44是R-法索拉西坦和尿素的共晶的精选峰X射线粉末衍射图。图113是尿素的X射线粉末衍射图。图46是R-法索拉西坦和尿素的溶解共晶的溶液状态1H-NMR光谱，显示所有氢均计入并且没有降解。图47是R-法索拉西坦和尿素的共晶的差示扫描量热法热分析图，显示了具有肩部的单吸热，图48是尿素的差示扫描量热法热分析图。然而，共晶的DSC热分析图显示起始温度为约103℃，即B型的起始温度，这表明在完成DSC测量时材料已转变为B型。图49是XRPD叠加图，比较了该实施例15的共晶的XPRD图和实施例12的单晶的模拟XRPD图。
实施例16–法索拉西坦形式混合物
通过将购自济南昊华工业有限公司的I型R-法索拉西坦一水合物置于65℃的真空旋转蒸发器中来制备I型R-法索拉西坦一水合物、II型R-法索拉西坦一水合物和无水R-法索拉西坦的混合物。当化合物开始熔融时，将水从熔融物中除去。约30分钟后，混合物固化。
实施例17—R-法索拉西坦和均苯三酸的共晶
通过如下方法制备R-法索拉西坦和均苯三酸的共晶：将32.23mg的均苯三酸和30.25mg的I型R-法索拉西坦一水合物(摩尔比为1：1)与3个不锈钢研磨珠一起添加到Eppendorf中。将混合物在RETSCH Mixer Mill MM 400中以30Hz的打浆频率研磨90分钟，得到研磨的结晶材料。图50是研磨的结晶材料的X射线粉末衍射图相比于偏苯三酸和I型R-法索拉西坦一水合物的图的叠加图，表明是R-法索拉西坦和均苯三酸的共晶。图51是R-法索拉西坦和均苯三酸的共晶的X射线粉末衍射图，图52是均苯三酸的X射线粉末衍射图。图53是R-法索拉西坦和均苯三酸的溶解共晶的1H-NMR光谱，所有氢均计入，没有降解迹象。图54是R-法索拉西坦和均苯三酸的共晶的差示扫描量热法热分析图，显示了单个吸热峰，图55是均苯三酸的差示扫描量热法热分析图。
实施例18–法索拉西坦和R-布洛芬的单晶共晶
可以通过在EtOH中缓慢蒸发等摩尔比的I型R-法索拉西坦一水合物和RS-布洛芬来制备R-法索拉西坦和R-布洛芬的1：1化学计量共晶。在蒸发期间，溶液可以用实施例19的产物的种晶接种。图56是R-法索拉西坦和R-布洛芬的共晶的单晶溶液的ORTEP图。表8列出了R-法索拉西坦和R-布洛芬的共晶的单晶参数。图57是来自R-法索拉西坦和R-布洛芬的共晶的单晶溶液的模拟X射线粉末衍射图。
表8–R-法索拉西坦和R-布洛芬的1：1共晶的单晶参数。
Figure BDA0002676483190000721
Figure BDA0002676483190000731
实施例19–研磨的结晶状R-法索拉西坦和R-布洛芬
通过如下方法制备研磨的结晶状R-法索拉西坦和R-布洛芬：将25.3mg的布洛芬和27.9mg的I型R-法索拉西坦一水合物(购自济南昊华实业有限公司)与3个不锈钢研磨珠一起添加到Eppendorf中。将混合物在RETSCH Mixer Mill MM 400中以30Hz的打浆频率研磨90分钟，以产生R-法索拉西坦和R-布洛芬的研磨的结晶材料，从而制备研磨的结晶状R-法索拉西坦R-布洛芬。图58是研磨的结晶状R-法索拉西坦和R-布洛芬材料的X射线粉末衍射图。图59是R-布洛芬的XRPD图。图60是研磨的结晶状R-法索拉西坦R-布洛芬材料的XRPD图相比于图57的模拟XRPD图的叠加图。图61是研磨的结晶状R-法索拉西坦R-布洛芬材料的DSC热分析图，图62是R-布洛芬的DSC热分析图。
实施例20–法索拉西坦和邻苯二甲酸的单晶共晶(1：1)
通过以下方法获得R-法索拉西坦与邻苯二甲酸的1：1共晶的单晶：将化学计量的R-法索拉西坦(30mg的I型R-法索拉西坦一水合物)和邻苯二甲酸溶解在EtOH中，然后缓慢蒸发乙醇以产生共晶的单晶。表9提供了这种共晶的单晶数据，图63是单晶数据的ORTEP图。图64是从单晶上收集的单晶数据获得的R-法索拉西坦和邻苯二甲酸的共晶的模拟X射线粉末衍射图。图65是邻苯二甲酸的X射线粉末衍射图。
表9–R-法索拉西坦和邻苯二甲酸的1：1共晶的单晶溶液参数
Figure BDA0002676483190000741
Figure BDA0002676483190000751
实施例21—R-法索拉西坦和间苯三酚的一水合物共晶
通过如下方法制备R-法索拉西坦和间苯三酚的一水合物共晶：将25.7mg的间苯三酚和40mg的I型R-法索拉西坦一水合物(购自济南昊华实业有限公司)与3个不锈钢研磨珠一起添加到Eppendorf中。将混合物在RETSCH Mixer Mill MM 400中以30Hz的打浆频率研磨90分钟，形成研磨的结晶材料，该材料是R-法索拉西坦与间苯三酚的1：1共晶的一水合物。图66是R-法索拉西坦和间苯三酚的一水合物共晶的X射线粉末衍射图。图67是间苯三酚的X射线粉末衍射图。图68是R-法索拉西坦和间苯三酚的一水合物共晶、间苯三酚和I型R-法索拉西坦一水合物的X射线粉末衍射图的叠加图。图69是R-法索拉西坦和间苯三酚的一水合物共晶的差示扫描量热法热分析图，图70是间苯三酚的差示扫描量热法热分析图。
实施例22—R-法索拉西坦和间苯三酚的一水合物共晶
通过将化学计量的30mg的I型R-法索拉西坦一水合物(购自济南昊华实业有限公司的)和邻苯三酚溶解在EtOH中，并经过缓慢溶剂蒸发，获得了R-法索拉西坦、间苯三酚和水的1：1：1共晶。表10提供了共晶的单晶数据，图71是单晶数据的ORTEP图。图72是从单晶上收集的单晶数据获得的R-法索拉西坦和邻苯三酚的共晶的模拟X射线粉末衍射图。图73是来自实施例21的实验图和来自该实施例22的单晶的模拟图的叠加图，其相匹配，因此表明实施例21的研磨结晶材料是R-法索拉西坦与间苯三酚与水的1：1：1共晶。
表10–R-法索拉西坦和间苯三酚的一水合物共晶的单晶数据参数
Figure BDA0002676483190000761
Figure BDA0002676483190000771
实施例23–R-法索拉西坦甲基-3,4,5-三羟基苯甲酸酯的一水合物的单晶
通过将化学计量的30mg的I型R-法索拉西坦一水合物(购自济南昊华实业有限公司的)和甲基-3,4,5-三羟基苯甲酸酯溶解在EtOH中，并经过缓慢溶剂蒸发，制备了R-法索拉西坦和甲基-3,4,5-三羟基苯甲酸共晶的一水合物的单晶。表11是来自共晶的单晶溶液的数据，图74是单晶的ORTEP图。图75是R-法索拉西坦和甲基-3,4,5-三羟基苯甲酸酯的一水合物共晶的模拟X射线粉末衍射图。图76是R-法索拉西坦甲基-3,4,5-三羟基苯甲酸酯的一水合物的单晶的模拟图的X射线粉末衍射图和研磨的结晶R-法索拉西坦和甲基-3,4,5-三羟基苯甲酸酯材料的X射线粉末衍射图的叠加图。图77是甲基-3,4,5-三羟基苯甲酸酯的X射线粉末衍射图。
表11–R-法索拉西坦甲基-3,4,5-三羟基苯甲酸酯的一水合物的单晶数据参数
Figure BDA0002676483190000772
Figure BDA0002676483190000781
实施例24–R-法索拉西坦与没食子酸乙酯的1：1共晶的单晶
通过将I型R-法索拉西坦一水合物在乙醇中的饱和溶液添加到没食子酸乙酯在EtOH中的饱和溶液中，获得了1：1单晶R-法索拉西坦：没食子酸乙酯。将等体积的两种饱和溶液加在一起，并将所得溶液蒸发，得到共晶。表12包含了单晶溶液数据参数，图78是单晶的ORTEP图。图79是共晶的模拟XRPD图。
表12–R-法索拉西坦与没食子酸乙酯的1：1共晶的单晶数据参数
Figure BDA0002676483190000791
Figure BDA0002676483190000801
实施例25–R-法索拉西坦和没食子酸乙酯的共晶(1：1)
通过如下方法制备了研磨的结晶状R-法索拉西坦和没食子酸乙酯：将20.81mg没食子酸乙酯和19.90mg由实施例26得到的材料与3个不锈钢研磨珠一起添加到Eppendorf中。将所得混合在RETSCH Mixer Mill MM 400中以30Hz的打浆频率研磨90分钟，形成研磨的结晶材料，该材料是R-法索拉西坦与没食子酸乙酯的1：1共晶。图80是研磨的结晶材料的XRPD图，图81是该XRPD图与由单晶制得的模拟图的叠加图，显示相匹配。图82是没食子酸乙酯的XRPD图。图83是根据该实施例25制备的R-法索拉西坦和没食子酸乙酯的共晶的DSC热分析图，图84是没食子酸乙酯的DSC热分析图。
实施例26–R-法索拉西坦形式混合物的制备
将I型R-法索拉西坦一水合物通过旋转蒸发仪在65℃下置于真空下。样品开始熔融，然后通过旋转蒸发将水从熔融物中除去。约30分钟后，得到R-法索拉西坦形式混合物。
实施例27-R-法索拉西坦与没食子酸乙酯的1：2共晶的单晶
