JP2021511337A - ファソラセタムの固体形態 - Google Patents

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Abstract

本開示は、Ｒ−ファソラセタムを含むファソラセタムの共結晶、および様々なコフォーマーに関する。Ｒ−ファソラセタムを含むファソラセタムを有する結晶性材料も提供される。本開示はさらに、本開示の共結晶および結晶性物質の医薬組成物および治療方法を含む。【選択図】図１３

Description

本出願は、２０１８年１月１８日に提出された米国仮出願第６２／６１９，０６２号、２０１８年５月７日に提出された米国仮出願番号６２／６６８，０９２、および２０１８年６月１１日に提出された米国仮出願第６２／６８３，３２５号に対する優先権の利益を主張し、それらのすべては、その全体が参照により組み込まれる。
最近、代謝調節型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）ネットワーク遺伝子に少なくとも１つの遺伝的変化を有する対象における注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の治療の成功を報告する精密医療ベースの臨床試験が完了した。その研究では、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子に遺伝的変化がある被験者は、ファソラセタム（ＮＦＣ−１）で正常に治療され、これは、インビトロですべてのクラスのｍＧｌｕＲに対する非選択的活性化因子であることが示されている（Hirouchi M, et al. (2000) European Journal of Pharmacology 387:9-17参照、ＷＯ２０１７／０４４４９１も参照）。ファソラセタムはまた、ＡＤＨＤおよび２２ｑ１１．２欠失症候群（例えば、ＷＯ２０１７／０４４４９１を参照）、不安症（例えば、ＷＯ２０１７／０４４５０３を参照）、行動障害（例えば、ＷＯ２０１７／０４４５０２を参照）、トゥレット症候群（例えば、ＷＯ２０１７／０４４４９７を参照）を有する対象の治療にも成功し、および拒食症の治療のために提案された（例えば、ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０５０２２８を参照）。ファソラセタムは経口投与が可能で、現在までのところ、一水和物として提供されている。ファソラセタムにはキラル中心が１つあり、Ｒ−エナンチオマーは臨床的にＲ−ファソラセタム一水和物形態Ｉの形で開発されている。製造の観点から、ファソラセタムは、融点が低く、約５２℃〜約５７℃の範囲で測定されるため、取り扱いが難しい製品である。製造および保管をより便利で堅牢にするために、融点がより高いファソラセタムの固体形態で作業することが有利であろう。
本明細書に開示されるすべての参考文献は、その全体が参考として組み込まれる。
ファソラセタムおよびファソラセタムの共結晶を含有する結晶性化合物が本明細書に開示されている。共結晶は、２つ以上の化合物の化学組成であり、一般に、その成分化合物の特性と比較すると、明確な結晶学的および分光学的特性を有している。中性の正味電荷を有するが、電荷平衡化成分で構成される塩とは異なり、共結晶は中性の正味電荷も持つが、中性の成分で構成される。したがって、塩とは異なり、電荷バランスに基づいて共結晶の化学量論を決定することはできない。実際に、成分化合物のモル比が１：１より大きいかまたは小さい共結晶をしばしば得ることができる。成分化合物のモル比は、共結晶の一般的に予測できない特徴である。塩と共結晶はどちらも、複数の成分を含む結晶性化合物である。
共結晶は、物理化学的特性を変化させる可能性がある。より具体的には、共結晶は、水溶性および／または溶解速度を変更し、相対湿度に関する安定性を高め、および／またはそのような成分の他の共結晶に関して活性医薬成分の生物学的利用能を改善すると報告されている。そのような特性は一般に予測不可能である。例えば、共結晶の溶融温度は予測できない特性である。共結晶の融点は、構成成分の融点よりも低い、高い、またはその中間であり得る。ファソラセタム、特にＲ−ファソラセタム一水和物形態Ｉに関して、Ｒ−ファソラセタム一水和物形態Ｉの低融点は、温度が上昇する可能性があるタブレット化またはパッケージング中にこの形態の処理の問題につながる可能性がある。これらの問題は、本開示の共結晶の多くなど、より高い溶融温度を特徴とする固体状態の形態を扱うことによって回避することができる。
共結晶はまた、共結晶が１つ以上の異なる多形で存在し得るという点で多形であり得る。共結晶などの化合物は、その化合物（または共結晶）の２つ以上の結晶構造があり、各結晶構造が化合物（または共結晶）の多形である場合、多形である。
様々な分光および結晶学的技法は共結晶を特徴付けるために使用されてもよい。これらには、ＸＲＰＤ、単結晶Ｘ線、ラマン分光法、赤外分光法、および固体ＮＭＲ分光法などが含まれる。共結晶はまた、しばしば明確な熱的挙動を示す。熱挙動は、いくつか例を挙げると、毛細管融点、熱重量分析（ＴＧＡ）、および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）などの手法で分析できる。これらの技術を使用して、共結晶を識別し、特徴付けることができる。
本開示の様々な態様において、ファソラセタムおよび−ＮＨ２、−ＮＯ２、カルボニル含有部分から選択される部分を含む化合物を有する共結晶が提供され、ここにおいて、前記化合物は酒石酸ではなく、また、ファソラセタムおよび有機コフォーマーの共結晶が提供され、ここにおいて、コフォーマーは酒石酸ではない。
本開示の他の態様では、ファソラセタムおよび芳香族化合物の共結晶ならびにＲ−ファソラセタムおよび芳香族化合物の共結晶が提供される。
本開示のさらなる態様では、ファソラセタムおよび芳香族化合物を有する結晶性化合物が提供されるとともに、Ｒ−ファソラセタムおよび芳香族化合物を有する結晶性化合物が提供される。
本開示の追加の態様では、ファソラセタムおよび尿素の共結晶、ファソラセタムおよび４−アミノ安息香酸の共結晶、ファソラセタムおよびトリメシン酸の共結晶、ファソラセタムおよび３，４，５−トリヒドロキシ安息香酸メチルの共結晶、ファソラセタムおよび没食子酸エチルの共結晶、ファソラセタムおよびフタル酸の共結晶、ファソラセタムおよび６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸の共結晶、ファソラセタムおよび４−ニトロ安息香酸の共結晶、および、ファソラセタムおよび２−インドール−３−酢酸の共結晶が提供される。
本開示のさらなる態様では、Ｒ−ファソラセタムおよび尿素の共結晶の形態Ａおよび形態Ｂを含むＲ−ファソラセタムおよび尿素の共結晶、Ｒ−ファソラセタムおよび４−アミノ安息香酸の共結晶、Ｒ−ファソラセタムおよびトリメシン酸の共結晶、Ｒ−ファソラセタムおよびＲ−イブプロフェンの共結晶、Ｒ−ファソラセタムおよび３，４，５−トリヒドロキシ安息香酸メチルの共結晶、Ｒ−ファソラセタムおよび没食子酸エチルの共結晶、Ｒ−ファソラセタムおよびフタル酸の共結晶、Ｒ−ファソラセタムおよび６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸の共結晶、Ｒ−ファソラセタムおよび４−ニトロ安息香酸の共結晶、および、Ｒ−ファソラセタムおよび２−インドール−３−酢酸の共結晶が提供される。
本開示のさらなる態様では、ファソラセタムおよび尿素を有する結晶性化合物、ファソラセタムおよび４−アミノ安息香酸を有する結晶性化合物、ファソラセタムおよびトリメシン酸を有する結晶性化合物、ファソラセタムおよび３，４，５−トリヒドロキシ安息香酸メチルを有する結晶性化合物、ファソラセタムおよび没食子酸エチルを有する結晶性化合物、ファソラセタムおよびフタル酸を有する結晶性化合物、ファソラセタムおよび６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸を有する結晶性化合物、ファソラセタムおよび４−ニトロ安息香酸を有する結晶性化合物、ならびにファソラセタムおよび２−インドール−３−酢酸を有する結晶性化合物が提供される。
本開示のさらなる態様では、Ｒ−ファソラセタムおよび尿素を有する結晶性化合物、Ｒ−ファソラセタムおよび４−アミノ安息香酸を有する結晶性化合物、Ｒ−ファソラセタムおよびトリメシン酸を有する結晶性化合物、Ｒ−ファソラセタムおよびＲ−イブプロフェンを有する結晶性化合物、Ｒ−ファソラセタムおよび３，４，５−トリヒドロキシ安息香酸メチルを有する結晶性化合物、Ｒ−ファソラセタムおよび没食子酸エチルを有する結晶性化合物、Ｒ−ファソラセタムおよびフタル酸を有する結晶性化合物、Ｒ−ファソラセタムおよび６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸を有する結晶性化合物、Ｒ−ファソラセタムおよび４−ニトロ安息香酸を有する結晶性化合物、および、Ｒ−ファソラセタムおよび２−インドール−３−酢酸を有する結晶性化合物が提供される。
本開示の追加の態様では、ファソラセタムの共結晶または結晶性化合物を含有する医薬組成物が開示される。
本開示のさらなる態様では、有効量の共結晶、結晶性化合物による、ＡＤＨＤ、２２ｑ１１．２欠失症候群、不安症、行動障害、トゥレット症候群、および拒食症を治療するための方法および使用、および／または本開示のファソラセタムの共結晶および／または結晶性化合物を有する医薬組成物が提供される。
さらなる態様では、Ｒ−ファソラセタム：尿素共結晶形態Ｂを調製するためのプロセスが提供され、前記プロセスは、適切な溶媒中のＲ−ファソラセタムを尿素と結合させて、Ｒ−ファソラセタムに対する尿素のモル量が約０．７〜約１．２の範囲である溶液を形成する工程と、Ｒ−ファソラセタム：尿素形態Ｂの共結晶を形成するために前記溶液を冷却する工程とを有する。
定義
「２−インドール−３−酢酸」は、しばしば一般的に、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸、または２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタン酸として知られているインドール−３−酢酸を意味する。
「無水物形態」は、Ｒ−ファソラセタムの無水物形態を意味する。
医薬共結晶中の「コフォーマー」は、活性成分以外の１つまたは複数の化合物を意味する。例えば、本明細書で作製されるＲ−ファソラセタムの共結晶に関して、コフォーマーは、Ｒ−ファソラセタム以外の共結晶中の分子である。例には、尿素、ＰＡＢＡ、Ｒ−イブプロフェンなどが含まれる。共結晶は、Ｒ−ファソラセタムおよび一水和物または二水和物などのコフォーマーと比較して、化学量論量の水を含むこともある。
本明細書で使用される「ファソラセタム」は、特に明記しない限り、Ｒ−ファソラセタムを意味する：
Figure 2021511337
「形態Ａ」は、Ｒ−ファソラセタムおよび尿素の共結晶の形態Ａを意味する。
「形態Ｂ」は、Ｒ−ファソラセタムおよび尿素の共結晶の形態Ｂを意味する。
「形態Ｉ」は、Ｒ−ファソラセタム一水和物形態Ｉを意味する。
「形態ＩＩ」は、Ｒ−ファソラセタム一水和物形態ＩＩを意味する。
「粉砕結晶性材料」は、本開示の粉砕実験から調製される結晶性材料を意味する。そのような材料は、例えば、Ｒ−ファソラセタムとコフォーマーのモル比が様々な例に従って粉砕されたときに生じる。実施例において、使用される出発物質の質量は、±１０％程度の変動性を有する化学量論的モル比に対応する。場合によっては、単結晶が個別に調製および分析され、それらの単結晶からのシミュレーションによる回折パターンが、粉砕結晶性材料の粉末Ｘ線回折パターンと一致し、粉砕材料が、単結晶調製から作られた共結晶と同じ結晶形態であることを確認する。別個のパターンが現れる場合、これは、例えば、多形、水和物、または単結晶調製で作製されたものとは異なる化学量論の共結晶の証拠である可能性がある。単結晶データがない場合でも、ＸＲＰＤや示差走査熱量測定などの他の手法に依存することで、共結晶を識別できる。粉砕結晶性物質のＸＲＰＤパターンが成分化合物のＸＲＰＤパターンの線形結合と異なる場合、それは共結晶の形成の強力な証拠である。粉砕実験では、１Ｈ−ＮＭＲ実験を使用して、分解が起こったかどうかを判断する。
「一致する」とは、当業者にとって、２つの分析応答、典型的にはＸＲＰＤパターンが、予想される通常の変動範囲内で同じであることを意味する。マッチング分析に関して、ＸＲＰＤパターンでは、結晶の好ましい配向と粒子統計のために、ｘ軸の配置がｙ軸の配置よりもはるかに重要である。
「ＰＡＢＡ」は、本明細書では４−アミノ安息香酸とも呼ばれるパラ−アミノ安息香酸を意味する。
「Ｒ−ファソラセタム形態混合物」は、Ｒ−ファソラセタム一水和物形態Ｉ、Ｒ−ファソラセタム一水和物形態ＩＩ、およびＲ−ファソラセタム無水物の物理的混合物を意味する。このファソラセタム形態の混合物は、例えば実施例１１に従って調製することができる。
「シントン」は、同じ共結晶内の異なる化合物の官能基間の水素結合などの分子間結合を示す分子構築物を意味する。例えば、Ｒ−ファソラセタムを含むファソラセタムに関して、一方または両方のカルボニルは、カルボン酸などのコフォーマー上の部分に水素結合することができ、それによって式ＩＩまたはＩＩＩに示されるようなシントンを形成する。
図１は、Ｒ−ファソラセタム：ＰＡＢＡ共結晶のＸＲＰＤパターンである。 図２は、ＰＡＢＡのＸＲＰＤパターンである。 図３は、Ｒ−ファソラセタム：ＰＡＢＡ共結晶の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。ピークの値も表３Ａに示す。 図４は、Ｒ−ファソラセタム：ＰＡＢＡ共結晶のＤＳＣサーモグラムである。 図５は、ＰＡＢＡのＤＳＣサーモグラムである。 図６は、Ｒ−ファソラセタム：ＰＡＢＡ共結晶のＴＧＡサーモグラムである。 図７は、Ｒ−ファソラセタム一水和物形態ＩのＸＲＰＤパターンである。 図８は、Ｒ−ファソラセタム一水和物形態ＩのＤＳＣサーモグラムである。 図９は、Ｒ−ファソラセタム一水和物形態ＩのＤＳＣサーモグラムである。 図１０は、Ｒ−ファソラセタム：ＰＡＢＡ共結晶の溶解度曲線である。 図１１は、Ｒ−ファソラセタム：ＰＡＢＡ共結晶の種結晶のＸＲＰＤパターンである。 図１２は、ＸＲＰＤパターンのオーバーレイである：（１）Ｒ−ファソラセタム：ＰＡＢＡ シミュレートされたＸＲＰＤパターン、（２）実施例２のＲ−ファソラセタム：ＰＡＢＡのＸＲＰＤパターン。 図１３は、Ｒ−ファソラセタム：ＰＡＢＡ共結晶のＯＲＴＥＰ図である。 図１４は、Ｒ−ファソラセタム：ＰＡＢＡ共結晶のＸＲＰＤパターンのオーバーレイである：（１）実施例１のＲ−ファソラセタム：ＰＡＢＡ共結晶のＸＲＰＤパターン、（２）実施例３のＲ−ファソラセタム：ＰＡＢＡ共結晶のシミュレートされたＸＲＰＤパターン。 図１５は、Ｒ−ファソラセタム：ＰＡＢＡ共結晶のシミュレートされたＸＲＰＤパターンである。 図１６は、Ｒ−ファソラセタム一水和物形態ＩＩのＸＲＰＤパターンである。 図１７は、Ｒ−ファソラセタム一水和物形態ＩＩのＤＳＣサーモグラムである。 図１８は、ＸＲＰＤパターンのオーバーレイである：（１）シミュレートされたＲ−ファソラセタム一水和物形態ＩＩ、（２）シミュレートされたＲ−ファソラセタム一水和物形態Ｉ、（３）シミュレートされたＲ−ファソラセタム無水物、（４）Ｒ−ファソラセタム一水和物形態Ｉ、Ｒ−ファソラセタム一水和物形態ＩＩ、Ｒ−ファソラセタム無水物の混合物のＸＲＰＤパターン。 図１９は、Ｒ−ファソラセタム無水物のＸＲＰＤパターンである。 図２０は、Ｒ−ファソラセタム一水和物形態Ｉ、Ｒ−ファソラセタム一水和物形態ＩＩ、Ｒ−ファソラセタム無水物の混合物のＤＳＣサーモグラムである。 図２１は、１０℃／分のＲ−ファソラセタム無水物のＤＳＣサーモグラムである。 図２２は、実施例６のＲ−ファソラセタム：ＰＡＢＡ共結晶のＸＲＰＤパターンである。 図２３は、ＸＲＰＤパターンのオーバーレイである：（１）Ｒ−ファソラセタム：ＰＡＢＡ シミュレートされたＸＲＰＤパターン、（２）実施例６のＲ−ファソラセタム：ＰＡＢＡのＸＲＰＤパターン。 図２４は、実施例７のＲ−ファソラセタム：ＰＡＢＡのＸＲＰＤパターンである。 図２５は、ＸＲＰＤパターンのオーバーレイである：（１）Ｒ−ファソラセタム：ＰＡＢＡ シミュレートされたＸＲＰＤパターン、（２）実施例７のＲ−ファソラセタム：ＰＡＢＡのＸＲＰＤパターン。 図２６は、ＸＲＰＤパターンのオーバーレイである：（１）Ｒ−ファソラセタム一水和物形態ＩＩのシミュレートされたＸＲＰＤパターン、（２）Ｒ−ファソラセタム一水和物形態ＩＩのＸＲＰＤパターン。 図２７は、Ｒ−ファソラセタム一水和物形態ＩＩのＯＲＴＥＰ図である。 図２８は、Ｒ−ファソラセタム一水和物形態ＩＩのシミュレートされたＸＲＰＤパターンである。 図２９は、Ｒ−ファソラセタム無水物のＯＲＴＥＰ図である。 図３０は、Ｒ−ファソラセタム無水物のシミュレートされたＸＲＰＤパターンである。 図３１は、ＸＲＰＤパターンのオーバーレイである：（１）Ｒ−ファソラセタム無水物のシミュレートされたＸＲＰＤパターン、（２）Ｒ−ファソラセタム無水物のＸＲＰＤパターン。 図３２は、Ｒ−ファソラセタム一水和物形態ＩのＯＲＴＥＰ図である。 図３３は、Ｒ−ファソラセタム一水和物形態ＩのシミュレートされたＸＲＰＤパターンである。 図３４は、ＸＲＰＤパターンのオーバーレイである：（１）Ｒ−ファソラセタム一水和物形態ＩのＸＲＰＤパターン、（２）Ｒ−ファソラセタム一水和物形態ＩのシミュレートされたＸＲＰＤパターン。 図３５は、ＸＲＰＤパターンのオーバーレイである：（１）Ｒ−ファソラセタム：尿素共結晶形態ＡのＸＲＰＤパターン、（２）尿素のＸＲＰＤパターン、（３）Ｒ−ファソラセタム形態混合物のＸＲＰＤパターン。 図３６は、Ｒ−ファソラセタムおよび尿素の共結晶の形態ＢのＯＲＴＥＰ図である。 図３７は、Ｒ−ファソラセタムおよび尿素の共結晶の形態ＢのシミュレートされたＸＲＰＤパターンである。 図３８は、ＸＲＰＤパターンのオーバーレイである：（１）Ｒ−ファソラセタム：尿素共結晶形態ＢのＸＲＰＤパターン、（２）Ｒ−ファソラセタム：尿素共結晶形態ＢのシミュレートされたＸＲＰＤパターン。 図３９は、ＸＲＰＤパターンのオーバーレイである：（１）Ｒ−ファソラセタム無水物のシミュレートされたＸＲＰＤパターン、（２）Ｒ−ファソラセタム一水和物形態ＩＩのシミュレートされたＸＲＰＤパターン、（３）Ｒ−ファソラセタム一水和物形態ＩのシミュレートされたＸＲＰＤパターン、（４）Ｒ−ファソラセタム：尿素共結晶形態ＢのＸＲＰＤパターン、（５）Ｒ−ファソラセタム：尿素共結晶形態ＢのシミュレートされたＸＲＰＤパターン。 図４０は、Ｒ−ファソラセタム共結晶形態ＢのＤＳＣサーモグラムである。 図４１は、ＸＲＰＤパターンのオーバーレイである：（１）Ｒ−ファソラセタム：尿素共結晶形態ＢのＸＲＰＤパターン、（２）Ｒ−ファソラセタム：尿素共結晶形態ＢのシミュレートされたＸＲＰＤパターン。 図４２は、ＸＲＰＤパターンのオーバーレイである：（１）Ｒ−ファソラセタム無水物のシミュレートされたＸＲＰＤパターン、（２）Ｒ−ファソラセタム一水和物形態ＩＩのシミュレートされたＸＲＰＤパターン、（３）Ｒ−ファソラセタム一水和物形態ＩのシミュレートされたＸＲＰＤパターン、（４）Ｒ−ファソラセタム：尿素共結晶形態ＢのＸＲＰＤパターン、（５）Ｒ−ファソラセタム：尿素共結晶形態ＢのシミュレートされたＸＲＰＤパターン。 図４３は、ＸＲＰＤパターンのオーバーレイである：（１）Ｒ−ファソラセタム一水和物形態ＩのＸＲＰＤパターン、（２）尿素のＸＲＰＤパターン、（３）Ｒ−ファソラセタム：尿素共結晶のＸＲＰＤパターン。 図４４は、Ｒ−ファソラセタム：尿素共結晶形態ＡのＸＲＰＤパターンである。 図４５は、尿素のＸＲＰＤパターンである。 図４６は、溶解したＲ−ファソラセタム：尿素共結晶の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。 図４７は、Ｒ−ファソラセタム：尿素共結晶形態Ａ（形態Ｂに変換された）のＤＳＣサーモグラムである。 図４８は、尿素のＤＳＣサーモグラムである。 図４９は、ＸＲＰＤパターンのオーバーレイである：（１）Ｒ−ファソラセタム：尿素共結晶形態ＡのＸＲＰＤパターン、（２）Ｒ−ファソラセタム：尿素共結晶形態ＢのシミュレートされたＸＲＰＤパターン。 図５０は、ＸＲＰＤパターンのオーバーレイである：（１）Ｒ−ファソラセタム一水和物形態ＩのＸＲＰＤパターン、（２）トリメシン酸のＸＲＰＤパターン、（３）Ｒ−ファソラセタムおよびトリメシン酸の共結晶のＸＲＰＤパターン。 図５１は、Ｒ−ファソラセタム：トリメシン酸共結晶のＸＲＰＤパターン。 図５２は、トリメシン酸のＸＲＰＤパターンである。 図５３は、溶解したＲ−ファソラセタム：トリメシン酸共結晶の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。 図５４は、Ｒ−ファソラセタム：トリメシン酸共結晶のＤＳＣサーモグラムである。 図５５は、トリメシン酸のＤＳＣサーモグラムである。 図５６は、Ｒ−ファソラセタム：Ｒ−イブプロフェン共結晶のＯＲＴＥＰ図である。 図５７は、Ｒ−ファソラセタム：Ｒ−イブプロフェン共結晶のシミュレートされたＸＲＰＤパターンである。 図５８は、粉砕されたＲ−ファソラセタムおよびＲ−イブプロフェンのＸＲＰＤパターンである。 図５９は、Ｒ−イブプロフェンのＸＲＰＤパターンである。 図６０は、ＸＲＰＤパターンのオーバーレイである：（１）粉砕されたＲ−ファソラセタムおよびＲ−イブプロフェンのＸＲＰＤパターン、（２）Ｒ−ファソラセタム：Ｒ−イブプロフェンの単結晶のシミュレートされたパターン。 図６１は、粉砕されたＲ−ファソラセタムおよびＲ−イブプロフェンのＤＳＣサーモグラムである。 図６２は、Ｒ−イブプロフェンのＤＳＣサーモグラムである。 図６３は、Ｒ−ファソラセタム：フタル酸共結晶のＯＲＴＥＰ図である。 図６４は、Ｒ−ファソラセタム：フタル酸共結晶のシミュレートされたＸＲＰＤパターンである。 図６５は、フタル酸のＸＲＰＤパターンである。 図６６は、Ｒ−ファソラセタムおよびフロログルシノールの一水和物共結晶のＸＲＰＤパターンである。 図６７は、フロログルシノールのＸＲＰＤパターンである。 図６８は、ＸＲＰＤパターンのオーバーレイである：（１）Ｒ−ファソラセタム一水和物形態ＩのＸＲＰＤパターン、（２）フロログルシノールのＸＲＰＤパターン、（３）Ｒ−ファソラセタムおよびフロログルシノールの一水和物共結晶のＸＲＰＤパターン。 図６９は、Ｒ−ファソラセタムおよびフロログルシノールの一水和物共結晶のＤＳＣサーモグラムである。 図７０は、フロログルシノールのＤＳＣサーモグラムである。 図７１は、Ｒ−ファソラセタムおよびフロログルシノールの一水和物共結晶のＯＲＴＥＰ図である。 図７２は、Ｒ−ファソラセタムおよびフロログルシノールの一水和物共結晶のシミュレートされたＸＲＰＤパターンである。 図７３は、ＸＲＰＤパターンのオーバーレイである：（１）Ｒ−ファソラセタムおよびフロログルシノールの一水和物共結晶のシミュレートされたＸＲＰＤパターン、（２））Ｒ−ファソラセタムおよびフロログルシノールの一水和物共結晶のＸＲＰＤパターン。 図７４は、Ｒ−ファソラセタムおよび３，４，５−トリヒドロキシ安息香酸メチル共結晶の一水和物のＯＲＴＥＰ図である。 図７５は、Ｒ−ファソラセタムおよび３，４，５−トリヒドロキシ安息香酸メチル共結晶の一水和物のシミュレートされたＸＲＰＤパターンである。 図７６は、ＸＲＰＤパターンのオーバーレイである：（１）Ｒ−ファソラセタムおよび３，４，５−トリヒドロキシ安息香酸メチル共結晶の一水和物のシミュレートされたＸＲＰＤパターン、（２）Ｒ−ファソラセタムおよび３，４，５−トリヒドロキシ安息香酸メチル共結晶の一水和物のＸＲＰＤパターン。 図７７は、３，４，５−トリヒドロキシ安息香酸メチルのＸＲＰＤパターンである。 図７８は、Ｒ−ファソラセタム：没食子酸エチルの１：１共結晶のＯＲＴＥＰ図である。 図７９は、Ｒ−ファソラセタム：没食子酸エチルの１：１共結晶のシミュレートされたＸＲＰＤパターンである。 図８０は、粉砕した結晶性Ｒ−ファソラセタム：没食子酸エチルの混合物のＸＲＰＤパターンである。 図８１は、ＸＲＰＤパターンのオーバーレイである：（１）Ｒ−ファソラセタム：没食子酸エチルの１：１共結晶のシミュレートされたＸＲＰＤパターン。（２）粉砕した結晶性Ｒ−ファソラセタム：没食子酸エチルのＸＲＰＤパターン。 図８２は、没食子酸エチルのＸＲＰＤパターンである。 図８３は、粉砕した結晶性Ｒ−ファソラセタム：没食子酸エチルのＤＳＣサーモグラムである。 図８４は、没食子酸エチルのＤＳＣサーモグラムである。 図８５は、１：２のＲ−ファソラセタム：没食子酸エチル共結晶のＯＲＴＥＰ図である。 図８６は、１：２のＲ−ファソラセタム：没食子酸エチル共結晶のシミュレートされたＸＲＰＤである。 図８７は、二水和物１：２Ｒ−ファソラセタム：没食子酸エチル共結晶のＯＲＴＥＰ図である。 図８８は、１：２のＲ−ファソラセタム：没食子酸エチル共結晶の二水和物のシミュレートされたＸＲＰＤパターンである。 図８９は、１：２のＲ−ファソラセタム：没食子酸エチル共結晶の二水和物のＸＲＰＤパターンである。 図９０は、ＸＲＰＤパターンのオーバーレイである：（１）１：２ Ｒ−ファソラセタム：没食子酸エチル共結晶の二水和物のシミュレートされたＸＲＰＤパターン。（２）１：２ Ｒ−ファソラセタム：没食子酸エチル共結晶の二水和物のＸＲＰＤパターン。 図９１は、１：２のＲ−ファソラセタム：没食子酸エチル共結晶の二水和物のサイクルＤＳＣサーモグラムである。 図９２は、Ｒ−ファソラセタム：没食子酸エチルの１：２共結晶の二水和物のＤＳＣサーモグラムである。 図９３は、粉砕された結晶性Ｒ−ファソラセタムおよび６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸のＸＲＰＤパターンである。 図９４は、６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸のＸＲＰＤパターンである。 図９５は、ＸＲＰＤパターンのオーバーレイである：（１）Ｒ−ファソラセタム一水和物形態ＩのＸＲＰＤパターン。（２）６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸のＸＲＰＤパターン。（３）粉砕した結晶性Ｒ−ファソラセタムおよび６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸のＸＲＰＤパターン。 図９６は、粉砕された結晶性Ｒ−ファソラセタムおよび６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。 図９７は、粉砕された結晶性Ｒ−ファソラセタムおよび６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸のＤＳＣサーモグラムである。 図９８は、６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸のＤＳＣサーモグラムである。 図９９は、Ｒ−ファソラセタム：４−ニトロ安息香酸共結晶のＯＲＴＥＰ図である。 図１００は、Ｒ−ファソラセタム：４−ニトロ安息香酸共結晶のシミュレートされたＸＲＰＤパターンである。 図１０１は、粉砕されたＲ−ファソラセタム：４−ニトロ安息香酸のＸＲＰＤパターンである。 図１０２は、４−ニトロ安息香酸のＸＲＰＤパターンである。 図１０３は、ＸＲＰＤパターンのオーバーレイである：（１）Ｒ−ファソラセタム一水和物形態ＩのＸＲＰＤパターン。（２）４−ニトロ安息香酸のＸＲＰＤパターン；（３）Ｒ−ファソラセタムおよび４−ニトロ安息香酸の粉砕混合物のＸＲＰＤパターン。 図１０４は、ＸＲＰＤパターンのオーバーレイである：（１）Ｒ−ファソラセタムおよび４−ニトロ安息香酸の共結晶のシミュレートされたパターン。（２）Ｒ−ファソラセタムおよび４−ニトロ安息香酸の粉砕混合物のＸＲＰＤパターン。 図１０５は、Ｒ−ファソラセタムおよび４−ニトロ安息香酸の粉砕混合物のＤＳＣサーモグラムである。 図１０６は、４−ニトロ安息香酸のＤＳＣサーモグラムである。 図１０７は、粉砕された結晶性Ｒ−ファソラセタムおよび２−インドール−３−酢酸のＸＲＰＤパターンである。 図１０８は、２−インドール−３−酢酸のＸＲＰＤパターンである。 図１０９は、ＸＲＰＤパターンのオーバーレイである：（１）Ｒ−ファソラセタム一水和物形態ＩのＸＲＰＤパターン。（２）２−インドール−３−酢酸のＸＲＰＤパターン。（３）粉砕した結晶性Ｒ−ファソラセタムおよび２−インドール−３−酢酸のＸＲＰＤパターン。 図１１０は、粉砕された結晶性Ｒ−ファソラセタムおよび２−インドール−３−酢酸の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。 図１１１は、粉砕された結晶性Ｒ−ファソラセタムおよび２−インドール−３−酢酸のＤＳＣサーモグラムである。 図１１２は、２−インドール−３−酢酸のＤＳＣサーモグラムである。 図１１３は、尿素のＸＲＰＤパターンである。 図１１４は、ＸＲＰＤパターンのオーバーレイである：（１）Ｒ−ファソラセタム無水物のシミュレートされたＸＲＰＤパターン。（２）Ｒ−ファソラセタム一水和物形態ＩＩのシミュレートされたＸＲＰＤパターン。（３）Ｒ−ファソラセタム一水和物形態ＩのシミュレートされたＸＲＰＤパターン。（４）尿素のシミュレートされたＸＲＰＤパターン。（５）Ｒ−ファソラセタム：尿素共結晶形態ＢのシミュレートされたＸＲＰＤパターン。 図１１５は、ＸＲＰＤパターンのオーバーレイである：（１）実施例１５のＲ−ファソラセタム：尿素共結晶形態ＡのＸＲＰＤパターン。（２）実施例３４のＲ−ファソラセタム：尿素共結晶形態ＢのＸＲＰＤパターン。（３）尿素のＸＲＰＤパターン。（４）Ｒ−ファソラセタム形態混合物のＸＲＰＤパターン。 図１１６は、実施例３４のＲ−ファソラセタム：尿素共結晶形態ＢのＤＳＣサーモグラムである。 図１１７は、ＸＲＰＤパターンのオーバーレイである：（１）尿素のシミュレートされたＸＲＰＤパターン。（２）実施例３４の実験的ＸＲＰＤパターン。（３）Ｒ−ファソラセタム：尿素共結晶形態ＢのシミュレートされたＸＲＰＤパターン。 図１１８は、Ｒ−ファソラセタム：尿素共結晶形態ＡのＸＲＰＤパターンである。 図１１９は、実施例３６からのＲ−ファソラセタム：尿素共結晶形態ＡのＤＳＣサーモグラムである。 図１２０は、実施例３８のＲ−ファソラセタム：尿素共結晶のＸＲＰＤパターンである。 図１２１は、実施例３８のＲ−ファソラセタム：尿素共結晶のＤＳＣサーモグラムである。 図１２２は、ＸＲＰＤパターンのオーバーレイである：（１）Ｒ−ファソラセタム：尿素共結晶形態ＢのシミュレートされたＸＲＰＤパターン。（２）室温（「ＲＴ」）で３日保存された実施例３６のＸＲＰＤパターン。（３）ＲＴで２日保存された実施例３６のＸＲＰＤパターン。（４）ＲＴで１日保存された実施例３６のＸＲＰＤパターン。（５）実施例３６のＸＲＰＤパターン。（６）実施例１５のＲ−ファソラセタム：尿素共結晶形態ＡのＸＲＰＤパターン。 図１２３は、ＸＲＰＤパターンのオーバーレイである：（１）Ｒ−ファソラセタム：尿素共結晶形態ＢのシミュレートされたＸＲＰＤパターン。（２）−１５℃で３日間保存された実施例３６のＸＲＰＤパターン。（３）−１５℃で２日間保存された実施例３６のＸＲＰＤパターン。（４）−１５℃で１日保存された実施例３６のＸＲＰＤパターン。（５）実施例３６のＸＲＰＤパターン。（６）実施例１５のＲ−ファソラセタム：尿素共結晶形態ＡのＸＲＰＤパターン。 図１２４は、尿素のシミュレートされたＸＲＰＤパターンである。 図１２５は、Ｒ−ファソラセタム：ＰＡＢＡ共結晶の水素結合パターンである。 図１２６は、Ｒ−ファソラセタム：４−ニトロ安息香酸共結晶の水素結合パターンである。 図１２７は、Ｒ−ファソラセタム：尿素共結晶形態Ｂの水素結合パターンである。 図１２８は、Ｒ−ファソラセタム：フタル酸共結晶の水素結合パターンである。 図１２９は、Ｒ−ファソラセタムの一水和物：フロログルシノール共結晶の水素結合パターンである。 図１３０は、Ｒ−ファソラセタム：３，４，５−トリヒドロキシ安息香酸メチル共結晶の一水和物の水素結合パターンである。 図１３１は、Ｒ−ファソラセタム：没食子酸エチルの１：１共結晶の水素結合パターンである。 図１３２は、Ｒ−ファソラセタム：没食子酸エチルの１：２共結晶の水素結合パターンである。 図１３３は、Ｒ−ファソラセタム：没食子酸エチルの１：２共結晶の二水和物の水素結合パターンである。 図１３４は、Ｒ−ファソラセタム：Ｒ−イブプロフェン共結晶の水素結合パターンである。 図１３５は、理論的な三元共結晶相図である。 図１３６は、Ｒ−ファソラセタム：ＰＡＢＡの例示的な結晶化プロセスである。 図１３７は、Ｒ−ファソラセタム：ＰＡＢＡ共結晶系の三元状態図である。
本開示の多くの実施形態は、Ｒ−ファソラセタムおよびコフォーマーの共結晶を対象とする。共結晶の化学組成、共結晶形成の証拠、および成分化合物間のモル関係は、単結晶Ｘ線分析によって提供され得る。単結晶Ｘ線溶液では、当技術分野で周知の技法を使用して、いわゆる「シミュレートされた」Ｘ線粉末回折（「ＸＲＰＤ」）パターンを計算することもできる。そのようなシミュレートされたパターンは、結晶がＸＲＰＤ装置で分析された場合にどのようなピークが存在する可能性があるかを示す。しかしながら、単結晶Ｘ線溶液を得るのに十分な品質の単結晶を得ることが常に可能であるとは限らない。単結晶データがない場合、他の技法を使用して、共結晶に関するそのような化学情報（形成の証明など）を提供できる。例えば、出発成分化合物の固体分析データを、共結晶で収集された対応する分析データと比較することにより、共結晶が形成されたかどうかを決定することができる。共結晶からのデータは、出発成分の化合物の単なる線形結合ではない分析応答によって表される。例えば、ＸＲＰＤはこのような比較に使用でき、共結晶のＸＲＰＤパターンは出発物質の物理的混合物のパターンとは異なる。共結晶のＸＲＰＤパターンには、通常、成分のＸＲＰＤパターンを追加しても得られない１つ以上のピークがある。したがって、ＸＲＰＤを使用して、混合物を共結晶と区別することができる。さらに、化学的同一性は、出発成分化合物の同一性および溶液状態のＮＭＲスペクトルから得ることができる。溶液状態のＮＭＲスペクトルを使用して、モル粉砕を使用して共結晶を調製する場合以外のモル比を特定することもできる。モル粉砕では、成分化合物の化学量論比は既知であり、その結果、ＮＭＲ分光法は通常、化学量論を検証するために使用されない。ただし、ＮＭＲ分光法を使用して、粉砕によって化学的劣化が引き起こされたかどうかを判断できる。
技術からのデータは、共結晶を特徴付ける複数の方法で使用することができる。例えば、回折計からのＸＲＰＤパターン出力全体を使用して、共結晶を特徴付けることができる。しかしながら、そのようなデータのより小さなサブセットも、共結晶を特徴付けるのに適している可能性があり、通常は適切である。例えば、そのようなパターンからの１つまたは複数のピークの集まりを使用して、共結晶を特徴付けることができる。実際、多くの場合、単一のＸＲＰＤピークでさえも共結晶を特徴付けるために使用できる。本明細書の共結晶がＸＲＰＤパターンの「１つまたは複数のピーク」によって特徴付けられ、そのようなピークがリストされている場合、リストされているピークの任意の組み合わせを使用して共結晶を特徴付けることができることを意味する。さらに、ＸＲＰＤパターンに他のピークが存在するという事実は、特性評価を無効にしたり制限したりすることはない。
