ES2713181T3 - Composiciones de ciclohexenona y proceso para hacerla - Google Patents

Composiciones de ciclohexenona y proceso para hacerla Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula**Fórmula**

Description

DESCRIPCION
Composiciones de ciclohexenona y proceso para hacerla
Antecedentes de la invencion
La presente descripcion se refiere a compuestos de ciclohexenona como se definen en la reivindicacion.
El documento WO2012170720 describe compuestos de la siguiente formula general para el tratamiento del cancer cerebral:
Figure imgf000002_0001
en particular el compuesto 1 como se muestra a continuation.
Sumario de la invencion
La presente invencion se refiere a un compuesto de formula
Figure imgf000002_0002
Descripcion detallada del invento
La presente invencion se refiere a un compuesto de formula
Figure imgf000002_0003
Figure imgf000003_0001
Los compuestos de ciclohexenona pueden aislarse a partir de los extractos de Antrodia camphorata. Por ejemplo, los Compuestos 1 y 3 a 7 se aislan de extractos en disolventes organicos.
Figure imgf000003_0002
Ciertos compuestos de ciclohexenona pueden prepararse sinteticamente. Los siguientes son algunos ejemplos no limitados.
Figure imgf000003_0003
Figure imgf000004_0001
Muchos compuestos de ciclohexenona aislados a partir de los extractos de Antrodia camphorata proporcionan ciertos efectos biologicos. En particular, los Compuestos 25 a 31 se prepararon y se sometieron a ensayo frente al Compuesto 1 para determinar sus propiedades biologicas.
Figure imgf000005_0001
En ciertas realizaciones, el compuesto como se define en la reivindicacion se aisla a partir de los extractos en disolventes organicos de Antrodia camphorata. En algunas realizaciones, el disolvente organico se selecciona entre alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, propanol, o similares), esteres (por ejemplo, acetato de metilo, acetato de etilo, o similares), alcanos (por ejemplo, pentano, hexano, heptano, o similares), alcanos halogenados (por ejemplo, clorometano, cloroetano, cloroformo, cloruro de metileno, y similares), y similares. En ciertas realizaciones, el disolvente organico es alcohol. En ciertas realizaciones, el alcohol es etanol. En algunas realizaciones, el compuesto como se define en la reivindicacion se aisla a partir de los extractos acuosos de Antrodia camphorata. En algunas realizaciones, el compuesto como se define en la reivindicacion se prepara sinteticamente por el metodo descrito en el presente documento. En otras realizaciones, el compuesto como se define en la reivindicacion se prepara mediante otros metodos facilmente disponibles en la tecnica, como a traves de metodos sinteticos o semisinteticos.
Debido al alto coste para obtener compuestos de ciclohexenona a partir de Antrodia camphorata mediante purification, y/o para preparar analogos deseados para ensayos clmicos adicionales, los procesos sinteticos para la preparation de compuestos de ciclohexenona se describen en el presente documento.
En general, un compuesto de formula I:
Figure imgf000005_0002
se puede preparar mediante un proceso que comprende una etapa de reaction de un compuesto de formula (II),
Figure imgf000005_0003
con un compuesto de formula (III), Ph3PCHRbRcL (III) en presencia de una base, en donde L es un grupo saliente, P1 es un grupo protector hidroxilo; cada uno de X e Y es independientemente un enlace, oxigeno, NR5 o azufre; R es H, C(=O)OR5, C(=O)Ra, C(=O)NRs R6, C(=O)SR5, C(=S)Ra , o C(=S)NR5Ra;
cada uno de Ri , R2 y R3 es independientemente H, o un alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido;
cada uno de Rb y Rc es independientemente H, alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido con (CH2CH=C(CH3)(CH2))m-R4 , en donde
R4 es hidrogeno, NR5R6, OR5, OC(=O)R7, C(=O)OR5, C(=O)R5 , C(=O)NR5R6, halogeno, lactona de 5 o 6 miembros, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, arilo, glucosilo, en donde la lactona de 5 o 6 miembros, el alquilo C1-C8, el alquenilo C2-C8, el alquinilo C2-C8, el arilo y el glucosilo estan opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes seleccionados entre NR5R6, OR5, OC(=O)R7, C(=O)OR5, C(=O)R5, C(=O)NR5R6, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8 y haloalquilo C1-C8;
cada uno de R5 y R6 es independientemente H o alquilo C1-C8;
R7 es un alquilo C1-C8, OR5 o NR5R6;
m = 0-11. R puede ser un grupo protector hidroxilo como un grupo protector sililo, y
otros grupos protectores adecuados iguales o diferentes a P1.
