KR20090130063A - 척수 외상의 치료를 위한 4-시클로프로필메톡시-ｎ-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-4-일)-5-(메톡시)피리딘-2-카르복스아미드의 용도 - Google Patents
척수 외상의 치료를 위한 4-시클로프로필메톡시-ｎ-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-4-일)-5-(메톡시)피리딘-2-카르복스아미드의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 척수 외상의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 4-시클로프로필메톡시-N-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-4-일)-5-(메톡시)피리딘-2-카르복스아미드의 용도에 관한 것이다.
척수 외상, 4-시클로프로필메톡시-N-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-4-일)-5-(메톡시)피리딘-2-카르복스아미드
Description
본 발명은 척수 외상의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조를 위한, 수화물, 용매화물, 염기, 또는 산과의 부가염 형태인 4-시클로프로필메톡시-N-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-4-일)-5-(메톡시)피리딘-2-카르복스아미드의 용도에 관한 것이다.
4-시클로프로필메톡시-N-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-4-일)-5-(메톡시)피리딘-2-카르복스아미드 (다르게는 N-(3,5-디클로로-1-옥시도-4-피리디노)-4-시클로프로필메톡시-5-메톡시피리딘-2-카르복스아미드라고 부름)는 특히 관절의 염증, 관절염 및 류마티스성 관절염을 비롯한 다양한 병증의 치료에 사용하기 위한 의약의 조성물의 일부라고 알려져 있다. 반수화물 형태인 상기 화합물은 예를 들어 문헌 WO 95/04045 (화합물은 FR로 언급되어 있음)에 기재되어 있다.
척수 외상을 앓는 환자를 치료하기 위한 의약을 찾을 필요성이 있다. 연구에 의하면, 동물에서의 한가지 가능한 접근법은 포스포디에스테라제 4 (PDE 4)를 억제하는 화합물, 예를 들어 롤리프람의 투여임이 밝혀졌다. 그러나, 임상적 연구에 의하면, 상기 화합물 및 또한 다른 PDE 4 억제제는 구토 효과를 유발하여 이로 인해 치료법에 사용되지 못함이 밝혀졌다.
본 발명에 이르러, 4-시클로프로필메톡시-N-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-4-일)-5-(메톡시)피리딘-2-카르복스아미드가 치료상 허용되는 투여량에서 구토 효과를 회피함과 동시에 척수 외상의 치료에 사용될 수 있음이 밝혀졌다.
그러므로, 본 발명의 첫번째 주제는 척수 외상의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 4-시클로프로필메톡시-N-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-4-일)-5-(메톡시)피리딘-2-카르복스아미드의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 4-시클로프로필메톡시-N-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-4-일)-5-(메톡시)피리딘-2-카르복스아미드의 사용은 염기, 또는 산과의 부가염의 형태인 상기 화합물로 수행할 수 있다.
본 발명의 문맥상 사용될 수 있는 염은 제약상 허용되는 산으로 제조할 수 있으나, 예를 들어 4-시클로프로필메톡시-N-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-4-일)-5-(메톡시)피리딘-2-카르복스아미드의 정제 또는 단리에 유용한 다른 산의 염도 본 발명의 일부이다.
본 발명에 따른 4-시클로프로필메톡시-N-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-4-일)-5-(메톡시)피리딘-2-카르복스아미드의 사용은 또한 수화물 또는 용매화물의 형태인 상기 화합물로 수행할 수 있다. 용어 "수화물 또는 용매화물"은 하나 이상의 4-시클로프로필메톡시-N-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-4-일)-5-(메톡시)피리딘-2-카르복스아미드 분자와 하나 이상의 물 또는 용매 분자의 회합 또는 조합을 의미하는 것으로 의도된다.
본 발명의 목적상, 용어 "척수 외상"은 외적인 원인을 가지고 척수로(spinal tract) 및/또는 뉴론을 파괴하며, 예컨대 추락, 충격, 압착 또는 도로 사고 중에 발생하는 급성 또는 만성 병증을 의미하는 것으로 의도된다.
본 발명의 두번째 주제는 활성 성분으로서 4-시클로프로필메톡시-N-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-4-일)-5-(메톡시)피리딘-2-카르복스아미드 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따라 사용되는 조성물은 유효 투여량의 활성 성분을 포함한다.