同様に、スペクトルまたは回折データのサブセットを単独で、または他の分析データと組み合わせて使用して、共結晶の存在を証明するか、または共結晶を特徴付けすることができる。熱データは、共結晶の特性評価にも使用できる。例えば、ＤＳＣ測定は、共結晶を特徴付けるために使用され得る。目的の共結晶のＤＳＣ測定が、成分化合物のＤＳＣ測定と異なる場合、ＤＳＣ測定を単独で、または他の手法と組み合わせて、共結晶を特徴付けることができる。通常、このような測定は吸熱事象である。
ＸＲＰＤパターンは、ｘ軸に°２θ（回折角）およびｙ軸に強度を有するｘ−ｙグラフである。パターンには、共結晶または他の固体形態を特徴付けるために使用できるピークが含まれている。ピーク強度はサンプルの向きに特に敏感であるため、ピークは通常、ｙ軸上のピークの強度ではなく、ｘ軸上の位置によって表される（Pharmaceutical Analysis, Lee & Web, pp. 255-257 (2003)を参照）。したがって、強度は、通常、共結晶または他の固体形態を特徴付けるために製薬業界の当業者によって使用されない。
任意のデータ測定と同様に、Ｘ線粉末回折には変動性がある。ピーク強度の変動に加えて、ｘ軸上のピークの位置にも変動がある。ただし、この変動性は通常、特性評価の目的でピークの位置を報告するときに考慮することができる。ｘ軸に沿ったピークの位置のこのような変動は、いくつかの原因に由来する。１つはサンプル調製に由来する。異なる条件下で調整された同じ結晶性材料のサンプルは、わずかに異なるディフラクトグラムを生成する場合がある。粒子サイズ、含水率、溶媒含有量、配向などの要因はすべて、サンプルがＸ線を回折する方法に影響を与える可能性がある。変動のもう１つの原因は、機器のパラメーターである。異なるＸ線装置は異なるパラメーターを使用して動作し、これらは同じ結晶共結晶からのわずかに異なる回折パターンにつながる可能性がある。同様に、ソフトウェアパッケージによってＸ線データの処理方法が異なり、これもばらつきをもたらす。これらおよび他の変動の原因は、製薬業界の当業者に知られている。
このような変動の原因により、状況に応じてデータを提示されたピーク値の０．１または０．２°２θ以内に示す、°２θのピーク値の前に「約」という語を使用してＸ線回折ピークを列挙することが一般的である。ここで引用されているすべてのＸ線粉末回折ピークは、０．２度°２のオーダーの変動で報告されており、「約」という単語が存在するかどうかにかかわらず、ここで開示される場合は常にそのような変動で報告されることを意図している。
変動性はまた、ＤＳＣなどの熱測定にも存在し、サンプルの純度を示すこともある。融点、ＤＳＣ、およびホットステージ顕微鏡法を、単独で、またはＸ線粉末回折、ラマン分光法、赤外分光法、またはそれらのいくつかの組み合わせなどの手法と組み合わせて、共結晶の特性評価に使用できる。ＤＳＣに関しては、典型的な測定変動は１℃のオーダーである。ただし、ファソラセタムに関しては、低融点の挙動と水との相互作用のため、ファソラセタム含有材料のＤＳＣ測定が３℃以内で報告されている。
様々な潜在的なコフォーマーを有する化合物の共結晶スクリーニングを行う場合、スクリーニングの各結果のＸＲＰＤパターンは、化合物およびコフォーマーのＸＲＰＤパターンと比較され得る。結果のＸＲＰＤパターンが、化合物とコフォーマーのＸＲＰＤパターンの線形結合で記述できる場合、共結晶は形成されていない。一方、結果のＸＲＰＤパターンが、化合物とコフォーマーのＸＲＰＤパターンの線形結合として説明できない場合、たとえば、１つ以上の追加のＸＲＰＤピークが存在するため、ＸＲＰＤデータは、例えば、共結晶の形成に起因する可能性がある新しい結晶相の存在を示している。
共結晶を特徴付けることは、スクリーニングと同じデータを必ずしも使用しない。例えば、他の化合物と同様に、共結晶はその構造によって定義され、その構造はそれを構築するために使用される出発成分化合物の構造とは異なる。したがって、例えば、Ａ：Ｂの共結晶は、Ａ：Ｂの全体的なパターンがＡおよびＢのパターンの線形結合だけではないことを条件に、Ａ、Ｂ、およびＡ：Ｂのすべてが１つ以上の共通のＸＲＰＤピークを共有している場合であっても、Ａとは異なり、Ｂとも異なる。
しばしば、水素結合などによる特定の分子間相互作用が、Ｒ−ファソラセタムとコフォーマーの間などの化合物間で形成されると、共結晶が形成される。本明細書に提供される様々なＯＲＴＥＰ図から明らかなように、特定された一般的なシントンは、Ｒ−ファソラセタム（式Ｉ）のアミド部分およびコフォーマーからのカルボン酸部分を含むシントンである。シントンは式ＩＩで表され、アミド部分がシントンの右側にあり、共有結合と水素結合の両方を示す。式ＩＩのシントンは、カルボン酸に固有である。式ＩＩＩでは、Ｒ−ファソラセタムのカルボニル（シントンの左側）と、式ＩＩと同様に分子間相互作用が水素結合を介する部分のクラスの間に別のシントンが見られる。このシントンでは、Ｙは、酸素、窒素、−ＮＨ、または−（Ｏ）ＣＯＲ５であり、Ｒ５はＣ１〜Ｃ５アルキルなどの置換または非置換アルキルまたは置換または非置換アリールから選択される。いくつかの実施形態では、Ｙは−（Ｏ）ＣＯＲ５であり、Ｒ５は置換または非置換アルキルから選択される。
Figure 2021511337
他の実施形態では、コフォーマーが酒石酸でない場合、コフォーマーが−ＮＨ２、−ＮＯ２、またはカルボニル含有部分から選択される少なくとも１つの部分を有する、Ｒ−ファソラセタムを含むファソラセタムの共結晶が提供される。カルボニル含有部分の例には、有機酸、エステル、およびアミドが含まれる。他の実施形態では、Ｒ−ファソラセタムを含むファソラセタムの共結晶が提供され、コフォーマーは、場合により置換されていてもよい芳香族コフォーマーである。芳香族化合物は、６員環、または異なる環サイズのもの、または多環式芳香族化合物であり得る。多環式芳香族化合物の一例は、６員環が５員環と縮合しているものであり、別の例は、２つ以上の６員環である。本明細書で使用する場合、芳香族には、環原子がすべて炭素であるか、または少なくとも１つの環炭素が窒素などの異なる元素であり、縮合環が置換または非置換であるようなヘテロ芳香族が含まれる。さらに、芳香族コフォーマーは非芳香族環状部分に融合されてもよい。このような非芳香族環式部分の例は、非芳香族環式部分が環原子を芳香族環と共有する場合は部分的に飽和し、そうでない場合は完全に飽和している。
芳香族化合物は、芳香族コフォーマーが縮合環構造を有するか否かにかかわらず、任意に置換され得る。例えば、芳香族化合物は、少なくとも１つの置換基を有し得る。置換基の例には、−ＯＨ、−ＮＨ２、アルキル、カルボニル含有部分、および−ＮＯ２部分が含まれる。カルボニル含有部分が有機酸部分である場合、そのような有機酸部分の例には、Ｃ１酸などのＣ１〜Ｃ４有機酸が含まれる。カルボニル含有部分がエステル部分である場合、例には、Ｃ１〜Ｃ５エステル部分が含まれる。
本開示によれば、芳香族コフォーマーは、２つの置換を有することができ、各置換基は、−ＯＨ、−ＮＨ２、アルキル、有機酸、エステル、および−ＮＯ２部分から独立して選択される。２つの置換基を有する実施形態では、第１の置換基は有機酸部分であり、第２の置換基は、−ＯＨ、−アミン、アルキル、有機酸、エステル、および−ＮＯ２部分から選択される。アミンは、−ＮＨ２部分であってもよい。有機酸部分は、−ＣＯＯＨなどのＣ１〜Ｃ４有機酸部分であってよい。これらおよび他の実施形態では、第１の置換が有機酸部分であり、第２の置換が−ＮＨ２部分である場合、有機酸および−ＮＨ２部分は、例えば、互いにオルト、メタ、またはパラであってよい。
いくつかの実施形態では、第２の置換基は−ＮＯ２部分であり、有機酸部分は、例えば、−ＮＯ２部分に対してオルト、メタ、またはパラであってよい。そのような実施形態における有機酸部分は、−ＣＯＯＨなどのＣ１〜Ｃ４有機酸部分であってよい。
他の実施形態では、第２の置換基は−ＯＨ部分であり、有機酸部分は、例えば、−ＯＨ部分に対してオルト、メタ、またはパラであってよい。そのような実施形態における有機酸部分は、−ＣＯＯＨなどのＣ１〜Ｃ４有機酸部分であってよい。
さらなる実施形態では、第２の置換基は、Ｃ１〜Ｃ５アルキル部分などのアルキル部分であり、有機酸部分は、例えば、アルキル部分に対してオルト、メタ、またはパラであってよい。そのような実施形態における有機酸部分は、−ＣＯＯＨなどのＣ１〜Ｃ４有機酸部分であってよい。
追加の実施形態では、両方の置換基は、独立して、これに限定されないが、−ＣＯＯＨを含むＣ１〜Ｃ４有機酸部分などの有機酸部分である。有機酸は、例えば、互いにオルト、メタ、またはパラであってよい。
他の実施形態では、第２の置換基は、Ｃ１〜Ｃ５エステル部分などのエステル部分であり、有機酸部分は、例えば、エステル部分に対してオルト、メタ、またはパラであってよい。そのような実施形態における有機酸部分は、−ＣＯＯＨなどのＣ１〜Ｃ４有機酸であり得る。
本開示によれば、芳香族の場合、コフォーマーは、３つの置換基を有し得、各置換基は、−ＯＨ、−ＮＨ２、アルキル、有機酸、エステル、および−ＮＯ２部分から独立して選択される。いくつかの実施形態では、各置換基は−ＯＨ部分であり、他の実施形態では、１つまたは２つの置換基のみが−ＯＨ部分である。いくつかの実施形態では、１つ、２つ、または３つすべての置換基は、有機酸部分である。有機酸は、例えば、−ＣＯＯＨのようなＣ１〜Ｃ４有機酸部分であり得る。
本開示によれば、芳香族の場合、コフォーマーは、４つの置換基を有し得、各置換基は、−ＯＨ、−ＮＨ２、アルキル、有機酸、エステル、および−ＮＯ２部分から独立して選択される。例には、１つの置換基がエステル、例えばメチルエステル部分を含むＣ１〜Ｃ５エステル部分である場合が含まれる。１つの置換基がエステル部分である場合、いくつかの実施形態では、１つまたは２つまたは３つの他の置換基は、−ＯＨ部分などのアルコール部分である。多くの実施形態では、少なくとも１つの置換基は、−ＣＯＯＨなどの有機酸部分である。
本開示によれば、コフォーマーは非芳香族であり得、そして−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１から選択される少なくとも１つの部分を含み得る。ここで、Ｘは窒素含有ラジカルであり、Ｒ１はアルキルである。いくつかの実施形態では、アルキルは、Ｃ１〜Ｃ１１アルキルである。これらおよび他の実施形態では、コフォーマーが少なくとも１つの−ＮＨ２部分を含み、コフォーマーが２つの−ＮＨ２部分を含む実施形態を含む。
本開示によれば、コフォーマーは非芳香族であり得、少なくとも１つの−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３部分を含み得、ここでＲ２およびＲ３は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、およびＣ１〜Ｃ５アルコールから独立して選択される。一部の実施形態では、コフォーマーは１つのＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３部分を含む。これらおよび他の実施形態において、アルキルおよび置換アルキルは、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１１個の炭素を含み得る。特定の実施形態では、アルキルはＣ１１アルキルである。置換アルキルは、ハロゲン、ニトリル部分、または特定のハロゲンとして臭素を含む両方を含み得る。特定の実施形態では、アルコールはＣ２アルコールである。
本開示によれば、コフォーマーは非芳香族であり得、Ｘが＝Ｎ−Ｒ４である少なくとも１つの−Ｃ（Ｏ）ＮＸ部分を含み得、Ｒ４は、例えば、アミ供与体どのカルボニル含有部分である。
本開示は、ファソラセタムの複数の共結晶を含む。特に、本開示は、Ｒ−ファソラセタムと１１の異なるコフォーマーとの共結晶の例を含む。いくつかの例では、複数の異なる共結晶がＲ−ファソラセタムと同じコフォーマーで調製された。表１に、Ｒ−ファソラセタムと共結晶を形成したコフォーマーを示す。
Figure 2021511337
本明細書に例示される１１個のコフォーマーのうち、１０個は芳香族である。芳香族コフォーマーは、アミン、カルボン酸、アルキル、水酸化物、エステル、ニトロ基などのさまざまな官能基で置換されている。一部は複数置換されている。水素供与側基（例えば、アルコール、アミン、カルボン酸など）は、ファソラセタムとの共結晶化に有利な位置と距離にある。表２および表３は、置換の種類に基づくコフォーマーをまとめたものである。
Figure 2021511337
Figure 2021511337
本開示のいくつかの実施形態では、例えば、ファソラセタムと４−アミノ安息香酸の共結晶などの結晶性ファソラセタム４−アミノ安息香酸が提供される。そのような多くの実施形態では、ファソラセタムはＲ−ファソラセタムである。図１は、Ｒ−ファソラセタムと４−アミノ安息香酸の１：１共結晶のＸＲＰＤパターンである。図１の回折パターンは、共結晶の成分の回折パターン、つまり図２および７とは異なる。図２は４−アミノ安息香酸の粉末Ｘ線回折パターン、図７は粉末Ｘ線回折パターンである。これらの２つの成分の化合物を使用して、その回折パターンが図１に示されている共結晶を作成し、共結晶の調製を例１に示す。共結晶は、約６．５°２θにＸＲＰＤピークを示す。図２または図７のいずれにも対応するピークはない。最も近いピークは、約７．３°２θのＲ−ファソラセタム一水和物形態ＩのＸＲＰＤパターンのピークである。これは、図１の６．５°２θから０．８°２θである。ＸＲＰＤピークの一般的な変動性を大きく超えている。したがって、このピークが約６．５°２θに存在することで、対応する結晶材料がＲ−ファソラセタム一水和物形態ＩとＰＡＢＡの混合物ではなく、明確な結晶相であることが確認される。この相は、Ｒ−ファソラセタムとＰＡＢＡの共結晶である。約６．５°２θのピークを使用して、Ｒ−ファソラセタムとＰＡＢＡの１：１共結晶を特徴付けることもできる。
１：１の化学量論は、図３の溶液状態の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルによって示され、それは非粉砕調製物に由来するため、化学量論を評価するために使用することができる。図３の化学シフトを表３Ａに示す。対応する原子番号は、以下に示すＲ−ファソラセタムとＰＡＢＡの１：１共結晶の分子構造で識別される。
Figure 2021511337
共結晶の化学量論は、実施例３に記載されるように単結晶調製物およびＸ線分析によってさらに確認され、化学量論は１：１である。熱重量分析サーモグラムを図６に、酢酸エチルの溶解度曲線を図１０に示す。Ｒ−ファソラセタム一水和物形態Ｉと比較すると、共結晶の溶解度は約３分の１である。ＴＧＡは、約２００℃までの共結晶の熱安定性を示す。
同様に、約１０．５°２θ、約１１．３°２θ、および約１２．０°２θのＸＲＰＤピークのいずれも、ＰＡＢＡまたはＲ−ファソラセタム一水和物形態Ｉ ＸＲＰＤパターンのいずれかにおけるそのようなＸＲＰＤピークの典型的な変動性内に対応するピークを持たない。したがって、これらのＸＲＰＤピークのいずれかは、ＰＡＢＡとＲ−ファソラセタム一水和物形態Ｉの混合物とは対照的に、共結晶の形成の証拠である。約６．５°２θ、約１０．５°２θ、約１１．３°２θ、および約１２．０°２θのこれらの４つのピークの１つ以上を使用して、Ｒ−ファソラセタムとＰＡＢＡの１：１共結晶を特徴付けることができる。他のピークを使用して、Ｒ−ファソラセタムとＰＡＢＡの共結晶を特徴付けることもできる。実際、約６．５°２θ、約１０．５°２θ、約１１．３°２θ、約１２．０°２θ、約１３．４°２θ、約１３．７°２θ、約１７．４°２θ、約１８．１°２θ、約１８．７°２θ、約１９．６°２θ、約２０．６°２θ、約２１．１°２θ、約２１．４°２θ、約２２．８°２θ、約２３．２°２θ、および約２３．７°２θから選択される１つ以上のピークは、Ｒ−ファソラセタムとＰＡＢＡの１：１共結晶を特徴付けることができる。Ｒ−ファソラセタム一水和物形態ＩまたはＰＡＢＡのＸＲＰＤパターンに対応するピークがある可能性があるため、これらのピークのいくつかは、画面の結果など、共結晶の存在を確認するために使用できないが、それにもかかわらず、共結晶の化学組成は各成分化合物と異なるため、Ｒ−ファソラセタムとＰＡＢＡの１：１の共結晶を特徴付けるために使用できる。
実施例１におけるＲ−ファソラセタムおよびＰＡＢＡの１：１共結晶の調製は、実施例２に従って作製されたＲ−ファソラセタムおよびＰＡＢＡの１：１共結晶の種共結晶を使用する。いくつかの実施形態では、そのような種結晶はバッチ調製で使用される。図１１は、実施例２の種結晶のＸＲＰＤパターンである。これは、図１のＸＲＰＤパターンと一致し、Ｒ−ファソラセタムとＰＡＢＡの１：１共結晶であることを確認する。さらに、Ｒ−ファソラセタムとＰＡＢＡの１：１共結晶の単結晶を、実施例３に記載されているように調製した。実施例３の表４は、溶液の対応する単結晶データを列挙する。これは、単位格子内に２つの非対称単位を持つ三斜晶系単位格子を示し、ＰＡＢＡに対するＲ−ファソラセタムの１：１の分子化学量論を示し、１：１の化学量論を確認する。単位格子内の分子を示すＯＲＴＥＰ図面を、ＰＡＢＡとＲ−ファソラセタムの両方の分子を示す図１３に示す。
また、Ｒ−ファソラセタムおよびＰＡＢＡ共結晶の共結晶をスケールアップするための方法も本明細書で提供される。この共結晶のスケールアッププロセスの設計は、Ｒ−ファソラセタム：ＰＡＢＡ共結晶の整合性に基づいている。図１３５の仮想システムに見られるように、破線はＡＰＩとコフォーマーの両方の１：１の比率を示し、このプロセスではＲ−ファソラセタム：４−アミノ安息香酸共結晶に類似している。この場合、温度を下げても相境界を越えることはない。したがって、温度の変化は、固相変態をもたらさない。
本開示における単結晶構造は、ＯＲＴＥＰ図面、ならびに共結晶の分子間作用を説明するのに役立つ水素結合パターンの両方によって表される。熱楕円体は、原子の周りの電子が振動の結果としてその境界内で見つかる確率を表す。水素結合パターンは、水素結合供与体と受容体の間の破線で分子をスティック表示で示す。水素結合相互作用は、「Ｈ」が水素、「Ａ」が受容体原子である次の基準に基づいて定義される。「供与体」は、水素に共有結合した原子である。まず、Ｈ−Ａ距離はＨ−Ａのファンデルワールス半径の合計よりも小さくなる。第二に、供与体Ｈ−Ａの角度が１２０°より大きい。第三に、供与体は少なくとも１つの水素が共有結合した窒素、酸素または硫黄でなければならない。第４に、Ａは窒素、酸素、硫黄、またはハロゲンであり、少なくとも１つの利用可能な孤立ペアが必要である。
図１２５において、Ｒ−ファソラセタム（外側の２つの分子が左、右、下の列に３つ）は、４−アミノ安息香酸（中央）と１：１で共結晶化する。４−アミノ安息香酸分子は、それらのカルボン酸基の間で、head to headでホモシントンを形成する。
理論に束縛されることなく、４−アミノ安息香酸のアミン基がＲ−ファソラセタムの５員環上のカルボニルに対する水素供与体として作用し、さらに別のＲ−ファソラセタム分子上の架橋カルボニルと水素結合して結晶構造の異なる層を相互に連結していると考えられている。反対側（図１２５の右上）では、２つのＲ−ファソラセタム分子間で同じ相互接続が発生し、水素受容体として機能する架橋カルボニルと５員環のＮＨグループが水素供与体として機能する。
構造の追加の確認は、２つのＸＲＰＤパターンオーバーレイから見ることができる。図１２に示すオーバーレイでは、単結晶シミュレーションパターンのＸＲＰＤパターンは、実施例２の種結晶のＸＲＰＤパターンと一致している。図１４に示すオーバーレイでは、実施例３のシミュレーションされた単結晶パターンのＸＲＰＤパターンは、実施例１のＲ−ファソラセタム：ＰＡＢＡの調製のＸＲＰＤパターンと一致している。したがって、実施例１、２、および３のそれぞれは、ＰＡＢＡのＲ−ファソラセタムに対する１：１共結晶を作製している。
熱データは、Ｒ−ファソラセタムおよびＰＡＢＡの１：１共結晶を特徴付けるために、単独で、または例えばＸＲＰＤデータなどの他の分析データと組み合わせて使用され得る。図４は、実施例１に従って調製されたＲ−ファソラセタムとＰＡＢＡの１：１共結晶のＤＳＣサーモグラムである。ＤＳＣは開始温度として約１１４℃での吸熱を示し、これを使用してＲ−ファソラセタムとＰＡＢＡの１：１共結晶を特徴付けることができる。ＤＳＣの吸熱は、ＰＡＢＡおよびＲ−ファソラセタム一水和物形態Ｉの吸熱とは異なる。ＰＡＢＡは約１８７℃で開始吸熱を示し（図５）、Ｒ−ファソラセタム一水和物形態Ｉは約５２℃で吸熱を示す（図８；図９では、ＤＳＣ測定は、周囲条件と比較してより乾燥した条件で保管されたＲ−ファソラセタム一水和物形態Ｉのサンプルで実行された）。また、ＤＳＣは、吸熱が溶融を表し、共結晶が比較的低融点のＲ−ファソラセタム一水和物形態Ｉよりも約６０℃高い温度で溶融するため、共結晶が優れた取り扱いおよび保管特性を持つ可能性があることも示している。
約１１４℃のＤＳＣ開始温度を使用して、ＸＲＰＤデータと共にＲ−ファソラセタムとＰＡＢＡの１：１共結晶を特徴付けることもできる。特に、約１１４℃のＤＳＣ開始温度は、約６．５°２θ、約１０．５°２θ、約１１．３°２θ、約１２．０°２θ、約１３．４°２θ、約１３．７°２θ、約１７．４°２θ、約１８．１°２θ、約１８．７°２θ、約１９．６°２θ、約２０．６°２θ、約２１．１°２θ、約２１．４°２θ、約２２．８°２θ、約２３．２°２θ、および約２３．７°２θのピークから選択された１つ以上のＸＲＰＤピークと共にＲ−ファソラセタムとＰＡＢＡの１：１共結晶を特徴付けるのに使用することができる。
図１と実質的に同じＸＲＰＤパターンおよび／または図４と実質的に同じＤＳＣサーモグラムを使用して、Ｒ−ファソラセタムおよびＰＡＢＡ共結晶などのファソラセタムおよびＰＡＢＡの共結晶を特徴付けることができる。
Ｒ−ファソラセタムＰＡＢＡ共結晶プロセスをスケールアップして、グラムまたはより大きなサイズの量のＲ−ファソラセタムＰＡＢＡ共結晶を提供することができる。例えば、形態Ｉ、形態ＩＩ、および無水Ｒ−ファソラセタムの混合物を溶媒に溶解し、ＰＡＢＡおよびＲ−ファソラセタムＰＡＢＡ共結晶の種結晶の両方を溶液に加えてもよい。得られた固体を単離すると、Ｒ−ファソラセタムとＰＡＢＡの共結晶が得られる。あるいは、Ｒ−ファソラセタム一水和物形態ＩなどのＲ−ファソラセタムの異なる形態を出発物質として使用することができる。実施例６と７は、そのようなスケールアップの例を示している。図２３は、１：１のＲ−ファソラセタム：ＰＡＢＡ共結晶と、実施例６で作成した共結晶の単結晶Ｘ線溶液から得られたシミュレーションＸＲＰＤパターンのＸＲＰＤパターンオーバーレイで、一致を示している。同様に、図２５は、シミュレーションされたパターンと実施例７のパターンの一致を示している。
追加の実施形態では、本開示は、例えば、ファソラセタムと尿素の共結晶などの結晶性ファソラセタム尿素を提供する。特に、ファソラセタムはＲ−ファソラセタムであり得る。本明細書に記載されるように、Ｒ−ファソラセタムおよび尿素の共結晶は、多形（本明細書では形態Ａおよび形態Ｂと呼ばれる）であり得る。本明細書に記載されるように、Ｒ−ファソラセタムおよび尿素の共結晶は、多形（本明細書では形態Ａおよび形態Ｂと呼ばれる）であり得る。形態Ｂの結晶構造から、Ｒ−ファソラセタムと尿素の１：１共結晶であることがわかる。理論に拘束されることなく、形態Ａの単結晶構造解は存在しないが、形態Ａは形態Ｂの多形であると考えられる（２つの形態が同じ化学量論を持つため）。形態Ａ（実施例１５）を作成するための等モル粉砕実験では、図４４に示すように、出発物質に関連する残りのＸＲＰＤシグナルは示されない。これは、Ｒ−ファソラセタムと尿素形態Ａの共結晶に対応するＸＲＰＤパターンである。この混合物にはＲ−ファソラセタム形態Ｉ、形態ＩＩ、および無水物形態（Ｒ−ファソラセタム形態混合物）が含まれている。図１８に、その混合物のＸＲＰＤパターンと、構成部分のシミュレーションパターンを示す。混合物のＸＲＰＤパターンは、純粋にシミュレートされたパターン（さまざまな強度の）の線形結合であり、実際に混合物が存在することを確認する。例えば、混合物の回折パターンの最初の７つのピークを考慮すると、それらのピークはそれぞれ、シミュレーションパターンの１つのピークに対応している。約５．７°２θと約１１．３°２θのピークは形態ＩＩに対応する。約７．２°２θのピークは形態Ｉに対応し、約８．９°２θ、約１２．３°２θ、および約１３．１°２θのピークは無水物に対応する。約１２．９°θのピークは形態Ｉに対応するが、無水物中の１３．１°２θにも近い。それにもかかわらず、約１２．８°２θと約１３．２°２θの間のこれら２つのピークは、形態Ｉと無水物によって説明される。約１４°２θ未満の角度での形態Ｉピークの一般的な強度は、形態ＩＩおよび無水物形態よりもはるかに弱いことも注目に値する。シミュレーションされたＸＲＰＤパターンは、図３３（Ｒ−ファソラセタム形態Ｉ）、２８（Ｒ−ファソラセタム形態ＩＩ）、および３０（無水Ｒ−ファソラセタム）にある。
図３５は、実施例１６の形態ＡのＲ−ファソラセタムおよび尿素の共結晶のＸＲＰＤパターン、および尿素のＸＲＰＤパターン（図４５および図１１３）およびＲ−ファソラセタム形態混合物のそれのオーバーレイである。図４５の尿素のＸＲＰＤパターンは、図１１３の尿素ＸＲＰＤパターンに対して約０．３°２θシフトしている。図４５のシフトは、ＸＲＰＤ測定中にサンプルホルダーによって引き起こされる実験誤差によるものである。図１１３のＸＲＰＤパターンは、より正確なＸＲＰＤパターンであり、測定中にそのようなサンプルホルダーエラーは発生しなかった。図１２４は、尿素のＸＲＰＤパターンのシミュレーションである。尿素結晶の優先配向のため、約２４．５°２θのピークなど、尿素の実験的回折パターン（図１１３）の一部のピークは表示されない。
形態Ａ共結晶のＸＲＰＤパターンは、尿素およびＲ−ファソラセタム形態混合物のパターンからのＸＲＰＤパターンの線形結合として記載されていない独特のパターンを有する。例えば、約１０．４°２θのピークは、尿素パターンまたはＲ−ファソラセタム形態混合パターンのいずれにもない。同様に、約５．７°２θと約８．９°２θにピークがない場合、その共結晶ＸＲＰＤパターンに形態ＩＩまたは無水物形態の形跡はない。形態ＩのＸＲＰＤパターンは、約７．２°２θと１２．９°２θにピークを示し、どちらもＲ−ファソラセタムと尿素の形態Ａ共結晶のＸＲＰＤパターンには存在しない。したがって、実施例１５の粉砕結晶性物質の図４４のＸＲＰＤパターンは、尿素とＲ−ファソラセタムの混合物を表さないが、新しい結晶相である。これは、Ｒ−ファソラセタムと尿素の形態Ａ共結晶であり、約１０．４°２θのピークは、そのピークが好ましい配向効果の影響を受けやすく、例えば図１１５と１１７のようなすべての実験パターンでは見られないが、Ｒ−ファソラセタムと尿素の共結晶に特徴的なピークである。そのピークは、Ｒ−ファソラセタムと尿素の共結晶の形態Ｂにも存在するので、そのピークだけでは形態Ａと形態Ｂは区別されないが、出発物質とは区別されるので、形態Ａや形態Ｂの共結晶のようなＲ−ファソラセタムと尿素の共結晶に特徴的である。一般的なもう１つのピークは、約１４．０°２θまたは約１４．１°２θのピークである。約１４．０°２θのピークが形態Ｂに現れ、約１４．１°２θのピークが形態Ａに現れる。この０．１°２θの差は、ＸＲＰＤピークの標準的な変動の範囲内である。したがって、約１０．４°２θのピークと同様に、約１４．０°２θまたは約１４．１°２θのピークは、Ｒ−ファソラセタムと形態Ａまたは形態Ｂまたはその両方などの尿素の共結晶を特徴付けるために使用できる。さらに、約１０．４°２θ、約１０．８°２θ、約１２．２°２θ、約１４．１°２θ、約１６．１°２θ、約１８．９°２θ、約２２．３°２θ、および約２２．９°２θから選択された１つ以上のＸＲＰＤピークは、尿素へのＲ−ファソラセタムの形態Ａ共結晶を特徴付けるために使用できる。形態Ｂから対応するピークがないため、形態Ａと形態Ｂを区別することに関して、約１６．１°２θのピークは形態Ａと形態Ｂを区別する。同様に、約１２．２°２θのピークは形態Ａと形態Ｂを区別する。例えば、約１２．２°θのピークまたは約１６．１°２θのピークまたはその両方と、約１０．４°２θ、約１０．８°２θ、約１４．１°２θ、約１８．９°２θ、約２２．３°２θ、および約２２．９°２θのピークから選択された１つ以上のピークを、形態Ａを特徴付けるために使用することができる。図１１４および１１５は、形態Ａ、形態Ｂ、尿素、Ｒ−ファソラセタム形態混合物、無水物、形態Ｉ、および形態ＩＩ間のＸＲＰＤパターンの違いを示している。
溶解挙動はまた、Ｒ−ファソラセタムおよび尿素の共結晶などのファソラセタムおよび尿素の共結晶を特徴付けるために使用され得る。例えば、Ｒ−ファソラセタムと尿素の形態Ａ共結晶であると考えられていたサンプルは、図４７で報告されているように、示差走査熱量計で測定したときに、約１０３℃の開始融点を有することが測定され、これは、約１３３℃の尿素のＤＳＣ開始融点温度よりもはるかに低く、形態Ｉ（図８に記載されているように約５２℃）のＤＳＣ開始融点温度よりもはるかに上であった。図９に示すように約５７℃、形態ＩＩ（図１７に示すように約４９℃）、またはＲ−ファソラセタムの無水物形態（図２０に示すように約９３℃、およびランプ速度を約１０℃／分に増加させた図２１に示すように約９４℃）よりも十分に上である（無水物は吸湿性であり、図２１のサンプルは、Ｒ−ファソラセタム一水和物形態Ｉを６５℃の温度で長時間真空下に維持して、水の取り込みを制限しようとしたものである）。
しかし、図４７の１０３℃のＤＳＣ測定は、形態Ｂは、形態ＡのそれよりもＲ−ファソラセタム：尿素共結晶の熱力学的に安定な形態であると測定され、形態Ａの材料がＤＳＣ測定前またはＤＳＣ測定中に形態Ｂに変換されたと判断されたため、実際には形態Ｂの測定に対応している。形態Ａのより代表的なＤＳＣは図１１９にあり、開始融点は約９１℃である。そのような共結晶はまた、ＤＳＣによって測定される場合などの、１つまたは複数の特徴的なＸＲＰＤピークとともに、融解開始温度の組み合わせによって特徴付けられてもよい。したがって、例えば、約９１℃の開始融点温度は、約１０．４°２θ、約１０．８°２θ、約１２．２°２θ、約１４．１°２θ、約１６．１°２θ、約１８．９°２θ、約２２．３°２θまたは約２２．９°２θのピークから選択される１つ以上のピークと共に、Ｒ−ファソラセタムおよび尿素の形態Ａ共結晶のようなファソラセタムおよび尿素の共結晶を特徴つけるのに使用されることができる。
図４４のものと実質的に同じＸＲＰＤパターンおよび／または図１１９と実質的に同じＤＳＣサーモグラムを使用して、Ｒ−ファソラセタムおよび尿素の形態Ａ共結晶を特徴付けることができる。
様々な実施形態において、本開示は、Ｒ−ファソラセタムおよび尿素の共結晶の形態Ｂを提供する。図３６は、実施例１２の形態Ｂの単結晶溶液に由来する結晶のＯＲＴＥＰ図である。図１２７に示すように、Ｒ−ファソラセタム（左、２つの分子が重なり合っている、右）は、尿素（２つの中心分子）と１：１の方法で結晶化する。
理論に縛られることなく、Ｒ−ファソラセタムの５員環上のカルボニルが尿素の水素供与体ＮＨ２の水素受容体として作用し、尿素のカルボニルがＲ−ファソラセタムの５員環上のＮＨ水素供与体の受容体として作用すると考えられている。尿素上の水素供与体ＮＨ２からＲ−ファソラセタム上の架橋カルボニルへの他の水素結合は、分子の異なる層を接続し、３Ｄ水素結合パターンを作成するのに役立つと考えられている。
単結晶溶液のシミュレーションパターンは図３７にあり、図４９の形態ＡのＸ線粉末回折パターンと比較すると、一致はなく、形態Ｂにある複数のピークがあり、形態Ａではない。例えば、形態Ｂの約１１．４°２θのピークは形態Ａにはないため、ピークを使用して形態Ｂを識別および特徴付けることができる。同様に、約１７．５°２θのピークは形態Ａには存在しないため、形態ＢとＡを区別し、形態Ｂを特徴付けるためにも使用できる。形態Ｂはさらに、約１４．０°２θと約１４．９°２θの間、つまり約１４．０°２θ、約１４．５°２θと約１４．９°２θに３つのピークを有する。比較すると、形態Ａには約１４．１°２θに１つのピークがある。したがって、約１４．０°２θ、約１４．５°２θ、および約１４．９°２θの３つのピークのうちの２つの存在が形態Ｂを特徴付ける。例えば、約１４．５°２θおよび約１４．９°２θに２つのピークが存在することは、約１４．０°２θおよび約１４．５°２θにあるピークと同様に形態Ｂを特徴付ける。他の実施形態では、約１４．９°２θのピークは形態Ｂを特徴付ける。
他の実施形態では、Ｒ−ファソラセタムおよび尿素の形態Ｂ共結晶は、約１１．４°２θ、約１４．０°２θ、約１４．５°２θ、約１４．９°２θ、および約１７．５°２θのピークから選択される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられ得る。他の実施形態を使用して、形態Ｂを特徴付けることもできる。例えば、形態Ｂは、約１１．４°２θのピーク、および約１０．４°２θ、約１４．０°２θ、約１４．５°２θ、約１４．９°２θ、約１７．５°２θ、約１８．４°２θ、約１８．７°２θ、約１９．４°２θ、約２０．１°２θ、および約２１．１°２θのピークから選択された１つ以上のピークを特徴とすることもできる。さらに、図３７と実質的に同じＸＲＰＤディフラクトグラムを使用して、形態Ｂを特徴付けることができる。
形態Ｂはさらに、約１０２℃の開始融点により特徴付けられ得る。ＤＳＣによって測定されるような融点はまた、本明細書における形態ＢのＸ線粉末回折の実施形態と組み合わせて、形態Ｂを特徴付け、形態Ａから形態Ｂを区別することができる。
Ｒ−ファソラセタムおよび尿素の共結晶の形態Ｂはまた、出発物質としてＲ−ファソラセタム形態混合物および尿素を使用して、実施例１３に示されるように液体支援粉砕を介して調製された。図３８は、実施例１２の単結晶からのシミュレートされたＸ線粉末回折パターンを重ね合わせた、実施例１３から得られたＸ線粉末回折パターンを示す。２つのパターンのピークは一致するが、実施例１３のパターンには、シミュレートされたパターンにはない追加のピークがいくつかある。Ｒ−ファソラセタム形態混合物の成分のオーバーレイである図３９は、これらの余分なピークが、形態Ｉ、形態ＩＩＩ、Ｒ−ファソラセタム一水和物、および実施例１３の調製物の無水物のような未反応の出発物質の存在に起因している可能性が高いことを示している。図４０は、約１０２℃の融解温度を示す、形態ＢのＤＳＣサーモグラムである。
