TW202409008A - 奧比特拉(obicetrapib)鹽及彼等之製造方法與中間體 - Google Patents

奧比特拉(obicetrapib)鹽及彼等之製造方法與中間體 Download PDF

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Abstract

本文提供一種製造奧比特拉(obicetrapib)化合物及其鹽，諸如其鈣鹽之方法。本文亦提供非晶形奧比特拉半鈣。亦提供用於合成奧比特拉及其鹽之新的中間體，包括用於合成奧比特拉及非晶形奧比特拉半鈣之HCl奧比特拉及甲磺酸鹽。

Description

奧比特拉(OBICETRAPIB)鹽及彼等之製造方法與中間體
前瞻性流行病研究表明，低密度脂蛋白-膽固醇(LDL-C)水準與心血管疾病(CVD)風險之間存在密切關聯。應用斯他汀(statin)療法來降低此等致動脈粥樣硬化之LDL-C水準可顯著降低CVD相關之發病率及死亡率：LDL-C每降低1 mmol/L，預計CVD事件會減少22%且全因死亡率會降低10%。儘管有此等令人印象深刻的益處，但巨大的殘餘疾病負擔仍然存在，此對個體患者以及全球醫療保健成本均具有很大影響。需要新的治療劑以進一步降低患者之此殘餘CVD風險。
降低LDL-C水準且提高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水準的一種途徑為抑制膽固醇酯轉移蛋白(CETP)。CETP為主要由肝臟及脂肪組織分泌之血漿蛋白。CETP介導膽固醇酯自HDL轉移至含有脂蛋白元B (Apo B)之粒子(主要為LDL及極低密度脂蛋白VLDL)以交換甘油三酯，從而降低HDL中之膽固醇含量而有利於VLDL中之膽固醇含量。因此，假設CETP抑制保留HDL-C中之膽固醇酯且降低致動脈粥樣硬化Apo B部分之膽固醇含量。
臨床研究表明，奧比特拉(亦稱為((2 R,4 S)-4-{[3,5雙(三氟甲基)苯甲基]-[5-(3-羧基丙氧基)嘧啶-2-基]胺基}-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯))或其醫藥學上可接受之鹽為一種有效的CETP抑制劑。奧比特拉之結構闡述於下方式(I)中： 。
奧比特拉之製備揭示於例如美國專利第7,872,126號中。實例177教示奧比特拉之形成，如式(I)中所見，其為游離酸。實例178教示藉由用鈉原子交換奧比特拉游離酸部分之酸性質子而由奧比特拉形成奧比特拉鈉鹽。在實例179中，教示了奧比特拉鈣鹽。由於鈣為鹼土金屬，因此當其電離時，其具有+2電荷。因此，中性鹽對於各鈣陽離子將具有兩個奧比特拉陰離子(各自為奧比特拉減去來自其羧酸基之質子)。實例179之所得鹽為半鈣鹽，因為中性非晶形奧比特拉鈣鹽分子中鈣原子之數目僅為奧比特拉陰離子的一半。當論述奧比特拉鹽，諸如鈣鹽且特定言之半鈣鹽時，應理解，奧比特拉失去一個質子以便製備此類鹽。因此，術語非晶形奧比特拉半鈣意謂鹽之各奧比特拉部分不為式(I) (亦即奧比特拉)，而是式(I)減去一個質子。實例179明確教示，所得的奧比特拉半鈣鹽為結晶的；然而，結晶形式具有不良特性，諸如物理穩定性差。
與其他已知的CETP抑制劑相比，僅需要相對較低劑量之奧比特拉即可達成接近完全的CETP抑制。通常，重複每日劑量(一日一次)低至2.5 mg之奧比特拉化合物已經證實足以達成接近完全的CETP抑制。此等劑量比其他CETP抑制劑所使用之劑量低得多。此外，臨床研究亦表明，奧比特拉具有良好的耐受性，並且不會導致嚴重的副作用。
雖然已描述了奧比特拉之製造方法(參見例如WO 2005/095409A2及美國專利第7,872,126號及第8,158,640號，實例1及177至180；WO 2007/116922 A1及美國專利第8,084,611號；以及WO 2016/024858及美國專利第10,112,904號)，但先前技術產生不利的固體形式。此等參考文獻以全文引用之方式併入本文中。
另外，先前描述之方法具有相對較低的產率，且並非特別適合以工業規模進行。因此，需要改良之奧比特拉固態形式，以及以改良之產率、純度及穩定性製造奧比特拉及其醫藥學上可接受之鹽的替代方法。
本發明提供一種非晶形奧比特拉鈣鹽，諸如非晶形奧比特拉半鈣。
本發明進一步提供HCl奧比特拉，包括結晶HCl奧比特拉化合物，以及適用作製造奧比特拉之中間體的其他化合物，諸如式(VI)化合物及化合物 1D，包括結晶化合物 1D。
本發明提供以下方法：(i)製造奧比特拉，包括中間體，諸如結晶HCl奧比特拉化合物；(ii)製造適用作製造奧比特拉之中間體的其他化合物，諸如式(VI)化合物及化合物 1D，包括結晶化合物 1D；及(iii)製造非晶形奧比特拉鈣鹽，諸如非晶形奧比特拉半鈣。
本發明亦提供醫藥組合物，其包含非晶形奧比特拉鈣鹽(諸如非晶形奧比特拉半鈣)及一或多種醫藥學上可接受之載劑。
本發明進一步提供治療患有心血管疾病或具有增加的患心血管疾病風險之患者的方法，其包含向此類患者投與非晶形奧比特拉鈣鹽，諸如非晶形奧比特拉半鈣。 非晶形奧比特拉鈣鹽
在本發明之一個態樣中，提供一種非晶形奧比特拉鈣鹽化合物。在化合物之一些實施例中，非晶形奧比特拉鈣鹽為半鈣。在化合物之一些實施例中，非晶形奧比特拉半鈣為穩定的。在化合物之一些實施例中，非晶形奧比特拉半鈣為實質上純的。
在化合物之一些實施例中，非晶形奧比特拉鈣實質上不含奧比特拉之任何結晶鹽。
在化合物之一些實施例中，非晶形奧比特拉鈣具有與圖1A之x射線粉末繞射圖案實質上相同的x射線粉末繞射圖案。在化合物之一些實施例中，非晶形奧比特拉鈣具有包含約3.4°2θ、約7.0°2θ及約9.2°2θ處之一或多個x射線粉末繞射峰的x射線粉末繞射圖案。在化合物之一些實施例中，非晶形奧比特拉鈣沒有雙折射。
在化合物之一些實施例中，非晶形奧比特拉鈣具有在約107℃與約112℃之間的值處的玻璃轉移溫度。在其他實施例中，玻璃轉移溫度藉由調變式差示掃描量熱法來量測。在一些實施例中，藉由調變式差示掃描量熱法進行之量測使用具有開口的樣品盤。在一些實施例中，開口為針孔。在一些實施例中，玻璃轉移溫度在約110℃與約112℃之間的值處。在一些實施例中，當使用封閉樣品盤藉由差示掃描量熱法來量測時，玻璃轉移溫度小於約100℃。在一些實施例中，當使用封閉樣品盤藉由差示掃描量熱法來量測時，非晶形奧比特拉鈣具有在約70℃與約92℃之間的值處的玻璃轉移溫度。
在化合物之其他實施例中，當加熱至約200℃時，非晶形奧比特拉鈣具有小於約1%之重量損失。在一些實施例中，重量損失在約0.8%與約0.95%之間。在一些實施例中，重量損失在約0.84%與約0.92%之間。
在化合物之一些其他實施例中，非晶形奧比特拉鈣具有小於約5%之含水量。在一些實施例中，其具有小於約4%之含水量。在一些實施例中，其具有小於約3%之含水量。在一些實施例中，其具有約0.5%與約1.5%之間的含水量。
在化合物之一些實施例中，非晶形奧比特拉鈣呈散裝或經調配組合物之形式，其具有其中約90%粒子具有約15微米或更小之直徑的粒度分佈。在一些實施例中，約90%粒子具有約6微米與約15微米之間的直徑。在一些實施例中，約90%或更多粒子具有約14微米或更小之直徑。在一些實施例中，約90%或更多粒子具有約13微米或更小之直徑。在一些實施例中，約90%或更多粒子具有約12微米或更小之直徑。在一些實施例中，約90%或更多粒子具有約11微米或更小之直徑。在一些實施例中，約90%或更多粒子具有約10微米或更小之直徑。在一些實施例中，約90%或更多粒子具有約9微米或更小之直徑。在一些實施例中，約90%或更多粒子具有約8微米或更小之直徑。在一些實施例中，約90%或更多粒子具有約7微米或更小之直徑。在一些實施例中，約90%或更多粒子具有約6微米或更小之直徑。在一些實施例中，約90%或更多粒子具有約5微米或更小之直徑。在一些實施例中，約90%或更多粒子具有約4微米或更小之直徑。在一些實施例中，約90%或更多粒子具有約3微米或更小之直徑。
在化合物之其他實施例中，非晶形奧比特拉鈣呈散裝或經調配組合物之形式，其具有其中約50%粒子具有約5微米或更小之直徑的粒度分佈。在一些實施例中，約50%粒子具有約4微米或更小之直徑。在一些實施例中，約50%粒子具有約3微米或更小之直徑。
在化合物之一些其他實施例中，非晶形奧比特拉鈣呈散裝或經調配組合物之形式，其具有其中約10%粒子具有約2微米或更小之直徑的粒度分佈。
在化合物之一些實施例中，非晶形奧比特拉鈣具有至少98.0%之化學純度。在一些實施例中，其具有至少99.0%之化學純度。在一些實施例中，其具有至少99.5%之化學純度。在一些實施例中，非晶形奧比特拉鈣其具有至少99.6%之化學純度。在一些實施例中，其具有至少99.7%之化學純度。在一些實施例中，其具有至少99.8%之化學純度。在一些實施例中，其具有至少99.9%之化學純度。
在化合物之其他實施例中，非晶形奧比特拉鈣具有與圖7C之固態 13C-NMR光譜實質上相同的固態 13C-NMR光譜。在一些實施例中，非晶形奧比特拉鈣具有在約22.1 ppm處沒有出現波峰的固態 13C-NMR光譜。在一些實施例中，非晶形奧比特拉鈣具有在約29.5 ppm處沒有出現波峰的固態 13C-NMR光譜。
在化合物之一些實施例中，非晶形奧比特拉鈣為未經碾磨之非晶形奧比特拉半鈣。
在化合物之其他實施例中，非晶形奧比特拉鈣為經碾磨之非晶形奧比特拉半鈣。
在化合物之一些實施例中，非晶形奧比特拉鈣經過研磨。在一些實施例中，非晶形奧比特拉鈣經過噴射研磨。
在化合物之其他實施例中，非晶形奧比特拉鈣為非晶形奧比特拉半鈣，且已經噴霧乾燥。
在本發明之另一態樣中，提供一種包含奧比特拉及游離酸之鹽、溶劑合物、組合物或其組合。在一些實施例中，其為鹽。在一些實施例中，其為溶劑合物。在一些實施例中，其為組合物。在一些實施例中，其為其組合。
在一些實施例中，鹽、溶劑合物、組合物或其組合，該游離酸係選自磺酸、硫酸、鹵代酸、乙酸、天冬胺酸、苯甲酸、重碳酸、重酒石酸、碳酸、檸檬酸、癸酸、反丁烯二酸、葡庚糖酸(gluceptic acid)、葡萄糖酸、麩胺酸、乙醇酸、己酸、羥基萘甲酸、羥乙基磺酸、乳酸、乳糖酸、蘋果酸、順丁烯二酸、杏仁酸、黏酸、硝酸、辛酸、油酸、雙羥萘酸(pamoic acid)、泛酸、磷酸、聚半乳糖醛酸、丙酸、柳酸、硬脂酸、丁二酸、酒石酸及茶氯酸(teoclic acid)；其中該磺酸可為苯磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、乙烷二磺酸或甲烷磺酸，該硫酸可為甲基硫酸，且該鹵代酸可為HCl、HBr或HI。 HCL 奧比特拉
在本發明之另一態樣中，非晶形奧比特拉半鈣係藉由一種合成方法製備，其中該方法中之中間體為結晶HCl奧比特拉。
在本發明之另一態樣中，提供一種HCl奧比特拉化合物。在本發明之一些實施例中，HCl奧比特拉為結晶的。在一些實施例中，HCl奧比特拉為非晶形的。在一些實施例中，本發明為HCl奧比特拉之溶劑合物。
在本發明之一些實施例中，HCl奧比特拉之HCl具有約0.01%與約8%之間的重量百分比。
在本發明之另一態樣中，提供一種含有結晶HCl奧比特拉之組合物。
在組合物之一些實施例中，結晶HCl奧比特拉為溶劑合物。在一些實施例中，溶劑合物含有奧比特拉及鹽酸。在一些實施例中，溶劑合物含有有機溶劑。在一些實施例中，溶劑合物含有其中溶解度足以溶解足夠的HCl從而遞送足夠的HCl以產生結晶HCl奧比特拉的溶劑。在一些其他實施例中，溶劑合物之溶劑係選自甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸、乙腈、丙酮、甲基異丁基酮、乙酸異丙酯、四氫呋喃、甲基三級丁基醚、環戊基甲基醚、N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基亞碸、二甲基甲醯胺、2-甲基-四氫呋喃、二氯甲烷、1,4-二㗁烷、1,2-二氟苯、甲苯及六氟異丙醇。在一些實施例中，溶劑為CPME。
在本發明之一些實施例中，結晶HCl奧比特拉具有與圖8B中之x射線粉末繞射圖案實質上相同的x射線粉末繞射圖案。在一些實施例中，結晶HCl奧比特拉具有含有在約9.8°2θ處之峰的x射線粉末繞射圖案。在一些實施例中，結晶HCl奧比特拉具有含有在約8.1°2θ、約9.8°2θ、約13.8°2θ、約16.7°2θ及約19.5°2θ處之一或多個峰的x射線粉末繞射圖案。 甲磺酸鹽形式
在本發明之另一態樣中，提供一種根據式(VI)之鹽： 其中Y 1為保護基，A n-為陰離子；且n為1至3之整數。
在該鹽之一些實施例中，其為化合物，其中該化合物為具有以下結構之甲磺酸鹽(化合物 1D)： 。
在該鹽之其他實施例中，其為化合物 1D之結晶甲磺酸鹽。在一些實施例中，其為化合物 1D之結晶甲磺酸鹽，其具有與圖9中所示之四個x射線粉末圖案中之任一者實質上相同的粉末繞射圖案。在一些實施例中，x射線粉末繞射圖案具有在約9.1°2θ處之峰。在一些實施例中，x射線粉末繞射圖案具有在約9.1°2θ、約15.9°2θ、約16.5°2θ、約17.2°2θ、約18.6°2θ及約19.2°2θ處之一或多個峰。 製備奧比特拉之方法
在本發明之另一態樣中，提供一種製備奧比特拉之方法，其中該方法包括： (a)藉由使式(II)化合物或其鹽與式(III)化合物偶合來製備式(IV)化合物； 其中X 1為脫離基且Y 1為保護基； (b)由式(IV)化合物製備式(V)之胺基甲酸酯且以式(VI)之固體鹽形式分離： 其中Y 1為保護基，A n-為陰離子，且n為1至3之整數； (c)視情況使式(VI)化合物脫鹽且用式(VII)化合物烷基化，得到式(VIII)化合物： 其中X 2為脫離基且Y 1為保護基；及 (d)將式(VIII)化合物轉化為奧比特拉，其中反應步驟(a)至(d)在有機溶劑中進行，化合物(IV)、(V)及(VIII)視情況不與該有機溶劑分離，且其中該方法不需要層析。
在該方法之一些實施例中，步驟(a)中之式(II)化合物藉由在步驟(a)之前應用以下步驟來獲得： (pre-a1)提供式(IIA)或(IIB)之化合物： ；及 (pre-a2)使式(IIA)或(IIB)之化合物脫鹽，獲得式(II)化合物， 其中步驟(pre-a2)中之反應在有機溶劑中進行且式(II)化合物視情況不與該有機溶劑分離，且該方法不需要層析。
在該方法之一些實施例中，式(IIA)或(IIB)之鹽係選自與陰離子A m-之鹽，該陰離子係選自磺酸根、硫酸根、鹵素、乙酸根、天冬胺酸根、苯甲酸根、碳酸氫根、酒石酸氫根、碳酸根、檸檬酸根、癸酸根、反丁烯二酸根、葡庚糖酸根、葡萄糖酸根、麩胺酸根、乙醇酸根、己酸根、羥基萘甲酸根、羥乙基磺酸根、乳酸根、乳糖酸根、蘋果酸根、順丁烯二酸根、杏仁酸根、黏酸根、硝酸根、辛酸根、油酸根、雙羥萘酸根、泛酸根、磷酸根、聚半乳糖醛酸根、丙酸根、柳酸根、硬脂酸根、丁二酸根、酒石酸根及茶氯酸根；其中該磺酸根可為苯磺酸根、甲苯磺酸根、萘磺酸根、樟腦磺酸根、乙磺酸根、乙二磺酸根或甲磺酸根；該硫酸根可為甲基硫酸根，且該鹵素可為氯離子、碘離子或溴離子。
在該方法之一些實施例中，與陰離子A m-之鹽係選自氯化物、溴化物、酒石酸氫鹽、硫酸鹽及磺酸鹽。在一些實施例中，與陰離子A m-之鹽係選自氯化物、溴化物、酒石酸氫鹽及甲磺酸鹽。
在該方法之一些實施例中，式(III)至(VI)及(VIII)之化合物中之Y 1係選自烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、烯丙基、經取代之烯丙基及矽基。
在該方法之一些實施例中，式(III)至(VI)及(VIII)之化合物中之Y 1係選自三級丁基、甲基、乙基、苯甲基、烯丙基、經取代之烯丙基、2,2,2-三氟乙基、苯基、4-甲氧基苯甲酯、2,6-二取代苯酚及矽基。
在該方法之一些實施例中，式(III)至(VI)及(VIII)之化合物中之Y 1為三級丁基。
在該方法之一些其他實施例中，式(VI)之鹽係選自與陰離子A n-之鹽，該陰離子係選自磺酸根、硫酸根、鹵素、乙酸根、天冬胺酸根、苯甲酸根、碳酸氫根、酒石酸氫根、碳酸根、檸檬酸根、癸酸根、反丁烯二酸根、葡庚糖酸根、葡萄糖酸根、麩胺酸根、乙醇酸根、己酸根、羥基萘甲酸根、羥乙基磺酸根、乳酸根、乳糖酸根、蘋果酸根、順丁烯二酸根、杏仁酸根、黏酸根、硝酸根、辛酸根、油酸根、雙羥萘酸根、泛酸根、磷酸根、聚半乳糖醛酸根、丙酸根、柳酸根、硬脂酸根、丁二酸根、酒石酸根及茶氯酸根；其中該磺酸根可為苯磺酸根、甲苯磺酸根、萘磺酸根、樟腦磺酸根、乙磺酸根、乙二磺酸根或甲磺酸根；該硫酸根可為甲基硫酸根，且該鹵素可為氯離子、碘離子或溴離子。
在該方法之一些實施例中，與陰離子A n-之鹽係選自氯化物、溴化物、酒石酸氫鹽、硫酸鹽及磺酸鹽。
在該方法之一些實施例中，與陰離子A n-之鹽係選自氯化物、溴化物、酒石酸氫鹽及甲磺酸鹽。
在該方法之一些實施例中，式(VI)之鹽形式為甲磺酸鹽，亦即化合物 1D： 。
在該方法之一些實施例中，甲磺酸鹽為結晶的。
在該方法之一些其他實施例中，式(III)化合物中之X 1係選自鹵素、胺基甲酸酯基及經取代之磺醯基氧基。在一些實施例中，式(III)化合物中之X 1為鹵素。在一些實施例中，該鹵素為氯離子。
在該方法之一些其他實施例中，式(VII)化合物中之X 2係選自鹵素及經取代之磺醯基氧基。在一些實施例中，式(III)化合物中之X 2為鹵素。在該方法之一些實施例中，該鹵素為溴離子。 製備非晶形奧比特拉鈣鹽之方法
在本發明之另一態樣中，提供一種製備非晶形奧比特拉鈣鹽之方法，其中該方法包括： (i)用HCl處理奧比特拉，獲得結晶HCl奧比特拉化合物； (ii)分離該結晶HCl奧比特拉化合物； (iii)由在步驟(ii)中分離之該結晶HCl奧比特拉化合物製備非晶形奧比特拉鈣鹽；及 (iv)分離該非晶形奧比特拉鈣鹽。
在該方法之一些實施例中，步驟(ii)中分離之結晶HCl奧比特拉化合物包含式(IH)化合物： 其中y在0.002至1.5之間變化。
在該方法之一些實施例中，步驟(iii)中之式(I)之非晶形鈣鹽之製備包括以下步驟： (iii-1)轉化步驟(ii)之結晶HCl奧比特拉化合物，得到於一或多種選自有機溶劑及水溶劑之適合溶劑中的奧比特拉； (iii-2)用氫氧化鈉水溶液處理該有機溶劑中之奧比特拉，形成奧比特拉鈉鹽；及 (iii-3)用氯化鈣水溶液處理該奧比特拉鈉鹽，形成該非晶形奧比特拉鈣鹽 其中步驟(iii-1)及(iii-2)中之該等化合物視情況不經分離。
在該方法之其他實施例中，非晶形奧比特拉鈣鹽為非晶形奧比特拉半鈣。
在該方法之一些實施例中，非晶形奧比特拉鈣鹽以至少99%之化學純度分離。在該方法之一些實施例中，非晶形奧比特拉鈣鹽以至少99.1%之純度分離。在該方法之一些實施例中，非晶形奧比特拉鈣鹽以至少99.2%之純度分離。在該方法之一些實施例中，非晶形奧比特拉鈣鹽以至少99.3%之純度分離。在該方法之一些實施例中，非晶形奧比特拉鈣鹽以至少99.4%之純度分離。在該方法之一些實施例中，非晶形奧比特拉鈣鹽以至少99.5%之純度分離。在該方法之一些實施例中，非晶形奧比特拉鈣鹽以至少99.6%之純度分離。在該方法之一些實施例中，非晶形奧比特拉鈣鹽以至少99.7%之純度分離。在該方法之一些實施例中，非晶形奧比特拉鈣鹽以至少99.8%之純度分離。在該方法之一些實施例中，非晶形奧比特拉鈣鹽以至少99.9%之純度分離。
在該方法之其他實施例中，非晶形奧比特拉鈣鹽為非晶形奧比特拉半鈣。
在該方法之一些實施例中，本文所描述之方法用於製造非晶形奧比特拉。在其他實施例中，本文所描述之方法用於製造非晶形奧比特拉半鈣。
在本發明之另一態樣中，提供一種製造非晶形奧比特拉鈣鹽之方法，其方法為：用酸處理奧比特拉，形成鹽、溶劑合物、組合物或其組合；分離該鹽、溶劑合物、組合物或其組合；用鈣源處理該鹽、溶劑合物、組合物或其組合，製造非晶形奧比特拉半鈣鹽。
在該方法之一些實施例中，該鈣源為氯化鈣。在一些實施例中，該鈣源為鹵化鈣鹽。在一些實施例中，該鈣源為鈣鹽。在一些實施例中，該鈣源為可溶性鈣鹽。 醫藥組合物
在本發明之另一態樣中，提供一種醫藥組合物，其包含非晶形奧比特拉鈣鹽及一或多種醫藥學上可接受之載劑。
在一些實施例中，非晶形奧比特拉鈣鹽為非晶形奧比特拉半鈣。 治療有風險個體之方法
在本發明之另一態樣中，提供一種治療患有心血管疾病或具有增加的患心血管疾病風險之個體的方法，該方法包括向該個體投與治療有效量的醫藥組合物。
在本發明之許多實施例中，提供非晶形奧比特拉鈣鹽。特定言之，提供非晶形奧比特拉半鈣。本發明進一步係針對製造非晶形奧比特拉鈣且特定言之非晶形奧比特拉半鈣之各種方法。
本發明之非晶形奧比特拉半鈣不同於且可區別於美國專利第7,872,126號中所揭示之結晶奧比特拉半鈣。用於區分結晶材料與非晶形材料之常見技術為x射線粉末繞射。然而，此技術具有侷限性，尤其當結晶材料無序時。就非晶形奧比特拉半鈣而言，在圖1A及圖1B中提供了兩個不同批次之非晶形奧比特拉半鈣的x射線粉末繞射圖案。此等圖案具有與非晶形材料相關的熟悉的「光環」特徵。來自圖1B之x射線粉末繞射圖案具有在約3.4°2θ、約7.0°2θ及約9.2°2θ處之峰。圖1A或圖1B之x射線粉末繞射圖案可用於表徵非晶形奧比特拉半鈣，然而，其限制條件為偶爾存在尖銳的較高角度峰，諸如在約31.7°2θ處發現(諸如在圖1B中)，且該峰(若存在)係由氯化鈉引起的。如實例10中所製備之結晶奧比特拉半鈣之x射線粉末圖案展示於圖2中。其亦表現出類似光環之行為，對於結晶化合物而言，其可能指示存在無序。