La reaccion entre un compuesto de formula (II) y un compuesto de formula (III) se conoce como reaccion de Wittig. Como los aldehfdos, en general, no son qmmicamente estables, los compuestos de formula (II) se pueden preparar in situ. El Esquema I proporciona una ruta ejemplar no limitada para preparar un compuesto de formula (I). La proteccion del grupo hidroxilo libre del compuesto 35 va seguida por la reduccion del anillo lactona para obtener el compuesto aldehfdo de formula (II), que despues experimenta la reaccion de Wittig con Phb PCHRbRc I para preparar el intermedio A. Despues de la desproteccion y oxidacion, se prepara el compuesto B (que es un compuesto de formula (I)). EL Compuesto 36 donde R es H se puede preparar facilmente por reaccion de desproteccion.
Figure imgf000006_0001
Un aldehfdo se puede preparar a partir de la reduccion de acilsilanos, acidos carboxflicos, haluros de acido, anhfdrido, esteres, lactonas, amidas, nitrilos o similares. En algunos casos, se puede preparar un aldehfdo a partir de la oxidacion de un grupo hidroxilo libre. Un experto en la tecnica puede considerar facilmente otras reacciones adecuadas para preparar un compuesto de formula (II). Un compuesto de formula (II),
Figure imgf000007_0001
se puede preparar a partir de la reduction de un compuesto que tiene la estructura de
Figure imgf000007_0004
en donde Z es halogeno, ORsOC(=O)R7, o NR5 R6.
Un compuesto de formula (II),
Figure imgf000007_0002
se puede preparar a partir de la oxidation de un compuesto que tiene la estructura de
Figure imgf000007_0003
R puede ser cualquier grupo protector hidroxilo adecuado que pueda superar las condiciones de la reaction de Wittig. Por ejemplo, R es C(=O)OR5, C(=O)R5, C(=O)NR5R6, C(=O)SR5, C(=S)R5, C(=S)NR5R6, o similar.
Dicha base puede ser una base que puede formar un iluro a partir de un compuesto de formula (III), por ejemplo, nbutil litio (n-BuLi), o similares.
Cada uno de R1 , R2y R3 puede ser independientemente H, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo opcionalmente sustituido con un arilo o un heteroarilo. Cada uno de R1, R2y R3 puede ser independientemente H, o metilo.
La reaccion de Wittig proporcionada en el presente documento es aplicable a muchos precursores de unidades de isopreno. Por ejemplo, la reaccion es aplicable cuando Rb es CH3y Rc es CH2 sustituido con (CH2CH=C(CH3)(CH2))m-R4, en donde R4es hidrogeno NR5R6, OR5, OC(=O)R7, C(=O)OR5, C(=O)R5, C(=O)NR5R6, halogeno, lactona de 5 o 6 miembros, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, arilo, glucosilo, en donde la lactona de 5 o 6 miembros, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, arilo y glucosilo estan opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes seleccionados entre NR5R6, OR5, 0 c (=O)R7, C(=O)OR5, C(=O)R5, C(=O)NR5R6, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8y haloalquilo C1-C8; cada uno de R5y R6es independientemente H o alquilo C1-C8; y R7 es un alquilo C1-C8, OR5 o NR5 R6.
Por ejemplo, sin limitation, un experto en la tecnica puede utilizar los siguientes precursores de isopreno en los que P1 es un grupo protector hidroxilo.