形態Ｂは、実施例１４の回転蒸発実験によっても調製された。そこで、出発物質は、Ｒ−ファソラセタム形態Ｉおよび尿素であった。その溶融再結晶実験では、図４１に示すように、形態ＢのＲ−ファソラセタムから尿素への共結晶が形成された。これは、実施例１４で得られた回折パターンと実施例１２のシミュレートされたＸ線粉末回折パターンのオーバーレイである。実施例１３の液体援用粉砕実験と同様に、実験的共結晶は、シミュレーションされたパターンのものと一致するが、Ｒ−ファソラセタム一水和物および無水物不純物もいくつか含む。ここでは、その不純物は主に形態ＩＩであるように見えるが、図４２のオーバーレイに見られるように、形態Ｉがいくつか存在する場合がある。
形態Ｉ、形態ＩＩ、無水物、尿素、および共結晶形態Ａおよび形態Ｂファソラセタムの特定の測定の開始融点は、以下の表３Ｂに示されている。この表は、さまざまな材料間の融点の一般的な違いを示している。
Figure 2021511337
ファソラセタムと尿素の共結晶を作る最初の試みは形態Ａをもたらしたが、さらなる試みは形態Ｂをもたらした。実際、形態Ａは、形態Ｂの存在下で、懸濁液と固体の両方で形態Ｂに変換し、形態Ｂから形態Ａを作成しようとして失敗した。図１２２は、室温で３日間にわたって空気にさらされた状態で、時間の経過に伴う形態Ａから形態Ｂへの固体変換を示している。同様に、図１２３に示すように、サンプルが毎日測定された場合、このような変換は−１５℃の密閉容器で発生する。
形態Ｂを作製するために様々なプロセスを使用することができる。例えば、形態Ｂは、粉砕によって、溶融物から、または溶液ベースの化学プロセスから調製することができる。溶液ベースのプロセスはスケールアップに特に適している可能性があるが、溶融法は形態Ｂの単結晶の成長に適している。
溶液状態の方法では、典型的には、尿素が添加される適切な溶媒中の出発物質としてのＲ−ファソラセタムの溶液から開始することができる。Ｒ−ファソラセタムを溶解するために適切な溶媒を使用することができる。温度は結晶化を促進するように制御され、以前に（および同じまたは他のプロセスによって）調製された形態Ｂ共結晶の種が加えられてもよい。得られる形態Ｂ共結晶の品質と収量の両方を改善するために、様々なパラメーターを制御することができる。このようなパラメーターには、適切な溶媒の種類と量、Ｒ−ファソラセタム出発物質の種類と量、追加された尿素の量、シードの存在、および形態Ｂの作成に使用されるプロセスの温度プロファイルが含まれる。
典型的な出発材料はＲ−ファソラセタム形態Ｉであるが、形態混合物、形態ＩＩ、アモルファス形態、または無水物形態などのファソラセタムの他の出発材料も出発材料として使用することができる。出発物質がＲ−ファソラセタム形態Ｉである場合、多数の実施形態におけるＲ−ファソラセタム形態Ｉに対する適切な溶媒の比率は、使用されるＲ−ファソラセタム形態Ｉの１グラムあたり約２．５ｍｌの適切な溶媒から約６ｍｌの適切な溶媒までの範囲である。他の範囲には、約３．０ｍｌ〜５．０ｍｌおよび約３．８ｍｌ〜約４．６ｍｌの適切な溶媒が含まれる。適切な溶媒の例には、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、およびそれらの混合物が含まれる。溶媒範囲には、最初にＲ−ファソラセタムに加えられた溶媒、ならびに例えば実施例４２に見られるようにアリコートを組み合わせるときに使用され得るすすぎが含まれる。
Ｒ−ファソラセタム出発物質が溶媒と組み合わされる場合、その組み合わせの温度は、それが室温よりも低い、室温で、またはそれより高くなるように調整されてもよい。温度範囲の例には、約１０℃〜１５℃、約１５℃〜２０℃、約２０℃〜２５℃、約２５℃〜３０℃、約３０℃〜３５℃、約３５℃〜４０℃、約４０℃〜４５℃、約４５℃〜５０℃、約５０℃〜５５℃、約５５℃〜６０℃、約６０℃〜６５℃、または約６５℃〜７０℃が含まれる。
Ｒ−ファソラセタムおよび適切な溶媒の組み合わせが調製されると、尿素は、段階的にまたは一度にすべて添加され得る。添加される尿素の量は、存在するＲ−ファソラセタム出発物質の量に関連している。典型的には、モル基準で、ファソラセタム出発物質に対して約０．７０〜約１．２当量の範囲の尿素が使用される。具体的な等価物には、約０．７０、約０．７１、約０．７２、約０．７３、約０．７４、約０．７５、約０．７６、約０．７７、約０．７８、約０．７９、約０．８０、約０．８１、約０．８２、約０．８３、約０．８４、約０．８５、約０．８６、約０．８７、約０．８８、約０．８９、約０．９０、約０．９１、約０．９２、約０．９３、約０．９４、約０．９５、約０．９６、約０．９７、約０．９８、約０．９９、約１．０、約１．１、または約１．２または約０．９５から１．０などの範囲内が含まれる。Ｒ−ファソラセタム：尿素共結晶形態Ｂの種は、粉砕などの方法で事前に準備し、尿素と一緒に、または後で追加することができる。添加後、組み合わせをしばしば冷却し、次に洗浄して、Ｒ−ファソラセタム：尿素共結晶形態Ｂを得て、これも乾燥させることができる。
追加の実施形態では、本開示は、例えば、ファソラセタムとトリメシン酸の共結晶などの結晶性ファソラセタムトリメシン酸を提供する。特に、ファソラセタムはＲ−ファソラセタムであり得る。図５１は、Ｒ−ファソラセタムとトリメシン酸の共結晶に対応するＸ線粉末ディフラクトグラムである。共結晶は実施例１７に従って調製した。共結晶は、形態Ｉをトリメシン酸と粉砕することによって調製した。図５０は、トリメシン酸、形態Ｉ、および共結晶のパターンを示すＸＲＰＤパターンのオーバーレイである。図５０は、共結晶パターンが構成部品の線形結合ではなく、したがって物理的な混合ではないことを示す。たとえば、共結晶の約９．７°２θのピークは、構成部分のＸＲＰＤパターンのどちらにもない。したがって、実施例１７の図５１のＸＲＰＤパターンは、トリメシン酸とＲ−ファソラセタムの混合物を示さないが、新しい結晶相を示す。Ｒ−ファソラセタムとトリメシン酸の共結晶である。
Ｒ−ファソラセタムおよびトリメシン酸などのファソラセタムおよびトリメシン酸の共結晶は、約９．７°２θのピークによって特徴付けられ得る。さらに、約１０．９°２θ、約１１．４°２θ、約１４．６°２θ、約１６．５°２θ、約１７．５°２θ、約１８．６°２θ、約１９．４°２θ、約１９．８°２θ、約２１．８°２θ、約２３．５°２θ、約２６．７°２θ、および約２７．３°２θのピークから選択された１つ以上のピーク、を使用して、約９．７°２θでのピークの有無にかかわらず、そのような共結晶を特徴付けることができる。さらに、ＤＳＣで測定されるような、約９６℃での開始融点を使用して、そのような共結晶を特徴付けることができる。この融点は、そのような共結晶を特徴付けるために、単独で、またはＸＲＰＤピークに関連して使用することができる。つまり、約９６℃の開始融点（図５４に記載）と、約９．７°２θ、１０．９°２θ、約１１．４°２θ、約１４．６°２θ、約１６．５°２θ、約１７．５°２θ、約１８．６°２θ、約１９．４°２θ、約１９．８°２θ、約２１．８°２θ、約２３．５°２θ、約２６．７°２θ、および約２７．３°２θのピークから選択された１つ以上のピークを使用して、このような共結晶を特徴付けることができる。
図５１のものと実質的に同じＸＲＰＤパターンおよび／または図５４と実質的に同じＤＳＣサーモグラムを使用して、Ｒ−ファソラセタムおよびトリメシン酸の共結晶を特徴付けることができる。
本開示の追加の実施形態は、Ｒ−ファソラセタムおよびＲ−イブプロフェンの共結晶を対象とする。実施例１８では、１：１のＲ−ファソラセタムとＲ−イブプロフェンの共結晶の単結晶を作製し、構造を解明した。溶液を示すＯＲＴＥＰ図面を図５６に示し、表８に単一のデータパラメータを示し、１：１の化学量論を示す。図１３４では、Ｒ−ファソラセタムと（Ｒ）−イブプロフェンの共結晶が水素結合パターンとして示されている。Ｒ−ファソラセタムとイブプロフェンの間に酸アミドヘテロシントンが見られる。
理論に束縛されることなく、Ｒ−ファソラセタムの５員環上のＮＨは水素供与体として作用し、イブプロフェン上のカルボン酸のカルボニルは水素受容体として作用し、そしてイブプロフェンのカルボン酸のヒドロキシ部分は水素供与体として働き、Ｒ−ファソラセタムの５員環上のカルボニルに向かって水素結合を形成すると考えられている。
単結晶のシミュレートされたＸＲＰＤパターンは、単結晶溶液に基づいて図５７に示されている。図５９は、Ｒ−イブプロフェンのＸＲＰＤパターンである。さまざまなピークを使用して、単結晶シミュレーションＸＲＰＤパターンに基づいて、Ｒ−ファソラセタムとＲ−イブプロフェンの共結晶を特徴付けることができる。例えば、約５．６°２θ、約１０．５°２θ、約１１．２°２θ、約１２．３°２θ、約１７．４°２θ、約２０．１°２θ、および約２０．６°２θのピークから選択された１つ以上のピークは、そのような共結晶を特徴付けるために使用することができる。
Ｒ−イブプロフェンおよびＲ−ファソラセタムの粉砕結晶材料は、図５８のＸＲＰＤパターンを用いて実施例１９で調製された。成分化合物、Ｒ−ファソラセタム一水和物形態ＩとＲ−イブプロフェンのＸＲＰＤパターンは、それぞれ図７と図５９にある。図５８と図７および５９を比較すると、粉砕した結晶性材料はＲ−イブプロフェンとＲ−ファソラセタム一水和物形態Ｉの混合物ではないことがわかる。例えば、粉砕された結晶性材料のＸＲＰＤパターンは、約５．５°２θと約１０．９°２θにピークがあり、どちらの成分の化合物ＸＲＰＤパターンにもない。したがって、Ｒ−ファソラセタムとＲ−イブプロフェンの粉砕された結晶材料は、新しい結晶相であり、Ｒ−ファソラセタムとＲ−イブプロフェンの共結晶である。実施例１９の粉砕共結晶のＸＲＰＤパターンと実施例１８の単結晶Ｘ線溶液から得られたシミュレートしたＸＲＰＤパターンを比較すると、約２０．１°２θと約２０．６°２θのピークが０．３°シフトしているなど、ピークのずれが見られる。したがって、実施例１９の共結晶は、例えば、実施例１８と同じ共結晶またはその多形もしくは水和物であってよい。実施例１９のＲ−ファソラセタム：Ｒ−イブプロフェン共結晶の融解開始温度は、約１１５℃であり、これは、Ｒ−ファソラセタム一水和物形態Ｉの融点よりも約６３℃高い温度であり、同様に、Ｒ−イブプロフェンの融点よりも約６３℃高い温度である。
本開示のさらなる実施形態は、例えば、ファソラセタムとフタル酸の共結晶などの結晶性ファソラセタムフタル酸を対象とする。特に、ファソラセタムはＲ−ファソラセタムであり得る。実施例２０では、Ｒ−ファソラセタムフタル酸の共結晶を調製し、単結晶Ｘ線溶液を、表９に示されるパラメーターのデータ表および１：１の化学量論を示す図６３のＯＲＴＥＰ図で分析した。図１２８は、フタル酸（中央の４分子）とＲ−ファソラセタム（外側の分子、左側に２つ、右側に１つ）を１：１の方法で水素結合パターンとして示している。
理論に縛られることなく、フタル酸の分子内水素結合は、隣り合う２つのカルボン酸の間に１つあり、他の水素結合は、フタル酸のカルボン酸（供与体）とＲ−ファソラセタムの５員環上のカルボニル部位（受容体）の間にあると考えられている。さらに、フタル酸の２つのカルボン酸部分がリボン状の水素結合ネットワークを作成し、各カルボン酸部分がＲ−ファソラセタム分子と水素結合を形成すると考えられている。シミュレートされたＸＲＰＤパターンが図６４に表示され、出発物質の実験的なＸＲＰＤパターンが形態Ｉの場合は図７に、フタル酸の場合は図６５に示されている。さまざまなピークを使用して、シミュレーションされた単結晶ＸＲＰＤパターンに基づいて、Ｒ−ファソラセタムフタル酸の共結晶を特徴付けることができる。例えば、約６．１°２θ、約１２．４°２θ、約１５．１°２θ、約１５．８°２θ、約１８．１°２θ、約１９．９°２θ、および約２３．３°２θのピークから選択された１つ以上のピークは、そのような共結晶を特徴付けるために使用することができる。
本開示の追加の実施形態は、例えば、ファソラセタムとフロログルシノールの共結晶などの結晶性ファソラセタムフロログルシノールを対象とする。特に、ファソラセタムはＲ−ファソラセタムであり得る。実施例２２では、Ｒ−ファソラセタムフロログルシノールの共結晶を調製し、表１０に記載のパラメーターのデータ表と、Ｒ−ファソラセタムとフロログルシノールと水との１：１：１の化学量論を示す図７１のＯＲＴＥＰ図面を用いて、単結晶Ｘ線溶液を分析し、この共結晶を一水和物とした。図１２９では、フロログルシノール（中央、上）とＲ−ファソラセタム（左、右）が水素結合パターンで共結晶一水和物を形成している。
理論に束縛されることなく、フロログルシノール上の３つのカルボン酸のうちの２つが水素供与体として作用し、Ｒ−ファソラセタムの架橋原子および５員環上のカルボニルが水素受容体として作用すると考えられている。さらに、水はフロログルシノールのカルボン酸の１つに対する水素供与体として機能し、別のフロログルシノール分子に接続して、この交互の方法で鎖を形成すると考えられている（図には示されていない）。さらに、最後の水素結合は、Ｒ−ファソラセタムの５員環の−ＮＨ部分に由来すると考えられている。これは、水素供与体として機能し、別のＲ−ファソラセタム分子の５員環の水素受容体としてカルボニルが機能する。
シミュレートされたＸＲＰＤパターンは図７２に示され、出発物質の実験パターンは、形態Ｉについては図７に、フロログルシノールについては図６７に示す。さまざまなピークを使用して、単結晶のシミュレートされたＸＲＰＤパターンに基づいて、Ｒ−ファソラセタムとフロログルシノールの共結晶を特徴付けることができる。たとえば、約６．９°２θ、約１０．３°２θ、約１５．３°２θ、約１６．２°２θ、約１７．３°２θ、約２１．６°２θ、約２２．６°２θおよび約２５．３°２θのピークから選択された１つ以上のピークを使用して、このような共結晶を特徴付けることができる。Ｒ−ファソラセタムおよびフロログルシノールの一水和物共結晶は、実施例２１において形態ＩのＲ−ファソラセタムおよびフロログルシノールを粉砕することによってさらに特徴付けられた。得られたＸＲＰＤは、図７３に示されるシミュレートされたパターンのそれと一致する。
本開示のなおさらなる実施形態は、例えば、ファソラセタムと３，４，５−トリヒドロキシ安息香酸メチルの共結晶などの結晶性ファソラセタム３，４，５−トリヒドロキシ安息香酸メチルに関する。特に、ファソラセタムはＲ−ファソラセタムであり得る。実施例２３では、Ｒ−ファソラセタムと３，４，５−トリヒドロキシ安息香酸メチルの共結晶を調製し、単結晶Ｘ線溶液を、表１１に示すパラメーターのデータ表および図７４のＯＲＴＥＰ図を用いて分析した。これは、Ｒ−ファソラセタムと３，４，５−トリヒドロキシ安息香酸メチルと水との１：１：１の化学量論比を示し、共結晶を一水和物にする。図１３０（Ｒ−ファソラセタムは左側、３，４，５−トリヒドロキシ安息香酸メチルは右側）は水素結合ネットワークで示されている。
理論にとらわれることなく、ベンゼン環上４位の３，４，５−トリヒドロキシ安息香酸メチルの水素供与性ヒドロキシ基からＲ−ファソラセタムの５員環（カルボニル）への水素結合と、Ｒ−ファソラセタムの５員環の窒素原子上の水素供与性ヒドロキシ基から３，４，５−トリヒドロキシ安息香酸メチルのベンゼン環上３位のヒドロキシ基への水素結合が直接２つあると考えられている。Ｒ−ファソラセタムの架橋カルボニル（受容体）と水分子（供与体）との間の水素結合は、水素受容体である水分子から、ベンゼン環の３位のヒドロキシ基（供与体）に３，４，５−トリヒドロキシ安息香酸メチルが連結していると考えられている。さらに、同じ水分子が３番目の水素結合で水素供与体としても機能し、２番目のＲ−ファソラセタム分子が５員環上のカルボニルを介して水素受容体として機能すると考えられている。
シミュレートされたＸＲＰＤパターンは図７５に示され、出発物質の実験パターンは形態Ｉについては図７に、３，４，５−トリヒドロキシ安息香酸メチルについては図７７に示される。さまざまなピークを使用して、単結晶シミュレーションＸＲＰＤパターンに基づいて、Ｒ−ファソラセタムと３，４，５−トリヒドロキシ安息香酸メチルの共結晶を特徴付けることができる。例えば、約５．７°２θ、約１０．６°２θ、約１１．３°２θ、約１２．７°２θ、約１６．６°２θ、約１８．９°２θ、約２０．６°２θ、約２０．６°２θ、２４．３°２θ、および約２５．０°２θのピークから選択された１つ以上のピークを使用して、このような共結晶を特徴付けることができる。
本開示の追加の実施形態では、例えば、ファソラセタムと没食子酸エチルの共結晶などの結晶性ファソラセタム没食子酸エチルが提供される。特に、ファソラセタムはＲ−ファソラセタムであり得る。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ−ファソラセタムと没食子酸エチルの１：１共結晶が提供される。実施例２４では、Ｒ−ファソラセタムと没食子酸エチルの共結晶を調製し、単結晶Ｘ線溶液を、表１２に記載のパラメーターのデータ表と、Ｒ−ファソラセタムと没食子酸エチルの１：１の化学量論を示す図７８のＯＲＴＥＰ図面を用いて分析した。図１３１は、１：１のＲ−ファソラセタム：没食子酸エチル共結晶の非対称単位とその水素結合パターンを示しており、Ｒ−ファソラセタム分子は左上と中央にあり、没食子酸エチル分子は左下と右にある。
理論に束縛されることなく、５つの独特の分子間水素結合が存在すると考えられている。Ｒ−ファソラセタムの５員環のカルボニルは、没食子酸エチルの３位のヒドロキシ基からの水素供与体の水素受容体として機能する。同じカルボニルは、没食子酸エチルの４位ヒドロキシ基に由来する水素結合の受容体でもある。ただし、この水素結合は、Ｒ−ファソラセタムの架橋炭素原子上の水素受容カルボニルと共有されているようである。Ｒ−ファソラセタムの５員環のＮＨ上の水素供与体は、受容体として機能する没食子酸エチルの４位にあるヒドロキシ基の酸素と水素結合を形成する。最後に、別のＲ−ファソラセタム分子の５員環の−ＮＨは水素供与体として機能し、水素受容体として機能する架橋カルボニルを介して、最初のＲ−ファソラセタム分子と一緒に接続する。
シミュレートされたＸＲＰＤパターンは図７９に示され、出発物質の実験パターンは形態Ｉについては図７に、没食子酸エチルについては図８２に示される。さまざまなピークを使用して、シミュレーションされた単結晶ＸＲＰＤパターンに基づいて、Ｒ−ファソラセタム没食子酸エチルの共結晶を特徴付けることができる。例えば、約５．８°２θ、約１１．３°２θ、約１２．４°２θ、約１５．５°２θ、約１５．８°２θ、約１８．２°２θ、約１９．４°２θ、約２２．０°２θ、または約２４．８°２θのピークから選択された１つ以上のピークを使用して、このような共結晶を特徴付けることができる。Ｒ−ファソラセタムと没食子酸エチルの共結晶は、実施例２５の形態ＩのＲ−ファソラセタムと没食子酸エチルを粉砕することによってさらに特徴付けられた。得られたＸＲＰＤは、図８１に示されるシミュレートされたパターンのＸＲＰＤと一致する。
実施例２５の１：１のＲ−ファソラセタムと没食子酸エチルの共結晶について、図８３に示されるように、融点温度の開始が約１１２℃で測定された。１１２℃の融点開始を使用して、Ｒ−ファソラセタムと没食子酸エチルのそのような共結晶を特徴付けることができる。他の実施形態では、ＤＳＣ開始融解温度とＸＲＰＤピークの両方を使用して、Ｒ−ファソラセタムと没食子酸エチルのそのような共結晶を特徴付けることができる。他の実施形態では、ＤＳＣ開始融解温度とＸＲＰＤピークの両方を使用して、Ｒ−ファソラセタムと没食子酸エチルのそのような共結晶を特徴付けることができる。したがって、ＤＳＣ融点開始温度約１１２℃は、５．８°２θ、約１１．３°２θ、約１２．４°２θ、約１５．５°２θ、約１５．８°２θ、約１８．２°２θ、約１９．４°２θ、約２２．０°２θ、および約２４．８°２θから選択された１つ以上のピークと一緒に、このような共結晶を特徴付けるために使用することができる。さらに、図７９のＸＲＰＤパターンおよび／または図８３のＤＳＣサーモグラムを使用して、Ｒ−ファソラセタムと没食子酸エチルの１：１共結晶を特徴付けることができる。
他の実施形態では、Ｒ−ファソラセタムと没食子酸エチルの１：２コクリスタルが提供される。実施例２７では、Ｒ−ファソラセタムと没食子酸エチルの共結晶を調製し、単結晶Ｘ線溶液を、表１３に記載されたパラメーターのデータ表と、Ｒ−ファソラセタムと没食子酸エチルの１：２の化学量論を示す図８５のＯＲＴＥＰ図面を用いて分析した。図１３２は、Ｒ−ファソラセタムの２番目の共結晶（右上、中央）と没食子酸エチル（左下に２つ、紙に平らな向きになっているのが２つ）の水素結合パターンを示している。
理論に縛られることなく、没食子酸エチルの３つのヒドロキシ基はすべて水素供与体と受容体の両方の役割を果たし、３位と５位のヒドロキシ基は、平らで平面内を向いている没食子酸エチルの隣の分子上の４位のヒドロキシ基と水素結合を形成すると考えられている。また、両方の胆汁酸エチル分子上の４位のヒドロキシ基もまた、Ｒ−ファソラセタムの５員環上の−ＮＨおよびカルボニルと水素結合を形成し、カルボニルは厳密には水素受容体であるが、−ＮＨは水素供与体および受容体の両方の役割を果たしていると考えられている。この理由は、すべてのヒドロキシル基が２つの異なる分子間水素結合に関与する程度に接続されている３Ｄ水素結合パターンによるものと考えられている。没食子酸エチルのエチルエステルは、相互作用部位から遠ざかっている。
シミュレートされたＸＲＰＤパターンは図８６に示され、出発物質の実験パターンは、形態Ｉについては図７に、没食子酸エチルについては図８２に示される。単結晶シミュレーションＸＲＰＤパターンに基づいて、Ｒ−ファソラセタムと没食子酸エチルの共結晶を特徴付けるために、さまざまなピークを使用できる。例えば、約５．８°２θ、約７．２°２θ、約１４．８°２θ、約２０．４°２θ、約２１．９°２θ、または約２３．５°２θのピークから選択された１つ以上のピークを使用して、Ｒ−ファソラセタムと没食子酸エチルの１：２共結晶を特徴付けることができる。
本開示のさらなる実施形態では、Ｒ−ファソラセタム：没食子酸エチル：水の共結晶は、１：１：２の化学量論で提供される。
このような１：２のＲ−ファソラセタムと没食子酸エチルの二水和物の単結晶分析に適した結晶は、実施例２８で調製した。単結晶Ｘ線溶液を、表１４に示すパラメーターのデータテーブルと図８７のＯＲＴＥＰ図面を使用して分析し、Ｒ−ファソラセタムと没食子酸エチルと水の１：２：２の化学量論を示した。Ｒ−ファソラセタムと没食子酸エチルの１：２：２の共結晶二水和物である第３の共結晶の水素結合パターンは、図１３３に示されており、平面間の水素結合を示す左側の側面図が示されている。
理論に束縛されることなく、左側の没食子酸エチルは水素受容体として作用すると考えられており、供与体はＲ−ファソラセタムの５員環上の−ＮＨである。側面図では、Ｒ−ファソラセタムの架橋カルボニルが水素受容体として機能し、右側のＲ−ファソラセタムの５員環の−ＮＨが水素供与体として機能する。平面自体（上面図）では、２Ｄ水素結合ネットワークは、２つの没食子酸エチル分子、２つの水分子、および１つのＲ−ファソラセタム分子で構成されている。水分子は、下部の没食子酸エチルの３位のヒドロキシ基（左側）と別の没食子酸エチル分子のエステルのカルボニル（右側）の間の大きな分子間のブリッジとして機能すると考えられている。
さらに、左の同じ没食子酸エチル分子は、４位と５位のヒドロキシ基の両方が水素供与体として作用し、右の没食子酸エチル（３位のヒドロキシ基が水素受容体として機能する）と、左上のＲ−ファソラセタムと水素結合を形成していると考えられており、ここでは５員環上のカルボニルが水素受容体として作用する。この同じカルボニルは、水の水素供与体の受容体としても作用すると考えられており、この受容体は、水素供与体である没食子酸エチルの３位ヒドロキシ基（右下）と水素供与体である没食子酸エチルの４位ヒドロキシ基（右上）の受容体としても作用すると考えられている。さらに、右上の没食子酸エチルのヒドロキシ基の３位が水素供与体として機能し、Ｒ−ファソラセタムの架橋カルボニルが水素受容体であると考えられている。
シミュレートされたＸＲＰＤパターンは図８８に示され、出発物質の実験的ＸＲＰＤパターンは形態Ｉについては図７に、没食子酸エチルについては図８２に示される。さまざまなピークを使用して、シミュレートされた単結晶ＸＲＰＤパターンに基づいて、Ｒ−ファソラセタム没食子酸エチルの共結晶を特徴付けることができる。例えば、約８．８°２θ、約１１．２°２θ、約１９．４°２θ、約１９．９°２θ、または約２４．１°２θのピークから選択された任意の１つ以上のピークを使用して、そのような共結晶を特徴付けることができる。Ｒ−ファソラセタムと没食子酸エチルの共結晶は、実施例２９に示す形態Ｉ Ｒ−ファソラセタムと２等量の没食子酸エチルを水中でスラリー化することによってさらに特徴付けられた。得られたＸＲＰＤパターンは、図９０に示すシミュレーションパターンのパターンと一致する。
追加の実施形態では、本開示は、例えば、ファソラセタムと６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸の共結晶などの結晶性ファソラセタム６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸を提供する。特に、ファソラセタムはＲ−ファソラセタムであり得る。図９３は、Ｒ−ファソラセタムと６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸の共結晶に対応するＸＲＰＤパターンである。共結晶は、実施例３０に従って調製した。共結晶は、形態Ｉを６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸で粉砕することによって調製した。図９４は６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸のＸＲＰＤパターン、図９５は６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、Ｒ−ファソラセタム形態Ｉ一水和物、および、Ｒ−ファソラセタムと６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸の共結晶のパターンを示すオーバーレイパターンである。図９５は、共結晶パターンが構成部品の線形結合ではなく、したがって物理的な混合ではないことを示している。例えば、共結晶の約１１．２°２θのピークは、構成部品のＸＲＰＤパターンのどちらにもない。
Ｒ−ファソラセタムおよび６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸などのファソラセタムおよび６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸の共結晶は、約１１．２°２θ、約１４．９°２θ、約１５．７°２θ、約２０．１°２θ、約２１．１°２θ、約２３．６°２θ、約２４．１°２θ、約２５．０°２θ、および約２５．５°２θにおける１つ以上のピークによって特徴付けられ得る。さらに、ＤＳＣで測定されたものなど、約１２０℃での開始融点を使用して、そのような共結晶を特徴付けることができる。この融点は、ＸＲＰＤピークに沿って、またはＸＲＰＤピークと関連して使用され、そのような共結晶を特徴付けることができる。つまり、約１２０℃での開始融点（図９７に記載）と、約１１．２°２θ、約１４．９°２θ、約１５．７°２θ、約２０．１°２θ、約２１．１°２θ、約２３．６°２θ、約２４．１°２θ、約２５．０°２θおよび約２５．５°２θのピークから選択された１つ以上のピークを使用して、このような共結晶を特徴付けることができる。
図９３と実質的に同じＸＲＰＤパターンおよび／または図９７と実質的に同じＤＳＣサーモグラムを使用して、Ｒ−ファソラセタムと６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸の共結晶などのファソラセタムと６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸の共結晶を特徴付けることができる。
本開示の追加の実施形態では、例えば、ファソラセタムと４−ニトロ安息香酸の共結晶などの結晶性ファソラセタム４−ニトロ安息香酸が提供される。特に、ファソラセタムはＲ−ファソラセタムであり得る。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ−ファソラセタムと４−ニトロ安息香酸の１：２共結晶が提供される。実施例３１において、Ｒ−ファソラセタム４−ニトロ安息香酸の共結晶を調製し、単結晶Ｘ線溶液を、表１５に記載のパラメーターのデータ表と、Ｒ−ファソラセタムと４−ニトロ安息香酸の１：２の化学量論を示す図９９のＯＲＴＥＰ図面を用いて分析し、これを用いて、Ｒ−ファソラセタムの４−ニトロ安息香酸に対する１：２の化学量論を示した。図１２６は、４−ニトロ安息香酸（左と右）とＲ−ファソラセタム（中央）を示している。
理論にとらわれずに，Ｒ−ファソラセタムのカルボニル基が４−ニトロ安息香酸の水素供与性カルボン酸基と水素受容体として作用し、４−ニトロ安息香酸分子の芳香環が安定化π−π相互作用するように配向していると考えられている。異なる分子が交互に現れてシートを形成する。
シミュレートされたＸＲＰＤパターンは図１００に示され、出発物質の実験パターンは、形態Ｉについては図７に、そして４−ニトロ安息香酸については図１０２に示される。さまざまなピークを使用して、単結晶シミュレーションＸＲＰＤパターンに基づいて、Ｒ−ファソラセタム４−ニトロ安息香酸の共結晶を特徴付けることができる。例えば、約６．５°２θ、約６．７°２θ、約８．９°２θ、約１４．５°２θ、約１５．６°２θ、約１７．９°２θ、約１８．６°２θ、約１８．５°２θ、約１９．８°２θ、約２３．４°２θまたは約２６．４°２θのピークから選択された１つ以上のピークを使用して、このような共結晶を特徴付けることができる。Ｒ−ファソラセタムと４−ニトロ安息香酸の共結晶は、実施例３２の形態ＩのＲ−ファソラセタムと４−ニトロ安息香酸を粉砕することでさらに特徴付けられた。得られたＸＲＰＤは、図１０４のパターンのオーバーレイで説明されているように、シミュレートされたパターンのＸＲＰＤと一致する。
追加の実施形態では、本開示は、例えば、ファソラセタムと２−インドール−３−酢酸の共結晶などの結晶性ファソラセタム２−インドール−３−酢酸を提供する。特に、ファソラセタムはＲ−ファソラセタムであり得る。図１０７は、Ｒ−ファソラセタムと２−インドール−３−酢酸の共結晶に対応するＸＲＰＤパターンである。共結晶は、実施例３３に従って調製した。共結晶は、形態Ｉを２−インドール−３−酢酸と粉砕することによって調製した。図１０８は２−インドール−３−酢酸のＸＲＰＤパターンであり、図１０９は２−インドール−３−酢酸、形態ＩのＲ−ファソラセタム一水和物、およびＲ−ファソラセタムと２−インドール−３−酢酸の共結晶のパターンを示すオーバーレイパターンである。図１０９のパターンのオーバーレイは、共結晶パターンが構成部品の線形結合ではなく、したがって物理的な混合ではないことを示している。たとえば、共結晶の約１１．８°２θのピークは、構成部品のＸＲＰＤパターンのどちらにもない。
Ｒ−ファソラセタムと２−インドール−３−酢酸のようなファソラセタムと２−インドール−３−酢酸の共結晶は、約５．３°２θ、約７．９°２θ、約１０．７°２θ、約１４．７°２θ、約１５．８°２θ、約１８．０°２θ、約２１．９°２θ、約２３．１°２θ、および約２３．５°２θのピークから選択される１つ以上のピークによって特徴付けられ得る。さらに、ＤＳＣで測定されたものなど、約６９℃での開始融点を使用して、そのような共結晶を特徴付けることができる。さらに、共結晶は、融解開始温度とＸＲＰＤピークの組み合わせによって特徴付けられる。例えば、約６９℃の融解開始温度と、約５．３°２θ、約７．９°２θ、約１０．７°２θ、約１４．７°２θ、約１５．８°２θ、約１８．０°２θ、約２１．９°２θ、約２３．１°２θ、および約２３．５°２θのピークから選択された１つ以上のピークを使用して、Ｒ−ファソラセタムと２−インドール−３−酢酸の共結晶を特徴づけることができる。図１０７と実質的に同じＸＲＰＤパターンおよび／または図１１１と実質的に同じＤＳＣサーモグラムを使用して、Ｒ−ファソラセタムと２−インドール−３−酢酸などのファソラセタムと２−インドール−３−酢酸の共結晶を特徴付けることができる。
ファソラセタムの共結晶について提示された実験データは、ファソラセタムのＲ−エナンチオマーで行われた実験に由来する。したがって、すべての共結晶はＲ−ファソラセタムで調製され、Ｒ−ファソラセタムは各共結晶に存在するファソラセタムのエナンチオマーである。Ｓ−エナンチオマーはまた、Ｒ−エナンチオマーとして各アキラルコフォーマーと共結晶を形成することが予想される。Ｓ−エナンチオマーは、例えば、Ｒ−イブプロフェンなどのキラルコフォーマーと必ずしも共結晶を形成するとは予想されない。しかし、アキラルコフォーマーを使用すると、Ｓ−ファソラセタム共結晶が、Ｒ−エナンチオマーと同様の融点挙動や溶解特性などの構造的および特性的特性を持つことが期待される。同じことは、必ずしもラセミのファソラセタムの場合とは限らない。それは同じアキラルコフォーマーと共結晶を形成する可能性はあるが、そのようにして作られたどんな共結晶もＲ−ファソラセタム共結晶とは異なる構造と特性の特徴を持つ可能性がある。
本開示は、本明細書に開示されるファソラセタムの共結晶または結晶性化合物を含有する医薬組成物にも関する。そのような医薬組成物は、本開示の１つまたは複数の医薬的に許容される賦形剤および共結晶または結晶性材料から構成される。このような医薬組成物は、経口投与するか、または即時、徐放および時限放出経口製剤、非経口、局所、経鼻、眼科、光学的、舌下、直腸、経膣などを含む有効な従来の投薬単位形態として送達されるように構成することができる。
本開示は、ＡＤＨＤ、２２ｑ１１．２欠失症候群、不安症、行動障害、トゥレット症候群、および拒食症などのヒトにおける疾患を、有効量の共結晶、結晶性化合物、および／または、本開示のファソラセタムの共結晶および／または結晶性化合物を有する医薬組成物で治療するための方法および使用をさらに含む。いくつかの実施形態では、ＡＤＨＤ、２２ｑ１１．２欠失症候群、不安症、行動障害、トゥレット症候群、または拒食症の対象は、代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）ネットワーク遺伝子に少なくとも１つのコピー数変動（ＣＮＶ）を有している（例えば、ＷＯ２０１７／０４４４９１の図１〜３を参照）。いくつかの実施形態では、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子は、ＧＲＭ５、ＧＲＭ８、ＧＲＭ７、ＧＲＭ１、ＮＥＧＲ１、ＳＧＴＢ／ＮＬＮ、ＵＳＰ２４、ＣＮＴＮ４、ＣＴＮＮＡ２、ＬＡＲＰ７、ＭＣ４Ｒ、ＳＮＣＡ、ＣＡ８から選択される。
以下の条項は、多数の実施形態を提供し、非限定的である：
項１．ファソラセタムおよびコフォーマーの共結晶であって、前記コフォーマーが酒石酸ではない、共結晶。
項２．項１記載の共結晶において、前記コフォーマーが有機化合物であり、および、−ＮＨ２、−ＮＯ２、アルキル、またはカルボニル含有部分から選択される少なくとも１つの部分を含む、共結晶。
