CN109563066B - 制备螺缩酮取代的环状酮烯醇的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制备螺缩酮取代的环状酮烯醇的新方法，所述环状酮烯醇可用作杀虫剂、杀螨剂或除草剂。本发明的另一主题是用于制备螺缩酮取代的环状酮烯醇的新的中间体。

Description

制备螺缩酮取代的环状酮烯醇的方法
本发明涉及一种制备螺缩酮取代的环状酮烯醇的新方法，所述环状酮烯醇可用作杀虫剂、杀螨剂或除草剂。本发明还涉及用于制备螺缩酮取代的环状酮烯醇的新的中间体。
已知某些螺缩酮取代的环状酮烯醇具有杀虫、杀螨或除草活性(WO 99/16748；WO06/089633)。所述螺缩酮取代的环状酮烯醇的一种已知的合成方法(A)以适当的通式(I)的螺缩酮取代的环己酮开始，其可在Bucherer-Bergs反应中转化为通式(II)的螺缩酮取代的乙内酰脲。所述乙内酰脲的碱性水解产生通式(III)的螺缩酮取代的氨基酸。然后将所述氨基酸通过已知的有机化学方法酯化(例如通过与醇R7-OH和氯化亚砜反应)，得到通式(IV；R7等于C1-C6-烷基)的螺缩酮取代的氨基酸酯。然后将所述氨基酸酯在氮气下用通式(VII)的苯乙酰氯酰化，得到通式(VIII)的化合物。随后将通式(VIII)的化合物通过强碱如叔丁醇钾或甲醇钠的作用在Dieckmann反应中环化，得到通式(XI)的螺缩酮取代的环状酮烯醇。该方法(A)在方案1中示出。该方法(A)的相当大的缺点是，在酸性条件下在通式(III)的氨基酸的酯化过程中，几乎总是至少部分地将环状缩酮再缩酮化(reketalisation)为通式(V)的无环缩酮(双(烷氧基)化合物)。此外，在实践中发现，即使在原则上无水的条件下，也可形成另外的通式(VI)的酮，即使仅较少的量。然后得到通式(IV)和(V)的至少两种产物的混合物形式的酯，在方法(A)的后续阶段中也产生相应的产物混合物。此外，无环缩酮易于水解的事实也导致形成通式(X)的N-酰化的酮(与通式(VI)的酮化合物的N-酰化的产物相同)。因此，在用通式(VII)的苯乙酰氯进行N-酰化后，得到通式(VIII)、(IX)和(X)的酰胺。然后，Dieckmann环化反应产生通式(XI)、(XII)和(XIII)的环状酮烯醇的混合物。因此，为了在工业条件下获得通式(XI)的清洁产物(其中，例如无法通过色谱法纯化目标化合物)，必须在额外步骤中在酸性催化剂存在下利用通式(XIV)的二醇，将所述通式(XI)、(XII)和(XIII)的化合物的混合物转化成统一的通式(XI)的化合物。所述额外步骤耗时，成本高且不经济。
方案1：方法A
因此，需要一种更简单、更短的制备通式(XI)的螺缩酮取代的环状酮烯醇的方法。
现已发现，通过在第一步(1)中在Schotten-Baumann条件下在氮气下利用通式(VII)的苯乙酰氯进行通式(III)的螺缩酮取代的氨基酸的酰化以得到通式(XV)的酰胺，可出人意料地简化通式(XI)的螺缩酮取代的环状酮烯醇的合成；然后，在本发明方法的第二步(2)中，在酸性条件下利用通式(XIV)的二醇进行酯化，其可产生通式(XVI)的酯和通式(XVII)的二酯的混合物；然后，在本发明方法的第三步(3)中，进行Dieckmann环化，得到通式(XI)的螺缩酮取代的环状酮烯醇。本发明的方法(B)在方案2中示出。
方案2：方法B
因此，本发明包括用于制备通式(XI)的螺缩酮取代的环状酮烯醇的新方法(B)，其特征在于，在该方法的第一步(1)中，通式(III)的螺缩酮取代的氨基酸
其中基团
R1至R6彼此独立地表示氢、甲基、乙基或苯基
并且
n表示0或1，
与通式(VII)的苯乙酰氯在碱的存在下反应
其中基团
R8至R12彼此独立地表示氢，甲基，乙基，具有一个或两个碳原子和一个至五个氟原子的氟代烷基，卤素，甲氧基，乙氧基，三氟甲氧基或任选地甲基-、乙基-、甲氧基-、乙氧基-或卤素-取代的苯基，
得到通式(XV)的化合物
其中n和基团
R1至R6和R8至R12具有上述含义；
然后，在本发明方法(B)的第二步(2)中，在作为催化剂的酸的存在下，将通式(XV)的化合物用通式(XIV)的α，-二醇酯化，得到通式(XVI)和(XVII)的单酯和二酯
HO-(CR1R2)n-CR3R4-CR5R6-OH
(XIV)，
其中n和基团R1-R6具有上述含义，并且在个别具体情况下，与通式(XV)化合物中的那些相同，
其中n和基团R1至R6和R8至R12具有上述含义，并且在通式(XVI)或(XVII)的化合物的两个位置上的n和相应的基团R1至R6和R8至R12是相同的；
随后，在本发明方法(B)的第三步(3)中，将通式(XVI)和(XVII)的化合物，其中n和基团R1至R6和R8至R12具有上述含义，
通过与强碱反应转化为通式(XI)的螺缩酮取代的环状酮烯醇
其中n和基团R1至R6和R8至R12具有上述含义。
R1至R6表示R1、R2、R3、R4、R5、R6。
R8至R12表示R8、R9、R10、R11、R12。
在式(III)、(VII)、(XV)、(XIV)、(XVI)、(XVII)、(XI)中，
R1至R6彼此独立地优选表示氢、甲基或乙基，
R8至R12彼此独立地优选表示氢，甲基，乙基，氟，氯，甲氧基，乙氧基，三氟甲氧基或任选地甲基-、乙基-、甲氧基-、乙氧基-、氟-、氯-或溴-取代的苯基，
n优选表示0或1；
R1至R6彼此独立地特别优选地表示氢或甲基，
R8至R12彼此独立地特别优选地表示氢，甲基，乙基，氟，氯，甲氧基，乙氧基或任选地甲基-、乙基-、甲氧基-、乙氧基-、氟-或氯-取代的苯基，
n特别优选地表示0或1；
R3至R6还彼此独立地特别优选地表示氢或甲基，
R8至R12还彼此独立地特别优选地表示氢，甲基，乙基，氟，氯，甲氧基，乙氧基或任选地甲基-、甲氧基-、氟-或氯-取代的苯基，
n还特别优选地表示0；
R3至R6彼此独立地非常特别优选表示氢或甲基，
R8至R12彼此独立地非常特别优选表示氢、甲基或氯，
n非常特别优选表示0。