Figure imgf000008_0001
Un compuesto de formula (la):
Figure imgf000008_0002
puede prepararse mediante un proceso que comprende una etapa de reaction de un compuesto de formula lla,
Figure imgf000008_0003
con un compuesto de formula (III), Phs PCHRbRc L (III) en presencia de una base, en donde
en donde L es un grupo saliente, P1 es un grupo protector hidroxilo;
R es H, C(=O)OR5, C(=O)Rj, C(=O)NRa R6, C(=O)SRa, C(=S)Ra , o C(=S)NRaR6;
cada uno de Ri , R2 y R3 es independientemente H, o un alquilo Ci -C i 2 opcionalmente sustituido;
cada uno de Rb y Rc es independientemente hidrogeno, alquilo C1-C12, opcionalmente sustituido con (CH2CH=C(CH3)(CH2))m-R4 en donde
R4 es NR5 R6, OR5, OC(=O)R7 , C(=O)OR5, C(=O)R5 , C(=O)NR5 R6, halogeno, lactona de 5 o 6 miembros, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, arilo, glucosilo, en donde la lactona de 5 o 6 miembros, el alquilo C1-C8, el alquenilo C2-C8, el alquinilo C2-C8, el arilo y el glucosilo, en donde la lactona de 5 o 6 miembros, el alquilo C1-C8, el alquenilo C2-C8, el alquinilo C2-C8, el arilo y el glucosilo estan opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes seleccionados entre NR5R6 , OR5 , OC(=O)R7, C(=O)OR5 , C(=O)R5, C(=O)NR5R6, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8 y haloalquilo C1-C8; cada uno de R5 y R6 es independientemente H o alquilo C1-C8 ;
R7 es un alquilo C1-C8, OR5 o NR5R6 ;
m = 0-11.
L puede ser un grupo saliente que experimenta una reaccion tanto SN1, SN2 como SNi en condiciones adecuadas. Por ejemplo, L es un halogeno como Cl, Br o I. En algunos casos, L es un grupo saliente derivado de hidroxilo, como un tosilato o metilato. Un experto en la tecnica puede utilizar otros grupos salientes adecuados siguiendo el procedimiento conocido facilmente disponible.
Formation de enlaces covalentes por reaccion de un electrofilo con un nucleofilo
Los compuestos descritos en el presente documento se modifican utilizando varios electrofilos o nucleofilos para formar nuevos grupos funcionales o sustituyentes. La Tabla 1 titulada "Ejemplos de enlaces covalentes y precursores de los mismos" enumera ejemplos seleccionados, no limitantes, de enlaces covalentes y grupos funcionales precursores que se utilizan para preparar los compuestos modificados. Los grupos funcionales precursores se muestran como grupos electrofilos y grupos nucleofilos.
Tabla 1: Ejemplos de enlaces covalentes y precursores de los mismos
Producto de enlace covalente Electrofilo Nucleofilo Carboxamidas esteres activados aminas/anilinas Carboxamidas acil azidas aminas/anilinas Carboxamidas haluros de acilo aminas/anilinas Esteres haluros de acilo alcoholes/fenoles Esteres acil nitrilos alcoholes/fenoles Carboxamidas acil nitrilos aminas/anilinas Iminas aldehfdos aminas/anilinas Hidrazonas aldehfdos o cetonas Hidracinas Oximas aldehndos o cetonas Hidroxilaminas Alquil aminas haluros de alquilo aminas/anilinas Esteres haluros de alquilo acidos carboxflicos Tioeteres haluros de alquilo Tioles Eteres haluros de alquilo alcoholes/fenoles Tioeteres alquil sulfonatos Tioles Esteres alquil sulfonatos acidos carboxflicos Eteres alquil sulfonatos alcoholes/fenoles Esteres Anhfdridos alcoholes/fenoles Carboxamidas Anhfdridos aminas/anilinas Tiofenoles haluros de arilo Tioles
Aril aminas haluros de arilo Aminas Tioeteres Azindinas Tioles Esteres de boronato Boronatos Glicoles Carboxamidas acidos carboxflicos aminas/anilinas Esteres acidos carboxflicos Alcoholes hidracinas Hidracidas acidos carboxflicos W-acilureas o anhfdridos carbodiimidas acidos carboxflicos Esteres diazoalcanos acidos carboxflicos Tioeteres Epoxidos Tioles Tioeteres haloacetamidas Tioles
Ammotriazinas halotriazinas aminas/anilinas
Eteres de triazinilo halotriazinas alcoholes/fenoles
Amidinas esteres imido aminas/anilinas
Ureas Isocianatos aminas/anilinas
Uretanos Isocianatos alcoholes/fenoles
Tioureas isotiocianatos aminas/anilinas
Tioeteres Maleimidas Tioles
Esteres de fosfito fosforamiditas Alcoholes
Eteres de sililo haluros de sililo Alcoholes