項３．項１または２記載の共結晶において、前記ファソラセタムはＲ−ファソラセタムである、共結晶。
項４．ファソラセタムおよびコフォーマーを有する結晶性化合物であって、前記コフォーマーは芳香族化合物である、結晶性化合物。
項５．Ｒ−ファソラセタムおよびコフォーマーを有する結晶性化合物であって、前記コフォーマーは芳香族化合物である、結晶性化合物。
項６．項４または５記載の結晶性化合物において、前記結晶性化合物は共結晶である、結晶性化合物。
項７．ファソラセタムおよびコフォーマーの共結晶において、前記コフォーマーは芳香族化合物である、共結晶。
項８．Ｒ−ファソラセタムおよびコフォーマーの共結晶において、前記コフォーマーは芳香族化合物である、共結晶。
項９．項７または８記載の共結晶において、前記芳香族化合物が少なくとも１つの置換基を有する、共結晶。
項１０．項９記載の共結晶において、前記置換基の少なくとも１つは、−ＯＨ、−ＮＨ２、アルキル、−ＮＯ２、およびカルボニル含有部分から選択される、共結晶。
項１１．項１０記載の共結晶において、前記カルボニル含有部分は有機酸部分である、共結晶。
項１２．項１１記載の共結晶において、前記有機酸部分は、Ｃ１〜Ｃ４有機酸から選択される、共結晶。
項１３．項１２記載の共結晶において、前記有機酸部分は、−ＣＯＯＨである、共結晶。
項１４．項１０記載の共結晶において、前記置換基の少なくとも１つは、−ＯＨである、共結晶。
項１５．項１０記載の共結晶において、前記置換基の少なくとも１つは、エステルおよびアルキル部分から選択される、共結晶。
項１６．項１５記載の共結晶において、前記エステルは、Ｃ１〜Ｃ５エステルから選択される、共結晶。
項１７．項９〜１６のいずれか１つに記載の共結晶において、前記芳香族化合物は２つの置換基を有する、共結晶。
項１８．項９〜１６のいずれか１つに記載の共結晶において、前記芳香族化合物は３つの置換基を有する、共結晶。
項１９．項９〜１６のいずれか１つに記載の共結晶において、前記芳香族化合物は４つの置換基を有する、共結晶。
項２０．項１７記載の共結晶において、２つの置換基があり、各置換基は、−ＯＨ、−ＮＨ２、アルキル、有機酸、エステルおよび−ＮＯ２部分から独立して選択される、共結晶。
項２１．項２０記載の共結晶において、第１の置換基は有機酸であり、第２の置換基は、−ＯＨ、−ＮＨ２、アルキル、有機酸、エステルおよび−ＮＯ２部分から選択される、共結晶。
項２２．項２１記載の共結晶において、前記第２の置換基は、−ＮＨ２部分である、共結晶。
項２３．項２２記載の共結晶において、前記−ＮＨ２部分および前記有機酸部分は、互いにオルトである、共結晶。
項２４．項２２記載の共結晶において、前記−ＮＨ２部分および前記有機酸部分は、互いにメタである、共結晶。
項２５．項２２記載の共結晶において、前記−ＮＨ２部分および前記有機酸部分は、互いにパラである、共結晶。
項２６．項２１記載の共結晶において、前記第２の置換基は、−ＮＯ２部分である、共結晶。
項２７．項２６記載の共結晶において、前記−ＮＯ２部分および前記有機酸部分は、互いにオルトである、共結晶。
項２８．項２６記載の共結晶において、前記−ＮＯ２部分および前記有機酸部分は、互いにメタである、共結晶。
項２９．項２６記載の共結晶において、前記−ＮＯ２部分および前記有機酸部分は、互いにパラである、共結晶。
項３０．項２１記載の共結晶において、前記第２の置換基は、−ＯＨ部分である、共結晶。
項３１．項３０記載の共結晶において、前記−ＯＨ部分および前記有機酸部分は、互いにオルトである、共結晶。
項３２．項３０記載の共結晶において、前記−ＯＨ部分および前記有機酸部分は、互いにメタである、共結晶。
項３３．項３０記載の共結晶において、前記−ＯＨ部分および前記有機酸部分は、互いにパラである、共結晶。
項３４．項２１記載の共結晶において、前記第２の置換基は、アルキル部分である、共結晶。
項３５．項３４記載の共結晶において、前記アルキル部分および前記有機酸部分は、互いにオルトである、共結晶。
項３６．項３４記載の共結晶において、前記アルキル部分および前記有機酸部分は、互いにメタである、共結晶。
項３７．項３４記載の共結晶において、前記アルキル部分および前記有機酸部分は、互いにパラある、共結晶。
項３８．項２１記載の共結晶において、前記第２の置換基は、有機酸部分である、共結晶。
項３９．項３８記載の共結晶において、前記２つの有機酸部分は、互いにオルトである、共結晶。
項４０．項３８記載の共結晶において、前記２つの有機酸部分は、互いにメタである、共結晶。
項４１．項３８記載の共結晶において、前記２つの有機酸部分は、互いにパラである、共結晶。
項４２．項２１記載の共結晶において、前記第２の置換基は、エステル部分である、共結晶。
項４３．項４２記載の共結晶において、前記エステル部分および前記有機酸部分は、互いにオルトである、共結晶。
項４４．項４２記載の共結晶において、前記エステル部分および前記有機酸部分は、互いにメタである、共結晶。
項４５．項４２記載の共結晶において、前記エステル部分および前記有機酸部分は、互いにパラである、共結晶。
項４６．項１８記載の共結晶において、３つの置換基があり、各置換基は、−ＯＨ、−ＮＨ２、アルキル、有機酸、エステルおよび−ＮＯ２部分から独立して選択される、共結晶。
項４７．項４６記載の共結晶において、第１の置換基は、−ＯＨである、共結晶。
項４８．項４７記載の共結晶において、第２および第３の置換基は、−ＯＨである、共結晶。
項４９．項４６記載の共結晶において、前記第１の置換基は、有機酸部分である、共結晶。
項５０．項４９記載の共結晶において、第２および第３の置換基は、有機酸部分である、共結晶。
項５１．項４９〜５０のいずれか１つに記載の共結晶において、前記有機酸部分は、−ＣＯＯＨである、共結晶。
項５２．項１９記載の共結晶において、４つの置換基があり、各置換基は、−ＯＨ、−ＮＨ２、アルキル、有機酸、エステルおよび−ＮＯ２部分から独立して選択される、共結晶。
項５３．項５２記載の共結晶において、第１の置換基はエステル部分または有機酸部分である、共結晶。
項５４．項５３記載の共結晶において、前記エステルはメチルエステルである、共結晶。
項５５．項５３記載の共結晶において、前記エステルはエチルエステルである、共結晶。
項５６．項５３〜５５のいずれか１つに記載の共結晶において、第２の置換基は、−ＯＨ部分である、共結晶。
項５７．項５３〜５５のいずれか１つに記載の共結晶において、第２、第３および第４の置換基はそれぞれ、−ＯＨ部分である、共結晶。
項５８．項７〜２２のいずれか１つに記載の共結晶において、前記芳香族化合物は、多環式である、共結晶。
項５９．項２６、３０、３４、４２、４６および４９〜５７のいずれか１つに記載の共結晶において、前記芳香族化合物は、多環式である、共結晶。
項６０．項５８〜５９のいずれか１つに記載の共結晶において、前記多環式芳香族化合物は２つの六員環である、共結晶。
項６１．項５８〜５９のいずれか１つに記載の共結晶において、前記多環式芳香族化合物は、六員環および五員環である、共結晶。
項６２．項７〜６１のいずれか１つに記載の共結晶において、前記芳香族化合物の環原子がすべて炭素である、共結晶。
項６３．項７〜６１のいずれか１つに記載の共結晶において、前記芳香族化合物の少なくとも１つの環原子は炭素ではない、共結晶。
項６４．項６３記載の共結晶において、少なくとも１つの還原子は窒素である、共結晶。
項６５．項５８〜５９のいずれか１つに記載の共結晶において、前記多環式芳香族化合物上に１つの置換基がある、共結晶。
項６６．項６５記載の共結晶において、前記置換基はＣ１〜Ｃ４有機酸部分から選択される、共結晶。
項６７．項６６記載の共結晶において、前記酸はＣ２酸部分である、共結晶。
項６８．項４〜５のいずれか１つに記載の結晶性化合物において、前記芳香族化合物は置換されている、結晶性化合物。
項６９．項６８記載の結晶性化合物において、少なくとも１つの置換基がある、結晶性化合物。
項７０．項６９記載の結晶性化合物において、前記置換基の少なくとも１つは、−ＯＨ、−ＮＨ２、アルキル、−ＮＯ２、およびカルボニル含有部分から選択される、結晶性化合物。
項７１．項７０記載の結晶性化合物において、前記置換基の少なくとも１つは、有機酸部分である、結晶性化合物。
項７２．項７１記載の結晶性化合物において、前記有機酸は、Ｃ１〜Ｃ４有機酸部分から選択される、結晶性化合物。
項７３．項７２記載の結晶性化合物において、前記有機酸部分は、−ＣＯＯＨである、結晶性化合物。
項７４．項７０記載の結晶性化合物において、前記置換基の少なくとも１つは、−ＯＨ部分である、結晶性化合物。
項７５．項７０記載の結晶性化合物において、前記置換基の少なくとも１つは、エステルおよびアルキル部分から選択される、結晶性化合物。
項７６．項７５記載の結晶性化合物において、前記エステルは、Ｃ１〜Ｃ４エステルから選択される、化合物。
項７７．項６９〜７６のいずれか１つに記載の結晶性化合物において、前記芳香族化合物は２つの置換基を有する、結晶性化合物。
項７８．項６９〜７６のいずれか１つに記載の結晶性化合物において、前記芳香族化合物は３つの置換基を有する、結晶性化合物。
項７９．項６９〜７６のいずれか１つに記載の結晶性化合物において、前記芳香族化合物は４つの置換基を有する、結晶性化合物。
項８０．項７７記載の結晶性化合物において、２つの置換基があり、各置換基は、−ＯＨ、−ＮＨ２、アルキル、有機酸、エステルおよび−ＮＯ２部分から独立して選択される、結晶性化合物。
項８１．項８０記載の結晶性化合物において、第１の置換基は有機酸であり、第２の置換基は、−ＯＨ、−ＮＨ２、アルキル、有機酸、エステルおよび−ＮＯ２部分から選択される、結晶性化合物。
項８２．項８１記載の結晶性化合物において、前記第２の置換基は、−ＮＨ２部分である、結晶性化合物。
項８３．項８０記載の結晶性化合物において、前記−ＮＨ２部分および前記有機酸部分は、互いにオルトである、結晶性化合物。
項８４．項８０記載の結晶性化合物において、前記−ＮＨ２部分および前記有機酸部分は、互いにメタである、結晶性化合物。
項８５．項８０記載の結晶性化合物において、前記−ＮＨ２部分および前記有機酸部分は、互いにパラである、結晶性化合物。
項８６．項８１記載の結晶性化合物において、前記第２の置換基は、−ＮＯ２部分である、結晶性化合物。
項８７．項８６記載の結晶性化合物において、前記−ＮＯ２部分および前記有機酸部分は、互いにオルトである、結晶性化合物。
項８８．項８６記載の結晶性化合物において、前記−ＮＯ２部分および前記有機酸部分は、互いにメタである、結晶性化合物。
項８９．項８６記載の結晶性化合物において、前記−ＮＯ２部分および前記有機酸部分は、互いにパラである、結晶性化合物。
項９０．項８１記載の結晶性化合物において、前記第２の置換基は、−ＯＨ部分である、結晶性化合物。
項９１．項９０記載の結晶性化合物において、前記−ＯＨ部分および前記有機酸部分は、互いにオルトである、結晶性化合物。
項９２．項９０記載の結晶性化合物において、前記−ＯＨ部分および前記有機酸部分は、互いにメタである、結晶性化合物。
項９３．項９０記載の結晶性化合物において、前記−ＯＨ部分および前記有機酸部分は、互いにパラである、結晶性化合物。
項９４．項８１記載の結晶性化合物において、前記第２の置換基は、アルキル部分である、結晶性化合物。
項９５．項９４記載の結晶性化合物において、前記アルキル部分および前記有機酸部分は、互いにオルトである、結晶性化合物。
項９６．項９４記載の結晶性化合物において、前記アルキル部分および前記有機酸部分は、互いにメタである、結晶性化合物。
項９７．項９４記載の結晶性化合物において、前記アルキル部分および前記有機酸部分は、互いにパラである、結晶性化合物。
項９８．項８１記載の結晶性化合物において、前記第２の置換基は、有機酸部分である、結晶性化合物。
項９９．項９８記載の結晶性化合物において、前記２つの有機酸部分は、互いにオルトである、結晶性化合物。
項１００．項９８記載の結晶性化合物において、前記２つの有機酸部分は、互いにメタである、結晶性化合物。
項１０１．項９８記載の結晶性化合物において、前記２つの有機酸部分は、互いにパラである、結晶性化合物。
項１０２．項８１記載の結晶性化合物において、前記第２の置換基は、エステル部分である、結晶性化合物。
項１０３．項１０２記載の結晶性化合物において、前記エステル部分および前記有機酸部分は、互いにオルトである、結晶性化合物。
項１０４．項１０２記載の結晶性化合物において、前記エステル部分および前記有機酸部分は、互いにメタである、結晶性化合物。
項１０５．項１０２記載の結晶性化合物において、前記エステル部分および前記有機酸部分は、互いにパラである、結晶性化合物。
項１０６．項７７〜７８のいずれか１つに記載の結晶性化合物において、３つの置換基があり、各置換基は、−ＯＨ、−ＮＨ２、アルキル、有機酸、エステルおよび−ＮＯ２部分から独立して選択される、結晶性化合物。
項１０７．項１０６記載の結晶性化合物において、第１の置換基は、−ＯＨ部分である、結晶性化合物。
項１０８．項１０７記載の結晶性化合物において、第２および第３の置換基は、−ＯＨ部分である、結晶性化合物。
項１０９．項１０６記載の結晶性化合物において、第１の置換基は、有機酸部分である、結晶性化合物。
項１１０．項１０６記載の結晶性化合物において、第２および第３の置換基は、有機酸部分である、結晶性化合物。
項１１１．項１０９〜１１０のいずれか１つに記載の結晶性化合物において、前記有機酸部分は、−ＣＯＯＨである、結晶性化合物。
項１１２．項７７〜７９のいずれか１つに記載の結晶性化合物において、４つの置換基があり、各置換基は、−ＯＨ、−ＮＨ２、アルキル、有機酸、エステルおよび−ＮＯ２部分から独立して選択される、結晶性化合物。
項１１３．項１１２記載の結晶性化合物において、第１の置換基は、エステルである、結晶性化合物。
項１１４．項１１３記載の結晶性化合物において、前記エステルはメチルエステルである、結晶性化合物。
項１１５．項１１３記載の結晶性化合物において、前記エステルはエチルエステルである、結晶性化合物。
項１１６．項１１３〜１１５のいずれか１つに記載の結晶性化合物において、第２の置換基は、−ＯＨ部分である、結晶性化合物。
項１１７．項１１３〜１１５のいずれか１つに記載の結晶性化合物において、第２、第３および第４の置換基はそれぞれ−ＯＨ部分である、結晶性化合物。
項１１８．項４〜５のいずれか１つに記載の結晶性化合物において、前記芳香族化合物は、多環式である、結晶性化合物。
項１１９．項６８〜９０のいずれか１つに記載の結晶性化合物において、前記芳香族化合物は、多環式である、結晶性化合物。
項１２０．項１１８〜１１９のいずれか１つに記載の結晶性化合物において、前記多環式芳香族は２つの六員環である、結晶性化合物。
項１２１．項１１８〜１１９のいずれか１つに記載の結晶性化合物において、前記多環式芳香族は六員環および五員環である、結晶性化合物。
項１２２．項４〜５または６８〜１２１のいずれか１つに記載の結晶性化合物において、前記芳香族化合物の環原子がすべて炭素である、結晶性化合物。
項１２３．項４〜５または６８〜１２１のいずれか１つに記載の結晶性化合物において、少なくとも１つの環原子は炭素ではない、結晶性化合物。
項１２４．項１２３記載の結晶性化合物において、少なくとも１つの還原子は窒素である、結晶性化合物。
項１２５．項１１８〜１２４のいずれか１つに記載の結晶性化合物において、前記多環式芳香族化合物上に１つの置換基がある、結晶性化合物。
項１２６．項１２５記載の結晶性化合物において、前記置換基はＣ１〜Ｃ４有機酸部分から選択される、結晶性化合物。
項１２７．項１２６記載の結晶性化合物において、前記有機酸部分はＣ２酸である、結晶性化合物。
項１２８．ファソラセタムおよび４−アミノ安息香酸を有する結晶性化合物。
項１２９．項１２８記載の結晶性化合物において、前記ファソラセタムは、Ｒ−ファソラセタムである、結晶性化合物。
項１３０．ファソラセタムおよび４−アミノ安息香酸の共結晶。
項１３１．Ｒ−ファソラセタムおよび４−アミノ安息香酸の共結晶。
項１３２．項１３０の共結晶において、前記ファソラセタムと前記４−アミノ安息香酸の化学量論比が約１：１である、共結晶。
項１３３．項１３０記載の共結晶において、前記共結晶の単位格子中の前記ファソラセタムと前記４−アミノ安息香酸のモル比が１：１である、共結晶。
項１３４．項１３１記載の共結晶において、前記Ｒ−ファソラセタムと前記４−アミノ安息香酸の化学量論比が約１：１である、共結晶。
項１３５．項１３１記載の共結晶において、前記共結晶の単位格子中の前記Ｒ−ファソラセタムと前記４−アミノ安息香酸のモル比が１：１である、共結晶。
項１３６．項１３１、または１３４〜１３５のいずれか１つに記載の共結晶であって、前記共結晶は、約６．５°２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する、共結晶。
項１３７．項１３１、または１３４〜１３５のいずれか１つに記載の共結晶であって、前記共結晶は、約１０．５°２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する、共結晶。
項１３８．項１３１、または１３４〜１３５のいずれか１つに記載の共結晶であって、前記共結晶は、約１１．３°２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する、共結晶。
項１３９．項１３１、または１３４〜１３５のいずれか１つに記載の共結晶であって、前記共結晶は、約１２．０°２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する、共結晶。
項１４０．項１３１、または１３４〜１３５のいずれか１つに記載の共結晶であって、前記共結晶は、約６．５°２θ、約１０．５°２θ、約１１．３°２θおよび約１２．０°２θのピークから選択される１つ以上のピークを有する粉末Ｘ線回折を有する、共結晶。
項１４１．項１３１、または１３４〜１３５のいずれか１つに記載の共結晶であって、前記共結晶は、約６．５°２θ、約１０．５°２θ、約１１．３°２θ、約１２．０°２θ、約１３．４°２θ、約１３．７°２θ、約１７．４°２θ、約１８．１°２θ、約１８．７°２θ、約１９．６°２θ、約２０．６°２θ、約２１．１°２θ、約２１．４°２θ、約２２．８°２θ、約２３．２°２θおよび約２３．７°２θのピークから選択される１つ以上のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する、共結晶。
項１４２．項１３１または１３４〜１３５のいずれか１つに記載の共結晶であって、前記共結晶が、約１１４℃の融点温度を有する、共結晶。
項１４３．項１４２記載の共結晶において、開始融点温度は示差走査熱量測定により測定される、共結晶。
項１４４．項１３１または１３４〜１３５のいずれか１つに記載の共結晶であって、前記共結晶は、約６．５°２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有するものであり、約１１４℃の開始融点温度を有する、共結晶。
項１４５．項１３１または１３４〜１３５のいずれか１つに記載の共結晶であって、前記共結晶は、約１０．５°２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有し、約１１４℃の開始融点温度を有する、共結晶。
項１４６．項１３１または１３４〜１３５のいずれか１つに記載の共結晶であって、前記共結晶は、約１１．３°２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有し、約１１４℃の開始融点温度を有する、共結晶。
項１４７．項１３１または１３４〜１３５のいずれか１つに記載の共結晶であって、前記共結晶は、約１２．０°２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有し、約１１４℃の開始融点温度を有する、共結晶。
項１４８．項１３１または１３４〜１３５のいずれか１つに記載の共結晶であって、前記共結晶は、約６．５°２θ、約１０．５°２θ、約１１．３°２θまたは約１２．０°２θに１つ以上のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有し、約１１４℃の開始融点温度を有する、共結晶。
項１４９．項１３１または１３４〜１３５のいずれか１つに記載の共結晶であって、前記共結晶は、約６．５°２θ、約１０．５°２θ、約１１．３°２θ、約１２．０°２θ、約１３．４°２θ、約１３．７°２θ、約１７．４°２θ、約１８．１°２θ、約１８．７°２θ、約１９．６°２θ、約２０．６°２θ、約２１．１°２θ、約２１．４°２θ、約２２．８°２θ、約２３．２°２θおよび約２３．７°２θのピークから選択される１つ以上のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有し、約１１４℃の開始融点温度を有する、共結晶。
項１５０．項１３１または１３４〜１３５のいずれか１つに記載の共結晶であって、前記共結晶は、図１のものと実質的に同じＸ線粉末回折図を有する、共結晶。
項１５１．項１３１または１３４〜１３５のいずれか１つに記載の共結晶において、示差走査熱量測定サーモグラムが図４のものと実質的に同じである、共結晶。
項１５２．項１３０記載の共結晶において、前記ファソラセタムはＳ−ファソラセタムである、共結晶。
項１５３．ファソラセタムおよび４−アミノ安息香酸の共結晶と、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤とを有する、医薬組成物。
項１５４．項１５３記載の医薬組成物において、前記ファソラセタムはＲ−ファソラセタムである、医薬組成物。
項１５５．項１５３記載の医薬組成物において、前記医薬組成物は、約６．５°２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する、医薬組成物。
項１５６．項１５４記載の医薬組成物において、粉末Ｘ線回折パターンは、約６．５°２θ、約１０．５°２θ、約１１．３°２θ、約１２．０°２θ、約１３．４°２θ、約１３．７°２θ、約１７．４°２θ、約１８．１°２θ、約１８．７°２θ、約１９．６°２θ、約２０．６°２θ、約２１．１°２θ、約２１．４°２θ、約２２．８°２θ、約２３．２°２θおよび約２３．７°２θのピークから選択される１つ以上のピークを有するものである、医薬組成物。
項１５７．項１５４記載の医薬組成物において、前記Ｒ−ファソラセタム共結晶が、約１１４℃の開始融点温度を有する、医薬組成物。
項１５８．ファソラセタムおよびトリメシン酸を有する結晶性化合物。
項１５９．項１５８記載の結晶性化合物において、前記ファソラセタムはＲ−ファソラセタムである、結晶性化合物。
項１６０．ファソラセタムおよびトリメシン酸の共結晶。
項１６１．Ｒ−ファソラセタムおよびトリメシン酸の共結晶。
項１６２．項１６０記載の共結晶において、前記ファソラセタムと前記トリメシン酸の化学量論比が約１：１である、共結晶。
項１６３．項１６０記載の共結晶において、前記共結晶の単位格子中の前記ファソラセタムと前記トリメシン酸のモル比が１：１である、共結晶。
項１６４．項１６１記載の共結晶において、前記Ｒ−ファソラセタムと前記トリメシン酸の化学量論比が約１：１である、共結晶。
項１６５．項１６１記載の共結晶において、前記共結晶の単位格子中の前記Ｒ−ファソラセタムと前記トリメシン酸のモル比が１：１である、共結晶。
項１６６．項１６１または１６４〜１６５のいずれか１つに記載の共結晶であって、前記共結晶は、約９．７°２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する、共結晶。
項１６７．項１６１または１６４〜１６５のいずれか１つに記載の共結晶であって、前記共結晶は、約９．７°２θ、約１０．９°２θ、約１１．４°２θ、約１４．６°２θ、約１６．５°２θ、約１７．５°２θ、約１８．６°２θ、約１９．４°２θ、約１９．８°２θ、約２１．８°２θ、約２３．５°２θ、約２６．７°２θ、および約２７．３°２θのピークから選択される１つ以上のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する、共結晶。
項１６８．項１６１または１６４〜１６５のいずれか１つに記載の共結晶であって、前記共結晶が、約９６℃の開始融点温度を有する、共結晶。
項１６９．項１６８の共結晶であって、前記共結晶は、約９．７°２θ、約１０．９°２θ、約１１．４°２θ、約１４．６°２θ、約１６．５°２θ、約１７．５°２θ、約１８．６°２θ、約１９．４°２θ、約１９．８°２θ、約２１．８°２θ、約２３．５°２θ、約２６．７°２θ、および約２７．３°２θのピークから選択される１つ以上のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する、共結晶。
項１７０．項１６１または１６４〜１６５のいずれか１つに記載の共結晶であって、前記共結晶は、図５１のものと実質的に同じＸ線粉末回折図を有する、共結晶。
項１７１．項１６１または１６４〜１６５のいずれか１つに記載の共結晶であって、前記共結晶は、図５４のものと実質的に同じＤＳＣサーモグラムを有する、共結晶。
項１７２．Ｒ−ファソラセタムおよびＲ−イブプロフェンを有する結晶性化合物。
項１７３．Ｒ−ファソラセタムおよびＲ−イブプロフェンの共結晶。
項１７４．項１７３記載の共結晶において、前記Ｒ−ファソラセタムと前記Ｒ−イブプロフェンの化学量論比が約１：１である、共結晶。
項１７５．項１７３記載の共結晶において、前記共結晶の単位格子中の前記ファソラセタムと前記Ｒ−イブプロフェンのモル比が１：１である、共結晶。
項１７６．項１７３〜１７５のいずれか１つに記載の共結晶であって、前記共結晶は、約５．６°２θ、約１０．５°２θ、約１１．２°２θ、約１２．３°２θ、約１７．４°２θ、約２０．１°２θ、および約２０．６°２θのピークから選択される１つ以上のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する、共結晶。
項１７７．項１７３〜１７５のいずれか１つに記載の共結晶であって、前記共結晶が約１１５℃の開始融点温度を有する、共結晶。
項１７８．項１７６記載の共結晶であって、前記共結晶が約１１５℃の開始融点温度を有する、共結晶。
項１７９．項１７３〜１７５のいずれか１つに記載の共結晶であって、図５７のものと実質的に同じＸ線粉末回折図を有する、共結晶。
項１８０．項１７３〜１７５のいずれか１つに記載の共結晶であって、図６１のものと実質的に同じＤＳＣサーモグラムを有する、共結晶。
項１８１．ファソラセタムおよびフロログルシノールを有する結晶性化合物。
項１８２．項１８１記載の結晶性化合物において、前記ファソラセタムはＲ−ファソラセタムである、結晶性化合物。
項１８３．ファソラセタムおよびフロログルシノールの一水和物共結晶。
項１８４．Ｒ−ファソラセタムおよびフロログルシノールの一水和物共結晶。
項１８５．項１８３記載の共結晶において、前記ファソラセタム対前記フロログルシノール対水の化学量論比が約１：１：１である、共結晶。
項１８６．項１８３記載の共結晶において、前記共結晶の単位格子中の前記ファソラセタム対前記フロログルシノール対水のモル比が１：１：１である、共結晶。
項１８７．項１８４記載の共結晶において、前記Ｒ−ファソラセタムと前記フロログルシノールの化学量論比が約１：１である、共結晶。
項１８８．項１８４記載の共結晶において、前記共結晶の単位格子中の前記ファソラセタムと前記フロログルシノールのモル比が１：１である、共結晶。
項１８９．項１８４または１８７〜１８８のいずれか１つに記載の共結晶であって、前記共結晶は、約６．９°２θ、約１０．３°２θ、約１５．３°２θ、約１６．２°２θ、約１７．３°２θ、約２１．６°２θ、約２２．６°２θ、および約２５．３°２θのピークから選択される１つ以上のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する、共結晶。
項１９０．項１８４または１８７〜１８８のいずれか１つに記載の共結晶であって、前記共結晶が、約５８℃の開始融点温度を有する、共結晶。
項１９１．項１８９記載の共結晶であって、約５８℃の開始融点温度を有する、共結晶。
項１９２．項１８４または１８７〜１８８のいずれか１つに記載の共結晶であって、図７２のものと実質的に同じＸ線粉末回折図を有する、共結晶。
項１９３．ファソラセタムおよび３，４，５−トリヒドロキシ安息香酸メチルを有する結晶性化合物。
項１９４．項１９３記載の結晶性化合物において、前記ファソラセタムはＲ−ファソラセタムである、結晶性化合物。
項１９５．ファソラセタムおよび３，４，５−トリヒドロキシ安息香酸メチルの一水和物共結晶。
項１９６．Ｒ−ファソラセタムおよび３，４，５−トリヒドロキシ安息香酸メチルの一水和物共結晶。
項１９７．項１９５記載の共結晶において、前記ファソラセタムと前記３，４，５−トリヒドロキシ安息香酸メチルの化学量論比が約１：１である、共結晶。
項１９８．項１９５記載の共結晶において、前記共結晶の単位格子中の前記ファソラセタムと前記３，４，５−トリヒドロキシ安息香酸メチルのモル比が１：１である、共結晶。
項１９９．項１９６記載の共結晶において、前記Ｒ−ファソラセタムと前記３，４，５−トリヒドロキシ安息香酸メチルの化学量論比が約１：１である、共結晶。
項２００．項１９６記載の共結晶において、前記共結晶の単位格子中の前記Ｒ−ファソラセタムと前記３，４，５−トリヒドロキシ安息香酸メチルのモル比が１：１である、共結晶。
項２０１．項１９６または１９９〜２００のいずれか１つに記載の共結晶であって、前記共結晶は、約５．７°２θ、約１０．６°２θ、約１１．３°２θ、約１２．７°２θ、約１６．６°２θ、約１８．９°２θ、約２０．６°２θ、約２４．３°２θ、および約２５．０°２θのピークから選択される１つ以上のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する、共結晶。
項２０２．項１９６または１９９〜２００のいずれか１つに記載の共結晶であって、前記共結晶は、図７５のものと実質的に同じＸ線粉末回折図を有する、共結晶。
項２０３．ファソラセタムおよび没食子酸エチルを有する結晶性化合物。
項２０４．項２０３記載の結晶性化合物であって、前記ファソラセタムはＲ−ファソラセタムである、結晶性化合物。
項２０５．ファソラセタムおよび没食子酸エチルの共結晶。
項２０６．Ｒ−ファソラセタムおよび没食子酸エチルの共結晶。
項２０７．項２０５記載の共結晶において、前記ファソラセタムと前記没食子酸エチルの化学量論比が約１：１または約１：２である、共結晶。
項２０８．項２０５記載の共結晶において、前記共結晶の単位格子中の前記ファソラセタムと前記没食子酸エチルのモル比が１：１または１：２である、共結晶。
項２０９．項２０６記載の共結晶において、前記Ｒ−ファソラセタムと前記没食子酸エチルの化学量論比が約１：１または約１：２である、共結晶。
項２１０．項２０６記載の共結晶において、前記共結晶の単位格子中の前記Ｒ−ファソラセタムと前記没食子酸エチルのモル比が１：１または１：２である、共結晶。
項２１１．項２０６または２０９〜２１０のいずれか１つに記載の共結晶であって、前記共結晶は、約５．８°２θ、約１１．３°２θ、約１２．４°２θ、約１５．５°２θ、約１５．８°２θ、約１８．２°２θ、約１９．４°２θ、約２２．０°２θ、および約２４．８°２θのピークから選択される１つ以上のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有し、単位格子中の前記Ｒ−ファソラセタムと前記没食子酸エチルのモル比が１：１であるか、または、前記Ｒ−ファソラセタムと前記没食子酸エチルの化学量論比が約１：１である、共結晶。
項２１２．項２１１記載の共結晶において、前記共結晶の単位格子中の前記Ｒ−ファソラセタムと前記没食子酸エチルのモル比が１：１である、共結晶。
項２１３．項２１１記載の共結晶であって、前記共結晶が約１１２℃の開始融点温度を有する、共結晶。
項２１４．項２１２記載の共結晶であって、前記共結晶が約１１２℃の開始融点温度を有する、共結晶。
項２１５．項２０６記載の共結晶であって、前記共結晶は、約５．８°２θ、約７．２°２θ、約１４．８°２θ、約２０．４°２θ、約２１．９°２θ、および約２３．５°２θのピークから選択される１つ以上のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有し、前記共結晶の単位格子中の前記Ｒ−ファソラセタムと前記没食子酸エチルのモル比が１：２である、共結晶。
項２１６．項２０６記載の共結晶であって、前記共結晶は、約５．８°２θ、約７．２°２θ、約１４．８°２θ、約２０．４°２θ、約２１．９°２θ、および約２３．５°２θのピークから選択される１つ以上のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有し、前記Ｒ−ファソラセタムと前記没食子酸エチルの化学量論比が約１：２である、共結晶。
項２１７．ファソラセタムと没食子酸エチルの化学量論比が約１：２である、二水和物共結晶。
項２１８．共結晶の単位格子中のファソラセタムと没食子酸エチルのモル比が１：２である、二水和物共結晶。
項２１９．項２１７〜２１８のいずれか１つに記載の二水和物共結晶であって、前記共結晶は、約８．８°２θ、約１１．２°２θ、約１９．４°２θ、約１９．９°２θおよび約２４．１°２θのピークから選択される１つ以上のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する、共結晶。
項２２０．項２１７〜２１９のいずれか１つに記載の共結晶であって、前記共結晶が、ＤＳＣによって測定される約１０６℃の開始融点温度を有する、共結晶。
項２２１．項２０６または２０９〜２１０のいずれか１つに記載の共結晶であって、前記共結晶は、図７９のものと実質的に同じＸ線粉末回折図を有する、共結晶。
項２２２．項２０６または２０９〜２１０のいずれか１つに記載の共結晶であって、前記共結晶は、図８６のものと実質的に同じＸ線粉末回折図を有する、共結晶。
項２２３．項２１７〜２１８のいずれか１つに記載の共結晶であって、前記共結晶は、図８８のものと実質的に同じＸ線粉末回折図を有する、共結晶。
項２２４．項２１７〜２１８のいずれか１つに記載の共結晶において、前記ファソラセタムはＲ−ファソラセタムである、共結晶。
項２２５．ファソラセタムおよびフタル酸を有する結晶性化合物。
項２２６．項２２５記載の結晶性化合物において、前記ファソラセタムはＲ−ファソラセタムである、結晶性化合物。
項２２７．ファソラセタムおよびフタル酸の共結晶。
項２２８．Ｒ−ファソラセタムおよびフタル酸の共結晶。
項２２９．項２２７記載の共結晶において、前記ファソラセタムと前記フタル酸の化学量論比が約１：１である、共結晶。
項２３０．項２２７記載の共結晶において、前記共結晶の単位格子中の前記ファソラセタムと前記フタル酸のモル比が１：１である、共結晶。
項２３１．項２２８記載の共結晶において、前記Ｒ−ファソラセタムと前記フタル酸の化学量論比が約１：１である、共結晶。
