CN104955808A - 4-(环丙基甲氧基)-n-(3,5-二氯-1-氧化吡啶-4-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺的晶型的制备方法以及晶型 - Google Patents

4-(环丙基甲氧基)-n-(3,5-二氯-1-氧化吡啶-4-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺的晶型的制备方法以及晶型 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(I)的4-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯-1-氧化吡啶-4-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺的晶型的制备方法，所述晶型被标记为晶型A至IA，以及它们作为药物的用途。

Description

4-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯-1-氧化吡啶-4-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺的晶型的制备方法以及晶型
技术领域
本发明涉及4-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯-1-氧化吡啶-4-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺的新晶型(在下文称为晶型A至I)的制备方法。
本发明还涉及所述晶型A至I以及包含它们的药物组合物和药物以及它们的治疗用途；更具体地，涉及它们在预防和/或治疗神经变性性疾病(包括但不限于阿尔兹海默病或帕金森病)中的治疗用途。
化合物4-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯-1-氧化吡啶-4-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺具有如下的式(I)的结构：
背景技术
所述化合物及其合成方法披露于专利申请文件WO95/04045中。
然而，没有一篇现有技术文件描述该化合物的结晶步骤。WO95/04045仅仅描述了包括通过反相高压液相色谱进行纯化的步骤的方法，并且所得到的化合物为半水合物。
发明内容
因此，本发明涉及得到式(I)的化合物4-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯-1-氧化吡啶-4-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺的新晶型的方法。
实际上，用于预防和/或治疗神经变性性疾病的活性成分的新晶型的鉴定受到特别的关注。
此外，物质以多于一种晶型存在的能力定义为晶体的多晶型现象，其不同的晶型称为多晶型。
一般而言，多晶型现象是由于化合物改变其分子构型或者形成分子内和/或分子间相互作用特别是氢键的能力，这反应在不同晶型的晶体点阵的不同原子排布中。因此，化合物的多晶型可以根据在它们晶格点阵中的不同能量而彼此显著差异。并且因此一般在固态具有特定的物理性质，如晶体形貌、密度、熔点、颜色和物理稳定性、吸湿性、溶解性、溶出速率、颗粒性质。
换句话说，同一化合物的多晶型形式可以在配制、治疗活性和化学和物理稳定性方面呈现不同的行为。
出人意料的是，本发明人已经发现式(I)化合物可以下文称为晶型A至I的各种晶型存在。晶型A、B、D和E为无水形式。晶型F为水合形式，晶型C、G和H为溶剂化形式。晶型I为正丙醇/水混合溶剂化物(hetero-solvate)。这些晶型中的一些对于配制方法、所述化合物的稳定性以及因此对于存储条件是特别有利的。
本发明的一个方面为式(I)化合物的所述晶型A至I的制备方法，包括在纯的有机溶剂、有机溶剂混合物或者有机溶剂和水的混合物中结晶4-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯-1-氧化吡啶-4-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺。
出人意料的是，本发明人发现所述方法相对于现有技术中披露的那些方法是有利的，因为其不包括任何通过色谱的纯化步骤并且因为其良好的产率和良好的化学纯度提供化合物4-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯-1-氧化吡啶-4-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺的所述晶型A至I。
本发明的另一方面为如下的式(I)的4-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯-1-氧化吡啶-4-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺的晶型A至I。
这些所述晶型A至I通过根据下表1的它们各自的X射线(λCo或λCu)粉末衍射图表征。对于晶型C，波长为对于其他晶型，波长为
表1
在本发明的另一方面中，这些所述晶型A至I根据下表2中它们各自的X射线(λCo或λCu)粉末衍射图进行表征。对于晶型C，波长为 对于其他晶型，波长为
表2
在本发明的另一方面中为药物，其包含式(I)化合物在晶型A至I中的晶型。
所述晶型A至I可以有利地直接用作活性药物成分(API)以制备制剂。
在本发明的另一方面中为药物组合物，其包含式(I)化合物的晶型以及至少一种可药用赋形剂。
在本发明的另一方面中为式(I)化合物的晶型在预防和/或治疗神经变性性疾病中的用途。
附图说明
图1为本发明的4-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯-1-氧化吡啶-4-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺的晶型A的X射线粉末衍射图(λCu)。
图2为本发明的4-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯-1-氧化吡啶-4-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺的晶型A的热重分析数据。
图3显示本发明的4-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯-1-氧化吡啶-4-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺的晶型A在25℃记录的水的吸收/解吸等温线。
