KR20150087252A - 4-(사이클로프로필메톡시)-n-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-4-일)-5-메톡시피리딘-2-카복스아미드의 결정 형태의 제조 방법 및 이의 결정 형태 - Google Patents

4-(사이클로프로필메톡시)-n-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-4-일)-5-메톡시피리딘-2-카복스아미드의 결정 형태의 제조 방법 및 이의 결정 형태 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 Ⅰ의 4-(사이클로프로필메톡시)-N-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-4-일)-5-메톡시피리딘-2-카복스아미드의 결정 형태의 제조 방법, 결정 형태 A 내지 I A로서 지정되는 상기 결정 형태 및 의약으로서 이들의 용도에 관한 것이다.

Description

4-(사이클로프로필메톡시)-N-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-4-일)-5-메톡시피리딘-2-카복스아미드의 결정 형태의 제조 방법 및 이의 결정 형태{METHOD OF PREPARATION OF CRYSTAL FORMS OF 4-(CYCLOPROPYLMETHOXY)-N-(3,5-DICHLORO-1-OXIDOPYRIDYN-4-yl)-5-METHOXYPYRIDINE-2-CARBOXAMIDE AND CRISTAL FORMS THEREOF}
본 발명은 본 명세서에서 이후에 결정형태 A 내지 I로서 지칭되는 4-(사이클로프로필메톡시)-N-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-4-일)-5-메톡시피리딘-2-카복스아미드의 신규 결정 형태의 제조를 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 결정 형태 A 내지 I, 이들을 포함하는 약제학적 조성물 및 의약, 및 더 구체적으로는 이로 제한되는 것은 아니지만, 알츠하이머병 또는 파킨슨병과 같은 신경퇴행성 장애의 예방 및/또는 치료에서의 이들의 치료적 용도에 관한 것이다.
화합물 4-(사이클로프로필메톡시)-N-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-4-일)-5-메톡시피리딘-2-카복스아미드는 하기 화학식 Ⅰ의 구조를 가진다.
[화학식 Ⅰ]
Figure pct00001
상기 화합물은 이의 합성 방법과 함께 특허 출원 WO 제95/04045호에 개시되어 있다.
그러나, 선행 기술 문헌 중 어떤 것도 이 화합물의 결정화 단계를 기재하지 않는다. WO 제95/04045호는 단지 역상 고압 액체 크로마토그래피를 통한 정제 단계를 포함하는 방법을 기재하며, 화합물은 반수화물로서 얻어진다.
따라서, 본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물 4-(사이클로프로필메톡시)-N-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-4-일)-5-메톡시피리딘-2-카복스아미드의 새로운 결정 형태를 얻기 위한 방법에 관한 것이다.
사실, 신경퇴행성 장애를 예방 및/또는 치료하는 데 유용한 활성 성분의 새로운 결정 형태의 확인은 특히 관심 대상일 수 있다.
추가로, 하나 초과의 결정 형태로 존재하는 물질의 능력은 결정 다형성으로서 정의되며, 이의 상이한 결정 형태는 다형체로 불린다.
일반적으로, 결정 다형성은 화합물의 분자 구조를 변화시키거나 또는 상이한 분자간 및/또는 분자내 상호작용, 특히 수소 결합을 형성하는 화합물의 능력에 기인하는데, 이는 상이한 다형체의 결정 격자에서 상이한 원자 배열로 반영된다. 따라서, 화합물의 다형체는 이들의 결정 격자에서의 상이한 에너지에 의해 서로 현저히 상이할 수 있으며, 따라서 일반적으로 고체 상태에서의 특이적 물리적 특성, 예컨대 결정 형태, 밀도, 융점, 색, 화학적 및 물리적 안정성, 흡습성(hygroscopy), 용해도, 용해속도, 과립 특성 등을 가진다.
다시 말해서, 동일 화합물의 다형체 형태는 제형, 치료적 활성 및 화학적 및 물리적 안정성에 관해 상이한 거동을 나타낼 수 있다.
예상치 못하게, 본 발명자들은 화학식 Ⅰ의 화합물이 본 명세서에서 이후에 결정 형태 A 내지 I로 지칭되는 결정 형태로 존재할 수 있다는 것을 발견하였다. 결정 형태 A, B, D 및 E는 무수 형태이다. 결정 형태 F는 수화된 형태이며, 결정 형태 C, G 및 H는 용매화된 형태이다. 결정 형태 I는 n-프로판올/물 헤테로-용매화물이다. 일부 해당 결정 형태는 제형의 처리에 대해, 상기 화합물의 안정성에 대해 그리고 그에 따른 저장 조건에 대해 특히 유리하다.
본 발명의 양태는 순수한 유기 용매, 유기 용매의 혼합물 또는 유기 용매와 물의 혼합물 중에서 4-(사이클로프로필메톡시)-N-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-4-일)-5-메톡시피리딘-2-카복스아미드의 결정화를 포함하는 화학식 Ⅰ의 화합물의 상기 결정 형태 A 내지 I의 제조를 위한 방법이다.
예상치 못하게, 본 발명자들은 상기 방법이 크로마토그래피에 의한 임의의 정제 단계를 포함하지 않기 때문에, 그리고 상기 방법이 양호한 수율로 및 양호한 화학적 순도로 4-(사이클로프로필메톡시)-N-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-4-일)-5-메톡시피리딘-2-카복스아미드의 화합물의 상기 결정 형태 A 내지 I를 제공하기 때문에, 상기 방법이 선행 기술에 개시된 것보다 특히 유리하다는 것을 발견하였다.
본 발명의 다른 양태는 하기 화학식 Ⅰ의 4-(사이클로프로필메톡시)-N-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-4-일)-5-메톡시피리딘-2-카복스아미드의 결정 형태 A 내지 I이다.
[화학식 Ⅰ]
Figure pct00002
이들 상기 결정 형태 A 내지 I는 이하의 표 1에 따른 이들 각각의 X-선(λCo 또는 λCu) 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 형태 C에 대해 파장은 λ Co Kα 1 α-2 = 1.79030 Å이고, 다른 형태에 대해 파장은 λ Cu Kα 1　=　1.5406 Å이다.
