TW201811802A - 製備經螺縮酮取代之環狀酮烯醇之方法 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於製備可用作為殺蟲劑、殺蟎劑或除草劑之經螺縮酮取代之環狀酮烯醇的新穎方法。本發明亦關於用於製備經螺縮酮取代之環狀酮烯醇的新穎中間物。

Description

製備經螺縮酮取代之環狀酮烯醇之方法
本發明係關於製備可用作為殺昆蟲劑、殺蟎劑或除草劑之經螺縮酮取代之環狀酮烯醇的新穎方法。本發明亦關於用於製備經螺縮酮取代之環狀酮烯醇的新穎中間物。
已知特定的經螺縮酮取代之環狀酮烯醇具有殺昆蟲、殺蟎或除草活性(WO 99/16748；WO 06/089633)。一已知的此經螺縮酮取代之環狀酮烯醇的合成(A)係以通式(I)之適當經螺縮酮取代之環己酮烯醇為起始物，將其以布赫爾-伯格反應(Bucherer-Bergs reaction)轉變成通式(II)之經螺縮酮取代的乙內醯脲。將這些乙內醯脲進行鹼水解，得到通式(III)之經螺縮酮取代的胺基酸。然後將這些胺基酸藉由已知的有機化學方法酯化(例如藉由與醇R7-OH和亞硫醯氯反應)，得到通式(IV；R7等於C1-C6-烷基)之經螺縮酮取代的胺基酸酯。然後將這些胺基酸酯以通式(VII)之苯乙醯氯於氮上醯化，得到通式(VIII)之化合物。隨後將通式(VIII)之化合物以迪克曼反應(Dieckmann reaction)藉由強鹼例如第三丁醇鉀或鉀醇鈉之作用環化，得到通式(XI)之經螺縮酮取代的環狀酮烯醇。此方法(A)係如流程1中所示。此方法(A)之一相當大的缺點為通式(III)之胺基酸在酸性條件下酯化期間，幾乎總是有至少部分的環狀縮酮再縮酮化為通式(V)之非環狀縮酮(成對的雙(烷氧基)化合物之事實。再者，實際上已發現即使在基本上無水的條件下，可能形成另外的通式(VI)之酮，即使僅有少量。隨後得到的酯為至少二種產物通式(IV)和(V)之混合物，使得在方法(A)之後續的階段亦得到對應的產物混合物。此外，事實上非環狀 縮酮容易被水解亦導致通式(X)之N-醯化酮形成(與通式(VI)之酮化合物N-醯化作用的產物相同)。因此，在以通式(VII)之苯乙醯氯N-醯化後，得到通式(VIII)、(IX)和(X)之醯胺。然後進行迪克曼環化產生通式(XI)、(XII)和(XIII)之環狀酮烯醇。因此，為了在產業條件下得到純的通式(XI)產物(其中，例如，藉由層析純化目標化合物並非選項)，必須以額外的步驟將通式(XI)、(XII)和(XIII)以通式(XIV)之二醇在酸性催化劑的存在下轉變成均一的通式(XI)之化合物。此額外的步驟耗時、成本密集且不經濟。
因此需要一更簡單、更簡短用於製備通式(XI)之經螺縮酮取代的環狀酮烯醇之方法。
已發現合成通式(XI)之經螺縮酮取代的環狀酮烯醇，令人驚訝地，可藉由於步驟(1)在氮上於肖滕-鮑曼條件(Schotten-Baumann condition)下以通式(VII)之苯乙醯氯將通式(III)之經螺縮酮取代的胺基酸醯化來簡化，得到通式(XV)之醯胺；然後在本發明方法的第二步驟(2)中，於酸性條件下以通式(XIV) 之二醇進行酯化，其可產生通式(XVI)之酯和通式(XVII)之二酯的混合物；及然後在本發明方法的第三步驟(3)中，進行迪克曼環化，得到通式(XI)之經螺縮酮取代的環狀酮烯醇。本發明之方法(B)係如流程2中所示。
本發明因此係包括用於製備通式(XI)之經螺縮酮取代的環狀酮烯醇之新穎方法(B)，其特徵為於此方法的第一步驟(1)，將通式(III)之經螺縮酮取代的胺基酸 其中 R1至R6基相互獨立地係代表氫、甲基、乙基或苯基及n係代表0或1，在鹼的存在下與通式(VII)之苯乙醯氯反應 其中R8至R12基相互獨立地係代表氫、甲基，、乙基、具有1或2個碳原子及1至5個氟原子之氟烷基、鹵素、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基，或視需要經甲基-、乙基-、甲氧基-、乙氧基-或鹵素-取代的苯基，得到通式(XV)之化合物 其中n及R1至R6及R8至R12基具有上述所給予之意義；然後，在本發明方法(B)之步驟(2)中，將通式(XV)之化合物以通式(XIV)之α,-二醇酯化HO-(CR1R2)n-CR3R4-CR5R6-OH(XIV)，其中n及R1至R6基係具有上述所給予之意義，且在具體個別的情況中，係與該等通式(XV)化合物中之意義相同，在酸作為催化劑的存在下，得到通式(XVI)和(XVII)之單-及二酯 其中n及R1至R6及R8至R12基係具有上述所給予之意義，及在通式(XVI)或(XVII)化合物之二個位置上n和對應的R1至R6及R8至R12基為相同的；隨後，在本發明方法(B)之第三步驟(3)中，將通式(XVI)和(XVII)之化合物，其中n和R1至R6及R8至R12基係具有上述所給予之意義，藉由與強鹼反應，轉變為通式(XI)之經螺縮酮取代的環狀酮烯醇 其中n和R1至R6及R8至R12基係具有上述所給予之意義。
R1至R6係代表R1、R2、R3、R4、R5、R6。
R8至R12係代表R8、R9、R10、R11、R12。
在式(III)、(VII)、(XV)、(XIV)、(XVI)、(XVII)、(XI)中，R1至R6相互獨立較佳地係代表氫、甲基或乙基，R8至R12相互獨立較佳地係代表氫、甲基、乙基、氟、氯、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基，或視需要經甲基-、乙基-、甲氧基-、乙氧基-、氟-、氯-或溴-取代之苯基，n較佳地係代表0或1；R1至R6相互獨立特佳地係代表氫或甲基，R8至R12相互獨立特佳地係代表氫、甲基、乙基、氟、氯、甲氧基、乙氧基，或視需要經甲基-、乙基-、甲氧基-、乙氧基-、氟-或氯-取代之苯基，n特佳地係代表0或1； R3至R6相互獨立亦特佳地係代表氫或甲基，R8至R12相互獨立亦特佳地係代表氫、甲基、乙基、氟、氯、甲氧基、乙氧基，或視需要經甲基-、甲氧基-、氟-或氯-取代之苯基，n亦特佳地係代表0；R3至R6相互獨立非常特佳地係代表氫或甲基，R8至R12相互獨立非常特佳地係代表氫、甲基或氯，n非常特佳地係代表0。