實例12、12A及12B闡述如何進行樣品之x射線粉末繞射的各種程序。實例12之程序通常用於收集圖1A、圖2、圖3A及圖3B中所闡述之資料；實例12A通常用於圖1B；且實例12B通常用於圖8A、圖8B及圖9。
可用於區分結晶材料與非晶形材料的另一技術為偏光顯微法(「PLM」)。在PLM中，經由偏光觀察材料，且藉由經由正交偏光器觀察該材料，可區分各向異性(例如晶體)或各向同性(例如非晶形化合物)之材料。各向異性材料在經由正交偏光器暴露於偏光時會表現出雙折射，其藉由經由正交偏光器表現出顏色變化而顯現。另一方面，各向同性材料在暴露於偏光時不會表現出雙折射且不會表現出顏色變化。
在圖4A中，藉由如實例11中所闡述之偏光顯微法來分析非晶形奧比特拉半鈣。如圖4A所示，所研究之材料沒有雙折射，表明材料為非晶形的。相比之下，圖4B為根據實例10製造之結晶奧比特拉半鈣的偏光顯微照片。值得注意的係，圖4B中所示之化合物為多色的，其指示結晶性。另外，圖4B中之晶體比圖4A之非晶形奧比特拉半鈣偏光顯微照片中提供之粒子更大。因此，PLM及/或雙折射之缺乏可用於表徵非晶形奧比特拉半鈣。
其他技術可進一步用於區分非晶形奧比特拉半鈣與結晶奧比特拉半鈣，且因此可用於表徵非晶形奧比特拉半鈣。一種此類技術為調變式差示掃描量熱法，亦稱為「mDSC」。在mDSC熱分析圖中，可量測玻璃轉移溫度，該玻璃轉移溫度可用於表徵非晶形材料。在圖6A中，使用樣品固持器來量測非晶形奧比特拉半鈣之mDSC熱分析圖，該樣品固持器打開以允許揮發性氣體在量測期間逸出。在此圖6A中，藉由刺穿盤上之蓋子以形成針孔來完成開口。此樣品之玻璃轉移溫度記錄為約110℃。對於熱量測，術語「約」通常係指±1℃之變化。相比之下，結晶奧比特拉鈣在相同條件下具有較高玻璃轉移溫度，且圖6B中之三個量測結果指示在約118℃與約125.5℃之間的範圍。當在具有針孔的情況下量測時，非晶形奧比特拉半鈣之玻璃轉移溫度經量測為在約109℃與112℃之間。
舉例而言，非晶形奧比特拉半鈣之玻璃轉移溫度亦可在使用封閉盤的情況下使用mDSC來進行量測。樣品製備之類型可影響所量測之玻璃轉移溫度。在此類情況下，取決於濕度，玻璃轉移溫度降低至低於約100℃之溫度，且特定言之在約70℃與約92℃之間。
其他熱技術亦可用於分析及表徵非晶形奧比特拉鈣，諸如熱解重量分析(TGA)。圖5為非晶形奧比特拉半鈣之熱解重量分析熱分析圖，其顯示在加熱至約200℃時重量損失小於1%。此類重量損失可例如在約0.8%與約0.95%之間，包括在約0.84%與約0.92%之間。在圖5中，重量損失經測定為約0.85%。發現此特定材料具有約1.5%之含水量。在一些實施例中，含水量可更高，且包括約0重量%至約5重量%範圍之水，包括高達約4重量%、高達約3重量%、以及約0.5重量%與1.5重量%之間的水。
固態 13C-NMR光譜分析為可用於表徵非晶形材料之另一技術。圖7A展示結晶及非晶形奧比特拉半鈣兩者之固態 13C-NMR光譜，其中圖7B及圖7C分別展示結晶及非晶形奧比特拉半鈣。光譜中至少存在兩處差異。結晶相在約22.1 ppm處具有非晶相中不存在的峰。另外，在結晶相中約29.5 ppm處之峰很明顯，而在非晶相中則遠沒有那麼明顯。因此，在約22.1 ppm處不存在固態 13C-NMR峰及/或在約29.5 ppm處不存在明顯的峰可用於表徵非晶形奧比特拉半鈣。另外，與圖7C之固態 13C-NMR光譜實質上相同的固態 13C-NMR光譜可用於表徵非晶形奧比特拉半鈣。
結晶材料之特性通常亦不同於非晶形材料之特性。在熱力學上，結晶材料比非晶形材料更物理穩定。因此，存在將非晶形化合物轉化為結晶化合物的熱力學驅動力。在加速應力條件下，若固體形式發生物理轉化，則人們通常會預期其自非晶形轉變為結晶的。然而，對於奧比特拉半鈣而言，情況相反。
圖3A為在應力條件下獲取的結晶奧比特拉半鈣之x射線粉末繞射圖案之圖。在圖3A中，展示了基於實例13中所闡述之穩定性研究的四個繞射圖案。圖案1為非晶形奧比特拉半鈣樣品之x射線粉末繞射圖案。圖案2為結晶奧比特拉鈣樣品之x射線粉末繞射圖案。在圖案3中，結晶奧比特拉半鈣樣品在70℃、75%相對濕度下暴露一天。自圖案3可以看出，x射線粉末繞射圖案顯示當天結晶性幾乎完全喪失。在相同條件下7天後，結果與圖案4中所見之結果相同。對圖3B中所示之非晶形奧比特拉半鈣進行類似實驗。圖案1係在樣品穩定之前獲取的。將該材料暴露於相同的70℃及75%相對濕度條件不會引發結晶，且該材料在7天(圖案2)及14天(圖案3)後仍保持非晶形。因此，此等實驗表明，與人們之預期相反，非晶形形式的奧比特拉半鈣比結晶奧比特拉半鈣更穩定。
在本發明之一些實施例中，本文提供穩定的非晶形奧比特拉半鈣。在此等實施例中，在典型的醫藥使用及加工條件下，非晶形奧比特拉半鈣比結晶奧比特拉半鈣更物理穩定。
雖然不希望受理論束縛，但此處之動力學可能為，非晶相至少在醫藥學相關之加工及使用條件下相對於熱力學更穩定的結晶相係動力學穩定的。此穩定性概況之結果為，非晶形奧比特拉半鈣比相應的結晶相更適合於醫藥開發及使用。儘管物理彈性更強，但非晶形奧比特拉半鈣比高度不溶的結晶奧比特拉半鈣更易溶解。
奧比特拉之溶解度尤其具有挑戰性。舉例而言，在20℃下，量測到奧比特拉在水中之溶解度實質上小於0.1 mg/mL。需要具有將遞送更大量之奧比特拉的固體形式之奧比特拉。
雖然溶解度為材料之熱力學量，但吾人可量測材料之動力學溶解度，而無需達到熱力學平衡。此類量測提供亞穩態條件下之溶解度，且提供例如隨時間變化的經歷溶解之材料量的資訊。
非晶形形式具有比結晶形式(且由此可推論比奧比特拉本身)更高的動力學溶解度及溶解速率。結晶及非晶形奧比特拉半鈣動力學溶解度測定均在不同pH下之生物相關介質中進行，亦即在約5.0 (FeSSIF條件)及約6.5之pH (FaSSIF)條件下，如實例14中所闡述。
表1顯示在37℃下在FeSSIF介質中在2小時內量測的兩個不同批次之非晶形奧比特拉鈣與結晶奧比特拉鈣之溶解度。在兩種情況下，在所有量測之時間點，非晶形奧比特拉鈣在溶液中之濃度均高於相應的結晶材料。表1中之濃度為奧比特拉(亦即，游離酸)之濃度。 表 1 - 結晶及非晶形奧比特拉半鈣在 37 ℃ 下在 FeSSIF (pH 5.0) 中之 動力學溶解度
溶液中之濃度(mg/ml)
15 min 30 min 60 min 90 min 120 min
非晶形奧比特拉半鈣批次#1 0.520 0.661 0.675 0.696 0.675
非晶形奧比特拉半鈣批次#2 0.502 0.618 0.628 0.658 0.642
結晶奧比特拉半鈣 0.085 0.169 0.369 0.453 0.529
表2顯示在37℃下但在pH 6.5之FaSSIF介質中進行的類似實驗。與表1一樣，在兩個批次中，在所有量測之時間點，非晶形奧比特拉半鈣在溶液中之濃度均高於相應的結晶材料。表2中之濃度為奧比特拉(亦即，游離酸)之濃度。 表 2 - 結晶及非晶形奧比特拉半鈣在 37 ℃ 下在 FaSSIF (pH 6.5) 中之 動力學溶解度
溶液中之濃度(mg/ml)
15 min 30 min 60 min 90 min 120 min
非晶形奧比特拉半鈣批次#1 0.060 0.099 0.163 0.201 0.244
非晶形奧比特拉半鈣批次#2 0.090 0.14 0.229 0.293 0.387
結晶奧比特拉半鈣 0.030 0.048 0.084 0.107 0.144
由於非晶形奧比特拉半鈣比相應的結晶相溶解得更快，因此更多的藥物可立即使用，且非晶相之生物可用度可能高於結晶相。
非晶形奧比特拉半鈣之優點亦在於，與許多非晶形有機化合物不同，其不易吸收水分。舉例而言，當暴露於接近90%之相對濕度時，水分吸收經量測通常小於約5%。缺乏吸濕性係有利的，因為其不需要任何特殊的處理或儲存條件。與製造及使用非晶形材料通常相關的其他缺點同樣不存在。舉例而言，非晶形材料在實現化學純方面常常具有挑戰性。然而，此處可常規地製備化學純度99.9%或更高的非晶形奧比特拉半鈣。
在本發明之一些實施例中，提供實質上純的非晶形奧比特拉半鈣。在此等及其他實施例中，實質上純的非晶形奧比特拉半鈣之化學純度為99.9%或更高。
在本發明之許多態樣中，提供一種製備非晶形奧比特拉鈣鹽(諸如非晶形奧比特拉半鈣)之方法，其中該方法包含：用酸處理奧比特拉，形成鹽、溶劑合物或組合物；分離所得鹽、溶劑合物或組合物；及用鈣源處理該鹽、溶劑合物或組合物，產生非晶形奧比特拉鈣鹽，諸如非晶形奧比特拉半鈣。隨後可分離所得鹽。
鈣源之實例包括鈣鹽，諸如鹵化鈣鹽及可溶性鈣鹽。在許多實施例中，鈣源為氯化鈣。
已發現當存在中間鹽、溶劑合物或組合物(此類組合物包含用於製備鹽之相應酸)時，發生非晶形奧比特拉鈣鹽，諸如非晶形奧比特拉半鈣之製備。由於溶解度低、可用鹼較弱或兩者兼而有之，尚未發現直接用鈣鹼(諸如氫氧化鈣)處理奧比特拉係製備非晶形奧比特拉鈣鹽之可行方式。實情為，已發現藉由使用中間鹽，諸如鈉鹽，非晶形鈣之製備係可行的。然而，即使使用鈉鹽，為了純度及產率目的，較佳使用與奧比特拉鈉鹽相關的附加鹽或鹽型交換(諸如使用組合物或溶劑合物而非實際的鹽)。特定言之，鹽、溶劑合物或組合物之使用能夠產生高純的非晶形奧比特拉鈣鹽，諸如非晶形奧比特拉半鈣。
可作為中間體製備的例示性鹽包括來自以下之鹽：磺酸鹽(例如苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、萘磺酸鹽、樟腦磺酸鹽、乙磺酸鹽、乙二磺酸鹽或甲磺酸鹽)、硫酸鹽(例如甲基硫酸鹽)、鹵化物(例如氯化物、碘化物或溴化物)、乙酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、酒石酸氫鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽、癸酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、麩胺酸鹽、乙醇酸鹽、己酸鹽、羥基萘甲酸鹽、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、杏仁酸鹽、黏酸鹽、硝酸鹽、辛酸鹽、油酸鹽、雙羥萘酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、柳酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽及茶氯酸鹽。當中間體為溶劑合物或組合物時，可使用或存在相應的酸。另外，當為溶劑合物時，中間體可進一步包括溶劑，諸如有機溶劑或水，在此情況下溶劑合物將為水合物。一種此類有機溶劑為CPME (環戊基甲基醚)。
在一些實施例中，中間體為酸之溶劑合物。在此等及其他實施例中，中間體為酸及有機溶劑之溶劑合物。在一些特定實施例中，中間體為包含酸及溶劑之溶劑合物。在此等實施例中之一些中，酸為鹽酸且溶劑為CPME。
在本發明之許多態樣中，本發明包括製備非晶形奧比特拉鈣鹽，諸如非晶形奧比特拉半鈣之方法。本發明進一步包括如此製備之非晶形奧比特拉鈣鹽，包括非晶形奧比特拉半鈣。在一種此類製備中，本文中稱為結晶HCl奧比特拉之中間體用於製備非晶形奧比特拉鈣，諸如非晶形奧比特拉半鈣之方法中。
在本發明之許多態樣中，經由化學合成製備非晶形奧比特拉半鈣，其中使用由式(IH)表示之中間體： 。 其中y變化使得HCl之質量百分比在0.01重量%至8重量%之間變化，且咸信進一步包括相關有機溶劑，諸如以溶劑合物之形式。在一些實施例中，y在0.002至1.5之間變化。在一些實施例中，y在0.3至1之間變化。在一些實施例中，式(IH)之溶劑合物以其結晶形式分離。在許多實施例中，溶劑為CPME。可形成溶劑合物之其他溶劑包括甲苯及庚烷。
所製備之結晶HCl奧比特拉為結晶的。因此，除非本文中另外說明，否則術語結晶HCl奧比特拉意謂結晶的HCl奧比特拉。此外，當CPME用於製備結晶HCl奧比特拉時，術語結晶HCl奧比特拉可包括作為溶劑合物之CPME。在式(IH)中，溶劑合物為有機溶劑之溶劑合物，且在許多實施例中，該溶劑為CPME。在一些實施例中，本發明提供包含結晶HCl奧比特拉之組合物。
不受理論束縛，咸信式(IH)為奧比特拉之溶劑合物而非鹽酸鹽。已發現，當CPME用於在反應中遞送HCl以產生式(IH)時，式(IH)之氯化物含量在約2.5重量%與3.0重量%之間的範圍，其低於吾人對中性鹽所預期之含量 - 亦即約4.7重量%。另外，在許多實施例中，當如此使用CPME時，其在結晶時存在於材料中。當CPME用於反應中以遞送無水HCl且因此存在於結晶材料中時，所得的結晶式(IH)材料被稱為結晶HCl奧比特拉，其等之x射線粉末繞射圖案見於圖8A中。因此，咸信結晶HCl奧比特拉為CPME及HCl與奧比特拉之溶劑合物。與鹽不同，溶劑合物可具有可變化的組成，其有助於解釋結晶HCl奧比特拉中所見的HCl量之變化。使用結晶HCl奧比特拉作為中間體之優點係所得非晶形奧比特拉半鈣之化學純度通常為99.9%純或更高。化學純度係除所量測之化合物以外是否存在其他化學實體的定量表示。舉例而言，化學純度99.9%之非晶形奧比特拉半鈣意謂非晶形奧比特拉半鈣樣品中不超過0.1%的化合物為其他實體。物理純度係指存在的相同化合物之其他固體形式的量，就非晶形奧比特拉鈣而言，其他固體形式為結晶奧比特拉半鈣。本文之揭示內容提供物理上純的非晶形奧比特拉半鈣，意謂其不含或實質上不含結晶奧比特拉半鈣。除非本文中另外說明，否則本文所提供之純度量測為化學純度之量測。
如本文所使用，HCl奧比特拉不限於結晶HCl奧比特拉。實際上，在去溶劑化後，結晶HCl奧比特拉可變為非晶形的。
在應力下，結晶HCl奧比特拉喪失其結晶性。在圖8A中，圖案2反映經受適度乾燥處理從而移除表面溶劑的結晶HCl奧比特拉，且可看出此化合物為結晶的。相比之下，在圖案1中量測x射線粉末繞射的樣品在55℃、2毫巴壓力下進行48小時之更強乾燥處理。顯而易見，此乾燥將材料自結晶變為非晶形的，此可能係由於CPME及至少一些HCl之去溶劑化。舉例而言，NMR光譜分析用於顯示頂部圖案中存在CPME，但在下部非晶形圖案中實質上不存在。因此，非晶形圖案表示不為結晶奧比特拉之HCl奧比特拉。其可能為奧比特拉，但咸信具有與奧比特拉締合的作為溶劑合物之HCl，且因此為HCl奧比特拉，但其氯化物含量比通常在結晶HCl奧比特拉發現之範圍中發現的含量更低。在一些實施例中，氯化物含量小於0.1重量%，諸如在約0.01重量%與0.1重量%之間。
結晶HCl奧比特拉可由包含約9.8°2θ處之峰的x射線粉末繞射圖案表徵。在一些實施例中，結晶HCl奧比特拉可由包含約8.1°2θ、約9.8°2θ、約13.8°2θ、約16.7°2θ或約19.5°2θ處之一或多個峰的x射線粉末繞射圖案表徵。表3提供可存在於結晶HCl奧比特拉中之說明性峰。在一些實施例中，結晶HCl奧比特拉可由與圖8B中之x射線粉末繞射圖案實質上相同的x射線粉末繞射圖案表徵。 表 3
°2θ 強度
8.1 950
9.8 1650
13.8 2000
16.7 2900
19.5 4100
21.1 3700
21.6 3800
22.4 3600
24.9 1950
26.6 1850
用於製備奧比特拉之另一中間體為式(VI)之中間體 其中Y 1為保護基(例如如本文所描述)；A n-為陰離子；且n為1至3之整數。
在一個實施例中，式(VI)化合物為甲磺酸鹽，其中n為1，Y 1為三級丁基，且該式(VI)化合物具有化合物 1D之結構： 。
結晶化合物 1D可由包含約9.1°2θ處之峰的x射線粉末繞射圖案表徵。在一些實施例中，結晶化合物 1D可由包含約9.1°2θ、約15.9°2θ、約16.5°2θ、約17.2°2θ、約18.6°2θ及約19.2°2θ處之一或多個峰的x射線粉末繞射圖案表徵。表4提供可存在於結晶化合物 1D中之說明性峰。在一些實施例中，結晶化合物 1D可由與圖9實質上相同的x射線粉末繞射圖案表徵。 表 4
°2θ 強度
9.1 1530
15.9 1470
16.5 1700
17.2 1680
18.6 7331
19.2 3400
20.6 1870
21.6 2440
22.5 1800
23.5 2580
25.7 1400
27.2 1370
諸如結晶化合物 1D及結晶HCl奧比特拉之結晶化合物例如可藉由x射線粉末繞射表徵。x射線粉末繞射圖案係x-y圖，其中x軸為°2θ (繞射角)且y軸為強度。峰通常由其在x軸上之位置而非在y軸上之峰強度來表示及指代，此係因為峰強度可能對樣品定向特別敏感(參見Pharmaceutical Analysis, Lee & Web, 第255-257頁(2003))。因此，強度通常不用於表徵固體形式。來自x射線粉末繞射之資料可以多種方式用於表徵結晶形式。舉例而言，自繞射儀輸出之整個x射線粉末繞射圖案可用於表徵結晶HCl奧比特拉化合物或結晶化合物 1D。然而，此類資料之較小子集亦可且通常適用於表徵此類化合物。舉例而言，來自此類圖案之一或多個峰之集合可用於如此表徵此等化合物。當提供片語來自x射線粉末繞射圖案之一系列峰中之「一或多個峰」時，通常意謂所列峰之任何組合均可用於表徵。此外，x射線粉末繞射圖案中存在其他峰之事實通常不會否定或以其他方式限制該表徵。
除峰強度之變化性以外，峰在x軸上之位置亦可能存在變化性。然而，此變化性通常可在出於表徵之目的報告峰位置時進行考量。沿x軸之峰位置的此變化性可來自若干來源(例如樣品製備、粒度、水分含量、溶劑含量、儀器參數、資料分析軟體及樣品定向)。舉例而言，在不同條件下製備的相同結晶材料之樣品可能會產生略有不同的繞射圖，且不同的x射線儀器可能使用不同參數進行操作，且此等情況可能導致相同結晶固體之繞射圖案略有不同。歸因於此類變化性來源，通常在以°2θ表示之峰值之前使用詞語「約」來敍述x射線繞射峰。出於本文報告之資料的目的，該值通常±0.2°2θ，無論何時在本文中揭示，無論是否存在詞語「約」，都意欲以此變化性來報告。在一些情況下，變化性可能更高，此取決於儀器條件，包括儀器之維護情況。
在一些實施例中，結晶化合物 1D可進一步藉由與圖9之x射線粉末圖案實質上相同的x射線粉末繞射圖案表徵。
在本發明之許多態樣中，提供一種製備非晶形奧比特拉鈣鹽之方法，其中該方法包含： i. 用HCl處理奧比特拉，獲得結晶HCl奧比特拉； ii. 分離結晶HCl奧比特拉； iii. 由在步驟(ii)中分離之結晶HCl奧比特拉製備非晶形奧比特拉鈣鹽；及 iv. 分離非晶形奧比特拉鈣鹽，諸如非晶形奧比特拉半鈣。
在本發明之其他態樣中，提供一種製備奧比特拉之方法，其中該方法包含： (a)藉由使式(II)化合物或其鹽與式(III)化合物偶合來製備式(IV)化合物； 其中X 1為脫離基且Y 1為保護基； (b)由式(IV)化合物製備式(V)之胺基甲酸酯且以式(VI)之固體鹽形式分離： 其中Y 1為保護基，A n-為陰離子，且其中n為1至3之整數； (c)視情況使式(VI)化合物脫鹽且用式(VII)化合物烷基化，得到式(VIII)化合物： 其中X 2為脫離基，Y 1為保護基；及 (d)將式(VIII)化合物轉化為奧比特拉，其中反應步驟(a)至(d)在有機溶劑中進行，化合物(IV)、(V)及(VIII)視情況不與該有機溶劑分離，且其中該方法不需要包含層析。
本發明方法之步驟(a)至(d)中之反應在溶劑中進行，且式(IV)、(V)及(VIII)之中間化合物在其進一步加工成最終產物時無需自其各別溶劑中分離。此意謂反應步驟( x)與( x+1)之間的任何溶劑交換均藉由蒸發至少一部分在步驟( x)中所使用之溶劑且逐漸添加步驟( x+1)之溶劑來進行，使得在溶劑交換期間化合物保持在溶液中。式(VI)之中間化合物可以呈固體形式之鹽自溶劑中分離，使得可對其進行洗滌以移除雜質。此分離步驟確保下游產物之足夠純度。本發明方法不需要包含使用層析(諸如管柱層析)之純化步驟來實現本文所描述之化學純度水準。 製備非晶形鈣鹽之方法 - 來自態樣(i)至(iv)之步驟(i)至(ii)
在製備非晶形奧比特拉鈣鹽之方法之一些實施例中，該方法包括步驟(i)：在有機溶劑中用HCl處理奧比特拉，獲得結晶HCl奧比特拉。
在一些實施例中，結晶HCl奧比特拉具有98%或更高，諸如98.5%或更高、99%或更高、99.5%或更高、或甚至更高的純度。
在一些實施例中，步驟(i)中之HCl係在適合溶劑中。此類溶劑可為水溶劑或有機溶劑。在一些實施例中，步驟(i)中所使用之有機溶劑包含溶劑與反溶劑之混合物。在一些實施例中，溶劑係選自甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸、乙腈、丙酮、甲基異丁基酮、乙酸異丙酯、四氫呋喃、甲基三級丁基醚、環戊基甲基醚、N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基亞碸、二甲基甲醯胺、2-甲基-四氫呋喃、二氯甲烷、1,4-二㗁烷、1,2-二氟苯、甲苯、六氟異丙醇及水。在一些實施例中，反溶劑係選自正庚烷、正己烷、正戊烷及環己烷。