형태 A
1.5406 Å		 형태 B
1.5406 Å		 형태 C
1.79030 Å		 형태 D
1.5406 Å		 형태 E
1.5406 Å		 형태 F
1.5406 Å		 형태 G
1.5406 Å		 형태 H
1.5406 Å		 형태 I
1.5406 Å
1 9.5 9.6 6.2 5.8 3.2 5.3 5.4 5.2 5.3
2 10.9 10.6 8.9 9.3 5.8 7.8 10.7 15.6 5.8
3 11.7 11.5 16.4 11.6 6.3 10.5 13.9 17.1 9.5
4 13.3 11.9 17.6 12.7 11.9 10.8 16.2 20.9 11.7
5 13.9 12.9 18.5 13.7 12.2 15.8 17.1 23.5 13.3
6 14.9 14.1 20.5 15.5 12.3 16.1 17.9 27.1 13.9
7 16.1 17.3 24.8 16.2 12.6 17.9 19.3 27.7 14.9
8 17.6 17.5 27.6 16.9 13.7 21.4 20.1 31.5 17.6
9 18.6 18.3 30.7 17.7 14.6 23.8 20.8 32.3 18.6
10 19.2 18.5 33.1 18.6 15.8 24.3 21.6 36.9 19.1
본 발명의 추가 양태에서, 이들 상기 결정 형태 A 내지 I는 이하의 표 2에 따른 이들 각각의 X-선(λCo 또는 λCu) 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 형태 C에 대해 파장은 λ Co Kα 1 α-2 = 1.79030 Å이고, 다른 형태에 대해 파장은 λ Cu Kα 1　=　1.5406 Å이다.
형태 A
1.5406 Å		 형태 B
1.5406 Å		 형태 C
1.79030 Å		 형태 D
1.5406 Å		 형태 E
1.5406 Å		 형태 F
1.5406 Å		 형태 G
1.5406 Å		 형태 H
1.5406 Å		 형태 I
1.5406 Å
1 10.9 10.6 8.9 5.8 3.2 7.8 20.1 23.5 5.3
2 13.3 17.3 20.5 12.7 12.2 21.4 21.6 27.1
3 14.9 18.3 24.8 15.5 12.3 23.8 31.5
4 19.2 30.7 16.9 14.6 24.3 32.3
5 33.1 15.8 36.9
본 발명의 다른 양태는 결정 형태 A 내지 I 중 화학식 Ⅰ의 화합물의 결정 형태를 포함하는 의약이다.
상기 결정 형태 A 내지 I는 제형을 제조하기 위해 직접 활성 약제학적 성분(Active Pharmaceutical Ingredients　: API)으로서 유리하게 사용될 수 있다.
본 발명의 추가 양태는 화학식 Ⅰ의 화합물의 결정 형태 및 또한 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이다.
본 발명의 추가 양태는 신경퇴행성 장애의 예방 및/또는 치료에서 화학식 Ⅰ의 화합물의 결정 형태의 용도이다.
도 1은 본 발명의 4-(사이클로프로필메톡시)-N-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-4-일)-5-메톡시피리딘-2-카복스아미드의 결정 형태 A의 X선 분말 회절 이미지(λCu)이다.
도 2 는 본 발명의 4-(사이클로프로필메톡시)-N-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-4-일)-5-메톡시피리딘-2-카복스아미드의 결정 형태 A의 열중량분석(Thermo-Gravimetric Analysis) 데이터이다.
도 3은 본 발명의 4-(사이클로프로필메톡시)-N-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-4-일)-5-메톡시피리딘-2-카복스아미드의 결정 형태 A의 25℃에서 기록된 수분 수착/탈착 등온선을 나타낸다.
도 4는 120℃에서 기록된 본 발명의 4-(사이클로프로필메톡시)-N-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-4-일)-5-메톡시피리딘-2-카복스아미드의 결정 형태 B의 X-선 분말 회절 이미지(λCu)이다.
도 5는 본 발명의 4-(사이클로프로필메톡시)-N-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-4-일)-5-메톡시피리딘-2-카복스아미드의 결정 형태 C의 X-선 분말 회절 이미지(λCo)이다.
도 6은 본 발명의 4-(사이클로프로필메톡시)-N-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-4-일)-5-메톡시피리딘-2-카복스아미드의 결정 형태 D의 X-선 분말 회절 이미지(λCu)이다.
도 7은 본 발명의 4-(사이클로프로필메톡시)-N-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-4-일)-5-메톡시피리딘-2-카복스아미드의 결정 형태 D의 열중량분석 데이터이다.
도 8은 본 발명의 4-(사이클로프로필메톡시)-N-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-4-일)-5-메톡시피리딘-2-카복스아미드의 결정 형태 D의 25℃에서 기록된 수분 수착/탈착 등온선을 나타낸다.
도 9는 본 발명의 4-(사이클로프로필메톡시)-N-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-4-일)-5-메톡시피리딘-2-카복스아미드의 결정 형태 E의 X-선 분말 회절 이미지(λCu)이다.
도 10은 본 발명의 4-(사이클로프로필메톡시)-N-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-4-일)-5-메톡시피리딘-2-카복스아미드의 결정 형태 E의 열중량 분석 데이터이다.
도 11은 본 발명의 4-(사이클로프로필메톡시)-N-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-4-일)-5-메톡시피리딘-2-카복스아미드의 결정 형태 E의 25℃에서 기록된 수분 수착/탈착 등온선을 나타낸다.
도 12는 본 발명의 4-(사이클로프로필메톡시)-N-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-4-일)-5-메톡시피리딘-2-카복스아미드의 결정 형태 F의 X-선 분말 회절 이미지(λCu)이다.
도 13 은 본 발명의 4-(사이클로프로필메톡시)-N-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-4-일)-5-메톡시피리딘-2-카복스아미드의 결정 형태 G의 X-선 분말 회절 이미지(λCu)이다.
도 14 는 본 발명의 4-(사이클로프로필메톡시)-N-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-4-일)-5-메톡시피리딘-2-카복스아미드의 결정 형태 H의 X-선 분말 회절 이미지(λCu)이다.
도 15 는 본 발명의 4-(사이클로프로필메톡시)-N-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-4-일)-5-메톡시피리딘-2-카복스아미드의 결정 형태 I의 X-선 분말 회절 이미지(λCu)이다.
방법
본 발명의 양태는 4-(사이클로프로필메톡시)-N-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-4-일)-5-메톡시피리딘-2-카복스아미드의 상기 결정 형태 A 내지 I의 제조를 위한 방법이다.