强调的是，n表示0，R3至R6表示氢，R8表示甲基，R9表示氢，R10表示氯，R11表示氢，R12表示甲基。
强调的是，n表示0，R3至R6表示氢，R8表示甲基，R9表示氢，R10表示甲基，R11表示氢，R12表示甲基。
强调的是，n表示0，R3表示氢，R4表示甲基，R5表示氢，R6表示甲基，R8表示甲基，R9表示氢，R10表示氢，R11表示甲基，R12表示氢。
强调的是，n表示1，R1表示氢，R2表示氢，R3表示甲基，R4表示甲基，R5表示氢，R6表示氢，R8表示甲基，R9表示氢，R10表示氯，R11表示氢，R12表示甲基。
强调的是，n表示1，R1至R6表示氢，R8表示甲基，R9表示氢，R10表示氯，R11表示氢，R12表示甲基。
在方法A中描述的式(I)、(II)和(XIII)中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、R10、R11、R12和n具有上述含义。
在方法A中描述的式(IV)、(VIII)、(IX)、(X)和(XII)中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、R10、R11、R12和n具有上述含义，并且R7代表C1-C6-烷基。特别强调的是，n代表0；R3至R6代表氢；R8和R12代表甲基；R9和R11代表氢；R10代表氯且R7代表甲基：
式(IV-1)的化合物：
式(VIII-1)的化合物：
式(IX-1)的化合物：
式(X-1)的化合物：
式(XII-1)的化合物：
在方法A中描述的式(V)和(VI)中，R7代表C1-C6-烷基。特别强调的是，R7代表甲基：
式(V-1)的化合物：
式(VI-1)的化合物：
(Me＝CH3＝甲基)
本发明方法(B)的第一步(1)在溶剂中进行，所述溶剂在反应条件下是惰性的。可能的溶剂包括例如：二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯或对二甲苯、均三甲苯、氯苯、邻二氯苯、乙腈、丁腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、环戊基甲基醚、甲基叔丁基醚、叔戊基甲基醚、1,4-二噁烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯、水或这些溶剂的混合物。优选的是甲苯、邻二甲苯、间二甲苯或对二甲苯、氯苯、乙腈、丁腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、环戊基甲基醚、甲基叔丁基醚、叔戊基甲基醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、水或这些溶剂的混合物。特别优选的是甲苯、邻二甲苯、间二甲苯或对二甲苯、氯苯、2-甲基四氢呋喃、环戊基甲基醚、甲基叔丁基醚、叔戊基甲基醚与水的混合物(Schotten-Baumann条件)。
适用于本发明方法(B)的第一步(1)的碱为有机碱，例如三甲胺、三乙胺、哌啶、吗啉、吡啶；或无机碱，例如氨、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钙。优选氢氧化钠和氢氧化钾。
固体无机碱可以固体形式或以其水溶液的形式使用。优选使用水溶液。
碱的用量通常使得所得pH值在10-14之间。优选地，反应在11-13的pH下进行。
本发明方法(B)的第一步(1)在-5至50℃的温度下进行；优选在0至30℃之间。
通式(XV)化合物的分离通过有机化学的常规方法进行，例如过滤、相分离或萃取。
在本发明方法(B)的第二步(2)中，可以使用在反应条件下呈惰性的溶剂。可能的溶剂包括例如：二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯或对二甲苯、均三甲苯、氯苯、邻二氯苯、乙腈、丁腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、叔戊基甲基醚、甲基叔丁基醚、叔戊基甲基醚、1,4-二噁烷或这些溶剂的混合物。优选的是甲苯、邻二甲苯、间二甲苯或对二甲苯、氯苯、乙腈、丁腈、2-甲基四氢呋喃、环戊基甲基醚、甲基叔丁基醚、叔戊基甲基醚或这些溶剂的混合物。
通式(XIV)的α，-二醇的用量为每1mol通式(XV)的化合物至少0.5mol。还可使用任何过量的通式(XIV)的α，/>-二醇，因此同时使用后者作为溶剂。
本发明方法(B)的第二步(2)在催化量的酸的存在下进行。可能的酸包括例如：氯化氢、硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸或酸性离子交换树脂如Amberlite。优选使用硫酸或对甲苯磺酸。特别优选使用硫酸。
基于通式(XV)的化合物计，酸的用量为0.01至20重量％。优选为0.05至10重量％。
本发明方法(B)的第二步(2)在20至150℃的温度下进行；优选在50至120℃的温度下进行。
通式(XVI)和(XVII)的化合物的分离通过有机化学的常规方法进行，例如过滤、相分离或萃取。
在本发明方法(B)的第三步(3)中，可使用在反应条件下呈惰性的溶剂。可能的溶剂包括例如：甲苯、邻二甲苯、间二甲苯或对二甲苯、均三甲苯、氯苯、邻二氯苯、乙腈、丁腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、环戊基甲基醚、甲基叔丁基醚、叔戊基甲基醚、1,4-二噁烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲醇、乙醇、1-丁醇、叔丁醇或这些溶剂的混合物。优选的是N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲醇、叔丁醇或这些溶剂的混合物。
适合用作本发明方法(B)的第三步(3)中的碱的是例如氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾。优选的是氢氧化钠、甲醇钠和叔丁醇钾。特别优选使用甲醇钠。
