BR112021012312A2 - Processo para preparar voxelotor e composto - Google Patents
Processo para preparar voxelotor e composto Download PDFInfo
- Publication number
- BR112021012312A2 BR112021012312A2 BR112021012312-1A BR112021012312A BR112021012312A2 BR 112021012312 A2 BR112021012312 A2 BR 112021012312A2 BR 112021012312 A BR112021012312 A BR 112021012312A BR 112021012312 A2 BR112021012312 A2 BR 112021012312A2
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- compound
- formula
- group
- alkyl
- solvate
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
processo para preparar voxelotor e composto. a invenção se refere a um processo para a preparação de voxelotor, ou um sal ou solvato do mesmo, de acordo com o seguinte esquema:
Description
[001] A invenção se refere a um processo para a preparação de Voxelotor e derivados do mesmo e a intermediários úteis na síntese desses compostos.
[002] Voxelotor e composições farmacêuticas que compreendem o mesmo são adequados como moduladores alostéricos de hemoglobina, para uso no tratamento de distúrbios mediados por hemoglobina e distúrbios que se beneficiarão da oxigenação tecidual e/ou celular.
[003] Anemia falciforme é um grupo de distúrbios que afeta hemoglobina, a molécula nos glóbulos vermelhos que entrega oxigênio para células em todo o corpo. Indivíduos com esse distúrbio têm moléculas atípicas de hemoglobina denominadas hemoglobina S, que podem alterar os glóbulos vermelhos para um formato de foice ou meia-lua. Quando glóbulos vermelhos se tornam falciformes, eles se rompem prematuramente, o que pode levar à anemia. Anemia pode causar falta de ar, fadiga e retardo no crescimento e desenvolvimento em crianças.
OH Voxelotor
[004] Diversos processos sintéticos para preparar Voxelotor e intermediários do mesmo foram revelados.
[005] A preparação de Voxelotor foi primeiro revelada em WO 2013/102142. O processo nele revelado exige várias etapas sintéticas para preparar o anel pirazol e adicional separação cromatográfica dos isômeros resultantes. Voxelotor é finalmente obtido por meio de alquilação do derivado de cloreto com 2,6-dihidróxi-benzaldeído.
N OH N OH N OTBS N OT BS N OTBS Br O Br Br CN O
HN NH2
HO OH N O OH N Cl N OH N OH N OH HCl +
N N N N N 25% 71%
[006] WO 2014/150276 revela um processo mais simples para preparar o intermediário na síntese de Voxelotor (INT-4) que compreende uma reação de acoplamento cruzado de Suzuki.
O O B Pd(dppf)Cl2 N OH N Cl + N OH 40%
N Cl N N N INT-4
[007] WO 2015/031285 e ACS Medicinal Chemistry Letters 2017, 8(3), 321 a 326 revelam a utilização de 2,6-dihidróxi-benzaldeído monoprotegido a fim de evitar produtos secundários da bis-alquilação.
N N O O N N O O N N Cl
[008] O composto monoprotegido pode ser obtido por meio de uma sequência de múltiplas etapas a partir de resorcinol ou a partir de bromo- resorcinol.
OH OMOM NaH MOMCl
OH OMOM OMOM OH Br Br CHO CHO MOMCl BuLi, DMF HCl
[009] Nesses processos, MOMCI, que é cancerígeno, é utilizado para preparar os compostos MOM-protegido.
[0010] Esses documentos também descrevem a introdução do éter fenílico por meio de reação de Mitsunobu.
N OH N O OH HO OH DIAD, PPh3 +
N THF N 37%
[0011] Embora diversos processos para a preparação de Voxelotor e intermediários do mesmo tenham sido revelados, eles exigem muitas etapas sintéticas e/ou dão origem ao produto desejado em baixo rendimento.
[0012] É, portanto, necessário desenvolver um novo processo para obter Voxelotor bem como intermediários-chave em sua síntese que supere todos ou parte dos problemas associados aos processos conhecidos pertencentes ao estado da técnica.
[0013] A invenção se defronta com o desafio de fornecer um novo processo para a preparação de Voxelotor e intermediários do mesmo. Em particular, os inventores constataram um processo muito eficiente para a síntese de Voxelotor que compreende primeiro reagir o composto de fórmula (I) com um composto de fórmula (II) e, então, introduzir o anel de pirazol por meio de uma reação de acoplamento de Suzuki do composto resultante com um composto de boro de fórmula (IV).
[0014] Em contraste aos processos da anterioridade, no processo da invenção, o composto dispendioso de boro de fórmula (IV) é utilizado em um estágio posterior da síntese e, portanto, pode ser utilizado em uma quantidade inferior àquela no estado da técnica.
[0015] Adicionalmente, o processo da invenção fornece uma síntese mais eficiente de Voxelotor, levando ao desejado no composto com rendimento e pureza bem elevados, até mesmo sem a necessidade de purificação por cromatografia em coluna.
[0016] Consequentemente, o processo da presente invenção para a síntese de Voxelotor é mais conveniente e adequado para sua aplicação industrial.
[0017] Assim, em um primeiro aspecto, a invenção é direcionada a um processo para preparar Voxelotor, ou um sal ou solvato do mesmo, que compreende: (a) reagir um composto de fórmula (I):
OH O OR3 (I) ou um sal ou solvato do mesmo, em que R3 representa hidrogênio ou um grupo protetor de hidroxila, com um composto de fórmula (II):
X (II) ou um sal ou solvato do mesmo, em que X é selecionado a partir de OH, Cl, Br, I, OTf, OTs e OMs, e Y é selecionado a partir de Cl, Br, I, OTf e OMs;
para obter um composto de fórmula (III):
O O OR3 (III) ou um sal ou solvato do mesmo; (b) reagir um composto de fórmula (III), ou um sal ou solvato do mesmo, com um composto de fórmula (IV): R2
B R2
N N (IV) ou um sal ou solvato do mesmo, em que cada R2 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em OH, alquila C1-6, cicloalquila C3-7, alcóxila C1-6, ou os mesmos formam junto, um grupo alquilenodióxi C2-3 opcionalmente substituído por alquila C1-6, ou um grupo benzildióxi opcionalmente substituído por alquila C1-6, ou o grupo -B(R2)2 é -BF3K, para fornecer um composto de fórmula (V):
N N O O OR3 (V) ou um sal ou solvato do mesmo; e (c) se R3 no composto de fórmula (V) ou um sal ou solvato do mesmo for um grupo protetor de hidroxila, clivar o grupo protetor de hidroxila para fornecer
Voxelotor ou um sal ou solvato do mesmo.
[0018] Em outro aspecto, a invenção é direcionada a um composto de fórmula (III’):
O O OR3 (III’) ou um sal ou solvato do mesmo, em que Y é selecionado a partir de I, OTf e OMs, e R3 representa hidrogênio ou um grupo protetor de hidroxila.
[0019] O termo “alquila C1-C6” se refere a um derivado de alcano linear ou ramificado contendo de 1 a 6, preferencialmente de 1 a 3 (“alquila C1-C3”), átomos de carbono e que é ligado ao restante da molécula através de uma ligação simples. Exemplos ilustrativos de grupos alquila incluem metila, etila, n- propila, i-propila, n-butila, i-butila, t-butila, pentila, hexila. Preferencialmente, é metila ou etila.
[0020] O termo “cicloalquila C3-C7” se refere a um radical derivado de cicloalcano contendo de 3 a 7, preferencialmente de 3 a 6 (“cicloalquila C3-C6”) átomos de carbono. Exemplos ilustrativos de grupos cicloalquila incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila etc.
[0021] O termo “alcóxila C1-C6” designa um grupo alquila, conforme definido acima, que tem entre 1 e 6 átomos de carbono, preferencialmente entre 1 e 3 átomos de carbono (“alcóxila C1-C3”), ligado ao restante da molécula por meio de oxigênio. Exemplos de alcóxi incluem metóxi, etóxi, isopropóxi, tercbutóxi e similares.