따라서, 본 발명은 적어도, 순수한 유기 용매, 유기 용매의 혼합물 또는 유기 용매와 물의 혼합물 중에서 4-(사이클로프로필메톡시)-N-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-4-일)-5-메톡시피리딘-2-카복스아미드를 용해까지 가열하는 단계; 결정화를 유도하기 위해 냉각시키는 단계; 생성된 결정을 여과에 의해 회수하는 단계, 및 형태 A 내지 I의 결정을 건조시키는 단계를 포함하는 4-(사이클로프로필메톡시)-N-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-4-일)-5-메톡시피리딘-2-카복스아미드의 결정 형태 A 내지 I를 제조하기 위한 특정 방법에 관한 것이다.
4-(사이클로프로필메톡시)-N-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-4-일)-5-메톡시피리딘-2-카복스아미드를 용해함에 있어서 사용되는 유기 용매는 알코올, 예컨대 메탄올, 프로판올, 에탄올 또는 이소프로판올; 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트; 방향족 용매, 예컨대 톨루엔; 극성 용매, 예컨대 아세토니트릴; 세톤, 예컨대 아세톤; 황 용매, 예컨대 디메틸설폭시드; 에탄올과 물, 메탄올과 물, 테트라하이드로푸란과 물 또는 아세토니트릴과 물의 혼합물일 수 있다.
추가로, 상기 방법은 크로마토그래피에 의한 임의의 정제 단계를 포함하지 않기 때문에 그리고 상기 방법이 양호한 수율로 및 양호한 화학적 순도로 4-(사이클로프로필메톡시)-N-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-4-일)-5-메톡시피리딘-2-카복스아미드의 화합물의 상기 결정 형태 A 내지 I를 제공하기 때문에, 상기 방법은 선행 기술에 개시된 것보다 특히 유리하다.
본 발명에서 "양호한 수율"은, 상기 결정 형태 A 내지 I가 77% 이상의 수율로 얻어진다는 것을 의미한다.
본 명세서에서 "양호한 화학적 순도"는 99.5% 이상의 순도이다.
본 발명에 따른 결정 형태 A 내지 I
본 발명은 결정 형태 A 내지 I로서 지정되는 화학식 Ⅰ의 4-(사이클로프로필메톡시)-N-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-4-일)-5-메톡시피리딘-2-카복스아미드의 신규 결정 형태를 제공한다.
[화학식 Ⅰ]
Figure pct00003
4-(사이클로프로필메톡시)-N-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-4-일)-5-메톡시피리딘-2-카복스아미드의 결정 형태 A, B, D 및 E는 무수 화합물이다.
4-(사이클로프로필메톡시)-N-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-4-일)-5-메톡시피리딘-2-카복스아미드의 결정 형태 F는 수화 형태이며, 더 구체적으로 결정 형태 F는 2수화 형태이다.
4-(사이클로프로필메톡시)-N-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-4-일)-5-메톡시피리딘-2-카복스아미드의 결정 형태 C, G 및 H는 용매화된 형태이다. 예를 들어, 결정 형태 G는 DMSO 용매화물이고, 결정 형태 H는 아세톤 용매화물이다. 결정 형태 I는 n-프로판올/물 헤테로-용매화물이다.
더 구체적으로, 4-(사이클로프로필메톡시)-N-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-4-일)-5-메톡시피리딘-2-카복스아미드의 상기 결정 형태 A 내지 I는 상기 표 1 및 도 1, 4 내지 6, 9 및 12 내지 15에 기재된 것과 유사한 X-선(λCo 또는 λCu ) 분말 회절 패턴을 가진다.
다른 실시형태에서, 4-(사이클로프로필메톡시)-N-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-4-일)-5-메톡시피리딘-2-카복스아미드의 상기 결정 형태 A, D 및 E는 열중량 분석(TGA)에 의해 확인되고 물리적으로 특성규명된다.
다른 실시형태에서, 4-(사이클로프로필메톡시)-N-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-4-일)-5-메톡시피리딘-2-카복스아미드의 상기 결정 형태 A 내지 H는 수분 수착/탈착 25℃ 등온선에 의해 확인되고 물리적으로 특성규명된다.
양태에서, 본 발명은 임의의 기타 다른 다형체(들)가 실질적으로 없는 본 명세서에 기재된 바와 같은 4-(사이클로프로필메톡시)-N-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-4-일)-5-메톡시피리딘-2-카복스아미드의 결정 형태 A 내지 I를 제공한다.
추가 양태에서, 본 명세서에 정의된 바와 같은 4-(사이클로프로필메톡시)-N-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-4-일)-5-메톡시피리딘-2-카복스아미드의 결정 형태 A 내지 I는 불순물이 실질적으로 없다.
"실질적으로 없는"은 결정 형태 A 내지 I가 임의의 기타 다른 다형체(들) 또는 불순물 또는 불순물들을 10% 미만, 바람직하게는 2% 미만으로 포함한다는 것을 의미한다.
형태 A
결정 형태 A는 도 2 중 하나와 실질적으로 동일한 열중량 분석 데이터를 가지며, 이때, 초과시에 실온으로부터 열분해가 관찰되는 온도인 190℃까지 중량 손실은 관찰되지 않았다.
4-(사이클로프로필메톡시)-N-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-4-일)-5-메톡시피리딘-2-카복스아미드의 결정 형태 A는 도 3의 것과 실질적으로 동일한 수분 수착/탈착 25℃ 등온선을 가지며, 이때 90%의 상대습도(RH)까지 유의한 수분 흡수는 관찰되지 않았다. 따라서 상기 결정 형태 A는 흡습성이 아니다.
상기 결정 형태 A는 안정적인 무수 및 비흡습성 결정 고체 형태이다. 이들 특징은 제형의 처리에, 상기 화합물의 안정성에 그리고 그에 따른 저장 조건에 대해 특히 유리하다.
결정 형태 A는 기계적 변형 하에서 이의 거동 때문에 특히 관심의 대상이다. 30 초의 막자사발 분쇄 효과를 평가하였다. XRPD 실험은 이 종류의 기계적 처리가 어떤 관찰되는 다형체 전이를 야기하지 않았지만, 비결정질 상의 출현이 검출되었다는 것을 나타낸다. 분쇄된 형태 A에 존재하는 비결정질 상의 거동이 또한 연구되었다. 비결정질 상의 재결정화는 25℃에서 수분의 수착/탈착을 통해 검출되지 않았다. 그럼에도 불구하고, 실온에서 6 일 동안 순수한 물 중에서 분쇄된 샘플의 성숙은 비결정질 상의 형태 A로의 부분적 재결정화를 초래하였다.
따라서, 4-(사이클로프로필메톡시)-N-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-4-일)-5-메톡시피리딘-2-카복스아미드의 결정 형태 A는 유리하다.
