CN101674829A - 4-环丙基甲氧基-n-(3,5-二氯代-1-环氧-吡啶-4-基)-5-(甲氧基)吡啶-2-甲酰胺用于治疗脊髓创伤的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及4－环丙基甲氧基－N－(3，5－二氯代－1－环氧－吡啶－4－基)－5－(甲氧基)吡啶－2－甲酰胺用于制备药物的用途，所述药物用于治疗脊髓创伤。
Description
本发明目的为呈水合物、溶剂化物、碱或与酸的加成盐形式的4-环丙基甲氧基-N-(3，5-二氯代-1-环氧-吡啶-4-基)-5-(甲氧基)吡啶-2-甲酰胺用于制备药物的用途，所述药物用于治疗脊髓创伤。
4-环丙基甲氧基-N-(3，5-二氯代-1-环氧-吡啶-4-基)-5-(甲氧基)吡啶-2-甲酰胺，或被称为N-(3，5-二氯代-1-环氧-4-吡啶子基)-4-环丙基甲氧基-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺，被已知作为用于治疗各种病状的药物组合物中的一部分，所述病状特别包括关节炎症、关节炎、类风湿性关节炎。这种呈半水合物形式的化合物被描述在例如文件WO 95/04045中(被称为FR的化合物)。
存在找到可以治疗患脊髓创伤的病人的药物的需求。在动物中的研究表明可能的方法是给药抑制磷酸二酯酶4(PDE 4)的化合物，如，例如咯利普兰。然而，临床研究已经表明这种化合物以及其它PDE 4抑制剂引起催吐效果，这使得它不能用于治疗。
现在已经发现4-环丙基甲氧基-N-(3，5-二氯代-1-环氧-吡啶-4-基)-5-(甲氧基)吡啶-2-甲酰胺可被用于治疗脊髓创伤，而同时在治疗可接受的剂量时避免催吐效果。
本发明的第一个目的因此涉及4-环丙基甲氧基-N-(3，5-二氯代-1-环氧-吡啶-4-基)-5-(甲氧基)吡啶-2-甲酰胺用于制备药物的用途，所述药物用于治疗脊髓创伤。
根据本发明的一种实施方案，4-环丙基甲氧基-N-(3，5-二氯代-1-环氧-吡啶-4-基)-5-(甲氧基)吡啶-2-甲酰胺可以以碱或与酸的加成盐的形式进行使用。
可以在本发明的范围中使用的盐可以用可药用酸进行制备，但是其它有用的酸(例如用于纯化或分离4-环丙基甲氧基-N-(3，5-二氯代-1-环氧-吡啶-4-基)-5-(甲氧基)吡啶-2-甲酰胺的酸)的盐也是本发明的一部分。
根据本发明的4-环丙基甲氧基-N-(3，5-二氯代-1-环氧-吡啶-4-基)-5-(甲氧基)吡啶-2-甲酰胺还可以以水合物或溶剂化物的形式进行使用。“水合物”或“溶剂化物”理解为一个或多个4-环丙基甲氧基-N-(3，5-二氯代-1-环氧-吡啶-4-基)-5-(甲氧基)吡啶-2-甲酰胺分子与一个或多个水分子或溶剂的缔合或结合。
对本发明来说，“脊髓创伤”理解为具有外部起因的急性或慢性病状，其破坏脊髓束和/或脊髓神经元，并且其例如在摔倒、碰撞、压迫(écrasement)或交通事故期间突然发生。
本发明的第二个目的涉及药物组合物，其包含4-环丙基甲氧基-N-(3，5-二氯代-1-环氧-吡啶-4-基)-5-(甲氧基)吡啶-2-甲酰胺作为活性成分，和一种或多种可药用赋形剂。
根据本发明使用的组合物包含有效剂量的活性成分。
例如，根据本发明可以使用的活性成分的日剂量为0.001-10mg/天。
根据惯例，适合于每个患者的剂量由医师根据给药方法、所述患者的年龄、体重和反应进行确定。
剂量取决于所希望的效果、治疗的持续时间和使用的给药途径。
可以有特定的情况，其中更高的或更低的剂量是适当的。这样的剂量不脱离本发明的范围。