图4为本发明的4-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯-1-氧化吡啶-4-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺的晶型B在120℃记录的X射线粉末衍射图(λCu)。
图5为本发明的4-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯-1-氧化吡啶-4-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺的晶型C的X射线粉末衍射图(λCo)。
图6为本发明的4-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯-1-氧化吡啶-4-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺的晶型D的X射线粉末衍射图(λCu)。
图7为本发明的4-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯-1-氧化吡啶-4-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺的晶型D的热重分析数据。
图8显示本发明的4-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯-1-氧化吡啶-4-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺的晶型D在25℃记录的水的吸收/解吸等温线。
图9为本发明的4-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯-1-氧化吡啶-4-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺的晶型E的X射线粉末衍射图(λCu)。
图10为本发明的4-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯-1-氧化吡啶-4-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺的晶型E的热重分析数据。
图11显示本发明的4-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯-1-氧化吡啶-4-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺的晶型E在25℃记录的水的吸收/解吸等温线。
图12为本发明的4-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯-1-氧化吡啶-4-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺的晶型F的X射线粉末衍射图(λCu)。
图13为本发明的4-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯-1-氧化吡啶-4-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺的晶型G的X射线粉末衍射图(λCu)。
图14为本发明的4-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯-1-氧化吡啶-4-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺的晶型H的X射线粉末衍射图(λCu)。
图15为本发明的4-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯-1-氧化吡啶-4-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺的晶型I的X射线粉末衍射图(λCu)。
发明内容
方法
本发明的一个方面为4-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯-1-氧化吡啶-4-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺的所述晶型A至I的制备方法。
因此，本发明涉及4-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯-1-氧化吡啶-4-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺的晶型A至I的特殊制备方法，至少包括在纯的有机溶剂、有机溶剂混合物或者有机溶剂与水的混合物中加热4-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯-1-氧化吡啶-4-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺直至溶解；冷却以诱导结晶；通过过滤回收所得结晶，并且干燥所述晶型A至I。
用于溶解4-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯-1-氧化吡啶-4-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺的有机溶剂可以为醇，如甲醇、丙醇、乙醇或异丙醇；酯，如乙酸乙酯；芳香族溶剂，如甲苯；极性溶剂，如乙腈；酮，如丙酮；含硫溶剂如二甲基亚砜；乙醇和水的混合物、甲醇和水的混合物、四氢呋喃和水的混合物或乙腈和水的混合物。
此外，所述方法相对于现有技术披露的那些是特别有利的，因为它不包括任何通过色谱进行纯化的步骤并且因为它以良好的产率和良好的化学纯度提供化合物4-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯-1-氧化吡啶-4-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺的所述晶型A至I。
“好的产率”在本发明中是指所述晶型A至I以高于或等于77％的产率获得。
如本文所使用的，“好的化学纯度”是指高于或等于99.5％的纯度。
根据本发明的晶型A至I
本发明提供了式(I)的4-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯-1-氧化吡啶-4-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺的新晶型
它们分别标记为晶型A至I。
4-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯-1-氧化吡啶-4-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺的晶型A、B、D和E为无水化合物。