결정 형태 A는 또한 제트-밀링(jet-milling)이 결정질 형태에 대해 임의의 영향을 미치는 일 없이 실현가능하다는 것을 입증하였기 때문에 특히 관심의 대상이다. 5 μm에 가까운 입자 크기에 도달될 수 있었다. DSC 분석은 형태 A의 제트-밀링 전에 및 후에 결정질 구조의 변형이 없음을 나타낸다.
형태 B
결정 형태 B는:
- 결정 형태 A로부터, 100℃ 초과에서 얻어지고, 100℃ 내지, 초과시에 열분해가 관찰되는 온도인 190℃에서 안정적으로 남아있으며,
- 결정 형태 D 및 E로부터 180℃ 초과에서 얻어진다.
형태 B가 실온에서 다시 냉각될 때, 형태 A가 얻어진다.
결정 형태 B는 고체-고체 전이 A ←→ B가 냉각 시 완전히 가역적이기 때문이 특히 관심의 대상이다. 형태 B는 형태 D로부터 형태 A로의 접근을 가능하게 한다.
형태 C
결정 형태 C는 주위 조건에서 15 개월의 저장 후에 결정 형태 D 및 비결정질 상으로 전환되었다.
형태 D
결정 형태 D는 도 7의 데이터와 실질적으로 동일한 열중량 분석 데이터를 가지며, 이때 20℃ 내지 100℃에서 0.2%의 약간의 중량 손실이 기록되며, 초과시에 열분해가 관찰되는 온도인 100℃ 내지 205℃에서는 중량 손실이 없다.
4-(사이클로프로필메톡시)-N-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-4-일)-5-메톡시피리딘-2-카복스아미드의 결정 형태 D는 70% 내지 90% 상대 습도(RH)의 유의한 이력현상(hysteresis)을 지니는 2 개의 겹쳐질 수 있는 사이클을 나타내는 도 8과 실질적으로 동일한 수분 수착/탈착 25℃ 등온선을 가진다.
결정 형태 D의 수분 수착 방법은 2 단계로 나뉘어질 수 있다. 제1 단계는 0% 내지 85% RH에서 관찰되며, 연속적 수분 흡수에 대응한다. 제2 단계는 85% 내지 90% RH에서 관찰되며 6.9%의 주목할 만한 수분 흡수에 대응한다. 그러므로, 90% RH에서의 총 수분 획득은 8.7%이며, 이는 2 몰의 물에 대응한다.
결정 형태 D의 수분 탈착 방법은 3 개의 별개 단계로 나뉘어질 수 있다. 제1 단계는 90% 내지 75% RH에서 관찰되며, 주목할 만한 이력현상에 대응한다. 제2 단계는 75% 내지 70% RH에서 관찰되며 6.4%의 수분 탈착에 대응한다. 최종 단계는 70% 내지 0% RH에서 관찰되며, 이력현상이 일어나는 일 없이 1.3%의 느린 연속적 수분 손실에 대응한다.
결정 형태 D는 110℃까지 그리고 0% 내지 85% RH에서 물리적으로 변경되지 않는다. 가열 시, 형태 D는 동시 재결정화 방법을 통해, 즉 1) 직접적으로, 및 2) 형태 E로 사전 비가역적 고체-고체 전이를 통한 후에 용융 및 형태 E의 형태 B로의 재결정화를 통해, 형태 B로 전환될 수 있다. 180℃에서, 순수한 형태 B가 얻어진다. 형태 B로 완전히 전환된 샘플이 실온으로 다시 냉각될 때, 형태 A가 얻어진다.
결정 형태 D는, 제트-밀링이 결정질 형태에 임의의 영향을 미치는 일 없이 실현가능하는 것이 입증하였기 때문에 특히 관심의 대상이다. 5 μm에 가까운 입자 크기에 도달될 수 있었다. 게다가, DSC 분석이 무정형화에 대한 경향을 나타낼 수 있음에도 불구하고, XRPD 분석은 제트-밀링 후에 결정질 구조의 변형을 나타내지 않는다.
따라서, 4-(사이클로프로필메톡시)-N-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-4-일)-5-메톡시피리딘-2-카복스아미드의 결정 형태 D는 유리하다.
형태 E
결정 형태 E는 도 10과 실질적으로 동일한 열중량 분석 데이터를 가지며, 실온 내지 100%에서 중량 손실이 없고, 일부 결정화 용매에 대응하는 온도인 100℃ 및 170℃ 사이에서 0.8%의 약간의 중량 손실이 기록된다.
결정 형태 E는 110℃에서 사전 비가역적 고체-고체 전이를 통해 2 단계로 결정 형태 D로부터 얻어진다. 140℃에서, 이 결정 형태 E는 동시 용융/재결정화 방법에 의해 결정 형태 B로 전환될 수 있다.
결정 형태 E는 또한 빠른 증발을 통해 60℃에서 THF 중에서 결정화에 의해 얻어진다.
결정 형태 E는 실온에서 안정적이고 결정화를 통해 얻어질 수 있기 때문에 특히 관심의 대상이다.
형태 F
결정 형태 F는 70% 초과의 RH에서 결정 형태 D로부터 얻어진다.
결정 형태 F는, 25℃에서 75% 내지 90% RH의 제한된 안정성 도메인을 가지기 때문에 특히 관심의 대상이다. 이는 습식 또는 수성 환경에서 유리할 수 있다.
형태 G
결정 형태 G는
- 가열 하에서 DMSO 중에 용해를 한 후 냉각을 통한 결정화를 통해, 또는
- DMSO 용매의 느린 증발 후
DMSO 중에서만 얻어진다.
약간의 가열 후에, 결정 형태 G는 70℃에서 결정 형태 D로 용이하게 탈용매화된다.
결정 형태 G는 DMSO 용매화물이기 때문에 특히 관심의 대상이다.
형태 H
결정 형태 H는, 약간의 가열 후에 결정 형태 D로 용이하게 탈용매화된다.
결정 형태 H는 아세톤 용매화물이기 때문에 특히 관심의 대상이다.
형태 I
결정 형태 I는 일단 가열 하에서 n-프로판올/물(90/10) 중 용해 후, 냉각을 통한 결정화를 통해 얻어졌다.
결정 형태 I는 n-프로판올/물 헤테로-용매화물이다. 가열 시, 형태 I은 형태 D로 용이하게 탈용매화된다.
결정 형태 I는 형태 D로의 접근을 제공하는 n-프로판올/물 헤테로-용매화물이기 때문에 특히 관심의 대상이다.