在一些實施例中，HCl在反溶劑中具有足夠的溶解度，使得其可用作合適的溶劑。在一些實施例中，步驟(i)中所使用之有機溶劑包含環戊基甲基醚與正庚烷之混合物。在一些實施例中，步驟(i)中所使用之有機溶劑進一步包含甲苯。在一些實施例中，甲苯為有機溶劑中之主要組分。
在一些實施例中，步驟(i)包含提供於環戊基甲基醚與正庚烷之混合物中之奧比特拉，在攪拌下使溫度升高至介於35℃與40℃之間，添加含無水HCl之環戊基甲基醚，且再次使溫度升高至介於50℃與55℃之間，隨後添加更多正庚烷作為反溶劑。此時，可視情況提取一小部分反應混合物，將其冷卻至10℃與15℃之間的溫度，獲得結晶HCl奧比特拉晶體於環戊基甲基醚與正庚烷之混合物中之漿液(在本文中稱為「晶種漿液」)。視情況，隨後可將全部或一部分結晶HCl奧比特拉之晶種漿液添加回至反應混合物中。晶種有助於晶核生成但並非必需的。隨後將所得反應混合物冷卻至5℃與15℃之間的溫度(諸如10℃至15℃)，接著在攪拌下使結晶HCl奧比特拉自系統中結晶。在一些實施例中，結晶HCl奧比特拉在12小時或更長時間之時間內結晶，隨後進行過濾(例如經由過濾乾燥器)、一或多個視情況存在之洗滌步驟(諸如用環戊基甲基醚與正庚烷之混合物)及乾燥。在一些情況下，使用25℃至30℃、30℃至40℃、40℃至50℃、然後50℃至55℃ (諸如25℃、35℃、46℃及54℃)之溫度分步真空乾燥結晶HCl奧比特拉之濕濾餅。
在一些實施例中，製備結晶HCl奧比特拉之方法包含添加晶種(例如，呈晶種漿液形式)。HCl化合物之晶種可藉由以下方式形成為漿液：遵循如上文所闡述之步驟(i)，且在添加含無水HCl之環戊基甲基醚及反溶劑正庚烷之後，提取一小部分反應混合物，將其冷卻至10℃與15℃之間的溫度，得到結晶HCl奧比特拉晶體於環戊基甲基醚及正庚烷中之漿液。
因此，在一個實施例中，步驟(i)包含提供含結晶HCl奧比特拉之環戊基甲基醚與正庚烷之混合物，在攪拌下使溫度升高至介於35℃與45℃之間，添加含無水HCl之環戊基甲基醚，且再次使溫度升高至介於50℃與55℃之間，添加更多正庚烷作為反溶劑，以及視情況添加HCl化合物之晶種(例如，呈如本文所描述製備之晶種漿液形式)，將其冷卻至5℃與15℃之間的溫度(諸如10℃至15℃)，接著在攪拌下使結晶HCl奧比特拉自系統中結晶。在一些實施例中，結晶HCl奧比特拉在12小時或更長時間之時間內結晶，隨後進行過濾、一或多個視情況存在之洗滌步驟(諸如用環戊基甲基醚與正庚烷之混合物)及乾燥。在一些實施例中，結晶HCl奧比特拉係經真空乾燥。在一些實施例中，結晶HCl奧比特拉在真空乾燥箱中在25毫巴壓力及55℃溫度下乾燥10小時或更長時間。在一些實施例中，在乾燥程序之後，結晶HCl奧比特拉包括小於0.1重量%之殘餘環戊基甲基醚。
在一些實施例中，步驟(i)包含提供奧比特拉含於環戊基甲基醚中之溶液，按溶液之重量計，其濃度在30重量%與40重量%之間，諸如33至37重量%，按溶液之重量計，步驟(d)中使用之第一有機溶劑(諸如甲苯)小於1重量%且正庚烷小於1重量%，添加正庚烷，在攪拌下使溫度升高至35℃至45℃，添加含無水HCl之環戊基甲基醚，且再次使溫度升高至50℃至55℃，添加更多正庚烷作為反溶劑，視情況添加結晶HCl奧比特拉之晶種(例如，呈如本文所描述製備之晶種漿液形式)，將其冷卻至10℃與15℃之間的溫度，接著在攪拌下使結晶HCl奧比特拉自系統中結晶(諸如在至少12小時之時間期間結晶)，隨後進行過濾、用環戊基甲基醚與正庚烷之混合物進行之一或多個洗滌步驟及乾燥(諸如真空乾燥)。在一些實施例中，甲苯之量實質上更大。
在一些實施例中，在步驟(ii)中分離步驟(i)之結晶HCl奧比特拉。在一些實施例中，經分離之結晶HCl奧比特拉具有98%或更高，諸如98.5%或更高、99%或更高、99.5%或更高、99.7%、或甚至更高的純度。
本發明之另一實施例係關於藉由如本文所定義之方法獲得或可藉由如本文所定義之方法獲得的結晶HCl奧比特拉。
本發明之又另一實施例係針對HCl奧比特拉，包括結晶HCl奧比特拉。
在一些實施例中，結晶HCl奧比特拉儲存在受控室溫及氮氣氛圍下，且防止受潮以防止諸如由於去溶劑化而形成非晶形固體。 製備非晶形鈣鹽之方法 - 來自態樣(i)至(iv)之步驟(iii)至(iv)
在製備非晶形奧比特拉鈣鹽之方法之一些實施例中，該方法包括步驟(iii)至(iv)：由在步驟(ii)中分離之結晶HCl奧比特拉製備非晶形奧比特拉鈣鹽，及分離非晶形奧比特拉鈣鹽。
在根據步驟(iv)分離非晶形奧比特拉鈣鹽之方法之一些實施例中，該非晶形奧比特拉鈣鹽呈非晶形奧比特拉半鈣之形式： 。
在製備奧比特拉之方法之一些實施例中，步驟(iii)包括以下步驟： (iii-1)轉化步驟(ii)之結晶HCl奧比特拉，得到於有機溶劑中之奧比特拉； (iii-2)用氫氧化鈉水溶液處理該有機溶劑中之奧比特拉，形成奧比特拉鈉鹽；及 (iii-3)用氯化鈣水溶液處理該奧比特拉鈉鹽，形成非晶形奧比特拉半鈣； 其中步驟(iii-1)及(iii-2)中之該等化合物不經分離。
因此，在一些實施例中，步驟(iii-1)包含以下步驟： (aa)提供如在步驟(ii)中分離之結晶HCl奧比特拉； (bb)在攪拌下將結晶HCl奧比特拉溶解於水與乙酸異丙酯之混合物中。在一些實施例中，步驟(bb)在15℃與25℃之間的溫度下進行； (cc)允許相分離且對所得有機相進行一或多個後續的用水洗滌步驟，其中各洗滌步驟之後分離出水相，得到經洗滌之有機相；及 (dd)在50℃或更低(諸如30℃或更低)之溫度下對由步驟(cc)產生之經洗滌之有機相進行兩次或更多次蒸餾，中間添加乙醇，獲得奧比特拉於乙醇中之溶液。
在一些實施例中，步驟(iii-2)包含以下步驟： (ee)將NaOH水溶液添加至步驟(dd)中所獲得之溶液中，且將所得混合物諸如在20℃與25℃之間的溫度下攪拌至少4小時，獲得奧比特拉鈉鹽之溶液；及 (ff)視情況過濾步驟(ee)中所獲得之溶液。
在一些實施例中，步驟(iii-3)包含以下步驟： (gg)藉由在攪拌下向CaCl 2中添加去離子水，接著添加乙酸乙酯作為共溶劑，且攪拌所得混合物10至30分鐘來製備CaCl 2溶液； (hh)將步驟(gg)中所獲得之CaCl 2溶液冷卻至8℃至12℃之溫度，且在該溫度下在攪拌下經由過濾器添加至步驟(ff)或(ee)中所獲得之溶液中； (ii)攪拌由步驟(hh)產生之漿液約1至約10小時。在步驟(ii)之一些實施例中，攪拌在8℃與12℃之間的溫度下進行； (jj)藉由過濾自步驟(ii)中所獲得之漿液分離固體。在步驟(jj)之一些實施例中，分離在8℃與12℃之間的溫度下進行； (kk)在一或多個洗滌步驟中用水洗滌步驟(jj)中所獲得之過濾殘餘物。在步驟(kk)之一些實施例中，洗滌在8℃與12℃之間的溫度下進行；及 (ll)乾燥步驟(kk)中所獲得之經洗滌殘餘物，諸如在40℃至50℃之溫度下真空乾燥超過16小時(諸如50小時、100小時、150小時、或200小時、或甚至更長時間)，獲得非晶形奧比特拉半鈣(有時在本文中亦稱為化合物3)。
在一些實施例中，非晶形奧比特拉半鈣經受後續的再處理程序。在一些實施例中，非晶形奧比特拉半鈣藉由以下方式進一步再處理：在25℃至50℃之溫度下溶解於乙醇(諸如相對於非晶形奧比特拉半鈣兩倍重量之乙醇)中，接著冷卻至10℃至15℃，接著過濾至氯化鈣水溶液與乙酸乙酯之混合物中，亦冷卻至10℃至15℃，接著過濾，用水洗滌，且在45℃或更低溫度下真空乾燥20小時或更長時間。
在步驟(iv)之一些實施例中，非晶形奧比特拉半鈣以95%或更高之純度，諸如95.5%或更高、96%或更高、96.5%或更高、97%或更高、97.5%或更高、98%或更高、98.5%或更高、99%或更高、99.1%或更高、99.2%或更高、99.3%或更高、99.4%或更高、99.5%或更高、99.6%或更高、99.7%或更高、99.8%或更高、或99.9%或更高之純度分離。
在一些實施例中，非晶形奧比特拉半鈣經受研磨過程。在一些實施例中，調整研磨過程(例如，調整諸如進料速率、文氏管壓力(venturi pressure)及研磨機壓力之參數)以允許產生微粉化之非晶形奧比特拉半鈣。 製備奧比特拉之方法 - 來自態樣(a)至(d)之步驟(a)
在根據本發明之製備奧比特拉之方法的步驟(a)中，式(II)化合物或其鹽與式(III)化合物偶合，得到式(IV)化合物(其中X 1為脫離基且Y 1為保護基，例如如本文所描述)。
本發明方法之步驟(a)以式(II)化合物((2R,4S)-4-胺基-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉)或其鹽為起始物質。 。
式(II)化合物可例如使用如WO2016/024858A1中或WO2007/116922A1中所揭示之方法獲得，該兩個文獻以全文引用之方式併入本文中。在一些實施例中，式(II)化合物可由相應的鹽獲得，該鹽係穩定的且可以純的固體形式獲得。固體形式可為非晶形或結晶的。在一些實施例中，式(II)化合物由相應的結晶鹽獲得。
在一些實施例中，步驟(a)中提供之式(II)化合物為式(IIA)或(IIB)之鹽： 其中A m-為陰離子且n為1至3之整數。
在一些實施例中，步驟(a)中提供之式(II)化合物為式(IIA)之鹽。在一些實施例中，式(IIA)化合物直接用於與式(III)化合物之偶合反應中，而不進行脫鹽步驟。
在一些實施例中，步驟(a)中提供之式(II)化合物為式(IIB)之鹽。在一些實施例中，式(IIB)化合物直接用於與式(III)化合物之偶合反應中，而不進行脫鹽步驟。
在一些實施例中，步驟(a)中之式(II)化合物由式(IIA)或(IIB)之鹽獲得。在一些實施例中，在步驟(a)之偶合反應之前進行以下步驟： (pre-a1)提供式(IIA)或(IIB)之化合物： ；及 (pre-a2)使式(IIA)或(IIB)之化合物脫鹽，獲得式(II)化合物， 其中步驟(pre-a2)中之反應在有機溶劑中進行，式(II)化合物不與該有機溶劑分離，且該方法不包含層析。
在一些實施例中，步驟(a)中之式(II)化合物由式(IIA)之鹽獲得。在一些實施例中，步驟(a)中之式(II)化合物由式(IIB)之鹽獲得。
在一些實施例中，式(IIA)或(IIB)之鹽係選自與陰離子A m-之鹽，該陰離子係選自磺酸根(例如苯磺酸根、甲苯磺酸根、萘磺酸根、樟腦磺酸根、乙磺酸根、乙二磺酸根或甲磺酸根)、硫酸根(例如甲基硫酸根)、鹵素(例如氯離子、碘離子或溴離子)、乙酸根、天冬胺酸根、苯甲酸根、碳酸氫根、酒石酸氫根、碳酸根、檸檬酸根、癸酸根、反丁烯二酸根、葡庚糖酸根、葡萄糖酸根、麩胺酸根、乙醇酸根、己酸根、羥基萘甲酸根、羥乙基磺酸根、乳酸根、乳糖酸根、蘋果酸根、順丁烯二酸根、杏仁酸根、黏酸根、硝酸根、辛酸根、油酸根、雙羥萘酸根、泛酸根、磷酸根、聚半乳糖醛酸根、丙酸根、柳酸根、硬脂酸根、丁二酸根、酒石酸根及茶氯酸根。
在一些實施例中，式(IIA)或(IIB)之鹽係選自與陰離子A m-之鹽，該陰離子係選自氯離子、溴離子、酒石酸氫根、硫酸根及磺酸根。
在一些實施例中，式(IIA)或(IIB)之鹽係選自與陰離子A m-之鹽，該陰離子係選自氯離子、溴離子、酒石酸氫根及甲磺酸根。
在式(IIA)或(IIB)之鹽之一些實施例中，m為1。
在一些實施例中，鹽具有式(IIA)，且陰離子A m-為甲磺酸根，其中m為1。甲磺酸鹽(MSA) (在本文中亦稱為化合物 1A，展示如下)可經由如WO2016/024858A1中或WO2007/116922A1中所揭示之方法獲得，該等文獻之揭示內容以全文引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，步驟(pre-a2)中之使式(IIA)或(IIB)之化合物脫鹽係在氫氧化鈉水溶液與有機溶劑之混合物中進行，該有機溶劑係選自甲苯、二氯甲烷、環戊基甲基醚、異丙基醚、三級丁基甲基醚、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、氯苯及其組合，接著加熱混合物，隨後使混合物冷卻，且允許系統相分離，並且分離出水相。在一些實施例中，溶劑為甲苯。在一些實施例中，將反應混合物加熱至45℃與60℃之間的溫度，隨後將其冷卻至15℃與40℃之間的溫度。
在一些實施例中，在分離出水相之後獲得的有機相經受一或多個水洗滌步驟，其中各水洗滌步驟之後分離出水相，諸如用氯化鈉水溶液進行一或多個洗滌步驟，接著分離出水相，且隨後用去離子水進行一或多個洗滌步驟，接著再次分離出水相。隨後視情況對所得經洗滌有機相進行蒸餾以將含水量降低至低於1000 ppm，按溶液之重量計。替代地，在一些實施例中，少量水保留在含有式(II)化合物之有機相中，且與式(III)化合物之後續偶合在此少量水存在下進行。
在一些實施例中，在45℃與60℃之間的溫度下對氫氧化鈉水溶液與甲苯之混合物中之甲磺酸鹽(化合物 1A)進行步驟(pre-2a)中之脫鹽反應，接著將混合物冷卻至15℃與25℃之間的溫度，允許系統相分離，且分離出水相。在分離出水相之後獲得的甲苯相隨後經受用氯化鈉水溶液進行之一或多個洗滌步驟，接著分離出水相，且隨後用去離子水進行一或多個洗滌步驟，接著再次分離出水相，其後在減壓下在50℃與65℃之間的溫度下對所得經洗滌甲苯相進行蒸餾以將含水量降低至低於1000 ppm，按溶液總量之重量計。替代地，少量水保留在含有式(II)化合物之甲苯中，且與式(III)化合物之後續偶合反應在此少量水存在下進行。
如上文所概述，在步驟(a)中，式(II)化合物或其鹽(例如式(IIA)或(IIB)之化合物，諸如甲磺酸鹽 1A)與式(III)化合物偶合，得到式(IV)化合物。在一些實施例中，此方法在有機溶劑中進行。
步驟(a)中之式(III)之偶合搭配物包括脫離基(X 1)。應理解，任何方便的脫離基均可用於本發明中之X 1。在一些實施例中，式(III)化合物中之脫離基(X 1)係選自鹵素、胺基甲酸酯基及經取代之磺醯基氧基。在一些實施例中，式(III)化合物中之脫離基(X 1)為選自甲烷磺醯基氧基、對甲苯磺醯基氧基或三氟甲烷磺醯基氧基之磺醯基氧基。在一些實施例中，脫離基(X 1)為胺基甲酸酯基。在一些實施例中，脫離基(X 1)為鹵素。在某些實施例中，鹵素為氯離子。步驟(a)中之式(III)之偶合搭配物亦包括保護基(Y 1)。術語「保護基」係指當與化合物(包括其中間體)之官能基(諸如羧酸部分)結合時防止在該官能基處發生反應的任何基團，且該保護基可藉由習知化學或酶促步驟移除以重建官能基(例如羧酸部分)。所採用的特定可移除保護基並不重要，且羧酸保護基之實例包括習知取代基，諸如三級丁基酯、甲基酯、乙基酯、苯甲基酯、烯丙基酯、1,1-二乙基烯丙基酯、2,2,2-三氟乙基酯、苯基酯、4-甲氧基苯甲基酯、矽基酯、原酸酯、2,6-二取代苯酚(例如2,6-二甲基苯酚)之酯，以及可藉由化學方式引入至羧酸基或類似官能基上然後在與產物性質相容的溫和條件下藉由化學或酶促方法選擇性移除的任何其他基團。應理解，用於羧酸部分之任何方便的保護基(例如酯基)均可用於本發明中之Y 1，且適當保護基之選擇可容易地由熟習此項技術者確定。用於該目的之合適基團論述於化學領域之標準教科書中，諸如Protective Groups in Organic Synthesis, 第4版, T. W. Greene及P. G. M. Wuts (John Wiley & Sons, New York, 1999)；Protecting Group Chemistry, 第1版, Jeremy Robertson (Oxford University Press, 2000)；及March's Advanced Organic chemistry: Reactions Mechanisms, and Structure, 第8版, Michael B. Smith (Wiley-Interscience Publication, 2001)。在一些實施例中，保護基(Y 1)係選自烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、烯丙基、經取代之烯丙基及矽基。在一些實施例中，保護基(Y 1)係選自三級丁基、甲基、乙基、苯甲基、烯丙基、經取代之烯丙基、2,2,2-三氟乙基、苯基、4-甲氧基苯甲基酯、2,6-二取代苯酚及矽基。在一些實施例中，保護基(Y 1)為三級丁基。在一些實施例中，式(III)化合物具有下方結構1B： 。
在步驟(a)之偶合反應之一些實施例中，溶劑係選自甲苯、三級丁醇、1,4-二㗁烷、二甲苯、 N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基甲醯胺、水、四氫呋喃及其組合。在一些實施例中，溶劑為有機溶劑甲苯與有機共溶劑三級丁醇之混合物。
若步驟(pre-a1)及(pre-a2)在步驟(a)之前進行，則由於在步驟(pre-a2)及(a)中使用相同的有機溶劑或由於步驟(pre-a2)中之溶劑交換，式(II)化合物已經存在於所需溶劑中。若需要，可在步驟(a)中添加更多有機溶劑及例如有機共溶劑。如技術人員應瞭解，亦可在步驟(pre-a2)中之溶劑交換期間添加有機共溶劑。在一些實施例中，步驟(pre-a1)及(pre-a2)在步驟(a)之前進行，且式(II)化合物存在於甲苯中。
步驟(a)中之偶合反應通常為催化反應。在一些實施例中，反應為在鹼存在下之鈀催化之偶合反應。鈀催化劑之合適實例為例如參(二苯亞甲基丙酮)二鈀及乙酸Pd(II)。合適的鹼包括有機鹼(例如三級丁醇鈉及三級丁醇鉀)及無機鹼(例如K 3PO 4、K 3PO 4∙H 2O、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、LiHMDS、NaHMDS、KOH及NaOH)。
在許多實施例中，無水K 3PO 4用作鹼。在許多此類實施例中，粒度分佈為90%粒子小於約140至約307微米，包括約140至約170微米，包括約160至約290微米、及約180至約220微米、及約200至約210微米。在一些實施例中，90%粒子小於205微米。
在此等及其他實施例，50%粒子為約35至約173微米或更小，包括約35至約40微米。
在此等及其他實施例中，10%粒子為約7至約74微米，包括約7至約10微米。
在一些實施例中，在步驟(a)中，使用鈀催化劑、鹼，使式(II)化合物與式(III)化合物在溶劑(例如有機溶劑)中反應。在一些實施例中，反應混合物進一步包括配位體。
在一些實施例中，在步驟(a)中，使用鈀催化劑、鹼，使式(IIA)或(IIB)之化合物與式(III)化合物在溶劑(例如有機溶劑)中反應。在一些實施例中，反應混合物進一步包括配位體。
在一些實施例中，在步驟(a)中，使用乙酸Pd(II)，使用( S)-BINAP [( S)-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘]或外消旋-BINAP作為配位體，使脫鹽之式(II)化合物與式(III)化合物在溶劑(例如有機溶劑)中反應。在一些實施例中，( S)-BINAP用作配位體，且鹼係選自三級丁醇鈉、三級丁醇鉀、無水K 3PO 4、K 3PO 4∙H 2O、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、LiHMDS、NaHMDS、KOH及NaOH。
在一些實施例中，在步驟(a)中，使用乙酸Pd(II)，使用( S)-BINAP [( S)-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘]、( R)-BINAP [(S)-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘]或外消旋-BINAP作為配位體，使式(IIA)或(IIB)之鹽與式(III)化合物在溶劑(例如有機溶劑)中反應。在一些實施例中，( S)-BINAP用作配位體，且鹼係選自三級丁醇鈉、三級丁醇鉀、無水K 3PO 4、K 3PO 4∙H 2O、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、LiHMDS、NaHMDS、KOH及NaOH。在一些實施例中，式(IIA)之鹽為甲磺酸鹽，亦即化合物 1A。
在一些實施例中，步驟(a)中之反應在70℃至80℃之溫度下視情況在氮氣氛圍下進行2小時或更長時間。
在一些實施例中，在步驟(a)中，使用乙酸Pd(II)作為催化劑，使用( S)-BINAP作為配位體，且使用無水K 3PO 4或K 3PO 4∙H 2O作為鹼，使式(II)化合物或式(IIA)之鹽與式(III)化合物(其中X 1為Cl且Y 1為三級丁基)在有機溶劑甲苯與有機共溶劑三級丁醇之混合物中在70℃與80℃之間的溫度下在氮氣氛圍下反應2小時或更長時間。