可以通过如下方法制备R-法索拉西坦与没食子酸乙酯的1：2共晶：将化学计量的两种组分溶解在乙酸乙酯中，并通过缓慢的溶剂蒸发，然后进行加热-冷却循环。表13标识了来自共晶的单晶溶液的数据参数，图85是从单晶获得的ORTEP图。图86是单晶的模拟XRPD图。
表13–R-法索拉西坦与没食子酸乙酯的1：2共晶的单晶数据参数
Figure BDA0002676483190000802
Figure BDA0002676483190000811
实施例28-R-法索拉西坦与没食子酸乙酯的1：2共晶的二水合物的单晶
制备了R-法索拉西坦与没食子酸乙酯的1：2共晶的二水合物的单晶。将I型R-法索拉西坦一水合物在乙酸乙酯中的饱和溶液添加到没食子酸乙酯在乙酸乙酯中的饱和溶液中，得到单晶。将等体积的两种饱和溶液加在一起，并将所得溶液蒸发，得到共晶。表14具有单晶的数据参数，图87是单晶溶液的ORTEP图。图88是单晶的模拟XRPD图。
表14–R-法索拉西坦与没食子酸乙酯的1：2共晶的二水合物的单晶数据参数
Figure BDA0002676483190000821
Figure BDA0002676483190000831
实施例29-R-法索拉西坦与没食子酸乙酯的1：2共晶的结晶状二水合物
通过如下方法制备了R-法索拉西坦与没食子酸乙酯的1：2共晶的结晶状二水合物：将931.8mg的没食子酸乙酯(2当量)与505.00mg的I型R-法索拉西坦一水合物(购自济南昊华实业有限公司)在5ml水中在磁力搅拌下在室温下制浆，并过夜。搅拌后，将样品过滤，将固体干燥，得到R-法索拉西坦与没食子酸乙酯的1：2共晶的结晶状二水合物。图89是由此获得的结晶材料的XRPD图。图90是1∶2R-法索拉西坦与没食子酸乙酯的二水合物单共晶的模拟XRPD图与实施例29的结晶材料的叠加图，显示相匹配。因此，该实施例29的结晶材料是R-法索拉西坦和没食子酸乙酯(1∶2)的共晶的二水合物。图91是R-法索拉西坦和没食子酸乙酯(1：2)的共晶的二水合物的循环DSC热分析图，图92是R-法索拉西坦和没食子酸乙酯的共晶的二水合物的DSC热分析图。
实施例30-研磨的结晶状R-法索拉西坦和6-羟基-2-萘甲酸
通过如下方法制备研磨的结晶状R-法索拉西坦和6-羟基-2-萘甲酸：将28.88mg的6-羟基-2-萘甲酸和30.26mg的I型R-法索拉西坦一水合物(购自济南昊华实业有限公司)与3个不锈钢研磨珠一起添加到Eppendorf中，形成混合物。将混合物在RETSCH Mixer MillMM 400中以30Hz的打浆频率研磨90分钟，以提供R-法索拉西坦和6-羟基-2-萘甲酸的研磨的结晶材料。图93是研磨的结晶状R-法索拉西坦和6-羟基-2-萘甲酸材料的XRPD图。图94是6-羟基-2-萘甲酸的XRPD图，图95是I型R-法索拉西坦一水合物、研磨的结晶状R-法索拉西坦和6-羟基-2-萘甲酸材料以及6-羟基-2-萘甲酸的XRPD图的叠加图。使用38.36mg的6-羟基-2-萘甲酸和40mg的I型R-法索拉西坦一水合物重复此制备过程。图96是溶解的研磨的结晶状R-法索拉西坦和6-羟基-2-萘甲酸的1H-NMR光谱，其中所有氢均计入，并且未观察到降解。图97是研磨的结晶状法索拉西坦和6-羟基-2-萘甲酸的DSC热分析图，观察到了单个吸热峰，图98是6-羟基-2-萘甲酸的DSC热分析图。根据提供的数据，并且由于研磨的结晶材料的XRPD图与混合物中各组分的XRPD图不同，因此研磨的结晶材料是R-法索拉西坦与6-羟基-2-萘甲酸的共晶。
实施例31-R-法索拉西坦和4-硝基苯甲酸(1：2)的单晶
通过将化学计量的30mg的I型R-法索拉西坦一水合物(购自济南昊华实业有限公司的)和4-硝基苯甲酸溶解在EtOH中，并经过缓慢溶剂蒸发，获得了1:2R-法索拉西坦：4-硝基苯甲酸共晶。表15列出了单晶X射线溶液的参数，图99是共晶的ORTEP图。图100是该实施例31的共晶的模拟XRPD图。
表15–单晶数据参数
Figure BDA0002676483190000841
Figure BDA0002676483190000851
实施例32-研磨的结晶状R-法索拉西坦和4-硝基苯甲酸
通过如下方法制备研磨的结晶状R-法索拉西坦和4-硝基苯甲酸：将34.06mg的4-硝基苯甲酸(2当量)和20.00mg的I型R-法索拉西坦一水合物(1当量)(购自济南昊华实业有限公司)与3个不锈钢研磨珠一起添加到Eppendorf中，形成混合物。将混合物在RETSCHMixer Mill MM 400中以30Hz的打浆频率研磨90分钟，以形成R-法索拉西坦和4-硝基苯甲酸的结晶研磨材料。图101是研磨的结晶材料的XRPD图。图102是4-硝基苯甲酸的XRPD图。图103是研磨的结晶材料的XRPD图相对于4-硝基苯甲酸和I型R-法索拉西坦一水合物的叠加图。图104是共晶的模拟XRPD图和研磨的结晶材料的XRPD图的XRPD叠加图，相匹配。因此，研磨的结晶材料是R-法索拉西坦与4-硝基苯甲酸的1：2共晶。图105是研磨的结晶材料的DSC热分析图，图106是4-硝基苯甲酸的DSC。
实施例33-研磨的结晶状R-法索拉西坦和2-吲哚-3-乙酸
通过将17.98mg的2-吲哚-3-乙酸和21.33mg的实施例26的材料与3个不锈钢研磨珠一起以及10μl的甲苯添加到Eppendorf中形成混合物，制备了研磨的结晶状R-法索拉西坦和2-吲哚-3-乙酸材料。将混合物在RETSCH Mixer Mill MM 400中以30Hz的打浆频率研磨90分钟，得到研磨的结晶材料。图107是研磨的结晶材料的XRPD图。图108是2-吲哚-3-乙酸的XRPD图。图109是研磨的结晶、2-吲哚-3-乙酸和I型R-法索拉西坦一水合物物质的XRPD图的叠加图。图110是研磨的结晶材料的溶液的1H-NMR谱，并且所有氢都被考虑在内，显示无降解。图111是研磨的结晶材料的DSC热分析图。图112是2-吲哚-3-乙酸的DSC热分析图。
实施例34-B型R-法索拉西坦：尿素共晶的按比例放大制备。
将13g的I型R-法索拉西坦一水合物(购自Aevi Genomic Medicine)添加至配备顶置式搅拌器的Mettler Toledo Easymax系统的100ml反应器容器中。加入50ml的乙酸乙酯，并将悬浮液加热至60℃。加热时发生溶解。在60℃10分钟后，将3.46g尿素(0.95当量)添加至溶液，并将悬浮液静置2h。然后将悬浮液以0.3℃/min的冷却速率冷却至-10℃，并在该温度下放置1.5h。进行过滤后，将滤饼用保持在9℃的10ml乙酸乙酯洗涤。将固体在室温下干燥。回收到14.12g的质量，相对于R-法索拉西坦的结合量，相当于产率为91％。图116显示了如此制备的B型R-法索拉西坦：尿素共晶的DSC热分析图，图117是回收粉末的XRPD图与B型R-法索拉西坦：尿素共晶的模拟图的叠加图。
实施例35-B型R-法索拉西坦：尿素共晶的溶解度的估算
在室温下，将5g实施例34中制备的B型R-法索拉西坦：尿素共晶加入到圆底烧瓶中的1ml水中。没有发生完全溶解。将悬浮液在磁力搅拌下放置15分钟。加入200μl水，并再保持15分钟。没有发生溶解。再加入200μl水，并再保持15分钟。没有发生溶解。加入200μl水，并再保持15分钟。没有发生溶解。加入200μl水，并再保持15分钟。发生完全溶解。因此，溶解5g的B型R-法索拉西坦：尿素共晶总共需要1.8ml的水。
实施例36-A型R-法索拉西坦：尿素共晶的合成。
将25.03g的I型R-法索拉西坦一水合物和116mL的乙酸乙酯合并，并热精细过滤(polish filtered hot)并保持在60℃。加入6.62g购自M&P的研磨的尿素(0.94当量)。固体溶解，形成两相混合物，将其在60℃下保持两个小时，然后以每小时18℃冷却，观察到油在23℃下在反应器底部凝固。将反应器加热至43℃，并将油重整(reform)。然后将混合物用128mg实施例37的材料接种，并在43℃下保持1.5小时。然后将混合物以每小时18℃冷却至9℃，并保持过夜。将获得的悬浮液过滤，并用17mL冷乙酸乙酯洗涤。然后将湿滤饼在43℃下真空烘箱干燥22小时，得到26.47克A型共晶。通过溶液态1H和13C NMR确认了化学组成。通过XRPD(图118)和DSC(图119)确认了A型。下表16中显示了对应于图118的峰列表。
表16–图118的峰值表
<u>2θ</u> <u>2θ</u> <u>2θ</u>
10.4 20.9 30.7
10.8 21.6 31.1
12.2 22.2 31.6
13.2 22.8 32.5
14.1 23.8 33.0
15.2 24.6 33.6
16.1 25.1 34.0
17.4 26.7 34.6
18.3 27.2
18.9 27.9