強調地，n係代表0，R3至R6係代表氫，R8係代表甲基，R9係代表氫，R10係代表氯，R11係代表氫，R12係代表甲基。
強調地，n係代表0，R3至R6係代表氫，R8係代表甲基，R9係代表氫，R10係代表甲基，R11係代表氫，R12係代表甲基。
強調地，n係代表0，R3係代表氫，R4係代表甲基，R5係代表氫，R6係代表甲基，R8係代表甲基，R9係代表氫，R10係代表氫，R11係代表甲基，R12係代表氫。
強調地，n係代表1，R1係代表氫，R2係代表氫，R3係代表甲基，R4係代表甲基，R5係代表氫，R6係代表氫，R8係代表甲基，R9係代表氫，R10係代表氯，R11係代表氫，R12係代表甲基。
強調地，n係代表1，R1至R6係代表氫，R8係代表甲基，R9係代表氫，R10係代表氯，R11係代表氫，R12係代表甲基。
在方法A所述的式(I)、(II)和(XIII)中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、R10、R11、R12和n係具有上文提及之意義。
在方法A所述的式(IV)、(VIII)、(IX)、(X)和(XII)中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、R10、R11、R12和n係具有上文提及之意義且R7係代表C1-C6-烷基。特別強調地，n係代表0；R3至R6係代表氫；R8和R12係代表甲基；R9和R11係代表氫；R10係代表氯而R7係代表甲基：式(IV-1)之化合物： 式(VIII-1)之化合物： 式(IX-1)之化合物： 式(X-1)之化合物： 式(XII-1)之化合物：
在方法A所述的式(V)和(VI)中，R7係代表C1-C6-烷基。特別強調地，R7係代表甲基：式(V-1)之化合物： 式(VI-1)之化合物：(Me=CH3=甲基)
本發明方法(B)之第一步驟(1)係在反應條件下為惰性之溶劑中進行。可能的溶劑包括，例如：二氯甲烷、甲苯、鄰-、間-或對-二甲苯、均三甲苯、氯苯、鄰-二氯苯、乙腈、丁腈、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、環戊基甲基醚、甲基第三丁基醚、第三戊基甲基醚、1,4-二烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯、水或這些溶劑的混合物。較佳地係給予甲苯、鄰-、間-或對-二甲苯、氯苯、乙腈、丁腈、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、環戊基甲基醚、甲基第三丁基醚、第三戊基甲基醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、水或這些溶劑的混合物。特佳的係給予甲苯、鄰-、間-、對-二甲苯、氯苯、2-甲基四氫呋喃、環戊基甲基醚、甲基第三丁基醚、第三戊基 甲基醚和水(肖滕-鮑曼條件)。
適合用於本發明方法(B)之第一步驟(1)的鹼為有機鹼，例如三甲胺、三乙胺、哌啶、嗎福啉、吡啶；或無機鹼，例如氨、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈣。較佳地係給予氫氧化鈉和氫氧化鉀。
固體的無機鹼可以固體或其水溶液的形式來應用。較佳地係使用水溶液。
這些鹼通常係以讓生成的pH為介於10至14之間的量來使用。較佳地，此反應係在pH介於11至13之間來進行。
本發明方法(B)之第一步驟(1)係在介於-5至50℃的溫度下進行；較佳地介於0至30℃之間。
分離通式(XV)之化合物係藉由習用的有機化學方法，例如過濾、相分離或萃取來進行。
在本發明方法(B)之第二步驟(2)中，可使用在反應條件下為惰性之溶劑。可能的溶劑包括，例如：二氯甲烷、甲苯、鄰-、間-或對-二甲苯、均三甲苯、氯苯、鄰-二氯苯、乙腈、丁腈、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、環戊基甲基醚、甲基第三丁基醚、第三戊基甲基醚、1,4-二烷或這些溶劑的混合物。較佳地係給予甲苯、鄰-、間-或對-二甲苯、氯苯、乙腈、丁腈、2-甲基四氫呋喃、環戊基甲基醚、甲基第三丁基醚、第三戊基甲基醚或這些溶劑的混合物。
通式(XIV)之α,-二醇係以每1mol的通式(XV)化合物至少0.5mol之量來使用。亦可能於過量的通式(XIV)之α,-二醇中作業，因此同時使用後者作為溶劑。
本發明方法(B)之第二步驟(2)，係在催化量的酸之存在下進行。可能的酸包括，例如：氯化氫、硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、對甲苯磺酸或酸性離子交換樹脂，例如Amberlite。較佳地係使用硫酸或對甲苯磺酸。特佳的係使用硫酸。
以通式(XV)化合物為基準，此酸係以0.01至20重量百分比之量來使用。較佳地係給予0.05至10重量百分比。
本發明方法(B)之第二步驟(2)係在介於20至150℃的溫度下進行；較佳地介於50至120℃之間。
分離通式(XVI)和(XVII)之化合物係藉由習用的有機化學方法，例如過濾、相分離或萃取來進行。