基于通式(XVI)和(XVII)的化合物计，碱的用量为0.9-4摩尔当量。优选使用1至3.5摩尔当量。
本发明方法(B)的第三步(3)中的温度为20至150℃。优选地，反应在40至100℃之间进行。
在将反应混合物的pH调节至0-8的值后，通式(XI)得化合物的分离通过有机化学的常规方法进行，例如过滤、相分离或萃取。
一些式(III)的化合物是已知的(WO 06/089633)，一些是新的，或者可通过其中描述的方法制备。
一些式(VII)的化合物是已知的(WO 97/02243)，一些是新的，或者可通过其中描述的方法制备。
式(XIV)的化合物市售可得。
本发明还提供新的化合物1-{[(4-氯-2,6-二甲基苯基)乙酰基]氨基}-4-氧代环己烷甲酸(XV-1)
制备通式(XV)化合物所需的通式(III)的氨基酸中的一些是新的。在其制备中通过碱性水解相应的通式(II)的乙内酰脲，然后通过调节至低于7的pH并除去无机盐而获得的产率并不总是令人满意。因此，例如，WO 06/089633描述了通过将化合物9,12-二氧杂-1,3-二氮杂二螺[4.2.4.2]十四烷-2,4-二酮(II-1)和30％浓度的氢氧化钾水溶液形式的9.8摩尔当量的氢氧化钾煮沸来制备化合物8-氨基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸(III-1)。随后使用浓盐酸，将pH调节至5.2-5.3。过滤后，通过与甲醇共沸蒸馏浓缩滤液至原始体积的约一半。抽滤出氯化钾，将滤液进一步用甲醇共沸脱水。目标化合物的分离产率仅为理论值的46％。在另一公开方法(Journal of Agricultural and Food Chemistry 2012(60)4779-4787)中，在回流下将乙内酰脲(II-1)与3N氢氧化钠水溶液形式的7摩尔当量的氢氧化钠煮沸4天。然后将混合物冷却至0℃并用浓盐酸将pH调节至6。盐酸。过滤后，将滤液减压浓缩至原始体积的约三分之一。抽滤出沉淀的固体并干燥。目标化合物的产率仅为理论值的48％。
因此，需要一种改进的制备适用于制备通式(XV#)化合物的前体的方法。
其中基团R8至R12具有上述含义。
现在令人惊讶地发现，代替氨基酸(III-1)，可以以简单的方式和高产率获得其相应的通式(XIX)的钠盐或钾盐
其中
M代表钠或钾。
因此，本发明还提供制备通式(XIX)化合物的新方法(C)，其特征在于，将式(II-1，9,12-二氧杂-1,3-二氮杂二螺[4.2.4.2]十四烷-2,4-二酮)的乙内酰脲在回流下与氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液一起加热，然后通过过滤分离所得的通式(XIX)的化合物。
氢氧化钠或氢氧化钾的用量为1-10摩尔当量。优选使用2至7当量。如果以所述量使用氢氧化钠或氢氧化钾，则式(XIX)的化合物以固体形式沉淀。
特别优选使用氢氧化钠。
水的量为每摩尔乙内酰脲250至1500ml。优选地，每摩尔乙内酰脲使用300至1000ml。
反应温度在50℃至200℃之间。优选地，在80℃至150℃之间进行操作。
反应还可在降低或升高的压力下进行。
通过简单的过滤来分离通式(XIX)的化合物。在分析含量确定后，其可代替游离氨基酸不经进一步纯化而直接用于Schotten-Baumann反应以制备化合物(XV#)，这同时还节省了一当量的碱，构成了所述方法的另一优势。
本发明还提供新的通式(XIX)的化合物
其中
M代表钠或钾。
优选的是通式(XIX)的化合物，其中
M代表钠。
本发明还提供制备通式(XVI)和(XVII)的化合物的新方法(D)
其中基团
R1至R6和R8至R12具有上述含义，并且在通式(XVI)或(XVII)化合物的两个位置上的相应的基团R1至R6和R8至R12是相同的，并且
n代表0或1
并且在通式(XVI)或(XVII)化合物的两个位置上是相同的，
其特征在于，通式(XVIII)的酮化合物
其中基团R8至R12具有所述含义，
在作为催化剂的酸的存在下与通式(XIV)的α，-二醇反应
HO-(CR1R2)n-CR3R4-CR5R6-OH
(XIV)，
其中n和基团R1至R6具有上述含义，并且在个别具体情况下，与通式(XVI)或(XVII)化合物中的那些相同。
在本发明方法(D)中用作起始材料的通式(XVIII)的化合物原则上是已知的(WO06/089633)。
在本发明的方法(D)中，可以使用在反应条件下呈惰性的溶剂。可能的溶剂包括例如：二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯或对二甲苯、均三甲苯、氯苯、邻二氯苯、乙腈、丁腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、环戊基甲基醚、甲基叔丁基醚、叔戊基甲基醚、1,4-二噁烷或这些溶剂的混合物。优选的是甲苯、邻二甲苯、间二甲苯或对二甲苯、氯苯、乙腈、丁腈、2-甲基四氢呋喃、环戊基甲基醚、甲基叔丁基醚、叔戊基甲基醚或这些溶剂的混合物。
通式(XIV)的α，-二醇的用量为每1mol通式(XVIII)的化合物至少2mol。还可使用任何过量的通式(XIV)的α，/>-二醇，同时使用后者作为溶剂。
本发明的方法(D)在催化量的酸的存在下进行。可能的酸包括例如：氯化氢、硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸或酸性离子交换树脂如Amberlite。优选使用硫酸或对甲苯磺酸。
基于通式(XVIII)的化合物计，酸的用量为0.01至20重量％。优选0.05至10重量％。
本发明的方法(D)在20至150℃的温度下进行；优选在50至120℃的温度下进行。
通式(XVI)和(XVII)的化合物的分离通过有机化学的常规方法进行，例如过滤、相分离或萃取。
本发明还提供新的通式(XVI)和(XVII)的化合物
其中基团