4-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯-1-氧化吡啶-4-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺的晶型F为水合形式，更具体地，晶型F为二水合形式。
4-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯-1-氧化吡啶-4-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺的晶型C、G和H为溶剂化形式。例如，晶型G为DMSO溶剂化物且晶型H为丙酮溶剂化物。晶型I为正丙醇/水混合溶剂化物。
更具体地，4-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯-1-氧化吡啶-4-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺的所述晶型A至I具有类似于上文表1和图1、4-6、9和12-15所描述的X射线(λCo或λCu)粉末衍射图。
在另一实施方案中，4-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯-1-氧化吡啶-4-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺的所述晶型A、D和E已经鉴定出来并且通过热重分析(TGA)进行物理表征。
在另一实施方案中，4-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯-1-氧化吡啶-4-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺的所述晶型A至H已经鉴定出来并且通过水的吸收/解吸25℃等温线进行物理表征。
在一个方面中，本发明提供了基本上不含任何其他多晶型物的如本文所定义的4-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯-1-氧化吡啶-4-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺的晶型A至I。
在另一方面中，如本文所定义的4-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯-1-氧化吡啶-4-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺的晶型A至I基本上不含杂质。
“基本上不含”是指晶型A至I包含小于10％、优选小于2％的任何其他多晶型物或者一种或多种杂质。
晶型A
晶型A的热重分析数据与图2的热重分析数据基本上一致，在图2中从室温至190℃没有观察到重量损失，高于此温度观察到热分解。
4-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯-1-氧化吡啶-4-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺的晶型A的水的吸收/解吸25℃等温线与图3的水的吸收/解吸25℃等温线基本上一致，在图3中高达90％的相对湿度(RH)都没有观察到明显的水吸收。所述晶型A因此不是吸湿的。
所述晶型A是稳定的无水且非吸湿性结晶固体形式。这些特性对于配制工艺、所述化合物的稳定性且因此对于存储条件是特别有利的。
晶型A受到特别的关注是因为其在机械应力下的行为。评估研钵研磨30秒的影响。XRPD试验显示这种机械处理没有导致可观察的多晶型转变，但是检测到了无定形相的外观。还研究了存在于研磨晶型A中的无定形相的行为。通过在25℃的水的吸收/解吸没有检测到无定形相的重结晶。然而，研磨样品在纯水中于室温熟化6天导致无定形相至晶型A的部分重结晶。
因此，4-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯-1-氧化吡啶-4-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺的晶型A是有利的。
晶型A也受到特别的关注，因为它已经证实喷射研磨是可行的，对晶型没有任何影响。可以实现结晶5μm的粒径。DSC分析表明在喷射研磨晶型A之前和之后，晶体结构没有调整。
晶型B
晶型B如下得到：
-从晶型A，高于100℃，并且从100至190℃保持稳定，高于此温度观察到热分解，以及
-从晶型D和E，高于180℃。
当晶型B在室温，得到晶型A。
晶型B受到特别关注，是因为固固转变A←→B在冷却时是完全可逆的。晶型B允许从晶型D得到晶型A。
晶型C
在环境条件存储15个月后，晶型C转变成晶型D和无定形相。
晶型D
晶型D的热重分析数据与图7的热重分析数据基本上一致，在图7中记录了20至100℃之间的0.2％的轻微重量损失并且在100～205℃之间没有重量损失，高于此温度观察到热分解。
4-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯-1-氧化吡啶-4-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺的晶型D的水的吸附/解吸25℃等温线与图8的水的吸附/解吸25℃等温线基本上一致，在图8中显示在70至90％的相对湿度(RH)具有显著滞后现象的两个可重叠循环。
晶型D的水吸附过程可以分为两个步骤。第一步骤在0％至85％RH之间观察到并且对应于连续水吸附。第二步骤在85％至90％RH之间观察到并且对应于6.9％的可观察到的水吸收。因此，在90％RH的总水增重为8.7％，其对应于2摩尔的水。
晶型D的水解吸过程可以分为三个不同的步骤。第一步骤在90％至75％之间观察到并且对应于可观察到的滞后现象。第二步骤在75％至70％RH之间观察到并且对应于6.4％的水解吸。最后一个步骤在70％至0％RH之间观察到并且对应于缓慢的、连续的1.3％的水损失而不发生滞后现象。
晶型D在高达110℃且从0至85％RH在物理上没有变化。在加热时，晶型D可以通过并发的重结晶方法转变为晶型B：1-直接地和2-通过在先不可逆的固-固转变为晶型E，接着将晶型E融化和重结晶成晶型B。于180℃，得到纯的晶型B。当完全转变成晶型B的样品冷却回室温条件，得到晶型A。
晶型D受到特别的关注是由于其已经显示了喷射研磨是可行的，对晶型没有任何影响。可以达到接近5μm的粒径。此外，尽管DSC分析可能表明无定形化的趋势，XRPD分析显示在喷射研磨后晶体结构没有调整。
因此，4-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯-1-氧化吡啶-4-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺的晶型D是有利的。