在本發明方法(B)之第三步驟(3)中，可使用在反應條件下為惰性之溶劑。可能的溶劑包括，例如：甲苯、鄰-、間-、對-二甲苯、均三甲苯、氯苯、鄰-二氯苯、乙腈、丁腈、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、環戊基甲基醚、甲基第三丁基醚、第三戊基甲基醚、1,4-二烷、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯酮、甲醇、乙醇、1-丁醇、第三丁醇或這些溶劑的混合物。較佳地係給予N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯酮、甲醇、第三丁醇或這些溶劑的混合物。
適合用作本發明方法(B)之第三步驟(3)中的鹼有，例如：氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉、乙醇鉀、第三丁醇鈉或第三丁醇鉀。較佳地係給予氫氧化鈉、甲醇鈉和第三丁醇鉀。特佳的係使用甲醇鈉。
以通式(XVI)和(XVII)之化合物為基準，鹼係以0.9至4莫耳當量之量來使用。特佳的係使用1至3.5莫耳當量。
本發明方法(B)之第三步驟(3)的溫度係介於20至150℃。較佳地，反應係在介於40至100℃之間進行。
分離通式(XI)之化合物係在將反應混合物調整到介於0至8的pH值後，藉由習用的有機化學方法，例如過濾、相分離或萃取來進行。
某些的式(III)化合物為已知的(WO 06/089633)，某些為新穎的，或可藉由其中所述的方法來製備。
某些的式(VII)化合物為已知的(WO 97/02243)，某些為新穎的，或可藉由其中所述的方法來製備。
式(XIV)化合物係從市面上購得。
本發明亦提供新穎的1-{[(4-氯-2,6-二甲基苯基)乙醯基]胺基}-4-側氧環己烷甲酸化合物(XV-1)
某些製備通式(XV)化合物所需的通式(III)之胺基酸為新穎的。在其製備中藉由將對應的通式(II)之乙內醯脲以鹼水解，接著調整pH至7以下並移除無機鹽所達到的產率並非總是令人滿意。因此，例如，WO 06/089633描述了藉由將化合物9,12-二氧雜-1,3-二氮雜螺環[4.2.4.2]十四烷-2,4-二酮(II-1)以9.8莫耳當量的氫氧化鉀之30%濃度氫氧化鉀水溶液形式沸騰，製備化合物8-胺基-1,4-二氧雜螺環[4.5]癸烷-8-羧酸(III-1)。使用濃鹽酸，隨後將pH調整至5.2-5.3。過濾後，將濾液藉由與甲醇共沸蒸餾濃縮至約原來體積的一半。以抽氣將氯化鉀濾出並將濾液進一步與甲醇共沸脫水。分離的目標化合物之產率僅為46%之理論值。在另一公開的方法中(Journal of Agricultural and Food Chemistry 2012(60)4779-4787)，係將乙內醯脲(II-1)以7莫耳當量的3N水溶液形式的氫氧化鈉於回流下沸騰4天。然後將混合物冷卻至0℃並以濃鹽酸將pH調整至6。過濾後，於減壓下將濾液濃縮至約原來體積的三分之一。將沉澱的固體以抽氣濾出並乾燥。目標化合物的產率僅為48%之理論值。
因此對於供製備適合通式(XV#)化合物之製備的前驅物之改善方法有其需求 其中R8至R12基係具有上文所給予之意義。
目前令人驚訝地已發現，取代胺基酸(III-1)，其對應的通式(XIX)之鈉鹽或鉀鹽 其中M係代表鈉或鉀可以簡單及高產率的方式製得。
因此，本發明亦提供用於製備通式(XIX)化合物之新穎的方法(C)，其特徵為將式(II-1，9,12-二氧雜-1,3-二氮雜螺環[4.2.4.2]十四烷-2,4-二酮)之乙內醯脲於回流下與氫氧化鈉水溶液或氫氧化鉀水溶液加熱，及然後將生成的通式(XIX)化合物過濾分離。
氫氧化鈉或氫氧化鉀係使用1至10莫耳當量之量。較佳的係使用2至7當量。若氫氧化鈉或氫氧化鉀係使用這些量，通式(XIX)化合物則沉澱為固體。
特佳的係使用氫氧化鈉。
每莫耳的乙內醯脲為250至1500ml的水量。較佳的每莫耳的乙內醯脲係使用300至1000ml。
反應溫度係介於50℃至200℃之間。較佳的係在80℃至150℃之間進行作業。
反應亦可在減低或升高的壓力下進行。
通式(XIX)之化合物係藉由簡單過濾來分離。在分析含量測定後，將其在無進一步純化下，取代肖滕-鮑曼反應中的游離胺基酸，用於製備化合物(XV#)，其同時亦節省1當量的鹼，此為本方法之另外的優點。
本發明亦提供新穎的通式(XIX)之化合物 其中M係代表鈉或鉀。
較佳的係給予通式(XIX)之化合物，其中M係代表鈉。
本發明亦提供用於製備通式(XVI)和(XVII)化合物之新穎的方法(D) 其中R1至R6及R8至R12基係具有上文所給予之意義，且在通式(XVI)或(XVII)化合物之二個位置上對應的R1至R6及R8至R12基為相同的，且n係代表0或1及在通式(XVI)或(XVII)化合物之二個位置上為相同的，其特徵為將通式(XVIII)之酮化合物 其中R8至R12基係具有上文所給予之意義，與通式(XIV)之α,-二醇HO-(CR1R2)n-CR3R4-CR5R6-OH(XIV)，其中n及R1至R6基係具有上文所給予之意義，且在具體個別的情況中，係與通式(XVI)或(XVII)化合物中的相同，在酸作為催化劑之存在下反應。
在本發明方法(D)中用作起始物之通式(XVIII)化合物基本上為已知的(WO 06/089633)。
在本發明方法(D)中，可使用在反應條件下為惰性的溶劑。可能的溶劑包括，例如：二氯甲烷、甲苯、鄰-、間-或對-二甲苯、均三甲苯、氯苯、鄰-二氯苯、乙腈、丁腈、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、環戊基甲基醚、甲基第三丁基醚、第三戊基甲基醚、1,4-二烷或這些溶劑之混合物。較佳地係給予甲苯、鄰-、間-或對-二甲苯、氯苯、乙腈、丁腈、2-甲基四氫呋喃、環戊基甲基醚、甲基第三丁基醚、第三戊基甲基醚或這些溶劑的混合物。
通式(XIV)之α,-二醇係以每1莫耳的通式(XVIII)化合物至少2mol莫耳之量來使用。亦可能於任何過量的通式(XIV)之α,-二醇中作業，同時使用後者作為溶劑。