Alquil aminas esteres de sulfonato aminas/anilinas
Tioeteres esteres de sulfonato Tioles
Esteres esteres de sulfonato acidos carboxflicos
Eteres esteres de sulfonato Alcoholes
Sulfonamidas haluros de sulfonilo aminas/anilinas
Esteres de sulfonato haluros de sulfonilo fenoles/alcoholes
Uso de grupos protectores
En las reacciones descritas, en ciertas realizaciones es necesario proteger grupos funcionales reactivos, por ejemplo grupos hidroxi, amino, tiol o carboxi, cuando se deseen en el producto final, para evitar su participacion no deseada en las reacciones. Los grupos protectores se utilizan para bloquear algunos o todos los restos reactivos y evitar que dichos grupos participen en reacciones qmmicas hasta que se elimine el grupo protector. Cada grupo protector se puede eliminar por diferentes medios. Los grupos protectores que se escinden en condiciones de reaccion totalmente dispares cumplen con el requisito de eliminacion diferencial. Los grupos protectores se pueden eliminar mediante acido, base y/o hidrogenolisis. Grupos como tritilo, dimetoxitritilo, acetal y t-butildimetilsililo son labiles frente a acidos y se pueden usar para proteger restos reactivos carboxi e hidroxi en presencia de grupos amino protegidos con grupos Cbz, que se pueden eliminar mediante hidrogenolisis y/o grupos Fmoc, que son labiles frente a bases. Los restos reactivos de acido carboxflico y de hidroxilo se pueden bloquear con grupos labiles frente a bases como, pero no limitado a, metilo, etilo y acetilo, en presencia de aminas bloqueadas con grupos labiles frente a acidos, como carbamato de t-butilo o con carbamatos que son estables tanto frente a acidos como a bases pero se eliminan hidrolfticamente.
Los restos reactivos de acido carboxflico y de hidroxilo pueden bloquearse con grupos protectores que se eliminan hidrolfticamente, como el grupo bencilo, mientras que los grupos amino capaces de enlazarse al hidrogeno con los acidos se bloquean con grupos labiles frente a bases como Fmoc. Los restos reactivos de acido carboxflico pueden protegerse mediante la conversion a compuestos ester simples, como se ejemplifica en el presente documento, o pueden bloquearse con grupos protectores que se eliminan por oxidacion, como el 2,4-dimetoxibencilo, mientras que los grupos amino coexistentes se bloquean con carbamatos de sililo labiles frente al fluor.
Los grupos bloqueadores alilo son utiles en presencia de grupos protectores de acido y base ya que los primeros son estables y, opcionalmente, se eliminan posteriormente mediante catalizadores de metal o acido pi. Por ejemplo, un acido carboxflico bloqueado con alilo se desprotege opcionalmente con una reaccion catalizada con Pd(0) en presencia de grupos protectores de carbamato de t-butilo labil frente a acido o acetato de amina labil frente a base. Otra forma mas de grupo protector es una resina a la que se une un compuesto o intermedio. Mientras el residuo este unido a la resina, ese grupo funcional se bloquea y no puede reaccionar. Una vez liberado de la resina, el grupo funcional esta disponible para reaccionar.
Normalmente, los grupos de bloqueo/protectores son, solo a modo de ejemplo:
Figure imgf000011_0001
Otros grupos protectores, mas una descripcion detallada de las tecnicas aplicables a la creacion de grupos protectores y su eliminacion se describen en Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Edicion, John Wiley & Sons, Nueva York, NY, 1999, y Kocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, Nueva York, NY, 1994.
El termino "sal farmaceuticamente aceptable" se refiere a una formulacion de un compuesto que no causa una irritacion significativa a un organismo al que se administra y no anula la actividad biologica y las propiedades del compuesto. Las sales farmaceuticamente aceptables se pueden obtener haciendo reaccionar un compuesto proporcionado en el presente documento con acidos. Las sales farmaceuticamente aceptables se obtienen tambien haciendo reaccionar un compuesto proporcionado en el presente documento con una base para formar una sal.