項２３２．項２２８記載の共結晶において、前記共結晶の単位格子中の前記Ｒ−ファソラセタムと前記フタル酸のモル比が１：１である、共結晶。
項２３３．項２２８または２３１〜２３２のいずれか１つに記載の共結晶であって、前記共結晶は、約６．１°２θ、約１２．４°２θ、約１５．１°２θ、約１５．８°２θ、約１８．１°２θ、約１９．９°２θ、および約２３．３°２θのピークから選択される１つ以上のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する、共結晶。
項２３４．項２２８、または２３１〜２３２のいずれか１つに記載の共結晶であって、前記共結晶は、図６４のものと実質的に同じＸ線粉末回折図を有する、共結晶。
項２３５．ファソラセタムおよび６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸を有する結晶性化合物。
項２３６．項２３５記載の結晶性化合物において、前記ファソラセタムはＲ−ファソラセタムである、結晶性化合物。
項２３７．ファソラセタムおよび６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸の共結晶。
項２３８．Ｒ−ファソラセタムおよび６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸の共結晶。
項２３９．項２３８記載の共結晶であって、前記共結晶は、約１１．２°２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する、共結晶。
項２４０．項２３８記載の共結晶であって、前記共結晶は、約１１．２°２θ、約１４．９°２θ、約１５．７°２θ、約２０．１°２θ、約２１．１°２θ、約２３．６°２θ、約２４．１°２θ、約２５．０°２θ、および約２５．５°２θのピークから選択される１つ以上のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する、共結晶。
項２４１．項２３８〜２４０のいずれか１つに記載の共結晶であって、前記共結晶が約１２０℃の開始融点温度を有する、共結晶。
項２４２．項２３８または２４１記載の共結晶であって、前記共結晶は、図９３のものと実質的に同じＸ線粉末回折図を有する、共結晶。
項２４３．項２３８〜２４０または２４２のいずれか１つに記載の共結晶であって、前記共結晶は、図９７のものと実質的に同じＤＳＣサーモグラムを有する、共結晶。
項２４４．ファソラセタムおよび４−ニトロ安息香酸を有する結晶性化合物。
項２４５．項２４４の結晶性化合物において、前記ファソラセタムはＲ−ファソラセタムである、結晶性化合物。
項２４６．ファソラセタムおよび４−ニトロ安息香酸の共結晶。
項２４７．Ｒ−ファソラセタムおよび４−ニトロ安息香酸の共結晶。
項２４８．項２４６記載の共結晶において、前記ファソラセタムと前記４−ニトロ安息香酸の化学量論比が約１：２である、共結晶。
項２４９．項２４６記載の共結晶において、前記共結晶の単位格子中の前記ファソラセタムと前記４−ニトロ安息香酸のモル比が１：２である、共結晶。
項２５０．項２４７記載の共結晶において、前記Ｒ−ファソラセタムと前記４−ニトロ安息香酸の化学量論比が約１：２である、共結晶。
項２５１．項２４７記載の共結晶において、前記共結晶の単位格子中の前記Ｒ−ファソラセタムと前記４−ニトロ安息香酸のモル比が１：２である、共結晶。
項２５２．項２４７または２５０〜２５１のいずれか１つに記載の共結晶であって、前記共結晶は、約６．５°２θ、約６．７°２θ、約８．９°２θ、約１４．５°２θ、約１５．６°２θ、約１７．９°２θ、約１８．６°２θ、約１９．８°２θ、約２３．４°２θ、および約２６．４°２θのピークから選択される１つ以上のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する、共結晶。
項２５３．項２４７または２５０〜２５１のいずれか１つに記載の共結晶において、前記共結晶は、図１００のものと実質的に同じＸ線粉末回折図を有する、共結晶。
項２５４．項２４７または２５０〜２５３のいずれか１つに記載の共結晶であって、前記共結晶が約１４６℃の開始融点温度を有する、共結晶。
項２５５．項２４７または２５０〜２５３のいずれか１つに記載の共結晶において、前記共結晶は、図１０５のものと実質的に同じＤＳＣサーモグラムを有する、共結晶。
項２５６．ファソラセタムおよび２−インドール−３−酢酸を有する結晶性化合物。
項２５７．項２５６記載の結晶性化合物において、前記ファソラセタムはＲ−ファソラセタムである、結晶性化合物。
項２５８．ファソラセタムおよび２−インドール−３−酢酸の共結晶。
項２５９．Ｒ−ファソラセタムおよび２−インドール−３−酢酸の共結晶。
項２６０．項２５９記載の共結晶であって、前記共結晶は、約１１．８°２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する、共結晶。
項２６１．項２５９記載の共結晶であって、前記共結晶は、約５．３°２θ、約７．９°２θ、約１０．７°２θ、約１１．８°２θ、約１４．７°２θ、約１５．８°２θ、約１８．０°２θ、約２１．９°２θ、約２３．１°２θ、および約２３．５°２θのピークから選択される１つ以上のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する、共結晶。
項２６２．項２５９〜２６１のいずれか１つに記載の共結晶であって、前記共結晶が約６９℃の開始融点温度を有する、共結晶。
項２６３．項２５９記載の共結晶であって、前記共結晶は、図１０７のものと実質的に同じＸ線粉末回折図を有する、共結晶。
項２６４．項２５９〜２６１または２６３のいずれか１つに記載の共結晶において、前記共結晶は、図１１１のものと実質的に同じＤＳＣサーモグラムを有する、共結晶。
項２６５．項１記載の共結晶において、前記コフォーマーは非芳香族であり、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨのような有機酸、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１から選択される少なくとも１つの部分を含み、Ｒ１はアルキルであり、Ｘは窒素含有部分である、共結晶。
項２６６．項２６５記載の共結晶において、前記Ｒ１はＣ１〜Ｃ１２アルキルである、共結晶。
項２６７．項２６５または２６６の共結晶において、前記非芳香族コフォーマーは少なくとも１つのＮＨ２を含む、共結晶。
項２６８．項２６５〜２６７のいずれか１つに記載の共結晶において、前記非芳香族コフォーマーは２つのＮＨ２部分を含む、共結晶。
項２６９．項２６５〜２６８のいずれか１つに記載の共結晶において、前記ファソラセタムはＲ−ファソラセタムである、共結晶。
項２７０．項１記載の共結晶において、前記コフォーマーは非芳香族であり、少なくとも１つの−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３部分を含み、Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、アルキル、置換アルキルおよびＣ１〜Ｃ５アルコールから独立して選択される、共結晶。
項２７１．項２７０記載の共結晶において、前記コフォーマーが１つの−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３部分を含む、共結晶。
項２７２．項２７０〜２７１のいずれか１つに記載の共結晶において、前記アルキルおよび置換アルキルはそれぞれ独立して１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２の炭素を含む、共結晶。
項２７３．項２７２の共結晶において、前記置換アルキルはハロゲンまたはニトリルの少なくとも１つで置換されている、共結晶。
項２７４．項２７３の共結晶において、前記ハロゲンは臭素である、共結晶。
項２７５．項２７０〜２７４のいずれか１つに記載の共結晶において、前記アルコールはＣ２アルコールである、共結晶。
項２７６．項２７０〜２７４のいずれか１つに記載の共結晶において、前記アルキルはＣ１１アルキルである、共結晶。
項２７７．項１記載の共結晶において、前記コフォーマーは非芳香族であり、少なくとも１つの−Ｃ（Ｏ）ＮＸ部分を含み、式中、Ｘは＝Ｎ−Ｒ４であり、Ｒ４はカルボニル含有部分である、共結晶。
項２７８．項２７７記載の共結晶において、前記カルボニル含有部分はアミドである、共結晶。
項２７９．項２７０〜２７８のいずれか１つに記載の共結晶において、前記ファソラセタムはＲ−ファソラセタムである、共結晶。
項２８０．ファソラセタムおよび尿素を有する結晶性化合物。
項２８１．項２８０記載の結晶性化合物において、前記ファソラセタムはＲ−ファソラセタムである、結晶性化合物。
項２８２．ファソラセタムおよび尿素の共結晶。
項２８３．Ｒ−ファソラセタムおよび尿素の共結晶。
項２８４．項２８２記載の共結晶において、前記ファソラセタムと前記尿素の化学量論比が約１：１である、共結晶。
項２８５．項２８２記載の共結晶において、前記共結晶の単位格子中の前記ファソラセタムと前記尿素のモル比が１：１である、共結晶。
項２８６．項２８３記載の共結晶において、前記Ｒ−ファソラセタムと前記尿素の化学量論比が約１：１である、共結晶。
項２８７．項２８３記載の共結晶において、前記共結晶の単位格子中の前記Ｒ−ファソラセタムと前記尿素のモル比が１：１である、共結晶。
項２８８．項２８３または２８６〜２８７のいずれか１つに記載の共結晶であって、前記共結晶は、約１０．４°２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する、共結晶。
項２８９．項２８３または２８６〜２８７のいずれか１つに記載の共結晶であって、前記共結晶は、約１４．０°２θまたは約１４．１°２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する、共結晶。
項２９０．項２８３または２８６〜２８７のいずれか１つに記載の共結晶であって、前記共結晶は、約１０．８°２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する、共結晶。
項２９１．Ｒ−ファソラセタムおよび尿素の共結晶の形態Ａ。
項２９２．項２８２〜２９０のいずれか１つに記載のＲ−ファソラセタムおよび尿素の共結晶の形態Ａ。
項２９３．項２９１記載の共結晶であって、前記共結晶は、約１２．２°２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する、共結晶。
項２９４．項２９１記載の共結晶であって、前記共結晶は、約１６．１°２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する、共結晶。
項２９５．項２９１記載の共結晶であって、前記共結晶は、約１２．２°２θにピークを有し、および、約１０．４°２θ、約１０．８°２θ、約１４．１°２θ、約１６．１°２θ、約１８．９°２θ、約２２．３°２θおよび約２２．９°２θのピークから選択される１つ以上のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する、共結晶。
項２９６．項２９１記載の共結晶であって、前記共結晶は、約１６．１°２θにピークを有し、および、約１０．４°２θ、約１０．８°２θ、約１２．２°２θ、約１４．１°２θ、約１８．９°２θ、約２２．３°２θおよび約２２．９°２θのピークから選択される１つ以上のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する、共結晶。
項２９７．項２９１記載の共結晶であって、図４４のものと実質的に同じＸ線粉末回折図を有する、共結晶。
項２９８．項２９１または２９３〜２９７のいずれか１つに記載の共結晶であって、前記共結晶が約９１℃の開始融点温度を有する、共結晶。
項２９９．項２９８記載の共結晶において、前記融点温度はＤＳＣによって測定されるものである、共結晶。
項３００．項２９９の共結晶において、前記共結晶のＤＳＣサーモグラムは、図４７のものと実質的に同じである、共結晶。
項３０１．項２８２記載の共結晶において、前記ファソラセタムはＳ−ファソラセタムである、共結晶。
項３０２．ファソラセタムおよび尿素の共結晶、および１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を有する医薬組成物。
項３０３．項３０２記載の医薬組成物において、前記ファソラセタムはＲ−ファソラセタムである、医薬組成物。
項３０４．項３０２〜３０３のいずれか１つに記載の医薬組成物であって、前記医薬組成物は約１０．４°２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する、医薬組成物。
項３０５．項３０２〜３０４のいずれか１つに記載の医薬組成物であって、前記医薬組成物は項２９５または２９６の共結晶を有する、医薬組成物。
項３０６．項３０２〜３０５のいずれか１つに記載の医薬組成物において、前記Ｒ−ファソラセタム共結晶が約９１℃の開始融点温度を有する、医薬組成物。
項３０７．Ｒ−ファソラセタムおよび尿素の共結晶の形態Ｂ。
項３０８．項３０７記載の共結晶において、前記Ｒ−ファソラセタムと前記尿素の化学量論比が約１：１である、共結晶。
項３０９．項３０７記載の共結晶において、前記共結晶の単位格子中の前記Ｒ−ファソラセタムと前記尿素のモル比が１：１である、共結晶。
項３１０．項３０７〜３０９のいずれか１つに記載の共結晶であって、前記共結晶は、約１１．４°２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する、共結晶。
項３１１．項３０７〜３０９のいずれか１つに記載の共結晶であって、前記共結晶は、約１７．５°２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する、共結晶。
項３１２．項３０７〜３０９のいずれか１つに記載の共結晶であって、前記共結晶は、約１４．０°２θ、約１４．５°２θ、および約１４．９°２θのピークから選択される少なくとも２つのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する、共結晶。
項３１３．項３０７〜３０９のいずれか１つに記載の共結晶であって、前記共結晶は、約１４．５°２θおよび約１４．９°２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する、共結晶。
項３１４．項３０７〜３０９のいずれか１つに記載の共結晶であって、前記共結晶は、約１４．５°２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する、共結晶。
項３１５．項３０７〜３０９のいずれか１つに記載の共結晶であって、前記共結晶は、約１４．９°２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する、共結晶。
項３１６．項３０７〜３０９のいずれか１つに記載の共結晶であって、前記共結晶は、約１１．４°２θ、約１４．０°２θ、約１４．５°２θ、約１４．９°２θおよび約１７．５°２θのピークから選択される１つ以上のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する、共結晶。
項３１７．項３０７〜３０９のいずれか１つに記載の共結晶であって、前記共結晶は、約１１．４°２θにピークを有し、および、約１０．４°２θ、約１４．０°２θ、約１４．５°２θ、約１４．９°２θ、約１７．５°２θ、約１８．４°２θ、約１８．７°２θ、約１９．４°２θ、約２０．１°２θおよび約２１．１°２θのピークから選択される１つ以上のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する、共結晶。
項３１８．項３０７〜３１７のいずれか１つに記載の共結晶であって、前記共結晶が約１０２℃の開始融点を有する、共結晶。
項３１９．項３１８記載の共結晶において、前記開始融点はＤＳＣによって測定されるものである、共結晶。
項３２０．項３０７〜３０９または３１８〜３１９のいずれか１つに記載の共結晶であって、前記共結晶は、図３７のものと実質的に同じＸ線粉末回折図を有する、共結晶。
項３２１．項３０７〜３１７または３２０のいずれか１つに記載の共結晶であって、前記共結晶は図４０のものと実質的に同じ示差走査熱量測定サーモグラムを有する、共結晶。
項３２２．ファソラセタムおよび尿素の共結晶形態Ｂ、および１つ以上の薬学的に許容された賦形剤を有する医薬組成物。
項３２３．項３２２記載の医薬組成物において、前記ファソラセタムはＲ−ファソラセタムである、医薬組成物。
項３２４．項３２２〜３２３のいずれか１つに記載の医薬組成物であって、前記医薬組成物は、約１１．４°２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する、医薬組成物。
項３２５．項３２２〜３２３のいずれか１つに記載の医薬組成物であって、前記医薬組成物は、１つ以上のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有し、前記共結晶は、約１１．４°２θにピークを有し、および、約１０．４°２θ、約１４．０°２θ、約１４．５°２θ、約１４．９°２θ、約１７．５°２θ、約１８．４°２θ、約１８．７°２θ、約１９．４°２θ、約２０．１°２θおよび約２１．１°２θのピークから選択される１つ以上のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する、医薬組成物。
項３２６．項３２２〜３２５のいずれか１つに記載の医薬組成物において、前記Ｒ−ファソラセタムの共結晶が約１０２℃の開始融点温度を有する、医薬組成物。
項３２７．項１記載の共結晶において、前記コフォーマーは少なくとも１つのカルボン酸官能基を含む、共結晶。
項３２８．項３２７の共結晶において、前記ファソラセタムが前記コフォーマーのカルボン酸官能基と式ＩＩのシントンを形成する、共結晶。
項３２９．項１記載の共結晶において、前記コフォーマーは、酸素、窒素、−ＮＨ、アルキル、および−（Ｏ）ＣＯＲ５から選択される少なくとも１つの官能基を含み、Ｒ５は、水素またはＣ１〜Ｃ５アルキルのようなアルキルから選択される、共結晶。
項３３０．項３２９記載の共結晶において、前記ファソラセタムが前記コフォーマーと式ＩＩＩのシントンを形成する、共結晶。
項３３１．項３３０記載の共結晶において、Ｙは、酸素、窒素、−ＮＨ、および−（Ｏ）ＣＯＲ５から選択されるものであり、Ｒ５は、置換または非置換アルキルおよび置換または非置換アリールから選択される、共結晶。
項３３２．項３３１記載の共結晶において、Ｙは、−（Ｏ）ＣＯＲ５であり、Ｒ５は、置換または非置換アルキルおよび置換または非置換アリールから選択される、共結晶。
項３３３．項７〜２２、２６、３０、３４、４２、４６または４９〜５７のいずれか１つに記載の共結晶において、前記芳香族化合物は、非芳香族環状部分に融合した芳香環を含む、共結晶。
項３３４．項３３３記載の共結晶において、前記非芳香族環状部分の少なくとも１つは部分的に飽和している、共結晶。
項３３５．項３３３記載の共結晶において、少なくとも２つの非芳香族環状部分がある、共結晶。
項３３６．項３３３記載の共結晶において、少なくとも１つの非芳香族環状部分が前記芳香族部分と環原子を共有しない、共結晶。
項３３７．項４〜６、６８〜１２９、１５８〜１５９、１７２、１８１〜１８２、１９３〜１９４、２０３〜２０４、２２５〜２２６、２３５〜２３６、２４４〜２４５、２５６〜２５７または２８０〜２８１のいずれか１つに記載の結晶性化合物、または項１〜３、７〜６７、１３０〜１５２、１６０〜１７１、１７３〜１８０、１８３〜１９２、１９５〜２０２、２０５〜２２４、２２７〜２３４、２３７〜２４３、２４６〜２５５、２５８〜２７９、２８２〜３０１、３０７〜３２１または３２７〜３３６のいずれか１つに記載の共結晶、および、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を有する医薬組成物。
項３３８．それを必要とするヒト対象における注意欠陥多動性障害の治療における、項４〜６、６８〜１２９、１５８〜１５９、１７２、１８１〜１８２、１９３〜１９４、２０３〜２０４、２２５〜２２６、２３５〜２３６、２４４〜２４５、２５６〜２５７または２８０〜２８１のいずれか１つに記載の結晶性化合物、または項１〜３、７〜６７、１３０〜１５２、１６０〜１７１、１７３〜１８０、１８３〜１９２、１９５〜２０２、２０５〜２２４、２２７〜２３４、２３７〜２４３、２４６〜２５５、２５８〜２７９、２８２〜３０１、３０７〜３２１または３２７〜３３６のいずれか１つに記載の共結晶、または、項１５３〜１５７、３０２〜３０６、３２２〜３２６または３３７のいずれか１つに記載の医薬組成物の使用。
項３３９．項３３８の使用において、前記対象は、代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）ネットワーク遺伝子において少なくとも１つのコピー数変動（ＣＮＶ）を有する、使用。
項３４０．項５２〜５７のいずれか１つに記載の共結晶において、前記置換基の少なくとも１つは有機酸部分である、共結晶。
項３４１．項３４０記載の共結晶において、前記有機酸は−ＣＯＯＨ部分である、共結晶。
項３４２．項３０２記載の医薬組成物において、前記Ｒ−ファソラセタムおよび尿素の共結晶は、項２８３〜３００または３０７〜３２１のいずれか１つから選択されるものである、医薬組成物。
項３４３．Ｒ−ファソラセタム：尿素共結晶形態Ｂを調製するための方法であって、前記方法は、
適切な溶媒においてＲ−ファソラセタムを尿素と結合して、Ｒ−ファソラセタムに対する尿素のモル量が約０．７〜約１．２の範囲である溶液を形成する工程と、
溶液を冷却して、Ｒ−ファソラセタム：尿素共結晶形態Ｂの共結晶を形成する工程と、
を有する、方法。
項３４４．項３４３記載の方法において、前記Ｒ−ファソラセタムは、Ｒ−ファソラセタム形態Ｉ、Ｒ−ファソラセタム形態ＩＩ、Ｒ−ファソラセタムのアモルファス、無水物Ｒ−ファソラセタム、および、Ｒ−ファソラセタムの形態混合物からなる群から選択される、方法。
項３４５．項３４４記載の方法において、前記Ｒ−ファソラセタムは形態Ｉである、方法。
項３４６．項３４３〜３４５記載の方法において、前記適切な溶媒は、酢酸エチルおよび酢酸イソプロピルから選択される、方法。
項３４７．項３４６記載の方法において、前記適切な溶媒は、酢酸エチルである、方法。
項３４８．項３４５記載の方法において、Ｒ−ファソラセタム形態Ｉの各グラムに対する前記適切な溶媒の比が、約２．５ｍｌ〜約６ｍｌの範囲である、方法。
項３４９．項３４８記載の方法において、Ｒ−ファソラセタム形態Ｉの各グラムに対する前記適切な溶媒の比が、約３．０ｍｌ〜約５．０ｍｌの範囲である、方法。
項３５０．項３４８記載の方法において、Ｒ−ファソラセタム形態Ｉの各グラムに対する前記適切な溶媒の比が、約３．８ｍｌ〜約４．６ｍｌの範囲である、方法。
項３５１．項３４８〜３５０記載の方法において、前記適切な溶媒は酢酸エチルを有する、方法。
項３５２．項３４３〜３５１記載の方法において、前記溶媒の温度範囲は約１０℃〜約１５℃である、方法。
項３５３．項３４３〜３５１記載の方法において、前記溶媒の温度範囲は約１５℃〜約２０℃である、方法。
項３５４．項３４３〜３５１記載の方法において、前記溶媒の温度範囲は約２０℃〜約２５℃である、方法。
項３５５．項３４３〜３５１記載の方法において、前記溶媒の温度範囲は約２５℃〜約３０℃である、方法。
項３５６．項３４３〜３５１記載の方法において、前記溶媒の温度範囲は約３０℃〜約３５℃である、方法。
項３５７．項３４３〜３５１記載の方法において、前記溶媒の温度範囲は約３５℃〜約４０℃である、方法。
項３５８．項３４３〜３５１記載の方法において、前記溶媒の温度範囲は約４０℃〜約４５℃である、方法。
項３５９．項３４３〜３５１記載の方法において、前記溶媒の温度範囲は約４５℃〜約５０℃である、方法。
項３６０．項３４３〜３５１記載の方法において、前記溶媒の温度範囲は約５０℃〜約５５℃である、方法。
項３６１．項３４３〜３５１記載の方法において、前記溶媒の温度範囲は約５５℃〜約６０℃である、方法。
項３６２．項３４３〜３５１記載の方法において、前記溶媒の温度範囲は約６０℃〜約６５℃である、方法。
項３６３．項３４３〜３５１記載の方法において、前記溶媒の温度範囲は約６５℃〜約７０℃である、方法。
項３６４．項３４３〜３６３記載の方法において、前記尿素は段階的に添加されるものである、方法。
項３６５．項３４３〜３６３記載の方法において、前記尿素はすべて一度に添加されるものである、方法。
項３６６．項３４３〜３６５記載の方法において、前記Ｒ−ファソラセタムに対する前記尿素のモル量は、約０．７０、約０．７１、約０．７２、約０．７３、約０．７４、約０．７５、約０．７６、約０．７７、約０．７８、約０．７９、約０．８０、約０．８１、約０．８２、約０．８３、約０．８４、約０．８５、約０．８６、約０．８７、約０．８８、約０．８９、約０．９０、約０．９１、約０．９２、約０．９３、約０．９４、約０．９５、約０．９６、約０．９７、約０．９８、約０．９９、約１．０、約１．１、または約１．２である、方法。
項３６７．項３４３〜３６５記載の方法において、前記Ｒ−ファソラセタムに対する前記尿素のモル量は、約０．９５〜約１．０の範囲である、方法。
項３６８．項３４３〜３６７記載の方法において、前記Ｒ−ファソラセタム：尿素共結晶の種が前記溶液に添加されるものである、方法。
項３６９．項３４３〜３６８記載の方法において、前記Ｒ−ファソラセタム：尿素共結晶形態Ｂの得られた共結晶は冷却後に洗浄されるものである、方法。
項３７０．項３４３〜３６９記載の方法において、前記Ｒ−ファソラセタム：尿素共結晶形態Ｂの得られた共結晶は乾燥されるものである、方法。
項３７１．項３４３〜３７０のいずれか１つに記載の方法によって調製されたＲ−ファソラセタム：尿素共結晶形態Ｂ。
実施例
機器設定
本明細書で報告されるサンプルを分析するために、２つのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）装置が使用された。一部のサンプルは、４０ｋＶおよび４０ｍＡで動作するＣｕ Ｘ線源と、ＣｕのＫα放射（λ＝１．５４１８Å）を選択できる二次モノクロメータを備えたＳｉｅｍｅｎｓ Ｄ５０００回折計で測定された。２θ値のスキャン範囲は２°〜５０°である。
他のサンプルは、Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を備えた４０ｋＶおよび４０ｍＡでのＮｉフィルタリングされたＣｕ Ｋα放射（λ＝１．５４１７９Å）を使用して、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｒａｇｇ−Ｂｒｅｎｔａｎｏ幾何学回折計で分析された。この機器では、サンプルは２θで４〜５０°で分析された。
ピークピッキングは、「ＦｕｌｌＰｒｏｆ Ｓｕｉｔｅ」として知られている市販の結晶学的ツールソフトウェアで入手可能なＷｉｎＰＬＯＴＲツールを使用して行われた。ほとんどのピーク選択は、事前定義されたデフォルトの自動ピーク検索オプションを使用して実行されましたが、一部のピークは手動で選択された。
ＤＳＣ測定は、ＤＳＣ８２１ ＭＥＴＴＬＥＲ ＴＯＬＥＤＯで連続窒素流下において行われた。穴あきアルミニウムるつぼを分析に使用した。開始は、ピークの接線とベースラインの延長を手動で作成することによって決定されました。合計エンタルピーは、積分の初期温度と最終温度の間の線形補間を使用した手動ピーク積分によって計算されました。正規化されたエンタルピーを得るために、合計エンタルピーを合計サンプル質量で割った。通常、傾斜率は５℃／分で行われた。
ＴＧＡ測定は、ＭＥＴＴＬＥＲ ＴＯＬＥＤＯ ＴＧＡ／ＳＤＴＡ ８５１ｅで行われた。サンプルを開放型酸化アルミニウムるつぼに入れた。すべての実験は窒素気流下で行われた。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ−３００で記録された。１Ｈ−ＮＭＲ化学シフトは、（ＣＤ３）２ＳＯ（２．５ｐｐｍ）またはＣＤ３ＯＤ（３．３ｐｐｍ）に対して報告される。単結晶Ｘ線回折は、Ｒｉｇａｋｕ ＵｌｔｒａＸ １８発生器を用いたモノクロ化Ｍｏ Ｋα放射（λ＝０．７１０７３Å）（Ｘｅｎｏｃｓ Ｆｏｘ３Ｄミラー）を用いたＭＡＲ３４５検出器、またはオックスフォード回折Ｘｃａｌｉｂｕｒ，Ｒｕｂｙ，Ｇｅｍｉｎｉ超回折計を用いたモノクロ化Ｃｕ Ｋα放射（λ＝１．５４１８４Å）を用いて行った。データ画像はＣｒｙｓＡｌｉｓＰＲＯによって統合され、実装されたマルチスキャン吸収が適用された。場合によっては、分析的な数値吸収補正も適用されました。 構造はＳＨＥＬＸＴで解決され、ＨＥＬＸＬ−２０１４／７またはＳＨＥＬＸＬ−２０１８／１を使用する｜Ｆ２｜で修正された。非水素原子は異方的に精製されました。水素原子は通常、親原子のＵ（ｅｑ）の１．２倍（メチル基の場合は１．５倍）に等方性温度係数が固定されたライディングモードに置かれた。場合によっては、水素結合に含まれる水素は自由に精製され、等方性温度係数は親原子のＵ（ｅｑ）の１．２または１．５倍に固定された。シミュレートされたＸＲＰＤパターンは、Ｍｅｒｃｕｒｙ ３．３プログラムを使用して単結晶構造から計算された。
共結晶スクリーニング
Ｒ−ファソラセタムは、６０を超える潜在的なコフォーマーに対してスクリーニングされた。スクリーニングは乾式粉砕により行われた。通常、本明細書において別段の定めがない限り、Ｒ−ファソラセタム一水和物形態Ｉ（市販）の等モル混合物と適切な量のコフォーマーを、３０Ｈｚの振動周波数で、ステンレス鋼の粉砕ビーズを使用して、ＲＥＴＳＣＨ Ｍｉｘｅｒ Ｍｉｌｌ ＭＭ ４００で９０分間粉砕した。得られた粉末は、ＸＲＰＤを使用して特徴付けられた。一般的なサンプルサイズは、約３０ｍｇのＲ−ファソラセタム一水和物形態Ｉであった。結果として得られるＸＲＰＤパターンをＲ−ファソラセタム一水和物形態Ｉおよびコフォーマーと比較することにより、共結晶形成を検証した。ほとんどの場合、共結晶は生じなかった。共結晶が形成された場合、共結晶を分析するためにさらに調査が行われた。
実施例１−ＰＡＢＡとＲ−ファソラセタムの共結晶の調製（スラリー化）
ＰＡＢＡ：Ｒ−ファソラセタム１：１共結晶を以下のように調製した。酢酸エチル１５ ｍｌに、Ｊｉｎａｎ Ｈａｏｕｈｕａ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から入手した５．０３ｇのＲ−ファソラセタム一水和物形態Ｉと１等量の４−アミノ安息香酸（３．２１ｇ）を２５℃で閉じた５０ｍｌ丸底フラスコに加えた。懸濁液を磁気撹拌下で４日間放置した。１日目の後、実施例２に従って調製したＲ−ファソラセタム−ＰＡＢＡの共結晶をスラリーに播種し、３日目の後に再度播種した。懸濁液を４日後にろ過し、予め−１５℃に冷却した１ｍＬの酢酸エチルで１０回洗浄した。得られた共結晶粉末をフィルター上で乾燥させた。５．６３ｇの材料が回収され、単結晶Ｘ線回折、Ｘ線粉末回折、溶液状態の１Ｈ−ＮＭＲ、ＤＳＣ、およびＴＧＡによって分析された。
共結晶のＸＲＰＤパターンを図１に提供する。図２は、ＰＡＢＡのＸＲＰＤパターンである。ＰＡＢＡはＡｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓから入手した。図３は、共結晶の溶液状態の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。スペクトルは、Ｒ−ファソラセタムとＰＡＢＡの１：１の比率を示し、プロトンはスペクトルで説明される。
図４は、共結晶のＤＳＣサーモグラムである。ランピング前に、サンプルを２５．０℃で１０分間平衡化した。ランプ加熱速度は１分あたり１℃であり、１１３．７３℃の開始があった。図５は、ＰＡＢＡのＤＳＣサーモグラムである。
ＴＧＡプロットは、図６に見ることができる。サンプルは、ランピングの前に５分間３０．０℃で平衡化された。毎分５℃の加熱速度が３０．０℃から３５０．０℃まで使用された。１８０℃を超える温度が記録されるまで、有意な重量減少は観察されなかった。
図７は、この実施例１で使用されたＲ−ファソラセタム一水和物形態Ｉの出発物質のＸ線粉末回折であり、図８は、その出発物質の対応するＤＳＣサーモグラムである。酢酸エチル中の共結晶の溶解度曲線を作成し、ＴｅｃｈｎｏｂｉｓＣｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ ＳｙｓｔｅｍｓのＣｒｙｓｔａｌ１６デバイスを使用して、結果を（実施例１で収集したデータから）図１０にプロットした。サンプルは、水やその他の成分を追加することなく、共結晶から作成された。サンプルを１°／１５分の速度で加熱した。
実施例２−ＰＡＢＡとＲ−ファソラセタム（種）の共結晶の調製
Ｊｉｎａｎ Ｈａｏｈｕａ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から入手したＲ−ファソラセタム一水和物形態Ｉ（３０．６３ｍｇ）とＰＡＢＡ（２１．４８ｍｇ）の等モル混合物を、ステンレス鋼の粉砕ビーズを使用して、ＲＥＴＳＣＨ Ｍｉｘｅｒ Ｍｉｌｌ ＭＭ４００で９０分間、３０Ｈｚの粉砕周波数で粉砕した。得られた粉砕混合物は、Ｘ線粉末回折を使用して特徴付けられ、共結晶種のディフラクトグラムは図１１で確認できる。
実施例３−単結晶分析用のＰＡＢＡとＲ−ファソラセタム（１：１）の共結晶の調製
単結晶は、化学量論的量のＰＡＢＡ（２０．９８ｍｇ）とＪｉｎａｎ Ｈａｏｈｕａ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．からのＲ−ファソラセタム一水和物形態Ｉ（３０ｍｇ）の両方を酢酸エチルに溶解し、室温でゆっくりと蒸発させることにより得られた。得られた結晶性材料を分析したところ、ＰＡＢＡとＲ−ファソラセタムの１：１の共結晶であることが判明した。得られた溶液は、図１３のＯＲＴＥＰ図面として視覚化できる。さらに、表４に、単結晶溶液のパラメーターを示す。シミュレートされたＸ線粉末パターンは、単結晶データから作成され、実験的に得られた粉末パターンと比較され、実施例１のＸ線粉末回折パターンとのオーバーレイとして図１４に示されている。図１２は、実施例２から得られたものとシミュレートされたＸ線粉末回折パターンのオーバーレイである。図１５は、１：１のＲ−ファソラセタムとＰＡＢＡの共結晶のシミュレーションによるＸ線粉末回折パターンである。
Figure 2021511337
実施例４−Ｒ−ファソラセタム一水和物形態ＩＩの調製