[0022] O termo “alquilenodióxi C2-C3” designa um grupo bivalente representado por -O-R-O-, em que R é um grupo alquileno que tem dois ou três átomos de carbono. Esses átomos de carbono podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais grupos alquila C1-C6. Exemplos de grupos alquilenodióxi C2-C3 incluem -O-CH2-CH2-O-, -O-CH(CH3)-CH(CH3)-O-,-O-C(CH3)2- CH(CH3)-O-, -O-C(CH3)2-C(CH3)2-O-, -O-CH2-CH2-CH2-O-, -O-CH2-C(CH3)2-CH2-O- e -O-C(CH3)2-CH2-C(CH3)2-O-.
[0023] O termo “arila C6-C10” se refere a um grupo aromático que tem entre 6 e 10, preferencialmente 6 ou 10 átomos de carbono, que compreende 1 ou 2 núcleos aromáticos fundidos um ao outro. Exemplos ilustrativos de grupos arila incluem fenila, naftila, indenila, fenantrila etc. Preferencialmente, é fenila.
[0024] O termo “halogênio” se refere a bromo, cloro, iodo ou flúor.
[0025] O termo “heterociclila” se refere a um sistema monocíclico ou bicíclico saturado ou parcialmente insaturado contendo de 3 a 10, preferencialmente 5 a 7, átomos em anel contendo um ou mais, especificamente um, dois, três ou quatro heteroátomos em anel independentemente selecionados a partir de N, O e S, e os átomos em anel remanescentes sendo carbono.
[0026] O termo “heteroarila” se refere a um sistema aromático monocíclico ou bicíclico contendo de 3 a 10, preferencialmente, 5 a 7, átomos em anel contendo um ou mais, especificamente um, dois, três ou quatro heteroátomos em anel selecionados, de maneira independente, a partir de O, N e S, e os átomos em anel remanescentes sendo carbono.
[0027] O termo “grupo protetor de hidroxila” (HPG) se refere a um grupo que bloqueia a função de OH para reações subsequentes que pode ser removido sob condições controladas. Os grupos protetores de hidroxila são bem conhecidos no estado da técnica. Exemplos ilustrativos de grupos protetores de hidroxila foram descritos por Green TW et al. em “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3ª Edição (1999), Ed. John Wiley & Sons. Praticamente qualquer grupo protetor de hidroxila pode ser utilizado para colocar a invenção em prática. Exemplos ilustrativos não limitantes de HPGs incluem: - éteres silílicos [-Si(R)(R’)(R”)]. R, R’ e R” podem ser independentemente selecionados a partir de alquila C1-C6, cicloalquila C3-C7c, arila C6-C10, alcóxi C1-C6 e halogênio. Exemplos de éteres silílicos incluem éter de trimetilsililo, éter de trietilsililo, éter de terc-butildimetilsililo, éter de terc-butildifenilsililo, éter de tri- isopropilsililo, éter de dietilisopropilsililo, éter de hexildimetilsililo, éter de trifenilsililo, éter de di-terc-butilmetilsililo; - éteres [-R], incluindo éteres alcóxi e arilóxi metílicos [-CH2-OR]. R podem ser selecionados a partir de alquila C1-C6, arila C6-C10 e alquila (C1-C6)aril(C6-C10). Exemplos de éteres incluem éter metílico, éter terc-butílico, éter benzílico, éter p-metóxibenzílico, éter 3,4-dimetóxibenzílico, éter tritílico, éter alílico, éter metóximetílico, éter 2-metóxietóximetílico, éter benzilóximetílico, éter p- metóxibenzilóximetílico, éter 2-(trimetilsilil)etóximetílico; tetrahidropiranil e éteres relacionados. - ésteres [-COR]. R podem ser selecionados a partir de alquila C1-C6, arila C6- C10 e alquila (C1-C6)aril(C6-C10). Exemplos de ésteres incluem éster de acetato, éster de benzoato, éster de pivalato, éster de metóxiacetato, éster de cloroacetato, éster de levulinato; e - carbonatos [-COOR]. R podem ser selecionados a partir de alquila C1-C6, arila C6-C10 e alquila (C1-C6)aril(C6-C10). Exemplos de carbonatos incluem carbonato de benzila, carbonato de p-nitrobenzila, carbonato de terc-butila, carbonato de 2,2,2-tricloroetila, carbonato de 2-(trimetilsilil)etila, carbonato de alila.
[0028] Conforme entendido nesta área técnica, pode haver um certo grau de substituição nos radicais supracitados. Portanto, pode haver substituição em qualquer um dentre os grupos da presente invenção. Os grupos anteriores podem ser substituídos em uma ou mais posições disponíveis por um ou mais substituintes. Os referidos substituintes incluem, por exemplo e no sentido não limitante, aquila C1-6, cicloalquila C3-7, arila C6-C10, heterociclila de 3 a 10 membros, heteroarila de 3 a 10 membros, halogênio, -CN, NO2, CF3, -N(Ra)(Rb), - ORc, -SRd, -C(O)Re, -C(O)ORf, -C(O)N(Rg)(Rh), -OC(O)Ri; em que Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rhe Ri, são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila C1-C6, arila C6-C10, heterociclila de 3 a 10 membros, heteroarila de 3 a 10 membros e trifluorometila.
[0029] A invenção também fornece “sais” dos compostos descritos na presente invenção. A título de ilustração, os referidos sais podem ser sais de adição de ácido, sais de adição de base ou sais metálicos, e podem ser sintetizados a partir dos compostos parentais contendo uma porção química básica ou ácida por meio de processos químicos convencionais conhecidos pelos técnicos no assunto. Tais sais são geralmente preparados, por exemplo, reagindo-se as formas livres de ácido ou base dos referidos compostos com uma quantidade estequiométrica da base ou ácido adequado em água ou em um solvente orgânico ou em uma mistura dos dois. Os meios não aquosos, tais como éter, acetato de etila, etanol, acetona, isopropanol ou acetonitrila são geralmente preferenciais. Exemplos ilustrativos de sais de adição de ácido incluem sais de adição de ácido inorgânico tais como, por exemplo, cloridrato, bromidrato, hidroiodeto, sulfato, nitrato, fosfato etc., sais de adição de ácido orgânico, tais como, por exemplo, acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartarato, malato, mandelato, metanossulfonato, p- toluenossulfonato, canfossulfonato etc. Exemplos ilustrativos de sais de adição de base incluem sais de base inorgânica, tais como, por exemplo, sais de amônio e sais de base orgânica, tais como, por exemplo, etilenodiamina, etanolamina, N,N-dialquilenetanolamina, trietanolamina, glutamina, sais básicos de aminoácido etc. Exemplos ilustrativos de sais metálicos incluem, por exemplo, sais de sódio, potássio, cálcio, magnésio, alumínio e lítio.
[0030] O termo “solvato”, de acordo com esta invenção, deve ser entendido como significando qualquer forma do composto que tem outra molécula (mais provavelmente um solvente polar) ligada ao mesmo por meio de ligação não covalente. Exemplos de solvato incluem hidratos e alcoolatos, por exemplo, metanolatos. Os métodos de solvatação são geralmente conhecidos no estado da técnica.
[0031] O termo “solvente orgânico” inclui, por exemplo, éteres cíclicos e acíclicos (por exemplo, Et2O, iPr2O, tBu2O, MeOtBu, 1,4-dioxano, 1,3-dioxolano, 1,2-dimetóxietano (DME), tetrahidrofurano (THF), metiltetrahidrofurano), solventes de hidrocarbonetos (por exemplo, pentano, hexano, heptano), solventes halogenados (por exemplo, diclorometano, dicloroetano, clorofórmio), solventes aromáticos (por exemplo, tolueno, xileno), ésteres (por exemplo, EtOAc, BuOAc), cetonas (por exemplo, acetona, metiletil cetona, ciclohexanona), nitrilas (por exemplo, acetonitrila), amidas (por exemplo, DMF, DMA, NMP), álcoois (por exemplo, metanol, etanol, propanol, i-propanol, t- butanol), sulfóxidos (DMSO) e misturas dos mesmos.