19.2 28.6
19.9 29.3
实施例37–实施例36的种晶的制备
使100克D-焦谷氨酸(购自Wilshire)与0.91当量的哌啶在乙酸乙酯中反应，以产生R-法索拉西坦的乙酸乙酯溶液。用乙酸乙酯使溶液的等分试样达到5个相对体积(总共161克溶液)，并热精细过滤并冷却至43℃。将14.1克尿素加入溶液中，并在1小时后，将悬浮液加热至回流。形成三相混合物，并将混合物以每小时20℃的速率冷却至20℃，并保持过夜。将形成的悬浮液过滤并用50mL乙酸乙酯洗涤。将湿饼在真空烘箱中在40℃下干燥70小时，得到47.0g。所得固体的一部分在实施例36中用作种晶。
实施例38-A型R-法索拉西坦共晶的稳定性
打开含有根据实施例36制得的A型R-法索拉西坦：尿素共晶的小瓶，并通过XRPD(图120)和DSC(图121—显示两个大的吸热)进行分析。XRPD显示主要存在A型和一些B型，如11.4°2θ处的峰所说明的。然后将小瓶关闭并置于-15℃。每天，对样品瓶中的材料进行采样并通过XRPD进行分析。平行地，将该化合物的样品在室温下保持开放，并且每天通过XRPD分析同一样品。在室温实验中，如通过XRPD可以看出，图122显示A型R-法索拉西坦：尿素共晶在两天内完全转化为B型。如图123所示，样品在-15℃也转化为B型。因此，与更稳定的B型相比，A型被证明是R-法索拉西坦：尿素共晶的亚稳定多晶型物。
图121(上文)的DSC热分析图以20℃/min的速度进行。在图121中，A型显示约91℃时开始融化，然后重结晶为B型，随后B型显示约104℃时开始融化。这些数据证实A型为亚稳态晶型，在熔融时重结晶为更稳定的B型。
实施例39–R-法索拉西坦：PABA共晶的种晶的制备
通过在350RPM下将1：1比例的I型R-法索拉西坦一水合物和4-氨基苯甲酸在20mL乙酸乙酯中制浆4天，获得共晶种晶。4天后，将浆液过滤，并用20mL的冷(-15℃)乙酸乙酯洗涤2次。通过XRPD和1H-NMR光谱确定了共晶的存在。
实施例40–R-法索拉西坦：PABA共晶的按比例放大(图136)
将R-法索拉西坦形式混合物(20.07g，0.10mol)溶解于乙酸乙酯(75mL)中。将悬浮液以150RPM搅拌，并以每分钟5°的加热速率从室温加热至60℃。为了确保完全溶解(尽管在54℃下观察到了完全溶解)，将溶液在60℃下放置30分钟。等温保持之后，以每分钟5°的冷却速率冷却至25℃，随后加入1当量的4-氨基苯甲酸(13.86g，0.10mol)。加入共晶形成剂后5分钟，出现白色糊状物，形成的悬浮液变稠。通过XRPD分析该糊状物，确认为共晶。将该悬浮液在25℃下保持1小时后，将其用实施例39的5wt％共晶(1.69g)接种，再放置1小时以确保形成的唯一固体是所需的共晶。最后，将悬浮液冷却至10℃，过滤，并通过用冷的乙酸乙酯(30mL，10℃)置换洗涤两次，其中通过XRPD分析确认了仅存在共晶。该过程记录的产率为86％。使用Cambridge Reactor Design的500mL Double J Reactor装置完成本实施例中的结晶过程。
实施例41–图137的相图的制备
用不同质量的R-法索拉西坦形式混合物、PABA和乙酸乙酯制备不同的小瓶。在每个小瓶中放入磁体，将小瓶关闭并在室温下放置一个小时。保持一小时后，在每个小瓶中接种R-法索拉西坦：PABA的共晶种晶(通过将约70.01mg的I型R-法索拉西坦一水合物和约44.95mg的PABA在30Hz下研磨90分钟而制备)。小瓶也用R-法索拉西坦形式混合物以及PABA接种。然后将样品在室温下在磁力搅拌下再放置48小时。之后，使用HPLC分析液相，并使用XRPD分析固相(过滤后获得)。在图137的三元相图中绘制了数据，并且基于数据绘制了图137中的线作为指导。
实施例42–法索拉西坦和尿素的共晶(B型)按比例放大
将1500.6g的I型R-法索拉西坦一水合物装入具有5.26升乙酸乙酯(水含量为约0.01％)的容器中，并加热至约40℃以形成橙褐色溶液。通过1微米的过滤器对该溶液进行精细过滤，并将滤液真空转移至反应器中。将滤液与0.60L的温热乙酸乙酯(作为冲洗液)合并到单个反应器中，并加热至约50℃，并搅拌溶液。将204克尿素(0.485当量)加入反应器中。约半小时后，加入204.2克尿素(0.486当量)并保持15分钟。将74.8克先前制备的B型的种晶添加到反应器中，该反应器在51℃至52℃的温度下保持约2小时，然后在14小时内冷却至约-14℃，并约-10℃保持6小时。通过过滤分离固体，并用乙酸乙酯洗涤。真空烘箱干燥后，制备具有橙色色调的B型，其质量为1749.8克。通过DSC和XRPD验证了B型。人们认为，橙色色调是由于少量杂质引起的。XRPD未检测到杂质，确认为B型。

Claims (371)

1.法索拉西坦和共晶形成剂的共晶，其中所述共晶形成剂不是酒石酸。
2.根据权利要求1所述的共晶，其中所述共晶形成剂是有机化合物并且包含至少一个选自-NH2、-NO2、烷基或含羰基部分的部分。
3.根据权利要求1或2所述的共晶，其中所述法索拉西坦为R-法索拉西坦。
4.一种结晶化合物，其包含法索拉西坦和共晶形成剂，其中所述共晶形成剂是芳族化合物。
5.一种结晶化合物，其包含R-法索拉西坦和共晶形成剂，其中所述共晶形成剂是芳族化合物。
6.根据权利要求4或5所述的结晶化合物，其中所述结晶化合物是共晶。
7.法索拉西坦和共晶形成剂的共晶，其中所述共晶形成剂是芳族化合物。
8.R-法索拉西坦和共晶形成剂的共晶，其中所述共晶形成剂是芳族化合物。
9.根据权利要求7或8所述的共晶，其中所述芳族化合物具有至少一个取代基。
10.根据权利要求9所述的共晶，其中所述至少一个取代基选自-OH、-NH2、烷基、-NO2和含羰基部分。
11.根据权利要求10所述的共晶，其中所述含羰基部分是有机酸部分。
12.根据权利要求11所述的共晶，其中所述有机酸部分选自C1-C4有机酸。
13.根据权利要求12所述的共晶，其中所述有机酸部分是-COOH。
14.根据权利要求10所述的共晶，其中所述至少一个取代基是-OH部分。
15.根据权利要求10所述的共晶，其中所述至少一个取代基选自酯和烷基部分。
16.根据权利要求15所述的共晶，其中所述酯选自C1-C5酯。
17.根据权利要求9-16中任一项所述的共晶，其中所述芳族化合物具有两个取代基。
18.根据权利要求9-16中任一项所述的共晶，其中所述芳族化合物具有三个取代基。
19.根据权利要求9-16中任一项所述的共晶，其中所述芳族化合物具有四个取代基。
20.根据权利要求17所述的共晶，其中有两个取代基，并且每个取代基独立地选自-OH、-NH2、烷基、有机酸、酯和-NO2部分。
21.根据权利要求20所述的共晶，其中第一取代基是有机酸，并且第二取代基选自-OH、-NH2、烷基、有机酸、酯和-NO2部分。
22.根据权利要求21所述的共晶，其中所述第二取代基是-NH2部分。
23.根据权利要求22所述的共晶，其中所述-NH2部分和所述有机酸部分彼此邻位。
24.根据权利要求22所述的共晶，其中所述-NH2部分和所述有机酸部分彼此间位。
25.根据权利要求22所述的共晶，其中所述-NH2部分和所述有机酸部分彼此对位。
26.根据权利要求21所述的共晶，其中所述第二取代基是-NO2部分。
27.根据权利要求26所述的共晶，其中所述-NO2部分和所述有机酸部分彼此邻位。
28.根据权利要求26所述的共晶，其中所述-NO2部分和所述有机酸部分彼此间位。
29.根据权利要求26所述的共晶，其中所述-NO2部分和所述有机酸部分彼此对位。
30.根据权利要求21所述的共晶，其中所述第二取代基是-OH部分。
31.根据权利要求30所述的共晶，其中所述-OH部分和所述有机酸部分彼此邻位。
32.根据权利要求30所述的共晶，其中所述-OH部分和所述有机酸部分彼此间位。
33.根据权利要求30所述的共晶，其中所述-OH部分和所述有机酸部分彼此对位。
34.根据权利要求21所述的共晶，其中所述第二取代基是烷基部分。
35.根据权利要求34所述的共晶，其中所述烷基部分和所述有机酸部分彼此邻位。
36.根据权利要求34所述的共晶，其中所述烷基部分和所述有机酸部分彼此间位。
37.根据权利要求34所述的共晶，其中所述烷基部分和所述有机酸部分彼此对位。
38.根据权利要求21所述的共晶，其中所述第二取代基是有机酸部分。
39.根据权利要求38所述的共晶，其中两个有机酸部分彼此邻位。
40.根据权利要求38所述的共晶，其中两个有机酸部分彼此间位。
41.根据权利要求38所述的共晶，其中两个有机酸部分彼此对位。
42.根据权利要求21所述的共晶，其中所述第二取代基是酯部分。
43.根据权利要求42所述的共晶，其中所述酯部分和所述有机酸部分彼此邻位。