Ｒ−ファソラセタム一水和物形態ＩＩは、５０．６９ｍｇのＲ−ファソラセタム一水和物形態Ｉ（Ａｅｖｉ Ｇｅｎｏｍｉｃ Ｍｅｄｉｃｉｎｅから取得）に完全溶解が起こるまで水を加えることによって得られた。次に、溶液を室温で２１日間蒸発させた後、粉末パターンが図１６に示されている結晶性粉末、Ｒ−ファソラセタム一水和物形態ＩＩが得られた。図１７は、Ｒ−ファソラセタム一水和物形態ＩＩのＤＳＣサーモグラムである。
実施例５−Ｒ−ファソラセタム無水物の調製
Ｒ−ファソラセタム一水和物形態Ｉは、Ｊｉｎａｎ Ｈａｏｈｕａ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から入手され、丸底フラスコに入れられ、６５℃で３０分間回転破砕された。融解が観察され、続いて再結晶が観察された。得られた乾燥サンプルの固体の粉末Ｘ線回折パターンは、Ｒ−ファソラセタム形態混合物を示している。図１８は、Ｒ−ファソラセタム形態混合物の実験的回折パターンと比較した、成分Ｒ−ファソラセタム形態の単結晶溶液からのシミュレーションパターンに基づくＲ−ファソラセタム形態混合物の回折パターンのオーバーレイを示している。
Ｒ−ファソラセタム無水物のＸ線粉末ディフラクトグラムを測定するために、混合物を８０℃に置いた。図１９に示すように、その温度では、無水物のパターンのみが残る。図２０は、Ｒ−ファソラセタム一水和物形態Ｉ、Ｒ−ファソラセタム一水和物形態ＩＩ、およびＲ−ファソラセタム無水物の混合物のＤＳＣサーモグラムである。サーモグラムは約９３．５℃の開始温度を示している。ＤＳＣは、約５５℃で追加の吸熱開始を示す。これは、Ｒ−ファソラセタム一水和物形態Ｉおよび／またはＲ−ファソラセタム一水和物形態ＩＩの存在が原因と考えられる。
実施例６−Ｒ−ファソラセタム形態混合物とのＲ−ファソラセタム−ＰＡＢＡ共結晶のスケールアップ調製
溶液中に温度プローブを備えた１００ｍｌの反応器を備えたＭｅｔｔｌｅｒ Ｅａｓｙｍａｘシステムが使用された。Ｒ−ファソラセタム一水和物形態Ｉ（Ａｅｖｉ Ｇｅｎｏｍｉｃ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、Ｒ−ファソラセタム一水和物形態ＩＩ、およびＲ−ファソラセタム無水物（実施例１１の手順に従って調製）の混合物１９．６３ｇ（０．１０ｍｏｌ、１当量）と７５ｍｌ酢酸エチルを反応器に加えた。撹拌は４００ｒｐｍで作動させた。反応器を６０℃に加熱した。透明な溶液を６０℃で３０分間放置した。その後、溶液を２５℃で３０分冷却した。この段階では、すべてのファソラセタムは溶液のままであった。２５℃の温度に達したら、４−アミノ安息香酸（１３．７２ｇ、０．１０ミリモル、１当量）を加えた。溶液はわずかにオレンジ色となり、固体の一部は溶解しなかった。５分後、固相の高密化が現れた。４−アミノ安息香酸の添加後３０分で、５０．２４ｍｇのＲ−ファソラセタム−ＰＡＢＡ種結晶を添加した。種結晶は、Ｒｅｔｓｃｈ ＭＭ４００を使用して、６９．８６ｍｇのＲ−ファソラセタム一水和物形態Ｉ（Ａｅｖｉ Ｇｅｎｏｍｉｃ Ｍｅｄｉｃｉｎｅから提供）を４４．９７ｍｇのＰＡＢＡと３つのステンレス鋼の粉砕ビーズで３０Ｈｚの周波数で９０分間粉砕することで調製した。播種後、混合物を２５℃でさらに１時間放置した。次に、混合物を０．３℃／分の勾配で１０℃まで冷却した。混合物を１０℃で１時間放置し、その後それをろ過し、ろ液を２５ｍｌの冷ＥｔＯＡｃ（３℃）で２回洗浄した。固体を室温で４８時間乾燥させた。８９％の収率に相当する２９．８４ｇの質量が回収された。図２２は、このようにして得られた共結晶の実験的ＸＲＰＤパターンであり、図２３は、実験パターンと単結晶データからのシミュレーションパターンのオーバーレイである。
実施例７−Ｒ−ファソラセタム一水和物形態Ｉを伴うファソラセタム−ＰＡＢＡ共結晶のスケールアップ調製
溶液中に温度プローブを備えた１００ｍｌの反応器を備えたＭｅｔｔｌｅｒ Ｅａｓｙｍａｘシステムが使用された。Ｒ−ファソラセタム一水和物形態Ｉ（Ａｅｖｉ Ｇｅｎｏｍｉｃ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）（９．６４ｇ、０．０４５ｍｏｌ、１当量）とＰＡＢＡ（６．２１ｇ、０．０４５ｍｏｌ、１当量）と７５ｍｌの酢酸エチルを反応器に加えた。撹拌は４００ｒｐｍで作動させた。反応器を７０℃に加熱した。透明な溶液を７０℃で３０分間放置した。その後、溶液を５４℃で１５分冷却した。この段階では、すべての化合物が溶解したままであった。５４℃で５分後、５０．３４ｍｇのＲ−ファソラセタム−ＰＡＢＡ種結晶を添加した。種結晶は、７０．７７ｍｇのＲ−ファソラセタム一水和物形態Ｉ（Ａｅｖｉ Ｇｅｎｏｍｉｃ Ｍｅｄｉｃｉｎｅから提供）を４４．９８ｍｇのＰＡＢＡと３つのステンレス鋼粉砕ビーズで、Ｒｅｔｓｃｈ ＭＭ４００を使用して３０ Ｈｚの周波数で９０分間粉砕することで調製した。播種後、混合物を５４℃で２時間放置した。次に、混合物を０．３℃／分の勾配で１０℃まで冷却した。混合物を１０℃で１時間放置し、その後それをろ過し、ろ液を２５ｍｌの冷ＥｔＯＡｃ（３℃）で２回洗浄した。固体を室温で４８時間乾燥させた。７４％の収率に相当する１１．１８ｇの質量が回収された。図２４は、このようにして得られた共結晶の実験的ＸＲＰＤパターンであり、図２５は、実験パターンと単結晶データからのシミュレーションパターンのオーバーレイである。
実施例８−Ｒ−ファソラセタム一水和物形態ＩＩの単結晶調製
Ｊｉｎａｎ Ｈａｏｈｕａ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．からのＲ−ファソラセタム一水和物形態Ｉをメタノールに溶解した。次に、溶液を室温でゆっくりと蒸発させて、結晶性物質を得た。シミュレートされたＸ線粉末パターンが単結晶データソリューションから作成され、実験的に得られた実施例４の粉末パターン（図１６）と比較され、図２６に示されている。ＯＲＴＥＰ図面は図２７にあり、表５は、単結晶データパラメータのリストである。図２８は、シミュレートされたＸＲＰＤパターンである。
Figure 2021511337
実施例９−Ｒ−ファソラセタム無水物の単結晶
Ｊｉｎａｎ Ｈａｏｈｕａ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．からのＲ−ファソラセタム一水和物形態Ｉを６０℃で真空下に置き、融解が観察された。１週間後、真空状態を維持しながら温度を下げた。結晶性物質が現れ、Ｒ−ファソラセタム無水物であることが判明した。ＯＲＴＥＰ図面は図２９にあり、表６は単結晶データパラメータのリストである。図３０はシミュレートされたＸＲＰＤパターンであり、図３１はシミュレートされたパターンとＲ−ファソラセタム無水物のパターンのオーバーレイである。
Figure 2021511337
実施例１０−Ｒ−ファソラセタム一水和物形態Ｉの単結晶
Ｊｉｎａｎ Ｈａｏｈｕａ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．からのＲ−ファソラセタム一水和物形態Ｉを水に溶解する。次に、溶液を放置して室温でゆっくりと蒸発させ、分析によりＲ−ファソラセタム一水和物形態Ｉであることがわかった結晶性物質を得た。ＯＲＴＥＰ図は図３２にあり、表７は単結晶データのパラメーターのリストである。図３３はシミュレートされたＸＲＰＤパターンであり、図３４はシミュレートされたパターンとＲ−ファソラセタム一水和物形態Ｉのオーバーレイを示しており、一致を示している。
Figure 2021511337
実施例１１−Ｒ−ファソラセタム形態混合物
Ｊｉｎａｎ Ｈａｏｈｕａ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．からのＲ−ファソラセタム一水和物形態Ｉを丸底フラスコに入れ、そして６５℃の回転蒸発装置内で真空下に置いた。Ｒ−ファソラセタム一水和物形態Ｉの融解が観察された。サンプルは、６５℃の真空下で回転蒸発装置に３０分間放置され、その間に再結晶が生じた。次に、サンプルを完全に再結晶させた。図１８は、Ｒ−ファソラセタム一水和物形態Ｉ、Ｒ−ファソラセタム一水和物形態ＩＩ、およびＲ−ファソラセタム無水物にそれぞれ対応するシミュレーションパターンのシミュレーションＸ線粉末回折パターンと比較した、得られたサンプルのＸ線粉末回折パターンを示している。
実施例１２−ファソラセタムと尿素の単結晶共結晶（１：１）（形態Ｂ）
Ｒ−ファソラセタムおよび尿素の１：１の化学量論的共結晶は、以下のようにして得られた。Ａｅｖｉ Ｇｅｎｏｍｉｃ Ｍｅｄｉｃｉｎｅから入手した２０１．２８ｍｇのＲ−ファソラセタム一水和物形態Ｉを、ロタバプ（rotavap）内で真空下、６５℃で５０分間置いた。サンプルを室温まで冷却し、尿素５５．１ｍｇを加えた。次に、完全な溶融物が得られるまで、混合物を１２０℃で１０分間保持した。次に、温度を９０℃で２４時間放置した後、Ｒ−ファソラセタム：尿素共結晶の単結晶が得られた。図３６は、Ｒ−ファソラセタムと尿素の共結晶の単結晶溶液のＯＲＴＥＰ図である。表７Ａは、Ｒ−ファソラセタムと尿素の共結晶の単結晶パラメーターを示している。図３７は、Ｒ−ファソラセタムと尿素の共結晶の単結晶溶液からのシミュレートされたＸ線粉末回折パターンである。
Figure 2021511337
実施例１３−ファソラセタムおよび尿素の共結晶（形態Ｂ）
６．４９ｍｇの尿素と２０．１９ｍｇ（１：１のモル比）のＲ−ファソラセタム形態混合物を一般に実施例１６に従って調製し、１０μＬのトルエンとともに３つのステンレス鋼粉砕ビーズと共にＥｐｐｅｎｄｏｒｆに加えた。混合物を、ＲＥＴＳＣＨ Ｍｉｘｅｒ Ｍｉｌｌ ＭＭ ４００内で、３０Ｈｚの叩解周波数で９０分間粉砕して、Ｒ−ファソラセタムと尿素の共結晶の存在を示す粉砕された結晶性物質を得た。図３８は、図３７のＲ−ファソラセタム：尿素共結晶のシミュレートされたパターンのそれと比較した、この実施例１３からのＲ−ファソラセタムと尿素の共結晶を示すＸ線粉末回折パターンのオーバーレイである。図３９は、Ｒ−ファソラセタム：尿素共結晶、Ｒ−ファソラセタム一水和物形態Ｉ、Ｒ−ファソラセタム一水和物形態ＩＩ、およびＲ−ファソラセタム無水物をシミュレートしたパターンと比較した、Ｒ−ファソラセタムと尿素の共結晶を示すオーバーレイＸＲＰＤパターンである。図４０は、この実施例で調製されたファソラセタムと尿素の共結晶の示差走査熱量測定サーモグラムであり、約１０２℃の開始で単一の吸熱を示している。
実施例１４−ファソラセタムおよび尿素の共結晶（形態Ｂ）
尿素１４１．５ｍｇおよびＡｅｖｉ Ｇｅｎｏｍｉｃ Ｍｅｄｉｃｉｎｅから入手したＲ−ファソラセタム一水和物形態Ｉ５０２．３ｍｇ（１：１のモル比）を、６５℃で１時間ロタバプ（rotavap）内で真空下に置き、その間に結晶化が起こった。次に、サンプルを室温まで冷却した。図４１は、Ｒ−ファソラセタム：尿素共結晶のシミュレーションパターンと比較した、Ｒ−ファソラセタムと尿素の共結晶を示す粉末Ｘ線回折パターンのオーバーレイである。図４２は、Ｒ−ファソラセタムと尿素の共結晶と、Ｒ−ファソラセタム：尿素共結晶、Ｒ−ファソラセタム一水和物形態Ｉ、Ｒ−ファソラセタム一水和物形態ＩＩ、Ｒ−ファソラセタム無水物とのシミュレーションパターンと比較したオーバーレイＸＲＰＤパターンである。
実施例１５−Ｒ−ファソラセタムおよび尿素の共結晶（形態Ａ）
実施例１１および／または実施例１６に従って調製された６．３２ｍｇの尿素および１９．７５ｍｇ（１：１のモル比）のＲ−ファソラセタム形態混合物を、３つのステンレス鋼粉砕ビーズと共にＥｐｐｅｎｄｏｒｆに加えた。混合物を、ＲＥＴＳＣＨ Ｍｉｘｅｒ Ｍｉｌｌ ＭＭ ４００内で、３０Ｈｚの叩解周波数で９０分間粉砕して、Ｒ−ファソラセタムと尿素の共結晶の存在を示す粉砕された結晶性物質を得た。図３５は、尿素とＲ−ファソラセタム形態混合物のそれと比較したＲ−ファソラセタムと尿素の共結晶を示すＸ線粉末回折パターンのオーバーレイである。図４３は、尿素および形態Ｉのそれと比較したＲ−ファソラセタムおよび尿素の共結晶を示すオーバーレイＸＲＰＤパターンである。図４４は、Ｒ−ファソラセタムおよび尿素の共結晶のピークピックＸ線粉末回折パターンである。図１１３は、尿素のＸ線粉末回折パターンである。図４６は、Ｒ−ファソラセタムと尿素の溶解共結晶の溶液状態の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルであり、すべての水素が含まれており、分解がないことを示している。図４７は、Ｒ−ファソラセタムと尿素の共結晶の示差走査熱量測定のサーモグラムであり、ショルダーのある単一の吸熱を示し、図４８は、尿素の示差走査熱量測定のサーモグラムである。共結晶のＤＳＣサーモグラムは、約１０３℃の開始を示しているが、これは形態Ｂの開始温度であり、ＤＳＣ測定が完了するまでに材料が形態Ｂに変換されたことを示している。図４９は、この実施例１５の共結晶のＸＰＲＤパターンと例１２の単結晶からのシミュレートされたＸＲＰＤパターンを比較するＸＲＰＤパターンオーバーレイである。
実施例１６−ファソラセタム形態混合物
Ｒ−ファソラセタム一水和物形態Ｉ、Ｒ−ファソラセタム一水和物形態ＩＩ、およびＲ−ファソラセタム無水物混合物は、Ｊｉｎａｎ Ｈａｏｈｕａ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ Ｃ．、Ｌｔｄ．から入手したＲ−ファソラセタム一水和物形態Ｉを６５℃のロタバプ（rotavap）内で真空下に置くことにより調製した。化合物が溶融し始めると、水を溶融物から除去した。約３０分後、混合物は固化した。
実施例１７−Ｒ−ファソラセタムとトリメシン酸の共結晶
Ｒ−ファソラセタムとトリメシン酸の共結晶は、３２．２３ｍｇのトリメシン酸と３０．２５ｍｇのＲ−ファソラセタム一水和物形態Ｉ（１：１のモル比）を３つのステンレス鋼粉砕ビーズと一緒にＥｐｐｅｎｄｏｒｆに加えることにより調製した。混合物を、ＲＥＴＳＣＨ Ｍｉｘｅｒ Ｍｉｌｌ ＭＭ ４００中で３０Ｈｚの叩解周波数で９０分間粉砕して、粉砕された結晶性材料を得た。図５０は、トリメシン酸およびＲ−ファソラセタム一水和物形態Ｉのそれと比較した粉砕結晶材料のＸ線粉末回折パターンのオーバーレイであり、Ｒ−ファソラセタムおよびトリメシン酸の共結晶を示している。図５１は、Ｒ−ファソラセタムとトリメシン酸の共結晶の粉末Ｘ線回折パターンであり、図５２は、トリメシン酸の粉末Ｘ線回折パターンである。図５３は、Ｒ−ファソラセタムとトリメシン酸の溶解共結晶の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルであり、すべての水素が分解の証拠なしに説明されている。図５４は、Ｒ−ファソラセタムとトリメシン酸の共結晶の示差走査熱量測定サーモグラムで、単一の吸熱を示している。図５５は、トリメシン酸の示差走査熱量測定サーモグラムである。
実施襟１８−ファソラセタムとＲ−イブプロフェンの単結晶共結晶
Ｒ−ファソラセタムおよびＲ−イブプロフェンの１：１の化学量論的共結晶は、等モル比のＲ−ファソラセタム一水和物形態ＩおよびＲＳ−イブプロフェンのＥｔＯＨ中でのゆっくりした蒸発によって調製され得る。蒸発中に、溶液に実施例１９の生成物の種を播種することができる。図５６は、Ｒ−ファソラセタムとＲ−イブプロフェンの共結晶の単結晶溶液のＯＲＴＥＰ図である。表８に、Ｒ−ファソラセタムとＲ−イブプロフェンの共結晶の単結晶パラメーターを示す。図５７は、Ｒ−ファソラセタムとＲ−イブプロフェンの共結晶の単結晶溶液からのシミュレーションされたＸ線粉末回折パターンである。
Figure 2021511337
実施例１９−粉砕した結晶性Ｒ−ファソラセタムとＲ−イブプロフェン
イブプロフェン２５．３ｍｇとＪｉｎａｎ Ｈａｏｈｕａ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から入手したＲ−ファソラセタム一水和物形態Ｉ２７．９ｍｇを３個のステンレス鋼粉砕ビーズと共にＥｐｐｅｎｄｏｒｆに添加することにより、粉砕結晶性のＲ−ファソラセタムＲ−イブプロフェン材料を調製した。この混合物を、３０Ｈｚの叩解周波数で９０分間、ＲＥＴＳＣＨ Ｍｉｘｅｒ Ｍｉｌｌ ＭＭ ４００で粉砕して、Ｒ−ファソラセタムおよびＲ−イブプロフェンの粉砕結晶材料を作製して、粉砕結晶Ｒ−ファソラセタムＲ−イブプロフェンを作製した。図５８は、粉砕した結晶性Ｒ−ファソラセタムおよびＲ−イブプロフェン材料のＸ線粉末回折パターンである。図５９は、Ｒ−イブプロフェンのＸＲＰＤパターンである。図６０は、図５７のシミュレートされたＸＲＰＤパターンと比較した、結晶性Ｒ−ファソラセタムＲ−イブプロフェン材料のＸＲＰＤパターンのオーバーレイである。図６１は、結晶性Ｒ−ファソラセタムＲ−イブプロフェン材料のＤＳＣサーモグラムであり、図６２は、Ｒ−イブプロフェンのＤＳＣサーモグラムである。
実施例２０−ファソラセタムとフタル酸の単結晶共結晶（１：１）
化学量論的量のＲ−ファソラセタム（Ｒ−ファソラセタム一水和物形態Ｉの３０ｍｇ）とフタル酸をＥｔＯＨに溶解し、エタノールをゆっくり蒸発させて、Ｒ−ファソラセタムとフタル酸の１：１の共結晶の単結晶を得た。表９は、そのような共結晶の単結晶データを提供し、図６３は、単結晶データのＯＲＴＥＰ図である。図６４は、Ｒ−ファソラセタムとフタル酸の共結晶のシミュレーションされたＸ線粉末回折パターンであり、単結晶で収集された単結晶データから取得された。図６５は、フタル酸のＸ線粉末回折パターンである。
Figure 2021511337
実施例２１−Ｒ−ファソラセタムとフロログルシノールの一水和物共結晶
Ｒ−ファソラセタムおよびフロログルシノールの一水和物共結晶は、２５．７ｍｇのフロログルシノールおよびＪｉｎａｎ Ｈａｏｈｕａ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から入手した４０ｍｇのＲ−ファソラセタム一水和物形態Ｉを３つのステンレス鋼粉砕ビーズと共にＥｐｐｅｎｄｏｒｆに添加することにより調製された。混合物を、ＲＥＴＳＣＨ Ｍｉｘｅｒ Ｍｉｌｌ ＭＭ ４００内で３０Ｈｚの叩解周波数で９０分間粉砕して、Ｒ−ファソラセタムとフロログルシノールとの１：１共結晶の一水和物である粉砕結晶材料を形成した。図６６は、Ｒ−ファソラセタムとフロログルシノールの一水和物共結晶のＸ線粉末回折パターンである。図６７は、フロログルシノールの粉末Ｘ線回折パターンである。図６８は、Ｒ−ファソラセタムとフロログルシノール、フロログルシノール、およびＲ−ファソラセタム一水和物形態Ｉの一水和物共結晶のＸ線粉末回折パターンのオーバーレイである。図６９は、Ｒ−ファソラセタムとフロログルシノールの一水和物共結晶の示差走査熱量測定サーモグラムであり、図７０は、フロログルシノールの示差走査熱量測定サーモグラムである。
実施例２２−Ｒ−ファソラセタムとフロログルシノールの一水和物共結晶
Ｊｉｎａｎ Ｈａｏｈｕａ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から入手したＲ−ファソラセタム一水和物形態Ｉの化学量論量の３０ｍｇとフロログルシノールをＥｔＯＨに溶解し、ゆっくりと溶媒を蒸発させることにより、Ｒ−ファソラセタム、フロログルシノールおよび水の１：１：１の共結晶を得た。表１０は、共結晶の単結晶データを示し、図７１は、単結晶データのＯＲＴＥＰ図である。図７２は、Ｒ−ファソラセタムとフロログルシノールの共結晶のシミュレーションされたＸ線粉末回折パターンであり、単結晶で収集された単結晶データから取得された。図７３は、実施例２１の実験パターンとこの実施例２２の単結晶のシミュレーションパターンをオーバーレイしたものであり、これが一致するため、実施例２１の粉砕結晶材料は、Ｒ−ファソラセタムとフロログルシノールと水の１：１：１共結晶であることを示している。
Figure 2021511337
実施例２３−Ｒ−ファソラセタム３，４，５−トリヒドロキシ安息香酸メチル共結晶の一水和物の単結晶
Ｊｉｎａｎ Ｈａｏｈｕａ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から入手したＲ−ファソラセタム一水和物形態Ｉと３，４，５−トリヒドロキシ安息香酸メチルの化学量論的量３０ｍｇと３，４，５−トリヒドロキシ安息香酸メチルをＥｔＯＨに溶解し、ゆっくりと溶媒蒸発させることにより、Ｒ−ファソラセタムと３，４，５−トリヒドロキシ安息香酸メチル共結晶の一水和物の単結晶を調製した。表１１は共結晶の単結晶溶液からのデータであり、図７４は単結晶のＯＲＴＥＰ図である。図７５は、Ｒ−ファソラセタムと３，４，５−トリヒドロキシ安息香酸メチルの一水和物共結晶のシミュレーションによるＸ線粉末回折パターンである。図７６は、Ｒ−ファソラセタム３，４，５−トリヒドロキシ安息香酸メチルの単結晶のシミュレートされたパターンと、Ｒ−ファソラセタムと３，４，５−トリヒドロキシ安息香酸メチル材料の粉砕共結晶のＸ線粉末回折パターンのオーバーレイである。図７７は、３，４，５−トリヒドロキシ安息香酸メチルの粉末Ｘ線回折パターンである。
Figure 2021511337
実施例２４−Ｒ−ファソラセタムと没食子酸エチルの１：１共結晶の単結晶
エタノール中のＲ−ファソラセタム一水和物形態Ｉの飽和溶液をＥｔＯＨ中の没食子酸エチルの飽和溶液に加えることにより、Ｒ−ファソラセタムと没食子酸エチル１：１の単結晶が得られた。等量の両方の飽和溶液を一緒に加え、得られた溶液を蒸発させたままにして、共結晶をもたらした。表１２には、単結晶溶液のデータパラメータが含まれている。図７８は、単結晶のＯＲＴＥＰ図である。図７９は、共結晶のシミュレーションされたＸＲＰＤパターンである。
Figure 2021511337
実施例２５−Ｒ−ファソラセタムと没食子酸エチルの共結晶（１：１）
粉砕結晶性Ｒ−ファソラセタムおよび没食子酸エチルは、２０．８１ｍｇの没食子酸エチルおよび１９．９０ｍｇの実施例２６から得られた物質を３つのステンレス鋼粉砕ビーズと共にＥｐｐｅｎｄｏｒｆに添加することにより調製した。得られた組み合わせを、ＲＥＴＳＣＨ Ｍｉｘｅｒ Ｍｉｌｌ ＭＭ ４００で、３０Ｈｚの叩解周波数で９０分間粉砕して、Ｒ−ファソラセタムと没食子酸エチルの１：１共結晶である粉砕結晶材料を形成した。図８０は、粉砕された結晶性材料のＸＲＰＤパターンであり、図８１は、そのＸＲＰＤパターンと、単結晶から作成されたシミュレートされたパターンのそれとの一致を示すオーバーレイである。図８２は没食子酸エチルのＸＲＰＤパターンである。図８３は、この実施例２５に従って調製されたＲ−ファソラセタムと没食子酸エチルの共結晶のＤＳＣサーモグラムであり、図８４は、没食子酸エチルのＤＳＣサーモグラムである。
実施例２６−Ｒ−ファソラセタム形態混合物の調製
Ｒ−ファソラセタム一水和物形態Ｉを、６５℃でのロタバプ（rotavap）を介して真空下に置いた。サンプルが溶け始めた後、ロタバプ（rotavap）によって融液から水が除去された。約３０分後、Ｒ−ファソラセタム形態混合物が生成された。
実施例２７−Ｒ−ファソラセタムと没食子酸エチルの１：２共結晶の単結晶
Ｒ−ファソラセタムと没食子酸エチルの１：２の共結晶は、両成分の化学量論的量を酢酸エチルに溶解し、ゆっくりとした溶媒蒸発に続いて加熱−冷却サイクルを経て調製することができる。表１３は、共結晶の単結晶溶液からのデータのパラメーターを示し、図８５は、単結晶から得られたＯＲＴＥＰ図である。図８６は、単結晶のシミュレートされたＸＲＰＤパターンである。
Figure 2021511337
実施例２８−Ｒ−ファソラセタムと没食子酸エチルの１：２共結晶の二水和物の単結晶
Ｒ−ファソラセタムと没食子酸エチルの１：２の共結晶の二水和物の単結晶を調製した。酢酸エチル中のＲ−ファソラセタム一水和物形態Ｉの飽和溶液を酢酸エチル中の没食子酸エチルの飽和溶液に加えることにより、単結晶が得られた。等量の両方の飽和溶液を一緒に加え、得られた溶液を蒸発させたままにして、共結晶をもたらした。表１４に単結晶のデータのパラメーターを示し、図８７は単結晶溶液のＯＲＴＥＰ図である。図８８は、単結晶のシミュレートされたＸＲＰＤパターンである。
Figure 2021511337
実施例２９−Ｒ−ファソラセタムと没食子酸エチルの１：２共結晶の結晶性二水和物
没食子酸エチル９３１．８ｍｇ（２当量）を、Ｊｉｎａｎ Ｈａｏｈｕａ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ Ｃｏ， Ｌｔｄ．から入手したＲ−ファソラセタム一水和物形態Ｉの５０５．００ｍｇを５ｍｌの水に入れ、室温で磁気撹拌下においてスラリー化し、一晩放置することにより、Ｒ−ファソラセタムと没食子酸エチルの１：２共結晶の結晶性二水和物を調製した。撹拌後、サンプルをろ過し、固体を放置して乾燥させ、Ｒ−ファソラセタムと没食子酸エチルの１：２共結晶の結晶性二水和物を得た。図８９は、こうして得られた結晶性材料のＸＲＰＤパターンである。図９０は、Ｒ−ファソラセタムと没食子酸エチルの１：２共結晶の二水和物単結晶のシミュレートされたＸＲＰＤパターンと一致を示すこの実施例２９の結晶性材料のオーバーレイである。したがって、この実施例２９の結晶性材料は、Ｒ−ファソラセタムと没食子酸エチルの共結晶（１：２）の二水和物である。図９１は、Ｒ−ファソラセタムと没食子酸エチルの共結晶（１：２）の二水和物のＤＳＣサーモグラムであり、図９２は、Ｒ−ファソラセタムと没食子酸エチル（１：２）の共結晶の二水和物のＤＳＣサーモグラムである。
実施例３０−粉砕結晶性Ｒ−ファソラセタムおよび６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸
Ｒ−ファソラセタムと６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸の粉砕結晶は、６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸２８．８８ｍｇと、Ｊｉｎａｎ Ｈａｏｈｕａ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ Ｃ，Ｌｔｄ．から入手したＲ−ファソラセタム一水和物形態Ｉ３０．２６ｍｇを、３個のステンレス製粉砕ビーズと共にＥｐｐｅｎｄｏｒｆに添加して、混合物を形成して調製された。混合物を、ＲＥＴＳＣＨ Ｍｉｘｅｒ Ｍｉｌｌ ＭＭ ４００内で３０Ｈｚの叩解周波数で９０分間粉砕して、Ｒ−ファソラセタムおよび６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸の粉砕された結晶性材料を得た。図９３は、粉砕された結晶性Ｒ−ファソラセタムおよび６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸材料のＸＲＰＤパターンである。図９４は、６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸のＸＲＰＤパターンであり、図９５は、Ｒ−ファソラセタム一水和物形態Ｉ、粉砕した結晶性Ｒ−ファソラセタムおよび６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸材料、および６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸のＸＲＰＤパターンのオーバーレイである。この調製を、３８．３６ｍｇの６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸および４０ｍｇのＲ−ファソラセタム一水和物形態Ｉを使用して繰り返した。図９６は、溶解した粉砕結晶Ｒ−ファソラセタムおよび６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルであり、すべての水素において分解は観察されなかった。図９７は、粉砕結晶ファソラセタムと６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸のＤＳＣサーモグラムであり、単一の吸熱が観察され、図９８は、６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸のＤＳＣサーモグラムである。提示されたデータに基づいて、粉砕された結晶性物質のＸＲＰＤパターンは混合物の成分のＸＲＰＤパターンと異なるため、粉砕された結晶性材料はＲ−ファソラセタムと６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸の共結晶である。
実施例３１−Ｒ−ファソラセタムと４−ニトロ安息香酸の単結晶（１：２）
Ｊｉｎａｎ Ｈａｏｈｕａ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ Ｃ，Ｌｔｄ．から入手したＲ−ファソラセタム一水和物形態Ｉの化学量論量３０ｍｇと４−ニトロ安息香酸をＥｔＯＨに溶解し、ゆっくりと溶媒を蒸発させることにより、１：２のＲ−ファソラセタム−４−ニトロ安息香酸の共結晶を得た。表１５は単結晶Ｘ線溶液のパラメーターを示し、図９９は共結晶のＯＲＴＥＰ図である。図１００は、この例３１の共結晶のシミュレートされたＸＲＰＤパターンである。
Figure 2021511337
実施例３２−粉砕結晶性Ｒ−ファソラセタムと４−ニトロ安息香酸
Ｒ−ファソラセタムと４−ニトロ安息香酸の粉砕結晶は、３４．０６ｍｇの４−ニトロ安息香酸（２当量）と、２０．００ｍｇのＪｉｎａｎ Ｈａｏｈｕａ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ Ｃ，Ｌｔｄ．から入手したＲ−ファソラセタム一水和物形態Ｉ（１当量）を、３個のステンレス製粉砕ビーズと共にＥｐｐｅｎｄｏｒｆに添加して、混合物を形成して調製された。混合物を、ＲＥＴＳＣＨ Ｍｉｘｅｒ Ｍｉｌｌ ＭＭ ４００内で３０Ｈｚの叩解周波数で９０分間粉砕して、Ｒ−ファソラセタムおよび４−ニトロ安息香酸の粉砕結晶性材料を得た。図１０１は、粉砕した結晶性材料のＸＲＰＤパターンである。図１０２は、４−ニトロ安息香酸のＸＲＰＤパターンである。図１０３は、４−ニトロ安息香酸およびＲ−ファソラセタム一水和物形態Ｉに関する、粉砕結晶性材料のＸＲＰＤパターンのオーバーレイである。図１０４は、共結晶のシミュレートされたＸＲＰＤパターンのＸＲＰＤパターンと一致する粉砕された結晶材料のＸＲＰＤパターンのオーバーレイである。したがって、粉砕された結晶材料は、Ｒ−ファソラセタムと４−ニトロ安息香酸の１：２共結晶である。図１０５は、粉砕した結晶性材料のＤＳＣサーモグラムであり、図１０６は、４−ニトロ安息香酸のＤＳＣである。
実施例３３−粉砕結晶性Ｒ−ファソラセタムおよび２−インドール−３−酢酸
粉砕結晶性Ｒ−ファソラセタムおよび２−インドール−３−酢酸材料を、１７．９８ｍｇの２−インドール−３−酢酸および２１．３３ｍｇの実施例２６の材料を３つのステンレス鋼の粉砕用ビーズと１０μｌのトルエンと共にエッペンドルフに添加して、混合物を形成して調製した。混合物を、ＲＥＴＳＣＨ Ｍｉｘｅｒ Ｍｉｌｌ ＭＭ ４００内で３０Ｈｚの叩解周波数で９０分間粉砕して、粉砕結晶性材料を得た。図１０７は、粉砕結晶性材料のＸＲＰＤパターンである。図１０８は、２−インドール−３−酢酸のＸＲＰＤパターンである。図１０９は、粉砕結晶、２−インドール−３−酢酸、およびＲ−ファソラセタム一水和物形態Ｉ材料のＸＲＰＤパターンのオーバーレイである。図１１０は、粉砕結晶材料の溶液の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルであり、すべての水素において分解は見られなかった。図１１１は、粉砕した結晶性材料のＤＳＣサーモグラムである。図１１２は、２−インドール−３−酢酸のＤＳＣサーモグラムである。
実施例３４−Ｒ−ファソラセタム：尿素共結晶形態Ｂのスケールアップ調製
１３ｇのＲ−ファソラセタム一水和物形態Ｉ（Ａｅｖｉ Ｇｅｎｏｍｉｃ Ｍｅｄｉｃｉｎｅから入手）を、オーバーヘッドスターラーを備えたＭｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ Ｅａｓｙｍａｘシステムの１００ｍｌの反応容器に加えた。５０ｍｌの酢酸エチルを加え、懸濁液を６０℃に加熱した。加熱すると溶解する。６０℃で１０分後、３．４６ｇの尿素（０．９５当量）を溶液に添加し、懸濁液を２時間安定させた。次に、懸濁液を０．３℃／分の冷却速度で−１０℃に冷却し、この温度で１．５時間放置した。ろ過を行った後、ケーキを９℃に保った１０ｍｌの酢酸エチルで洗浄した。固体を室温で放置して乾燥させた。関与したＲ−ファソラセタムの量に対して９１％の収率に相当する１４．１２ｇの質量が回収された。図１１６は、このように調製されたＲ−ファソラセタム：尿素共結晶形態ＢのＤＳＣサーモグラムを示し、図１１７は、回収された粉末のＸＲＰＤパターンとＲ−ファソラセタム：尿素共結晶形態Ｂのシミュレーションパターンのオーバーレイである。
実施例３５−Ｒ−ファソラセタム：尿素共結晶形態Ｂの溶解度の推定
実施例３４で調製した５ｇのＲ−ファソラセタム：尿素共結晶形態Ｂを、室温で丸底フラスコ中の１ｍｌの水に加えた。完全な溶解は起こらなかった。懸濁液を磁気撹拌下で１５分間放置した。２００μｌの水を追加し、さらに１５分の保持時間を設定しました。溶解は起こらなかった。さらに２００μｌの水を追加し、さらに１５分の保持時間を設定しました。溶解は起こらなかった。２００μｌの水を追加し、さらに１５分の保持時間を設定しました。溶解は起こらなかった。２００μｌの水を追加し、さらに１５分の保持時間を設定しました。完全に溶解した。したがって、５ｇのＲ−ファソラセタム：尿素共結晶形態Ｂを溶解するには、合計１．８ｍｌの水が必要であった。
実施例３６−Ｒ−ファソラセタム：尿素共結晶形態Ａの合成
２５．０３ｇのＲ−ファソラセタム一水和物形態Ｉと１１６ｍＬの酢酸エチルを合わせ、ポリッシュフィルターで熱ろ過し、６０℃で保持した。Ｍ&Ｐから入手した粉砕尿素６．６２ｇを追加した（０．９４当量）。固体が溶解し、６０℃で２時間保持され、次に１時間あたり１８℃に冷却された二相性混合物に至り、２３℃で反応器の底で油が固化するのが観察された。反応器を４３℃に加熱し、油を改質した。次に、混合物に実施例３７の材料１２８ｍｇを播種し、４３℃で１．５時間保持した。次に混合物を１時間あたり１８℃で９℃に冷却し、一晩保持した。得られた懸濁液をろ過し、１７ｍＬの冷酢酸エチルで洗浄した。次に、湿ったケーキを４３℃で２２時間真空オーブンにおいて乾燥させ、２６．４７グラムの共結晶形態Ａを得た。化学組成は、溶液状態の１Ｈおよび１３Ｃ ＮＭＲによって確認された。形態Ａは、ＸＲＰＤ（図１１８）およびＤＳＣ（図１１９）によって確認された。図１１８に対応するピークリストを以下の表１６に示す。
Figure 2021511337
実施例３７−実施例３６の種の調製
Ｗｉｌｓｈｉｒｅから入手した１００グラムのＤ−ピログルタミン酸を、酢酸エチル中の０．９１当量のピペリジンと反応させて、酢酸エチル中にＲ−ファソラセタムを得た。溶液のアリコートを酢酸エチルで５相対体積にし（合計１６１グラムの溶液）、ポリッシュフィルターで熱ろ過し、４３℃に冷却した。１４．１グラムの尿素を溶液に加え、１時間後、懸濁液を加熱して還流させた。三相性の混合物が形成され、混合物を２０℃／時間で２０℃に冷却し、一晩保持した。形成された懸濁液をろ過し、５０ｍＬの酢酸エチルで洗浄した。ウェットケーキを４０℃で７０時間、真空オーブンで乾燥し、４７．０ｇを得た。この得られた固体の一部を実施例３６の種として使用した。