晶型E
晶型E的热重分析数据与图10的热重分析数据基本上一致，在图10中从室温至100℃没有记录重量损失并且在100和170℃之间记录到0.8％的轻微重量损失，此温度对应于一些结晶溶剂。
晶型E从晶型D以两个阶段通过于110℃的在先不可逆的固-固转变得到。于140℃，该晶型E可以通过并发的熔融/重结晶过程转变为晶型B。
晶型E还可以通过在THF中重结晶经由于60℃的快速蒸发而得到。
晶型E由于其在室温条件下是稳定的并且其可以经由结晶得到而受到特别的关注。
晶型F
晶型F从晶型D在高于70％RH得到。
晶型F受到特别的关注，因为它从75％至90％RH于25℃具有受限制区域的稳定性。其可在潮湿或水溶液环境中具有优势。
晶型G
晶型G仅在DMSO得到：
-通过在加热下溶解于DMSO中接着通过冷却结晶，或者
-在缓慢蒸发DMSO溶剂后。
在略微解热后，晶型G在70℃容易去溶剂化成晶型D。
晶型G受到特别关注，因为其为DMSO溶剂化物。
晶型H
在略微加热后，晶型H容易去溶剂化形成晶型D。
晶型H由于其为丙酮溶剂化物而受到特别的关注。
晶型I
晶型I通过在加热下溶解于正丙醇/水(90/10)中、接着通过冷却而结晶而得到。
晶型I为正丙醇/水混合溶剂化物。加热时，晶型I容易去溶剂化成晶型D。
晶型I受到特别关注，因为其为正丙醇/水混合溶剂化物，给出了获得晶型D的途径。
如上文所解释的，本领域技术人员应当理解，由于在这些晶型之间存在不同的转换途径，这些晶型中的一些由于它们能够用作得到其他晶型的原料而受到特别的关注。特别地，晶型C、F、G、H和I可以用来获得晶型D。并且晶型D可以用来获得晶型A。
仪器和方法如以下的实验部分所描述的。
应用
本发明还涉及包含4-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯-1-氧化吡啶-4-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺的所述晶型A的药物。
所述晶型A可以有利地直接用作活性药物成分(API)以制备制剂。
因此，本发明还涉及一种药物组合物，其包含4-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯-1-氧化吡啶-4-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺的晶型A和至少一种可药用赋形剂。
本发明组合物的所有成分必须是可药用的。如本文所使用的，"可药用"成分为可以适合用于人类和/或其他动物而没有过度不利副作用(例如毒性、刺激和免疫响应)且与合理利益/风险比相称的成分。
本发明的组合物通常以本领域已知的常规途径向患者给药，所述患者包括但不限于哺乳动物，例如人类。
本发明的另一方面包含式(I)化合物以及至少一种可药用赋形剂的药物组合物。
在另一方面中，本发明提供了4-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯-1-氧化吡啶-4-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺的所述晶型A，其用于预防和/或治疗神经变性性疾病，如阿尔兹海默病或帕金森病。
实施例
粗化合物4-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯-1-氧化吡啶-4-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺可以根据以下方法合成：
步骤1：制备4-环丙基甲氧基-5-甲氧基-2-羟甲基-吡啶
在碳酸铯(Cs2CO3)的存在下，在二甲基甲酰胺(DMF)中加热2-羟甲基-5-甲氧基吡啶-4-(1H)-酮与溴甲基环丙烷。DMF通过蒸馏除去并替换为二氯甲烷(CH2Cl2)。在以水洗涤后，CH2Cl2于二甲苯交换。4-环丙基甲氧基-5-甲氧基-2-羟甲基-吡啶通过过滤分离，以叔丁基甲基醚(MTBE)洗涤并干燥。
步骤2：制备4-环丙基甲氧基-5-甲氧基吡啶-2-羧酸
将高锰酸钾(KMnO4)加入碳酸钠(Na2CO3)和4-环丙基甲氧基-5-甲氧基-2-羟甲基-吡啶悬浮在水中的混合物中。将水性混合物过滤并且滤液以二氯甲烷洗涤，以硫代硫酸钠(Na2S2O3)处理，酸化并浓缩。4-环丙基甲氧基-5-甲氧基吡啶-2-羧酸通过过滤分离，洗涤并干燥。
步骤3：制备粗的4-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯-1-氧化吡啶-4-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺
在正丙基膦酸酐、三乙胺(TEA)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP)的存在下加热4-环丙基甲氧基-5-甲氧基吡啶-2-羧酸和3,5-二氯-4-氨基吡啶-1-氧化物在乙酸乙酯中的混合物。在水解后处理后，粗的4-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯-1-氧化吡啶-4-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺通过过滤分离并干燥。
实施例1：制备式(I)的4-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯-1-氧化吡啶-4-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺的晶型A
15.9g的4-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯-1-氧化吡啶-4-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺通过在223ml的丙醇中加热至95℃而溶解。将该溶液冷却至20℃，过滤沉淀并在40℃真空干燥18h得到14.7g的4-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯-1-氧化吡啶-4-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺晶型A。
实施例2：制备式(I)的4-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯-1-氧化吡啶-4-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺的晶型A