Los compuestos descritos en el presente documento se pueden formar como, y/o usarse como sales farmaceuticamente aceptables. El tipo de sales farmaceuticamente aceptables, incluye (1) sales de adicion de acido, formadas al hacer reaccionar la forma de base libre del compuesto con: acido inorganico, como, por ejemplo, acido clorhfdrico, acido bromhfdrico, acido sulfurico, acido fosforico acido metafosforico, o con un acido organico, como, por ejemplo, acido acetico, acido propionico, acido hexanoico, acido ciclopentanopropionico, acido glicolico, acido piruvico, acido lactico, acido malonico, acido succmico, acido malico, acido maleico, acido fumarico, acido trifluoroacetico, acido tartarico, acido dtrico, acido benzoico, acido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, acido cinamico, acido mandelico, acido metanosulfonico, acido etanosulfonico, acido 1,2-etanodisulfonico, acido 2-hidroxietanosulfonico, acido bencenosulfonico , acido toluensulfonico, acido 2-naftalensulfonico, acido 4-metilbiciclo-[2.2.2]oct-2-eno-1-carboxflico, acido glucoheptonico, acido 4,4'-metilenbis-(3-hidroxi-2-eno-1-carboxnico), acido 3-fenilpropionico, acido trimetilacetico, acido butilacetico terciario, acido laurilsulfurico, acido gluconico, acido glutamico, acido hidroxinaftoico, acido salidlico, acido estearico, acido muconico, acido butrnco, acido fenilacetico, acido fenilbutirico, acido valproico, farmaceuticamente aceptables; (2) sales formadas cuando un proton acido presente en el compuesto original se reemplaza por un ion metalico, por ejemplo, un ion de metal alcalino (por ejemplo, litio, sodio, potasio), un ion alcalinoterreo (por ejemplo, magnesio o calcio) o un ion de aluminio. En algunos casos, los compuestos descritos en el presente documento pueden coordinarse con una base organica, como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina, diciclohexilamina, tris(hidroximetil)metilamina. En otros casos, los compuestos descritos en el presente documento pueden formar sales con aminoacidos como arginina o lisina. Las bases inorganicas aceptables utilizadas para formar sales con compuestos que incluyen un proton acido incluyen hidroxido de aluminio, hidroxido de calcio, hidroxido de potasio, carbonato de sodio, hidroxido de sodio.
El termino "grupo saliente" como se usa en el presente documento puede ser cualquier grupo que se conoce generalmente como un grupo saliente en síntesis organica, sin limitacion, por ejemplo: halogenos como fluor, cloro, bromo y yodo, grupos alquilsulfoniloxi como metanosulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxi y etanosulfoniloxi, grupos arilsulfoniloxi como bencenosulfoniloxi y p-toluenosulfoniloxi. Los "grupos salientes" preferidos son halogenos como fluor, cloro, bromo y yodo.
Debe entenderse que una referencia a una sal farmaceuticamente aceptable incluye las formas de adicion de disolvente o formas cristalinas de las mismas, particularmente solvatos o polimorfos. Los solvatos contienen tanto cantidades estequiometricas como no estequiometricas de un disolvente, y pueden formarse durante el proceso de cristalizacion con disolventes farmaceuticamente aceptables como, por ejemplo, agua o etanol.
Los hidratos se forman cuando el disolvente es agua, o los alcoholatos se forman cuando el disolvente es alcohol. Los solvatos de los compuestos descritos en el presente documento pueden prepararse o formarse convenientemente durante los procesos descritos en el presente documento. Ademas, los compuestos proporcionados en el presente documento pueden existir en formas no solvatadas asf como solvatadas. En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas no solvatadas para los propositos de los compuestos y metodos proporcionados en el presente documento.
A menos que se defina lo contrario, todos los terminos tecnicos y cientfficos utilizados en el presente documento tienen el significado estandar que pertenece a la materia reivindicada correspondiente. En el caso de que haya una pluralidad de definiciones para los terminos en el presente documento, prevaleceran las de esta seccion. Cuando se hace referencia a una URL u otro identificador o direccion similar, se entiende que dichos identificadores pueden cambiar y la informacion particular en Internet puede aparecer y desaparecer, pero se puede encontrar informacion equivalente buscando en Internet. La referencia al mismo evidencia la disponibilidad y difusion publica de dicha informacion.
Debe entenderse que la descripcion general precedente y la siguiente descripcion detallada son solo ejemplares y explicativas y no son restrictivas de ningun tema reivindicado.
A menos que se indique lo contrario, se emplean metodos convencionales de espectroscopfa de masas, RMN, HPLC, qmmica de protemas, bioqmmica, tecnicas de ADN recombinante y farmacologfa. A menos que se proporcionen definiciones espedficas, se emplea la nomenclatura estandar empleada en relacion con los procedimientos y tecnicas de laboratorio estandar de qmmica analftica, qmmica organica sintetica y qmmica medica y farmaceutica. En ciertos casos, las tecnicas estandar se utilizan para síntesis qmmica, analisis qmmicos, preparacion farmaceutica, formulacion y distribucion, y tratamiento de pacientes. Se pueden utilizar tecnicas estandar para ADN recombinante, síntesis de oligonucleotidos y cultivo y transformacion de tejidos (por ejemplo, electroporacion, lipofeccion). Las reacciones y las tecnicas de purificacion se pueden realizar, por ejemplo, utilizando kits de las especificaciones del fabricante o como se realiza comunmente o como se describe en el presente documento.