根据药物形式和期望的给药方法，赋形剂从本领域的技术人员已知的通常赋形剂中进行选择。
组合物可以通过口腔、肠胃外(包括鞘内)或直肠途径给药。
适当的单位给药形式包括通过口腔途径的形式，如片剂、软或硬胶囊、粉末、颗粒和口服溶液或悬浮液，舌下、含服、气管内、眼内或鼻内给药形式，通过吸入的给药形式、体表、经皮、皮下、肌内、静脉内或膜内给药形式，直肠给药形式和植入物。对于体表施用，可以使用在膏、凝胶、软膏或者洗液中的根据本发明的活性成分。
当组合物被制备成片剂形式时，将活性成分与一种或多种药物赋形剂混合，赋形剂如明胶、淀粉、乳糖、硬脂酸镁、云母、二氧化硅、阿拉伯树胶、甘露醇、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素等。
片剂可以用蔗糖、纤维素衍生物或其它适合于包衣的材料进行包衣。片剂可以通过各种技术进行制备，如直接压制，干法或湿法造粒或热熔化。
还可以通过使活性成分与稀释剂混合并且将获得的混合物转移到软或硬的胶囊中获得胶囊形式的药物组合物。
为了肠胃外给药，使用包含在药理学上相容的剂(例如丙二醇或丁二醇)的含水悬浮液、等渗压盐溶液或无菌可注射溶液。
举例来说，片剂形式的4-环丙基甲氧基-N-(3，5-二氯代-1-环氧-吡啶-4-基)-5-(甲氧基)吡啶-2-甲酰胺的单位给药形式包含以下成分：
4-环丙基甲氧基-N-
(3，5-二氯代-1-环氧-吡啶-
-4-基)-5-(甲氧基)吡啶-2-甲酰胺 1mg
甘露醇 224mg
交联甲羧纤维素钠 5mg
玉米淀粉 15mg
羟丙基甲基纤维素 2mg
硬脂酸镁 3mg
根据本发明使用的4-环丙基甲氧基-N-(3，5-二氯代-1-环氧-吡啶-4-基)-5-(甲氧基)吡啶-2-甲酰胺的效果通过使用平衡测试(test de la barre)在小鼠中的脊髓创伤模型中进行了评价。
实施例1：4-环丙基甲氧基-N-(3，5-二氯代-1-环氧-吡啶-4-基)-5-(甲氧基)吡啶-2-甲酰胺在治疗脊髓创伤中的效力评价
杆平衡测试(test de Beam Balance)在于将小鼠放置在30cm长和1.5cm宽的被升至高于地面20cm的水平杆的端部。测量小鼠到达该横杆的相对端需要的时间。在12秒之后终止该测试。如果动物掉下或没有完成该测试，记录最大时间。
在22±1℃的受控温度下，将34周大的12-14g雌性OF1小鼠(IffaCredo Lyon，法国)放置于装备有随意食物和水供应的实验笼中(32×21×14cm)。
进行杆平衡测试的实验被用以评价4-环丙基甲氧基-N-(3，5-二氯代-1-环氧-吡啶-4-基)-5-(甲氧基)吡啶-2-甲酰胺在治疗脊髓创伤中的有效性。
使小鼠经受预学习阶段，其使它们熟悉该评价测试并且使得它们达到最佳的和相同的行为水平。
上述动物随后被分成3组，然后在该测试阶段开始前在该3组小鼠中的两组中以受控方式诱导创伤。
这种创伤由位于胸椎Th8位置的脊髓的损害组成。该损害通过3次先后应用液氮的冷冻-融化循环产生。
然后在第2、7、14和21以及在28天测量该创伤的功能后果。
建成以下组：
-组1(没有创伤)由没有经受任何创伤的对照动物组成。
-组2(仅仅创伤)由对其给药一种剂量/天的载体(在水中的甲纤维素(MC)(0.6％)+吐温80(0.5％))的受创伤的动物组成。
-组3(创伤+在+4小时0.01mg/kg活性成分)接受在载体中(在水中的MC(0.6％)+吐温-80(0.5％))包含4-环丙基甲氧基-N-(3，5-二氯代-1-环氧-吡啶-4-基)-5-(甲氧基)吡啶-2-甲酰胺(0.01mg/kg)，在该损害后4小时通过口腔途径，然后在创伤后4周内每天通过口腔途径。