1g的4-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯-1-氧化吡啶-4-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺通过在12ml的甲苯中加热至回流而溶解。将该溶液冷却至室温，将沉淀过滤并干燥得到4-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯-1-氧化吡啶-4-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺的晶型A。
实施例3：制备式(I)的4-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯-1-氧化吡啶-4-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺的晶型A
1g的4-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯-1-氧化吡啶-4-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺通过在34ml的异丙醇中加热至回流而溶解。将该溶液冷却至室温，将沉淀过滤并干燥得到4-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯-1-氧化吡啶-4-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺的晶型A。
实施例4：制备式(I)的4-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯-1-氧化吡啶-4-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺的晶型A
1g的4-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯-1-氧化吡啶-4-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺通过在50ml的乙酸乙酯中加热至回流而溶解。将该溶液冷却至室温，将沉淀过滤并干燥得到4-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯-1-氧化吡啶-4-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺的晶型A。
实施例5：制备式(I)的4-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯-1-氧化吡啶-4-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺的晶型A
1g的4-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯-1-氧化吡啶-4-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺通过在10ml的四氢呋喃和2ml的水中加热至回流而溶解。将该溶液冷却至室温,将沉淀过滤并干燥得到4-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯-1-氧化吡啶-4-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺的晶型A。
实施例6：制备式(I)的4-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯-1-氧化吡啶-4-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺的晶型A
1g的4-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯-1-氧化吡啶-4-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺通过在10ml的乙醇加2ml的水中加热至回流而溶解。将该溶液冷却至室温,将沉淀过滤并干燥得到4-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯-1-氧化吡啶-4-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺的晶型A。
实施例7：制备式(I)的4-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯-1-氧化吡啶-4-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺的晶型D
1g的4-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯-1-氧化吡啶-4-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺通过在50ml的甲醇中加热至回流而溶解。将该溶液冷却至室温，将沉淀过滤并干燥得到4-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯-1-氧化吡啶-4-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺的晶型D。
实施例8：制备式(I)的4-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯-1-氧化吡啶-4-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺的晶型D
1g的4-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯-1-氧化吡啶-4-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺通过在36ml的乙醇中加热至回流而溶解。将该溶液冷却至室温，将沉淀过滤并干燥得到4-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯-1-氧化吡啶-4-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺的晶型D。
实施例9：制备式(I)的4-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯-1-氧化吡啶-4-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺的晶型D