44.根据权利要求42所述的共晶，其中所述酯部分和所述有机酸部分彼此间位。
45.根据权利要求42所述的共晶，其中所述酯部分和所述有机酸部分彼此对位。
46.根据权利要求18所述的共晶，其中有三个取代基，并且每个取代基独立地选自-OH、-NH2、烷基、有机酸、酯和-NO2部分。
47.根据权利要求46所述的共晶，其中第一取代基是-OH。
48.根据权利要求47所述的共晶，其中第二取代基和第三取代基是-OH。
49.根据权利要求46所述的共晶，其中第一取代基是有机酸部分。
50.根据权利要求49所述的共晶，其中第二取代基和第三取代基是有机酸部分。
51.根据权利要求49-50中任一项所述的共晶，其中所述有机酸部分是-COOH。
52.根据权利要求19所述的共晶，其中有四个取代基，并且每个取代基独立地选自-OH、-NH2、烷基、有机酸、酯和-NO2部分。
53.根据权利要求52所述的共晶，其中第一取代基是酯部分或有机酸部分。
54.根据权利要求53所述的共晶，其中所述酯是甲基酯。
55.根据权利要求53所述的共晶，其中所述酯是乙基酯。
56.根据权利要求53-55中任一项所述的共晶，其中第二取代基是-OH部分。
57.根据权利要求53-55中任一项所述的共晶，其中第二取代基、第三取代基和第四取代基各自为-OH部分。
58.根据权利要求7-22中任一项所述的共晶，其中所述芳族化合物是多环的。
59.根据权利要求26、30、34、42、46和49-57中任一项所述的共晶，其中所述芳族化合物是多环的。
60.根据权利要求58-59中任一项所述的共晶，其中多环芳族化合物是两个六元环。
61.根据权利要求58-59中任一项所述的共晶，其中多环芳族化合物是一个六元环和一个五元环。
62.根据权利要求7-61中任一项所述的共晶，其中所述芳族化合物的环原子都是碳。
63.根据权利要求7-61中任一项所述的共晶，其中所述芳族化合物的至少一个环原子不是碳。
64.根据权利要求63所述的共晶，其中至少一个环原子是氮。
65.根据权利要求58-59中任一项所述的共晶，其中在多环芳族化合物上有一个取代基。
66.根据权利要求65所述的共晶，其中所述取代基选自C1-C4有机酸部分。
67.根据权利要求66所述的共晶，其中酸是C2酸部分。
68.根据权利要求4-5中任一项所述的结晶化合物，其中所述芳族化合物被取代。
69.根据权利要求68所述的结晶化合物，其中有至少一个取代基。
70.根据权利要求69所述的结晶化合物，其中所述至少一个取代基选自-OH、-NH2、烷基、-NO2和含羰基部分。
71.根据权利要求70所述的结晶化合物，其中所述至少一个取代基是有机酸部分。
72.根据权利要求71所述的结晶化合物，其中所述有机酸选自C1-C4有机酸部分。
73.根据权利要求72所述的结晶化合物，其中所述有机酸部分是-COOH。
74.根据权利要求70所述的结晶化合物，其中所述至少一个取代基是-OH部分。
75.根据权利要求70所述的结晶化合物，其中所述至少一个取代基选自酯和烷基部分。
76.根据权利要求75所述的结晶化合物，其中所述酯选自C1-C4酯。
77.根据权利要求69-76中任一项所述的结晶化合物，其中所述芳族化合物具有两个取代基。
78.根据权利要求69-76中任一项所述的结晶化合物，其中所述芳族化合物具有三个取代基。
79.根据权利要求69-76中任一项所述的结晶化合物，其中所述芳族化合物具有四个取代基。
80.根据权利要求77所述的结晶化合物，其中有两个取代基，并且每个取代基独立地选自-OH、-NH2、烷基、有机酸、酯和-NO2部分。
81.根据权利要求80所述的结晶化合物，其中第一取代基是有机酸，并且第二取代基选自-OH、-NH2、烷基、有机酸、酯和-NO2部分。
82.根据权利要求81所述的结晶化合物，其中所述第二取代基是-NH2部分。
83.根据权利要求80所述的结晶化合物，其中所述-NH2部分和所述有机酸部分彼此邻位。
84.根据权利要求80所述的结晶化合物，其中所述-NH2部分和所述有机酸部分彼此间位。
85.根据权利要求80所述的结晶化合物，其中所述-NH2部分和所述有机酸部分彼此对位。
86.根据权利要求81所述的结晶化合物，其中所述第二取代基是-NO2部分。
87.根据权利要求86所述的结晶化合物，其中所述-NO2部分和所述有机酸部分彼此邻位。
88.根据权利要求86所述的结晶化合物，其中所述-NO2部分和所述有机酸部分彼此间位。
89.根据权利要求86所述的结晶化合物，其中所述-NO2部分和所述有机酸部分彼此对位。
90.根据权利要求81所述的结晶化合物，其中所述第二取代基是-OH部分。
91.根据权利要求90所述的结晶化合物，其中所述-OH部分和所述有机酸部分彼此邻位。
92.根据权利要求90所述的结晶化合物，其中所述-OH部分和所述有机酸部分彼此间位。
93.根据权利要求90所述的结晶化合物，其中所述-OH部分和所述有机酸部分彼此对位。
94.根据权利要求81所述的结晶化合物，其中所述第二取代基是烷基部分。
95.根据权利要求94所述的结晶化合物，其中所述烷基部分和所述有机酸部分彼此邻位。
96.根据权利要求94所述的结晶化合物，其中所述烷基部分和所述有机酸部分彼此间位。
97.根据权利要求94所述的结晶化合物，其中所述烷基部分和所述有机酸部分彼此对位。
98.根据权利要求81所述的结晶化合物，其中所述第二取代基是有机酸部分。
99.根据权利要求98所述的结晶化合物，其中两个有机酸部分彼此邻位。
100.根据权利要求98所述的结晶化合物，其中两个有机酸部分彼此间位。
101.根据权利要求98所述的结晶化合物，其中两个有机酸部分彼此对位。
102.根据权利要求81所述的结晶化合物，其中所述第二取代基是酯部分。
103.根据权利要求102所述的结晶化合物，其中所述酯部分和所述有机酸部分彼此邻位。
104.根据权利要求102所述的结晶化合物，其中所述酯部分和所述有机酸部分彼此间位。
105.根据权利要求102所述的结晶化合物，其中所述酯部分和所述有机酸部分彼此对位。
106.根据权利要求77-78中任一项所述的结晶化合物，其中有三个取代基，并且每个取代基独立地选自-OH、-NH2、烷基、有机酸、酯和-NO2部分。
107.根据权利要求106所述的结晶化合物，其中第一取代基是-OH部分。
108.根据权利要求107所述的结晶化合物，其中第二取代基和第三取代基是-OH部分。
109.根据权利要求106所述的结晶化合物，其中第一取代基是有机酸部分。
110.根据权利要求106所述的结晶化合物，其中第二取代基和第三取代基是有机酸部分。
111.根据权利要求109-110中任一项所述的结晶化合物，其中所述有机酸部分是-COOH。
112.根据权利要求77-79中任一项所述的结晶化合物，其中有四个取代基，并且每个取代基独立地选自-OH、-NH2、烷基、有机酸、酯和-NO2部分。
113.根据权利要求112所述的结晶化合物，其中第一取代基是酯。
114.根据权利要求113所述的结晶化合物，其中所述酯是甲基酯。
115.根据权利要求113所述的结晶化合物，其中所述酯是乙基酯。
116.根据权利要求113-115中任一项所述的结晶化合物，其中第二取代基是-OH部分。
117.根据权利要求113-115中任一项所述的结晶化合物，其中第二取代基、第三取代基和第四取代基各自为-OH部分。
118.根据权利要求4-5中任一项所述的结晶化合物，其中所述芳族化合物是多环的。
119.根据权利要求68-90中任一项所述的结晶化合物，其中所述芳族化合物是多环的。
120.根据权利要求118-119中任一项所述的结晶化合物，其中多环芳族是两个六元环。
121.根据权利要求118-119中任一项所述的结晶化合物，其中多环芳族是一个六元环和一个五元环。
122.根据权利要求4-5或68-121中任一项所述的结晶化合物，其中所述芳族化合物的环原子都是碳。
123.根据权利要求4-5或68-121中任一项所述的结晶化合物，其中至少一个环原子不是碳。
124.根据权利要求123所述的结晶化合物，其中至少一个环原子是氮。
125.根据权利要求118-124中任一项所述的结晶化合物，其中在多环芳族化合物上有一个取代基。
126.根据权利要求125所述的结晶化合物，其中所述取代基选自C1-C4有机酸部分。
127.根据权利要求126所述的结晶化合物，其中所述有机酸部分是C2酸。
128.一种结晶化合物，其包含法索拉西坦和4-氨基苯甲酸。
129.根据权利要求128所述的结晶化合物，其中所述法索拉西坦为R-法索拉西坦。
130.法索拉西坦和4-氨基苯甲酸的共晶。
131.R-法索拉西坦和4-氨基苯甲酸的共晶。