在一些實施例中，一或多個水洗滌步驟包含用水、較佳去離子水進行之一或多個洗滌步驟，接著分離出水相，隨後用HCl水溶液進行一或多個洗滌步驟，接著分離出水相，隨後用氯化鈉水溶液進行一或多個洗滌步驟，接著分離出水相，且最後再次用去離子水進行一或多個洗滌步驟，接著分離出水相。
若三級丁醇用作步驟(a)中之有機共溶劑，則在洗滌步驟期間自有機相移除此有機共溶劑。
若步驟(a)在與步驟(b)中使用之溶劑不同的有機溶劑中進行，則步驟(a)中使用之有機溶劑在步驟(a)中與步驟(b)中應用之有機溶劑交換，使得式(IV)化合物保持在溶液中。
在其中步驟(a)與(b)中使用之(有機)溶劑不同的一些實施例中，諸如藉由使用減壓蒸餾來蒸發步驟(a)中使用之至少一部分(有機)溶劑，且添加步驟(b)之有機溶劑，使得在溶劑交換期間式(IV)化合物保持在溶液中。此過程可藉由連續蒸發步驟(a)中使用之(有機)溶劑且藉由連續添加步驟(b)之有機溶劑來進行，例如直至按溶劑之總量計步驟(a)中使用之(有機)溶劑的量低於某一臨限值。替代地，此過程可在蒸發步驟(a)中使用之一部分(有機)溶劑且隨後添加步驟(b)中使用之一部分有機溶劑的多於一個步驟中分批進行，例如直至按溶劑之總量計步驟(a)中使用之(有機)溶劑的量低於某一臨限值。
在一些實施例中，步驟(a)中使用之溶劑為有機溶劑甲苯與有機共溶劑三級丁醇之混合物。在洗滌步驟期間自包含式(IV)化合物之有機相移除三級丁醇。
在步驟(a)之一些實施例中，藉由在兩個或更多個步驟中在50℃與65℃之間的溫度下減壓蒸餾出一部分甲苯，且中間以獲得含有按溶劑之組合重量劑小於約20重量%甲苯之溶劑混合物的量添加乙腈來使剩餘的有機溶劑甲苯與乙腈交換，使得式(IV)化合物保持在溶液中。在式(IV)化合物之一些實施例中，Y 1為三級丁基。 製備奧比特拉之方法 - 來自態樣(a)至(d)之步驟(b)
在根據本發明之製備式(I)化合物之方法的步驟(b)中，式(IV)化合物在有機溶劑中轉化為式(V)之胺基甲酸酯，且隨後以式(VI)之固體鹽(其中Y 1為例如如本文所描述之保護基)形式分離。
在一些實施例中，步驟(b)中使用之有機溶劑係選自乙腈、氯苯、甲苯、 N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲苯、1,4-二㗁烷、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、二氯甲烷、三級丁基甲基醚及其組合。在一些實施例中，有機溶劑為乙腈或為氯苯與二氯甲烷之混合物。
如上文所解釋，由於在步驟(a)及(b)中使用相同的有機溶劑或由於步驟(a)中之溶劑交換，式(IV)化合物已在步驟(a)中提供於步驟(b)中使用之有機溶劑中。在式(IV)、(V)及(VI)之化合物之一些實施例中，Y 1為三級丁基。
在一些實施例中，步驟(b)中使用之有機溶劑為乙腈與甲苯之混合物，其含有按有機溶劑之組合重量計小於約20重量%之甲苯。
在一些實施例中，步驟(b)中式(IV)化合物至相應的式(V)之胺基甲酸酯之轉化係在乙腈及按有機溶劑之組合重量計小於約20重量%之甲苯中在吡啶存在下在10℃與20℃之間的溫度下與過量的氯甲酸乙酯進行。
若步驟(b)在與步驟(c)中使用之有機溶劑不同的有機溶劑中進行，則步驟(b)中使用之有機溶劑在步驟(b)中與步驟(c)中應用之有機溶劑交換，使得式(V)化合物保持在溶液中。
在其中步驟(b)與(c)中使用之有機溶劑不同的一些實施例中，諸如藉由減壓蒸餾來蒸發步驟(b)中使用之至少一部分有機溶劑，且添加步驟(c)之有機溶劑，使得在有機溶劑交換期間式(V)化合物保持在溶液中。此過程可藉由連續蒸發步驟(b)中使用之有機溶劑且藉由連續添加步驟(c)之有機溶劑來進行，例如直至按有機溶劑之總量計步驟(b)中使用之有機溶劑的量低於某一臨限值。替代地，此過程可在蒸發步驟(b)中使用之一部分有機溶劑且隨後添加步驟(c)中使用之一部分有機溶劑的多於一個步驟中分批進行，例如直至按有機溶劑之總量計步驟(b)中使用之有機溶劑的量低於某一臨限值。
所得混合物較佳用氯化鈉及/或HCl水溶液進行一或多次處理，接著分離出水相，且隨後用碳酸氫鹽水溶液進行一或多次處理，接著分離出水相。
在一些實施例中，步驟(b)中式(IV)化合物至相應的式(V)之胺基甲酸酯之轉化係在乙腈中在吡啶存在下在10℃與20℃之間的溫度下與過量的氯甲酸乙酯進行，且此溶劑在步驟(b)中與乙酸異丙酯交換，其藉由在兩個或更多個步驟中在60℃或更低溫度下減壓蒸餾出一部分乙腈，且中間以獲得式(V)化合物於乙酸異丙酯中之溶液的量添加乙酸異丙酯，其中該溶液可用NaCl/HCl水溶液進行一或多次處理，接著分離出水相，且隨後用碳酸氫鹽水溶液進行一或多次處理，接著分離出水相。
接下來，將溶解於有機溶劑中之式(V)化合物轉化為相應的根據式(VI)之鹽，其中A n-為陰離子且n為1至3之整數。根據式(VI)之鹽之固體形式隨後以固體形式分離。
在一些實施例中，式(VI)之鹽係選自與陰離子A n-之鹽，該陰離子係選自磺酸根(例如苯磺酸根、甲苯磺酸根、萘磺酸根、樟腦磺酸根、乙磺酸根、乙二磺酸根或甲磺酸根)、硫酸根(例如甲基硫酸根)、鹵素、乙酸根、天冬胺酸根、苯甲酸根、碳酸氫根、酒石酸氫根、碳酸根、檸檬酸根、癸酸根、反丁烯二酸根、葡庚糖酸根、葡萄糖酸根、麩胺酸根、乙醇酸根、己酸根、羥基萘甲酸根、羥乙基磺酸根、乳酸根、乳糖酸根、蘋果酸根、順丁烯二酸根、杏仁酸根、黏酸根、硝酸根、辛酸根、油酸根、雙羥萘酸根、泛酸根、磷酸根、聚半乳糖醛酸根、丙酸根、柳酸根、硬脂酸根、丁二酸根、酒石酸根及茶氯酸根。
在一些實施例中，式(VI)之鹽係選自與陰離子A n-之鹽，該陰離子係選自氯離子、溴離子、酒石酸氫根、硫酸根及磺酸根。
在一些實施例中，式(VI)之鹽係選自與陰離子A n-之鹽，該陰離子係選自氯離子、溴離子、酒石酸氫根及甲磺酸根。
在一些實施例中，式(VI)之鹽為甲磺酸鹽，包括其結晶甲磺酸鹽，亦即化合物 1D： 。
在式(VI)之鹽之一些實施例中，n為1。
式(V)至(VI)之轉化中使用的有機溶劑不受特別限制，但在一些實施例中係選自環戊基甲基醚、異丙基醚、三級丁基甲基醚、乙酸乙酯、乙酸異丙酯及其組合。在一些實施例中，使用乙酸異丙酯或包含二氯甲烷、正庚烷及異丙醇之混合物，諸如氯苯、二氯甲烷、正庚烷及異丙醇之混合物。應注意，由於本文前面所描述之溶劑交換，式(V)化合物已提供於有機溶劑中。
因此，在一些實施例中，用於將式(V)化合物轉化為其相應的式(VI)之鹽的有機溶劑係選自環戊基甲基醚、異丙基醚、三級丁基甲基醚、乙酸乙酯、乙酸異丙酯及其組合，其含有按溶劑之組合重量計小於約20重量%之甲苯及小於約7重量%之乙腈。在一些實施例中，溶劑為乙酸異丙酯、甲苯及乙腈之混合物，其含有按溶劑之組合重量計小於約20重量%之甲苯及小於約7重量%之乙腈。
在一些實施例中，較佳添加與步驟(b)中已經使用之有機溶劑不同的有機共溶劑。例示性有機共溶劑係選自環戊基甲基醚、異丙基醚、三級丁基甲基醚、乙酸乙酯、乙酸異丙酯及其組合，諸如甲基三級丁基醚。如熟習此項技術者將瞭解，使用有機共溶劑之需要及優點取決於步驟(b)中已經使用之特定有機溶劑。在某些情況下，可省去共溶劑之使用。
在一些實施例中，用於將式(V)化合物轉化為其相應的式(VI)之鹽的有機溶劑包含乙酸異丙酯及作為有機共溶劑之甲基三級丁基醚。
隨後，添加酸以形成如上文所定義之式(VI)之鹽。在一些實施例中，酸係選自重酒石酸、硫酸、磺酸、溴化氫及鹽酸。在一些實施例中，酸為甲烷磺酸。在其中式(VI)之鹽可以結晶形式獲得之實施例中，形成式(VI)之鹽所需的一部分酸可在結晶之前添加且一部分在結晶期間添加。
若式(VI)之鹽可以結晶形式獲得，則藉由結晶、過濾、一或多個視情況存在的過濾殘餘物之洗滌步驟以及乾燥來分離式(VI)之鹽之固體形式。
在一些實施例中，在含有按有機溶劑之組合重量計小於約20重量%之甲苯及小於7重量%之乙腈的乙酸異丙酯與甲基三級丁基醚之有機溶劑混合物中用甲烷磺酸將式(V)化合物轉化為相應的根據式(VI)之甲磺酸鹽，接著使根據化合物 1D之甲磺酸鹽自有機溶劑中結晶，隨後進行過濾、一或多個視情況存在的過濾殘餘物之洗滌步驟及乾燥。
在其中根據式(VI)之鹽可以結晶形式獲得之一些實施例中，藉由添加根據式(VI)之鹽之晶種來誘導結晶。
在其中根據式(VI)之鹽可以結晶形式獲得之一些實施例中，使根據式(VI)之鹽結晶及獲得根據式(VI)之鹽之結晶形式係藉由以下進行：添加形成鹽所需之酸，在20℃至25℃之溫度下攪拌所得混合物超過60分鐘，使其在攪拌下在15℃與25℃之間的溫度下結晶超過120分鐘，接著對所得漿液進行真空過濾，其中用與用於使根據式(VI)之鹽結晶之相同有機溶劑洗滌過濾殘餘物一或多次，並且真空乾燥根據式(VI)之鹽之結晶形式。
在一實施例中，本發明係關於根據式(VI)之鹽，其中A n -為陰離子，其中 n為1至3之整數。在一些實施例中，化合物為式(VI)之結晶甲磺酸鹽(MSA) (例如，如本文所描述之化合物 1D)。
在一些實施例中，使式(VI)之甲磺酸鹽自乙酸異丙酯與甲基三級丁基醚之有機溶劑混合物中結晶及獲得根據化合物 1D之甲磺酸鹽之結晶形式係藉由以下進行：添加形成鹽所需之甲烷磺酸，在15℃與25℃之間的溫度(例如20℃)下攪拌所得混合物超過60分鐘，隨後使其在攪拌下在15℃與25℃之間的溫度下結晶超過120分鐘。對所得漿液進行真空過濾，其中用乙酸異丙酯與甲基三級丁基醚之混合物洗滌過濾殘餘物一或多次，且真空乾燥，得到根據化合物 1D之甲磺酸鹽之結晶形式。
在一些實施例中，按式(II)化合物之莫耳數計，式(VI)化合物以至少70%之產率獲得。在一些實施例中，式(VI)化合物以99%或更高之純度，諸如99.1%或更高、99.2%或更高、99.3%或更高、99.5%或更高、或甚至更高之純度獲得。 製備奧比特拉之方法 - 來自態樣(a)至(d)之步驟(c)
在根據本發明之方法之步驟(c)中，分離的式(VI)之鹽或其脫鹽衍生物(例如根據式(V)之化合物)用式(VII)化合物烷基化，得到式(VIII)化合物： 其中X 2為脫離基且Y 1為保護基(例如如本文所描述)。
在步驟(c)之一些實施例中，根據式(VI)之鹽之經分離固體形式，諸如根據式(VI)之鹽之結晶形式(諸如結晶甲磺酸鹽，亦即化合物 1D)在有機溶劑中與式(VII)化合物直接反應，形成式(VIII)化合物(亦即，不進行脫鹽步驟)。
在步驟(c)之一些實施例中，根據式(VI)之鹽之經分離固體形式，諸如根據式(VI)之鹽之結晶形式(諸如結晶甲磺酸鹽，亦即化合物 1D)經脫鹽，且在有機溶劑中與式(VII)化合物反應，形成式(VIII)化合物。使式(VI)化合物脫鹽產生根據式(V)之化合物。
當式(VI)化合物經受脫鹽步驟時，脫鹽過程及與式(V)化合物之後續反應在相同的有機溶劑中進行。在一些實施例中，有機溶劑係選自二甲苯、正己烷、甲苯、庚烷(異構物之混合物)、正庚烷、二氯甲烷、氯苯及其組合。在一些實施例中，有機溶劑為甲苯或正庚烷。
在一些實施例中，步驟(c)在鹼存在下進行。在一些實施例中，步驟(c)在固-液相轉移催化劑存在下進行。
在一些實施例中，鹼係選自鹼金屬氫化物、鹼金屬氫氧化物、鹼土金屬氫氧化物、鹼金屬醇鹽、鹼金屬碳酸鹽、鹼金屬碳酸氫鹽及胺。在一些實施例中，鹼係選自鹼金屬醇鹽。在一些實施例中，鹼為三級戊醇鈉或為三級丁醇鈉與三級丁醇鉀之混合物。
在一些實施例中，固-液相轉移催化劑係選自硫酸氫三級丁銨、溴化四正丁銨、碘化四正丁銨、冠醚及其組合。在一些實施例中，催化劑為硫酸氫三級丁銨。
在一些實施例中，式(V)或(VI)之化合物與式(VII)化合物之反應在0℃與25℃之間(諸如5℃至20℃)的溫度下進行。
步驟(c)中之式(VII)之偶合搭配物包括脫離基X 2。應理解，任何方便的脫離基均可用於本發明中之X 2。在一些實施例中，式(VII)化合物中之脫離基X 2係選自鹵素及經取代之磺醯基氧基。在一些實施例中，式(VII)化合物中之脫離基X 2為選自甲烷磺醯基氧基、對甲苯磺醯基氧基或三氟甲烷磺醯基氧基之經取代磺醯基氧基。在一些實施例中，脫離基X 2為鹵素。在某些實施例中，鹵素為溴離子。在一些實施例中，式(VII)化合物具有下方結構 1E。
在一些實施例中，步驟(c)中式(VI)化合物之脫鹽及與式(VII)化合物之後續反應在5℃至25℃之溫度下在鹼及催化劑存在下在作為有機溶劑之甲苯中進行。在一些實施例中，步驟(c)中式(VI)化合物之脫鹽及與式(VII)化合物之後續反應在攪拌下，在5℃與25℃之間的溫度下，在作為鹼之三級戊醇鈉及作為催化劑之硫酸氫三級丁銨存在下，在作為有機溶劑之甲苯中進行約1至8小時。在式(VI)化合物之一些實施例中，Y 1為三級丁基。
在一些實施例中，步驟(c)中式(VII)化合物對式(VI)化合物之烷基化(亦即，無額外脫鹽步驟)在5℃至25℃之溫度下在鹼及催化劑存在下在作為有機溶劑之甲苯中進行。在一些實施例中，步驟(c)中式(VII)化合物對式(VI)化合物之烷基化在攪拌下，在5℃與25℃之間的溫度下，在作為鹼之三級戊醇鈉及作為催化劑之硫酸氫三級丁銨存在下，在作為有機溶劑之甲苯中進行約1至8小時。
在一些實施例中，步驟(c)包括：提供結晶 1D；使此化合物脫鹽；以及使脫鹽之化合物與式(VII)化合物(其中X 2為Br)在攪拌下，在5℃與25℃之間的溫度下，在作為鹼之三級戊醇鈉及作為催化劑之硫酸氫三級丁銨存在下，在作為有機溶劑之甲苯中反應約1至8小時。
在一些實施例中，步驟(c)包括使結晶 1D與式(VII)化合物(其中X 2為Br)在攪拌下，在5℃與25℃之間的溫度下，在作為鹼之三級戊醇鈉及作為催化劑之硫酸氫三級丁銨存在下，在作為有機溶劑之甲苯中反應約1至8小時。
在步驟(c)之一些實施例中，鹼為添加至反應混合物中之最後試劑。不受任何特定理論束縛，本發明人已發現，藉由添加鹼作為最後的試劑，可減少反應混合物中使用的鹼及式(VII)化合物兩者之當量數。式(VII)化合物之當量數的減少又可降低式(VII)相關雜質殘留至最終產物之風險。
因此，步驟(c)引起在有機溶劑中產生式(VIII)化合物。在式(VIII)化合物之一些實施例中，Y 1為三級丁基。在一些實施例中，此反應混合物在步驟(c)中經受一或多個水洗滌步驟以移除雜質，接著分離出水相，且視情況進行一或多個過濾步驟，獲得於有機溶劑中之包含式(VIII)化合物之經洗滌反應混合物。在一些實施例中，於有機溶劑中之包含式(VIII)化合物之反應混合物藉由蒸餾出一部分有機相而濃縮，獲得於有機溶劑中之包含式(VIII)化合物之經濃縮反應混合物。在一些實施例中，有機溶劑包含按反應混合物之重量計30至40重量%之式(VIII)化合物。在一些實施例中，有機溶劑包含按反應混合物之重量計34至37重量%之式(VIII)化合物。
一或多個水洗滌步驟、視情況存在之一或多個過濾步驟及濃縮步驟較佳組合，使得獲得於有機溶劑中之包含式(VIII)化合物之經洗滌及濃縮之反應混合物。在一些情況下，有機溶劑包括30至40重量%之式(VIII)化合物。在一些實施例中，有機溶劑包括按反應混合物之重量計34至37重量%之式(VIII)化合物。
在一些實施例中，一或多個水洗滌步驟包含用乙酸水溶液進行之一或多個洗滌步驟。
在一些實施例中，於作為有機溶劑之甲苯中的包含式(VIII)化合物之反應混合物在步驟(c)中經受用乙酸水溶液進行之一或多個水洗滌步驟，接著分離出水相，且隨後藉由通常在75℃至90℃之溫度下減壓蒸餾出一部分甲苯，獲得於甲苯中之包含式(VIII)化合物之經洗滌及濃縮之反應混合物，其含有按反應混合物之重量計30至40重量%之式(VIII)化合物。在一些實施例中，經濃縮混合物包括按反應混合物之重量計34至37重量%之式(VIII)化合物。
若步驟(c)在與步驟(d)中使用之有機溶劑不同的有機溶劑中進行，則步驟(c)中使用之有機溶劑在步驟(c)中與步驟(d)中應用之有機溶劑交換，使得式(VIII)化合物保持在溶液中。
在其中步驟(c)與(d)中使用之有機溶劑不同的一些實施例中，較佳使用減壓蒸餾來蒸發步驟(c)中使用之至少一部分有機溶劑，且添加步驟(d)之有機溶劑，使得在有機溶劑交換期間式(VIII)化合物保持在溶液中。此過程可藉由連續蒸發步驟(c)中使用之有機溶劑且藉由連續添加步驟(d)之有機溶劑來進行，例如直至按有機溶劑之總量計步驟(c)中使用之有機溶劑的量低於某一臨限值。替代地，此過程可在蒸發步驟(c)中使用之一部分有機溶劑且隨後添加步驟(d)中使用之一部分有機溶劑的多於一個步驟中分批進行，例如直至按有機溶劑之總量計步驟(c)中使用之有機溶劑的量低於某一臨限值。 製備式(I)化合物之方法 - 來自態樣(a)至(d)之步驟(d)
在根據本發明之方法之步驟(d)中，式(VIII)化合物在第一有機溶劑中轉化為奧比特拉(其中Y 1為例如如本文所描述之保護基)。
步驟(d)中使用之第一有機溶劑之選擇不受特別限制。在一些實施例中，第一有機溶劑不為醚或酯。在一些實施例中，第一有機溶劑為甲苯或為正庚烷與乙酸之混合物。如上文所解釋，由於在步驟(c)及(d)中使用相同的有機溶劑或由於步驟(c)中之溶劑交換，式(VIII)化合物已在步驟(c)中提供於步驟(d)中使用之第一溶劑中。
因此，在一些實施例中，在步驟(d)中提供含有按反應混合物之重量計30至40重量%、諸如34至37重量%之式(VIII)化合物的如上文所定義之第一有機溶劑。
在一些實施例中，在步驟(d)中提供含有按反應混合物之重量計30至40重量%、諸如34至37重量%之式(VIII)化合物的作為第一有機溶劑之甲苯。
用於羧酸之任何方便的保護基(諸如酯部分)均可用作式(VIII)化合物中之Y 1。如本文所揭示，用於羧酸之適當保護基之選擇可容易地由熟習此項技術者確定。在式(VIII)之一些實施例中，保護基(Y 1)係選自烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、烯丙基、經取代之烯丙基及矽基。在式(VIII)之一些實施例中，保護基(Y 1)係選自三級丁基、甲基、乙基、苯甲基、烯丙基、經取代之烯丙基、2,2,2-三氟乙基、苯基、4-甲氧基苯甲基酯、2,6-二取代苯酚及矽基。在式(VIII)化合物之一些實施例中，保護基Y 1為三級丁基。在一些實施例中，式(VIII)化合物至奧比特拉之轉化係藉由在攪拌下使式(VIII)化合物在第一有機溶劑(諸如甲苯或正庚烷與乙酸之混合物)中與乙酸(AcOH)及無水HCl接觸而進行。在一些實施例中，將反應混合物加熱至40℃與55℃之間的溫度，且在攪拌下將所得混合物保持在此溫度下至少3小時。
奧比特拉可使用技術人員已知之技術與所得混合物分離。
在一些實施例中，包含奧比特拉之所得混合物在步驟(d)中經受一或多個水洗滌步驟。在一些實施例中，步驟(d)中之一或多個水洗滌步驟如下進行： (AA)將包含奧比特拉之反應混合物冷卻至15℃與25℃之間的溫度，且隨後添加正庚烷、乙腈與水之混合物，接著在此溫度下攪拌所得混合物超過15分鐘； (BB)使步驟(AA)中獲得之系統相分離成有機相及水相，且分離兩個相； (CC)將正庚烷、乙腈、甲苯與水之混合物添加至步驟(BB)中獲得之水相中，接著在15℃與25℃之間的溫度下攪拌所得系統超過15分鐘； (DD)使步驟(CC)中獲得之系統相分離成有機相及水相，且分離兩個相； (EE)合併步驟(BB)中獲得之有機相與步驟(DD)中獲得之有機相，添加水，且在15℃與25℃之間的溫度下攪拌所得系統超過15分鐘； (FF)使步驟(EE)中獲得之系統相分離成有機相及水相，且分離兩個相； (GG)將水添加至步驟(FF)中獲得之有機相中，且在15℃與25℃之間的溫度下攪拌所得系統超過15分鐘； (HH)使步驟(GG)中獲得之系統相分離成有機相及水相，且分離兩個相； (II)將二水合檸檬酸三鈉之水溶液添加至步驟(HH)中獲得之有機相中，接著在15℃與25℃之間的溫度下攪拌所得混合物超過15分鐘； (JJ)使步驟(II)中獲得之系統相分離成有機相及水相，且分離兩個相； (KK)將水添加至步驟(JJ)中獲得之有機相中，且在15℃與25℃之間的溫度下攪拌所得系統超過15分鐘；及 (LL)使步驟(KK)中獲得之系統相分離成有機相及水相，且分離兩個相。
此實施例中之步驟(AA)至(LL)產生於包含正庚烷、乙腈及第一有機溶劑之有機溶劑混合物中之經洗滌式(I)化合物。在一些實施例中，第一溶劑為甲苯。
在其中第一有機溶劑已經並非主要由環戊基甲基醚組成之一些實施例中，在後續步驟(MM)中用CPME交換有機溶劑混合物，使得奧比特拉保持在溶液中。
因此，在一些實施例中，步驟(LL)之後為步驟(MM)，其中諸如藉由減壓蒸餾來蒸發步驟(LL)中獲得之有機溶劑混合物中之至少一部分溶劑，且其中添加環戊基甲基醚，使得在溶劑交換期間奧比特拉保持在溶液中。在一些實施例中，該過程產生奧比特拉於環戊基甲基醚中之溶液，按溶液之重量計，其濃度在30重量%與40重量%之間。在一些實施例中，按溶液之重量計，環戊基甲基醚中之奧比特拉之濃度為33至37重量%，且按溶液之重量計，第一有機溶劑為小於1重量%且正庚烷為小於1重量%。
此過程可藉由連續蒸發步驟(LL)中獲得之有機溶劑混合物中之溶劑且藉由連續添加環戊基甲基醚來進行，例如直至按有機溶劑之總量計有機溶劑混合物中之特定溶劑的量低於某一臨限值。替代地，此過程可在蒸發步驟(LL)中獲得之有機溶劑混合物中之一部分溶劑且隨後添加環戊基甲基醚的多於一個步驟中分批進行，例如直至按溶劑之總量計有機溶劑混合物中之特定溶劑的量低於某一臨限值。