[0032] Em um aspecto, a invenção é direcionada a um processo para preparar Voxelotor, ou um sal ou solvato do mesmo, que compreende: (a) reagir um composto de fórmula (I):
OH O OR3 (I) ou um sal ou solvato do mesmo, em que R3 representa hidrogênio ou um grupo protetor de hidroxila, com um composto de fórmula (II):
X (II) ou um sal ou solvato do mesmo, em que X é selecionado a partir de OH, Cl, Br, I, OTf, OTs e OMs, e Y é selecionado a partir de Cl, Br, I, OTf e OMs; para obter um composto de fórmula (III):
O O OR3 (III) ou um sal ou solvato do mesmo; (b) reagir um composto de fórmula (III), ou um sal ou solvato do mesmo, com um composto de fórmula (IV): R2
B R2
N N (IV) ou um sal ou solvato do mesmo, em que cada R2 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em OH, alquila C1-6, cicloalquila C3-7, alcóxila C1-6, ou os mesmos formam juntos um grupo alquilenodióxi C2-3 opcionalmente substituído por alquila C1-6, ou um grupo benzildióxi opcionalmente substituído por alquila C1-6, ou o grupo -B(R2)2 é -BF3K, para fornecer um composto de fórmula (V):
N N O O OR3 (V) ou um sal ou solvato do mesmo; e (c) se R3 no composto de fórmula (V) ou um sal ou solvato do mesmo for um grupo protetor de hidroxila, clivar o grupo protetor de hidroxila para fornecer Voxelotor ou um sal ou solvato do mesmo.
[0033] Em uma modalidade, R3 é um grupo protetor de hidroxila, tal como um éter, um éter silílico, um éster ou um carbonato.
[0034] Em uma modalidade, X é selecionado a partir de Cl e OH.
[0035] Em outra modalidade, Y é Cl.
[0036] Em uma modalidade preferencial, Y é Cl e X é selecionado a partir de Cl e OH; ou Y é Cl e X é Cl. Mais preferencialmente, X é Cl e Y é Cl.
[0037] Em uma modalidade preferencial da invenção, cada R2 no composto de fórmula (VIII) é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em OH, alcóxila C1-6, ou os mesmos formam juntos um grupo alquilenodióxi C2-3 opcionalmente substituído por alquila C1-6. Mais preferencialmente, cada R2 é OH.
[0038] Em uma modalidade particular, R3 no composto de fórmula (I) é um grupo de fórmula -CH2-O-R1, em que R1 é um grupo alquila C1-6. Preferencialmente, R1 é Me ou Et. Mais preferencialmente, R1 é Me.
[0039] Em uma modalidade, o composto de fórmula (I), em que R 3 é um grupo de fórmula -CH2-O-R1, ou um sal ou solvato do mesmo, é obtido por um processo que compreende:
(a) reagir 1,3-benzenodiol:
OH com um composto de fórmula R1-O-CH2-haleto, em que R1 é um grupo alquila C1-6, gerado in situ reagindo-se um composto de fórmula R1-O-CH2-O-R1 com uma fonte de haleto; para obter um composto de fórmula (VI): R1O CH2 O O CH2 OR1 (VI) (b) formilar um composto de fórmula (VI), para obter um composto de fórmula (VII) R1O CH2 O O O CH2 OR1 (VII) e (c) clivar um grupo éter alcóximetílico no composto de fórmula (VII), para obter um composto de fórmula (I), ou um sal ou solvato do mesmo, em que R3 é um grupo de fórmula -CH2-O-R1
OH O O CH2 OR1
[0040] As modalidades particulares e preferenciais para as reações mencionadas acima são conforme revelado abaixo. REAÇÃO DE UM COMPOSTO DE FÓRMULA (I) COM UM COMPOSTO DE FÓRMULA (II)
[0041] O composto de fórmula (V), ou um sal ou solvato do mesmo, é obtido reagindo-se um composto de fórmula (I), ou um sal ou solvato do mesmo, com um composto de fórmula (II), ou um sal ou solvato do mesmo.
[0042] Essa reação pode ser realizada sob condições de reação de alquilação ou sob condições de reação de Mitsunobu. Preferencialmente, é realizada sob condições de reação de alquilação. (i) REAÇÃO DE ALQUILAÇÃO
[0043] Em uma modalidade preferencial, X no composto de fórmula (II), ou um sal ou solvato do mesmo, é selecionado a partir de Cl, Br, I, OTf, OTs e OMS e a reação com o composto de fórmula (I), ou um sal ou solvato do mesmo, é desempenhada sob condições de reação de alquilação.
[0044] Preferencialmente, a reação é realizada na presença de uma base e um solvente orgânico. As bases adequadas incluem, por exemplo, carbonatos, bicarbonatos, fosfatos, alcóxidos C1-6, hidróxidos e hidretos alcalinos e de metal alcalinoterroso; preferencialmente, carbonatos e hidretos alcalinos, tais como Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3 ou NaH. Os solventes orgânicos adequados incluem, por exemplo, DMF, DMSO, NMP, acetonitrila, acetona, metiletil cetona, THF, CH2Cl2, EtOAc, BuOAc.
[0045] Em uma modalidade, a reação é realizada na presença de uma base inorgânica, tal como, por exemplo, carbonatos, bicarbonatos, fosfatos, alcóxidos C1-6, hidróxidos e hidretos alcalinos e de metal alcalinoterroso; preferencialmente, carbonatos e hidretos alcalinos, tais como Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3 ou NaH.
[0046] Em uma modalidade particular, a reação é realizada na presença de uma base inorgânica e um solvente orgânico selecionado a partir de um éter (por exemplo, Et2O, iPr2O, tBu2O, MeOtBu, 1,4-dioxano, 1,3-dioxolano, 1,2- dimetóxietano (DME), tetrahidrofurano (THF), metiltetrahidrofurano), um solvente halogenado (por exemplo, diclorometano, dicloroetano, clorofórmio),
um éster (por exemplo, EtOAc, BuOAc), uma cetona (por exemplo, acetona, metiletilcetona, ciclohexanona), uma nitrila (por exemplo, acetonitrila), um amida (por exemplo, DMF, DMA, NMP), um sulfóxido (DMSO) e misturas dos mesmos.
[0047] Em uma modalidade particular, a reação é realizada na presença de uma base inorgânica, tal como Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3 ou NaH, e DMF.
[0048] A base é tipicamente utilizada em uma quantidade na faixa de 1,0 e 8,0 equivalentes para cada equivalente de composto de fórmula (V), preferencialmente de 1,5 a 5,0 equivalentes.
[0049] Em uma modalidade, a reação é desempenhada a uma temperatura entre 0 °C e 150 °C, preferencialmente entre 30 °C e 120 °C, mais preferencialmente entre 40 °C e 90 °C. (ii) REAÇÃO DE MITSUNOBU
[0050] Em outra modalidade, X no composto de fórmula (II), ou um sal ou solvato do mesmo, é OH e a reação com o composto de fórmula (I), ou um sal ou solvato do mesmo, é desempenhada sob condições de reação de Mitsunobu.
[0051] Em uma modalidade, a reação é desempenhada na presença de um primeiro reagente selecionado a partir do grupo que consiste em trifenilfosfina, tributilfosfina e trimetilfosfina, e um segundo reagente selecionado a partir do grupo que consiste em azodicarboxilato de diisopropila (DIAD), azodicarboxilato de di-terc-butila (DBAD), azodicarboxilato de dietila (DEAD), azodicarboxilato di- p-clorobenzila (DCAD), 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (ADDP), N,N,N',N'- tetraisopropilazodicarboxamida (TIPA), N,N,N',N'-tetrametilazodicarboxamida (TMAD) e 4,7-dimetil-3,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,4,7-tetrazocin-3,8-diona (DHTD). Preferencialmente, na presença de trifenilfosfina e DIAD ou DEAD.
[0052] Preferencialmente, a reação é desempenhada em um solvente orgânico, tal como THF ou tolueno. A mesma pode ser realizada, por exemplo, a uma temperatura entre -30 °C e 70 °C, preferencialmente, entre 0 e 50 °C. REAÇÃO DE UM COMPOSTO DE FÓRMULA (III) COM UM COMPOSTO DE FÓRMULA (IV) - REAÇÃO DE SUZUKI
[0053] Preferencialmente, a reação é realizada na presença de uma base e um catalisador de paládio.
[0054] As bases adequadas incluem, por exemplo, carbonatos, bicarbonatos, fosfatos, acetatos, alcóxidos, hidróxidos e haletos alcalinos e de metal alcalinoterroso; preferencialmente carbonatos, bicarbonatos e fosfatos alcalinos, tais como Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3, NaHCO3, Na3PO4 or K3PO4.