예를 들어, 본 발명에 따라 사용될 수 있는 활성 성분의 1일 투여량은 0.001 내지 10 mg/일이다.
통상의 관행에 따르면, 각 환자에 대해 적절한 투여량은 투여 방법 및 상기 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 의사가 결정한다.
투여량은 원하는 효과, 치료의 지속기간 및 사용하는 투여 경로에 의존한다.
보다 높거나 낮은 투여량이 적합한 특정 상황이 존재할 수 있다. 이러한 투여량은 본 발명의 문맥에서 벗어나지 않는다.
부형제는 제약 형태 및 원하는 투여 방법에 따라, 당업자에게 공지된 통상적인 부형제로부터 선택된다.
조성물은 경구, 비경구 (경막내 포함) 또는 직장으로 투여될 수 있다.
적합한 단위 투여형은 경구 투여형, 예를 들어 정제, 연질 또는 경질 겔 캡슐제, 산제, 과립제 및 경구 용액제 또는 현탁액제, 설하, 협측, 기관지내, 안내 및 비내 투여형, 흡입 투여용 형태, 국소, 경피, 피하, 근육내, 정맥내 또는 경막내 투여형, 직장 투여형 및 임플란트를 포함한다. 국소 적용을 위하여, 본 발명에 따른 활성 성분은 크림, 겔, 연고 또는 로션에 사용될 수 있다.
조성물을 정제 형태로 제조하는 경우, 활성 성분은 하나 이상의 제약 부형제, 예를 들어 젤라틴, 전분, 락토스, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 실리카, 아라비아검, 만니톨, 미세결정 셀룰로스, 히프로멜로스 등과 혼합된다.
정제는 수크로스, 셀룰로스 유도체 또는 코팅에 적합한 기타 물질로 코팅될 수 있다. 정제는 다양한 기술, 예를 들어 직접 압착, 건조 또는 습윤 과립화 또는 핫 멜트(hot melt)로 제조될 수 있다.
활성 성분을 희석제와 혼합하고 수득된 혼합물을 연질 또는 경질 겔 캡슐제로 옮김으로써 제약 조성물을 겔 캡슐의 형태로 수득하는 것도 가능하다.
비경구 투여를 위하여, 약리학적으로 친화성인 물질, 예를 들어 프로필렌 글리콜 또는 부틸렌 글리콜을 함유하는 수성 현탁액, 등장 염수 용액 또는 멸균 주사용 용액을 사용한다.
예를 들면, 정제 형태인 4-시클로프로필메톡시-N-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-4-일)-5-(메톡시)피리딘-2-카르복스아미드의 단위 투여형은 다음 성분을 포함한다:
4-시클로프로필메톡시-N-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-
4-일)-5-(메톡시)피리딘-2-카르복스아미드 1 mg
만니톨 224 mg
나트륨 크로스카르멜로스 5 mg
옥수수 전분 15 mg
히드록시프로필메틸셀룰로스 2 mg
마그네슘 스테아레이트 3 mg
본 발명에 따라 사용되는 4-시클로프로필메톡시-N-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-4-일)-5-(메톡시)피리딘-2-카르복스아미드의 효과는 빔 밸런스(beam balance) 시험을 이용한 마우스에서의 척수 외상 모델에서 평가하였다 (P. Barneoud, NeuroReport 1997, 8, 2861-2865).
실시예 1: 척수 외상의 치료에서의 4-시클로프로필메톡시-N-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-4-일)-5-(메톡시)피리딘-2-카르복스아미드의 유효성 평가:
빔 밸런스 시험은 땅에서 20 cm 위로 들어올려진 30 cm 길이 및 1.5 cm 폭의 수평 빔의 끝에 마우스를 위치시키는 것으로 구성된다. 마우스가 빔의 반대쪽 끝에 도달하는 데에 요구되는 시간을 측정하였다. 12초 후 시험을 중단하였다. 동물이 떨어지거나 시험을 완성하지 못한 경우, 최대 시간을 기록하였다.
12 내지 14 g 중량의 34주령 암컷 OF1 마우스 (이파 크레도 리온(Iffa Credo Lyon), 프랑스)를 22 ± 1℃의 제어된 온도에서 음식 및 물을 끝없이 공급하면서 실험용 케이지 (32 x 21 x 14 cm)에 위치시켰다.