상기 설명한 바와 같이, 당업자는 이들 결정 형태 간의 상이한 전이 경로로 인하여, 일부 이들 결정 형태가 기타 다른 결정 형태를 얻기 위한 출발 물질로서 사용될 수 있기 때문에, 일부 이들 결정 형태가 특히 관심의 대상이라는 것을 이해한다. 특히, 결정 형태 C, F, G, H 및 I는 형태 D로의 접근을 가능하게 한다. 그리고 형태 D는 형태 A로의 접근을 가능하게 한다.
기기 및 방법을 이하의 실험 부문에서 기재한다.
적용
본 발명은 또한 4-(사이클로프로필메톡시)-N-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-4-일)-5-메톡시피리딘-2-카복스아미드의 상기 형태 A를 포함하는 의약에 관한 것이다.
상기 결정 형태 A는 제형을 제조하기 위한 활성 약제학적 성분(API)으로서 직접적으로 유리하게 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 4-(사이클로프로필메톡시)-N-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-4-일)-5-메톡시피리딘-2-카복스아미드의 상기 형태 A 및 또한 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 조성물의 모든 성분은 약제학적으로 허용가능하여야 한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "약제학적으로 허용가능한" 성분은 합리적인 이익/위험 비에 상응하는 과도한 부작용(예컨대, 독성, 자극 및 알레르기 반응) 없이 인간 및/또는 기타 다른 동물에 의한 사용에 적합한 것이다.
본 발명의 조성물은 일반적으로 당업계에 공지된 통상적인 경로에 의해, 포유류, 예를 들어 인간을 포함하지만 이로 제한되지 않는 환자에게 투여된다.
본 발명의 추가 양태는 화학식 Ⅰ의 화합물 및 또한 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이다.
추가 양태에서, 본 발명은 이로 제한되는 것은 아니지만 알츠하이머병 또는 파킨슨병과 같은 신경퇴행성 장애를 예방 및/또는 치료하기 위한 용도를 위한 4-(사이클로프로필메톡시)-N-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-4-일)-5-메톡시피리딘-2-카복스아미드의 상기 결정 형태 A를 제공한다.
실시예
조질의 화합물 4-(사이클로프로필메톡시)-N-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-4-일)-5-메톡시피리딘-2-카복스아미드를 다음의 방법에 따라 합성할 수 있다:
단계 1: 4-사이클로프로필메톡시-5-메톡시-2-하이드록시메틸-피리딘의 제조
2-하이드록시메틸-5-메톡시피리딘-4-(1H)-온을 탄산세슘(Cs2CO3)의 존재 하에서 디메틸포름아미드(DMF) 중의 브로모메틸사이클로프로판과 함께 가열한다. DMF를 증류에 의해 제거하고 나서, 디클로로메탄(CH2Cl2)으로 대체한다. 물로 세척한 후에, CH2Cl2를 자일렌과 교환한다. 4-사이클로프로필메톡시-5-메톡시-2-하이드록시메틸-피리딘을 여과에 의해 단리시키고 나서, tert-부틸메틸 에테르(MTBE)로 세척하고, 건조시킨다.
단계 2: 4-사이클로프로필메톡시-5-메톡시피리딘-2-카복실산의 제조
과망간산칼륨(KMnO4)을 수 중에서 현탁한 탄산나트륨(Na2CO3)과 4-사이클로프로필메톡시-5-메톡시-2-하이드록시메틸-피리딘의 혼합물에 첨가한다. 수성 혼합물을 여과 후, 여과액을 디클로로메탄으로 세척하고 나서, 티오황산나트륨(Na2S2O3)으로 처리하고, 산성화 후 농축시킨다. 4-사이클로프로필메톡시-5-메톡시피리딘-2-카복실산을 여과에 의해 단리시킨 후, 물로 세척하고 건조시킨다.
단계 3: 조질의 4-(사이클로프로필메톡시)-N-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-4-일)-5-메톡시피리딘-2-카복스아미드의 제조
4-사이클로프로필메톡시-5-메톡시피리딘-2-카복실산과 3,5-디클로로-4-아미노피리딘-1-옥시드의 혼합물을 n프로필포스폰산 무수물, 트리에틸아민(TEA) 및 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)의 존재 하에 에틸 아세테이트 중에서 가열한다. 가수분해 워크업 후에, 조질의 4-(사이클로프로필메톡시)-N-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-4-일)-5-메톡시피리딘-2-카복스아미드를 여과 및 건조에 의해 단리시킨다.
실시예 1 : 화학식 Ⅰ의 4-( 사이클로프로필메톡시 )-N-(3,5- 디클로로 -1- 옥시도피리딘 -4-일)-5- 메톡시피리딘 -2- 카복스아미드의 결정 형태 A의 제조
15.9 g의 4-(사이클로프로필메톡시)-N-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-4-일)-5-메톡시피리딘-2-카복스아미드를 223 ml의 프로판올 중에서 95℃까지 가열함으로써 용해시켰다. 용액을 20℃까지 냉각시키고 나서, 침전물을 여과 후, 진공 하 40℃에서 18 시간 동안 건조시켜 14.7 g의 4-(사이클로프로필메톡시)-N-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-4-일)-5-메톡시피리딘-2-카복스아미드의 결정 형태 A를 얻는다.
실시예 2 : 　화학식 Ⅰ의 4-( 사이클로프로필메톡시 )-N-(3,5- 디클로로 -1- 옥시도피리딘 -4-일)-5- 메톡시피리딘 -2- 카복스아미드의 결정 형태 A 제조
1 g의 4-(사이클로프로필메톡시)-N-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-4-일)-5-메톡시피리딘-2-카복스아미드를 12 ml의 톨루엔 중에서 환류로 가열함으로써 용해시켰다. 용액을 실온까지 냉각시키고 나서, 침전물을 여과시키고, 건조시켜 4-(사이클로프로필메톡시)-N-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-4-일)-5-메톡시피리딘-2-카복스아미드의 결정 형태 A를 얻는다.
실시예 3: 　화학식 Ⅰ의 4-( 사이클로프로필메톡시 )-N-(3,5- 디클로로 -1- 옥시도피리딘 -4-일)-5- 메톡시피리딘 -2- 카복스아미드의 결정 형태 A의 제조
1 g의 4-(사이클로프로필메톡시)-N-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-4-일)-5-메톡시피리딘-2-카복스아미드를 34 ml의 아이소프로판올 중에서 환류로 가열함으로써 용해시켰다. 용액을 실온까지 냉각시키고 나서, 침전물을 여과시키고, 건조시켜 4-(사이클로프로필메톡시)-N-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-4-일)-5-메톡시피리딘-2-카복스아미드의 결정 형태 A를 얻는다.