[0055] Em uma modalidade preferencial, a base é uma base inorgânica, tal como carbonato, bicarbonato ou fosfato alcalino ou de metal alcalinoterroso; preferencialmente, carbonatos, bicarbonatos e fosfatos alcalinos, tais como Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3, NaHCO3, Na3PO4 or K3PO4, que podem ser utilizados em qualquer uma de suas formas, incluindo moído em forma de pó. Mais preferencialmente a base é NaHCO3 or Na2CO3, ainda mais preferencialmente a base é NaHCO3.
[0056] A base é tipicamente utilizada em uma quantidade na faixa de 1,0 e 8,0 equivalentes para cada equivalente de composto de fórmula (III), preferencialmente, de 1,5 a 5,0 equivalentes.
[0057] Os catalisadores de paládio adequados incluem, catalisadores de Pd(0) e catalisadores de Pd(ll) que são reduzidos in situ a Pd(0). Em uma modalidade, o catalisador de paládio é selecionado a partir de Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3, Pd(OAc)2, Pd(PtBu3)2, Pd(PCy3)2, Pd(PPh3)2Cl2, Pd(P(o-tol)3)2Cl2, Pd(PCy3)2Cl2, Pd(PtBu2Ph)2Cl2, Pd(PtBuCy2)2Cl2, Pd(PtBu2nBu)2Cl2, Pd(amphos)Cl2 (amphos= di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina), Pd(dppe)2CI2(dppe= (1,2- bis(difenilfofino)etano), Pd(dppp)2CI2(dppp= (1,2-bis(difenilfofino)propano), Pd(dppb)2CI2(dppb= (1,2-bis(difenilfofino)butano), Pd(dppf)CI2(dppf= 1,T-
bis(difenilfosfino)ferroceno), Pd(dtbpf)CI2(dtbpf= 1,T-bis(di-terc- butilfosfino)ferroceno), Pd(dcypp)CI2(dcypp= bis(diciclohexilfosfino)propano), [PdBr(PtBu3)]2, Pd/C com PPh3, Pd(PhCN)2CI2, Pd(CH3CN)2CI2, e solvatos dos mesmos.
[0058] Em uma modalidade preferencial, o catalisador de paládio é selecionado a partir de Pd(PPh3)2CI2, Pd(amphos)CI2, Pd(PCy3)2CI2 e Pd(PCy3)2. Mais preferencialmente, é selecionado a partir de Pd(PPh3)2CI2 e Pd(amphos)CI2. Ainda mais preferencialmente, é Pd(amphos)CI2.
[0059] Tipicamente, a quantidade do catalisador de Pd é de 0,01% mol a 20% mol, tal como de 0,1% mol a 10% mol.
[0060] Os inventores constataram que a reação Suzuki pode ser realizada utilizando quantidades muito baixas do catalisador de Pd, especialmente para catalisadores de Pd preferenciais definidos acima. Em uma modalidade, o catalisador de Pd é utilizado em uma quantidade entre 0,01 a 15% em peso com base no peso do composto de fórmula (III). Em uma modalidade, é utilizado em uma quantidade de 0,1 a 10% em peso, ou de 0,1 a 5% em peso, com base no peso do composto de fórmula (III).
[0061] Adicionalmente, em uma modalidade particular, a reação prossegue na presença de água, um solvente orgânico ou misturas dos mesmos.
[0062] De acordo com uma modalidade particular, essa reação é realizada na presença de um solvente orgânico ou mistura de solventes, por exemplo, um éter (por exemplo, THF, 2-metiltetrahidrofurano, DME, dioxano, 1,3-dioxolano), uma nitrila (por exemplo, acetonitrila), um álcool (por exemplo, metanol, etanol, propanol, i-propanol, t-butanol), um solvente aromático (por exemplo, tolueno, xileno) ou misturas dos mesmos e, opcionalmente, na presença de água.
[0063] Em uma modalidade preferencial, a reação é realizada na presença de água e um éter (por exemplo, THF, 2-metiltetrahidrofurano, DME, dioxano,
1,3-dioxolano), uma nitrila (por exemplo, acetonitrila) ou um álcool (por exemplo, metanol, etanol, propanol, i-propanol, t-butanol).
[0064] Mais preferencialmente, na presença de água e dioxano ou na presença de água e acetonitrila ou na presença de água e i-propanol. Em uma modalidade, a razão entre solvente orgânico e água está na faixa de 20:1 a 1:5, preferencialmente de 10:1 a 1:1.
[0065] Em uma modalidade particular, a reação é realizada utilizando NaHCO3 ou Na2CO3 como a base, preferencialmente NaHCO3, e na presença de um solvente orgânico e água.
[0066] Em uma modalidade particular, a reação é realizada utilizando NaHCO3 ou Na2CO3 como a base, preferencialmente NaHCO3, e na presença de água e um éter (por exemplo, THF, 2-metiltetrahidrofurano, DME, dioxano, 1,3- dioxolano), uma nitrila (por exemplo, acetonitrila) ou um álcool (por exemplo, metanol, etanol, propanol, i-propanol, t-butanol).
[0067] Em uma modalidade particular, a reação é realizada utilizando NaHCO3 ou Na2CO3 como a base, preferencialmente NaHCO3, um catalisador de Pd selecionado a partir de Pd(PPh3)2Cl2, Pd(amphos)Cl2, Pd(PCy3)2Cl2 e Pd(PCy3)2, e na presença de um solvente orgânico e água.
[0068] Em uma modalidade particular, a reação é realizada utilizando NaHCO3 ou Na2CO3 como a base, preferencialmente NaHCO3, um catalisador de Pd selecionado a partir de Pd(PPh3)2Cl2, Pd(amphos)Cl2, Pd(PCy3)2Cl2 e Pd(PCy3)2, e na presença de água e um éter (por exemplo, THF, 2-metiltetrahidrofurano, DME, dioxano, 1,3-dioxolano), uma nitrila (por exemplo, acetonitrila) ou um álcool (por exemplo, metanol, etanol, propanol, i-propanol, t-butanol).
[0069] Em uma modalidade preferencial, a reação é realizada utilizando NaHCO3 ou Na2CO3 como a base, preferencialmente, NaHCO3, um catalisador de Pd selecionado a partir de Pd(PPhi3)2Cl2, Pd(amphos)Cl2, Pd(PCy3)2Cl2 e Pd(PCy3)2 e na presença de água e um éter (por exemplo, THF, 2-metiltetrahidrofurano, DME, dioxano, 1,3-dioxolano), preferencialmente água e dioxano.
[0070] Em uma modalidade adicional, a reação é realizada na presença de NaHCO3, Pd(PPh3)2Cl2 e uma mistura de água e dioxano.
[0071] Em uma modalidade adicional, a reação é realizada na presença de NaHCO3, Pd(PPh3)2Cl2 e uma mistura de água e acetonitrila.
[0072] Em uma modalidade adicional, a reação é realizada na presença de NaHCO3, Pd(amphos)Cl2 e uma mistura de água e THF.
[0073] Em uma modalidade adicional, a reação é realizada na presença de NaHCO3, Pd(amphos)Cl2 e uma mistura de água e dioxano.
[0074] Em uma modalidade adicional, a reação é realizada na presença de Na2CO3, Pd(PCy3)2 e uma mistura de água e i-propanol.
[0075] Em uma modalidade, a reação é realizada na presença de NaHCO3, Pd(PPh3)2Cl2, água e um éter, preferencialmente dioxano.
[0076] A reação pode ser realizada sob aquecimento, por exemplo, a uma temperatura compreendida entre 40 °C e 130 °C, preferencialmente entre 60 °C e 110 °C.
[0077] O composto de fórmula (IV) é tipicamente utilizado em uma quantidade na faixa de 1,0 e 3,0 equivalentes para cada equivalente de composto de fórmula (III), preferencialmente, de 1,0 a 2,0 equivalentes.
[0078] Em uma modalidade particular, cada R2 no composto de fórmula (IV) é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em OH, alcóxila C1-6, ou os mesmos formam juntos, um grupo alquilenodióxi C2-3 opcionalmente substituído por alquila C1-6. Preferencialmente, cada R2 no composto de fórmula (VIII) é OH, metóxi, etóxi, i-propóxi ou formam junto, um grupo etilendióxi, tetrametiletilenodióxi, propilenodióxi, dimetilpropilenodióxi, trimetilpropilenodióxi ou tetrametilpropilenodióxi. Em uma modalidade, cada R2 é OH.