对于每组小鼠获得的结果示于表1中：
表1：组1-3的平衡测试结果
表1表明已对其治疗地给药4-环丙基甲氧基-N-(3，5-二氯代-1-环氧-吡啶-4-基)-5-(甲氧基)吡啶-2-甲酰胺的受创伤的动物(组3)比没有被给药这种化合物的受创伤的动物(组2)更快速地到达该杆的端部。
总得说来，这些实验表明已对其给药4-环丙基甲氧基-N-(3，5-二氯代-1-环氧-吡啶-4-基)-5-(甲氧基)吡啶-2-甲酰胺的受创伤的动物在运动功能方面显示出比未经治疗的受创伤动物更好的再建立(rétablissement)。
当预防治疗中给药本发明时(即，在创伤之前)所述结果是相似的。
实施例2：((4R)-4-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]吡咯烷-2-酮)在脊髓
创伤治疗中的有效性的评价：
在脊髓创伤治疗中，通过向34周大的12-14g的OF1小鼠(CharlesRiver，France)给药((4R)-4-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]吡咯烷-2-酮)进行与实施例1相似的实验。
((4R)-4-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]吡咯烷-2-酮)，还称为(R)-(-)-咯利普兰，特别地被描述在US 4,193,926中。
根据与如上所述操作条件相同的操作条件，在杆平衡测试中测试小鼠。
建成以下组：
-组A(没有创伤)由没有经受任何创伤的对照动物组成。
-组B(仅仅创伤)由对其给药一种剂量/天的载体(2％PEG 200)的受创伤的动物组成。
-组C(创伤+在+4小时0.03mg/kg活性成分)接受在载体(2％PEG200)中包含的(R)-(-)-咯利普兰(0.03mg/kg)，在损害后4小时和6小时通过口腔途径，然后在创伤后4周内每天通过口腔途径创伤。
对于每组小鼠获得的结果以创伤在受创伤小鼠中的运动功能缺失(déficit des fonctions motrices)的百分比(％)(相对于未受创伤的小鼠)进行表示。
为此，测量在对其给药(R)-(-)-咯利普兰的测试小鼠的组(组C)和未受创伤的小鼠的组(组A)之间的时间差异，其用相对于在受创伤小鼠(对其给药一种剂量/天的载体)(组B)和由未受创伤小鼠(组A)所用时间的时间差异的百分比表示。因此这种比率给出，相对于未受创伤的小鼠，受创伤小鼠的运动功能缺失的百分比。
所测试小鼠的缺失百分比的计算根据下式进行：
组(C)的缺失％＝[(组C的行进时间的平均值)-(组A的行进时间的平均值)]/[(组B的行进时间的平均值)-(组A的行进时间的平均值)]
其中：
组A：未受创伤的动物
组B：用载体治疗的受创伤动物
组C：用(R)-(-)-咯利普兰治疗受创伤的动物
所表示的百分比越高，观察到的运动功能缺失越大。因此，100％的结果(百分之百)对应于没有观察到任何治疗效果的受创伤的小鼠的组
大于100％的值表示，所评价的小鼠的组平均花费比由用赋形剂治疗的受创伤小鼠的组平均花费时间更多的时间来完成该距离。
对于每组小鼠获得的结果示于表2中：
表2：对于组A-C的平衡测试的结果：
这些实验表明用(R)-(-)-咯利普兰治疗的受创伤动物，甚至在一4-环丙基甲氧基-N-(3，5-二氯代-1-环氧-吡啶-4-基)-5-(甲氧基)吡啶-2-甲酰胺的3倍的给药剂量时，显示出比用4-环丙基甲氧基-N-(3，5-二氯代-1-环氧-吡啶-4-基)-5-(甲氧基)吡啶-2-甲酰胺治疗的动物更大的运动功能缺失。