実施例３８−Ｒ−ファソラセタム共結晶形態Ａの安定性
実施例３６に従って作製されたＲ−ファソラセタム：尿素共結晶形態Ａを含むバイアルを開け、ＸＲＰＤ（図１２０）およびＤＳＣ（図１２１−２つの大きな吸熱を示す）によって分析した。ＸＲＰＤは、１１．４°２θのピークが示すように、ほとんどが形態Ａと一部の形態Ｂの存在を示している。次にバイアルを閉じ、−１５℃に置いた。毎日、バイアルの材料をサンプリングし、ＸＲＰＤで分析した。並行して、この化合物のサンプルを室温で開いたままにし、同じサンプルをＸＲＰＤで毎日分析した。室温実験では、図１２２は、Ｒ−ファソラセタム：尿素共結晶形態Ａが２日間でＸＲＰＤから形態Ｂに完全に変換されることを示している。図１２３からわかるように、サンプルは−１５℃で形態Ｂにも変換されました。したがって、形態Ａは、より安定な形態Ｂと比較して、Ｒ−ファソラセタム：尿素共結晶の準安定多形であることが示されている。
図１２１（上記）のＤＳＣサーモグラムは、２０℃／分で行われた。図１２１で、形態Ａは約９１℃で融解の開始を示し、続いて形態Ｂへの再結晶化が続き、その後約１０４℃で融解の開始を示す。これらのデータは、形態Ａが準安定形態であることを確認する。これは、溶融すると、より安定な形態Ｂに再結晶化する。
実施例３９−Ｒ−ファソラセタム：ＰＡＢＡ共結晶の種の調製
共結晶種は、２０ｍＬの酢酸エチル中の１：１の比率のＲ−ファソラセタム一水和物形態Ｉおよび４−アミノ安息香酸を３５０ＲＰＭで４日間スラリー化することによって得られた。４日後、スラリーをろ過し、２０ｍＬの冷たい（−１５℃）酢酸エチルで２回洗浄した。共結晶の存在は、ＸＲＰＤおよび１Ｈ−ＮＭＲ分光法によって確認された。
実施例４０−Ｒ−ファソラセタム：ＰＡＢＡ共結晶のスケールアップ（図１３６）
Ｒ−ファソラセタム形態混合物（２０．０７ｇ、０．１０モル）を酢酸エチル（７５ｍＬ）に溶解した。懸濁液を１５０ＲＰＭで撹拌し、毎分５℃の加熱速度で室温から６０℃まで加熱した。完全な溶解を保証するために（５４℃で完全であることが観察されたが）、溶液を６０℃で３０分間放置した。等温保持の後、毎分５℃の冷却速度で２５℃に冷却し、続いて１等量の４−アミノ安息香酸（１３．８６ｇ、０．１０ｍｏｌ）を添加した。コフォーマーの添加後５分で、白いペーストが現れ、形成された懸濁液が高密度化した。このペーストはＸＲＰＤで分析され、共結晶であることが確認された。この懸濁液を２５℃で１時間保持した後、これに実施例３９の５ｗｔ％共結晶（１．６９ｇ）を播種し、形成された唯一の固体が所望の共結晶であることを確実にするためにさらに１時間放置した。最後に、懸濁液を１０℃に冷却し、ろ過して、冷酢酸エチル（３０ｍＬ、１０℃）で置換して２回洗浄した。ＸＲＰＤによる分析では、共結晶のみが存在することが確認された。このプロセスで記録された収率は８６％であった。この実施例の結晶化プロセスは、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｒｅａｃｔｏｒ Ｄｅｓｉｇｎの５００ｍＬ Ｄｏｕｂｌｅ Ｊ Ｒｅａｃｔｏｒデバイスを使用して行われた。
実施例４１−図１３７の状態図の準備
異なるバイアルを、様々な質量のＲ−ファソラセタム形態混合物、ＰＡＢＡおよび酢酸エチルで調製した。磁石を各バイアルに入れ、バイアルを閉じ、室温で１時間放置した。この１時間の保持後、各バイアルに、約７０．０１ｍｇのＲ−ファソラセタム一水和物形態Ｉと約４４．９５ｍｇのＰＡＢＡを３０Ｈｚで９０分間粉砕して作られたＲ−ファソラセタム：ＰＡＢＡの共結晶シードを播種した。バイアルには、Ｒ−ファソラセタム形態混合物とＰＡＢＡも播種した。次に、サンプルを室温でさらに４８時間、磁気撹拌下に置いた。その後、液相をＨＰＬＣおよび固相（ろ過後に得られた）を用いてＸＲＰＤで分析した。データは図１３７の三元状態図にプロットされ、図１３７の線はデータに基づくガイドラインとして描かれた。
実施例４２−ファソラセタムと尿素の共結晶（形態Ｂ）スケールアップ
１５００．６ｇの形態ＩのＲ−ファソラセタム一水和物を５．２６リットルの酢酸エチル（約０．０１％の含水量）が入った容器に入れ、約４０℃に加熱してオレンジ褐色の溶液を形成した。溶液を１ミクロンのフィルターでポリッシュろ過し、ろ液を反応器に真空移送した。ろ液を単一の反応器に合わせ、すすぎとして０．６０Ｌの温かい酢酸エチルを使用し、約５０℃に加熱し、溶液を撹拌した。２０４グラムの尿素（０．４８５当量）を反応器に仕込んだ。約３０分後、２０４．２グラムの尿素（０．４８６当量）を加え、１５分間保持した。以前に調製した形態Ｂの種７４．８グラムを、５１℃から５２℃の範囲の温度に約２時間保持した反応器に加え、その後１４時間で約−１４℃に冷却し、約−１０℃で６時間保持した。固体をろ過により単離し、酢酸エチルで洗浄した。真空オーブン乾燥に続いて、１７４９．８グラムの質量を有するオレンジ色の色合いを有する形態Ｂが調製された。形態Ｂは、ＤＳＣおよびＸＲＰＤによって検証された。オレンジの色合いは、微量の不純物によるものと考えられている。不純物はＸＲＰＤでは検出されず、形態Ｂが確認された。

Claims (371)

  1. ファソラセタムおよびコフォーマーの共結晶であって、前記コフォーマーが酒石酸ではない、共結晶。
  2. 請求項１記載の共結晶において、前記コフォーマーが有機化合物であり、および、−ＮＨ２、−ＮＯ２、アルキル、またはカルボニル含有部分から選択される少なくとも１つの部分を含む、共結晶。
  3. 請求項１または２記載の共結晶において、前記ファソラセタムはＲ−ファソラセタムである、共結晶。
  4. ファソラセタムおよびコフォーマーを有する結晶性化合物であって、前記コフォーマーは芳香族化合物である、結晶性化合物。
  5. Ｒ−ファソラセタムおよびコフォーマーを有する結晶性化合物であって、前記コフォーマーは芳香族化合物である、結晶性化合物。
  6. 請求項４または５記載の結晶性化合物において、前記結晶性化合物は共結晶である、結晶性化合物。
  7. ファソラセタムおよびコフォーマーの共結晶において、前記コフォーマーは芳香族化合物である、共結晶。
  8. Ｒ−ファソラセタムおよびコフォーマーの共結晶において、前記コフォーマーは芳香族化合物である、共結晶。
  9. 請求項７または８記載の共結晶において、前記芳香族化合物が少なくとも１つの置換基を有する、共結晶。
  10. 請求項９記載の共結晶において、前記置換基の少なくとも１つは、−ＯＨ、−ＮＨ２、アルキル、−ＮＯ２、およびカルボニル含有部分から選択される、共結晶。
  11. 請求項１０記載の共結晶において、前記カルボニル含有部分は有機酸部分である、共結晶。
  12. 請求項１１記載の共結晶において、前記有機酸部分は、Ｃ１〜Ｃ４有機酸から選択される、共結晶。
  13. 請求項１２記載の共結晶において、前記有機酸部分は、−ＣＯＯＨである、共結晶。
  14. 請求項１０記載の共結晶において、前記置換基の少なくとも１つは、−ＯＨである、共結晶。
  15. 請求項１０記載の共結晶において、前記置換基の少なくとも１つは、エステルおよびアルキル部分から選択される、共結晶。
  16. 請求項１５記載の共結晶において、前記エステルは、Ｃ１〜Ｃ５エステルから選択される、共結晶。
  17. 請求項９〜１６のいずれか１つに記載の共結晶において、前記芳香族化合物は２つの置換基を有する、共結晶。
  18. 請求項９〜１６のいずれか１つに記載の共結晶において、前記芳香族化合物は３つの置換基を有する、共結晶。
  19. 請求項９〜１６のいずれか１つに記載の共結晶において、前記芳香族化合物は４つの置換基を有する、共結晶。
  20. 請求項１７記載の共結晶において、２つの置換基があり、各置換基は、−ＯＨ、−ＮＨ２、アルキル、有機酸、エステルおよび−ＮＯ２部分から独立して選択される、共結晶。
  21. 請求項２０記載の共結晶において、第１の置換基は有機酸であり、第２の置換基は、−ＯＨ、−ＮＨ２、アルキル、有機酸、エステルおよび−ＮＯ２部分から選択される、共結晶。
  22. 請求項２１記載の共結晶において、前記第２の置換基は、−ＮＨ２部分である、共結晶。
  23. 請求項２２記載の共結晶において、前記−ＮＨ２部分および前記有機酸部分は、互いにオルトである、共結晶。
  24. 請求項２２記載の共結晶において、前記−ＮＨ２部分および前記有機酸部分は、互いにメタである、共結晶。
  25. 請求項２２記載の共結晶において、前記−ＮＨ２部分および前記有機酸部分は、互いにパラである、共結晶。
  26. 請求項２１記載の共結晶において、前記第２の置換基は、−ＮＯ２部分である、共結晶。
  27. 請求項２６記載の共結晶において、前記−ＮＯ２部分および前記有機酸部分は、互いにオルトである、共結晶。
  28. 請求項２６記載の共結晶において、前記−ＮＯ２部分および前記有機酸部分は、互いにメタである、共結晶。
  29. 請求項２６記載の共結晶において、前記−ＮＯ２部分および前記有機酸部分は、互いにパラである、共結晶。
  30. 請求項２１記載の共結晶において、前記第２の置換基は、−ＯＨ部分である、共結晶。
  31. 請求項３０記載の共結晶において、前記−ＯＨ部分および前記有機酸部分は、互いにオルトである、共結晶。
  32. 請求項３０記載の共結晶において、前記−ＯＨ部分および前記有機酸部分は、互いにメタである、共結晶。
  33. 請求項３０記載の共結晶において、前記−ＯＨ部分および前記有機酸部分は、互いにパラである、共結晶。
  34. 請求項２１記載の共結晶において、前記第２の置換基は、アルキル部分である、共結晶。
  35. 請求項３４記載の共結晶において、前記アルキル部分および前記有機酸部分は、互いにオルトである、共結晶。
  36. 請求項３４記載の共結晶において、前記アルキル部分および前記有機酸部分は、互いにメタである、共結晶。
  37. 請求項３４記載の共結晶において、前記アルキル部分および前記有機酸部分は、互いにパラある、共結晶。
  38. 請求項２１記載の共結晶において、前記第２の置換基は、有機酸部分である、共結晶。
  39. 請求項３８記載の共結晶において、前記２つの有機酸部分は、互いにオルトである、共結晶。
  40. 請求項３８記載の共結晶において、前記２つの有機酸部分は、互いにメタである、共結晶。
  41. 請求項３８記載の共結晶において、前記２つの有機酸部分は、互いにパラである、共結晶。
  42. 請求項２１記載の共結晶において、前記第２の置換基は、エステル部分である、共結晶。
  43. 請求項４２記載の共結晶において、前記エステル部分および前記有機酸部分は、互いにオルトである、共結晶。
  44. 請求項４２記載の共結晶において、前記エステル部分および前記有機酸部分は、互いにメタである、共結晶。
  45. 請求項４２記載の共結晶において、前記エステル部分および前記有機酸部分は、互いにパラである、共結晶。
  46. 請求項１８記載の共結晶において、３つの置換基があり、各置換基は、−ＯＨ、−ＮＨ２、アルキル、有機酸、エステルおよび−ＮＯ２部分から独立して選択される、共結晶。
  47. 請求項４６記載の共結晶において、第１の置換基は、−ＯＨである、共結晶。
  48. 請求項４７記載の共結晶において、第２および第３の置換基は、−ＯＨである、共結晶。
  49. 請求項４６記載の共結晶において、前記第１の置換基は、有機酸部分である、共結晶。
  50. 請求項４９記載の共結晶において、第２および第３の置換基は、有機酸部分である、共結晶。
  51. 請求項４９〜５０のいずれか１つに記載の共結晶において、前記有機酸部分は、−ＣＯＯＨである、共結晶。
  52. 請求項１９記載の共結晶において、４つの置換基があり、各置換基は、−ＯＨ、−ＮＨ２、アルキル、有機酸、エステルおよび−ＮＯ２部分から独立して選択される、共結晶。
  53. 請求項５２記載の共結晶において、第１の置換基はエステル部分または有機酸部分である、共結晶。
  54. 請求項５３記載の共結晶において、前記エステルはメチルエステルである、共結晶。
  55. 請求項５３記載の共結晶において、前記エステルはエチルエステルである、共結晶。
  56. 請求項５３〜５５のいずれか１つに記載の共結晶において、第２の置換基は、−ＯＨ部分である、共結晶。
  57. 請求項５３〜５５のいずれか１つに記載の共結晶において、第２、第３および第４の置換基はそれぞれ、−ＯＨ部分である、共結晶。
  58. 請求項７〜２２のいずれか１つに記載の共結晶において、前記芳香族化合物は、多環式である、共結晶。
  59. 請求項２６、３０、３４、４２、４６および４９〜５７のいずれか１つに記載の共結晶において、前記芳香族化合物は、多環式である、共結晶。
  60. 請求項５８〜５９のいずれか１つに記載の共結晶において、前記多環式芳香族化合物は２つの六員環である、共結晶。
  61. 請求項５８〜５９のいずれか１つに記載の共結晶において、前記多環式芳香族化合物は、六員環および五員環である、共結晶。
  62. 請求項７〜６１のいずれか１つに記載の共結晶において、前記芳香族化合物の環原子がすべて炭素である、共結晶。
  63. 請求項７〜６１のいずれか１つに記載の共結晶において、前記芳香族化合物の少なくとも１つの環原子は炭素ではない、共結晶。
  64. 請求項６３記載の共結晶において、少なくとも１つの還原子は窒素である、共結晶。
  65. 請求項５８〜５９のいずれか１つに記載の共結晶において、前記多環式芳香族化合物上に１つの置換基がある、共結晶。
  66. 請求項６５記載の共結晶において、前記置換基はＣ１〜Ｃ４有機酸部分から選択される、共結晶。
  67. 請求項６６記載の共結晶において、前記酸はＣ２酸部分である、共結晶。
  68. 請求項４〜５のいずれか１つに記載の結晶性化合物において、前記芳香族化合物は置換されている、結晶性化合物。
  69. 請求項６８記載の結晶性化合物において、少なくとも１つの置換基がある、結晶性化合物。
  70. 請求項６９記載の結晶性化合物において、前記置換基の少なくとも１つは、−ＯＨ、−ＮＨ２、アルキル、−ＮＯ２、およびカルボニル含有部分から選択される、結晶性化合物。
  71. 請求項７０記載の結晶性化合物において、前記置換基の少なくとも１つは、有機酸部分である、結晶性化合物。
  72. 請求項７１記載の結晶性化合物において、前記有機酸は、Ｃ１〜Ｃ４有機酸部分から選択される、結晶性化合物。
  73. 請求項７２記載の結晶性化合物において、前記有機酸部分は、−ＣＯＯＨである、結晶性化合物。
  74. 請求項７０記載の結晶性化合物において、前記置換基の少なくとも１つは、−ＯＨ部分である、結晶性化合物。
  75. 請求項７０記載の結晶性化合物において、前記置換基の少なくとも１つは、エステルおよびアルキル部分から選択される、結晶性化合物。
  76. 請求項７５記載の結晶性化合物において、前記エステルは、Ｃ１〜Ｃ４エステルから選択される、化合物。
  77. 請求項６９〜７６のいずれか１つに記載の結晶性化合物において、前記芳香族化合物は２つの置換基を有する、結晶性化合物。
  78. 請求項６９〜７６のいずれか１つに記載の結晶性化合物において、前記芳香族化合物は３つの置換基を有する、結晶性化合物。
  79. 請求項６９〜７６のいずれか１つに記載の結晶性化合物において、前記芳香族化合物は４つの置換基を有する、結晶性化合物。
  80. 請求項７７記載の結晶性化合物において、２つの置換基があり、各置換基は、−ＯＨ、−ＮＨ２、アルキル、有機酸、エステルおよび−ＮＯ２部分から独立して選択される、結晶性化合物。
  81. 請求項８０記載の結晶性化合物において、第１の置換基は有機酸であり、第２の置換基は、−ＯＨ、−ＮＨ２、アルキル、有機酸、エステルおよび−ＮＯ２部分から選択される、結晶性化合物。
  82. 請求項８１記載の結晶性化合物において、前記第２の置換基は、−ＮＨ２部分である、結晶性化合物。
  83. 請求項８０記載の結晶性化合物において、前記−ＮＨ２部分および前記有機酸部分は、互いにオルトである、結晶性化合物。
  84. 請求項８０記載の結晶性化合物において、前記−ＮＨ２部分および前記有機酸部分は、互いにメタである、結晶性化合物。
  85. 請求項８０記載の結晶性化合物において、前記−ＮＨ２部分および前記有機酸部分は、互いにパラである、結晶性化合物。
  86. 請求項８１記載の結晶性化合物において、前記第２の置換基は、−ＮＯ２部分である、結晶性化合物。
  87. 請求項８６記載の結晶性化合物において、前記−ＮＯ２部分および前記有機酸部分は、互いにオルトである、結晶性化合物。
  88. 請求項８６記載の結晶性化合物において、前記−ＮＯ２部分および前記有機酸部分は、互いにメタである、結晶性化合物。
  89. 請求項８６記載の結晶性化合物において、前記−ＮＯ２部分および前記有機酸部分は、互いにパラである、結晶性化合物。
  90. 請求項８１記載の結晶性化合物において、前記第２の置換基は、−ＯＨ部分である、結晶性化合物。
  91. 請求項９０記載の結晶性化合物において、前記−ＯＨ部分および前記有機酸部分は、互いにオルトである、結晶性化合物。
  92. 請求項９０記載の結晶性化合物において、前記−ＯＨ部分および前記有機酸部分は、互いにメタである、結晶性化合物。
  93. 請求項９０記載の結晶性化合物において、前記−ＯＨ部分および前記有機酸部分は、互いにパラである、結晶性化合物。
  94. 請求項８１記載の結晶性化合物において、前記第２の置換基は、アルキル部分である、結晶性化合物。
  95. 請求項９４記載の結晶性化合物において、前記アルキル部分および前記有機酸部分は、互いにオルトである、結晶性化合物。
  96. 請求項９４記載の結晶性化合物において、前記アルキル部分および前記有機酸部分は、互いにメタである、結晶性化合物。
  97. 請求項９４記載の結晶性化合物において、前記アルキル部分および前記有機酸部分は、互いにパラである、結晶性化合物。
  98. 請求項８１記載の結晶性化合物において、前記第２の置換基は、有機酸部分である、結晶性化合物。
  99. 請求項９８記載の結晶性化合物において、前記２つの有機酸部分は、互いにオルトである、結晶性化合物。
  100. 請求項９８記載の結晶性化合物において、前記２つの有機酸部分は、互いにメタである、結晶性化合物。
  101. 請求項９８記載の結晶性化合物において、前記２つの有機酸部分は、互いにパラである、結晶性化合物。
  102. 請求項８１記載の結晶性化合物において、前記第２の置換基は、エステル部分である、結晶性化合物。
  103. 請求項１０２記載の結晶性化合物において、前記エステル部分および前記有機酸部分は、互いにオルトである、結晶性化合物。
  104. 請求項１０２記載の結晶性化合物において、前記エステル部分および前記有機酸部分は、互いにメタである、結晶性化合物。
  105. 請求項１０２記載の結晶性化合物において、前記エステル部分および前記有機酸部分は、互いにパラである、結晶性化合物。
  106. 請求項７７〜７８のいずれか１つに記載の結晶性化合物において、３つの置換基があり、各置換基は、−ＯＨ、−ＮＨ２、アルキル、有機酸、エステルおよび−ＮＯ２部分から独立して選択される、結晶性化合物。
  107. 請求項１０６記載の結晶性化合物において、第１の置換基は、−ＯＨ部分である、結晶性化合物。
  108. 請求項１０７記載の結晶性化合物において、第２および第３の置換基は、−ＯＨ部分である、結晶性化合物。
  109. 請求項１０６記載の結晶性化合物において、第１の置換基は、有機酸部分である、結晶性化合物。
  110. 請求項１０６記載の結晶性化合物において、第２および第３の置換基は、有機酸部分である、結晶性化合物。
  111. 請求項１０９〜１１０のいずれか１つに記載の結晶性化合物において、前記有機酸部分は、−ＣＯＯＨである、結晶性化合物。
  112. 請求項７７〜７９のいずれか１つに記載の結晶性化合物において、４つの置換基があり、各置換基は、−ＯＨ、−ＮＨ２、アルキル、有機酸、エステルおよび−ＮＯ２部分から独立して選択される、結晶性化合物。
  113. 請求項１１２記載の結晶性化合物において、第１の置換基は、エステルである、結晶性化合物。
  114. 請求項１１３記載の結晶性化合物において、前記エステルはメチルエステルである、結晶性化合物。
  115. 請求項１１３記載の結晶性化合物において、前記エステルはエチルエステルである、結晶性化合物。
  116. 請求項１１３〜１１５のいずれか１つに記載の結晶性化合物において、第２の置換基は、−ＯＨ部分である、結晶性化合物。
  117. 請求項１１３〜１１５のいずれか１つに記載の結晶性化合物において、第２、第３および第４の置換基はそれぞれ−ＯＨ部分である、結晶性化合物。
  118. 請求項４〜５のいずれか１つに記載の結晶性化合物において、前記芳香族化合物は、多環式である、結晶性化合物。
  119. 請求項６８〜９０のいずれか１つに記載の結晶性化合物において、前記芳香族化合物は、多環式である、結晶性化合物。
  120. 請求項１１８〜１１９のいずれか１つに記載の結晶性化合物において、前記多環式芳香族は２つの六員環である、結晶性化合物。
  121. 請求項１１８〜１１９のいずれか１つに記載の結晶性化合物において、前記多環式芳香族は六員環および五員環である、結晶性化合物。
  122. 請求項４〜５または６８〜１２１のいずれか１つに記載の結晶性化合物において、前記芳香族化合物の環原子がすべて炭素である、結晶性化合物。
  123. 請求項４〜５または６８〜１２１のいずれか１つに記載の結晶性化合物において、少なくとも１つの環原子は炭素ではない、結晶性化合物。
  124. 請求項１２３記載の結晶性化合物において、少なくとも１つの還原子は窒素である、結晶性化合物。
  125. 請求項１１８〜１２４のいずれか１つに記載の結晶性化合物において、前記多環式芳香族化合物上に１つの置換基がある、結晶性化合物。
  126. 請求項１２５記載の結晶性化合物において、前記置換基はＣ１〜Ｃ４有機酸部分から選択される、結晶性化合物。
  127. 請求項１２６記載の結晶性化合物において、前記有機酸部分はＣ２酸である、結晶性化合物。
  128. ファソラセタムおよび４−アミノ安息香酸を有する結晶性化合物。
  129. 請求項１２８記載の結晶性化合物において、前記ファソラセタムは、Ｒ−ファソラセタムである、結晶性化合物。
  130. ファソラセタムおよび４−アミノ安息香酸の共結晶。
  131. Ｒ−ファソラセタムおよび４−アミノ安息香酸の共結晶。
  132. 請求項１３０の共結晶において、前記ファソラセタムと前記４−アミノ安息香酸の化学量論比が約１：１である、共結晶。
  133. 請求項１３０記載の共結晶において、前記共結晶の単位格子中の前記ファソラセタムと前記４−アミノ安息香酸のモル比が１：１である、共結晶。
  134. 請求項１３１記載の共結晶において、前記Ｒ−ファソラセタムと前記４−アミノ安息香酸の化学量論比が約１：１である、共結晶。
  135. 請求項１３１記載の共結晶において、前記共結晶の単位格子中の前記Ｒ−ファソラセタムと前記４−アミノ安息香酸のモル比が１：１である、共結晶。
  136. 請求項１３１、または１３４〜１３５のいずれか１つに記載の共結晶であって、前記共結晶は、約６．５°２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する、共結晶。
  137. 請求項１３１、または１３４〜１３５のいずれか１つに記載の共結晶であって、前記共結晶は、約１０．５°２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する、共結晶。
  138. 請求項１３１、または１３４〜１３５のいずれか１つに記載の共結晶であって、前記共結晶は、約１１．３°２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する、共結晶。
  139. 請求項１３１、または１３４〜１３５のいずれか１つに記載の共結晶であって、前記共結晶は、約１２．０°２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する、共結晶。
  140. 請求項１３１、または１３４〜１３５のいずれか１つに記載の共結晶であって、前記共結晶は、約６．５°２θ、約１０．５°２θ、約１１．３°２θおよび約１２．０°２θのピークから選択される１つ以上のピークを有する粉末Ｘ線回折を有する、共結晶。
  141. 請求項１３１、または１３４〜１３５のいずれか１つに記載の共結晶であって、前記共結晶は、約６．５°２θ、約１０．５°２θ、約１１．３°２θ、約１２．０°２θ、約１３．４°２θ、約１３．７°２θ、約１７．４°２θ、約１８．１°２θ、約１８．７°２θ、約１９．６°２θ、約２０．６°２θ、約２１．１°２θ、約２１．４°２θ、約２２．８°２θ、約２３．２°２θおよび約２３．７°２θのピークから選択される１つ以上のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する、共結晶。
  142. 請求項１３１または１３４〜１３５のいずれか１つに記載の共結晶であって、前記共結晶が、約１１４℃の融点温度を有する、共結晶。
  143. 請求項１４２記載の共結晶において、開始融点温度は示差走査熱量測定により測定される、共結晶。
  144. 請求項１３１または１３４〜１３５のいずれか１つに記載の共結晶であって、前記共結晶は、約６．５°２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有するものであり、約１１４℃の開始融点温度を有する、共結晶。
  145. 請求項１３１または１３４〜１３５のいずれか１つに記載の共結晶であって、前記共結晶は、約１０．５°２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有し、約１１４℃の開始融点温度を有する、共結晶。
  146. 請求項１３１または１３４〜１３５のいずれか１つに記載の共結晶であって、前記共結晶は、約１１．３°２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有し、約１１４℃の開始融点温度を有する、共結晶。
  147. 請求項１３１または１３４〜１３５のいずれか１つに記載の共結晶であって、前記共結晶は、約１２．０°２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有し、約１１４℃の開始融点温度を有する、共結晶。
  148. 請求項１３１または１３４〜１３５のいずれか１つに記載の共結晶であって、前記共結晶は、約６．５°２θ、約１０．５°２θ、約１１．３°２θまたは約１２．０°２θに１つ以上のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有し、約１１４℃の開始融点温度を有する、共結晶。
  149. 請求項１３１または１３４〜１３５のいずれか１つに記載の共結晶であって、前記共結晶は、約６．５°２θ、約１０．５°２θ、約１１．３°２θ、約１２．０°２θ、約１３．４°２θ、約１３．７°２θ、約１７．４°２θ、約１８．１°２θ、約１８．７°２θ、約１９．６°２θ、約２０．６°２θ、約２１．１°２θ、約２１．４°２θ、約２２．８°２θ、約２３．２°２θおよび約２３．７°２θのピークから選択される１つ以上のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有し、約１１４℃の開始融点温度を有する、共結晶。
  150. 請求項１３１または１３４〜１３５のいずれか１つに記載の共結晶であって、前記共結晶は、図１のものと実質的に同じＸ線粉末回折図を有する、共結晶。
  151. 請求項１３１または１３４〜１３５のいずれか１つに記載の共結晶において、示差走査熱量測定サーモグラムが図４のものと実質的に同じである、共結晶。
  152. 請求項１３０記載の共結晶において、前記ファソラセタムはＳ−ファソラセタムである、共結晶。
  153. ファソラセタムおよび４−アミノ安息香酸の共結晶と、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤とを有する、医薬組成物。
  154. 請求項１５３記載の医薬組成物において、前記ファソラセタムはＲ−ファソラセタムである、医薬組成物。
  155. 請求項１５３記載の医薬組成物において、前記医薬組成物は、約６．５°２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する、医薬組成物。
  156. 請求項１５４記載の医薬組成物において、粉末Ｘ線回折パターンは、約６．５°２θ、約１０．５°２θ、約１１．３°２θ、約１２．０°２θ、約１３．４°２θ、約１３．７°２θ、約１７．４°２θ、約１８．１°２θ、約１８．７°２θ、約１９．６°２θ、約２０．６°２θ、約２１．１°２θ、約２１．４°２θ、約２２．８°２θ、約２３．２°２θおよび約２３．７°２θのピークから選択される１つ以上のピークを有するものである、医薬組成物。
  157. 請求項１５４記載の医薬組成物において、前記Ｒ−ファソラセタム共結晶が、約１１４℃の開始融点温度を有する、医薬組成物。
  158. ファソラセタムおよびトリメシン酸を有する結晶性化合物。
  159. 請求項１５８記載の結晶性化合物において、前記ファソラセタムはＲ−ファソラセタムである、結晶性化合物。
  160. ファソラセタムおよびトリメシン酸の共結晶。
  161. Ｒ−ファソラセタムおよびトリメシン酸の共結晶。
  162. 請求項１６０記載の共結晶において、前記ファソラセタムと前記トリメシン酸の化学量論比が約１：１である、共結晶。
  163. 請求項１６０記載の共結晶において、前記共結晶の単位格子中の前記ファソラセタムと前記トリメシン酸のモル比が１：１である、共結晶。
  164. 請求項１６１記載の共結晶において、前記Ｒ−ファソラセタムと前記トリメシン酸の化学量論比が約１：１である、共結晶。
  165. 請求項１６１記載の共結晶において、前記共結晶の単位格子中の前記Ｒ−ファソラセタムと前記トリメシン酸のモル比が１：１である、共結晶。
  166. 請求項１６１または１６４〜１６５のいずれか１つに記載の共結晶であって、前記共結晶は、約９．７°２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する、共結晶。
  167. 請求項１６１または１６４〜１６５のいずれか１つに記載の共結晶であって、前記共結晶は、約９．７°２θ、約１０．９°２θ、約１１．４°２θ、約１４．６°２θ、約１６．５°２θ、約１７．５°２θ、約１８．６°２θ、約１９．４°２θ、約１９．８°２θ、約２１．８°２θ、約２３．５°２θ、約２６．７°２θ、および約２７．３°２θのピークから選択される１つ以上のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する、共結晶。
  168. 請求項１６１または１６４〜１６５のいずれか１つに記載の共結晶であって、前記共結晶が、約９６℃の開始融点温度を有する、共結晶。
  169. 請求項１６８の共結晶であって、前記共結晶は、約９．７°２θ、約１０．９°２θ、約１１．４°２θ、約１４．６°２θ、約１６．５°２θ、約１７．５°２θ、約１８．６°２θ、約１９．４°２θ、約１９．８°２θ、約２１．８°２θ、約２３．５°２θ、約２６．７°２θ、および約２７．３°２θのピークから選択される１つ以上のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する、共結晶。
  170. 請求項１６１または１６４〜１６５のいずれか１つに記載の共結晶であって、前記共結晶は、図５１のものと実質的に同じＸ線粉末回折図を有する、共結晶。
  171. 請求項１６１または１６４〜１６５のいずれか１つに記載の共結晶であって、前記共結晶は、図５４のものと実質的に同じＤＳＣサーモグラムを有する、共結晶。
  172. Ｒ−ファソラセタムおよびＲ−イブプロフェンを有する結晶性化合物。
  173. Ｒ−ファソラセタムおよびＲ−イブプロフェンの共結晶。
  174. 請求項１７３記載の共結晶において、前記Ｒ−ファソラセタムと前記Ｒ−イブプロフェンの化学量論比が約１：１である、共結晶。
  175. 請求項１７３記載の共結晶において、前記共結晶の単位格子中の前記ファソラセタムと前記Ｒ−イブプロフェンのモル比が１：１である、共結晶。
  176. 請求項１７３〜１７５のいずれか１つに記載の共結晶であって、前記共結晶は、約５．６°２θ、約１０．５°２θ、約１１．２°２θ、約１２．３°２θ、約１７．４°２θ、約２０．１°２θ、および約２０．６°２θのピークから選択される１つ以上のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する、共結晶。
  177. 請求項１７３〜１７５のいずれか１つに記載の共結晶であって、前記共結晶が約１１５℃の開始融点温度を有する、共結晶。
  178. 請求項１７６記載の共結晶であって、前記共結晶が約１１５℃の開始融点温度を有する、共結晶。
  179. 請求項１７３〜１７５のいずれか１つに記載の共結晶であって、図５７のものと実質的に同じＸ線粉末回折図を有する、共結晶。
  180. 請求項１７３〜１７５のいずれか１つに記載の共結晶であって、図６１のものと実質的に同じＤＳＣサーモグラムを有する、共結晶。
  181. ファソラセタムおよびフロログルシノールを有する結晶性化合物。
  182. 請求項１８１記載の結晶性化合物において、前記ファソラセタムはＲ−ファソラセタムである、結晶性化合物。
  183. ファソラセタムおよびフロログルシノールの一水和物共結晶。
  184. Ｒ−ファソラセタムおよびフロログルシノールの一水和物共結晶。
  185. 請求項１８３記載の共結晶において、前記ファソラセタム対前記フロログルシノール対水の化学量論比が約１：１：１である、共結晶。
  186. 請求項１８３記載の共結晶において、前記共結晶の単位格子中の前記ファソラセタム対前記フロログルシノール対水のモル比が１：１：１である、共結晶。
  187. 請求項１８４記載の共結晶において、前記Ｒ−ファソラセタムと前記フロログルシノールの化学量論比が約１：１である、共結晶。
  188. 請求項１８４記載の共結晶において、前記共結晶の単位格子中の前記ファソラセタムと前記フロログルシノールのモル比が１：１である、共結晶。
  189. 請求項１８４または１８７〜１８８のいずれか１つに記載の共結晶であって、前記共結晶は、約６．９°２θ、約１０．３°２θ、約１５．３°２θ、約１６．２°２θ、約１７．３°２θ、約２１．６°２θ、約２２．６°２θ、および約２５．３°２θのピークから選択される１つ以上のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する、共結晶。