[0079] Em uma modalidade preferencial, os grupos R2 no composto de fórmula (IV) formam juntos um grupo alquilenodióxi C2-3 opcionalmente substituído por alquila C1-6, tal como um grupo etilenodióxi, tetrametiletilenodióxi, propilenodióxi, dimetilpropilenodióxi, trimetilpropilenodióxi ou tetrametilpropilenodióxi. Preferencialmente, eles formam um grupo tetrametiletilenodióxi.
[0080] Em uma modalidade preferencial, o catalisador de Pd é Pd(amphos)Cl2 e os grupos R2 no composto de fórmula (IV) formam juntos um grupo alquilenodióxi C2-3, preferencialmente um grupo tetrametiletilenodióxi.
[0081] Em uma modalidade adicional preferencial, a reação é realizada na presença de NaHCO3, Pd(amphos)Cl2, uma mistura de água e um éter (preferencialmente, THF ou dioxano) e um composto de fórmula (IV) em que os grupos R2 formam juntos um grupo alquilenodióxi C2-3, preferencialmente um grupo tetrametiletilenodióxi.
[0082] Em uma modalidade preferencial, Y no composto de fórmula (III) é Cl.
[0083] A conversão do composto de fórmula (V) em que R 3 é um grupo protetor de hidroxila, em Voxelotor pode ser desempenhada conforme revelado no estado da técnica (por exemplo, WO 2015/031285, ACS Medicinal Chemistry Letters 2017, 8(3), 321 a 326).
[0084] Adicionalmente, a desproteção dos grupos hidroxila nos compostos da invenção pode ser desempenhada por métodos convencionais conhecidos pelo técnico no assunto (por exemplo, Green TW et al. em “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3ª Edição (1999), Ed. John Wiley & Sons (ISBN 0-471-16019- 9)).
[0085] Por exemplo, compostos em que OR3 representa um éster (R3=COR) ou um carbonato (R3=COOR) podem ser facilmente desprotegidos por hidrólise em meios básicos ou ácidos de acordo com procedimentos bem estabelecidos do estado da técnica.
[0086] Os compostos em que OR3 representa um éter silílico (R3=Si(R)(R’)(R’’) podem ser desprotegidos por meio da utilização de reagentes de fluoreto, tais como sais de fluoreto ou HF, meios ácidos, meios oxidantes etc.
[0087] Os compostos em que OR3 representa um éter (R3=R, CH2OR) podem ser facilmente desprotegidos por meio de hidrólise em meios ácidos (por exemplo, para éteres metílicos (R3=CH2OR)), hidrogenação (por exemplo, para éteres benzílicos), oxidação (por exemplo, para éteres arilícos) etc.
[0088] Em uma modalidade particular, OR3 é um éter alcóximetílico C1-6 (R3=CH2O(alquila C1-6)). Preferencialmente, esse grupo protetor de hidroxila é clivado por hidrólise ácida, por exemplo, por meio de tratamento com um ácido, tal como HCI, H2SO4, HBr, HF, HNO3, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanossulfônico, ácido trifluorometanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico.
[0089] Essa reação pode ser realizada na presença de um solvente orgânico, água ou misturas dos mesmos.
[0090] Em uma modalidade, essa reação pode ser realizada a uma temperatura entre -20 °C e 120 °C. Preferencialmente, entre 0 °C e 100 °C. CONVERSÃO DE 1,3-BENZENODIOL EM UM COMPOSTO DE FÓRMULA (VI)
[0091] Em uma modalidade, o composto de fórmula (VI) é obtido reagindo- se 1,3-benzenodiol (resorcinol) com um composto de fórmula R 1-O-CH2-haleto, em que R1 é um grupo alquila C1-6, gerado in situ reagindo-se um composto de fórmula R1-O-CH2-O-R1 com uma fonte de haleto.
[0092] Desse modo, visto que o composto R1-O-CH2-haleto (por exemplo, MOM-CI) é gerado in situ, sua manipulação direta é evitada. Isso é vantajoso em relação a métodos do estado da técnica em que MOM-CI, que é carcinogênico, é diretamente utilizado como agente protetor de hidroxila.
[0093] Em uma modalidade, a reação de um composto de fórmula R 1-O- CH2-O-R1 em que R1 é um grupo alquila C1-6 com uma fonte de haleto é realizada na presença de um ácido de Lewis e, opcionalmente, um solvente orgânico
[0094] As fontes de haleto adequadas incluem haletos de acila, (COCI) 2 e SOCI2. Em uma modalidade, a fonte de haleto é selecionada a partir de (alquila C1-6)COCI, (arila C6-10)COCI, (alquila C1-6)COBr, (arila C6-10 aril)COBr, (COCI)2 e SOCI2. Em uma modalidade particular, a fonte de haleto é selecionada a partir de AcCI, AcBr, (COCI)2 e SOCI2. Em uma modalidade, é AcCI.
[0095] Preferencialmente, a fonte de haleto é uma fonte de cloreto ou brometo; mais preferencialmente uma fonte de cloreto.
[0096] Em uma modalidade, a fonte de haleto é utilizada em uma quantidade de 1,0 a 3,0 equivalentes com base no composto de fórmula R 1-O- CH2-O-R1; preferencialmente, de 1,0 a 2,0 equivalentes.
[0097] Os ácidos de Lewis adequados incluem, por exemplo, ZnBr2, Zn(OTf)2, Znl2, ZnCl2 e Zn(OAc)2. Em uma modalidade, o ácido de Lewis é ZnBr2.
[0098] Em uma modalidade, o ácido de Lewis é utilizado em uma quantidade de 0,0001 a 20,0% em peso com base no composto de fórmula R 1- O-CH2-O-R1; preferencialmente de 0,01 a 10,0% em peso.
[0099] Em uma modalidade, a reação pura é realizada (isto é, na ausência de um solvente inerte). Em outra modalidade, a reação é realizada na presença de um solvente orgânico, tal como um éter (por exemplo, Et2O, iPr2O, tBu2O, MeOtBu, 1,4-dioxano, 1,3-dioxolano, DME, THF, metiltetrahidrofurano), um solvente de hidrocarboneto (por exemplo, pentano, hexano, heptano), um solvente halogenado (por exemplo, diclorometano, dicloroetano, clorofórmio), um solvente aromático (por exemplo, tolueno, xileno), um éster (por exemplo,
EtOAc, BuOAc), uma nitrila (por exemplo, acetonitrila), uma amida (por exemplo, DMF, DMA, NMP), um sulfóxido (DMSO) e misturas dos mesmos.
[00100] Essa reação para geração in situ do composto R1-O-CH2-haleto pode ser realizada a uma temperatura entre 0 °C e 60 °C, preferencialmente entre 10 °C e 40°C.
[00101] Em uma modalidade, a reação é realizada na presença de AcCI e ZnBr2.
[00102] Preferencialmente, R1 é Me, e a fonte de haleto é uma fonte de cloreto, de modo que o composto gerado in situ seja MOM-CI.
[00103] Em uma modalidade particular, o composto de fórmula (VI) é obtido reagindo-se 1,3-benzenodiol (resorcinol) com o composto gerado in situ de fórmula R1-O-CH2-haleto, na presença de uma base e um solvente orgânico.
[00104] As bases adequadas incluem bases orgânicas (tais como piridina, trimetilamina, trietilamina, diisopropiletilamina, N-metil-2-pirrolidona) e bases inorgânicas (tais como carbonatos, bicarbonatos, fosfatos e hidretos alcalinos e de metal alcalinoterroso; preferencialmente, carbonatos e hidretos de metal alcalino, tais como Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3 ou NaH).
[00105] A reação pode ser realizada na presença de um solvente orgânico, tal como um éter (por exemplo, Et2O, iPr2O, tBu2O, MeOtBu, 1,4-dioxano, 1,3- dioxolano, DME, THF, metiltetrahidrofurano), um solvente halogenado (por exemplo, diclorometano, dicloroetano, clorofórmio), um éster (por exemplo EtOAc, BuOAc), uma cetona (por exemplo, acetona, metiletil cetona, ciclohexanona), uma nitrila (por exemplo, acetonitrila), uma amida (por exemplo, DMF, DMA, NMP), um sulfóxido (DMSO) e misturas dos mesmos.