在一些實施例中，第一有機溶劑為甲苯，步驟(LL)之後為步驟(MM)，其中諸如藉由在45℃或更低溫度下且在減壓下(在真空中)蒸餾來蒸發步驟(LL)中獲得之有機溶劑混合物中之至少一部分正庚烷、乙腈及甲苯，中間添加環戊基甲基醚，使得在溶劑交換期間奧比特拉保持在溶液中，產生濃度在30重量%與40重量%之間的奧比特拉於環戊基甲基醚中之溶液。在一些實施例中，按溶液之重量計，環戊基甲基醚中之奧比特拉之濃度為33至37重量%，其中甲苯小於0.5重量%、乙腈小於0.5重量%且正庚烷小於2.7重量%。 製備結晶HCl奧比特拉之方法 - 除態樣(a)至(d)以外之步驟(e)至(f)
在本發明方法之一些實施例中，步驟(d)之後為步驟(e)至(f)，其中諸如在適合溶劑中用HCl處理奧比特拉。此類溶劑可為水溶劑或有機溶劑。在一些實施例中，在有機溶劑中提供結晶HCl奧比特拉。在許多實施例中，結晶HCl奧比特拉為結晶的。
在一些實施例中，步驟(e)中所使用之有機溶劑包含溶劑及反溶劑之混合物。在一些實施例中，溶劑係選自甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸、乙腈、丙酮、甲基異丁基酮、乙酸異丙酯、四氫呋喃、甲基三級丁基醚、環戊基甲基醚、N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基亞碸、二甲基甲醯胺、2-甲基-四氫呋喃、二氯甲烷、1,4-二㗁烷、1,2-二氟苯、甲苯、六氟異丙醇及水。在一些實施例中，反溶劑係選自正庚烷、正己烷、正戊烷及環己烷。在一些實施例中，HCl在反溶劑中具有足夠的溶解度，使得其可用作合適的溶劑。在一些實施例中，步驟(e)中所使用之有機溶劑包含環戊基甲基醚與正庚烷之混合物。在一些實施例中，步驟(e)中使用之有機溶劑進一步包含甲苯。
在一些實施例中，步驟(e)包含提供於環戊基甲基醚與正庚烷之混合物中之奧比特拉，在攪拌下使溫度升高至介於35℃與40℃之間，添加含無水HCl之環戊基甲基醚，且再次使溫度升高至介於50℃與55℃之間，隨後添加更多正庚烷作為反溶劑。此時，可提取一小部分反應混合物，將其冷卻至10℃與15℃之間的溫度，獲得結晶HCl奧比特拉晶體於環戊基甲基醚與正庚烷之混合物中之漿液(在本文中稱為「晶種漿液」)。視情況，隨後可將全部或一部分結晶HCl奧比特拉之晶種漿液作為晶種添加回至反應混合物中。晶種有助於晶核生成但並非必需的，且因此本文所描述之方法可在不引晶的情況下進行。隨後將所得反應混合物冷卻至5℃與15℃之間的溫度(諸如10℃至15℃)，接著在攪拌下使結晶HCl奧比特拉自系統中結晶。在一些實施例中，結晶HCl奧比特拉在12小時或更長時間之時間內結晶，隨後進行過濾(例如經由過濾乾燥器)、一或多個視情況存在之洗滌步驟(諸如用環戊基甲基醚與正庚烷之混合物)及乾燥。在一些情況下，使用25℃至30℃、30℃至40℃、40℃至50℃、然後50℃至55℃ (諸如25℃、35℃、46℃及54℃)之溫度分步真空乾燥結晶HCl奧比特拉之濕濾餅。
因此，在一些實施例中，製備結晶HCl奧比特拉之方法包含添加晶種(例如，以晶種漿液形式)。結晶HCl奧比特拉之晶種可藉由以下方式形成為漿液：遵循如上文所闡述之步驟(i)，且在添加含無水HCl之環戊基甲基醚及反溶劑正庚烷之後，提取一小部分反應混合物，將其冷卻至10℃與15℃之間的溫度，得到結晶HCl奧比特拉晶體於環戊基甲基醚及正庚烷中之漿液。
在一些實施例中，步驟(e)中所使用之有機溶劑包含環戊基甲基醚與正庚烷之混合物。因此，在一個實施例中，步驟(e)包含提供於環戊基甲基醚與正庚烷之混合物中之奧比特拉，在攪拌下使溫度升高至35℃至45℃，添加含無水HCl之環戊基甲基醚，且再次使溫度升高至50℃至55℃，添加更多正庚烷作為反溶劑，視情況添加結晶HCl奧比特拉之晶種(例如，呈如本文所描述製備之晶種漿液形式)，將其冷卻至5℃與15℃之間的溫度(諸如10℃至15℃)，接著在攪拌下使結晶HCl奧比特拉自系統中結晶。在一些實施例中，結晶HCl奧比特拉在至少12小時內結晶，隨後進行過濾、一或多個視情況存在之洗滌步驟(諸如用環戊基甲基醚與正庚烷之混合物)及乾燥。在一些實施例中，真空乾燥結晶HCl奧比特拉。在一些實施例中，結晶HCl奧比特拉在真空乾燥箱中在25毫巴壓力及55℃溫度下乾燥10小時或更長時間。在一些實施例中，在乾燥程序之後，結晶HCl奧比特拉包括小於0.1重量%之殘餘環戊基甲基醚。
在上文所描述之一些實施例中，步驟(d)之步驟(MM)產生奧比特拉於環戊基甲基醚中之溶液，按溶液之重量計，其濃度在30重量%與40重量%之間，諸如33至37重量%，步驟(d)中使用之第一有機溶劑小於1重量%，且正庚烷小於1重量%。在上文所描述之一些實施例中，步驟(d)之步驟(MM)產生奧比特拉於環戊基甲基醚中之溶液，按溶液之重量計，其濃度在30重量%與40重量%之間，諸如33至37重量%，甲苯小於1重量%，且正庚烷小於1重量%。在添加正庚烷之後，此等溶液可有利地用於步驟(e)中。如技術人員將瞭解，亦可在步驟(d)中添加正庚烷。
因此，在一些實施例中，步驟(e)包含提供奧比特拉於環戊基甲基醚中之溶液，按溶液之重量計，其濃度在30重量%與40重量%之間，諸如33至37重量%，步驟(d)中使用之第一有機溶劑(諸如甲苯)小於1重量%且正庚烷小於1重量%，添加正庚烷，在攪拌下使溫度升高至35℃至45℃，添加含無水HCl之環戊基甲基醚，且再次使溫度升高至50℃至55℃，添加更多正庚烷作為反溶劑，視情況添加結晶HCl奧比特拉之晶種(例如，呈如本文所描述製備之晶種漿液形式)，將其冷卻至5℃與15℃之間的溫度(諸如10℃至15℃)，接著在攪拌下使結晶HCl奧比特拉自系統中結晶(諸如在至少12小時之時間內結晶)，隨後進行過濾、用環戊基甲基醚與正庚烷之混合物進行之一或多個洗滌步驟及乾燥。在一些情況下，使用25℃至30℃、30℃至40℃、40℃至50℃、然後50℃至55℃ (諸如25℃、35℃、46℃及54℃)之溫度分步真空乾燥結晶HCl奧比特拉之濕濾餅。
在一些實施例中，步驟(f)包含以下步驟： (aa)提供結晶HCl奧比特拉； (bb)在攪拌下將結晶HCl奧比特拉溶解於乙醇中。在一些實施例中，在15℃與25℃之間的溫度下進行； (cc)將NaOH水溶液添加至步驟(bb)中所獲得之溶液中，且將所得混合物諸如在20℃至25℃之溫度下攪拌至少4小時，獲得奧比特拉鈉鹽之溶液； (dd)視情況過濾步驟(cc)中所獲得之溶液； (ee)藉由在攪拌下向CaCl 2中添加去離子水，接著添加乙酸乙酯作為共溶劑，且攪拌所得混合物10至30分鐘來製備CaCl 2溶液； (ff)將步驟(ee)中所獲得之CaCl 2溶液冷卻至8℃與12℃之間的溫度，且在該溫度下在攪拌下經由過濾器添加至步驟(dd) (或(cc))中所獲得之溶液中； (gg)攪拌由步驟(ff)產生之漿液約1至約10小時。在一些實施例中，在8℃與12℃之間的溫度下攪拌漿液； (hh)藉由過濾自步驟(gg)中所獲得之漿液分離固體。在一些實施例中，分離在8℃與12℃之間的溫度下進行； (ii)在一或多個洗滌步驟中用水洗滌步驟(hh)中所獲得之過濾殘餘物。在一些實施例中，洗滌在8℃與12℃之間的溫度下進行；及 (jj)諸如在40℃與50℃之間的溫度下真空乾燥步驟(ii)中所獲得之經洗滌殘餘物超過16小時(諸如200小時或更長時間)，獲得非晶形奧比特拉半鈣。
在本發明方法之一些實施例中，結晶HCl奧比特拉在步驟(f)中以98%或更高，諸如98.5%或更高、99%或更高、99.5%或更高、或甚至更高的純度分離。
本發明之另一實施例係關於藉由如本文所定義之方法獲得或可藉由如本文所定義之方法獲得的結晶HCl奧比特拉。
本發明之又另一實施例係針對結晶HCl奧比特拉。
在一些實施例中，結晶HCl奧比特拉儲存在受控室溫及氮氣氛圍下，且防止受潮以防止形成非晶形固體，因為包括結晶HCl奧比特拉之結晶HCl奧比特拉為吸濕性的。 製備非晶形奧比特拉半鈣之方法 - 除態樣(a)至(f)以外之步驟(g)至(h)
在本發明方法之一些實施例中，步驟(f)之後為步驟(g)至(h)，其中結晶HCl奧比特拉轉化為非晶形奧比特拉半鈣(式IB)： 。
在一些實施例中，步驟(g)製備非晶形奧比特拉半鈣包括如下所述之步驟(g1)至(g3)： (g1)將步驟(f)之結晶HCl奧比特拉轉化為有機溶劑中之奧比特拉； (g2)用氫氧化鈉水溶液處理該有機溶劑中之奧比特拉，形成奧比特拉鈉鹽；及 (g3)用氯化鈣水溶液處理該奧比特拉鈉鹽，形成非晶形奧比特拉半鈣； 其中步驟(g1)及(g2)中之化合物不經分離。
因此，在一些實施例中，步驟(g1)包含以下步驟： (aa)提供如步驟(f)中所定義或所獲得之結晶HCl奧比特拉； (bb)在攪拌下將結晶HCl奧比特拉溶解於水與乙酸異丙酯之混合物中。在一些實施例中，步驟(bb)在15℃與25℃之間的溫度下進行； (cc)允許相分離且對所得有機相進行一或多個後續的用水洗滌步驟，其中各洗滌步驟之後分離出水相，得到經洗滌之有機相；及 (dd)在50℃或更低溫度(諸如30℃或更低溫度)下對由步驟(cc)產生之經洗滌有機相進行兩次或更多次蒸餾，中間添加乙醇，獲得化合物奧比特拉於乙醇中之溶液。
在一些實施例中，步驟(g2)包含以下步驟： (ee)將NaOH水溶液添加至步驟(dd)中所獲得之溶液中，且將所得混合物諸如在20℃與25℃之間的溫度下攪拌至少4小時，獲得奧比特拉鈉鹽之溶液；及 (ff)視情況過濾步驟(ee)中所獲得之溶液。
在一些實施例中，步驟(g3)包含以下步驟： (gg)藉由在攪拌下向CaCl 2中添加去離子水，接著添加乙酸乙酯作為共溶劑，且攪拌所得混合物10至30分鐘來製備CaCl 2溶液； (hh)將步驟(gg)中所獲得之CaCl 2溶液冷卻至8℃至12℃之溫度，且在該溫度下在攪拌下經由過濾器添加至步驟(ff)或(ee)中所獲得之溶液中； (ii)攪拌由步驟(hh)產生之漿液約1至10小時。在步驟(ii)之一些實施例中，攪拌在8℃與12℃之間的溫度下進行； (jj)藉由過濾自步驟(ii)中所獲得之漿液分離固體。在步驟(jj)之一些實施例中，分離在8℃與12℃之間的溫度下進行； (kk)在一或多個洗滌步驟中用水洗滌步驟(jj)中所獲得之過濾殘餘物。在步驟(kk)之一些實施例中，洗滌在8℃與12℃之間的溫度下進行；及 (ll)乾燥步驟(kk)中所獲得之經洗滌殘餘物，諸如在40℃至50℃之溫度下真空乾燥超過16小時(諸如50小時、100小時、150小時、或200小時、或甚至更長時間)，獲得非晶形奧比特拉半鈣(有時在本文中亦稱為化合物3)。
在一些實施例中，步驟(g)包含以下步驟： (aa)提供如步驟(f)中所定義或所獲得之結晶HCl奧比特拉； (bb)在攪拌下將結晶HCl奧比特拉溶解於乙醇中。在一些實施例中，在15℃與25℃之間的溫度下進行； (cc)將NaOH水溶液添加至步驟(bb)中所獲得之溶液中，且將所得混合物諸如在20℃至25℃之溫度下攪拌至少4小時，獲得奧比特拉鈉鹽之溶液； (dd)視情況過濾步驟(cc)中所獲得之溶液； (ee)藉由在攪拌下向CaCl 2中添加去離子水，接著添加乙酸乙酯作為共溶劑，且攪拌所得混合物10至30分鐘來製備CaCl 2溶液； (ff)將步驟(ee)中所獲得之CaCl 2溶液冷卻至8℃與12℃之間的溫度，且在該溫度下在攪拌下經由過濾器添加至步驟(dd)或(cc)中所獲得之溶液中； (gg)攪拌由步驟(ff)產生之漿液約1至10小時。在一些實施例中，在8℃與12℃之間的溫度下攪拌漿液； (hh)藉由過濾自步驟(gg)中所獲得之漿液分離固體。在一些實施例中，分離在8℃與12℃之間的溫度下進行； (ii)在一或多個洗滌步驟中用水洗滌步驟(hh)中所獲得之過濾殘餘物。在一些實施例中，洗滌在8℃與12℃之間的溫度下進行；及 (jj)乾燥步驟(ii)中所獲得之經洗滌殘餘物，諸如在40℃與50℃之間的溫度下真空乾燥超過16小時(諸如50小時、100小時、150小時、或200小時、或甚至更長時間)，獲得式(IB)之非晶形鈣鹽。
在一些實施例中，非晶形奧比特拉半鈣在低於30℃之溫度下密封且避光儲存。
在一些實施例中，非晶形奧比特拉半鈣經受後續的再處理程序。在一些實施例中，非晶形奧比特拉半鈣藉由以下方式進一步再處理：在25℃至50℃之溫度下溶解於乙醇(諸如相對於非晶形奧比特拉半鈣兩倍重量之乙醇)中，接著冷卻至10℃至15℃，接著過濾至氯化鈣水溶液與乙酸乙酯之混合物中，亦冷卻至10℃至15℃，接著過濾，用水洗滌，且在45℃或更低溫度下真空乾燥20小時或更長時間。
在本發明之許多實施例中，對非晶形奧比特拉半鈣進行加工以達成粒度分佈。在許多實施例中，此類加工藉由研磨進行。研磨之實例包括錘磨研磨、球磨研磨及噴射研磨。在其他實施例中，可使用噴霧乾燥來達成粒度分佈。因此，在本發明之一些實施例中，提供經噴霧乾燥之非晶形奧比特拉半鈣。經噴射研磨之非晶形奧比特拉半鈣之實例提供於實例9中。
在本發明之許多實施例中，提供未經研磨之非晶形奧比特拉半鈣。在本發明之許多實施例中，提供經研磨之非晶形奧比特拉半鈣。
在許多實施例中，非晶形奧比特拉半鈣之粒度分佈為90%粒子具有約15微米或更小之直徑。在此等及其他實施例中，90%粒子具有約14微米或更小、13微米或更小、12微米或更小、11微米或更小、10微米或更小、9微米或更小、8微米或更小、7微米或更小、6微米或更小、5微米或更小、4微米或更小、或3微米或更小之直徑。
在一些實施例中，90%粒子具有約6微米與15微米之間的直徑。
在此等及其他實施例中，非晶形奧比特拉半鈣之粒度分佈為50%粒子具有約5微米或更小，諸如4微米或更小、或3微米或更小之直徑。
在此等及其他實施例中，非晶形奧比特拉半鈣之粒度分佈為10%粒子具有約2微米或更小之直徑。
本發明之非晶形奧比特拉鈣可根據本發明之方法以高化學純度製備。此類純度水準包括高於98.0%純，諸如高於98.1%、98.2%、98.3%、98.4%、98.5%、98.6%、98.7%、98.8%、98.9%、99.0%、99.1%、99.2%、99.3%、99.4%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%、或99.9%、或更高。使用結晶HCl奧比特拉作為中間體之方法更容易達成最高純度水準，諸如高於99.8%或99.9%純。
如上文所概述，本文亦提供非晶形奧比特拉鈣鹽，包括非晶形奧比特拉半鈣。亦提供用於合成奧比特拉及其鹽之新的中間體。
術語「醫藥學上可接受」指示在考慮欲治療之疾病或病狀及各別投與途徑的情況下，該材料不具有會使合理謹慎的醫學從業者避免向患者投與該材料之特性。舉例而言，通常要求此類材料基本上係無菌的，例如用於可注射劑。
術語「載劑」係指(但不限於)與化合物一起投與之滑動劑、稀釋劑、佐劑、賦形劑或媒劑等。載劑之實例描述於本文以及Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第23版, ISBN-13: 978-0128200070)中。
術語「有效量」或「治療有效量」係指當向需要此類治療之哺乳動物投與時足以實現如本文所定義之治療的量。治療有效量將根據所治療之患者、患者之體重及年齡、疾病病狀之嚴重程度、投與方式及其類似者而變化，其可由一般熟習此項技術者容易地確定。
術語「溶劑合物」意謂固態有機化合物與溶劑分子之間形成的複合物，諸如加合物。溶劑合物可藉由氫鍵結、凡得瓦力(van der Waals force)或其他非共價鍵結相互作用結合在一起。溶劑合物可為通道溶劑合物，因為可變量之溶劑可存在於固體結構之通道中。
術語「治療(treatment)」或「治療(treating)」在其與疾病或病狀相關之程度上包括預防疾病或病狀發生、抑制疾病或病狀、消除疾病或病狀、及/或緩解疾病或病狀之一或多種症狀。
除非另外特定說明，否則在化合物可替代地採用互變異構、區位異構及/或立體異構形式之情況下，所有替代的異構物都意欲包涵在所主張主題之範疇內。舉例而言，當化合物經描述為特定光學異構物D-或L-時，本文意欲涵蓋兩種光學異構物。舉例而言，當化合物經描述為具有兩種互變異構形式中之一者時，本文意欲涵蓋兩種互變異構物。因此，本文所提供之化合物可為純鏡像異構性，或為立體異構或非鏡像異構混合物。本文所提供之化合物可含有掌性中心。此類掌性中心可具有( R)或( S)構形，或可為其混合物。本文所提供之化合物之掌性中心可在活體內經歷差向異構化。因此，熟習此項技術者將認識到，對於經歷活體內差向異構化之化合物，投與其( R)形式之化合物等效於投與其( S)形式之化合物。
本發明亦涵蓋根據本發明之化合物的所有合適的同位素變體，無論是否具有放射性。根據本發明之化合物之同位素變體應理解為意謂如下化合物，其中根據本發明之化合物內的至少一個原子已交換為具有相同原子序數但原子質量與通常或主要存在於自然界中之原子質量不同的另一原子。可併入根據本發明之化合物中的同位素之實例為氫、碳、氮、氧、氟、氯、溴及碘之同位素，諸如 2H (氘)、 3H (氚)、 13C、 14C、 15N、 17O、 18O、 18F、 36Cl、 82Br、 123I、 124I、 125I、 129I及 131I。根據本發明之化合物之特定同位素變體，尤其彼等其中已併入一或多種放射性同位素之同位素變體可能有利於例如：研究作用機制或活性化合物在體內之分佈。經 3H、 14C及/或 18F同位素標記之化合物適用於此目的。另外，同位素(例如氘)之併入可由於提高化合物之代謝穩定性而帶來特定治療益處，例如延長體內半衰期或減少所需活性劑量。在一些實施例中，本文所描述之化合物之氫原子可經氘原子置換。在某些實施例中，除非另外指示，否則如應用於化學基團之「氘化」係指氘以實質上大於其天然豐度之量同位素增濃的化學基團。根據本發明之化合物之同位素變體可藉由各種方法，包括例如下文及工作實例中所描述之方法，藉由使用其中特定試劑及/或起始化合物之相應同位素修飾來製備。
因此，本文所描述之實施例中之任一者意欲包括化合物之單一立體異構物、立體異構物之混合物及/或同位素形式。
除非另外指示，否則術語「約」或「大致」意謂由一般熟習此項技術者所測定之特定值的可接受誤差，其部分取決於如何量測或測定該值。在某些實施例中，術語「約」或「大致」意謂在1、2或3個標準差內。在某些實施例中，術語「約」或「大致」意謂在給定值或範圍之10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、0.4%、0.3%、0.25%、0.2%、0.1%或0.05%內。除非另外規定，否則術語「約」意謂在明確敍述值之±10%內，向上或向下四捨五入至最接近的整數。
因此，已參考上文所論述之某些實施例來描述本發明方法。應認識到，此等實施例易於作出熟習此項技術者所熟知的各種修改及替代形式。
本發明可進一步藉由以下非限制性條項中之一或多者描述：
條項1. 一種非晶形奧比特拉鈣鹽。
條項2. 非晶形奧比特拉半鈣。
條項3. 穩定的非晶形奧比特拉半鈣。
條項4. 實質上純的非晶形奧比特拉半鈣。
條項5. 如條項1至4之非晶形奧比特拉鈣鹽，其實質上不含奧比特拉鈣之任何結晶鹽。
條項6. 如條項1至5之非晶形奧比特拉鈣，其具有與圖1A之x射線粉末繞射圖案實質上相同的x射線粉末繞射圖案。
條項7. 如條項1至5之非晶形奧比特拉鈣，其具有包含約3.4°2θ、約7.0°2θ及約9.2°2θ處之一或多個x射線粉末繞射峰的x射線粉末繞射圖案。
條項8. 如條項1至7之非晶形奧比特拉鈣，其中該非晶形奧比特拉鈣沒有雙折射。
條項9. 如條項1至8之非晶形奧比特拉鈣，其具有在約107℃與約112℃之間的值處的玻璃轉移溫度。
條項10. 如條項9之非晶形奧比特拉鈣，其中該玻璃轉移溫度係藉由調變式差示掃描量熱法來量測。
條項11. 如條項10之非晶形奧比特拉鈣，其中該藉由調變式差示掃描量熱法進行之量測使用具有開口的樣品盤。
條項12. 如條項11之非晶形奧比特拉，其中該開口為針孔。
條項13. 如條項8至12之非晶形奧比特拉鈣，其中該玻璃轉移溫度在約110℃與約112℃之間的值處。
條項14. 如條項1至13之非晶形奧比特拉鈣，當使用封閉樣品盤藉由差示掃描量熱法來量測時，其具有小於約100℃之玻璃轉移溫度。
條項15. 如條項14之非晶形奧比特拉鈣，當使用封閉樣品盤藉由差示掃描量熱法來量測時，其具有在約70℃與約92℃之間的值處的玻璃轉移溫度。
條項16. 如條項1至15之非晶形奧比特拉鈣，當加熱至約200℃時，其具有小於約1%之重量損失。
條項17. 如條項16之非晶形奧比特拉鈣，其中該重量損失在約0.8%與約0.95%之間。
條項18. 如條項17之非晶形奧比特拉鈣，其中該重量損失在約0.84%與約0.92%之間。
條項19. 如條項1至18之非晶形奧比特拉鈣，其具有小於約10%之含水量。
條項20. 如條項19之非晶形奧比特拉鈣，其具有小於約5%之含水量。
條項21. 如條項20之非晶形奧比特拉鈣，其具有小於約4%之含水量。
條項22. 如條項19之非晶形奧比特拉鈣，其具有約0.5%與約1.5%之間的含水量。