R1至R6彼此独立地代表氢、甲基、乙基或苯基，并且在通式(XVI)或(XVII)的化合物的两个位置上是相同的，
n代表0或1，
并且在通式(XVI)或(XVII)的化合物的两个位置上是相同的，
并且基团
R8至R12彼此独立地代表氢，甲基，乙基，具有一个或两个碳原子和一个至五个氟原子的氟代烷基，卤素，甲氧基，乙氧基，三氟甲氧基或任选地甲基-、乙基-、甲氧基-、乙氧基-或卤素-取代的苯基，
并且在通式(XVI)或(XVII)的化合物的两个位置上是相同的。
优选的是新的通式(XVI)和(XVII)的化合物，其中基团
R1至R6彼此独立地代表氢、甲基或乙基
并且在通式(XVI)或(XVII)的化合物的两个位置上是相同的，
n代表0或1
并且在通式(XVI)或(XVII)的化合物的两个位置上是相同的
并且基团
R8至R12彼此独立地代表氢，甲基，乙基，氟，氯，甲氧基，乙氧基，三氟甲氧基或任选地甲基-、乙基-、甲氧基-、乙氧基-、氟-、氯-或溴-取代的苯基
并且在通式(XVI)或(XVII)的化合物的两个位置上是相同的。
特别优选的是新的通式(XVI)和(XVII)的化合物，其中基团
R1至R6彼此独立地代表氢或甲基
并且在通式(XVI)或(XVII)的化合物的两个位置上是相同的，
n代表0
并且基团
R8至R12彼此独立地代表氢，甲基，乙基，氟，氯，甲氧基，乙氧基或任选地甲基-、乙基-、甲氧基-、乙氧基-、氟-或氯-取代的苯基
并且在通式(XVI)或(XVII)的化合物的两个位置上是相同的。
非常特别优选的是
8-{[(4-氯-2,6-二甲基苯基)乙酰基]氨基}-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸2-羟基乙酯((XVI)其中n＝0，R3至R6代表氢，R8和R12代表甲基，R9和R11代表氢，R10代表氯)，
乙烷-1,2-二基双(8-{[(2,5-二甲基苯基)乙酰基]氨基}-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯)((XVII)其中n＝0，R3至R6代表氢，R8和R12代表甲基，R9和R11代表氢，R10代表氯)，
8-{[(2,5-二甲基苯基)乙酰基]氨基}-2,3-二甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸3-羟基丁-2-基酯((XVI)其中n＝0，R3和R5代表氢，R4和R6代表甲基，R8和R11代表甲基，R9、R10和R12代表氢)，
9-{[(4-氯-2,6-二甲基苯基)乙酰基]氨基}-3,3-二甲基-1,5-二氧杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸3-羟基-2,2-二甲基丙酯((XVI)其中n＝1，R1、R2、R5和R6代表氢，R3和R4代表甲基，R9和R11代表氢，R8和R12代表甲基，R10代表氯)。
通过以下实施例更详细地描述本发明，但不限于此。
实施例1
8-{[(4-氯-2,6-二甲基苯基)乙酰基]氨基}-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸2-羟基乙酯(实施例XVI-1)和乙烷-1,2-二基双(8-{[(2,5-二甲基苯基)乙酰基]氨基}-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯(实施例XVII-1)
将1.862g[30mmol]乙二醇和10滴浓硫酸加入到3.82g[10mmol]8-{[(4-氯-2,6-二甲基苯基)乙酰基]氨基}-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸在15ml氯苯中的溶液中。将反应混合物在88至103℃下加热9小时。5小时后，再加入8滴浓硫酸。将反应混合物冷却至室温，用30ml氯苯稀释并过滤。滤渣用石油醚洗涤，溶于二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤。用硫酸钠干燥有机相并减压浓缩，得到3.00g无色固体，根据HPLC，其含有68.8％的8-{[(4-氯-2,6-二甲基苯基)乙酰基]氨基}-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸2-羟基乙酯(理论值的48.5％)和14.1％的乙烷-1,2-二基双(8-{[(2,5-二甲基苯基)乙酰基]氨基}-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯)(理论值的10.7％)。
LC/MS(ESI阳离子):m/e＝426(MH+,135Cl)。
LC/MS(ESI阳离子):m/e＝788(MH+,235Cl)。
1H-NMR(600MHz,CDCl3):δ＝1.25-1.35(m；2H),1.6-1.7(m；2H),1.8-1.9(m；2H),2.05-2.15(m；2H),2.24(s；6H),2.9(s,br；1H),3.51(s；2H),3.7(m,br；2H),3.85(s；4H),4.24(m；2H),5.48(s；1H),7.04(s；2H)ppm。
1H-NMR(600MHz,CDCl3):δ＝1.25-1.35(m；4H),1.6-1.7(m；4H),1.8-1.9(m；4H),2.05-2.15(m；4H),2.23-2.25(s；12H),3.48(s；4H),,3.85(s；4H),4.24(m；4H),5.48(s；1H),7.03(s；4H)ppm。
实施例2
8-{[(4-氯-2,6-二甲基苯基)乙酰基]氨基}-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸2-羟基乙酯(实施例XVI-1)