本發明方法(D)係在催化量的酸之存在下進行。可能的酸包括，例如：氯化氫、硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、對甲苯磺酸或酸性離子交換樹脂，例如Amberlite。較佳地係使用硫酸或對甲苯磺酸。
以通式(XVIII)化合物為基準，此酸係使用0.01至20重量百分比之量。較佳地係給予0.05至10重量百分比。
本發明之方法(D)係在介於20至150℃的溫度下進行；較佳地介於50至120℃之間。
分離通式(XVI)和(XVII)之化合物係藉由習用的有機化學方法，例如過濾、相分離或萃取來進行。
本發明亦提供新穎的通式(XVI)和(XVII)之化合物 其中 R1至R6基相互獨立地係代表氫、甲基、乙基或苯基且在通式(XVI)或(XVII)化合物的二個位置為相同的n係代表0或1。
且在通式(XVI)或(XVII)化合物的二個位置為相同的，及R8至R12基相互獨立地係代表氫、甲基、乙基、具有1或2個碳原子及1至5個氟原子之氟烷基、鹵素、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基，或視需要經甲基-、乙基-、甲氧基-、乙氧基-或鹵素-取代之苯基，且在通式(XVI)或(XVII)化合物的二個位置為相同的。
較佳的係給予新穎的通式(XVI)和(XVII)之化合物，其中R1至R6基相互獨立地係代表氫、甲基或乙基且在通式(XVI)或(XVII)化合物的二個位置為相同的，n係代表0或1且在通式(XVI)或(XVII)化合物的二個位置為相同的及R8至R12基相互獨立地係代表氫、甲基、乙基、氟、氯、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基，或視需要經甲基-、乙基-、甲氧基-、乙氧基-、氟-、氯-或溴-取代之苯基且在通式(XVI)或(XVII)化合物的二個位置為相同的。
特佳的係給予新穎的通式(XVI)和(XVII)之化合物，其中R1至R6基相互獨立地係代表氫或甲基且在通式(XVI)或(XVII)化合物的二個位置為相同的，n係代表0及R8至R12基相互獨立地係代表氫、甲基、乙基、氟、氯、甲氧基、乙氧基，或視需要經甲基-、乙基-、甲氧基-、乙氧基-、氟-或氯-取代之苯基且在通式(XVI)或(XVII)化合物的二個位置為相同的。
非常特佳的係給予2-羥乙基8-{[(4-氯-2,6-二甲基苯基)acetyl]胺基}-1,4-二氧雜螺環[4.5]癸烷-8- 羧酸酯((XVI)，其中n=0，R3至R6係代表氫，R8和R12係代表甲基，R9和R11係代表氫，R10係代表氯)，乙烷-1,2-二基雙(8-{[(2,5-二甲基苯基)乙醯基]胺基}-1,4-二氧雜螺環[4.5]癸烷-8-羧酸酯)((XVII)，其中n=0，R3至R6係代表氫，R8和R12係代表甲基，R9和R11係代表氫，R10係代表氯)，3-羥丁-2-基8-{[(2,5-二甲基苯基)乙醯基]胺基}-2,3-二甲基-1,4-二氧雜螺環[4.5]癸烷-8-羧酸酯((XVI)，其中n=0，R3和R5係代表氫，R4和R6係代表甲基，R8和R11係代表甲基，R9、R10和R12係代表氫)，3-羥基-2,2-二甲基丙基9-{[(4-氯-2,6-二甲基苯基)乙醯基]胺基}-3,3-二甲基-1,5-二氧雜螺環[5.5]十一烷-9-羧酸酯(((XVI)，其中n=1，R1、R2、R5和R6係代表氫，R3和R4係代表甲基，R9和R11係代表氫，R8和R12係代表甲基，R10係代表氯)。
本發明將藉由下面實例更詳細地說明，但不限於此。
實例1
2-羥乙基8-{[(4-氯-2,6-二甲基苯基)乙醯基]胺基}-1,4-二氧雜螺環[4.5]癸烷-8-羧酸酯(Ex.XVI-1)及乙-1,2-二基雙(8-{[(2,5-二甲基苯基)乙醯基]胺基}-1,4-二氧雜螺環[4.5]癸烷-8-羧酸酯)(Ex.(XVII-1)
將1.862g[30mmol]的乙二醇和10滴的濃硫酸加到3.82g[10mmol]的8-{[(4-氯-2,6-二甲基苯基)乙醯基]胺基}-1,4-二氧雜螺環[4.5]癸烷-8-羧酸溶於15ml氯苯之溶液中。將反應混合物於88至103℃加熱9小時。5小時後，另再加入8滴的濃硫酸。將反應混合物冷卻至室溫，以30ml的氯苯稀 釋並過濾。將過濾的殘餘物以石油醚清洗，溶於二氯甲烷並以飽和的碳酸氫鈉水溶液和水清洗。以硫酸鈉乾燥有機層並於減壓下濃縮，得到3.00g的無色固體，根據HPLC，其含有68.8%的2-羥乙基8-{[(4-氯-2,6-二甲基苯基)乙醯基]胺基}-1,4-二氧雜螺環[4.5]癸烷-8-羧酸酯(48.5%之理論值)及14.1%的乙-1,2-二基雙(8-{[(2,5-二甲基苯基)乙醯基]胺基}-1,4-二氧雜螺環[4.5]癸烷-8-羧酸酯)(10.7%之理論值)。
LC/MS(ESI+)：m/e=426(MH+,1 35Cl).
LC/MS(ESI+)：m/e=788(MH+,2 35Cl).
1H-NMR(600MHz,CDCl3)：δ=1.25-1.35(m；2H),1.6-1.7(m；2H),1.8-1.9(m；2H),2.05-2.15(m；2H),2.24(s；6H),2.9(s,br；1H),3.51(s；2H),3.7(m,br；2H),3.85(s；4H),4.24(m；2H),5.48(s；1H),7.04(s；2H)ppm.
1H-NMR(600MHz,CDCl3)：δ=1.25-1.35(m；4H),1.6-1.7(m；4H),1.8-1.9(m；4H),2.05-2.15(m；4H),2.23-2.25(s；12H),3.48(s；4H),,3.85(s；4H),4.24(m；4H),5.48(s；1H),7.03(s；4H)ppm.