132.根据权利要求130所述的共晶，其中法索拉西坦与4-氨基苯甲酸的化学计量比为约1：1。
133.根据权利要求130所述的共晶，其中，在共晶的晶胞中，法索拉西坦与4-氨基苯甲酸的摩尔比为1：1。
134.根据权利要求131所述的共晶，其中R-法索拉西坦与4-氨基苯甲酸的化学计量比为约1：1。
135.根据权利要求131所述的共晶，其中，在共晶的晶胞中，R-法索拉西坦与4-氨基苯甲酸的摩尔比为1：1。
136.根据权利要求131或134-135中任一项所述的共晶，其中所述共晶的X射线粉末衍射图包括约6.5°2θ处的峰。
137.根据权利要求131或134-135中任一项所述的共晶，其中所述共晶的X射线粉末衍射图包括约10.5°2θ处的峰。
138.根据权利要求131或134-135中任一项所述的共晶，其中所述共晶的X射线粉末衍射图包括约11.3°2θ处的峰。
139.根据权利要求131或134-135中任一项所述的共晶，其中所述共晶的X射线粉末衍射图包括约12.0°2θ处的峰。
140.根据权利要求131或134-135中任一项所述的共晶，其中所述共晶的X射线粉末衍射包括一个或多个峰，所述一个或多个峰选自约6.5°2θ、约10.5°2θ、约11.3°2θ和约12.0°2θ处的峰。
141.根据权利要求131或134-135中任一项所述的共晶，其中所述共晶的X射线粉末衍射图包括一个或多个峰，所述一个或多个峰选自约6.5°2θ、约10.5°2θ、约11.3°2θ、约12.0°2θ、约13.4°2θ、约13.7°2θ、约17.4°2θ、约18.1°2θ、约18.7°2θ、约19.6°2θ、约20.6°2θ、约21.1°2θ、约21.4°2θ、约22.8°2θ、约23.2°2θ和约23.7°2θ处的峰。
142.根据权利要求131、134-135中任一项所述的共晶，其中所述共晶的熔融温度为约114℃。
143.根据权利要求142所述的共晶，其中起始熔融温度通过差示扫描量热法测量。
144.根据权利要求131或134-135中任一项所述的共晶，其中所述共晶的X射线粉末衍射图包括约6.5°2θ处的峰，并且起始熔融温度为约114℃。
145.根据权利要求131或134-135中任一项所述的共晶，其中所述共晶的X射线粉末衍射图包括约10.5°2θ处的峰，并且起始熔融温度为约114℃。
146.根据权利要求131或134-135中任一项所述的共晶，其中所述共晶的X射线粉末衍射图包括约11.3°2θ处的峰，并且起始熔融温度为约114℃。
147.根据权利要求131或134-135中任一项所述的共晶，其中所述共晶的X射线粉末衍射图包括约12.0°2θ处的峰，并且起始熔融温度为约114℃。
148.根据权利要求131或134-135中任一项所述的共晶，其中所述共晶的X射线粉末衍射图包括在6.5°2θ、约10.5°2θ、约11.3°2θ或约12.0°2θ处的一个或多个峰，并且起始熔融温度为约114℃。
149.根据权利要求131或134-135中任一项所述的共晶，其中所述共晶的X射线粉末衍射图包括一个或多个峰，所述一个或多个峰选自约6.5°2θ、约10.5°2θ、约11.3°2θ、约12.0°2θ、约13.4°2θ、约13.7°2θ、约17.4°2θ、约18.1°2θ、约18.7°2θ、约19.6°2θ、约20.6°2θ、约21.1°2θ、约21.4°2θ、约22.8°2θ、约23.2°2θ和约23.7°2θ处的峰，并且所述共晶的起始熔融温度为约114℃。
150.根据权利要求131或134-135中任一项所述的共晶，其中所述共晶的X射线粉末衍射图与图1基本上相同。
151.根据权利要求131或134-135中任一项所述的共晶，其中差示扫描量热法热分析图与图4基本上相同。
152.根据权利要求130所述的共晶，其中所述法索拉西坦为S-法索拉西坦。
153.一种药物组合物，其包含法索拉西坦和4-氨基苯甲酸的共晶和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
154.根据权利要求153所述的药物组合物，其中所述法索拉西坦为R-法索拉西坦。
155.根据权利要求153所述的药物组合物，其中所述药物组合物的X射线粉末衍射图包括约6.5°2θ处的峰。
156.根据权利要求154所述的药物组合物，其中X射线粉末衍射图包括一个或多个峰，所述一个或多个峰选自约6.5°2θ、约10.5°2θ、约11.3°2θ、约12.0°2θ、约13.4°2θ、约13.7°2θ、约17.4°2θ、约18.1°2θ、约18.7°2θ、约19.6°2θ、约20.6°2θ、约21.1°2θ、约21.4°2θ、约22.8°2θ、约23.2°2θ和约23.7°2θ处的峰。
157.根据权利要求154所述的药物组合物，其中R-法索拉西坦共晶的起始熔点温度约为114℃。
158.一种结晶化合物，其包含法索拉西坦和均苯三酸。
159.根据权利要求158所述的结晶化合物，其中所述法索拉西坦为R-法索拉西坦。
160.法索拉西坦和均苯三酸的共晶。
161.R-法索拉西坦和均苯三酸的共晶。
162.根据权利要求160所述的共晶，其中法索拉西坦与均苯三酸的化学计量比为约1：1。
163.根据权利要求160所述的共晶，其中，在共晶的晶胞中，法索拉西坦与均苯三酸的摩尔比为1：1。
164.根据权利要求161所述的共晶，其中R-法索拉西坦与均苯三酸的化学计量比为约1：1。
165.根据权利要求161所述的共晶，其中，在共晶的晶胞中，R-法索拉西坦与均苯三酸的摩尔比为1：1。
166.根据权利要求161或164-165中任一项所述的共晶，其中所述共晶的X射线粉末衍射图包括约9.7°2θ处的峰。
167.根据权利要求161或164-165中任一项所述的共晶，其中所述共晶的X射线粉末衍射图包括一个或多个峰，所述一个或多个峰选自约9.7°2θ、约10.9°2θ、约11.4°2θ、约14.6°2θ、约16.5°2θ、约17.5°2θ、约18.6°2θ、约19.4°2θ、约19.8°2θ、约21.8°2θ、约23.5°2θ、约26.7°2θ和约27.3°2θ处的峰。
168.根据权利要求161或164-165中任一项所述的共晶，其中所述共晶的起始熔融温度为约96℃。
169.根据权利要求168所述的共晶，其中所述共晶的X射线粉末衍射图包括一个或多个峰，所述一个或多个峰选自约9.7°2θ、约10.9°2θ、约11.4°2θ、约14.6°2θ、约16.5°2θ、约17.5°2θ、约18.6°2θ、约19.4°2θ、约19.8°2θ、约21.8°2θ、约23.5°2θ、约26.7°2θ和约27.3°2θ处的峰。
170.根据权利要求161或164-165中任一项所述的共晶，其中所述共晶的X射线粉末衍射图与图51基本上相同。
171.根据权利要求161或164-165中任一项所述的共晶，其中所述共晶的DSC热分析图与图54基本上相同。
172.一种结晶化合物，其包含R-法索拉西坦和R-布洛芬。
173.R-法索拉西坦和R-布洛芬的共晶。
174.根据权利要求173所述的共晶，其中R-法索拉西坦与R-布洛芬的化学计量比为约1：1。
175.根据权利要求173所述的共晶，其中，在共晶的晶胞中，R-法索拉西坦与R-布洛芬的摩尔比为1：1。
176.根据权利要求173-175中任一项所述的共晶，其中所述共晶的X射线粉末衍射图包括一个或多个峰，所述一个或多个峰选自约5.6°2θ、约10.5°2θ、约11.2°2θ、约12.3°2θ、约17.4°2θ、约20.1°2θ和约20.6°2θ处的峰。
177.根据权利要求173-175中任一项所述的共晶，其中所述共晶的起始熔融温度为约115℃。
178.根据权利要求176所述的共晶，其中所述共晶的起始熔融温度为约115℃。
179.根据权利要求173-175中任一项所述的共晶，其X射线粉末衍射图与图57基本上相同。
180.根据权利要求173-175中任一项所述的共晶，其DSC热分析图与图61基本上相同。
181.一种结晶化合物，其包含法索拉西坦和间苯三酚。
182.根据权利要求181所述的结晶化合物，其中所述法索拉西坦为R-法索拉西坦。
183.法索拉西坦和间苯三酚的一水合物共晶。
184.R-法索拉西坦和间苯三酚的一水合物共晶。
185.根据权利要求183所述的共晶，其中法索拉西坦：间苯三酚：水的化学计量比为约1∶1∶1。
186.根据权利要求183所述的共晶，其中，在共晶的晶胞中，法索拉西坦：间苯三酚：水的摩尔比为1：1：1。
187.根据权利要求184所述的共晶，其中R-法索拉西坦与间苯三酚的化学计量比为约1：1。
188.根据权利要求184所述的共晶，其中，在共晶的晶胞中，R-法索拉西坦与间苯三酚的摩尔比为1：1。