将2.483g[40mmol]乙二醇和5滴浓硫酸加入到1.689g[5mmol]1-{[(4-氯-2,6-二甲基苯基)乙酰基]氨基}-4-氧代环己烷甲酸在7.5ml氯苯中的溶液中。将反应混合物在100至105℃下加热4.5小时，然后在室温下与水和二氯甲烷一起搅拌。分离出有机相，用水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩。得到1.98g无色固体，根据HPLC，其含有83.1％的标题化合物(理论值的77.3％)。
实施例3
9-{[(4-氯-2,6-二甲基苯基)乙酰基]氨基}-3,3-二甲基-1,5-二氧杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸3-羟基-2,2-二甲基丙酯(实施例XVI-2)
将12.5g[120mmol]1,3-二羟基-2,2-二甲基丙烷和15滴浓硫酸加入到5.067g[15mmol]1-{[(4-氯-2,6-二甲基苯基)乙酰基]氨基}-4-氧代环己烷甲酸在22.5ml氯苯中的溶液中。将反应混合物在96至105℃下加热4小时，然后在室温下与25ml水和100ml二氯甲烷一起搅拌。分离出有机相，每次用25ml水洗涤三次，用硫酸钠干燥并减压浓缩。得到6.51g无色固体，根据HPLC，其含有83.5％的标题化合物(理论值的82.8％)。
LC/MS(ESI阳离子):m/e＝510(MH+,1 35Cl)。
1H-NMR(600MHz,CDCl3):δ＝0.92(s；6H),0.94(s；6H),1.3-1.4(m；2H),1.8-1.85(m；2H),1.95-2.1(m；4H),2.30(s；6H),3.32(s；2H),3.45(d；4H),3.56(s；2H),3.97(s；2H),5.42(s；1H),7.1(s；2H)ppm。
实施例4
8-[(均三甲苯基乙酰基)氨基]-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸2-羟基乙酯(实施例XVI-3)
在85℃下，将3滴浓硫酸加入到2.530g[7mmol]8-[(均三甲苯基乙酰基)氨基]-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸在19.48g[313.8mmol]乙二醇中的悬浮液中。将反应混合物在100℃下搅拌3.5小时，然后在室温下溶于50ml二氯甲烷中。分离出二氯甲烷相，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和水萃取，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。得到2.90g无色固体，根据HPLC，其含有91.9％的标题化合物。这相当于理论值的93.9％的产率。
LC/MS(ESI阳离子):m/e＝406(MH+),811([2M+H]+)。
1H-NMR(600MHz,CDCl3):δ＝1.3-1.4(m；2H),1.6-1.7(m；2H),1.85-1.9(m；2H),2.1-2.2(m；2H),2.29(s；9H),3.1(s,br；1H),3.58(s；2H),3.79(m,br；2H),3.91(s；4H),4.3(m；2H),5.61(s；1H),6.92(s；2H)ppm。
实施例5
9-{[(4-氯-2,6-二甲基苯基)乙酰基]氨基}-1,5-二氧杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸3-羟基丙酯(实施例XVI-4)和丙烷-1,3-二基双(9-{[(4-氯-2,6-二甲基苯基)乙酰基]氨基}-1,5-二氧杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸酯)(实施例XVII-4)
将9.31g[120mmol]1,3-丙二醇和15滴浓硫酸加入到5.067g[15mmol]1-{[(4-氯-2,6-二甲基苯基)乙酰基]氨基}-4-氧代环己烷甲酸在22.5ml氯苯中的溶液中。将反应混合物在95-100℃下加热10小时，然后在室温下与二氯甲烷和水一起搅拌。分离出有机相，用水洗涤三次，用硫酸钠干燥并减压浓缩。得到7.37g树脂状油，根据LC/MS，其含有64％的9-{[(4-氯-2,6-二甲基苯基)乙酰基]氨基}-1,5-二氧杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸3-羟基丙酯(理论值的69％)和5.2％的丙烷-1,3-二基双(9-{[(4-氯-2,6-二甲基苯基)乙酰基]氨基}-1,5-二氧杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸酯)(理论值的6％)。
LC/MS(ESI阳离子):m/e＝454(MH+,1 35Cl),907([2M+H]+,2 35Cl)。
LC/MS(ESI阳离子):m/e＝831(MH+,2 35Cl)。
实施例6
11-(4-氯-2,6-二甲基苯基)-12-羟基-1,4-二氧杂-9-氮杂二螺[4.2.4.2]十四碳-11-烯-10-酮(实施例XI-1)
首先将如实施例1所制备的1.065g[2.50mmol]8-{[(4-氯-2,6-二甲基苯基)乙酰基]氨基}-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸2-羟乙酯和0.218g[0.28mmol]乙烷-1,2-二基双(8-{[(2,5-二甲基苯基)乙酰基]氨基}-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯)的混合物加入到5ml N,N-二甲基乙酰胺中。然后在75-80℃下，在2分钟内滴加1.576g[8.75mmol]30％浓度的甲醇钠的甲醇溶液。将反应混合物在75-80℃下搅拌55分钟，然后减压浓缩。将残余物溶于30ml水中，过滤溶液，并用乙酸将滤液调节至pH 4-5。抽滤出沉淀的固体，每次用5ml水洗涤两次并干燥。得到1.203g浅米色固体，根据定量NMR，其含有80.7％的标题化合物。这相当于理论值的99％的产率，基于两种起始材料分子的总和计。