實例2
2-羥乙基8-{[(4-氯-2,6-二甲基苯基)乙醯基]胺基}-1,4-二氧雜螺環[4.5]癸烷-8-羧酸酯(Ex.XVI-1)
將2.483g[40mmol]的乙二醇和5滴的濃硫酸加到1.689g[5mmol]的1-{[(4-氯-2,6-二甲基苯基)乙醯基]胺基}-4-側氧環己烷甲酸溶於7.5ml氯苯之溶液中。將反應混合物於100至105℃加熱4.5小時及然後於室溫以水和二氯甲烷攪拌。將有機層分離出，以水清洗，以硫酸鈉乾燥及於減壓下濃縮。得到1.98g的無色固體，根據HPLC，其含有83.1%的標題化合物(77.3%之理論值)。
實例3
3-羥基-2,2-二甲基丙基9-{[(4-氯-2,6-二甲基苯基)乙醯基]胺基}-3,3-二甲基 -1,5-二氧雜螺環[5.5]十一烷-9-羧酸酯(Ex.XVI-2)
將12.5g[120mmol]的1,3-二羥基-2,2-二甲基丙烷和15滴的濃硫酸加到5.067g[15mmol]的1-{[(4-氯-2,6-二甲基苯基)乙醯基]胺基}-4-側氧環己烷甲酸溶於22.5ml氯苯之溶液中。將反應混合物於96至105℃加熱4小時及然後於室溫與25ml的水和100ml的二氯甲烷攪拌。將有機層分離出，每次各以25ml的水清洗三次，以硫酸鈉乾燥及於減壓下濃縮。由此得到6.51g的無色固體，根據HPLC，其含有83.5%的標題化合物(82.8%之理論值)。
LC/MS(ESI+)：m/e=510(MH+,1 35Cl).
1H-NMR(600MHz,CDCl3)：δ=0.92(s；6H),0.94(s；6H),1.3-1.4(m；2H),1.8-1.85(m；2H),1.95-2.1(m；4H),2.30(s；6H),3.32(s；2H),3.45(d；4H),3.56(s；2H),3.97(s；2H),5.42(s；1H),7.1(s；2H)ppm.
實例4
2-羥乙基8-[(基)乙醯基)胺基]-1,4-二氧雜螺環[4.5]癸烷-8-羧酸酯(Ex.XVI-3)
於85℃，將3滴的濃硫酸加到2.530g[7mmol]的8-[(基)乙醯基)胺基]-1,4-二氧雜螺環[4.5]癸烷-8-羧酸溶於19.48g[313.8mmol]乙二醇之懸浮液中。將反應混合物於100℃攪拌3.5小時及然後於室溫置於50ml的二氯甲烷中處理。將二氯甲烷層分離出並連續以飽和的碳酸氫鈉和水萃取，以硫酸鈉乾燥及於減壓下濃縮。由此得到2.90g的無色固體，根據HPLC，其含有91.9%的標題化合物。其相當於93.9%之理論值的產率。
LC/MS(ESI+)：m/e=406(MH+),811([2M+H]+).
1H-NMR(600MHz,CDCl3)：δ=1.3-1.4(m；2H),1.6-1.7(m；2H),1.85-1.9(m；2H),2.1-2.2(m；2H),2.29(s；9H),3.1(s,br；1H),3.58(s；2H),3.79(m,br；2H),3.91(s；4H),4.3(m；2H),5.61(s；1H),6.92(s；2H)ppm.
實例5
3-羥丙基9-{[(4-氯-2,6-二甲基苯基)乙醯基]胺基}-1,5-二氧雜螺環[5.5]十一烷-9-羧酸酯(Ex.XVI-4)及丙-1,3-二基雙(9-{[(4-氯-2,6-二甲基苯基)乙醯基]胺基}-1,5-二氧雜螺環[5.5]十一烷-9-羧酸酯)(Ex.XVII-4)
將9.31g[120mmol]的1,3-丙二醇和15滴的濃硫酸加到5.067g[15mmol]的1-{[(4-氯-2,6-二甲基苯基)乙醯基]胺基}-4-側氧環己烷甲酸溶於22.5ml氯苯之溶液中。將反應混合物於95-100℃加熱10小時及然後於室溫以二氯甲烷和水攪拌。將有機層分離出，以水清洗，以硫酸鈉乾燥及於減壓下濃縮。由此得到7.37g的殘餘油狀物，根據LC/MS，其含有64%的3-羥丙基9-{[(4-氯-2,6-二甲基苯基)乙醯基]胺基}-1,5-二氧雜螺環[5.5]十一烷-9-羧酸酯(69%之理論值)及5.2%的丙-1,3-二基雙(9-{[(4-氯-2,6-二甲基苯基)乙醯基]胺基}-1,5-二氧雜螺環[5.5]十一烷-9-羧酸酯)(6%之理論值)。
LC/MS(ESI+)：m/e=454(MH+,1 35Cl),907([2M+H]+,2 35Cl).
LC/MS(ESI+)：m/e=831(MH+,2 35Cl).
實例6
11-(4-氯-2,6-二甲基苯基)-12-羥基-1,4-二氧雜-9-氮雜雙螺環[4.2.4.2]十四-11-烯-10-酮(Ex.XI-1)
將1.065g[2.50mmol]的2-羥乙基8-{[(4-氯-2,6-二甲基苯基)乙醯基]胺基}-1,4-二氧雜螺環[4.5]癸烷-8-羧酸酯和0.218g[0.28mmol]的乙-1,2-二基雙(8-{[(2,5-二甲基苯基)乙醯基]胺基}-1,4-二氧雜螺環[4.5]癸烷-8-羧酸酯)(如實例1中所製備)之混合物，先加入5ml的N,N-二甲基乙醯胺。然後於75-80℃，在2分鐘內逐滴加入1.576g[8.75mmol]30%濃度的甲醇鈉之甲醇濃溶液。將反應混合物於75-80℃攪拌55分鐘及然後於減壓下濃縮。將殘餘物溶於30ml的水，將溶液過濾並將濾液以乙酸調整至pH 4-5。以抽氣將沉澱的固體濾出，每次各以5ml的水清洗二次並乾燥。由此得到1.203g的淡米色固體，根據定量NMR，其係符合80.7%的標題化合物。以起始物分子之總和為基準，係相當於99%之理論值的產率。
1H-NMR(600MHz,d6-DMSO)：δ=1.35-1.4(m；2H),1.65-1.7(m；2H),1.8-1.9(m；4H),2.05-2.15(m；2H).2.07(s；6H),3.88(s；4H),7.09(s；2H),8.1(s,br；1H),10.5(s,br；1H)ppm.