189.根据权利要求184或187-188中任一项所述的共晶，其中所述共晶的X射线粉末衍射图具有一个或多个峰，所述一个或多个峰选自约6.9°2θ、约10.3°2θ、约15.3°2θ、约16.2°2θ、约17.3°2θ、约21.6°2θ、约22.6°2θ和约25.3°2θ处的峰。
190.根据权利要求184或187-188中任一项所述的共晶，其起始熔融温度为约58℃。
191.根据权利要求189所述的共晶，其起始熔融温度为约58℃。
192.根据权利要求184或187-188中任一项所述的共晶，其X射线粉末衍射图与图72基本上相同。
193.一种结晶化合物，其包含法索拉西坦和甲基-3,4,5-三羟基苯甲酸酯。
194.根据权利要求193所述的结晶化合物，其中所述法索拉西坦为R-法索拉西坦。
195.法索拉西坦和甲基-3,4,5-三羟基苯甲酸酯的一水合物共晶。
196.R-法索拉西坦和甲基-3,4,5-三羟基苯甲酸酯的一水合物共晶。
197.根据权利要求195所述的共晶，其中法索拉西坦与甲基-3,4,5-三羟基苯甲酸酯的化学计量比为约1：1。
198.根据权利要求195所述的共晶，其中，在共晶的晶胞中，法索拉西坦与甲基-3,4,5-三羟基苯甲酸酯的摩尔比为1：1。
199.根据权利要求196所述的共晶，其中R-法索拉西坦与甲基-3,4,5-三羟基苯甲酸酯的化学计量比为约1：1。
200.根据权利要求196所述的共晶，其中，在共晶的晶胞中，R-法索拉西坦与甲基-3,4,5-三羟基苯甲酸酯的摩尔比为1：1。
201.根据权利要求196或199-200中任一项所述的共晶，其中所述共晶的X射线粉末衍射图包含一个或多个峰，所述一个或多个峰选自约5.7°2θ、约10.6°2θ、约11.3°2θ、约12.7°2θ、约16.6°2θ、约18.9°2θ、约20.6°2θ、约24.3°2θ和约25.0°2θ处的峰。
202.根据权利要求196或199-200中任一项所述的共晶，其中所述共晶的X射线粉末衍射图与图75基本上相同。
203.一种结晶化合物，其包含法索拉西坦和没食子酸乙酯。
204.根据权利要求203所述的结晶化合物，其中所述法索拉西坦为R-法索拉西坦。
205.法索拉西坦和没食子酸乙酯的共晶。
206.R-法索拉西坦和没食子酸乙酯的共晶。
207.根据权利要求205所述的共晶，其中法索拉西坦与没食子酸乙酯的化学计量比为约1：1或约1：2。
208.根据权利要求205所述的共晶，其中，在共晶的晶胞中，法索拉西坦与没食子酸乙酯的摩尔比为1:1或1：2。
209.根据权利要求206所述的共晶，其中R-法索拉西坦与没食子酸乙酯的化学计量比为约1：1或约1：2。
210.根据权利要求206所述的共晶，其中，在共晶的晶胞中，R-法索拉西坦与没食子酸乙酯的摩尔比为1:1或1：2。
211.根据权利要求206或209-210中任一项所述的共晶，其中所述共晶的X射线粉末衍射图包含一个或多个峰，所述一个或多个峰选自约5.8°2θ、约11.3°2θ、约12.4°2θ、约15.5°2θ、约15.8°2θ、约18.2°2θ、约19.4°2θ、约22.0°2θ和约24.8°2θ处的峰，并且
其中，在晶胞中，R-法索拉西坦与没食子酸乙酯的摩尔比为1:1，或者
其中R-法索拉西坦与没食子酸乙酯的化学计量比为约1：1。
212.根据权利要求211所述的共晶，其中，在晶胞中，R-法索拉西坦与没食子酸乙酯的摩尔比为1：1。
213.根据权利要求211所述的共晶，其中所述共晶的起始熔融温度为约112℃。
214.根据权利要求212所述的共晶，其中所述共晶的起始熔点温度为约112℃。
215.根据权利要求206所述的共晶，其中所述共晶的X射线粉末衍射图包括一个或多个峰，所述一个或多个峰选自约5.8°2θ、约7.2°2θ、约14.8°2θ、约20.4°2θ、约21.9°2θ和约23.5°2θ处的峰，其中，在共晶的晶胞中，R-法索拉西坦与没食子酸乙酯的摩尔比为1：2。
216.根据权利要求206所述的共晶，其中所述共晶的X射线粉末衍射图包括一个或多个峰，所述一个或多个峰选自约5.8°2θ、约7.2°2θ、约14.8°2θ、约20.4°2θ、约21.9°2θ和约23.5°2θ处的峰，其中R-法索拉西坦与没食子酸乙酯的化学计量比为约1：2。
217.一种二水合物共晶，其中法索拉西坦与没食子酸乙酯的化学计量比为约1：2。
218.一种二水合物共晶，其中，在共晶的晶胞中，法索拉西坦与没食子酸乙酯的摩尔比为1：2。
219.根据权利要求217-218中任一项所述的二水合物共晶，其中所述共晶的X射线粉末衍射图包括一个或多个峰，所述一个或多个峰选自约8.8°2θ、约11.2°2θ、约19.4°2θ、约19.9°2θ和约24.1°2θ处的峰。
220.根据权利要求217-219中任一项所述的共晶，其中，通过DSC测得，所述共晶的起始熔融温度为约106℃。
221.根据权利要求206或209-210中任一项所述的共晶，其中所述共晶的X射线粉末衍射图与图79基本上相同。
222.根据权利要求206或209-210中任一项所述的共晶，其中所述共晶的X射线粉末衍射图与图86基本上相同。
223.根据权利要求217-218中任一项所述的共晶，其中所述共晶的X射线粉末衍射图与图88基本上相同。
224.根据权利要求217-218中任一项所述的共晶，其中所述法索拉西坦为R-法索拉西坦。
225.一种结晶化合物，其包含法索拉西坦和邻苯二甲酸。
226.根据权利要求225所述的结晶化合物，其中所述法索拉西坦为R-法索拉西坦。
227.法索拉西坦和邻苯二甲酸的共晶。
228.R-法索拉西坦和邻苯二甲酸的共晶。
229.根据权利要求227所述的共晶，其中法索拉西坦与邻苯二甲酸的化学计量比为约1：1。
230.根据权利要求227所述的共晶，其中，在共晶的晶胞中，法索拉西坦与邻苯二甲酸的摩尔比为1：1。
231.根据权利要求228所述的共晶，其中R-法索拉西坦与邻苯二甲酸的化学计量比为约1：1。
232.根据权利要求228所述的共晶，其中，在共晶的晶胞中，R-法索拉西坦与邻苯二甲酸的摩尔比为1：1。
233.根据权利要求228或231-232中任一项所述的共晶，其中所述共晶的X射线粉末衍射图包括一个或多个峰，所述一个或多个峰选自约6.1°2θ、约12.4°2θ、约15.1°2θ、约15.8°2θ、约18.1°2θ、约19.9°2θ和约23.3°2θ处的峰。
234.根据权利要求228或231-232中任一项所述的共晶，其中所述共晶的X射线粉末衍射图与图64基本上相同。
235.一种结晶化合物，其包含法索拉西坦和6-羟基-2-萘甲酸。
236.根据权利要求235所述的结晶化合物，其中所述法索拉西坦为R-法索拉西坦。
237.法索拉西坦和6-羟基-2-萘甲酸的共晶。
238.R-法索拉西坦和6-羟基-2-萘甲酸的共晶。
239.根据权利要求238所述的共晶，其中所述共晶的X射线粉末衍射图包括约11.2°2θ处的峰。
240.根据权利要求238所述的共晶，其中所述共晶的X射线粉末衍射图包含一个或多个峰，所述一个或多个峰选自约11.2°2θ、约14.9°2θ、约15.7°2θ、约20.1°2θ、约21.1°2θ、约23.6°2θ、约24.1°2θ、约25.0°2θ和约25.5°2θ处的峰。
241.根据权利要求238-240中任一项所述的共晶，其中所述共晶的起始熔融温度为约120℃。
242.根据权利要求238或241所述的共晶，其中所述共晶的X射线粉末衍射图与图93基本上相同。
243.根据权利要求238-240或242中任一项所述的共晶，其中所述共晶的DSC热分析图与图97基本上相同。
244.一种结晶化合物，其包含法索拉西坦和4-硝基苯甲酸。
245.根据权利要求244所述的结晶化合物，其中所述法索拉西坦为R-法索拉西坦。
246.法索拉西坦和4-硝基苯甲酸的共晶。
247.R-法索拉西坦和4-硝基苯甲酸的共晶。
248.根据权利要求246所述的共晶，其中法索拉西坦与4-硝基苯甲酸的化学计量比为约1：2。
249.根据权利要求246所述的共晶，其中，在共晶的晶胞中，法索拉西坦与4-硝基苯甲酸的摩尔比为1：2。
250.根据权利要求247所述的共晶，其中R-法索拉西坦与4-硝基苯甲酸的化学计量比为约1：2。
251.根据权利要求247所述的共晶，其中，在共晶的晶胞中，R-法索拉西坦与4-硝基苯甲酸的摩尔比为1：2。
252.根据权利要求247或250-251中任一项所述的共晶，其中所述共晶的X射线粉末衍射图包含一个或多个峰，所述一个或多个峰选自约6.5°2θ、约6.7°2θ、约8.9°2θ、约14.5°2θ、约15.6°2θ、约17.9°2θ、约18.6°2θ、约19.8°2θ、约23.4°2θ和约26.4°2θ处的峰。