1H-NMR(600MHz,d6-DMSO):δ＝1.35-1.4(m；2H),1.65-1.7(m；2H),1.8-1.9(m；4H),2.05-2.15(m；2H).2.07(s；6H),3.88(s；4H),7.09(s；2H),8.1(s,br；1H),10.5(s,br；1H)ppm。
实施例7
3-(4-氯-2,6-二甲基苯基)-4-羟基-11,11-二甲基-9,13-二氧杂-1-氮杂二螺[4.2.5.2]十五碳-3-烯-2-酮(实施例XI-2)
首先将2.550g[5mmol]9-{[(4-氯-2,6-二甲基苯基)乙酰基]氨基}-3,3-二甲基-1,5-二氧杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸3-羟基-2,2-二甲基丙酯(实施例3)加入到10ml N,N-二甲基乙酰胺中。然后在75-80℃下，在2分钟内滴加3.151g[17.5mmol]30％浓度的甲醇钠的甲醇溶液。将反应混合物在75-80℃下搅拌42分钟，然后减压浓缩。将残余物溶于60ml水中，用乙酸将溶液调至pH 4-5。抽滤出沉淀的固体，每次用10ml水洗涤两次并干燥。得到2.32g浅米色固体，根据HPLC，其含有76％的标题化合物。这相当于理论值的86.9％的产率。
LC/MS(ESI阳离子):m/e＝406(MH+,1 35Cl),811([2M+H]+,2 35Cl)。
实施例8
12-羟基-11-均三甲苯基-1,4-二氧杂-9-氮杂二螺[4.2.4.2]十四碳-11-烯-10-酮(实施例XI-3)
首先将2.43g[6.0mmol]8-[(均三甲苯基乙酰基)氨基]-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸2-羟基乙酯(实施例4)加入到12ml N,N-二甲基乙酰胺中。然后在75-80℃下，在3分钟内滴加3.78g[21mmol]30％浓度的甲醇钠的甲醇溶液。将反应混合物在75-80℃下搅拌6小时，然后减压浓缩。将残余物溶于70ml水中，用乙酸将溶液调至pH 4。抽滤出沉淀的固体，用12ml水洗涤并干燥。得到1.88g浅米色固体，根据HPLC，其含有87％的标题化合物。这相当于理论值的79.4％的产率。
LC/MS(ESI阳离子):m/e＝344(MH+),687([2M+H]+)。
1H-NMR(600MHz,d6-DMSO):δ＝1.36-1.38(m；2H),1.67-1.69(m；2H),1.83-1.88(m；2H),2.04(s；6H),2.06-2.1(m；2H),2.2(s；3H),3.88(s；4H),6.81(s；2H)ppm。
实施例9
8-{[(2,5-二甲基苯基)乙酰基]氨基}-2,3-二甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸3-羟基丁-2-基酯(实施例XVI-5)
首先将2.87g[7.66mmol]8-{[(2,5-二甲基苯基)乙酰基]氨基}-2,3-二甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸加入到20ml 2,3-丁二醇中，加入三滴浓硫酸，并将混合物在100℃下搅拌10小时。然后将反应混合物在室温下用二氯甲烷稀释，并用水萃取两次。将有机相用硫酸钠干燥并减压浓缩。得到4.0g淡黄色油状物，根据HPLC，其含有77.1％的目标产物，这相当于理论值的90％的产率。
LC/MS(ESI阳离子):m/e＝448(MH+),895([2M+H]+)。
实施例10
11-(2,5-二甲基苯基)-12-羟基-2,3-二甲基-1,4-二氧杂-9-氮杂二螺[4.2.4.2]十四碳-11-烯-10-酮(实施例XI-4)
首先将1.54g[3.45mmol]8-{[(2,5-二甲基苯基)乙酰基]氨基}-2,3-二甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸3-羟基丁-2-基酯(实施例9)加入到7ml N,N-二甲基乙酰胺中。然后在75-80℃下，在5分钟内滴加2.17g[12.1mmol]30％浓度的甲醇钠的甲醇溶液。将反应混合物在75-80℃下搅拌90分钟，然后减压浓缩。将残余物溶于40ml水中，用乙酸将溶液调至pH 4-5。抽滤出沉淀的固体，每次用5ml水洗涤两次并干燥。得到0.70g浅米色固体，根据HPLC，其含有82.8％的标题化合物。这相当于理论值的47.1％的产率。
LC/MS(ESI阳离子):m/e＝358(MH+),715([2M+H]+)。
实施例11
8-氨基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸钾(实施例XIX-1)
将141.4g[0.625mol]9,12-二氧杂-1,3-二氮杂二螺[4.2.4.2]十四烷-2,4-二酮悬浮在100ml水中。在氩气气氛下，将混合物加热至90℃，并在15分钟内加入47％浓度的氢氧化钾溶液形式的298.4g[2.5mol]氢氧化钾。然后将反应混合物在回流下搅拌24小时。进一步搅拌后，将混合物冷却至室温，通过过滤器板过滤分离固体。在60℃下在1mbar的减压下干燥，得到139.0g米色固体。定量NMR：88.0％。由此计算出产率为理论值的81.8％。
实施例12
8-氨基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸钠(实施例XIX-2)
将43.4g[0.192mol]9,12-二氧杂-1,3-二氮杂二螺[4.2.4.2]十四烷-2,4-二酮悬浮在30ml水中。在氩气气氛下，将混合物加热至90℃，并在2分钟内加入45％浓度的氢氧化钠溶液形式的68.3g[0.768mol]氢氧化钠。然后将反应混合物在回流下搅拌27.5小时。进一步搅拌后，将混合物冷却至室温，通过过滤器板过滤分离固体。在60℃下在1mbar的减压下干燥，得到54.8g米色固体。定量NMR：72.7％。由此计算出产率为理论值的93.0％。