척수 외상의 치료에서 4-시클로프로필메톡시-N-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-4-일)-5-(메톡시)피리딘-2-카르복스아미드의 유효성을 평가하기 위하여 빔 밸런스 시험을 이용한 실험을 수행하였다.
마우스를 평가 시험에 친숙하게 되도록 하고 마우스가 최적이고 동일한 수준의 성능에 도달하게 하는 예비-학습 단계에 마우스를 적용시켰다.
그 후, 동물을 3개의 군으로 나눈 후, 시험 단계를 시작하기 전 3개 군의 마우스 중 2개 군에서 제어된 방식으로 외상을 유도하였다.
상기 외상은 흉추 추골 Th8 높이에 위치하는 척수의 병변으로 이루어졌다. 상기 병변은 액체 질소를 적용함으로써 동결-해동의 3회 연속적 주기에 의해 생성되었다.
이어서, 외상의 기능적 결과를 2일, 7일, 14일 및 21일, 그리고 또한 28일에도 측정하였다.
하기 군이 형성되었다:
- 1군 (외상 없음)은 아무런 외상도 입지 않은 대조군 동물로 이루어졌다.
- 2군 (외상 단독)은 1일 당 담체 (물 중 메틸셀룰로스 (MC) (0.6％) + 트윈-80 (0.5％)) 1 투여량이 투여되는 외상을 입은 동물로 이루어졌다.
- 3군 (외상 + 4시간 째에 활성 성분 0.01 mg/kg)에게는 담체 (물 중 MC (0.6％) + 트윈-80 (0.5％)) 중 4-시클로프로필메톡시-N-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-4-일)-5-(메톡시)피리딘-2-카르복스아미드 (0.01 mg/kg)를 함유하는 용액을 병변 후 4시간째에 경구로, 이어서 외상 후 4주 동안 매일 경구로 투여하였다.
각 마우스 군에 대해 수득된 결과를 하기 표 1에 보고한다:
| 1군 내지 3군에 대한 빔 밸런스 시험의 결과 | |||||||
| 군 | 결과 (초) | ||||||
| D-4 | D=0 외상 | D+2 | D+7 | D+14 | D+21 | D+28 | |
| 1 (외상 없음) | 3.95 | 없음 | 3.52 | 3.77 | 3.25 | 2.99 | 2.92 |
| 2 (외상 단독) | 3.67 | 있음 | 12.11 | 10.60 | 9.58 | 8.33 | 8.11 |
| 3 (외상 + 4시간 째에 활성 성분) | 3.93 | 있음 | 10.71 | 8.67 | 6.35 | 6.17 | 5.18 |
표 1은 4-시클로프로필메톡시-N-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-4-일)-5-(메톡시)피리딘-2-카르복스아미드가 치유적으로 투여된 외상을 입은 동물 (3군)이 상기 화합물이 투여되지 않은 외상을 입은 동물 (2군)보다 밸런스 빔의 끝에 더 빠르게 도달하였음을 보여준다.
전반적으로, 상기 실험은 4-시클로프로필메톡시-N-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-4-일)-5-(메톡시)피리딘-2-카르복스아미드가 투여된 외상을 입은 동물이 비처리된 외상을 입은 동물보다 운동 기능 면에서 더 양호한 재건(re-establishment)을 나타냄을 보여준다. 본 발명이 예방적으로 투여된 경우, 즉 외상 전 투여에서도 결과는 유사하였다.
실시예 2: 척수 외상의 치료에서 ((4R)-4-[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]피롤리딘-2-온)의 유효성의 평가:
척수 외상의 치료에서 12 내지 14 g 중량의 34주령 OF1 마우스 (찰스 리버(Charles River), 프랑스)에 ((4R)-4-[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]피롤리딘-2-온)을 투여함으로써 실시예 1의 실험과 유사한 실험을 수행하였다.
(R)-(-)-롤리프람으로도 불리우는 (4R)-4-[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]피롤리딘-2-온)은 특히 문헌 US 4,193,926에 기재되어 있다.
마우스를 상기 기재된 것과 동일한 작업 조건에 따라 빔 밸런스 시험으로 시험하였다.