253.根据权利要求247或250-251中任一项所述的共晶，其中所述共晶的X射线粉末衍射图与图100基本上相同。
254.根据权利要求247或250-253中任一项所述的共晶，其中所述共晶的起始熔融温度为约146℃。
255.根据权利要求247或250-253中任一项所述的共晶，其中所述共晶的DSC热分析图与图105基本上相同。
256.一种结晶化合物，其包含法索拉西坦和2-吲哚-3-乙酸。
257.根据权利要求256所述的结晶化合物，其中所述法索拉西坦为R-法索拉西坦。
258.法索拉西坦和2-吲哚-3-乙酸的共晶。
259.R-法索拉西坦和2-吲哚-3-乙酸的共晶。
260.根据权利要求259所述的共晶，其中所述共晶的X射线粉末衍射图包括约11.8°2θ处的峰。
261.根据权利要求259所述的共晶，其中所述共晶的X射线粉末衍射图包含一个或多个峰，所述一个或多个峰选自约5.3°2θ、约7.9°2θ、约10.7°2θ、约11.8°2θ、约14.7°2θ、约15.8°2θ、约18.0°2θ、约21.9°2θ、约23.1°2θ和约23.5°2θ处的峰。
262.根据权利要求259-261中任一项所述的共晶，其中所述共晶的起始熔融温度为约69℃。
263.根据权利要求259所述的共晶，其中所述共晶的X射线粉末衍射图与图107基本上相同。
264.根据权利要求259-261或263中任一项所述的共晶，其中所述共晶的DSC热分析图与图111基本上相同。
265.根据权利要求1所述的共晶，其中所述共晶形成剂是非芳族的并且包含选自-NH2、-NO2、有机酸如-COOH、-C(＝O)-X、-C(＝O)-OR1的至少一个部分，其中R1是烷基，并且X是含氮部分。
266.根据权利要求266所述的共晶，其中R1是C1至C12烷基。
267.根据权利要求265或266所述的共晶，其中非芳族共晶形成剂包含至少一个NH2。
268.根据权利要求265-267中任一项所述的共晶，其中非芳族共晶形成剂包含两个NH2部分。
269.根据权利要求265-268中任一项所述的共晶，其中所述法索拉西坦为R-法索拉西坦。
270.根据权利要求1所述的共晶，其中所述共晶形成剂是非芳族的并且包含至少一个-C(O)NR2R3部分，其中R2和R3独立地选自H、烷基、取代的烷基和C1至C5醇。
271.根据权利要求270所述的共晶，其中所述共晶形成剂含有一个-C(O)NR2R3部分。
272.根据权利要求270-271中任一项所述的共晶，其中烷基和取代的烷基各自独立地包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳。
273.根据权利要求272所述的共晶，其中取代的烷基被卤素或腈中的至少一个取代。
274.根据权利要求273所述的共晶，其中卤素是溴。
275.根据权利要求270-274中任一项所述的共晶，其中所述醇为C2醇。
276.根据权利要求270-274中任一项所述的共晶，其中所述烷基是C11烷基。
277.根据权利要求1所述的共晶，其中所述共晶形成剂是非芳族的并且包含至少一个-C(O)NX部分，其中X是＝N-R4，其中R4是含羰基部分。
278.根据权利要求277所述的共晶，其中所述含羰基部分是酰胺。
279.根据权利要求270-278中任一项所述的共晶，其中所述法索拉西坦为R-法索拉西坦。
280.一种结晶化合物，其包含法索拉西坦和尿素。
281.根据权利要求280所述的结晶化合物，其中所述法索拉西坦为R-法索拉西坦。
282.法索拉西坦和尿素的共晶。
283.R-法索拉西坦和尿素的共晶。
284.根据权利要求282所述的共晶，其中法索拉西坦与尿素的化学计量比为约1：1。
285.根据权利要求282所述的共晶，其中，在共晶的晶胞中，法索拉西坦与尿素的摩尔比为1：1。
286.根据权利要求283所述的共晶，其中R-法索拉西坦与尿素的化学计量比为约1：1。
287.根据权利要求283所述的共晶，其中，在共晶的晶胞中，R-法索拉西坦与尿素的摩尔比为1：1。
288.根据权利要求283或286-287中任一项所述的共晶，其中所述共晶的X射线粉末衍射图包括约10.4°2θ处的峰。
289.根据权利要求283或286-287中任一项所述的共晶，其中所述共晶的X射线粉末衍射图包括约14.0°2θ或约14.1°2θ处的峰。
290.根据权利要求283或286-287中任一项所述的共晶，其中所述共晶的X射线粉末衍射图包括约10.8°2θ处的峰。
291.R-法索拉西坦和尿素的共晶的A型。
292.根据权利要求282-290中任一项所述的R-法索拉西坦和尿素的A型共晶。
293.根据权利要求291所述的共晶，其中所述共晶的X射线粉末衍射图包括约12.2°2θ处的峰。
294.根据权利要求291所述的共晶，其中所述共晶的X射线粉末衍射图包括约16.1°2θ处的峰。
295.根据权利要求291所述的共晶，其中所述共晶的X射线粉末衍射图包括约12.2°θ处的一个峰，和选自约10.4°2θ、约10.8°2θ、约14.1°2θ、约16.1°2θ、约18.9°2θ、约22.3°2θ和约22.9°2θ处的峰的一个或多个峰。
296.根据权利要求291所述的共晶，其中所述共晶的X射线粉末衍射图包括约16.1°2θ处的一个峰，和选自约10.4°2θ、约10.8°2θ、约12.2°2θ、约14.1°2θ、约18.9°2θ、约22.3°2θ和约22.9°2θ处的峰的一个或多个峰。
297.根据权利要求291所述的共晶，其X射线粉末衍射图与图44基本上相同。
298.根据权利要求291或293-297中任一项所述的共晶，其中所述共晶的熔融起始温度为约91℃。
299.根据权利要求298所述的共晶，其中所述熔融温度用DSC测量。
300.根据权利要求299所述的共晶，其中所述共晶的DSC热分析图与图47基本相同。
301.根据权利要求282所述的共晶，其中所述法索拉西坦为S-法索拉西坦。
302.一种药物组合物，其包含法索拉西坦和尿素的共晶和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
303.根据权利要求302所述的药物组合物，其中所述法索拉西坦为R-法索拉西坦。
304.根据权利要求302-303中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物的X射线粉末衍射图包括约10.4°2θ处的峰。
305.根据权利要求302-304中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物包含权利要求295或296的共晶。
306.根据权利要求302-305中任一项所述的药物组合物，其中R-法索拉西坦共晶的起始熔点温度约为91℃。
307.R-法索拉西坦和尿素的共晶的B型。
308.根据权利要求307所述的共晶，其中R-法索拉西坦与尿素的化学计量为约1：1。
309.根据权利要求307所述的共晶，其中，在共晶的晶胞中，R-法索拉西坦与尿素的摩尔比为1：1。
310.根据权利要求307-309中任一项所述的共晶，其中所述共晶的X射线粉末衍射图包括约11.4°2θ处的峰。
311.根据权利要求307-309中任一项所述的共晶，其中所述共晶的X射线粉末衍射图包括约17.5°2θ处的峰。
312.根据权利要求307-309中任一项所述的共晶，其中所述共晶的X射线粉末衍射图包括至少两个峰，所述至少两个峰选自约14.0°2θ、约14.5°2θ和约14.9°2θ处的峰。
313.根据权利要求307-309中任一项所述的共晶，其中所述共晶的X射线粉末衍射图包括约14.5°2θ和约14.9°2θ处的峰。
314.根据权利要求307-309中任一项所述的共晶，其中所述共晶的X射线粉末衍射图包括约14.5°2θ处的峰。
315.根据权利要求307-309中任一项所述的共晶，其中所述共晶的X射线粉末衍射图包括约14.9°2θ处的峰。
316.根据权利要求307-309中任一项所述的共晶，其中所述共晶的X射线粉末衍射图包括一个或多个峰，所述一个或多个峰选自约11.4°2θ、约14.0°2θ、约14.5°2θ、约14.9°2θ和约17.5°2θ处的峰。
317.根据权利要求307-309中任一项所述的共晶，其中所述共晶的X射线粉末衍射图包括约11.4°2θ处的一个峰，和选自约10.4°2θ、约14.0°2θ、约14.5°2θ、约14.9°2θ、约17.5°2θ、约18.4°2θ、约18.7°2θ、约19.4°2θ、约20.1°2θ和约21.1°2θ处的峰的一个或多个峰。
318.根据权利要求307-317中任一项所述的共晶，其中所述共晶的起始熔点为约102℃。
319.根据权利要求318所述的共晶，其中所述起始熔点由DSC确定。