實例7
3-(4-氯-2,6-二甲基苯基)-4-羥基-11,11-二甲基-9,13-二氧雜-1-氮雜雙螺環[4.2.5.2]十五-3-烯-2-酮(Ex.XI-2)
將2.550g[5mmol]的3-羥基-2,2-二甲基丙基9-{[(4-氯-2,6-二甲基苯基)乙醯基]胺基}-3,3-二甲基-1,5-二氧雜螺環[5.5]十一烷-9-羧酸酯(實例3)先加到10ml的N,N-二甲基乙醯胺中。然後於75-80℃，在2分鐘內逐滴加入3.151g[17.5mmol]30%濃度的甲醇鈉之甲醇濃溶液。將反應混合物於75-80℃攪拌42分鐘及然後於減壓下濃縮。將殘餘物溶於60ml的水並將溶液以乙酸調整至pH 4-5。以抽氣將沉澱的固體濾出，每次各以10ml的水清洗二次並乾燥。由此得到2.32g淡米色的固體，根據HPLC，其係符合76%的標題化合物。相當於86.9%之理論值的產率。
LC/MS(ESI+)：m/e=406(MH+,1 35Cl),811([2M+H]+,2 35Cl).
實例8
12-羥基-11-(基)-1,4-二氧雜-9-氮雜雙螺環[4.2.4.2]十四-11-烯-10-酮(Ex.XI-3)
將2.43g[6.0mmol]的2-羥乙基8-[(基)乙醯基)胺基]-1,4-二氧雜螺環[4.5]癸烷-8-羧酸酯(實例4)先加到12ml的N,N-二甲基乙醯胺中。然後於75-80℃，在3分鐘內逐滴加入3.78g[21mmol]30%濃度的甲醇鈉之甲醇溶液。將反應混合物於75-80℃攪拌6小時及然後於減壓下濃縮。將殘餘物溶於70ml的水並將溶液以乙酸調整至pH 4。以抽氣將沉澱的固體濾出，以12ml的水清洗二次並乾燥。由此得到1.88g淡米色的固體，根據HPLC，其係符合87%的標題化合物。相當於79.4%之理論值的產率。
LC/MS(ESI+)：m/e=344(MH+),687([2M+H]+).
1H-NMR(600MHz,d6-DMSO)：δ=1.36-1.38(m；2H),1.67-1.69(m；2H),1.83-1.88(m；2H),2.04(s；6H),2.06-2.1(m；2H),2.2(s；3H),3.88(s；4H),6.81(s；2H)ppm.
實例9
3-羥丁-2-基8-{[(2,5-二甲基苯基)乙醯基]胺基}-2,3-二甲基-1,4-二氧雜螺環[4.5]癸烷-8-羧酸酯(Ex.XVI-5)
將2.87g[7.66mmol]的8-{[(2,5-二甲基苯基)乙醯基]胺基}-2,3-二甲基-1,4-二氧雜螺環[4.5]癸烷-8-羧酸先加到20ml的2,3-丁二醇中，加入3滴濃硫酸並將混合物於100℃攪拌10小時。然後將混合物，於室溫以二氯甲烷稀釋並以水萃取二次。將有機層乾燥以硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮。由此 得到4.0g的黃色油狀物，根據HPLC，其係含有77.1%的標題產物，相當於90%之理論值的產率。
LC/MS(ESI+)：m/e=448(MH+),895([2M+H]+).
實例10
11-(2,5-二甲基苯基)-12-羥基-2,3-二甲基-1,4-二氧雜-9-氮雜雙螺環[4.2.4.2]十四-11-烯-10-酮(Ex.XI-4)
將1.54g[3.45mmol]的3-羥丁-2-基8-{[(2,5-二甲基苯基)乙醯基]胺基}-2,3-二甲基-1,4-二氧雜螺環[4.5]癸烷-8-羧酸酯(實例9)先加到7ml的N,N-二甲基乙醯胺中。然後於75-80℃，在5分鐘內逐滴加入2.17g[12.1mmol]30%濃度的甲醇鈉之甲醇溶液。將反應混合物於75-80℃攪拌90分鐘及然後於減壓下濃縮。將殘餘物溶於40ml的水並溶液以乙酸調整至pH 4-5。以抽氣將沉澱的固體濾出，每次各以5ml的水清洗二次並乾燥。由此得到0.70g淡米色的固體，根據HPLC，其係符合82.8%的標題化合物。相當於47.1%之理論值的產率。
LC/MS(ESI+)：m/e=358(MH+),715([2M+H]+).
實例11
8-胺基-1,4-二氧雜螺環[4.5]癸烷-8-羧酸鉀(Ex.XIX-1)
將141.4g[0.625mol]的9,12-二氧雜-1,3-二氮雜螺環[4.2.4.2]十四烷-2,4-二酮懸浮於100ml的水中。於氬氣壓下，將混合物加熱至90℃，並在15分鐘內加入298.4g[2.5mol]的氫氧化鉀為47%濃度之氫氧化鉀溶液形式。然後將反應混合物於回流下攪拌24小時。攪拌下，將混合物冷卻至室溫並經由燒結玻璃過濾器過濾來分離固體。於1mbar減壓下以60℃乾燥，得到 139.0g的米色固體。定量NMR：88.0%。從其計算出81.8%之理論值的產率。
實例12
8-胺基-1,4-二氧雜螺環[4.5]癸烷-8-羧酸鈉(Ex.XIX-2)
將43.4g[0.192mol]的9,12-二氧雜-1,3-二氮雜螺環[4.2.4.2]十四烷-2,4-二酮懸浮於30ml的水中。於氬氣壓下，將混合物加熱至90℃，並在2分鐘內加入68.3g[0.768mol]的氫氧化鈉為45%濃度之氫氧化鈉溶液形式。然後將反應混合物於回流下攪拌27.5小時。進一步攪拌下，將混合物冷卻至室溫並經由燒結玻璃過濾器過濾來分離固體。於1mbar減壓下以60℃乾燥，得到54.8g的米色固體。定量NMR：72.7%。從其計算出93.0%之理論值的產率。
1H-NMR(600MHz,D2O)：δ=1.56-1.6(m,2H),1.69-1.75(m,2H),1.75-1.82(m,2H),2.0-2.04(m,2H),4.06(s,4H)ppm.