1H-NMR(600MHz,D2O):δ＝1.56-1.6(m,2H),1.69-1.75(m,2H),1.75-1.82(m,2H),2.0-2.04(m,2H),4.06(s,4H)ppm。
实施例13
8-氨基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸钠(实施例XIX-2)
将291.8g[1.29mol]9,12-二氧杂-1,3-二氮杂二螺[4.2.4.2]十四烷-2,4-二酮悬浮在495ml水中。在氩气气氛下，将混合物加热至90℃，并在17分钟内加入45％浓度的氢氧化钠溶液形式的773.3g[8.7mol]氢氧化钠。然后将反应混合物在回流下搅拌20小时。进一步搅拌后，将混合物冷却至室温，通过过滤器板过滤分离固体。在60℃下在1mbar的减压下干燥，得到367.3g米色固体。定量NMR：76.3％。由此计算出产率为理论值的97.1％。
实施例14
1-{[(4-氯-2,6-二甲基苯基)乙酰基]氨基}-4-氧代环己烷甲酸(实施例XV-1)
在室温下，首先将根据定量NMR的纯度为81.6％的23.88g[81.4mmol]8-氨基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸钾加入到65ml水中，得到约13.6的pH。将溶液冷却至2℃并用32％浓度的盐酸调节至pH 12.1。然后在3至5℃下，在70分钟内滴加17.68g[81.4mmol](4-氯-2,6-二甲基苯基)乙酰氯在20ml无水四氢呋喃中的溶液。同时，以一定速率滴加32％浓度的氢氧化钠水溶液，以使反应混合物的pH始终保持为11.8-12.5(消耗10.93g[87.4mmol])。然后在3至5℃下继续搅拌60分钟，将混合物温热至室温并用30ml水稀释，并在有效搅拌下将反应混合物的pH调节至约1.8。将沉淀的固体每次用30ml水洗涤两次，然后在约60℃下减压干燥。得到29.31g几乎无色的固体。
定量NMR：88.7％纯度，这相当于理论值的83.6％的产率。
1H-NMR(600MHz,d6-DMSO):δ＝1.56-1.58(m,2H),1.64-1.69(m,2H),1.84-1.9(m,2H),2.01-2.03(m,2H),2.24(s,6H),3.54(s,2H),3.86(s,4H),7.05(s,2H),8.17(s,1H),12(s,br,1H)ppm。
比较实施例1
8-氨基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸甲酯
在5至10℃下，在60分钟内将57g氯化亚砜滴加到64.5g 8-氨基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸在960ml甲醇中的悬浮液中。将混合物温热至40至45℃并在该温度下搅拌48小时。冷却至5℃后，抽滤出固体，用60ml冷甲醇洗涤并干燥。然后在搅拌下，将固体加入54g碳酸钾在220ml水中的溶液中并搅拌约30分钟。然后将混合物萃取五次，每次用200ml二氯甲烷萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥并在旋转蒸发器上在30℃下浓缩。得到65.8g深色油状物，根据甲硅烷基化后的GC/MS，其含有约52.7％的标题化合物和35.7％的1-氨基-4,4-二甲氧基环己烷甲酸甲酯。
比较实施例2
8-{[(4-氯-2,6-二甲基苯基)乙酰基]氨基}-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸甲酯
在室温下，将38g碳酸钾加入到来自比较实施例1的33.4g产物在490ml无水乙腈中的溶液中。然后在5至10℃的温度下，在1小时内计量加入到30g(4-氯-2,6-二甲基苯基)乙酰氯在60ml无水乙腈中的溶液中。在5℃下继续搅拌2小时并在室温下搅拌过夜，将反应混合物加入到约2升水中并在室温下搅拌1小时，过滤出沉淀的固体，用250ml水洗涤，并在50℃下减压干燥。得到53.2g白色固体，根据GC，其含有66.4％的标题化合物、18.2％的1-{[(4-氯-2,6-二甲基苯基)乙酰基]氨基}-4,4-二甲氧基环己烷甲酸甲酯和12.4％的1-{[(4-氯-2,6-二甲基苯基)乙酰基]氨基}-4-氧代环己烷甲酸甲酯。
比较实施例3
8-{[(4-氯-2,6-二甲基苯基)乙酰基]氨基}-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸甲酯
将28.0g粗制的8-氨基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸甲酯盐酸盐——其纯度约69％且另外含有约21％的1-氨基-4,4-二甲氧基环己烷甲酸甲酯——在90ml水中的溶液冷却至10℃并用1N氢氧化钠水溶液调节pH至约7.2。加入10.92g碳酸氢钠和100ml二甲苯，然后在1小时内在5至10℃下滴加23.88g(4-氯-2,6-二甲基苯基)乙酰氯在27ml二甲苯中的溶液。随后在5至10℃下继续搅拌30分钟，然后将混合物温热至65℃并在该温度下搅拌1小时。在此期间，通过加入1N氢氧化钠水溶液将pH保持为7。冷却至室温后，抽滤出沉淀的固体，先用25ml二甲苯洗涤，再每次用25ml石油醚洗涤两次。在50℃下减压干燥，得到米色固体，根据HPLC分析，其含有78.8％的标题化合物、6.6％的1-{[(4-氯-2,6-二甲基苯基)乙酰基]氨基}-4,4-二甲氧基环己烷甲酸甲酯和11.1％的1-{[(4-氯-2,6-二甲基苯基)乙酰基]氨基}-4-氧代环己烷甲酸甲酯。
比较实施例4
11-(4-氯-2,6-二甲基苯基)-12-羟基-1,4-二氧杂-9-氮杂二螺[4.2.4.2]十四碳-11-烯-10-酮