실시예 4: 화학식 Ⅰ의 4-( 사이클로프로필메톡시 )-N-(3,5- 디클로로 -1- 옥시도피리딘 -4-일)-5- 메톡시피리딘 -2- 카복스아미드의 결정 형태 A의 제조
1 g의 4-(사이클로프로필메톡시)-N-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-4-일)-5-메톡시피리딘-2-카복스아미드를 50 ml의 에틸 아세테이트 중에서 환류로 가열함으로써 용해시켰다. 용액을 실온까지 냉각시키고 나서, 침전물을 여과시키고, 건조시켜 4-(사이클로프로필메톡시)-N-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-4-일)-5-메톡시피리딘-2-카복스아미드의 결정 형태 A를 얻는다.
실시예 5 : 　화학식 Ⅰ의 4-( 사이클로프로필메톡시 )-N-(3,5- 디클로로 -1- 옥시도피리딘 -4-일)-5- 메톡시피리딘 -2- 카복스아미드의 결정 형태 A의 제조
1 g의 4-(사이클로프로필메톡시)-N-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-4-일)-5-메톡시피리딘-2-카복스아미드를 2 ml의 물과 함께 10 ml의 테트라하이드로푸란 중에서 환류로 가열함으로써 용해시켰다. 용액을 실온까지 냉각시키고 나서, 침전물을 여과시키고, 건조시켜 4-(사이클로프로필메톡시)-N-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-4-일)-5-메톡시피리딘-2-카복스아미드의 결정 형태 A를 얻는다.
실시예 6: 화학식 Ⅰ의 4-( 사이클로프로필메톡시 )-N-(3,5- 디클로로 -1- 옥시도피리딘 -4-일)-5- 메톡시피리딘 -2- 카복스아미드의 결정 형태 A의 제조
1 g의 4-(사이클로프로필메톡시)-N-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-4-일)-5-메톡시피리딘-2-카복스아미드를 10 ml의 에탄올 + 2 ml의 물 중에서 환류로 가열함으로써 용해시켰다. 용액을 실온까지 냉각시키고 나서, 침전물을 여과시키고, 건조시켜 4-(사이클로프로필메톡시)-N-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-4-일)-5-메톡시피리딘-2-카복스아미드의 결정 형태 A를 얻는다.
실시예 7: 화학식 Ⅰ의 4-( 사이클로프로필메톡시 )-N-(3,5- 디클로로 -1- 옥시도피리딘 -4-일)-5- 메톡시피리딘 -2- 카복스아미드의 결정 형태 D의 제조
1 g의 4-(사이클로프로필메톡시)-N-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-4-일)-5-메톡시피리딘-2-카복스아미드를 50 ml의 메탄올 중에서 환류로 가열함으로써 용해시켰다. 용액을 실온까지 냉각시키고 나서, 침전물을 여과시키고, 건조시켜 4-(사이클로프로필메톡시)-N-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-4-일)-5-메톡시피리딘-2-카복스아미드의 형태 D를 얻는다.
실시예 8: 화학식 Ⅰ의 4-( 사이클로프로필메톡시 )-N-(3,5- 디클로로 -1- 옥시도피리딘 -4-일)-5- 메톡시피리딘 -2- 카복스아미드의 결정 형태 D의 제조
1 g의 4-(사이클로프로필메톡시)-N-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-4-일)-5-메톡시피리딘-2-카복스아미드를 36 ml의 에탄올 중에서 환류로 가열함으로써 용해시켰다. 용액을 실온까지 냉각시키고 나서, 침전물을 여과시키고, 건조시켜 4-(사이클로프로필메톡시)-N-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-4-일)-5-메톡시피리딘-2-카복스아미드의 형태 D를 얻는다.
실시예 9: 화학식 Ⅰ의 4-( 사이클로프로필메톡시 )-N-(3,5- 디클로로 -1- 옥시도피리딘 -4-일)-5- 메톡시피리딘 -2- 카복스아미드의 결정 형태 D의 제조
1 g의 4-(사이클로프로필메톡시)-N-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-4-일)-5-메톡시피리딘-2-카복스아미드를 20 ml의 아세토니트릴 중에서 환류로 가열함으로써 용해시켰다. 용액을 실온까지 냉각시키고 나서, 침전물을 여과시키고, 건조시켜 4-(사이클로프로필메톡시)-N-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-4-일)-5-메톡시피리딘-2-카복스아미드의 형태 D를 얻는다.
실시예 10: 화학식 Ⅰ의 4-( 사이클로프로필메톡시 )-N-(3,5- 디클로로 -1- 옥시도피리딘 -4-일)-5- 메톡시피리딘 -2- 카복스아미드의 결정 형태 D의 제조
1 g의 4-(사이클로프로필메톡시)-N-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-4-일)-5-메톡시피리딘-2-카복스아미드를 10 ml의 아세토니트릴 + 2 ml의 물 중에서 환류로 가열함으로써 용해시켰다. 용액을 실온까지 냉각시키고 나서, 침전물을 여과시키고, 건조시켜 4-(사이클로프로필메톡시)-N-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-4-일)-5-메톡시피리딘-2-카복스아미드의 형태 D를 얻는다.
실시예 11: 화학식 Ⅰ의 4-( 사이클로프로필메톡시 )-N-(3,5- 디클로로 -1- 옥시도피리딘 -4-일)-5- 메톡시피리딘 -2- 카복스아미드의 결정 형태 H의 제조
1 g의 4-(사이클로프로필메톡시)-N-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-4-일)-5-메톡시피리딘-2-카복스아미드를 170 ml의 아세톤 중에서 환류로 가열함으로써 용해시켰다. 용액을 실온까지 냉각시키고 나서, 침전물을 여과시키고, 건조시켜 4-(사이클로프로필메톡시)-N-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-4-일)-5-메톡시피리딘-2-카복스아미드의 형태 D를 얻는다.
실시예 12: 화학식 Ⅰ의 4-( 사이클로프로필메톡시 )-N-(3,5- 디클로로 -1- 옥시도피리딘 -4-일)-5- 메톡시피리딘 -2- 카복스아미드의 결정 형태 G의 제조
1 g의 4-(사이클로프로필메톡시)-N-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-4-일)-5-메톡시피리딘-2-카복스아미드를 1.5 ml의 디메틸설폭시드 중에서 환류로 가열함으로써 용해시켰다. 용액을 실온까지 냉각시키고 나서, 침전물을 여과시키고, 건조시켜 4-(사이클로프로필메톡시)-N-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-4-일)-5-메톡시피리딘-2-카복스아미드의 형태 D를 얻는다.