1g的4-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯-1-氧化吡啶-4-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺通过在20ml的乙腈中加热至回流而溶剂。将该溶液冷却至室温,将沉淀过滤并干燥得到4-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯-1-氧化吡啶-4-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺的晶型D。
实施例10：制备式(I)的4-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯-1-氧化吡啶-4-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺的晶型D
1g的4-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯-1-氧化吡啶-4-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺通过在10ml的乙腈加2ml的水中加热至回流而溶解。将该溶液冷却至室温，将沉淀过滤并干燥得到4-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯-1-氧化吡啶-4-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺的晶型D。
实施例11：制备式(I)的4-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯-1-氧化吡啶-4-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺的晶型H
1g的4-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯-1-氧化吡啶-4-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺通过在170ml的丙酮中加热至回流。将该溶液冷却至室温，将沉淀过滤并干燥得到4-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯-1-氧化吡啶-4-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺的晶型H。
实施例12：制备式(I)的4-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯-1-氧化吡啶-4-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺的晶型G
1g的4-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯-1-氧化吡啶-4-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺通过在1.5ml的二甲基亚砜中加热至回流而溶解。将该溶液冷却至室温,将沉淀过滤并干燥得到4-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯-1-氧化吡啶-4-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺的晶型G。
实验
根据本发明的所述晶型A至I通过下文所示的一种或多种物理方法表征，例如X射线粉末衍射、热重分析、水-活性等温测量。
X射线粉末衍射(XRPD)
高分辨图在PANalytical X’Pert Pro MPD粉末衍射仪上使用Bragg-Brentano(垂直θ-2θ构型)促聚焦几何结构(与X’Celerator检测器连接)在环境条件下记录。使用密封的铜阴极X射线管，在45kV和40mA水平运行。入射束单色仪(Johansson类型：对称切割的弯曲的锗(111)晶体)产生了纯的CuΚα1放射将产物的薄层沉积在单晶硅片上，根据Si(510)晶体取向切割，通过系统消光阻碍布拉格反射。为了将更多的微晶引入衍射位置并因此减少颗粒统计学对测量的影响，使用样品旋转台。旋转台的旋转速度设为每秒1周期。2θ角范围从2°延伸至50°，2θ步进为0.02°。使用100至2500秒/步的可变计数时间。
由此得到的晶型A、B和D至I的样品的XRPD图示于1、4、6、9、12至15中。
XRPD分析在Siemens-Bruker D5000Matic粉末衍射仪上使用Bragg-Brentano(垂直θ-2θ构型)促聚焦集合结构进行。将产物的薄层沉积在单晶硅片上，根据Si(510)晶体取向切割，通过系统消光阻碍布拉格反射。使用密封的钴阴极X射线管，在45kV和30mA水平运行。典型地发射两条线：CoKα1 和CoKα2 置于检测器和样品之间的铁β-滤波器不一起消除CoKβ放射，其仍然构成了检测器处的衍射峰的1％(制造商数据)。主要束通过平行板准直仪(0.2mm Soller狭缝)，然后通过发散狭缝(0.2mm)。Braun 50M多级线性检测器完成了该装置。其在2θ角中具有10°-宽的检测窗。
由此得到的晶型C的样品的XRPD图示于图5中。
热重分析(TGA)
在T.A.instruments TGAQ500分析仪上进行分析。质量校准仪10和100mg的证实质量来进行，且仪器为以铝镍合金(alumel)和镍标准(居里点分别为154℃和354℃)进行温度校准。样品暴露至恒定的氮气流(60mL/min)和温度范围为从20℃至250℃，以5℃/min的速率。产物的数量在2和5mg之间。粉末沉积在开放样品盘上，该样品盘本身置于铂盘中。
由此得到的晶型A、D和E的样品的TGA图示于图2、7和10中。
水活性等温线(DVS)
所有的试验在DVS-1自动化比重式蒸汽吸附分析仪器(gravimetric vaporsorption analyser)(Surface Measurement Systems Ltd.,London,UK)上进行。DVS-1以比重方式使用Cahn D200记录超微量天平(质量分辨率为±0.1μg)测量蒸汽的吸收和损失。受制的相对湿度通过混合不同份的干燥载气流和水饱和载气流产生(通过质量流控制器监控)。温度保持为恒定±0.1℃，通过将整个体系包封在温度控制的温育箱中。使用4～10mg的样品尺寸。在暴露至任何水蒸气之前，将样品于0％RH干燥以除去表面存在的任何水并建立干燥的基线质量。接下来，将样品暴露至增加的相对湿度(以5％RH的步进从0％增加至90％RH)。在各个阶段，样品质量在相对湿度增加或减少之前可以达到平衡(考虑到当dm/dt比(m＝质量；t＝时间)不超过3.310-4mg/s的值时建立平衡(在30分钟期间))。如果为达到平衡，相对湿度在600分钟后自动发生。从完全潮湿吸附和解析曲线，使用DVS Advanced Analysis Suite v3.6计算等温线。所有的实现均在25℃进行。
由此得到的晶型A、D和E的样品的DVS图示于图3、8和11中。