通过对比，对于给药4-环丙基甲氧基-N-(3，5-二氯代-1-环氧-吡啶-4-基)-5-(甲氧基)吡啶-2-甲酰胺的受创伤的小鼠(表1的组3)获得的值(以百分比运动功能缺失的形式)示于表3中。
表3：对于小鼠3和C组获得的结果的对比
组C：用(R)-(-)-咯利普兰治疗的受创伤的动物
组3：用4-环丙基甲氧基-N-(3，5-二氯代-1-环氧-吡啶-4-基)-5-(甲氧基)吡啶-2-甲酰胺治疗的受创伤的动物
用4-环丙基甲氧基-N-(3，5-二氯代-1-环氧-吡啶-4-基)-5-(甲氧基)吡啶-2-甲酰胺治疗的动物显示出比用(R)-(-)-咯利普兰治疗的动物的运动功能缺失更低的运动功能缺失率。
实施例3：4-环丙基甲氧基-N-(3，5-二氯代-1-环氧-吡啶-4-基)-5-(甲氧
基)吡啶-2-甲酰胺催吐效果的评价
4-环丙基甲氧基-N-(3，5-二氯代-1-环氧-吡啶-4-基)-5-(甲氧基)吡啶-2-甲酰胺催吐能力在白鸡貂(furet)中进行评价。使用两组白鸡貂第一组接受载体(PEG 200)和第二组通过口服强饲法接受在载体(PEG 200)中溶解的4-环丙基甲氧基-N-(3，5-二氯代-1-环氧-吡啶-4-基)-5-(甲氧基)吡啶-2-甲酰胺，剂量为0.05mg/kg和0.1mg/kg。在给药后2小时期间连续地观测所述动物，然后每小时观测一次直到在给药后6小时。记录临床征象(特别地，恶心和呕吐)。
当以0.1mg/kg给药4-环丙基甲氧基-N-(3，5-二氯代-1-环氧-吡啶-4-基)-5-(甲氧基)吡啶-2-甲酰胺时，其在5只被治疗的白鸡貂中不引起恶心或呕吐。
这些结果表明给药治疗剂量的4-环丙基甲氧基-N-(3，5-二氯代-1-环氧-吡啶-4-基)-5-(甲氧基)吡啶-2-甲酰胺以治疗脊髓创伤不引起任何催吐效果。
实施例4：(R)-(-)-咯利普兰(((4R)-4-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]吡
咯烷-2-酮))的催吐效果的评价
(R)-(-)-咯利普兰的催吐能力在白鸡貂中进行了评价。使用两组白鸡貂，第一组接受载体(PEG200)和第二组通过口服强饲法接受在载体(PEG 200)中溶解的4-环丙基甲氧基-N-(3，5-二氯代-1-环氧-吡啶-4-基)-5-(甲氧基)吡啶-2-甲酰胺，剂量为0.05mg/kg和0.1mg/kg。在给药后2小时期间连续地观测所述动物，然后一小时一次直到在给药后6小时。记录临床征象。
以0.05mg/kg和0.1mg/kg给药时，(R)-(-)-咯利普兰在被治疗的白鸡貂中引起呕吐。
实施例3和4的结果表明给药治疗剂量的(R)-(-)-咯利普兰导致催吐效果。
因此，4-环丙基甲氧基-N-(3，5-二氯代-1-环氧-吡啶-4-基)-5-(甲氧基)吡啶-2-甲酰胺可用于制备药物，所述药物用于治疗神经系统的创伤，尤其脊髓创伤，如，例如在摔倒、碰撞或汽车事故期间意外发生的创伤或脑创伤，同时避免可能的催吐效果。
Claims (2)
1.呈水合物、溶剂化物、碱或与酸的加成盐形式的4-环丙基甲氧基-N-(3，5-二氯代-1-环氧-吡啶-4-基)-5-(甲氧基)吡啶-2-甲酰胺用于制备药物的用途，所述药物用于治疗脊髓创伤。
2.根据权利要求1的用途，特征在于4-环丙基甲氧基-N-(3，5-二氯代-1-环氧-吡啶-4-基)-5-(甲氧基)吡啶-2-甲酰胺为呈碱形式。
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