실험
본 발명에 따르는 상기 결정 형태 A 내지 I를 하나 또는 몇몇 물리적 방법, 예컨대 이하에 나타내는 바와 같은 X-선 분말 회절, 열중량 분석, 수분-활동도 등온선 측정에 의해 특성규명하였다.
X-선 분말 회절 ( XRPD )
고해상도 다이어그램을 X'Celerator 검출기와 결합한 Bragg-Brentano(수직 θ-2θ 입체배치) 파라포커싱 기하학을 사용하는 PANalytical X'Pert Pro MPD 분말 회절측정기 상에서 상온에서 기록한다. 45 kV 및 40 mA 수준에서 실행하는 밀봉한 구리 애노드 X-선관을 사용한다. 입사빔 단색화장치(monochromator)(요한손(Johansson) 형: 대칭적으로 절단 굽힘(cut curved) 게르마늄 (111) 결정)는 순수한 Cu Κα1 방사선(λ = 1.54060 Å)을 생성한다. 박층의 생성물을 단일 결정 실리콘 웨이퍼 상에 증착시키고, 체계적 소광에 의해 임의의 브래그 회절(Bragg reflection)을 지연시키는 Si(510) 결정학적 배향에 따라 절단한다. 더 많은 결정을 회절 위치로 가져오고 이에 의해 측정에 대한 입자 통계의 영향을 감소시키기 위하여, 샘플 스피너(spinner)를 사용한다. 스피너 회전 속도를 1 회전/초로 설정한다. 각 범위를 2θ에서 0.02° 단계 크기를 지니는, 2θ에서 2°로부터 50°로 연장시킨다. 단계마다 100 초 내지 2500 초의 가변 계수 시간을 사용하였다.
결정 형태 A, B 및 D 내지 I의 샘플에 대해 이렇게 얻어진 XRPD 다이어그램이 도 1, 4, 6, 9, 12 내지 15에 나타내어져 있다.
Bragg-Brentano(수직 θ-2θ 입체배치) 파라포커싱 기하학을 사용하는 Siemens-Bruker D5000 Matic 분말 회절측정기 상에서 XRPD 분석을 수행한다. 박층의 생성물을 단일 결정 실리콘 웨이퍼 상에 증착시키고, 체계적 소광에 의해 임의의 브래그 회절을 지연시키는 Si(510) 결정학적 배향에 따라 절단한다. 40 kV 및 30 mA 수준에서 실행하는 밀봉한 코발트 애노드 X-선관을 사용한다. 2 가지의 선을 통상적으로 방출한다: CoKα1(λ = 1.7890 Å) 및 CoKα2(λ = 1.7929 Å). 검출기와 표본 사이에 놓은 철 β-필터는 CoKβ(λ = l.6208 Å) 방사선을 함께 제거하지 않는데, 이는 여전히 검출기에서 회절된 빔의 약 1%에 기여한다(제조업자의 데이터). 1 차 빔은 평행 플레이트 콜리메이터(0.2 mm 솔러 슬릿)를 통과한 다음, 발산슬릿(0.2 mm)을 통과한다. Braun 50 M 다중채널 선형 검출기는 설치를 완료한다. 이는 각도 2θ에서 10°-넓이 검출창을 가진다.
결정 형태 C의 샘플에 대해 이렇게 얻은 XRPD 다이어그램이 도 5에 나타내어져 있다.
열중량 분석( TGA )
T.A. 기기 TGAQ500 분석기 상에서 분석을 수행한다. 질량 보정을 10 mg 및 100 mg 공인 질량으로 수행하고, 알루멜 및 니켈 표준(각각 154℃ 및 354℃의 큐리점)을 이용하여 기기를 온도-교정한다. 샘플을 60 mL/분의 일정한 질소 스트림에 노출시키고, 5℃/분 속도에서 온도는 20℃ 내지 250℃의 범위에 있다. 생성물의 양은 2 mg 내지 5 mg에 놓인다. 분말을 개방 알루미늄 샘플 팬(그 자체가 백금 팬에 놓여 있음)에 증착시킨다.
결정 형태 A, D 및 E의 샘플에 대해 이렇게 얻은 TGA 다이어그램이 도 2, 7 및 10에 나타내어져 있다.
수분-활동도 등온선( DVS )
모든 실험을 DVS-1 자동 중량측정 증기 수착 분석기(Surface Measurement Systems Ltd., 영국 런던 소재) 상에서 수행한다. DVS-1은 ±0.1 μg의 질량 분해능을 지니는 초미량천칭을 기록하는 Cahn D200을 사용하여 중량측정에 의해 증기의 흡수 및 손실을 측정한다. 상이한 비율의 건조 운반가스 스트림과 수포화 운반가스 스트림을 혼합함으로써 제어된 상대 습도를 생성한다(질량 유동 제어기에 의해 모니터링됨). 온도-제어 인큐베이터에 전체 시스템을 포함함으로써 온도를 ± 0.1℃에서 일정하게 유지한다. 4 mg 내지 10 mg의 샘플 크기를 사용한다. 임의의 수증기에 노출되기 전에, 샘플을 0% RH에서 건조시켜 존재하는 임의의 표면수를 제거하고 나서 건조, 기준 질량을 확립한다. 다음에, 샘플을 0% 내지 90% RH에서 5% RH 단계로 상승되는 증가하는 상대 습도에 노출시킨다. 각각의 단계에서, 샘플 질량이 평형상태에 도달된 후에 상대 습도는 증가 또는 감소된다(dm/dt 비(m = 질량 ; t = 시간)가 (30분 동안) 3.3 10-4 mg/s의 값을 초과하지 않을 때 평형상태가 확립된다는 것을 고려한다). 평형상태에 도달되지 않는다면, 상대 습도에서의 변화는 600분 후에 자동으로 일어난다. DVS Advanced Analysis Suite v3.6을 사용하여 완전한 수분 수착 및 탈착 프로파일로부터 등온선을 계산한다. 모든 실험을 25℃에서 수행한다.
결정 형태 A, D 및 E의 샘플에 대해 이렇게 얻은 DVS 다이어그램이 도 3, 8 및 11에 나타내어져 있다.