實例13
8-胺基-1,4-二氧雜螺環[4.5]癸烷-8-羧酸鈉(Ex.XIX-2)
將291.8g[1.29mol]的9,12-二氧雜-1,3-二氮雜螺環[4.2.4.2]十四烷-2,4-二酮懸浮於495ml的水中。於氬氣壓下，將混合物加熱至90℃，並在17分鐘內加入773.3g[8.7mol]的氫氧化鈉為45%濃度之氫氧化鈉溶液形式。然後將反應混合物於回流下攪拌20小時。攪拌下，將混合物冷卻至室溫並經由燒結玻璃過濾器過濾來分離固體。於1mbar減壓下以60℃乾燥，得到367.3g的米色固體。定量NMR：76.3%。從其計算出97.1%之理論值的產率。
實例14
1-{[(4-氯-2,6-二甲基苯基)乙醯基]胺基}-4-側氧環己烷甲酸(Ex.XV-1)
於室溫，將根據定量NMR純度81.6%之23.88g[81.4mmol]的8-胺基-1,4-二氧雜螺環[4.5]癸烷-8-羧酸鉀先加到65ml的水中，產生約13.6之pH。將溶液冷卻至2℃並以32%濃度的鹽酸調整至pH 12.1。然後於3至5℃，在70分鐘內逐滴加入17.68g[81.4mmol]的(4-氯-2,6-二甲基苯基)乙醯基氯溶於20ml無水四氫呋喃之溶液。同時，以隨時使反應混合物之pH保持在11.8至12.5之間的速率，逐滴加入32%濃度的氫氧化鈉水溶液(消耗10.93g[87.4mmol])。然後於3至5℃持續攪拌60分鐘，讓混合物升溫至室溫並以30ml的水稀釋及以有效攪拌調整反應混合物的pH至約1.8。將沉澱的固體每次各以30ml的水清洗二次及然後於約60℃減壓下乾燥。由此得到29.31g幾乎無色的固體。
定量NMR：88.7%純度，其相當於83.6%之理論值的產率。
1H-NMR(600MHz,d6-DMSO)：δ=1.56-1.58(m,2H),1.64-1.69(m,2H),1.84-1.9(m,2H),2.01-2.03(m,2H),2.24(s,6H),3.54(s,2H),3.86(s,4H),7.05(s,2H),8.17(s,1H),12(s,br,1H)ppm.
比較實例1
8-胺基-1,4-二氧雜螺環[4.5]癸烷-8-羧酸甲酯
於5至10℃，將57g的亞硫醯氯於60分鐘內逐滴加到64.5g的8-胺基-1,4-二氧雜螺環[4.5]癸烷-8-羧酸溶於960ml甲醇之懸浮液中。將混合物升溫到40至45℃並於此溫度攪拌48小時。冷卻至5℃後，以抽氣將固體濾出，以60ml的冷甲醇清洗並乾燥。攪拌下，然後將固體導入54g溶於220ml水中的碳酸鉀溶液並攪拌約30分鐘。然後每次各以200ml的二氯甲烷萃取混合物5次。將組合的有機層以硫酸鈉乾燥並於30℃旋轉蒸發器上濃縮。由此得到65.8g深色油狀物，矽化後根據GC/MS，含有大約52.7% 的標題化合物及35.7%的1-胺基-4,4-二甲氧基環己烷甲酸甲酯。
比較實例2
8-{[(4-氯-2,6-二甲基苯基)乙醯基]胺基}-1,4-二氧雜螺環[4.5]癸烷-8-羧酸甲酯
於室溫，將38g的碳酸鉀加到33.4g的比較實例1產物溶於490ml無水乙腈之溶液中。於5至10℃，於1小時內量入30g的(4-氯-2,6-二甲基苯基)乙醯基氯溶於60ml的無水乙腈之溶液。於5℃持續攪拌2小時並於室溫攪拌至隔夜，將反應混合物加入約2公升的水並於室溫攪拌1小時及將沉澱的固體濾出，以250ml的水清洗並於50℃減壓下乾燥。由此得到53.2g的白色固體，根據GC，含有66.4%的標題化合物。18.2%的1-{[(4-氯-2,6-二甲基苯基)乙醯基]胺基}-4,4-二甲氧基環己烷甲酸甲及12.4%的1-{[(4-氯-2,6-二甲基苯基)乙醯基]胺基}-4-側氧環己烷甲酸甲酯。
比較實例3
8-{[(4-氯-2,6-二甲基苯基)乙醯基]胺基}-1,4-二氧雜螺環[4.5]癸烷-8-羧酸甲酯
將28.0g的粗8-胺基-1,4-二氧雜螺環[4.5]癸烷-8-羧酸甲酯鹽酸鹽，其為約69%純度及另外含有約21%的1-胺基-4,4-二甲氧基環己烷甲酸甲酯，溶於90ml水之溶液冷卻至10℃並使用1N氫氧化鈉水溶液調整pH至約7.2。加入10.92g的碳酸氫鈉及100ml二甲苯，接著於1小時內及於5至10℃逐滴加入23.88g的(4-氯-2,6-二甲基苯基)乙醯基氯溶於27ml二甲苯之溶液。隨後於5至10℃持續攪拌30分鐘，及然後將混合物升溫至65℃並於此溫度攪拌1小時。在此期間，藉由添加1N氫氧化鈉水溶液將pH保 持在7。冷卻至室溫後，以抽氣將沉澱的固體濾出，並連續以25ml的二甲苯清洗及每次各以25ml的石油醚清洗二次。於50℃減壓下乾燥，得到米色的固體，根據HPLC分析，其含有78.8%的標題化合物。6.6%的1-{[(4-氯-2,6-二甲基苯基)乙醯基]胺基}-4,4-二甲氧基環己烷甲酸甲酯及11.1%的1-{[(4-氯-2,6-二甲基苯基)乙醯基]胺基}-4-側氧環己烷甲酸甲酯。
比較實例4
11-(4-氯-2,6-二甲基苯基)-12-羥基-1,4-二氧雜-9-氮雜雙螺環[4.2.4.2]十四-11-烯-10-酮
將42.0g的粗8-胺基-1,4-二氧雜螺環[4.5]癸烷-8-羧酸甲酯，其為約69%純度及另外含有約21%的1-胺基-4,4-二甲氧基環己烷甲酸甲酯，溶於135ml水之溶液冷卻至10℃並使用1N氫氧化鈉水溶液調整pH至約7.2。加入16.4g的碳酸氫鈉及150ml二甲苯，接著於1小時內及於5至10℃逐滴加入29.31g的(4-氯-2,6-二甲基苯基)乙醯基氯溶於36ml二甲苯之溶液。隨後於5至10℃持續攪拌30分鐘，及然後將混合物升溫至65℃並於此溫度攪拌1小時。在此期間，藉由添加1N氫氧化鈉水溶液將pH保持在7。隨後藉由在水分離器上於250至110mbar的減壓下共沸蒸餾，移除水分。讓底步冷卻至約50℃，及然後加入110ml的N,N-二甲基乙醯胺。然後於些微減壓下以約70℃的沸點將二甲苯蒸餾出。然後將混合物冷卻至50℃，及然後於10分鐘內逐滴加入30%濃度的甲醇鈉之甲醇溶液。將混合物加熱至70℃並於些微減壓下在2小時內將甲醇蒸餾出。然後於減壓下，將N,N-二甲基乙醯胺大體上蒸餾出。於500ml的水中處理殘餘物並將溶液藉由加入冰醋酸調整pH至約5。以抽氣將沉澱的固體濾出，每次各以80ml的水清洗二次及於50℃減壓下乾燥。由此得到51.95g的米色固體，根據LC/MS分析，其含有71.3%的標題化合物，11.1%的3-(4-氯-2,6-二甲基苯基)-4-羥基-8,8-二甲氧基-1-氮雜螺環[4.5]癸-3-烯-2-酮及1.9%的3-(4-氯-2,6-二甲基苯基)-4-羥基-1-氮雜螺環[4.5]癸-3-烯-2,8-二酮。