[00106] Em uma modalidade, a base é utilizada em uma quantidade de 2 a 10 equivalentes com base no 1,3-benzenodiol; preferencialmente, de 2 a 6 equivalentes.
[00107] Em uma modalidade, o composto de fórmula R1-O-CH2-haleto é utilizado em uma quantidade de 2 a 10 equivalentes com base no 1,3- benzenodiol; preferencialmente, de 2 a 6 equivalentes.
[00108] A reação pode ser realizada a uma temperatura entre -20 °C e 100 °C; preferencialmente de 0 °C a 60 °C. FORMILAÇÃO DE UM COMPOSTO DE FÓRMULA (VI)
[00109] A formilação de um composto de fórmula (VI) para obter um composto de fórmula (VII) pode ser realizada conforme revelado no estado da técnica, por exemplo em WO 2013/102142, WO 2014/150276, WO 2015/031285 e ACS Medicinal Chemistry Letters 2017, 8(3), 321 a 326.
[00110] Em uma modalidade, o composto de fórmula (VII) é obtido reagindo-se um composto de fórmula (VI) com um agente formilante, tal como N,N-dialquilformamida, ácido fórmico, um éster de ácido fórmico (por exemplo, formiato de metila, formiato de etila), formilmorfolina, formilpiperidina ou formilpiperazina.
[00111] Em uma modalidade preferencial, o agente formilante é um N,N- dialquilformamida, tal como N,N-dimetilformamida ou N,N-dietilformamida; preferencialmente, é DMF.
[00112] Em uma modalidade, a reação de formilação é realizada na presença de uma base de lítio, tal como MeLi, nBuLi, sBuLi, tBuLi ou LDA.
[00113] Em uma modalidade preferencial, a reação de formilação é realizada na presença de uma base de lítio e um N,N-dialquilformamida, preferencialmente uma base de lítio e DMF.
[00114] A reação pode ser realizada na presença de um solvente orgânico, preferencialmente, um éter (por exemplo, Et2O, iPr2O, tBu2O, MeOtBu, 1,4- dioxano, 1,3-dioxolano, 1,2-dimetóxietano (DME), tetrahidrofurano (THF), metiltetrahidrofuran), mais preferencialmente THF.
[00115] A reação pode ser realizada a uma temperatura entre -78 °C e 50 °C, preferencialmente entre -78 °C e 30 °C.
[00116] Um composto de fórmula (I), ou um sal ou solvato do mesmo, em que R3 é um grupo de fórmula -CH2-O-R1
OH O O CH2 OR1 em que R1 é um grupo alquila C1-6, pode ser obtido a partir de um composto de fórmula (VII) por meio de clivagem de um grupo éter alcóximetílico.
[00117] Essa reação pode ser realizada conforme revelado no estado da técnica, por exemplo WO 2013/102142, WO 2014/150276, WO 2015/031285 e ACS Medicinal Chemistry Letters 2017, 8(3), 321 a 326.
[00118] Em uma modalidade particular, o grupo éter alcóximetílico é clivado por meio de hidrólise ácida, por exemplo, por meio de tratamento com um ácido, tal como HCI, H2SO4, HBr, HF, HNO3, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanossulfônico, ácido trifluorometanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico; preferencialmente HCI.
[00119] Em uma modalidade, o ácido é utilizado em uma quantidade entre 1,0 e 1,5 equivalentes, preferencialmente, entre 1,0 e 1,3, equivalentes com base no composto de fórmula (VII).
[00120] Essa reação pode ser realizada na presença de um solvente orgânico, água ou misturas dos mesmos. Preferencialmente, o solvente orgânico é um éter (por exemplo, Et2O, iPr2O, tBu2O, MeOtBu, 1,4-dioxano, 1,3-dioxolano, 1,2-dimetóxietano (DME), tetrahidrofurano (THF), metiltetrahidrofurano), mais preferencialmente THF.
[00121] Em uma modalidade, essa reação pode ser realizada a uma temperatura entre -20 °C e 120 °C; preferencialmente, entre 0 °C e 100 °C; mais preferencialmente, entre 0 °C e 50 °C.
[00122] Se necessário durante os processos da invenção, reações de proteção e/ou desproteção dos grupos hidroxila podem ser desempenhadas em qualquer estágio da síntese. O estágio mais adequado para a referida proteção e/ou desproteção pode ser prontamente determinado pelo técnico no assunto. COMPOSTOS DE FÓRMULA (III)
[00123] Os compostos de fórmula (III) são intermediários úteis para a preparação de Voxelotor.
[00124] Portanto, em outro aspecto, a invenção é direcionada a um composto de fórmula (III’):
O O OR3 (III’) ou um sal ou solvato do mesmo, em que Y é selecionado a partir de I, OTf e OMs, e R3 representa hidrogênio ou um grupo protetor de hidroxila.
[00125] Em uma modalidade preferencial, R3 é um grupo de fórmula R ou CH2-OR, em que R é selecionado a partir de alquila C1-C6, arila C6-C10 e alquila (C1- C6)aril(C6-C10). Exemplos de grupos OR3 incluem éter metílico, éter terc-butílico, éter benzílico, éter p-metóxibenzílico, éter 3,4-dimetóxibenzílico, éter tritílico, éter alílico, éter metóximetílico, éter 2-metóxietóximetílico, éter benzilóximetílico, éter p-metóxibenzilóximetílico, éter 2- (trimetilsilil)etóximetílico; tetrahidropiranil e éteres relacionados. Em uma modalidade particular, R3 é um grupo metóximetil (MOM).
OH OMOM OMOM OMOM 1 2 3 PREPARAÇÃO DE COMPOSTO 1
[00126] À um frasco de 25 ml a 10 °C contendo dimetóximetano (96,6 ml) e ZnBr2 (0,116 g) foi adicionado lentamente (0,5 h) cloreto de acetila (38,9 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2h, então uma mistura de resorcinol (15,0 g), DMF (225 ml) e K2CO3 (75,4 g) foi adicionada lentamente à temperatura ambiente. A mistura obtida foi aquecida a 60/65 °C e agitada até que a reação fosse concluída. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e o sólido obtido foi removido por filtração. Água (160 ml) foi adicionada à fase líquida. O solvente foi removido em um evaporador rotativo a 40 °C sob vácuo. A camada aquosa foi extraída com éter isopropílico (75 ml três vezes). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas para proporcionar um sólido que foi dissolvido com éter isopropílico (75 ml) e foi lavado com salmoura (30 ml duas vezes). A camada orgânica foi concentrada para proporcionar 12,2 g de um sólido de composto 1. PREPARAÇÃO DE COMPOSTO 2
[00127] Uma solução de THF (92,5 ml) e composto 1 (18,5 g) foi agitada a - 10 °C. Então, hexil lítio (52,7 ml, 2,3 M) foi lentamente adicionado e a solução agitada durante 30 minutos. DMF (9,4 ml) foi lentamente adicionada. Água (37 ml) foi adicionada. A mistura foi então agitada durante 1h à temperatura ambiente. A mistura foi extraída com cloreto de metileno (55 ml). A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de cloreto de sódio 25%. A camada orgânica foi concentrada para proporcionar um sólido de composto 2 (23,7 g). PREPARAÇÃO DE COMPOSTO 3
[00128] A uma solução de composto 2 (7,4 g) em THF (52,0 ml) foi lentamente adicionado HCI conc. (3,3 ml, 12 N). A solução foi agitada à temperatura ambiente até que a reação estivesse completa. A mistura foi adicionada a uma solução aquosa de NaCI 25% (37 ml). A mistura foi extraída com cloreto de metileno (37 ml duas vezes). A fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa de NaCI 25% e uma solução aquosa de NaHCO3 7% (17 ml). A camada orgânica foi concentrada para proporcionar um sólido de composto 3 (4,65 g).