Claims (23)

  1. 화학식 Ⅰ의 4-(사이클로프로필메톡시)-N-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-4-일)-5-메톡시피리딘-2-카복스아미드의 결정 형태의 제조 방법으로서,
    [화학식 Ⅰ]
    Figure pct00004

    순수한 유기 용매, 유기 용매의 혼합물 또는 유기 용매와 물의 혼합물 중에서 4-(사이클로프로필메톡시)-N-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-4-일)-5-메톡시피리딘-2-카복스아미드의 결정화를 포함하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 결정화 방법은 용해까지 가열하는 단계와, 결정화, 여과 및 건조를 유발하기 위한 냉각 단계를 포함하는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 용매는 알코올, 에스테르, 방향족 용매, 극성 용매, 세톤, 황 용매, 순수한 유기 용매 또는 물과 유기 용매의 혼합물인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 제8항에 정의되는 바와 같은 결정 형태 A는 상기 용매가 프로판올, 아이소프로판올, 톨루엔, 에틸 아세테이트, 또는 에탄올 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 유기 용매와 물의 혼합물일 때 얻어지는 방법.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 제11항에 정의되는 바와 같은 결정 형태 D는 상기 용매가 메탄올, 에탄올 또는 아세토니트릴 또는 아세토니트릴과 물일 때 얻어지는 방법.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 제15항에 정의되는 바와 같은 결정 형태 H는 상기 용매가 아세톤일 때 얻어지는 방법.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 제14항에 정의되는 바와 같은 결정 형태 G는 상기 용매가 디메틸설폭시드일 때 얻어지는 방법.
  8. 결정 형태 A로서 지정되고, 약 9.5, 10.9, 11.7, 13.3, 13.9, 14.9, 16.1, 17.6, 18.6, 19.2 ±0.2도 2-쎄타에서 주요 피크를 지니는 X-선(λCu) 분말 회절 패턴을 갖는 화학식 Ⅰ의 4-(사이클로프로필메톡시)-N-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-4-일)-5-메톡시피리딘-2-카복스아미드.
  9. 결정 형태 B로서 지정되고, 약 9.6, 10.6, 11.5, 11.9, 12.9, 14.1, 17.3, 17.5, 18.3, 18.5 ±0.2 도 2-쎄타에서 주요 피크를 지니는 X-선(λCu) 분말 회절 패턴을 갖는 화학식 Ⅰ의 4-(사이클로프로필메톡시)-N-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-4-일)-5-메톡시피리딘-2-카복스아미드의 결정 형태.
  10. 결정 형태 C로서 지정되고, 약 6.2, 8.9, 16.4, 17.6, 18.5, 20.5, 24.8, 27.6, 30.7, 33.1 ±0.2 도 2-쎄타에서 주요 피크를 지니는 X-선(λCo) 분말 회절 패턴을 갖는 화학식 Ⅰ의 4-(사이클로프로필메톡시)-N-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-4-일)-5-메톡시피리딘-2-카복스아미드의 결정 형태.
  11. 결정 형태 D로서 지정되고, 약 5.8, 9.3, 11.6, 12.7, 13.7, 15.5, 16.2, 16.9, 17.7, 18.6 ±0.2 도 2-쎄타에서 주요 피크를 지니는 X-선(λCu) 분말 회절 패턴을 갖는 화학식 Ⅰ의 4-(사이클로프로필메톡시)-N-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-4-일)-5-메톡시피리딘-2-카복스아미드의 결정 형태.
  12. 결정 형태 E로서 지정되고, 약 3.2, 5.8, 6.3, 11.9, 12.2, 12.3, 12.6, 13.7, 14.6, 15.8 ±0.2 도 2-쎄타에서 주요 피크를 지니는 X-선(λCu) 분말 회절 패턴을 갖는 화학식 Ⅰ의 4-(사이클로프로필메톡시)-N-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-4-일)-5-메톡시피리딘-2-카복스아미드의 결정 형태.
  13. 결정 형태 F로서 표기되고, 약 5.3, 7.8, 10.5, 10.8, 15.8, 16.1, 17.9, 21.4, 23.8, 24.3 ±0.2도 2-쎄타에서 주요 피크를 지니는 X-선(λCu) 분말 회절 패턴을 갖는 화학식 Ⅰ의 4-(사이클로프로필메톡시)-N-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-4-일)-5-메톡시피리딘-2-카복스아미드의 결정 형태.
  14. 결정 형태 G로서 지정되고, 약 5.4, 10.7, 13.9, 16.2, 17.1, 17.9, 19.3, 20.1, 20.8, 21.6 ±0.2도 2-쎄타에서 주요 피크를 지니는 X-선(λCu) 분말 회절 패턴을 갖는 화학식 Ⅰ의 4-(사이클로프로필메톡시)-N-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-4-일)-5-메톡시피리딘-2-카복스아미드의 결정 형태.
  15. 결정 형태 H로서 지정되고, 약 5.2, 15.6, 17.1, 20.9, 23.5, 27.1, 27.7, 31.5, 32.3, 36.9 ±0.2도 2-쎄타에서 주요 피크를 지니는 X-선(λCu) 분말 회절 패턴을 갖는 화학식 Ⅰ의 4-(사이클로프로필메톡시)-N-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-4-일)-5-메톡시피리딘-2-카복스아미드의 결정 형태.
  16. 결정 형태 I로서 지정되고, 약 5.3, 5.8, 9.5, 11.7, 13.3, 13.9, 14.9, 17.6, 18.6, 19.1±0.2도 2-쎄타에서 주요 피크를 지니는 X-선(λCu) 분말 회절 패턴을 갖는 화학식 Ⅰ의 4-(사이클로프로필메톡시)-N-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-4-일)-5-메톡시피리딘-2-카복스아미드의 결정 형태.
  17. 제8항, 제9항, 제11항 및 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정 형태 A, B, D 및 E는 무수 화합물인 화학식 Ⅰ의 화합물의 결정 형태.
  18. 제13항에 있어서, 상기 결정 형태 F는 수화된 형태인 화합물인 화학식 Ⅰ의 화합물의 결정 형태.
  19. 제10항, 제14항 및 제15항에 있어서, 상기 결정 형태 C, G 및 H는 용매화된 형태인 화학식 Ⅰ의 화합물의 결정 형태.
  20. 제8항 내지 제19항 중 어느 한 항의 화학식 Ⅰ의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 의약.
  21. 제8항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  22. 의약으로서 제8항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물.
  23. 신경퇴행성 장애의 예방 및/또는 치료에서의 사용을 위한 제8항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물.
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