将42.0g粗制的8-氨基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸甲酯盐酸盐——其纯度约69％且另外含有约21％的1-氨基-4,4-二甲氧基环己烷甲酸甲酯——在135ml水中的溶液冷却至10℃并用1N氢氧化钠水溶液调节pH至约7.2。加入16.4g碳酸氢钠和150ml二甲苯，然后在1小时内在5-10℃下滴加29.31g(4-氯-2,6-二甲基苯基)乙酰氯在36ml二甲苯中的溶液。随后在5至10℃下继续搅拌30分钟，然后将混合物温热至65℃并在该温度下搅拌1小时。在此期间，通过加入1N氢氧化钠水溶液将pH保持为7。随后，在约250至110mbar的减压下，通过在水分离器上共沸蒸馏除去水。将残渣冷却至约50℃，然后加入110ml N,N-二甲基乙酰胺。然后在略微降低的压力下，在约70℃的沸点下蒸馏出二甲苯。然后将混合物冷却至50℃，然后在10分钟内滴加36.47g 30％浓度的甲醇钠的甲醇溶液。将混合物加热至70℃并在约2小时内在略微降低的压力下蒸馏出甲醇。然后在减压下，基本上蒸馏出N,N-二甲基乙酰胺。将残余物溶于500ml水中，通过加入冰乙酸将溶液调至pH约5。抽滤出沉淀的固体，每次用80ml水洗涤两次，并在50℃下减压干燥。得到51.95g米色固体，根据LC/MS分析，其含有71.3％的标题化合物、11.1％的3-(4-氯-2,6-二甲基苯基)-4-羟基-8,8-二甲氧基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮和1.9％的3-(4-氯-2,6-二甲基苯基)-4-羟基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2,8-二酮。

Claims (10)

1.制备式(XI)的化合物的方法
其中
R1、R2、R3、R4、R5、R6彼此独立地代表氢、甲基、乙基或苯基，
R8、R9、R10、R11、R12彼此独立地表示氢，甲基，乙基，具有一个或两个碳原子和一个至五个氟原子的氟代烷基，卤素，甲氧基，乙氧基，三氟甲氧基或任选地甲基-、乙基-、甲氧基-、乙氧基-或卤素-取代的苯基，
并且
n代表0或1，
其特征在于式(III)的化合物
其中n和R1至R6具有上述含义，
在碱的存在下与式(VII)的化合物反应
其中R8至R12具有上述含义，
得到式(XV)的化合物
其中n、R1至R6和R8至R12具有上述含义；
然后在作为催化剂的酸的存在下将式(XV)的化合物用式(XIV)的化合物酯化，得到式(XVI)和(XVII)的化合物
HO-(CR1R2)n-CR3R4-CR5R6-OH
(XIV)，
其中n和R1至R6具有上述含义，并且
其中n、R1至R6和R8至R12具有上述含义，并且在式(XVI)或(XVII)的化合物的两个位置上的n和相应的基团R1至R6和R8至R12是相同的；
式(XVI)和(XVII)的化合物，其中n、R1至R6和R8至R12具有上述含义，
随后通过与强碱反应转化为式(XI)化合物
其中n、R1至R6和R8至R12具有上述含义；
其中，强碱为氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾。
2.根据权利要求1所述的方法，其中在式(XIV)的化合物中的n和R1至R6的含义与通式(XV)化合物中的n和R1至R6的含义相同。
3.根据权利要求1所述的方法，其中
R1至R6彼此独立地代表氢、甲基或乙基，
R8至R12彼此独立地表示氢，甲基，乙基，氟，氯，甲氧基，乙氧基，三氟甲氧基或任选地甲基-、乙基-、甲氧基-、乙氧基-、氟-、氯-或溴-取代的苯基，
n代表0或1。
4.根据权利要求1所述的方法，其中
R1至R6彼此独立地代表氢或甲基，
R8至R12彼此独立地表示氢，甲基，乙基，氟，氯，甲氧基，乙氧基或任选地甲基-、乙基-、甲氧基-、乙氧基-、氟-或氯-取代的苯基，
n代表0或1。
5.制备式(XVI)和(XVII)的化合物的方法
其中
R1至R6和R8至R12具有权利要求1所述的含义，并且在通式(XVI)或(XVII)化合物的两个位置上的相应的基团R1至R6和R8至R12是相同的，并且
n代表0或1，并且在式(XVI)或(XVII)化合物的两个位置上是相同的，
其特征在于，式(XVIII)的化合物
其中R8至R12具有上述含义，
在作为催化剂的酸的存在下与式(XIV)的化合物反应
HO-(CR1R2)n-CR3R4-CR5R6-OH
(XIV)，
其中n和R1至R6具有上述含义。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其中式(XIV)的化合物中的n和R1至R6的含义与式(XVI)或(XVII)化合物中的n和R1至R6的含义相同。
7.式(XV-1)的化合物
8.式(XVI)和(XVII)的化合物
其中
R1至R6彼此独立地代表氢、甲基、乙基或苯基，并且在式(XVI)或(XVII)化合物的两个位置上是相同的，
n代表0或1，
并且在式(XVI)或(XVII)的化合物的两个位置上是相同的，并且
R8至R12彼此独立地代表氢，甲基，乙基，具有一个或两个碳原子和一个至五个氟原子的氟代烷基，卤素，甲氧基，乙氧基，三氟甲氧基或任选地甲基-、乙基-、甲氧基-、乙氧基-或卤素-取代的苯基，
并且在式(XVI)或(XVII)的化合物的两个位置上是相同的。
9.根据权利要求8所述的式(XVI)和(XVII)的化合物，
其中
R3至R6彼此独立地代表氢或甲基，并且在式(XVI)或(XVII)的化合物的两个位置上是相同的，
n代表0，
并且
R8至R12彼此独立地代表氢、甲基或氯，并且在式(XVI)或(XVII)的化合物的两个位置上是相同的。
10.根据权利要求8所述的式(XVI)或(XVII)的化合物，其中
R3至R6代表氢，
n代表0，并且
R8代表甲基，
R9代表氢，
R10代表氯，
R11代表氢，
R12代表甲基。
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