하기 군이 형성되었다:
- A군 (외상 없음)은 아무런 외상도 입지 않은 대조군 동물로 이루어졌다.
- B군 (외상 단독)은 1일 당 담체 (2％ PEG 200) 1 투여량이 투여되는 외상을 입은 동물로 이루어졌다.
- C군 (외상 + 4시간 째에 활성 성분 0.03 mg/kg)에게는 담체 (2％ PEG 200) 중 (R)-(-)-롤리프람 (0.03 mg/kg)을 함유하는 용액을 병변후 4시간 및 6시간째에 경구로, 이어서 외상 후 4주 동안 매일 경구로 투여하였다.
각 마우스 군에 대해 수득된 결과는 외상을 입지 않은 마우스와 비교했을 때의 외상을 입은 마우스에서의 운동 기능 결손율 (％)로서 표현하였다:
이를 수행하기 위하여, (R)-(-)-롤리프람이 투여되도록 시험된 마우스 군 (C군)과 외상을 입지 않은 마우스 군 (A군) 사이의 소요 시간 차를 측정하고, 1일 당 담체 1 투여량이 투여된 외상을 입은 마우스 (B군)와 외상을 입지 않은 마우스 (A군) 사이의 소요 시간 차에 대한 백분율로서 표현하였다. 그러므로, 상기 비율은 외상을 입지 않은 마우스와 비교했을 때의 외상을 입은 마우스에서의 운동 기능 결손율 (％)을 제공한다.
시험된 마우스의 결손율(％)의 계산은 하기 식에 따라 수행하였다:
C군의 결손율(％) = [(C군의 여행 시간의 평균)-(A군의 여행 시간의 평균)]/[(B군의 여행 시간의 평균)-(A군의 여행 시간의 평균)]
여기서,
A군: 외상을 입지 않은 동물
B군: 담체로 처리된 외상을 입은 동물
C군: (R)-(-)-롤리프람으로 처리된 외상을 입은 동물
백분율이 높게 표현될 수록, 더 많은 운동 기능 결손이 관찰되었다. 따라서, 100％ (백퍼센트)의 결과는 치료 효과가 관찰되지 않은 외상을 입은 마우스 군에 상응한다.
100％ 초과의 값은, 평가된 마우스 군이 비히클로 처리된 외상을 입은 마우스 군에 의해 평균적으로 소요된 것보다 그 거리를 여행하는 데에 더 많은 시간이 평균적으로 소요되었음을 나타낸다.
각 마우스 군에 대해 수득된 결과를 표 2에 보고한다:
| 1군 내지 3군에 대한 빔 밸런스 시험의 결과 | |||||||
| 군 | 여행 시간 (운동 기능 결손율 (％)) | ||||||
| D=0 | D+2 | D+7 | D+14 | D+21 | D+28 | 평균 | |
| A: (외상 없음) | 없음 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| B: (외상 단독) | 있음 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| C: (외상 + (R)-(-)-롤리프람 (4시간 째에 경구 0.03 mg/kg)) | 있음 | 110 | 67 | 48 | 122 | 108 | 91 |
상기 실험은, (R)-(-)-롤리프람으로 처리된 외상을 입은 동물이 심지어 4-시클로프로필메톡시-N-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-4-일)-5-(메톡시)피리딘-2-카르복스아미드의 투여 용량보다 3배 더 큰 투여 용량에서조차, 4-시클로프로필메톡시-N-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-4-일)-5-(메톡시)피리딘-2-카르복스아미드로 처리된 동물의 것보다 큰 운동 기능 결손을 나타냄을 보여준다.
비교를 위하여, 4-시클로프로필메톡시-N-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-4-일)-5-(메톡시)피리딘-2-카르복스아미드가 투여된 외상을 입은 마우스 (표 1의 3군)에 대해 수득된 값을 운동 기능 결손율 (％)의 형태로 표 3에 보고한다:
| 마우스 3군 및 C군 마우스에 대해 수득된 결과의 비교 | |||||||
| 군 | 여행 시간 (결손율 (％)) | ||||||
| D=0 외상 | D+2 | D+7 | D+14 | D+21 | D+28 | 평균 | |
| C: (외상 + (R)-(-)-롤리프람 (4시간 째에 경구 0.03 mg/kg)) | 있음 | 110 | 67 | 48 | 122 | 108 | 91 |
| 3: (외상 + 본 발명의 화합물 (4시간 째에 경구 0.01 mg/kg)) | 있음 | 84 | 72 | 49 | 60 | 44 | 62 |
C군: (R)-(-)-롤리프람으로 처리된 외상을 입은 동물.