N OH Cl N N
N N OMOM N N O O 3
O O Cl Cl HCl 7 4 OH 5 Cl
OMOM 6 N
OH PREPARAÇÃO DE COMPOSTO 5
[00129] SOCI2 (8,13 ml) foi adicionado à temperatura ambiente a (2- cloropiridin-3-il)metanol 4 (8 g) em DCM (80 ml). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente até o término da reação e concentrada até a secura. O sólido bruto foi suspenso em tolueno e concentrado até a secura. O processo foi repetido três vezes e seco sob vácuo para gerar um óleo, cloridrato de 2-cloro- 3-(clorometil)piridina 5 (11,25 g), que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. PREPARAÇÃO DE COMPOSTO 6
[00130] Uma mistura de composto 5 (1,5 g, 1,03 equiv), composto 3 (1,59 g) e K2CO3 (4,39 g, 4 equiv) em DMF (18 ml) foi aquecida a 60/65 °C e foi agitada até que a reação fosse concluída. A mistura foi resfriada e adicionada à água (100 ml) por gotejamento. O precipitado foi filtrado, lavado com água e seco sob alto vácuo para gerar o composto 6 (2,12 g, 86%) como um sólido.
[00131] RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) d 8,57 (d, 1H), 10,61 (s, 1H), 8,33 (t, 2H), 7,45 (t, 1H), 7,35 (dd, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 5,28 (s, 2H), 5,17 (s, 2H), 3,51 (s, 3H). RMN de C13 (100 MHz, CDCl3) 189,0, 160,7, 159,4, 148,7, 148,4, 137,4, 136,1 , 131,3, 123,2, 115,5, 108,1, 106,1, 94,9, 66,6, 56,7. PREPARAÇÃO DE COMPOSTO 7
[00132] À um frasco de 25 mL contendo ácido 1-isopropil-1H-pirazol-5- borônico (0,25 g) e 9 mL de dioxano foram adicionados composto 6 (0,5 g), água (2,75 ml), trans-dicloro bis(trifenilfosfina)paládio(ll) (0,1225 g) e bicarbonato de sódio (0,88 g). A mistura foi aquecida sob nitrogênio a 82 °C, e agitada até que a reação fosse concluída (quantidades extras de ácido 1-isopropil-1H-pirazol-5- borônico foram adicionadas). A mistura foi resfriada e dioxano e água foram adicionados. Parte do solvente foi removida em um rotaevaporador a 40 °C sob vácuo. A mistura foi extraída com EtOAc e a camada orgânica foi, então, lavada com água. Os filtrados combinados foram concentrados para proporcionar um óleo marrom-claro de composto 7 (0,56 g, 90%).
[00133] RMN de 1H (400 MHz; CDCl3) d 10,57 (s, 1H), 8,67 (dd, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,43 (dd, 1H), 7,37 (t, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,48 (d, 1H), 6,35 (d, 1H), 5,26 (s, 2H), 5,04 (s, 2H), 4,60 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 1,46 (d, 6H). RMN de C13 (100 MHz, CDCl3) 189,0, 160,4, 159,7, 149,1, 148,2, 138,3, 138,1, 136,5, 135,9, 132,0, 123,7, 115,6, 108,1, 106,9, 106,2, 105,8, 94,9, 67,3, 56,7, 50,9, 22,9.
[00134] A uma solução de composto 7 (2,5 g) em THF (18,75 ml), foi adicionado HCI conc. (2,75 ml). A solução foi agitada à temperatura ambiente até que a reação estivesse completa. A mistura foi adicionada a uma solução de NaHCO3 (2,0 g) em água (170 ml), e o precipitado resultante foi coletado por filtração e seco para gerar Voxelotor sólido bruto (2,16 g, 98%).
[00135] RMN de 1H (400 MHz; CDCl3) d 11,92 (s, 1H), 10,36 (s, 1H), 8,73 (dd, 1H) 7,96 (dd, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,40 (m, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,33 (d, 1H), 6,25 (d, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,65 (m, 1H), 1,46 (d, 6H). RMN de C13 (100 MHz, CDCl3) 193,8, 163,9, 160,9, 149,7, 149,2, 138,5, 138,4, 137,8, 136,9, 131,2, 123,5, 111,0, 110,9, 107,2, 102,0, 67,4, 50,9, 22,9.
Claims (15)
1. Um processo para preparar Voxelotor
N
N N O O
OH ou um sal ou solvato do mesmo, que compreende: (a) reagir um composto de fórmula (I)
OH O OR3 (I) ou um sal ou solvato do mesmo, em que R3 representa hidrogênio ou um grupo protetor de hidroxila, com um composto de fórmula (II)
N
Y
X (II) ou um sal ou solvato do mesmo, em que X é selecionado a partir de OH, Cl, Br, I, OTf, OTs e OMs, e Y é selecionado a partir de Cl, Br, I, OTf e OMs; para obter um composto de fórmula (III)
N
Y
O O OR3 (III)
ou um sal ou solvato do mesmo; (b) reagir um composto de fórmula (III), ou um sal ou solvato do mesmo, com um composto de fórmula (IV) R2
B R2
N N (IV) ou um sal ou solvato do mesmo, em que cada R2 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em OH, alquila C1-6, cicloalquila C3-7, alcóxila C1-6, ou os mesmos formam junto, um grupo alquilenodióxi C2-3 opcionalmente substituído por alquila C1-6, ou um grupo benzildióxi opcionalmente substituído por alquila C1-6, ou o grupo -B(R2)2 é -BF3K, para fornecer um composto de fórmula (V)
N
N N O O OR3 (V) ou um sal ou solvato do mesmo; e (c) se R3 no composto de fórmula (V), ou um sal ou solvato do mesmo, for um grupo protetor de hidroxila, clivar o grupo protetor de hidroxila para fornecer Voxelotor ou um sal ou solvato do mesmo.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que X no composto de fórmula (II), ou um sal ou solvato do mesmo, é selecionado a partir de Cl, Br, I, OTf, OTs e OMs e a etapa (a) é realizada sob condições de reação de alquilação.
3. Processo de acordo com a reivindicação 2, em que a etapa (a) é realizada na presença de uma base e um solvente polar orgânico.
4. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que X no composto de fórmula (II), ou um sal ou solvato do mesmo, é OH e a etapa (a) é realizada sob condições da reação de Mitsunobu.
5. Processo de acordo com a reivindicação 4, em que a etapa (a) é realizada na presença de um primeiro reagente selecionado a partir do grupo que consiste em trifenilfosfina, tributilfosfina e trimetilfosfina, e um segundo reagente selecionado a partir do grupo que consiste em azodicarboxilato de diisopropila (DIAD), azodicarboxilato de di-terc-butila (DBAD), azodicarboxilato de dietila (DEAD), azodicarboxilato de di-p-clorobenzila (DCAD), 1,1'- (azodicarbonil)dipiperidina (ADDP), N,N,N',N'-tetraisopropilazodicarboxamida (TIPA), N,N,N',N'-tetrametilazodicarboxamida (TMAD) e 4,7-dimetil-3,4,5,6,7,8- hexahidro-1,2,4,7-tetrazocin-3,8-diona (DHTD).
6. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que a etapa (b) é realizada na presença de uma base e um catalisador de paládio.
7. Processo de acordo com a reivindicação 6, em que a base é selecionada a partir de carbonatos, bicarbonatos, fosfatos, acetatos, alcóxidos e hidróxidos alcalinos e de metais alcalinos terrosos.
8. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 ou 7, em que o catalisador de paládio é selecionado a partir de Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3, Pd(OAc)2, Pd(PtBu3)2, Pd(PCy3)2, Pd(PPh3)2Cl2, Pd(P(o-tol)3)2Cl2, Pd(PCy3)2Cl2, Pd(PtBu2Ph)2Cl2, Pd(PtBuCy2)2Cl2, Pd(PtBu2nBu2)2Cl2, Pd(dppe)2Cl2, Pd(dppp)2Cl2, Pd(dppb)2Cl2, Pd(dppf)Cl2, Pd(dtbpf)Cl2, Pd(dcypp)Cl2, [PdBr(PtBu3)]2, Pd(PhCN)2Cl2, Pd(CH3CN)2Cl2 ou um solvato dos mesmos.
9. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, em que a etapa (b) é realizada na presença de NaHCO3 ou Na2CO3, um catalisador selecionado a partir de Pd(PPh3)2Cl2, Pd(amphos)CI2, Pd(PCy3)2Cl2 e Pd(PCy3)2 e uma mistura de água e um solvente orgânico.
10. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, em que cada R2 no composto de fórmula (IV) é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em OH, alcóxila C1-6, ou os mesmos formam junto, um grupo alquilenodióxi C2-3 opcionalmente substituído por alquila C1-6 ou um grupo benzildióxi opcionalmente substituído por alquila C1-6.
11. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, em que R3 no composto de fórmula (I) é um grupo de fórmula -CH2-O-R1 em que R1 é um grupo alquila C1-6.
12. Processo de acordo com a reivindicação 11, em que o composto de fórmula (I), ou um sal ou solvato do mesmo, é obtido por meio de um processo que compreende: (a) reagir 1,3-benzenodiol
OH
OH com um composto de fórmula R1-O-CH2-haleto, em que R1 é um grupo alquila C1-6, gerado in situ reagindo um composto de fórmula R1-O-CH2-O-R1 com uma fonte de haleto; para obter um composto de fórmula (VI) R1O CH2 O O CH2 OR1 (VI) (b) formilar um composto de fórmula (VI), para obter um composto de fórmula (VII) R1O CH2 O O O CH2 OR1 (VII)
e (c) clivar um grupo éter alcóximetílico no composto de fórmula (VII), para obter um composto de fórmula (I), ou um sal ou solvato do mesmo, em que R3 é um grupo de fórmula -CH2-O-R1
OH O O CH2 OR1.
13. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, em que R3 é -CH2-O-CH3 (MOM).
14. Composto de fórmula (III’)
N
Y
O O OR3 (III’) ou um sal ou solvato do mesmo, em que Y é selecionado a partir de I, OTf e OMs, e R3 representa hidrogênio ou um grupo protetor de hidroxila.
15. Composto de acordo com a reivindicação 14, em que R 3 é selecionado a partir de H e um grupo de fórmula: - Si(R)(R’)(R”), em que R, R’ e R” são independentemente selecionados a partir de alquila C1-C6, cicloalquila C3-C7, arila C6-C10, alcóxi C1-C6 e halogênio; - R, em que R é selecionado a partir de alquila C1-C6, arila C6-C10 e alquila (C1-C6)arila(C6-C10); - CH2-OR, em que R é selecionado a partir de alquila C1-C6, arila C6-C10 e alquila (C1-C6)arila(C6-C10); - COR, em que R é selecionado a partir de alquila C1-C6, arila C6-C10 e alquila
(C1-C6)arila(C6-C10); ou - COOR, em que R é selecionado a partir de alquila C1-C6, arila C6-C10 e alquila (C1-C6)arila(C6-C10).
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP18382987 | 2018-12-21 | ||
| EP18382987.8 | 2018-12-21 | ||
| PCT/EP2019/086635 WO2020127945A1 (en) | 2018-12-21 | 2019-12-20 | Process and intermediates for the synthesis of voxelotor |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BR112021012312A2 true BR112021012312A2 (pt) | 2021-09-08 |
Family
ID=65010516
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BR112021012312-1A BR112021012312A2 (pt) | 2018-12-21 | 2019-12-20 | Processo para preparar voxelotor e composto |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20220056008A1 (pt) |
| EP (1) | EP3898608A1 (pt) |
| CN (1) | CN113272290A (pt) |
| BR (1) | BR112021012312A2 (pt) |
| WO (1) | WO2020127945A1 (pt) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT202000025135A1 (it) * | 2020-10-23 | 2022-04-23 | Dipharma Francis Srl | Procedimento per la preparazione di un farmaco per il trattamento dell’anemia falciforme |
| WO2021224280A1 (en) * | 2020-05-05 | 2021-11-11 | Dipharma Francis S.R.L. | Synthesis of a sickle cell disease agent and intermediates thereof |
| CN114685318B (zh) * | 2020-12-30 | 2024-03-29 | 苏州络森生物科技有限公司 | 一种n-(羧甲基氨基羰基)-4,4′-双(二甲氨基)二苯胺钠盐的制备方法 |
| WO2023199345A1 (en) * | 2022-04-14 | 2023-10-19 | Msn Laboratories Private Limited, R&D Center | Novel solid state forms of voxelotor and their preparation methods thereof |
| WO2023248174A1 (en) * | 2022-06-22 | 2023-12-28 | Hetero Labs Limited | An improved process for preparation of voxelotor |
| CN115636742B (zh) * | 2022-11-11 | 2024-04-09 | 江西亚太科技发展有限公司 | 一种重结晶的方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT3738434T (pt) | 2011-12-28 | 2023-11-13 | Global Blood Therapeutics Inc | Intermediários para obter compostos de benzaldeído substituído e métodos para a sua utilização no aumento da oxigenação de tecidos |
| US10266551B2 (en) * | 2013-03-15 | 2019-04-23 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
| CN111454200A (zh) | 2013-03-15 | 2020-07-28 | 全球血液疗法股份有限公司 | 化合物及其用于调节血红蛋白的用途 |
| WO2015031285A1 (en) | 2013-08-27 | 2015-03-05 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Crystalline 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde ansolvate salts |
-
2019
- 2019-12-20 WO PCT/EP2019/086635 patent/WO2020127945A1/en unknown
- 2019-12-20 BR BR112021012312-1A patent/BR112021012312A2/pt unknown
- 2019-12-20 EP EP19829596.6A patent/EP3898608A1/en active Pending
- 2019-12-20 US US17/416,991 patent/US20220056008A1/en active Pending
- 2019-12-20 CN CN201980084534.8A patent/CN113272290A/zh active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN113272290A (zh) | 2021-08-17 |
| US20220056008A1 (en) | 2022-02-24 |
| EP3898608A1 (en) | 2021-10-27 |
| WO2020127945A1 (en) | 2020-06-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BR112021012312A2 (pt) | Processo para preparar voxelotor e composto | |
| ES2693320T3 (es) | Método para la producción compuestos heterocíclicos condensados | |
| BR112021012311A2 (pt) | Uso de um composto intermediário, processo para preparar voxelotor e composto intermediário | |
| PT1891020E (pt) | Processos para a preparação de azoxistrobina utilizando dabco como um catalisador e novos intermediários utilizados nos processos | |
| UA86268C2 (uk) | Сполуки на основі солі (4,5-дигідроізоксазол-3-іл)тіокарбоксамідину та спосіб їх одержання | |
| CN109563066B (zh) | 制备螺缩酮取代的环状酮烯醇的方法 | |
| ES2713181T3 (es) | Composiciones de ciclohexenona y proceso para hacerla | |
| WO1999016742A1 (en) | Processes and intermediates useful to make antifolates | |
| US6262262B1 (en) | Processes and intermediates useful to make antifolates | |
| EP0905128B1 (en) | Processes and intermediates useful to make antifolates | |
| KR20130090360A (ko) | 물 또는 다양한 산을 첨가제로 이용한 새로운 마이클-첨가 반응을 통하여 화합물을 제조하는 방법 | |
| US6642395B1 (en) | Acetalsulfonate derivative, process for producing the same, and process for producing styrene oxide derivative | |
| US10562834B2 (en) | Process for preparing substituted crotonic acids | |
| ES2776676T3 (es) | Procedimiento y productos intermedios para la preparación de compuestos de benzo[b]tiofeno | |
| CN109574955A (zh) | 一种n-氢或n-烷基化硫代吗啉-2-羧酸或羧酸酯类化合物的制备方法 | |
| CN114249679B (zh) | 一种制备α,α-偕二氟羰基类化合物的方法 | |
| CN110903245B (zh) | 一种合成1-烷基-2-三氟甲基-5-氨基-1h-咪唑的关键中间体及其制备方法 | |
| JP7349449B2 (ja) | 酸－不安定性ケトン保護官能基を有するｎ－アシルアミノ酸のエステルを調製するための方法 | |
| WO2022202814A1 (ja) | ピリミジン化合物の製造方法 | |
| CN110240605B (zh) | 青蒿素二聚物的制备方法 | |
| BR122019027818B1 (pt) | Processo aprimorado para preparação de (e)-(5,6-di-hidro1,4,2- dioxazina-3-il)(2-hidroxifenil)metanona o-metil oxima | |
| JPH051023A (ja) | アルカンスルホンアニリド誘導体の製法 | |
| IE56763B1 (en) | Improvements in or relating to the synthesis of nizatidine | |
| JPH0565255A (ja) | エナミノエステル類およびその製法 | |
| Young et al. | Synthesis of fluorine-containing aliphatic gem-dinitramines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B06W | Patent application suspended after preliminary examination (for patents with searches from other patent authorities) chapter 6.23 patent gazette] |