條項23. 如條項1至22之非晶形奧比特拉鈣，其呈散裝或經調配組合物之形式，其具有其中約90%粒子具有約15微米或更小之直徑的粒度分佈。
條項24. 如條項23之非晶形奧比特拉鈣，其中約90%粒子具有約6微米與約15微米之間的直徑。
條項25. 如條項24之非晶形奧比特拉鈣，其具有其中約90%或更多粒子具有約14微米或更小之直徑的粒度分佈。
條項26. 如條項25之非晶形奧比特拉鈣，其具有其中約90%或更多粒子具有約13微米或更小之直徑的粒度分佈。
條項27. 如條項26之非晶形奧比特拉鈣，其具有其中約90%或更多粒子具有約12微米或更小之直徑的粒度分佈。
條項28. 如條項27之非晶形奧比特拉鈣，其具有其中約90%或更多粒子具有約11微米或更小之直徑的粒度分佈。
條項29. 如條項28之非晶形奧比特拉鈣，其具有其中約90%或更多粒子具有約10微米或更小之直徑的粒度分佈。
條項30. 如條項29之非晶形奧比特拉鈣，其具有其中約90%或更多粒子具有約9微米或更小之直徑的粒度分佈。
條項31. 如條項30之非晶形奧比特拉鈣，其具有其中約90%或更多粒子具有約8微米或更小之直徑的粒度分佈。
條項32. 如條項31之非晶形奧比特拉鈣，其具有其中約90%或更多粒子具有約7微米或更小之直徑的粒度分佈。
條項33. 如條項32之非晶形奧比特拉鈣，其具有其中約90%或更多粒子具有約6微米或更小之直徑的粒度分佈。
條項34. 如條項33之非晶形奧比特拉鈣，其具有其中約90%或更多粒子具有約5微米或更小之直徑的粒度分佈。
條項35. 如條項34之非晶形奧比特拉鈣，其具有其中約90%或更多粒子具有約4微米或更小之直徑的粒度分佈。
條項36. 如條項35之非晶形奧比特拉鈣，其具有其中約90%或更多粒子具有約3微米或更小之直徑的粒度分佈。
條項37. 如條項1至36之非晶形奧比特拉鈣，其呈散裝或經調配組合物之形式，其具有其中約50%粒子具有約5微米或更小之直徑的粒度分佈。
條項38. 如條項37之非晶形奧比特拉鈣，其具有其中約50%粒子具有約4微米或更小之直徑的粒度分佈。
條項39. 如條項38之非晶形奧比特拉鈣，其具有其中約50%粒子具有約3微米或更小之直徑的粒度分佈。
條項40. 如條項1至39之非晶形奧比特拉鈣，其呈散裝或經調配組合物之形式，其具有其中約10%粒子具有約2微米或更小之直徑的粒度分佈。
條項41. 如條項1至40之非晶形奧比特拉鈣，其具有至少98.0%之化學純度。
條項42. 如條項41之非晶形奧比特拉鈣，其具有至少99.0%之化學純度。
條項43. 如條項42之非晶形奧比特拉鈣，其具有至少99.5%之化學純度。
條項44. 如條項43之非晶形奧比特拉鈣，其具有至少99.6%之化學純度。
條項45. 如條項44之非晶形奧比特拉鈣，其具有至少99.7%之化學純度。
條項46. 如條項45之非晶形奧比特拉鈣，其具有至少99.8%之化學純度。
條項47. 如條項46之非晶形奧比特拉鈣，其具有至少99.9%之化學純度。
條項48. 如條項1至47之非晶形奧比特拉鈣，其具有與圖7C之固態 13C-NMR光譜實質上相同的固態 13C-NMR光譜。
條項49. 如條項1至48之非晶形奧比特拉鈣，其具有在約22.1 ppm處沒有出現波峰的固態 13C-NMR光譜。
條項50. 如條項1至49之非晶形奧比特拉鈣，其具有在約29.5 ppm處沒有出現波峰的固態 13C-NMR光譜。
條項51. 未經研磨之非晶形奧比特拉半鈣。
條項52. 經研磨之非晶形奧比特拉半鈣。
條項53. 如條項1至50之非晶形奧比特拉鈣，其中該非晶形奧比特拉鈣經過研磨。
條項54. 如條項1至50或53之非晶形奧比特拉鈣，其中該非晶形奧比特拉鈣經過噴射研磨。
條項55. 如條項1至50或53至54之非晶形奧比特拉鈣，其中該非晶形奧比特拉鈣經過噴霧乾燥。
條項56. 藉由合成方法製備之非晶形奧比特拉半鈣，其中該方法中之中間體包含結晶HCl奧比特拉化合物。
條項57. 如條項1至56之非晶形奧比特拉鈣，其中該非晶形奧比特拉鈣藉由合成方法製備，其中該方法中之中間體包含結晶HCl奧比特拉。
條項58. HCl奧比特拉。
條項59. 結晶HCl奧比特拉。
條項60. 一種非晶形HCl奧比特拉化合物。
條項61. 一種如條項58至60之HCl奧比特拉之溶劑合物。
條項62. 如條項58至61之HCl奧比特拉，其中HCl之重量百分比在約0.01%與約8%之間。
條項63. 如條項58至62中任一項之結晶HCl奧比特拉。
條項64. 如條項58至60或62至63之結晶HCl奧比特拉，其中該結晶HCl奧比特拉為溶劑合物。
條項65. 如條項64之結晶HCl奧比特拉，其中該溶劑合物包含奧比特拉及鹽酸。
條項66. 如條項65之結晶HCl奧比特拉，其中該溶劑合物包含有機溶劑。
條項67. 如條項66之結晶HCl奧比特拉，其中該溶劑合物包含其中溶解度足以溶解足夠的HCl從而遞送足夠的HCl以產生結晶HCl奧比特拉的溶劑。
條項68. 如條項61或64至67中任一項之溶劑合物，其中該溶劑合物之該溶劑係選自甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸、乙腈、丙酮、甲基異丁基酮、乙酸異丙酯、四氫呋喃、甲基三級丁基醚、環戊基甲基醚、N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基亞碸、二甲基甲醯胺、2-甲基-四氫呋喃、二氯甲烷、1,4-二㗁烷、1,2-二氟苯、甲苯及六氟異丙醇。
條項69. 如條項68之結晶HCl奧比特拉，其中該溶劑為CPME。
條項70. 如條項58至59或61至69中任一項之結晶HCl奧比特拉，其具有與圖8B中之x射線粉末繞射圖案實質上相同的x射線粉末繞射圖案。
條項71. 如條項58至59或61至69中任一項之結晶HCl奧比特拉，其具有包含約9.8°2θ處之峰的x射線粉末繞射圖案。
條項72. 如條項58至59、61至69或71中任一項之結晶HCl奧比特拉，其具有包含約8.1°2θ、約9.8°2θ、約13.8°2θ、約16.7°2θ及約19.5°2θ處之一或多個峰的x射線粉末繞射圖案。
條項73. 一種根據式(VI)之鹽： 其中Y 1為保護基；A n-為陰離子；且n為1至3之整數。
條項74. 如條項73之鹽，其中該化合物為具有以下結構之甲磺酸鹽(化合物1D)： 。
條項75. 如條項74之化合物1D之結晶甲磺酸鹽。
條項76. 如條項75之化合物1D之結晶甲磺酸鹽，其具有與圖9中所示之四個x射線粉末圖案中之任一者實質上相同的粉末繞射圖案。
條項77. 如條項75之化合物1D之結晶甲磺酸鹽，其具有包含約9.1°2θ處之一或多個峰的x射線粉末繞射圖案。
條項78. 如條項75至77之化合物1D之結晶甲磺酸鹽，其具有包含約9.1°2θ、約15.9°2θ、約16.5°2θ、約17.2°2θ、約18.6°2θ及約19.2°2θ處之一或多個峰的x射線粉末繞射圖案。
條項79. 一種製備奧比特拉之方法，其中該方法包含： (a)藉由使式(II)化合物或其鹽與式(III)化合物偶合來製備式(IV)化合物； 其中X 1為脫離基且Y 1為保護基； (b)由該式(IV)化合物製備式(V)之胺基甲酸酯且以式(VI)之固體鹽形式分離： 其中Y 1為保護基；A n-為陰離子；且n為1至3之整數； (c)視情況使該式(VI)化合物脫鹽且用式(VII)化合物烷基化，得到式(VIII)化合物： 其中X 2為脫離基；Y 1為保護基；且 (d)將該式(VIII)化合物轉化為奧比特拉，其中該等反應步驟(a)至(d)在有機溶劑中進行，化合物(IV)、(V)及(VIII)視情況不與該有機溶劑分離，且其中該方法不需要層析。
條項80. 如條項79之方法，其中步驟(a)中之該式(II)化合物藉由在步驟(a)之前應用以下步驟來獲得： (pre-a1)提供式(IIA)或(IIB)之化合物： ；及 (pre-a2)使該式(IIA)或(IIB)之化合物脫鹽，獲得該式(II)化合物， 其中步驟(pre-a2)中之該反應在有機溶劑中進行且該式(II)化合物視情況不與該有機溶劑分離，且該方法不需要層析。
條項81. 如條項80之方法，其中該式(IIA)或(IIB)之鹽係選自與陰離子A m-之鹽，該陰離子係選自磺酸根、硫酸根、鹵素、乙酸根、天冬胺酸根、苯甲酸根、碳酸氫根、酒石酸氫根、碳酸根、檸檬酸根、癸酸根、反丁烯二酸根、葡庚糖酸根、葡萄糖酸根、麩胺酸根、乙醇酸根、己酸根、羥基萘甲酸根、羥乙基磺酸根、乳酸根、乳糖酸根、蘋果酸根、順丁烯二酸根、杏仁酸根、黏酸根、硝酸根、辛酸根、油酸根、雙羥萘酸根、泛酸根、磷酸根、聚半乳糖醛酸根、丙酸根、柳酸根、硬脂酸根、丁二酸根、酒石酸根及茶氯酸根；其中該磺酸根可為苯磺酸根、甲苯磺酸根、萘磺酸根、樟腦磺酸根、乙磺酸根、乙二磺酸根或甲磺酸根；該硫酸根可為甲基硫酸根，且該鹵素可為氯離子、碘離子或溴離子。
條項82. 如條項81之方法，其中該與陰離子A m-之鹽係選自氯化物、溴化物、酒石酸氫鹽、硫酸鹽及磺酸鹽。
條項83. 如條項82之方法，其中該與陰離子A m-之鹽係選自氯化物、溴化物、酒石酸氫鹽及甲磺酸鹽。
條項84. 如條項79至83中任一項之方法，其中該等式(III)至(VI)及(VIII)之化合物中之Y 1係選自烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、烯丙基、經取代之烯丙基及矽基。
條項85. 如條項84之方法，其中該等式(III)至(VI)及(VIII)之化合物中之Y 1係選自三級丁基、甲基、乙基、苯甲基、烯丙基、經取代之烯丙基、2,2,2-三氟乙基、苯基、4-甲氧基苯甲酯、2,6-二取代苯酚及矽基。
條項86. 如條項85之方法，其中該等式(III)至(VI)及(VIII)之化合物中之Y 1為三級丁基。
條項87. 如條項79至86中任一項之方法，其中該式(VI)之鹽係選自與陰離子A n-之鹽，該陰離子係選自磺酸根、硫酸根、鹵素、乙酸根、天冬胺酸根、苯甲酸根、碳酸氫根、酒石酸氫根、碳酸根、檸檬酸根、癸酸根、反丁烯二酸根、葡庚糖酸根、葡萄糖酸根、麩胺酸根、乙醇酸根、己酸根、羥基萘甲酸根、羥乙基磺酸根、乳酸根、乳糖酸根、蘋果酸根、順丁烯二酸根、杏仁酸根、黏酸根、硝酸根、辛酸根、油酸根、雙羥萘酸根、泛酸根、磷酸根、聚半乳糖醛酸根、丙酸根、柳酸根、硬脂酸根、丁二酸根、酒石酸根及茶氯酸根；其中該磺酸根可為苯磺酸根、甲苯磺酸根、萘磺酸根、樟腦磺酸根、乙磺酸根、乙二磺酸根或甲磺酸根；該硫酸根可為甲基硫酸根，且該鹵素可為氯離子、碘離子或溴離子。
條項88. 如條項87之方法，其中該與陰離子A n-之鹽係選自氯化物、溴化物、酒石酸氫鹽、硫酸鹽及磺酸鹽。
條項89. 如條項87之方法，其中該與陰離子A n-之鹽係選自氯化物、溴化物、酒石酸氫鹽及甲磺酸鹽。
條項90. 如條項87之方法，其中該式(VI)之鹽形式為甲磺酸鹽，亦即化合物1D： 。
條項91. 如條項90之方法，其中該甲磺酸鹽為結晶的。
條項92. 如條項79至91中任一項之方法，其中該式(III)化合物中之X 1係選自鹵素、胺基甲酸酯基及經取代之磺醯基氧基。
條項93. 如條項92之方法，其中該式(III)化合物中之X 1為鹵素。
條項94. 如條項93之方法，其中該鹵素為氯離子。
條項95. 如條項79至94中任一項之方法，其中該式(VII)化合物中之X 2係選自鹵素及經取代之磺醯基氧基。
條項96. 如條項95之方法，其中該式(III)化合物中之X 2為鹵素。
條項97. 如條項96之方法，其中該鹵素為溴離子。
條項98. 一種製備非晶形奧比特拉鈣鹽之方法，其中該方法包含： (i)用HCl處理奧比特拉，獲得結晶HCl奧比特拉化合物； (ii)分離該結晶HCl奧比特拉化合物； (iii)由在步驟(ii)中分離之該結晶HCl奧比特拉化合物製備非晶形奧比特拉鈣鹽；及 (iv)分離非晶形奧比特拉鈣鹽。
條項99. 如條項98之方法，其中步驟(ii)中分離之該結晶HCl奧比特拉化合物包含式(IH)化合物： ， 其中y在0.1至1.5之間變化。
條項100. 如條項98或99之方法，其中步驟(iii)中該式(I)之非晶形鈣鹽之製備包含以下步驟： (iii-1)轉化步驟(ii)之該結晶HCl奧比特拉化合物，得到於一或多種選自有機溶劑及水溶劑之適合溶劑中的奧比特拉； (iii-2)用氫氧化鈉水溶液處理該有機溶劑中之奧比特拉，形成奧比特拉鈉鹽；及 (iii-3)用氯化鈣水溶液處理該奧比特拉鈉鹽，形成該非晶形奧比特拉鈣鹽 其中步驟(iii-1)及(iii-2)中之該等化合物視情況不經分離。
條項101. 如條項98至100中任一項之方法，其中該非晶形奧比特拉鈣鹽為非晶形奧比特拉半鈣。
條項102. 如條項98至101中任一項之方法，其中該非晶形奧比特拉鈣鹽以至少99%之化學純度分離。
條項103. 如條項102之方法，其中該非晶形奧比特拉鈣鹽以至少99.1%之純度分離。
條項104. 如條項102之方法，其中該非晶形奧比特拉鈣鹽以至少99.2%之純度分離。
條項105. 如條項102之方法，其中該非晶形奧比特拉鈣鹽以至少99.3%之純度分離。
條項106. 如條項102之方法，其中該非晶形奧比特拉鈣鹽以至少99.4%之純度分離。
條項107. 如條項102之方法，其中該非晶形奧比特拉鈣鹽以至少99.5%之純度分離。
條項108. 如條項102之方法，其中該非晶形奧比特拉鈣鹽以至少99.6%之純度分離。
條項109. 如條項102之方法，其中該非晶形奧比特拉鈣鹽以至少99.7%之純度分離。
條項110. 如條項102之方法，其中該非晶形奧比特拉鈣鹽以至少99.8%之純度分離。
條項111. 如條項102之方法，其中該非晶形奧比特拉鈣鹽以至少99.9%之純度分離。
條項112. 如條項102至111中任一項之方法，其中該非晶形奧比特拉鈣鹽為非晶形奧比特拉半鈣。
條項113. 一種醫藥組合物，其包含如條項1至57中任一項之非晶形奧比特拉鈣鹽及一或多種醫藥學上可接受之載劑。
條項114. 如條項113之醫藥組合物，其中該非晶形奧比特拉鈣鹽為非晶形奧比特拉半鈣。
條項115. 一種治療患有心血管疾病或具有增加的患心血管疾病風險之個體的方法，該方法包含向該個體投與治療有效量的如條項113或114之醫藥組合物。
條項116. 一種非晶形奧比特拉鈣鹽，其根據如條項79至112中任一項之方法製備。
條項117. 如條項116之非晶形鈣鹽，其為非晶形奧比特拉半鈣。
條項118. 一種製備非晶形奧比特拉鈣鹽之方法，其包含：用酸處理奧比特拉，形成鹽、溶劑合物或組合物；分離該鹽、溶劑合物或組合物；用鈣源處理該鹽、溶劑合物或組合物，製備非晶形奧比特拉半鈣鹽。
條項119. 如條項118之方法，其中該鈣源為氯化鈣。
條項120. 一種鹽、溶劑合物、組合物或其組合，其包含奧比特拉及游離酸。
條項121. 如條項120之鹽。
條項122. 如條項120之溶劑合物。
條項123. 如條項120之組合物。
條項124. 如條項120之鹽、溶劑合物、組合物或其組合，其中該游離酸係選自磺酸、硫酸、鹵代酸、乙酸、天冬胺酸、苯甲酸、重碳酸、重酒石酸、碳酸、檸檬酸、癸酸、反丁烯二酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、麩胺酸、乙醇酸、己酸、羥基萘甲酸、羥乙基磺酸、乳酸、乳糖酸、蘋果酸、順丁烯二酸、杏仁酸、黏酸、硝酸、辛酸、油酸、雙羥萘酸、泛酸、磷酸、聚半乳糖醛酸、丙酸、柳酸、硬脂酸、丁二酸、酒石酸及茶氯酸；其中該磺酸可為苯磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、乙烷二磺酸或甲烷磺酸，該硫酸可為甲基硫酸，且該鹵代酸可為HCl、HBr或HI。
條項125. 如條項118之方法，其中該鈣源為鹵化鈣鹽。
條項126. 如條項118之方法，其中該鈣源為可溶性鈣鹽。
條項127. 如條項118之方法，其中該鈣源為鈣鹽。 實例
此部分中之實例係為了說明而非為了限制而提供。該等實例可僅代表一些實施例，且應理解，以下實例為說明性的而非限制性的。除非另外規定，否則所有取代基如先前所定義。試劑及起始材料為一般熟習此項技術者容易獲得的。各所描述途徑之特定合成步驟可以不同方式組合或與不同流程之步驟結合以製備本文所描述之化合物。 流程 1
參考流程1，非晶形奧比特拉半鈣(化合物 3)係由(2R,4S)-4-胺基-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉之甲磺酸鹽(化合物 1A)、三級丁基-4-(2-氯嘧啶-5-基氧基)-丁酸酯(化合物 1B)及3,5-雙(三氟甲基)苯甲溴(化合物 1E)在六個化學步驟及三次分離中製備。化合物 1A與化合物 1B經由鈀催化之反應偶合，產生(2R,4S)-4-[5-(3-三級丁氧基羰基丙氧基)嘧啶-2-基)]胺基-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉(化合物 1C)之溶液，其不經分離而是直接與過量的氯甲酸乙酯在吡啶存在下反應，產生(2R,4S)-4-[5-(3-三級丁氧基羰基丙氧基)嘧啶-2-基)]胺基-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯，其經分離為結晶甲磺酸鹽(化合物 1D)。結晶甲磺酸鹽(化合物 1D)在強鹼性條件下用3,5雙(三氟甲基)苯甲溴(化合物 1E)烷基化，產生(2R,4S)-4-{[3,5-雙(三氟甲基)苯甲基]-[5-(3-三級丁氧基羰基丙氧基)嘧啶-2-基]胺基}-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯(化合物 1F)於甲苯中之溶液。隨後對化合物 IF進行三級丁酯之酸性裂解，產生(2R,4S)-4-{[3,5-雙(三氟甲基)苯甲基]-[5-(3-羧基丙氧基)嘧啶-2-基]胺基}-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯(化合物 1)之溶液。隨後將化合物 1轉化成化合物 2，其為(2R,4S)-4-{[3,5-雙(三氟甲基)苯甲基]-[5-(3-羧基丙氧基)嘧啶-2-基]胺基}-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯(化合物 2)之溶劑合物。最後，將化合物 2轉化成非晶形鈣鹽(化合物 3)且研磨成目標粒度。化合物 2為結晶HCl奧比特拉，且化合物 3為非晶形奧比特拉半鈣。
(2R,4S)-4-{[3,5-雙(三氟甲基)苯甲基]-[5-(3-羧基丙氧基)嘧啶-2-基]胺基}-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯(化合物 1)、中間體HCl中間體(化合物 2)及相應非晶形鈣鹽(化合物 3)之製造方法中之各步驟將在下文實例1至9中更詳細地描述。 實例 1 - 製備 (2R,4S)-4- 胺基 -2- 乙基 -6- 三氟甲基 -3,4- 二氫 -2H- 喹啉 ( 化合物 1A 游離鹼 )
將(2R,4S)-4-胺基-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉(化合物 1A) (62 kg，182 mol，1.00當量)以及甲苯(375 L)添加至裝配有回流冷凝器之反應容器中。將所得漿液在52℃下攪拌，且添加1 M氫氧化鈉水溶液(322 L，5.2份體積)。攪拌反應混合物直至所有固體溶解，且隨後冷卻至20℃。停止攪拌，且使反應混合物分成兩個相。排出底部水相，且添加氯化鈉水溶液(310 L，5.0份體積)。隨後將反應混合物在20℃下攪拌30分鐘。再次停止攪拌，且使反應混合物分成兩個相。排出底部水相，且添加去離子水(310 L，5.0份體積)。隨後將反應混合物在20℃下攪拌30分鐘。再次停止攪拌，且使反應混合物分成兩個相。分離底部水相。隨後將所得有機溶液在65℃或更低的內部溫度下真空蒸餾。繼續蒸餾直至達到4.0份體積(250 L)之最終目測體積。隨後將反應容器冷卻至20℃，得到(2R,4S)-4-胺基-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉(化合物 1A - 游離鹼)於甲苯中之溶液，其中存在少量水。化合物 1A - 游離鹼不經分離而是直接用於實例2中。 實例 2 - 製備 (2R,4S)-4-[5-(3- 三級丁氧基羰基丙氧基 ) 嘧啶 -2- 基 )] 胺基 -2- 乙基 -6- 三氟甲基 -3,4- 二氫 -2H- 喹啉 ( 化合物 1C)