3군: 4-시클로프로필메톡시-N-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-4-일)-5-(메톡시)피리딘-2-카르복스아미드로 처리된 외상을 입은 동물.
4-시클로프로필메톡시-N-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-4-일)-5-(메톡시)피리딘-2-카르복스아미드로 처리된 동물은 (R)-(-)-롤리프람으로 치료된 동물의 것보다 적은 운동 기능 결손도를 나타내었다.
실시예 3: 4-시클로프로필메톡시-N-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-4-일)-5-(메톡시)피리딘-2-카르복스아미드의 구토 효과의 평가
4-시클로프로필메톡시-N-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-4-일)-5-(메톡시)피리딘-2-카르복스아미드의 구토 역량을 흰족제비(ferret)에서 평가하였다. 2개 군의 흰족제비를 사용하는데, 첫번째 군에게는 담체 (PEG 200)를, 두번째 군에게는 담체 (PEG 200) 중의 용액으로 4-시클로프로필메톡시-N-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-4-일)-5-(메톡시)피리딘-2-카르복스아미드를 0.05 mg/kg 및 0.1 mg/kg의 투여량으로 경구 위관영양법으로 투여하였다. 동물을 투여 후 2시간 동안 연속적으로 관찰한 후, 투여 후 6시간까지 매 시간마다 관찰하였다. 임상적 신호 (특히 헛구역질 및 구토)를 기록하였다.
0.1 mg/kg로 투여하였을 때, 4-시클로프로필메톡시-N-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-4-일)-5-(메톡시)피리딘-2-카르복스아미드는 처리된 5 마리의 흰족제비에서 헛구역질 또는 구토를 유도하지 않았다.
이 결과는, 척수 외상을 치료하기 위한 치료적 투여량의 4-시클로프로필메톡시-N-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-4-일)-5-(메톡시)피리딘-2-카르복스아미드 투여는 어떠한 구토 효과도 유발하지 않음을 보여준다.
실시예 4: (R)-(-)-롤리프람 (((4R)-4-[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]피롤리딘-2-온))의 구토 효과의 평가
(R)-(-)-롤리프람의 구토 역량을 흰족제비에서 평가하였다. 2개 군의 흰족제비를 사용하는데, 첫번째 군에게는 담체 (PEG 200)를, 두번째 군에게는 담체 (PEG 200) 중의 용액으로 4-시클로프로필메톡시-N-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-4-일)-5-(메톡시)피리딘-2-카르복스아미드를 0.05 mg/kg 및 0.1 mg/kg의 투여량으로 경구 위관영양법으로 투여하였다. 동물을 투여 후 2시간 동안 연속적으로 관찰한 후, 투여 후 6시간까지 매 시간마다 관찰하였다. 임상적 신호를 기록하였다.
0.05 mg/kg 및 0.1 mg/kg로 투여하였을 때, (R)-(-)-롤리프람은 처리된 흰족제비에서 구토를 유도하였다.
실시예 3 및 4의 결과는 치료적 투여량의 (R)-(-)-롤리프람 투여가 구토 효과를 유발함을 보여준다.
따라서, 4-시클로프로필메톡시-N-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-4-일)-5-(메톡시)피리딘-2-카르복스아미드는 가능한 구토 효과를 회피하는 동시에 신경계 외상, 특히 척수 외상, 예를 들어 추락, 충격 또는 차 사고 중에 발생하는 외상, 또는 뇌 외상을 치료하기 위한 의약의 제조에 유용하다.
Claims (2)
- 척수 외상의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조를 위한, 수화물, 용매화물, 염기, 또는 산과의 부가염 형태인 4-시클로프로필메톡시-N-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-4-일)-5-(메톡시)피리딘-2-카르복스아미드의 용도.
- 제1항에 있어서, 4-시클로프로필메톡시-N-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-4-일)-5-(메톡시)피리딘-2-카르복스아미드가 염기의 형태인 것을 특징으로 하는 용도.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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