  190. 請求項１８４または１８７〜１８８のいずれか１つに記載の共結晶であって、前記共結晶が、約５８℃の開始融点温度を有する、共結晶。
  191. 請求項１８９記載の共結晶であって、約５８℃の開始融点温度を有する、共結晶。
  192. 請求項１８４または１８７〜１８８のいずれか１つに記載の共結晶であって、図７２のものと実質的に同じＸ線粉末回折図を有する、共結晶。
  193. ファソラセタムおよび３，４，５−トリヒドロキシ安息香酸メチルを有する結晶性化合物。
  194. 請求項１９３記載の結晶性化合物において、前記ファソラセタムはＲ−ファソラセタムである、結晶性化合物。
  195. ファソラセタムおよび３，４，５−トリヒドロキシ安息香酸メチルの一水和物共結晶。
  196. Ｒ−ファソラセタムおよび３，４，５−トリヒドロキシ安息香酸メチルの一水和物共結晶。
  197. 請求項１９５記載の共結晶において、前記ファソラセタムと前記３，４，５−トリヒドロキシ安息香酸メチルの化学量論比が約１：１である、共結晶。
  198. 請求項１９５記載の共結晶において、前記共結晶の単位格子中の前記ファソラセタムと前記３，４，５−トリヒドロキシ安息香酸メチルのモル比が１：１である、共結晶。
  199. 請求項１９６記載の共結晶において、前記Ｒ−ファソラセタムと前記３，４，５−トリヒドロキシ安息香酸メチルの化学量論比が約１：１である、共結晶。
  200. 請求項１９６記載の共結晶において、前記共結晶の単位格子中の前記Ｒ−ファソラセタムと前記３，４，５−トリヒドロキシ安息香酸メチルのモル比が１：１である、共結晶。
  201. 請求項１９６または１９９〜２００のいずれか１つに記載の共結晶であって、前記共結晶は、約５．７°２θ、約１０．６°２θ、約１１．３°２θ、約１２．７°２θ、約１６．６°２θ、約１８．９°２θ、約２０．６°２θ、約２４．３°２θ、および約２５．０°２θのピークから選択される１つ以上のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する、共結晶。
  202. 請求項１９６または１９９〜２００のいずれか１つに記載の共結晶であって、前記共結晶は、図７５のものと実質的に同じＸ線粉末回折図を有する、共結晶。
  203. ファソラセタムおよび没食子酸エチルを有する結晶性化合物。
  204. 請求項２０３記載の結晶性化合物であって、前記ファソラセタムはＲ−ファソラセタムである、結晶性化合物。
  205. ファソラセタムおよび没食子酸エチルの共結晶。
  206. Ｒ−ファソラセタムおよび没食子酸エチルの共結晶。
  207. 請求項２０５記載の共結晶において、前記ファソラセタムと前記没食子酸エチルの化学量論比が約１：１または約１：２である、共結晶。
  208. 請求項２０５記載の共結晶において、前記共結晶の単位格子中の前記ファソラセタムと前記没食子酸エチルのモル比が１：１または１：２である、共結晶。
  209. 請求項２０６記載の共結晶において、前記Ｒ−ファソラセタムと前記没食子酸エチルの化学量論比が約１：１または約１：２である、共結晶。
  210. 請求項２０６記載の共結晶において、前記共結晶の単位格子中の前記Ｒ−ファソラセタムと前記没食子酸エチルのモル比が１：１または１：２である、共結晶。
  211. 請求項２０６または２０９〜２１０のいずれか１つに記載の共結晶であって、前記共結晶は、約５．８°２θ、約１１．３°２θ、約１２．４°２θ、約１５．５°２θ、約１５．８°２θ、約１８．２°２θ、約１９．４°２θ、約２２．０°２θ、および約２４．８°２θのピークから選択される１つ以上のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有し、単位格子中の前記Ｒ−ファソラセタムと前記没食子酸エチルのモル比が１：１であるか、または、前記Ｒ−ファソラセタムと前記没食子酸エチルの化学量論比が約１：１である、共結晶。
  212. 請求項２１１記載の共結晶において、前記共結晶の単位格子中の前記Ｒ−ファソラセタムと前記没食子酸エチルのモル比が１：１である、共結晶。
  213. 請求項２１１記載の共結晶であって、前記共結晶が約１１２℃の開始融点温度を有する、共結晶。
  214. 請求項２１２記載の共結晶であって、前記共結晶が約１１２℃の開始融点温度を有する、共結晶。
  215. 請求項２０６記載の共結晶であって、前記共結晶は、約５．８°２θ、約７．２°２θ、約１４．８°２θ、約２０．４°２θ、約２１．９°２θ、および約２３．５°２θのピークから選択される１つ以上のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有し、前記共結晶の単位格子中の前記Ｒ−ファソラセタムと前記没食子酸エチルのモル比が１：２である、共結晶。
  216. 請求項２０６記載の共結晶であって、前記共結晶は、約５．８°２θ、約７．２°２θ、約１４．８°２θ、約２０．４°２θ、約２１．９°２θ、および約２３．５°２θのピークから選択される１つ以上のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有し、前記Ｒ−ファソラセタムと前記没食子酸エチルの化学量論比が約１：２である、共結晶。
  217. ファソラセタムと没食子酸エチルの化学量論比が約１：２である、二水和物共結晶。
  218. 共結晶の単位格子中のファソラセタムと没食子酸エチルのモル比が１：２である、二水和物共結晶。
  219. 請求項２１７〜２１８のいずれか１つに記載の二水和物共結晶であって、前記共結晶は、約８．８°２θ、約１１．２°２θ、約１９．４°２θ、約１９．９°２θおよび約２４．１°２θのピークから選択される１つ以上のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する、共結晶。
  220. 請求項２１７〜２１９のいずれか１つに記載の共結晶であって、前記共結晶が、ＤＳＣによって測定される約１０６℃の開始融点温度を有する、共結晶。
  221. 請求項２０６または２０９〜２１０のいずれか１つに記載の共結晶であって、前記共結晶は、図７９のものと実質的に同じＸ線粉末回折図を有する、共結晶。
  222. 請求項２０６または２０９〜２１０のいずれか１つに記載の共結晶であって、前記共結晶は、図８６のものと実質的に同じＸ線粉末回折図を有する、共結晶。
  223. 請求項２１７〜２１８のいずれか１つに記載の共結晶であって、前記共結晶は、図８８のものと実質的に同じＸ線粉末回折図を有する、共結晶。
  224. 請求項２１７〜２１８のいずれか１つに記載の共結晶において、前記ファソラセタムはＲ−ファソラセタムである、共結晶。
  225. ファソラセタムおよびフタル酸を有する結晶性化合物。
  226. 請求項２２５記載の結晶性化合物において、前記ファソラセタムはＲ−ファソラセタムである、結晶性化合物。
  227. ファソラセタムおよびフタル酸の共結晶。
  228. Ｒ−ファソラセタムおよびフタル酸の共結晶。
  229. 請求項２２７記載の共結晶において、前記ファソラセタムと前記フタル酸の化学量論比が約１：１である、共結晶。
  230. 請求項２２７記載の共結晶において、前記共結晶の単位格子中の前記ファソラセタムと前記フタル酸のモル比が１：１である、共結晶。
  231. 請求項２２８記載の共結晶において、前記Ｒ−ファソラセタムと前記フタル酸の化学量論比が約１：１である、共結晶。
  232. 請求項２２８記載の共結晶において、前記共結晶の単位格子中の前記Ｒ−ファソラセタムと前記フタル酸のモル比が１：１である、共結晶。
  233. 請求項２２８または２３１〜２３２のいずれか１つに記載の共結晶であって、前記共結晶は、約６．１°２θ、約１２．４°２θ、約１５．１°２θ、約１５．８°２θ、約１８．１°２θ、約１９．９°２θ、および約２３．３°２θのピークから選択される１つ以上のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する、共結晶。
  234. 請求項２２８、または２３１〜２３２のいずれか１つに記載の共結晶であって、前記共結晶は、図６４のものと実質的に同じＸ線粉末回折図を有する、共結晶。
  235. ファソラセタムおよび６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸を有する結晶性化合物。
  236. 請求項２３５記載の結晶性化合物において、前記ファソラセタムはＲ−ファソラセタムである、結晶性化合物。
  237. ファソラセタムおよび６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸の共結晶。
  238. Ｒ−ファソラセタムおよび６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸の共結晶。
  239. 請求項２３８記載の共結晶であって、前記共結晶は、約１１．２°２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する、共結晶。
  240. 請求項２３８記載の共結晶であって、前記共結晶は、約１１．２°２θ、約１４．９°２θ、約１５．７°２θ、約２０．１°２θ、約２１．１°２θ、約２３．６°２θ、約２４．１°２θ、約２５．０°２θ、および約２５．５°２θのピークから選択される１つ以上のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する、共結晶。
  241. 請求項２３８〜２４０のいずれか１つに記載の共結晶であって、前記共結晶が約１２０℃の開始融点温度を有する、共結晶。
  242. 請求項２３８または２４１記載の共結晶であって、前記共結晶は、図９３のものと実質的に同じＸ線粉末回折図を有する、共結晶。
  243. 請求項２３８〜２４０または２４２のいずれか１つに記載の共結晶であって、前記共結晶は、図９７のものと実質的に同じＤＳＣサーモグラムを有する、共結晶。
  244. ファソラセタムおよび４−ニトロ安息香酸を有する結晶性化合物。
  245. 請求項２４４の結晶性化合物において、前記ファソラセタムはＲ−ファソラセタムである、結晶性化合物。
  246. ファソラセタムおよび４−ニトロ安息香酸の共結晶。
  247. Ｒ−ファソラセタムおよび４−ニトロ安息香酸の共結晶。
  248. 請求項２４６記載の共結晶において、前記ファソラセタムと前記４−ニトロ安息香酸の化学量論比が約１：２である、共結晶。
  249. 請求項２４６記載の共結晶において、前記共結晶の単位格子中の前記ファソラセタムと前記４−ニトロ安息香酸のモル比が１：２である、共結晶。
  250. 請求項２４７記載の共結晶において、前記Ｒ−ファソラセタムと前記４−ニトロ安息香酸の化学量論比が約１：２である、共結晶。
  251. 請求項２４７記載の共結晶において、前記共結晶の単位格子中の前記Ｒ−ファソラセタムと前記４−ニトロ安息香酸のモル比が１：２である、共結晶。
  252. 請求項２４７または２５０〜２５１のいずれか１つに記載の共結晶であって、前記共結晶は、約６．５°２θ、約６．７°２θ、約８．９°２θ、約１４．５°２θ、約１５．６°２θ、約１７．９°２θ、約１８．６°２θ、約１９．８°２θ、約２３．４°２θ、および約２６．４°２θのピークから選択される１つ以上のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する、共結晶。
  253. 請求項２４７または２５０〜２５１のいずれか１つに記載の共結晶において、前記共結晶は、図１００のものと実質的に同じＸ線粉末回折図を有する、共結晶。
  254. 請求項２４７または２５０〜２５３のいずれか１つに記載の共結晶であって、前記共結晶が約１４６℃の開始融点温度を有する、共結晶。
  255. 請求項２４７または２５０〜２５３のいずれか１つに記載の共結晶において、前記共結晶は、図１０５のものと実質的に同じＤＳＣサーモグラムを有する、共結晶。
  256. ファソラセタムおよび２−インドール−３−酢酸を有する結晶性化合物。
  257. 請求項２５６記載の結晶性化合物において、前記ファソラセタムはＲ−ファソラセタムである、結晶性化合物。
  258. ファソラセタムおよび２−インドール−３−酢酸の共結晶。
  259. Ｒ−ファソラセタムおよび２−インドール−３−酢酸の共結晶。
  260. 請求項２５９記載の共結晶であって、前記共結晶は、約１１．８°２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する、共結晶。
  261. 請求項２５９記載の共結晶であって、前記共結晶は、約５．３°２θ、約７．９°２θ、約１０．７°２θ、約１１．８°２θ、約１４．７°２θ、約１５．８°２θ、約１８．０°２θ、約２１．９°２θ、約２３．１°２θ、および約２３．５°２θのピークから選択される１つ以上のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する、共結晶。
  262. 請求項２５９〜２６１のいずれか１つに記載の共結晶であって、前記共結晶が約６９℃の開始融点温度を有する、共結晶。
  263. 請求項２５９記載の共結晶であって、前記共結晶は、図１０７のものと実質的に同じＸ線粉末回折図を有する、共結晶。
  264. 請求項２５９〜２６１または２６３のいずれか１つに記載の共結晶において、前記共結晶は、図１１１のものと実質的に同じＤＳＣサーモグラムを有する、共結晶。
  265. 請求項１記載の共結晶において、前記コフォーマーは非芳香族であり、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨのような有機酸、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１から選択される少なくとも１つの部分を含み、Ｒ１はアルキルであり、Ｘは窒素含有部分である、共結晶。
  266. 請求項２６５記載の共結晶において、前記Ｒ１はＣ１〜Ｃ１２アルキルである、共結晶。
  267. 請求項２６５または２６６の共結晶において、前記非芳香族コフォーマーは少なくとも１つのＮＨ２を含む、共結晶。
  268. 請求項２６５〜２６７のいずれか１つに記載の共結晶において、前記非芳香族コフォーマーは２つのＮＨ２部分を含む、共結晶。
  269. 請求項２６５〜２６８のいずれか１つに記載の共結晶において、前記ファソラセタムはＲ−ファソラセタムである、共結晶。
  270. 請求項１記載の共結晶において、前記コフォーマーは非芳香族であり、少なくとも１つの−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３部分を含み、Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、アルキル、置換アルキルおよびＣ１〜Ｃ５アルコールから独立して選択される、共結晶。
  271. 請求項２７０記載の共結晶において、前記コフォーマーが１つの−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３部分を含む、共結晶。
  272. 請求項２７０〜２７１のいずれか１つに記載の共結晶において、前記アルキルおよび置換アルキルはそれぞれ独立して１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２の炭素を含む、共結晶。
  273. 請求項２７２の共結晶において、前記置換アルキルはハロゲンまたはニトリルの少なくとも１つで置換されている、共結晶。
  274. 請求項２７３の共結晶において、前記ハロゲンは臭素である、共結晶。
  275. 請求項２７０〜２７４のいずれか１つに記載の共結晶において、前記アルコールはＣ２アルコールである、共結晶。
  276. 請求項２７０〜２７４のいずれか１つに記載の共結晶において、前記アルキルはＣ１１アルキルである、共結晶。
  277. 請求項１記載の共結晶において、前記コフォーマーは非芳香族であり、少なくとも１つの−Ｃ（Ｏ）ＮＸ部分を含み、式中、Ｘは＝Ｎ−Ｒ４であり、Ｒ４はカルボニル含有部分である、共結晶。
  278. 請求項２７７記載の共結晶において、前記カルボニル含有部分はアミドである、共結晶。
  279. 請求項２７０〜２７８のいずれか１つに記載の共結晶において、前記ファソラセタムはＲ−ファソラセタムである、共結晶。
  280. ファソラセタムおよび尿素を有する結晶性化合物。
  281. 請求項２８０記載の結晶性化合物において、前記ファソラセタムはＲ−ファソラセタムである、結晶性化合物。
  282. ファソラセタムおよび尿素の共結晶。
  283. Ｒ−ファソラセタムおよび尿素の共結晶。
  284. 請求項２８２記載の共結晶において、前記ファソラセタムと前記尿素の化学量論比が約１：１である、共結晶。
  285. 請求項２８２記載の共結晶において、前記共結晶の単位格子中の前記ファソラセタムと前記尿素のモル比が１：１である、共結晶。
  286. 請求項２８３記載の共結晶において、前記Ｒ−ファソラセタムと前記尿素の化学量論比が約１：１である、共結晶。
  287. 請求項２８３記載の共結晶において、前記共結晶の単位格子中の前記Ｒ−ファソラセタムと前記尿素のモル比が１：１である、共結晶。
  288. 請求項２８３または２８６〜２８７のいずれか１つに記載の共結晶であって、前記共結晶は、約１０．４°２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する、共結晶。
  289. 請求項２８３または２８６〜２８７のいずれか１つに記載の共結晶であって、前記共結晶は、約１４．０°２θまたは約１４．１°２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する、共結晶。
  290. 請求項２８３または２８６〜２８７のいずれか１つに記載の共結晶であって、前記共結晶は、約１０．８°２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する、共結晶。
  291. Ｒ−ファソラセタムおよび尿素の共結晶の形態Ａ。
  292. 請求項２８２〜２９０のいずれか１つに記載のＲ−ファソラセタムおよび尿素の共結晶の形態Ａ。
  293. 請求項２９１記載の共結晶であって、前記共結晶は、約１２．２°２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する、共結晶。
  294. 請求項２９１記載の共結晶であって、前記共結晶は、約１６．１°２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する、共結晶。
  295. 請求項２９１記載の共結晶であって、前記共結晶は、約１２．２°２θにピークを有し、および、約１０．４°２θ、約１０．８°２θ、約１４．１°２θ、約１６．１°２θ、約１８．９°２θ、約２２．３°２θおよび約２２．９°２θのピークから選択される１つ以上のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する、共結晶。
  296. 請求項２９１記載の共結晶であって、前記共結晶は、約１６．１°２θにピークを有し、および、約１０．４°２θ、約１０．８°２θ、約１２．２°２θ、約１４．１°２θ、約１８．９°２θ、約２２．３°２θおよび約２２．９°２θのピークから選択される１つ以上のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する、共結晶。
  297. 請求項２９１記載の共結晶であって、図４４のものと実質的に同じＸ線粉末回折図を有する、共結晶。
  298. 請求項２９１または２９３〜２９７のいずれか１つに記載の共結晶であって、前記共結晶が約９１℃の開始融点温度を有する、共結晶。
  299. 請求項２９８記載の共結晶において、前記融点温度はＤＳＣによって測定されるものである、共結晶。
  300. 請求項２９９の共結晶において、前記共結晶のＤＳＣサーモグラムは、図４７のものと実質的に同じである、共結晶。
  301. 請求項２８２記載の共結晶において、前記ファソラセタムはＳ−ファソラセタムである、共結晶。
  302. ファソラセタムおよび尿素の共結晶、および１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を有する医薬組成物。
  303. 請求項３０２記載の医薬組成物において、前記ファソラセタムはＲ−ファソラセタムである、医薬組成物。
  304. 請求項３０２〜３０３のいずれか１つに記載の医薬組成物であって、前記医薬組成物は約１０．４°２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する、医薬組成物。
  305. 請求項３０２〜３０４のいずれか１つに記載の医薬組成物であって、前記医薬組成物は請求項２９５または２９６の共結晶を有する、医薬組成物。
  306. 請求項３０２〜３０５のいずれか１つに記載の医薬組成物において、前記Ｒ−ファソラセタム共結晶が約９１℃の開始融点温度を有する、医薬組成物。
  307. Ｒ−ファソラセタムおよび尿素の共結晶の形態Ｂ。
  308. 請求項３０７記載の共結晶において、前記Ｒ−ファソラセタムと前記尿素の化学量論比が約１：１である、共結晶。
  309. 請求項３０７記載の共結晶において、前記共結晶の単位格子中の前記Ｒ−ファソラセタムと前記尿素のモル比が１：１である、共結晶。
  310. 請求項３０７〜３０９のいずれか１つに記載の共結晶であって、前記共結晶は、約１１．４°２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する、共結晶。
  311. 請求項３０７〜３０９のいずれか１つに記載の共結晶であって、前記共結晶は、約１７．５°２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する、共結晶。
  312. 請求項３０７〜３０９のいずれか１つに記載の共結晶であって、前記共結晶は、約１４．０°２θ、約１４．５°２θ、および約１４．９°２θのピークから選択される少なくとも２つのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する、共結晶。
  313. 請求項３０７〜３０９のいずれか１つに記載の共結晶であって、前記共結晶は、約１４．５°２θおよび約１４．９°２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する、共結晶。
  314. 請求項３０７〜３０９のいずれか１つに記載の共結晶であって、前記共結晶は、約１４．５°２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する、共結晶。
  315. 請求項３０７〜３０９のいずれか１つに記載の共結晶であって、前記共結晶は、約１４．９°２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する、共結晶。
  316. 請求項３０７〜３０９のいずれか１つに記載の共結晶であって、前記共結晶は、約１１．４°２θ、約１４．０°２θ、約１４．５°２θ、約１４．９°２θおよび約１７．５°２θのピークから選択される１つ以上のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する、共結晶。
  317. 請求項３０７〜３０９のいずれか１つに記載の共結晶であって、前記共結晶は、約１１．４°２θにピークを有し、および、約１０．４°２θ、約１４．０°２θ、約１４．５°２θ、約１４．９°２θ、約１７．５°２θ、約１８．４°２θ、約１８．７°２θ、約１９．４°２θ、約２０．１°２θおよび約２１．１°２θのピークから選択される１つ以上のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する、共結晶。
  318. 請求項３０７〜３１７のいずれか１つに記載の共結晶であって、前記共結晶が約１０２℃の開始融点を有する、共結晶。
  319. 請求項３１８記載の共結晶において、前記開始融点はＤＳＣによって測定されるものである、共結晶。
  320. 請求項３０７〜３０９または３１８〜３１９のいずれか１つに記載の共結晶であって、前記共結晶は、図３７のものと実質的に同じＸ線粉末回折図を有する、共結晶。
  321. 請求項３０７〜３１７または３２０のいずれか１つに記載の共結晶であって、前記共結晶は図４０のものと実質的に同じ示差走査熱量測定サーモグラムを有する、共結晶。
  322. ファソラセタムおよび尿素の共結晶形態Ｂ、および１つ以上の薬学的に許容された賦形剤を有する医薬組成物。
  323. 請求項３２２記載の医薬組成物において、前記ファソラセタムはＲ−ファソラセタムである、医薬組成物。
  324. 請求項３２２〜３２３のいずれか１つに記載の医薬組成物であって、前記医薬組成物は、約１１．４°２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する、医薬組成物。
  325. 請求項３２２〜３２３のいずれか１つに記載の医薬組成物であって、前記医薬組成物は、１つ以上のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有し、前記共結晶は、約１１．４°２θにピークを有し、および、約１０．４°２θ、約１４．０°２θ、約１４．５°２θ、約１４．９°２θ、約１７．５°２θ、約１８．４°２θ、約１８．７°２θ、約１９．４°２θ、約２０．１°２θおよび約２１．１°２θのピークから選択される１つ以上のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する、医薬組成物。
  326. 請求項３２２〜３２５のいずれか１つに記載の医薬組成物において、前記Ｒ−ファソラセタムの共結晶が約１０２℃の開始融点温度を有する、医薬組成物。
  327. 請求項１記載の共結晶において、前記コフォーマーは少なくとも１つのカルボン酸官能基を含む、共結晶。
  328. 請求項３２７の共結晶において、前記ファソラセタムが前記コフォーマーのカルボン酸官能基と式ＩＩのシントンを形成する、共結晶。
    Figure 2021511337
  329. 請求項１記載の共結晶において、前記コフォーマーは、酸素、窒素、−ＮＨ、アルキル、および−（Ｏ）ＣＯＲ５から選択される少なくとも１つの官能基を含み、Ｒ５は、水素またはＣ１〜Ｃ５アルキルのようなアルキルから選択される、共結晶。
  330. 請求項３２９記載の共結晶において、前記ファソラセタムが前記コフォーマーと式ＩＩＩのシントンを形成する、共結晶。
    Figure 2021511337
  331. 請求項３３０記載の共結晶において、Ｙは、酸素、窒素、−ＮＨ、および−（Ｏ）ＣＯＲ５から選択されるものであり、Ｒ５は、置換または非置換アルキルおよび置換または非置換アリールから選択される、共結晶。
  332. 請求項３３１記載の共結晶において、Ｙは、−（Ｏ）ＣＯＲ５であり、Ｒ５は、置換または非置換アルキルおよび置換または非置換アリールから選択される、共結晶。
  333. 請求項７〜２２、２６、３０、３４、４２、４６または４９〜５７のいずれか１つに記載の共結晶において、前記芳香族化合物は、非芳香族環状部分に融合した芳香環を含む、共結晶。
  334. 請求項３３３記載の共結晶において、前記非芳香族環状部分の少なくとも１つは部分的に飽和している、共結晶。
  335. 請求項３３３記載の共結晶において、少なくとも２つの非芳香族環状部分がある、共結晶。
  336. 請求項３３３記載の共結晶において、少なくとも１つの非芳香族環状部分が前記芳香族部分と環原子を共有しない、共結晶。
  337. 請求項４〜６、６８〜１２９、１５８〜１５９、１７２、１８１〜１８２、１９３〜１９４、２０３〜２０４、２２５〜２２６、２３５〜２３６、２４４〜２４５、２５６〜２５７または２８０〜２８１のいずれか１つに記載の結晶性化合物、または請求項１〜３、７〜６７、１３０〜１５２、１６０〜１７１、１７３〜１８０、１８３〜１９２、１９５〜２０２、２０５〜２２４、２２７〜２３４、２３７〜２４３、２４６〜２５５、２５８〜２７９、２８２〜３０１、３０７〜３２１または３２７〜３３６のいずれか１つに記載の共結晶、および、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を有する医薬組成物。
  338. それを必要とするヒト対象における注意欠陥多動性障害の治療における、請求項４〜６、６８〜１２９、１５８〜１５９、１７２、１８１〜１８２、１９３〜１９４、２０３〜２０４、２２５〜２２６、２３５〜２３６、２４４〜２４５、２５６〜２５７または２８０〜２８１のいずれか１つに記載の結晶性化合物、または請求項１〜３、７〜６７、１３０〜１５２、１６０〜１７１、１７３〜１８０、１８３〜１９２、１９５〜２０２、２０５〜２２４、２２７〜２３４、２３７〜２４３、２４６〜２５５、２５８〜２７９、２８２〜３０１、３０７〜３２１または３２７〜３３６のいずれか１つに記載の共結晶、または、請求項１５３〜１５７、３０２〜３０６、３２２〜３２６または３３７のいずれか１つに記載の医薬組成物の使用。
  339. 請求項３３８の使用において、前記対象は、代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）ネットワーク遺伝子において少なくとも１つのコピー数変動（ＣＮＶ）を有する、使用。
  340. 請求項５２〜５７のいずれか１つに記載の共結晶において、前記置換基の少なくとも１つは有機酸部分である、共結晶。
  341. 請求項３４０記載の共結晶において、前記有機酸は−ＣＯＯＨ部分である、共結晶。
  342. 請求項３０２記載の医薬組成物において、前記Ｒ−ファソラセタムおよび尿素の共結晶は、請求項２８３〜３００または３０７〜３２１のいずれか１つから選択されるものである、医薬組成物。
  343. Ｒ−ファソラセタム：尿素共結晶形態Ｂを調製するための方法であって、前記方法は、
    適切な溶媒においてＲ−ファソラセタムを尿素と結合して、Ｒ−ファソラセタムに対する尿素のモル量が約０．７〜約１．２の範囲である溶液を形成する工程と、
    溶液を冷却して、Ｒ−ファソラセタム：尿素共結晶形態Ｂの共結晶を形成する工程と、
    を有する、方法。
  344. 請求項３４３記載の方法において、前記Ｒ−ファソラセタムは、Ｒ−ファソラセタム形態Ｉ、Ｒ−ファソラセタム形態ＩＩ、Ｒ−ファソラセタムのアモルファス、無水物Ｒ−ファソラセタム、および、Ｒ−ファソラセタムの形態混合物からなる群から選択される、方法。
  345. 請求項３４４記載の方法において、前記Ｒ−ファソラセタムは形態Ｉである、方法。
  346. 請求項３４３〜３４５記載の方法において、前記適切な溶媒は、酢酸エチルおよび酢酸イソプロピルから選択される、方法。
  347. 請求項３４６記載の方法において、前記適切な溶媒は、酢酸エチルである、方法。
  348. 請求項３４５記載の方法において、Ｒ−ファソラセタム形態Ｉの各グラムに対する前記適切な溶媒の比が、約２．５ｍｌ〜約６ｍｌの範囲である、方法。
  349. 請求項３４８記載の方法において、Ｒ−ファソラセタム形態Ｉの各グラムに対する前記適切な溶媒の比が、約３．０ｍｌ〜約５．０ｍｌの範囲である、方法。
  350. 請求項３４８記載の方法において、Ｒ−ファソラセタム形態Ｉの各グラムに対する前記適切な溶媒の比が、約３．８ｍｌ〜約４．６ｍｌの範囲である、方法。
  351. 請求項３４８〜３５０記載の方法において、前記適切な溶媒は酢酸エチルを有する、方法。
  352. 請求項３４３〜３５１記載の方法において、前記溶媒の温度範囲は約１０℃〜約１５℃である、方法。
  353. 請求項３４３〜３５１記載の方法において、前記溶媒の温度範囲は約１５℃〜約２０℃である、方法。
  354. 請求項３４３〜３５１記載の方法において、前記溶媒の温度範囲は約２０℃〜約２５℃である、方法。
  355. 請求項３４３〜３５１記載の方法において、前記溶媒の温度範囲は約２５℃〜約３０℃である、方法。
  356. 請求項３４３〜３５１記載の方法において、前記溶媒の温度範囲は約３０℃〜約３５℃である、方法。
  357. 請求項３４３〜３５１記載の方法において、前記溶媒の温度範囲は約３５℃〜約４０℃である、方法。
  358. 請求項３４３〜３５１記載の方法において、前記溶媒の温度範囲は約４０℃〜約４５℃である、方法。
  359. 請求項３４３〜３５１記載の方法において、前記溶媒の温度範囲は約４５℃〜約５０℃である、方法。
  360. 請求項３４３〜３５１記載の方法において、前記溶媒の温度範囲は約５０℃〜約５５℃である、方法。
  361. 請求項３４３〜３５１記載の方法において、前記溶媒の温度範囲は約５５℃〜約６０℃である、方法。
  362. 請求項３４３〜３５１記載の方法において、前記溶媒の温度範囲は約６０℃〜約６５℃である、方法。
  363. 請求項３４３〜３５１記載の方法において、前記溶媒の温度範囲は約６５℃〜約７０℃である、方法。
  364. 請求項３４３〜３６３記載の方法において、前記尿素は段階的に添加されるものである、方法。
  365. 請求項３４３〜３６３記載の方法において、前記尿素はすべて一度に添加されるものである、方法。
  366. 請求項３４３〜３６５記載の方法において、前記Ｒ−ファソラセタムに対する前記尿素のモル量は、約０．７０、約０．７１、約０．７２、約０．７３、約０．７４、約０．７５、約０．７６、約０．７７、約０．７８、約０．７９、約０．８０、約０．８１、約０．８２、約０．８３、約０．８４、約０．８５、約０．８６、約０．８７、約０．８８、約０．８９、約０．９０、約０．９１、約０．９２、約０．９３、約０．９４、約０．９５、約０．９６、約０．９７、約０．９８、約０．９９、約１．０、約１．１、または約１．２である、方法。
  367. 請求項３４３〜３６５記載の方法において、前記Ｒ−ファソラセタムに対する前記尿素のモル量は、約０．９５〜約１．０の範囲である、方法。
  368. 請求項３４３〜３６７記載の方法において、前記Ｒ−ファソラセタム：尿素共結晶の種が前記溶液に添加されるものである、方法。
  369. 請求項３４３〜３６８記載の方法において、前記Ｒ−ファソラセタム：尿素共結晶形態Ｂの得られた共結晶は冷却後に洗浄されるものである、方法。
  370. 請求項３４３〜３６９記載の方法において、前記Ｒ−ファソラセタム：尿素共結晶形態Ｂの得られた共結晶は乾燥されるものである、方法。
  371. 請求項３４３〜３７０のいずれか１つに記載の方法によって調製されたＲ−ファソラセタム：尿素共結晶形態Ｂ。
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