將額外甲苯(107 L，1.5份體積)添加至含有來自前一步驟的具有＜1000 ppm水的含(2R,4S)-4-胺基-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉(化合物 1A - 游離鹼)之甲苯的反應容器(「容器A」)中。隨後將三級丁基-4-(2-氯嘧啶-5-基氧基)-丁酸酯(化合物 1B) (54.6 kg，200 mol，1.10當量)以及 t-BuOH (122 L，1.55份體積)添加至容器A中。攪拌反應混合物且用氮氣吹掃。同時，在氮氣下將乙酸鈀(410 g，1.8 mol，1莫耳%)添加至第二反應容器(「容器B」)中。向容器B中進一步添加(S)-BINAP (2.48 kg，4.0 mol，2.2莫耳%)及甲苯(107 L，1.5份體積)，且攪拌所得混合物以形成紅色/橙色Pd-BINAP溶液。將反應容器B之橙色/紅色Pd-BINAP溶液轉移至容器A中。向容器A中進一步添加K 3PO 4(85 kg，400 mol，2.20當量)，且將所得反應混合物加熱至72℃之內部溫度並攪拌至少2小時。隨後將混合物冷卻至20℃，小心地添加去離子水(124 L)且攪拌混合物30分鐘。隨後停止攪拌，且使各層分成兩個相。分離底部水相，且在攪拌下添加1M HCl水溶液(123 L)。30分鐘後，再次停止攪拌，且使各層分成兩個相。分離底部水相，且在攪拌下添加氯化鈉水溶液(326 kg，5.26份體積)。30分鐘後，再次停止攪拌，且使各層分成兩個相。分離底部水相，且在攪拌下添加去離子水(248 L，4.0份體積)。30分鐘後，再次停止攪拌，且使各層分成兩個相。分離底部水相。隨後用乙二胺(1.60 kg，0.15當量)處理所得反應混合物，且在20℃下攪拌80分鐘。反應混合物隨後經由木炭濾筒過濾，且將濾液返回至乾淨的容器中。混合物隨後在60℃或更低的內部溫度下在部分真空下蒸餾。繼續蒸餾直至目測反應器中剩餘大約2.50份體積(155 L)，隨後添加乙腈(394 L，5.0份體積)。混合物隨後在60℃或更低的內部溫度下真空蒸餾。繼續蒸餾直至目測反應器中剩餘大約2.50份體積(155 L)，隨後將內容物冷卻至20℃。隨後向反應容器中裝入乙腈(394 L，5.0份體積，目測達到11份體積(大約620 L))，獲得溶解於乙腈中之(2R,4S)-4-[5-(3-三級丁氧基羰基丙氧基)嘧啶-2-基)]胺基-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉(化合物 1C)。化合物 1C不經分離而是直接用於實例3中。 實例 3 - 製備呈結晶甲磺酸鹽形式之 (2R,4S)-4-[5-(3- 三級丁氧基羰基丙氧基 ) 嘧啶 -2- 基 )] 胺基 -2- 乙基 -6- 三氟甲基 -3,4- 二氫 -2H- 喹啉 -1- 甲酸 乙酯 ( 化合物 1D )
將含(2R,4S)-4-[5-(3-三級丁氧基羰基丙氧基)嘧啶-2-基)]胺基-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉(化合物 1C)之乙腈(大約620 L)冷卻至＜10℃之內部溫度，且添加吡啶(72 L，900 mol，4.9當量)。隨後經由加料漏斗添加氯甲酸乙酯(136 L，1428 mol，7.84當量)，同時保持反應器內容物之內部溫度＜10℃。隨後使反應混合物之內部溫度在3.5小時內線性升高至20℃。混合物隨後在60℃或更低的內部溫度下真空蒸餾。繼續蒸餾直至目測大約2.50份體積(155 L)。隨後向反應容器中添加乙酸異丙酯(471 L，6.6份體積)，且在60℃或更低的內部溫度下繼續真空蒸餾直至目測剩餘大約2.50份體積(155 L)。隨後向反應容器中添加乙酸異丙酯(471 L，6.6份體積)、1M鹽酸(307 L，5.0份體積)及26%氯化鈉水溶液(63 L，1.2份體積)。將所得混合物攪拌30分鐘，隨後使其分成兩個相。分離底部水相，且添加飽和碳酸氫鈉水溶液(132 L，2.3份體積)。將所得混合物攪拌30分鐘，隨後使其分成兩個相。分離底部水相，且在60℃或更低溫度下真空蒸餾剩餘的混合物，目測達到大約4.0份體積(250 L)之總體積，獲得按溶液之重量計含(2R,4S)-4-[5-(3-三級丁氧基羰基丙氧基)嘧啶-2-基)]胺基-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯(化合物 1D之相應游離鹼)之乙酸異丙酯。
將額外的乙酸異丙酯(86 L，1.4份體積)及甲基三級丁基醚(MTBE，593 L，9.6份體積)添加至含(化合物 1D之相應游離鹼)之乙酸異丙酯中，且將夾套溫度設定為20℃。隨後歷經60分鐘將甲烷磺酸(MsOH，17.6 kg，1.0當量，按化合物(化合物 1D之相應游離鹼)之毫莫耳數計)添加至反應混合物中。隨後將所得漿液攪拌8小時。隨後在20℃下真空過濾漿液。隨後用75/25 v/v之乙酸異丙酯(78 L，1.1份體積)及甲基三級丁基醚溶液(236 L，2.8份體積)洗滌固體濾餅，隨後在20℃下真空乾燥，獲得呈結晶甲磺酸鹽形式之經分離之(2R,4S)-4-[5-(3-三級丁氧基羰基丙氧基)嘧啶-2-基)]胺基-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯(化合物 1D)，按化合物 1A之莫耳數計產率為74%。所獲得結晶化合物 1D之純度＞ 99%。 實例 4 - 製備 (2R,4S)-4-{[3,5- 雙 ( 三氟甲基 ) 苯甲基 ]-[5-(3- 三級丁氧基羰基丙氧基 ) 嘧啶 -2- 基 ] 胺基 }-2- 乙基 -6- 三氟甲基 -3,4- 二氫 -2H- 喹啉 -1- 甲酸 乙酯 ( 化合物 1F )
在5℃之溫度下將呈結晶甲磺酸鹽形式之(2R,4S)-4-[5-(3-三級丁氧基羰基丙氧基)嘧啶-2-基)]胺基-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯(化合物 1D) (42 kg)及甲苯(465 kg，12.7份體積)添加至反應容器中。隨後添加硫酸氫四丁銨(3.5 kg，0.16當量)及三級戊醇鈉(34.5 kg，4.8當量)，且將所得反應混合物攪拌10分鐘並用氮氣脫氣。隨後向反應混合物中添加3,5-雙(三氟甲基)苯甲溴(化合物 1E) (28 kg，1.41當量)，且在5℃下繼續攪拌6.5小時。隨後用1N乙酸溶液(320 kg)處理反應混合物，且在20℃下攪拌大約30分鐘。此後，停止攪拌，且使混合物分離成兩個相。棄去下部水相，且在60℃或更低的內部溫度下真空濃縮反應混合物，直至剩餘大約3.3份體積(137 L)，獲得按溶液之重量計36.8重量%之(2R,4S)-4-{[3,5-雙(三氟甲基)苯甲基]-[5-(3-三級丁氧基羰基丙氧基)嘧啶-2-基]胺基}-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯(化合物 1F)於甲苯中之溶液，按化合物 1D之莫耳數計產率為97%。 實例 5 - (2R,4S)-4-{[3,5- 雙 ( 三氟甲基 ) 苯甲基 ]-[5-(3- 羧基丙氧基 ) 嘧啶 -2- 基 ] 胺基 }-2- 乙基 -6- 三氟甲基 -3,4- 二氫 -2H- 喹啉 -1- 甲酸 乙酯 ( 化合物 1)
將37重量%之(2R,4S)-4-{[3,5-雙(三氟甲基)苯甲基]-[5-(3-三級丁氧基羰基丙氧基)嘧啶-2-基]胺基}-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯(化合物 1F)於甲苯中之溶液(128.4 kg之37重量%溶液，相當於47.5 kg化合物 1F)用額外的甲苯稀釋至32 wt%，且隨後與乙酸(253 kg，5.33份重量)及6 M HCl (109.9 kg，2.32 wt，用66.1 kg濃HCl及43.8 kg水原位製備)混合。劇烈攪拌所得反應混合物且使其升溫至48℃後保持3小時。隨後將反應混合物冷卻至21℃，隨後添加正庚烷(159.8 kg，3.36份重量)、乙腈(73.8 kg，1.55份重量)及水(170 kg，3.58份重量)。將所得混合物攪拌34分鐘，且隨後使其分成兩個相。隨後用水(90 kg，1.89份重量)、正庚烷(95 kg，2.00份重量)、乙腈(38 kg，0.80份重量)及甲苯(42 kg，0.88份重量)進一步處理下部水相，且再次攪拌20分鐘，隨後分離有機相且排出下部水相。隨後用水(240 kg，5.05份重量)處理經合併之有機相，且再攪拌30分鐘，隨後使其分成兩個相。棄去下部水相，且用5% w/w二水合檸檬酸三鈉(34 kg，0.72份重量)及水(205 kg，4.32份重量)處理上部有機相。將所得混合物劇烈攪拌30分鐘，且隨後使其分成兩個相，隨後棄去下部水相。再次用水(240 kg，5.05份重量)處理剩餘的有機相且攪拌30分鐘，隨後使其分成兩個相且排出下部水相。隨後將有機相真空濃縮至大約3份體積(大約149 L)，維持50℃或更低的內部溫度。用環戊基甲基醚(CPME，250 kg，5.26份重量)稀釋反應混合物且攪拌。隨後將溶液真空濃縮至大約3份體積(大約165 L)，維持50℃或更低的內部溫度。隨後添加CPME (250 kg，5.26份重量)，且將混合物真空濃縮至大約2.5份體積(大約124 L)，維持50℃或更低的內部溫度，獲得按溶液之重量計33.7重量%之(2R,4S)-4-{[3,5-雙(三氟甲基)苯甲基]-[5-(3-羧基丙氧基)嘧啶-2-基]胺基}-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯(化合物 1，游離鹼形式)於環戊基甲基醚(CMPE)中之溶液，其具有1重量%之甲苯、小於1重量%之正庚烷。 實例 6 - (2R,4S)-4-{[3,5- 雙 ( 三氟甲基 ) 苯甲基 ]-[5-(3- 羧基丙氧基 ) 嘧啶 -2- 基 ] 胺基 }-2- 乙基 -6- 三氟甲基 -3,4- 二氫 -2H- 喹啉 -1- 甲酸 乙酯鹽酸鹽 ( 化合物 2)
在氮氣下在22℃之夾套溫度下，將來自前一步驟的33.7重量%之(2R,4S)-4-{[3,5-雙(三氟甲基)苯甲基]-[5-(3-羧基丙氧基)嘧啶-2-基]胺基}-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯(化合物 1，游離鹼形式，115.6 kg，59.2 mol)於環戊基甲基醚(CPME)中之溶液添加至乾淨的反應容器中。在用CPME (27.8 kg/0.58份重量)稀釋之後，添加正庚烷(54.8 kg，1.15份重量)，且內部反應溫度升高至39℃。隨後以恆定速率添加含3.0 M HCl之CPME (17.6 kg，0.37份重量)，同時維持39℃之內部反應溫度。在添加HCl完成之後，內部溫度升高至52℃。隨後以恆定速率添加額外的正庚烷(133.2 kg，2.80份重量)，同時維持51℃之內部反應溫度。將反應混合物加熱至55℃且隨後將其冷卻至49℃。取出反應混合物之等分試樣，以線性冷卻速率將其冷卻至11℃，直至形成含有化合物 2晶體之CPME/正庚烷漿液(在本文中稱為「晶種漿液」)。隨後在49℃下添加化合物 2(169 g，0.43重量%)於CPME/正庚烷中之晶種漿液，且保持此溫度105分鐘。隨後在12小時內以線性冷卻速率將不透明反應混合物冷卻至11℃。隨後在11℃下真空過濾反應混合物以收集固體濕HCl中間體(化合物 2)。隨後將CPME及正庚烷之混合物(56.6 kg CPME、179 kg正庚烷)添加至反應容器中且冷卻至11℃。隨後將一半混合物傾倒通過過濾乾燥器作為層析洗滌液。另一半通過過濾器作為漿液洗滌液。化合物 2不自過濾乾燥器取出，而是根據以下程序藉由再結晶進一步純化。
將含化合物 2之環戊基甲基醚(CPME) (77.6 kg)添加至含有化合物 2之過濾乾燥器中且加熱至25℃。隨後在氮氣下將溶解之化合物 2轉移至反應器夾套溫度設定為25℃之反應容器中，且內部溫度升高至38℃。添加含3.1 M HCl之CPME (6.4 kg)，使得基於化合物 2粗物質中之化合物 1分析及化合物 2粗物質中之HCl分析獲得總共1.07當量HCl。隨後添加正庚烷(139.4 kg)，且內部反應溫度升高至51℃。隨後在50℃下添加化合物 2(291 g，0.87重量%)於CPME/正庚烷中之晶種漿液，且保持此溫度105分鐘。隨後在12小時內以線性冷卻速率將不透明反應漿液冷卻至11℃。隨後使用過濾乾燥器在9℃下真空過濾漿液。隨後將含20體積%之CPME之正庚烷(57.4 kg CPME、180 kg正庚烷)添加至反應容器中且冷卻至11℃。隨後將一半混合物傾倒通過過濾乾燥器作為層析洗滌液。另一半通過過濾乾燥器作為漿液洗滌液。隨後用25℃、35℃、46℃、54℃之夾套溫度分步真空乾燥濕濾餅，得到化合物 2，產率為64% (根據化合物 1F)，純度為99.6面積%，且殘餘溶劑為0.3%w CPME及＜ 0.1%w正庚烷。 實例 7 - (2R,4S)-4-{[3,5- 雙 ( 三氟甲基 ) 苯甲基 ]-[5-(3- 羧基丙氧基 ) 嘧啶 -2- 基 ] 胺基 }-2- 乙基 -6- 三氟甲基 -3,4- 二氫 -2H- 喹啉 -1- 甲酸 乙酯 ( 化合物 3)
將(2R,4S)-4-{[3,5-雙(三氟甲基)苯甲基]-[5-(3-羧基丙氧基)嘧啶-2-基]胺基}-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯鹽酸鹽(化合物 2，35.0 kg，48.4 mol)添加至惰性反應器中之乙酸異丙酯(IPAC，214 kg，6.11份重量)中，且在22℃下攪拌以達成溶解。添加去離子水(245 kg，7.00份重量)，將反應混合物在23℃下攪拌35分鐘，隨後停止攪拌，分離各相，且移除下部水相。添加去離子水(245 kg，7份重量)、攪拌及移除下部水相之過程進一步重複3次。隨後將有機相減壓濃縮至大約71 L (大約2份體積)，維持55℃或更低的內部溫度。隨後添加乙醇(115 kg，3.29份重量)，且將反應混合物減壓濃縮至大約78 L (大約2份體積)，維持55℃或更低的內部溫度。添加乙醇(115 kg，3.29份重量)及濃縮之過程再重複兩次。隨後將反應混合物冷卻至25℃，且經由濾筒進行木炭治療。隨後用乙醇(100 kg，2.86份重量)沖洗濾筒，且在55℃或更低溫度下真空濃縮至147 L (大約3.8份體積)，接著添加35 L EtOH (1.0份體積)，得到含游離鹼形式之(2R,4S)-4-{[3,5-雙(三氟甲基)苯甲基]-[5-(3-羧基丙氧基)嘧啶-2-基]胺基}-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯(化合物 1)之乙醇。隨後將14重量%之NaOH溶液(15.8 kg，1.13當量)添加至含有含化合物 1之乙醇的反應容器中，維持20℃之反應溫度。將反應混合物在20℃下攪拌5小時以達成完全轉化。
將34重量%之氯化鈣(水溶液) (10.8 kg)添加至惰性反應器中。隨後添加去離子水(336 L，相對於化合物 1為9.61份重量)及乙酸乙酯(15 kg，相對於化合物 1為0.43份重量)，且將混合物攪拌30分鐘，得到「溶液B」。
隨後在攪拌下將溶液冷卻至9℃。隨後歷經90分鐘經由過濾器將溶液A (參見上文)添加至溶液B中，維持10℃之溫度。隨後用額外的乙醇(50 kg，相對於化合物 1為1.43份重量)將溶液A容器沖洗至溶液B中。將所得漿液在9℃下攪拌1小時。隨後藉由過濾收集固體且用去離子水(2 × 175 kg，相對於化合物 1為5份重量)沖洗。隨後將固體在50℃下真空乾燥21小時，獲得27.6 kg非晶形奧比特拉半鈣(化合物 3)，其具有＜1重量%之水(按化合物 2之莫耳數計產率為77%)。如下文實例8中所描述對化合物 3進行再處理。 實例 8 - 化合物 3 之再處理
在45℃至48℃下將化合物 3(27.6 kg)溶解於乙醇(55.2 kg，相對於化合物3為2份重量)中且隨後冷卻至11℃。將溶液過濾至CaCl 2水溶液(8.2 kg，33至35重量%，0.3份重量)、水(262 kg，9.5份重量)及乙酸乙酯(12.6 kg，0.46份重量)之預冷卻(大約10℃)混合物中。濾出所得懸浮液且用水(2 × 5份重量，每個洗滌步驟138 kg)洗滌，且真空乾燥固體，維持45℃或更低的內部溫度23小時，獲得24.8 kg (91%產率)的(2R,4S)-4-{[3,5-雙(三氟甲基)苯甲基]-[5-(3-羧基丙氧基)嘧啶-2-基]胺基}-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯之非晶形鈣鹽(化合物 3)，其具有＜1重量%之水，且純度為97.5重量%及＞99.9面積%。 實例 9 - 再處理之化合物 3 之研磨
使用8吋螺旋研磨機對化合物 3進行噴射研磨。進料速率、文氏管壓力及研磨機壓力在下列範圍內調整，以允許生產符合粒度驗收準則(D90 = 6-15 µm)之微粉化化合物 3。 進料速率：17 - 20 kg/h 研磨機壓力：20 PSI/1.4巴 文氏管壓力：100 PSI/6.9巴 處理氣體：氮氣 分析：Mastersizer 3000。 實例 10 - 結晶奧比特拉鈣
將2 g非晶形奧比特拉半鈣以200 mg/ml添加至乙腈(ACN)/甲基三級丁基酮(MIBK) (6:1比率)中，且將樣品加熱至50℃後保持5分鐘，直至所有固體溶解。隨後將樣品放入水浴中，且歷經48小時以0.9℃/min自50℃冷卻至5℃。將樣品保持在5℃下3天，且隨後轉移至-20℃後保持30分鐘，然後分離固體。將固體空氣乾燥2小時，隨後進一步表徵。該過程引起結晶奧比特拉鈣之形成。 分析方法 實例 11 - 偏光顯微法 (PLM)
使用Nikon DS-Fi2正置顯微鏡在室溫下拍攝偏光顯微照片。將樣品(2 mg)安裝在載玻片上，且用一滴矽油覆蓋，並且在樣品頂部蓋上蓋玻片以進行分析。樣品不避光。 實例 12 - 粉末 X 射線繞射 (XRPD)
藉由Panalytical X'Pert 3粉末繞射儀，利用使用矽零背景固持器上之Empyran管(精細聚焦源)產生的Cu輻射入射光束進行XRPD。在分析之前，對矽標準物(NIST SRM 640d)進行分析以驗證Si 111峰位置與NIST認證之位置一致。將大約5至10 mg樣品放置在矽零背景固持器上，且使用鋁刮勺手動壓平，以儘量減少樣品總體高度之差異。隨後將固持器裝載於儀器上以進行分析。所使用之XRPD參數列於表5中。 表 5 XRPD 測試之參數
參數 反射模式
X射線波長 Cu, kα Kα1 (Å)：1.540598， Kα2 (Å)：1.544426， Kα2/Kα1強度比率：0.50
X射線管設定 45 kV, 40 mA
發散狹縫 固定1/8º
掃描模式 連續
掃描範圍 (º 2θ) 3-40
掃描步進時間[s] 18.87
步長 (º 2TH) 0.0131
測試時間 4 min 15 s
實例 12A - 圖 1B
使用具有以下量測條件之PANalytical x射線粉末繞射儀，藉由DataViewer獲取資料且藉由X'Pert High Score Plus評估資料： X射線管 Cu LFF HR 幾何  傳輸 X射線鏡 聚焦X射線鏡W/Si 索勒狹縫(Soller slit)    0.02弧度 偵測器    Pixel 1D 偵測器有效長度 1.69° 發散狹縫 固定 發散狹縫大小    1/2° X射線管激發     40 mA, 40 kV 2θ範圍   2°至40° 量測模式 連續 每步進時間  300 s 步長  0.013° (2θ) 旋轉  1 Rev/s 實例 12B - 結晶 HCl 奧比特拉之 X 射線粉末 繞射方法
使用Thermo Fisher Scientific ARL Equinox 1000粉末繞射儀來量測繞射圖案。繞射儀配備有銅源及提供單色Cu Kα1輻射之鍺(111)單色器，以及位置敏感氣體電離偵測器。
使用Al樣品固持器以反射模式量測樣品，無需任何進一步的準備(亦即研磨)。偵測器同時量測大約2°2θ至120°2θ之整個角度範圍；在HCl奧比特拉的情況下，在直至大約45°2θ處看到可用於相鑑定之可辨別信號。在量測期間，繞射儀中之溫度通常為約30℃。 實例 13 - 用於評定穩定性之方法
在70℃/75%相對濕度(RH)下對結晶及非晶形形式之奧比特拉進行穩定性研究。將固體放入4.0 ml無蓋玻璃小瓶中(開放條件)且儲存在70℃/75% RH下。在第1天(24小時)及第7天時間點將樣品自穩定室中取出。藉由XRPD分析固體之物理穩定性且藉由HPLC分析固體之化學純度。將各時間點收集之樣品溶解於甲醇中，然後進行HPLC分析。為了最大限度地減少潛在分析物吸附對過濾器之影響，在收集樣品進行HPLC分析之前，棄去最初通過過濾器之0.5 mL上清液。各樣品之純度基於峰面積百分比確定，且與T=0時之樣品進行比較。 實例 14 - 用於評定生物相關介質中之動力學溶解度的方法