Claims (11)

  1. 一種製備式(XI)化合物之方法 其中R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6相互獨立地係代表氫、甲基、乙基或苯基，R 8、R 9、R 10、R 11、R 12相互獨立地係代表氫、甲基、乙基、具有1或2個碳原子及1至個氟原子之氟烷基、鹵素、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基，或視需要經甲基-、乙基-、甲氧基-、乙氧基-或鹵素-取代之苯基及n係代表0或1，其特徵在於將式(III)之化合物 其中n和R 1至R 6具有上述所給予之意義在鹼的存在下與通式(VII)之化合物反應 其中R 8至R 12具有上述所給予之意義，得到式(XV)之化合物 其中n，R 1至R 6及R 8至R 12係具有上述所給予之意義；然後將式(XV)之化合物以式(XIV)之化合物酯化HO-(CR 1R 2) n-CR 3R 4-CR 5R 6-OH (XIV)，其中n及R 1至R 6基係具有上述所給予之意義，且在具體個別的情況中，係與該等通式(XV)化合物中之意義相同，在酸作為催化劑的存在下，得到式(XVI)和(XVII)之化合物 其中n，R 1至R 6及R 8至R 12係具有上述所給予之意義，且在通式(XVI)或(XVII)化合物的二個位置上n和對應的R 1至R 6及R 8至R 12基為相同的；然後將(XVI)和(XVII)之化合物，其中n，R 1至R 6及R 8至R 12係具有上述所給予之意義，藉由與強鹼反應，轉變成式(XI)之化合物 其中n，R 1至R 6及R 8至R 12具有上述所給予之意義。
  2. 根據請求項1之方法，其中R 1至R 6相互獨立地係代表氫、甲基或乙基，R 8至R 12相互獨立地係代表氫、甲基、乙基、氟、氯、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基，或視需要經甲基-、乙基-、甲氧基-、乙氧基-、氟-、氯-或溴-取代之苯基n係代表0或1。
  3. 根據請求項1之方法，其中R 1至R 6相互獨立地係代表氫或甲基，R 8至R 12相互獨立地係代表氫、甲基、乙基、氟、氯、甲氧基、乙氧基，或視需要經甲基-、乙基-、甲氧基-、乙氧基-、氟-或氯-取代之苯基，n係代表0或1。
  4. 一種製備式(XIX)化合物之方法 其中M係代表鈉或鉀，其特徵在於將式(II-1，9,12-二氧雜-1,3-二氮雜螺環[4.2.4.2]十四烷-2,4-二酮)之化合物與氫氧化鈉水溶液或氫氧化鉀水溶液反應，其中氫氧化鈉或氫氧化鉀係使用1至10莫耳當量之量。
  5. 一種製備根據請求項4之式(XIX)化合物的方法 其中M係代表鈉或鉀，其特徵在於將式(II-1，9,12-二氧雜-1,3-二氮雜螺環[4.2.4.2]十四烷-2,4-二酮)之化合物與氫氧化鈉水溶液或氫氧化鉀水溶液反應，其中氫氧化鈉或氫氧化鉀係使用1至10莫耳當量之量且係藉由過濾分離式(XIX)之產物。
  6. 一種製備式(XVI)和(XVII)化合物之方法 其中R 1至R 6及R 8至R 12係具有上述所給予之意義且在通式(XVI)或(XVII)化合物之二個位置上該對應的R 1至R 6及R 8至R 12基為相同的，n係代表0或1且在式(XVI)或(XVII)化合物的二個位置上為相同的，其特徵在於將式(XVIII)化合物 其中R 8至R 12具有上述所給予之意義，與式(XIV)化合物HO-(CR 1R 2) n-CR 3R 4-CR 5R 6-OH (XIV)，其中n和R 1至R 6具有上述所給予之意義，且在具體個別的情況中，係 與該等通式(XVI)或(XVII)化合物中之意義相同，在酸作為催化劑的存在下反應。
  7. 一種式(XV-1)之化合物
  8. 一種式(XIX)之化合物 其中M係代表鈉或鉀。
  9. 一種式(XVI)和(XVII)之化合物 其中R 1至R 6相互獨立地係代表氫、甲基、乙基或苯基且在式(XVI)或(XVII)化合物的二個位置上為相同，n係代表0或1且在式(XVI)或(XVII)化合物的二個位置上為相同， 及R 8至R 12相互獨立地係代表氫、甲基、乙基、具有1或2個碳原子及1至5個氟原子之氟烷基、鹵素、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基，或視需要經甲基-、乙基-、甲氧基-、乙氧基-或鹵素-取代之苯基且在式(XVI)或(XVII)化合物的二個位置上為相同。
  10. 根據請求項9之式(XVI)和(XVII)化合物，其中R 3至R 6相互獨立地係代表氫或甲基且在式(XVI)或(XVII)化合物的二個位置上為相同，n係代表0及R 8至R 12相互獨立地係代表氫、甲基或氯且在式(XVI)或(XVII)化合物的二個位置上為相同。
  11. 根據請求項9之式(XVI)和(XVII)化合物，其中R 3至R 6係代表氫，n係代表0及R 8係代表甲基，R 9係代表氫，R 10係代表氯，R 11係代表氫，R 12係代表甲基。
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