Claims (23)

1.式(I)的4-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯-1-氧化吡啶-4-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺的晶型的制备方法，
包括在纯的有机溶剂、有机溶剂混合物或者有机溶剂和水的混合物中结晶4-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯-1-氧化吡啶-4-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺。
2.根据权利要求1的方法，其中结晶方法包括加热直至熔融、冷却以诱导结晶、过滤并干燥。
3.根据权利要求1和2中任一项的方法，其中所述溶剂为醇、酯、芳香族溶剂、极性溶剂、酮、含硫溶剂、纯的有机溶剂或水和有机溶剂的混合物。
4.根据权利要求1和3中任一项的方法，其中所述晶型A，如在权利要求8中所定义的，是在所述溶剂为丙醇、异丙醇、甲苯、乙酸乙酯、水和有机溶剂如乙醇或四氢呋喃的混合物时得到的。
5.根据权利要求1和3中任一项的方法，其中所述晶型D，如在权利要求11中所定义的，是在所述溶剂为甲醇、乙醇、或乙腈、或乙腈和水时得到的。
6.根据权利要求1和3中任一项的方法，其中所述晶型H，如在权利要求15中所定义的，是在所述溶剂为丙酮时得到的。
7.根据权利要求1和3中任一项的方法，其中所述晶型G，如在权利要求14中所定义的，在所述溶剂为二甲基亚砜时得到。
8.式(I)的4-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯-1-氧化吡啶-4-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺的晶型，其指定为晶型A并具有主峰在约9.5、10.9、11.7、13.3、13.9、14.9、16.1、17.6、18.6、19.2±0.2度的2θ处的X射线(λCu)粉末衍射图。
9.式(I)的4-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯-1-氧化吡啶-4-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺的晶型，其指定为晶型B并具有主峰在约9.6、10.6、11.5、11.9、12.9、14.1、17.3、17.5、18.3、18.5±0.2度的2θ处的X射线(λCu)粉末衍射图。
10.式(I)的4-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯-1-氧化吡啶-4-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺的晶型，其指定为晶型C并具有主峰在约6.2、8.9、16.4、17.6、18.5、20.5、24.8、27.6、30.7、33.1±0.2度的2θ处的X射线(λCo)粉末衍射图。
11.式(I)的4-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯-1-氧化吡啶-4-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺的晶型，其指定为晶型D并具有主峰在约5.8、9.3、11.6、12.7、13.7、15.5、16.2、16.9、17.7、18.6±0.2度的2θ处的X射线(λCu)粉末衍射图。
12.式(I)的4-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯-1-氧化吡啶-4-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺的晶型，其指定为晶型E并具有主峰在约3.2、5.8、6.3、11.9、12.2、12.3、12.6、13.7、14.6、15.8±0.2度的2θ处的X射线(λCu)粉末衍射图。
13.式(I)的4-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯-1-氧化吡啶-4-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺的晶型，其指定为晶型F并具有主峰在约5.3、7.8、10.5、10.8、15.8、16.1、17.9、21.4、23.8、24.3±0.2度的2θ处的X射线(λCu)粉末衍射图。
14.式(I)的4-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯-1-氧化吡啶-4-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺的晶型，其指定为晶型G并具有主峰在约5.4、10.7、13.9、16.2、17.1、17.9、19.3、20.1、20.8、21.6±0.2度的2θ处的X射线(λCu)粉末衍射图。
15.式(I)的4-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯-1-氧化吡啶-4-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺的晶型，其指定为晶型H并具有主峰在约5.2、15.6、17.1、20.9、23.5、27.1、27.7、31.5、32.3、36.9±0.2度的2θ处的X射线(λCu)粉末衍射图。
16.式(I)的4-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯-1-氧化吡啶-4-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺的晶型，其指定为晶型I并具有主峰在约5.3、5.8、9.5、11.7、13.3、13.9、14.9、17.6、18.6、19.1±0.2度的2θ处的X射线(λCu)粉末衍射图。
17.根据权利要求8、9、11和12中任一项的式(I)化合物，其中所述晶型A、B、D和E为无水化合物。
18.根据权利要求13的式(I)化合物的晶型，其中所述晶型F为水合形式。
19.根据权利要求10、14和15中任一项的式(I)化合物，其中所述晶型C、G和H为溶剂化形式。
20.药物，其特征在于，其包含根据权利要求8-19中任一项的式(I)化合物。
21.药物组合物，其特征在于，其包含根据权利要求8-19中任一项的式(I)化合物，以及至少一种可药用赋形剂。
22.根据权利要求8-19中任一项的式(I)化合物，其作为药物。
23.根据权利要求8-19中任一项的式(I)化合物，其用于预防和/或治疗神经变性性疾病。
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