在37℃下在生物相關介質中對結晶及非晶形形式之奧比特拉進行動力學溶解度研究，該等生物相關介質包括pH 5.0之進食狀態模擬腸液(FeSSIF)及pH 6.5之禁食狀態模擬腸液(FaSSIF)。將固體在振盪浴中以600 RPM進行磁力攪拌，且用1.0 ml注射器在T = 15 min、30 min、60 min、90 min及120 min時抽取樣品。使用由客戶提供之HPLC方法來量測溶解度。將化合物以大約20.0 mg/ml添加至4.0 ml玻璃小瓶中。用渦旋混合器攪拌樣品約5分鐘以確保存在未溶解的過量粉末。將各時間點收集之樣品以1200 RPM離心，用0.45 µm聚四氟乙烯(PTFE)過濾器過濾且用甲醇稀釋，然後進行HPLC分析。為了最大限度地減少潛在分析物吸附對過濾器之影響，在收集樣品進行HPLC分析之前，棄去最初通過過濾器之0.5 mL上清液。
儘管本發明已參考較佳實施例及各種替代實施例加以特定展示及描述，但應理解，在不脫離本發明之精神及範疇的情況下，熟習相關技術者可在其中作出形式及細節之各種改變。
出於所有目的，本說明書正文內所引用之所有參考文獻、所頒予專利及專利申請案均在此以全文引用之方式併入。
參考以下描述及隨附圖式將更好地理解本發明之此等及其他特徵、態樣及優點，其中：
圖 1A 至圖 1B為x射線粉末繞射圖案。 圖 1A為非晶形奧比特拉半鈣之x射線繞射圖案。 圖 1B為非晶形奧比特拉半鈣之x射線粉末繞射圖案。
圖 2為結晶奧比特拉半鈣之x射線粉末繞射圖案。
圖 3A 至圖 3B為x射線粉末繞射圖案堆疊圖。 圖 3A為來自結晶奧比特拉半鈣之穩定性研究的x射線粉末繞射圖案堆疊圖。 圖 3B為來自非晶形奧比特拉鈣之穩定性研究的x射線粉末繞射圖案堆疊圖。
圖 4A 至圖 4B為偏光顯微照片。 圖 4A為非晶形奧比特拉半鈣之偏光顯微照片。 圖 4B為結晶奧比特拉半鈣之偏光顯微照片。
圖 5為非晶形奧比特拉半鈣之熱解重量分析曲線圖。
圖 6A 至圖 6B為調變式差示掃描量熱法熱分析圖。 圖 6A為非晶形奧比特拉半鈣之調變式差示掃描量熱法熱分析圖(具有針孔)。 圖 6B為結晶奧比特拉半鈣之調變式差示掃描量熱法熱分析圖(具有針孔)。
圖 7A 至圖 7C為固態 13C-NMR光譜。 圖 7A為非晶形及結晶奧比特拉半鈣之固態 13C-NMR光譜。 圖 7B為結晶奧比特拉半鈣之固態 13C-NMR光譜。 圖 7C為非晶形奧比特拉半鈣之固態 13C-NMR光譜。
圖 8A 至圖 8B為x射線粉末繞射圖案。 圖 8A為結晶HCl奧比特拉及至少部分去溶劑化之結晶HCl奧比特拉之x射線粉末繞射圖案。 圖 8B為結晶HCl奧比特拉之x射線粉末繞射圖案。
圖 9為結晶化合物 1D之x射線粉末繞射圖案。

Claims (127)

  1. 一種非晶形奧比特拉(obicetrapib)鈣鹽。
  2. 一種非晶形奧比特拉半鈣。
  3. 一種穩定的非晶形奧比特拉半鈣。
  4. 一種實質上純的非晶形奧比特拉半鈣。
  5. 如請求項1至4之非晶形奧比特拉鈣鹽，其實質上不含任何奧比特拉鈣之結晶鹽。
  6. 如請求項1至5之非晶形奧比特拉鈣，其具有與圖1A實質上相同的x射線粉末繞射圖案。
  7. 如請求項1至5之非晶形奧比特拉鈣，其具有包含約3.4°2θ、約7.0°2θ及約9.2°2θ處之一或多個x射線粉末繞射峰的x射線粉末繞射圖案。
  8. 如請求項1至7之非晶形奧比特拉鈣，其中該非晶形奧比特拉鈣沒有雙折射。
  9. 如請求項1至8之非晶形奧比特拉鈣，其具有在約107℃與約112℃之間的值處的玻璃轉移溫度。
  10. 如請求項9之非晶形奧比特拉鈣，其中該玻璃轉移溫度係藉由調變式差示掃描量熱法來量測。
  11. 如請求項10之非晶形奧比特拉鈣，其中該藉由調變式差示掃描量熱法進行之量測係使用具有開口的樣品盤。
  12. 如請求項11之非晶形奧比特拉鈣，其中該開口為針孔。
  13. 如請求項8至12之非晶形奧比特拉鈣，其中該玻璃轉移溫度在約110℃與約112℃之間的數值。
  14. 如請求項1至13之非晶形奧比特拉鈣，當藉由差示掃描量熱法使用封閉樣品盤來量測時，其具有小於約100℃之玻璃轉移溫度。
  15. 如請求項14之非晶形奧比特拉鈣，當藉由差示掃描量熱法使用封閉樣品盤來量測時，其具有在約70℃與約92℃之間數值的玻璃轉移溫度。
  16. 如請求項1至15之非晶形奧比特拉鈣，當加熱至約200℃時，其具有小於約1%之重量損失。
  17. 如請求項16之非晶形奧比特拉鈣，其中該重量損失在約0.8%與約0.95%之間。
  18. 如請求項17之非晶形奧比特拉鈣，其中該重量損失在約0.84%與約0.92%之間。
  19. 如請求項1至18之非晶形奧比特拉鈣，其具有小於約5%之含水量。
  20. 如請求項19之非晶形奧比特拉鈣，其具有小於約4%之含水量。
  21. 如請求項20之非晶形奧比特拉鈣，其具有小於約3%之含水量。
  22. 如請求項19之非晶形奧比特拉鈣，其具有約0.5%與約1.5%之間的含水量。
  23. 如請求項1至22之非晶形奧比特拉鈣，其呈散裝或經調配組合物之形式，其具有的粒度分佈為其中約90%粒子具有約15微米或更小之直徑。
  24. 如請求項23之非晶形奧比特拉鈣，其中約90%粒子具有約6微米與約15微米之間的直徑。
  25. 如請求項24之非晶形奧比特拉鈣，其具有的粒度分佈為其中約90%或更多粒子具有約14微米或更小之直徑。
  26. 如請求項25之非晶形奧比特拉鈣，其具有的粒度分佈為其中約90%或更多粒子具有約13微米或更小之直徑。
  27. 如請求項26之非晶形奧比特拉鈣，其具有的粒度分佈為其中約90%或更多粒子具有約12微米或更小之直徑。
  28. 如請求項27之非晶形奧比特拉鈣，其具有的粒度分佈為其中約90%或更多粒子具有約11微米或更小之直徑。
  29. 如請求項28之非晶形奧比特拉鈣，其具有的粒度分佈為其中約90%或更多粒子具有約10微米或更小之直徑。
  30. 如請求項29之非晶形奧比特拉鈣，其具有的粒度分佈為其中約90%或更多粒子具有約9微米或更小之直徑。
  31. 如請求項30之非晶形奧比特拉鈣，其具有的粒度分佈為其中約90%或更多粒子具有約8微米或更小之直徑。
  32. 如請求項31之非晶形奧比特拉鈣，其具有的粒度分佈為其中約90%或更多粒子具有約7微米或更小之直徑。
  33. 如請求項32之非晶形奧比特拉鈣，其具有的粒度分佈為其中約90%或更多粒子具有約6微米或更小之直徑。
  34. 如請求項33之非晶形奧比特拉鈣，其具有的粒度分佈為其中約90%或更多粒子具有約5微米或更小之直徑。
  35. 如請求項34之非晶形奧比特拉鈣，其具有的粒度分佈為其中約90%或更多粒子具有約4微米或更小之直徑。
  36. 如請求項35之非晶形奧比特拉鈣，其具有的粒度分佈為其中約90%或更多粒子具有約3微米或更小之直徑。
  37. 如請求項1至36之非晶形奧比特拉鈣，其呈散裝或經調配組合物之形式，其具有的粒度分佈為其中約50%粒子具有約5微米或更小之直徑。
  38. 如請求項37之非晶形奧比特拉鈣，其具有的粒度分佈為其中約50%粒子具有約4微米或更小之直徑。
  39. 如請求項38之非晶形奧比特拉鈣，其具有的粒度分佈為其中約50%粒子具有約3微米或更小之直徑。
  40. 如請求項1至39之非晶形奧比特拉鈣，其呈散裝或經調配組合物之形式，其具有的粒度分佈為其中約10%粒子具有約2微米或更小之直徑。
  41. 如請求項1至40之非晶形奧比特拉鈣，其具有至少98.0%之化學純度。
  42. 如請求項41之非晶形奧比特拉鈣，其具有至少99.0%之化學純度。
  43. 如請求項42之非晶形奧比特拉鈣，其具有至少99.5%之化學純度。
  44. 如請求項43之非晶形奧比特拉鈣，其具有至少99.6%之化學純度。
  45. 如請求項44之非晶形奧比特拉鈣，其具有至少99.7%之化學純度。
  46. 如請求項45之非晶形奧比特拉鈣，其具有至少99.8%之化學純度。
  47. 如請求項46之非晶形奧比特拉鈣，其具有至少99.9%之化學純度。
  48. 如請求項1至47之非晶形奧比特拉鈣，其具有與圖7C實質上相同的固態 13C-NMR光譜。
  49. 如請求項1至48之非晶形奧比特拉鈣，其具有在約22.1 ppm處沒有出現波峰的固態 13C-NMR光譜。
  50. 如請求項1至49之非晶形奧比特拉鈣，其具有在約29.5 ppm處沒有出現波峰的固態 13C-NMR光譜。
  51. 一種未經研磨之非晶形奧比特拉半鈣。
  52. 一種經研磨之非晶形奧比特拉半鈣。
  53. 如請求項1至50之非晶形奧比特拉鈣，其中該非晶形奧比特拉鈣經過研磨。
  54. 如請求項1至50或53之非晶形奧比特拉鈣，其中該非晶形奧比特拉鈣經過噴射研磨。
  55. 如請求項1至50或53至54之非晶形奧比特拉鈣，其中該非晶形奧比特拉鈣經過噴霧乾燥。
  56. 一種藉由合成方法製備之非晶形奧比特拉半鈣，其中該方法中之中間體包含結晶HCl奧比特拉。
  57. 如請求項1至56之非晶形奧比特拉鈣，其中該非晶形奧比特拉鈣藉由合成方法製備，其中該方法中之中間體包含結晶HCl奧比特拉。
  58. 一種HCl奧比特拉。
  59. 一種結晶HCl奧比特拉。
  60. 一種非晶形HCl奧比特拉化合物。
  61. 一種如請求項58至60之HCl奧比特拉之溶劑合物。
  62. 如請求項58至61之HCl奧比特拉，其中HCl之重量百分比在約0.01%與約8%之間。
  63. 一種組合物，其包含如請求項58至62中任一項之結晶HCl奧比特拉。
  64. 如請求項58至60或62至63之結晶HCl奧比特拉，其中該結晶HCl奧比特拉為溶劑合物。
  65. 如請求項64之結晶HCl奧比特拉，其中該溶劑合物包含奧比特拉及鹽酸。
  66. 如請求項65之結晶HCl奧比特拉，其中該溶劑合物包含有機溶劑。
  67. 如請求項66之結晶HCl奧比特拉，其中該溶劑合物所包含溶劑之溶解度足以溶解足夠的HCl從而遞送足夠的HCl以產生結晶HCl奧比特拉。
  68. 如請求項61或64至67中任一項之溶劑合物，其中該溶劑合物之該溶劑係選自甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸、乙腈、丙酮、甲基異丁基酮、乙酸異丙酯、四氫呋喃、甲基三級丁基醚、環戊基甲基醚、N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基亞碸、二甲基甲醯胺、2-甲基-四氫呋喃、二氯甲烷、1,4-二㗁烷、1,2-二氟苯、甲苯及六氟異丙醇。
  69. 如請求項68之結晶HCl奧比特拉，其中該溶劑為CPME。
  70. 如請求項58至59或61至69中任一項之結晶HCl奧比特拉，其具有與圖8B實質上相同的x射線粉末繞射圖案。
  71. 如請求項58至59或61至69中任一項之結晶HCl奧比特拉，其具有包含約9.8°2θ處之峰的x射線粉末繞射圖案。
  72. 如請求項58至59、61至69或71中任一項之結晶HCl奧比特拉，其具有包含約8.1°2θ、約9.8°2θ、約13.8°2θ、約16.7°2θ及約19.5°2θ處之一或多個峰的x射線粉末繞射圖案。
  73. 一種根據式(VI)之鹽： 其中Y 1為保護基，A n-為陰離子；且n為1至3之整數。
  74. 如請求項73之鹽，其中該化合物為具有以下結構之甲磺酸鹽(化合物 1D)： 。
  75. 如請求項74之化合物 1D之結晶甲磺酸鹽。
  76. 如請求項75之化合物 1D之結晶甲磺酸鹽，其具有與圖9中所示之四個x射線粉末圖案中之任一者實質上相同的粉末繞射圖案。
  77. 如請求項75之化合物 1D之結晶甲磺酸鹽，其具有包含約9.1°2θ處之峰的x射線粉末繞射圖案。
  78. 如請求項75至77之化合物 1D之結晶甲磺酸鹽，其具有包含約9.1°2θ、約15.9°2θ、約16.5°2θ、約17.2°2θ、約18.6°2θ及約19.2°2θ處之一或多個峰的x射線粉末繞射圖案。
  79. 一種製備奧比特拉之方法，其中該方法包含： (b)藉由使式(II)化合物或其鹽與式(III)化合物偶合來製備式(IV)化合物； 其中X 1為脫離基且Y 1為保護基； (b)由該式(IV)化合物製備式(V)之胺基甲酸酯且分離出式(VI)之固體鹽形式： 其中Y 1為保護基，A n-為陰離子，且n為1至3之整數； (d)視情況使該式(VI)化合物脫鹽且用式(VII)化合物烷基化，得到式(VIII)化合物： 其中X 2為脫離基且Y 1為保護基；及 (di)將該式(VIII)化合物轉化為奧比特拉，其中該等反應步驟(a)至(d)在有機溶劑中進行，視情況不從該有機溶劑中分離出化合物(IV)、(V)及(VIII)，且其中該方法不需要層析。
  80. 如請求項79之方法，其中步驟(a)中之該式(II)化合物係藉由在步驟(a)之前應用以下步驟來獲得： (pre-a1)提供式(IIA)或(IIB)之化合物： ；及 (pre-a2)使該式(IIA)或(IIB)之化合物脫鹽，獲得該式(II)化合物， 其中步驟(pre-a2)中之該反應在有機溶劑中進行且視情況不從該有機溶劑中分離出該式(II)化合物，且該方法不需要層析。
  81. 如請求項80之方法，其中該式(IIA)或(IIB)之鹽係選自與陰離子A m-之鹽，該陰離子係選自磺酸根、硫酸根、鹵素、乙酸根、天冬胺酸根、苯甲酸根、碳酸氫根、酒石酸氫根、碳酸根、檸檬酸根、癸酸根、反丁烯二酸根、葡庚糖酸根、葡萄糖酸根、麩胺酸根、乙醇酸根、己酸根、羥基萘甲酸根、羥乙基磺酸根、乳酸根、乳糖酸根、蘋果酸根、順丁烯二酸根、杏仁酸根、黏酸根、硝酸根、辛酸根、油酸根、雙羥萘酸根(pamoate)、泛酸根、磷酸根、聚半乳糖醛酸根、丙酸根、柳酸根、硬脂酸根、丁二酸根、酒石酸根及茶氯酸根；其中該磺酸根可為苯磺酸根、甲苯磺酸根、萘磺酸根、樟腦磺酸根、乙磺酸根、乙二磺酸根或甲磺酸根；該硫酸根可為甲基硫酸根，且該鹵素可為氯離子、碘離子或溴離子。
  82. 如請求項81之方法，其中該與陰離子A m-之鹽係選自氯化物、溴化物、酒石酸氫鹽、硫酸鹽及磺酸鹽。
  83. 如請求項82之方法，其中該與陰離子A m-之鹽係選自氯化物、溴化物、酒石酸氫鹽及甲磺酸鹽。
  84. 如請求項79至83中任一項之方法，其中該等式(III)至(VI)及(VIII)之化合物中之Y 1係選自烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、烯丙基、經取代之烯丙基及矽基。
  85. 如請求項84之方法，其中該等式(III)至(VI)及(VIII)之化合物中之Y 1係選自三級丁基、甲基、乙基、苯甲基、烯丙基、經取代之烯丙基、2,2,2-三氟乙基、苯基、4-甲氧基苯甲酯、2,6-二取代苯酚及矽基。
  86. 如請求項85之方法，其中該等式(III)至(VI)及(VIII)之化合物中之Y 1為三級丁基。
  87. 如請求項79至86中任一項之方法，其中該式(VI)之鹽係選自與陰離子A n-之鹽，該陰離子係選自磺酸根、硫酸根、鹵素、乙酸根、天冬胺酸根、苯甲酸根、碳酸氫根、酒石酸氫根、碳酸根、檸檬酸根、癸酸根、反丁烯二酸根、葡庚糖酸根、葡萄糖酸根、麩胺酸根、乙醇酸根、己酸根、羥基萘甲酸根、羥乙基磺酸根、乳酸根、乳糖酸根、蘋果酸根、順丁烯二酸根、杏仁酸根、黏酸根、硝酸根、辛酸根、油酸根、雙羥萘酸根、泛酸根、磷酸根、聚半乳糖醛酸根、丙酸根、柳酸根、硬脂酸根、丁二酸根、酒石酸根及茶氯酸根；其中該磺酸根可為苯磺酸根、甲苯磺酸根、萘磺酸根、樟腦磺酸根、乙磺酸根、乙二磺酸根或甲磺酸根；該硫酸根可為甲基硫酸根，且該鹵素可為氯離子、碘離子或溴離子。
  88. 如請求項87之方法，其中該與陰離子A n-之鹽係選自氯化物、溴化物、酒石酸氫鹽、硫酸鹽及磺酸鹽。
  89. 如請求項87之方法，其中該與陰離子A n-之鹽係選自氯化物、溴化物、酒石酸氫鹽及甲磺酸鹽。
  90. 如請求項87之方法，其中該式(VI)之鹽形式為甲磺酸鹽，亦即化合物 1D： 。
  91. 如請求項90之方法，其中該甲磺酸鹽為結晶。
  92. 如請求項79至91中任一項之方法，其中該式(III)化合物中之X 1係選自鹵素、胺基甲酸酯基及經取代之磺醯基氧基。
  93. 如請求項92之方法，其中該式(III)化合物中之X 1為鹵素。
  94. 如請求項93之方法，其中該鹵素為氯離子。
  95. 如請求項79至94中任一項之方法，其中該式(VII)化合物中之X 2係選自鹵素及經取代之磺醯基氧基。
  96. 如請求項95之方法，其中該式(III)化合物中之X 2為鹵素。
  97. 如請求項96之方法，其中該鹵素為溴離子。
  98. 一種製備非晶形奧比特拉鈣鹽之方法，其中該方法包含： (i)用HCl處理奧比特拉，獲得結晶HCl奧比特拉化合物； (ii)分離該結晶HCl奧比特拉化合物； (iii)由在步驟(ii)中分離之該結晶HCl奧比特拉化合物製備非晶形奧比特拉鈣鹽；及 (iv)分離非晶形奧比特拉鈣鹽。
  99. 如請求項98之方法，其中步驟(ii)中分離之該結晶HCl奧比特拉化合物包含式(IH)化合物： ， 其中y在0.002至1.5之間變化。
  100. 如請求項98或99之方法，其中步驟(iii)中該式(I)之非晶形鈣鹽之製備包含以下步驟： (iii-1)轉化步驟(ii)之該結晶HCl奧比特拉化合物，得到含於一或多種選自有機溶劑及水溶劑之適合溶劑中的奧比特拉； (iii-2)用氫氧化鈉水溶液處理該有機溶劑中之奧比特拉，形成奧比特拉鈉鹽；及 (iii-3)用氯化鈣水溶液處理該奧比特拉鈉鹽，形成該非晶形奧比特拉鈣鹽 其中步驟(iii-1)及(iii-2)中之該等化合物係視情況不分離。
  101. 如請求項98至100中任一項之方法，其中該非晶形奧比特拉鈣鹽為非晶形奧比特拉半鈣。
  102. 如請求項98至101中任一項之方法，其中所分離該非晶形奧比特拉鈣鹽為至少99%之化學純度。
  103. 如請求項102之方法，其中所分離該非晶形奧比特拉鈣鹽為至少99.1%之純度。
  104. 如請求項102之方法，其中所分離該非晶形奧比特拉鈣鹽為至少99.2%之純度。
  105. 如請求項102之方法，其中所分離該非晶形奧比特拉鈣鹽為至少99.3%之純度。
  106. 如請求項102之方法，其中所分離該非晶形奧比特拉鈣鹽為至少99.4%之純度。
  107. 如請求項102之方法，其中所分離該非晶形奧比特拉鈣鹽為至少99.5%之純度。
  108. 如請求項102之方法，其中所分離該非晶形奧比特拉鈣鹽為至少99.6%之純度。
  109. 如請求項102之方法，其中所分離該非晶形奧比特拉鈣鹽為至少99.7%之純度。
  110. 如請求項102之方法，其中所分離該非晶形奧比特拉鈣鹽為至少99.8%之純度。
  111. 如請求項102之方法，其中所分離該非晶形奧比特拉鈣鹽為至少99.9%之純度。
  112. 如請求項102至111中任一項之方法，其中該非晶形奧比特拉鈣鹽為非晶形奧比特拉半鈣。
  113. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至57中任一項之非晶形奧比特拉鈣鹽及一或多種醫藥學上可接受之載劑。
  114. 如請求項113之醫藥組合物，其中該非晶形奧比特拉鈣鹽為非晶形奧比特拉半鈣。
  115. 一種治療患有心血管疾病或具有增加的發展成心血管疾病風險之個體的方法，該方法包含向該個體投與治療有效量的如請求項113或114之醫藥組合物。
  116. 一種非晶形奧比特拉鈣鹽，其根據如請求項79至112中任一項之方法製備。
  117. 如請求項116之非晶形鈣鹽，其為非晶形奧比特拉半鈣。
  118. 一種製備非晶形奧比特拉鈣鹽之方法，其包含：用酸處理奧比特拉，形成鹽、溶劑合物、組合物或其組合；分離該鹽、溶劑合物、組合物或其組合；用鈣源處理該鹽、溶劑合物、組合物或其組合，製備非晶形奧比特拉半鈣鹽。
  119. 如請求項118之方法，其中該鈣源為氯化鈣。
  120. 一種鹽、溶劑合物、組合物或其組合，其包含奧比特拉及游離酸。
  121. 如請求項120之鹽。
  122. 如請求項120之溶劑合物。
  123. 如請求項120之組合物。
  124. 如請求項120之鹽、溶劑合物、組合物或其組合，其中該游離酸係選自磺酸、硫酸、鹵代酸、乙酸、天冬胺酸、苯甲酸、重碳酸、重酒石酸、碳酸、檸檬酸、癸酸、反丁烯二酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、麩胺酸、乙醇酸、己酸、羥基萘甲酸、羥乙基磺酸、乳酸、乳糖酸、蘋果酸、順丁烯二酸、杏仁酸、黏酸、硝酸、辛酸、油酸、雙羥萘酸(pamoic acid)、泛酸、磷酸、聚半乳糖醛酸、丙酸、柳酸、硬脂酸、丁二酸、酒石酸及茶氯酸；其中該磺酸可為苯磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、乙烷二磺酸或甲烷磺酸，該硫酸可為甲基硫酸，且該鹵代酸可為HCl、HBr或HI。
  125. 如請求項118之方法，其中該鈣源為鹵化鈣鹽。
  126. 如請求項118之方法，其中該鈣源為可溶性鈣鹽。
  127. 如請求項118之方法，其中該鈣源為鈣鹽。
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