320.根据权利要求307-309或318-319中任一项所述的共晶，其中所述共晶的X射线粉末衍射图与图37基本上相同。
321.根据权利要求307至317或320中任一项所述的共晶，其中所述共晶的差示扫描量热法热分析图与图40基本上相同。
322.一种药物组合物，其包含法索拉西坦和尿素的B型共晶和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
323.根据权利要求322所述的药物组合物，其中所述法索拉西坦为R-法索拉西坦。
324.根据权利要求322-323中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物的X射线粉末衍射图包括约11.4°2θ处的峰。
325.根据权利要求322-323中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物的X射线粉末衍射图包含一个或多个峰，其中所述共晶的X射线粉末衍射图包括约11.4°2θ处的一个峰，和选自约10.4°2θ、约14.0°2θ、约14.5°2θ、约14.9°2θ、约17.5°2θ、约18.4°2θ、约18.7°2θ、约19.4°2θ、约20.1°2θ和约21.1°2θ处的峰的一个或多个峰。
326.根据权利要求322-325中任一项所述的药物组合物，其中R-法索拉西坦共晶的起始熔点温度约为102℃。
327.根据权利要求1所述的共晶，其中所述共晶形成剂包含至少一个羧酸官能团。
328.根据权利要求327所述的共晶，其中所述法索拉西坦与所述共晶形成剂的羧酸官能团形成式II合成子
Figure FDA0002738563880000211
329.根据权利要求1所述的共晶，其中所述共晶形成剂包含选自氧、氮、-NH、烷基和-(O)COR5的至少一个官能团，其中R5选自氢或烷基，例如C1至C5烷基。
330.根据权利要求329所述的共晶，其中所述法索拉西坦与所述共晶形成剂形成式III合成子
Figure FDA0002738563880000212
331.根据权利要求330所述的共晶，其中Y选自氧、氮、-NH和-(O)COR5，其中R5选自取代或未取代的烷基以及取代或未取代的芳基。
332.根据权利要求331所述的共晶，其中Y是-(O)COR5，其中R5选自取代或未取代的烷基以及取代或未取代的芳基。
333.根据权利要求7-22、26、30、34、42、46或49-57中任一项所述的共晶，其中所述芳族化合物包含与非芳族环状部分稠合的芳族环。
334.根据权利要求333所述的共晶，其中至少一个非芳族环状部分是部分饱和的。
335.根据权利要求333所述的共晶，其中至少有两个非芳族环状部分。
336.根据权利要求333所述的共晶，其中至少一个非芳族环状部分不与芳族部分共享环原子。
337.一种药物组合物，其包含权利要求4-6、68-129、158-159、172、181-182、193-194、203-204、225-226、235-236、244-245、256-257或280-281中任一项所述的结晶化合物，或权利要求1-3、7-67、130-152、160-171、173-180、183-192、195-202、205-224、227-234、237-243、246-255、258-279、282-301、307-321或327-336中任一项所述的共晶，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
338.权利要求4-6、68-129、158-159、172、181-182、193-194、203-204、225-226、235-236、244-245、256-257或280-281中任一项所述的结晶化合物、权利要求1-3、7-67、130-152、160-171、173-180、183-192、195-202、205-224、227-234、237-243、246-255、258-279、282-301、307-321或327-336中任一项所述的共晶或权利要求153-157、302-306、322-326或337中任一项所述的药物组合物，用于治疗有此需要的人类受试者的注意力缺陷多动障碍的用途。
339.根据权利要求338所述的用途，其中所述受试者在代谢型谷氨酸受体(mGluR)网络基因中具有至少一个拷贝数变异(CNV)。
340.根据权利要求52-57中任一项所述的共晶，其中至少一个取代基是有机酸部分。
341.根据权利要求340所述的共晶，其中所述有机酸是–COOH部分。
342.根据权利要求302所述的药物组合物，其中R-法索拉西坦和尿素的共晶选自权利要求283-300或307-321中的任一项。
343.一种制备B型R-法索拉西坦：尿素共晶的方法，包括：
在适当的溶剂中将R-法索拉西坦与尿素混合以形成溶液，其中尿素与R-法索拉西坦的摩尔量为约0.7至约1.2；
将溶液冷却以形成B型R-法索拉西坦：尿素共晶的共晶。
344.根据权利要求343所述的方法，其中所述R-法索拉西坦选自由以下组成的组：I型R-法索拉西坦、II型R-法索拉西坦、R-法索拉西坦的无定形形式、无水R-法索拉西坦和R-法索拉西坦形式混合物。
345.根据权利要求344所述的方法，其中所述R-法索拉西坦为I型。
346.根据权利要求343-345所述的方法，其中所述合适的溶剂选自乙酸乙酯和乙酸异丙酯。
347.根据权利要求346所述的方法，其中所述合适的溶剂是乙酸乙酯。
348.根据权利要求345所述的方法，其中所述合适的溶剂与每克I型R-法索拉西坦的比例为约2.5ml至约6ml。
349.根据权利要求348所述的方法，其中所述合适的溶剂与每克I型R-法索拉西坦的比例为约3.0ml至约5.0ml。
350.根据权利要求348所述的方法，其中所述合适的溶剂与每克I型R-法索拉西坦的比例为约3.8ml至约4.6ml。
351.根据权利要求348-350所述的方法，其中所述合适的溶剂包括乙酸乙酯。
352.根据权利要求343-351所述的方法，其中所述溶液的温度为约10℃-15℃。
353.根据权利要求343-351所述的方法，其中所述溶液的温度为约15℃-20℃。
354.根据权利要求343-351所述的方法，其中所述溶液的温度为约20℃-25℃。
355.根据权利要求343-351所述的方法，其中所述溶液的温度为约25℃-30℃。
356.根据权利要求343-351所述的方法，其中所述溶液的温度为约30℃-35℃。
357.根据权利要求343-351所述的方法，其中所述溶液的温度为约35℃-40℃。
358.根据权利要求343-351所述的方法，其中所述溶液的温度为约40℃-45℃。
359.根据权利要求343-351所述的方法，其中所述溶液的温度为约45℃-50℃。
360.根据权利要求343-351所述的方法，其中所述溶液的温度为约50℃-55℃。
361.根据权利要求343-351所述的方法，其中所述溶液的温度为约55℃-60℃。
362.根据权利要求343-351所述的方法，其中所述溶液的温度为约60℃-65℃。
363.根据权利要求343-351所述的方法，其中所述溶液的温度为约65℃-70℃。
364.根据权利要求343-363所述的方法，其中所述尿素是逐步加入的。
365.根据权利要求343-363所述的方法，其中所述尿素是一次全部加入的。
366.根据权利要求343-365所述的方法，其中尿素与R-法索拉西坦的摩尔量为约0.70、约0.71、约0.72、约0.73、约0.74、约0.75、约0.76、约0.77、约0.78、约0.79、约0.80、约0.81、约0.82、约0.83、约0.84、约0.85、约0.86、约0.87、约0.88、约0.89、约0.90、约0.91、约0.92、约0.93、约0.94、约0.95、约0.96、约0.97、约0.98、约0.99、约1.0、约1.1或约1.2。
367.根据权利要求343-365所述的方法，其中尿素与R-法索拉西坦的摩尔量为约0.95至约1.0。
368.根据权利要求343-367所述的方法，其中将B型R-法索拉西坦：尿素共晶的共晶晶种添加到溶液中。
369.根据权利要求343-368所述的方法，其中在冷却后洗涤所得的B型R-法索拉西坦：尿素共晶的共晶。
370.根据权利要求343-369所述的方法，其中将所得的B型R-法索拉西坦：尿素共晶的共晶干燥。
371.由权利要求343-370中任一项所述的方法制备的B型R-法索拉西坦：尿素共晶。
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