Segun se utiliza a lo largo de esta solicitud y en las reivindicaciones adjuntas, los siguientes terminos tienen los siguientes significados:
El termino "alquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un hidrocarburo lineal, de cadena ramificada, o dclico (en este caso, tambien se conocena como "cicloalquilo") que contiene de 1 a 10 atomos de carbono. Los ejemplos ilustrativos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3- metilhexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,3-dimetilhexilo, n-heptilo, noctilo, n-nonilo y n-decilo.
El termino " alquilo C1-C6" como se usa en el presente documento, se refiere a un hidrocarburo lineal, de cadena ramificada, o dclico (en este caso, tambien se conocena como "cicloalquilo") que contiene de 1 a 6 atomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquilo incluyen, pero no estan limitados a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, ciclobutilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, ciclopentilo y n-hexilo.
El termino "tioalquilo" como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo, como se define en el presente documento, unido al resto molecular parental a traves de un atomo de azufre. Los ejemplos ilustrativos de tioalquilo incluyen, pero no se limitan a, metiltio, etiltio, butiltio, terc-butiltio y hexiltio.
El termino "halo" o "halogeno" como se usa en el presente documento, se refiere a un -Cl, -Br, -I o -F.
Como se usa en el presente documento, el termino "sulfinilo" se refiere a un -S(=O)-R, donde R se selecciona del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (enlazado a traves de un anillo de carbono) y heterocicloalquilo (enlazado a traves de un anillo de carbono).
Como se usa en el presente documento, el termino "sulfonilo" se refiere a un -S(=O)2-R, donde R se selecciona del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (enlazado a traves de un anillo de carbono) y heterocicloalquilo (enlazado a traves de un anillo de carbono).
El termino "opcionalmente sustituido" o "sustituido" se refiere a que el grupo al que se hace referencia puede estar sustituido con uno o mas grupo(s) adicional(es) individual e independientemente seleccionado entre alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalidclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfoxido, arilsulfoxido, alquilsulfona, arilsulfona, ciano, halo, nitro, haloalquilo, fluoroalquilo, fluoroalcoxi y amino, incluyendo grupos amino mono y disustituidos, y los derivados protegidos de los mismos. A modo de ejemplo, los sustituyentes opcionales pueden ser haluro, -CN, -NO2 o Ls Rs , en donde cada Ls se selecciona independientemente entre un enlace, -O-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NH-, -NHC(=O)-, -C(=O)NH-, S(=O)2NH-, -NHS(=O)2, -OC(=O)NH-, -NHC(=O)O-, o -(alquileno C1-C6)-; y cada Rs se selecciona entre H, alquilo, fluoroalquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo. Los grupos protectores que pueden formar los derivados protectores de los sustituyentes anteriores se pueden encontrar en fuentes como Greene y Wuts, arriba. Los sustituyentes opcionales se pueden seleccionar entre halogeno, -CN, -NH2, -OH, -N(CH3)2, alquilo, fluoroalquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfoxido, arilsulfoxido, alquilsulfona y arilsulfona. Un sustituyente opcional puede ser halogeno, -CN, -NH2, -OH, -NH(CH3), -N(CH3)2, alquilo, fluoroalquilo, heteroalquilo, alcoxi, fluoroalcoxi, -S-alquilo, o -S(=O)2 alquilo. Un sustituyente opcional puede seleccionarse entre halogeno, -CN, -NH2, -OH, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -OCH3y -OCF3. Los grupos sustituidos pueden estar sustituidos con uno o dos de los grupos anteriores. Los grupos sustituidos pueden estar sustituidos con uno de los grupos anteriores. Un sustituyente opcional en un atomo de carbono alifatico (atomos de carbono adclicos o dclicos, saturados o insaturados, excluyendo los atomos de carbono aromaticos) puede incluir oxo (=O).
El termino "amina protegida" se refiere a una amina con un grupo protector eliminable que modifica la reactividad de una amina, contra una reaccion indeseable durante los procedimientos sinteticos y para despues eliminarse. Los ejemplos de grupos protectores de amina incluyen, pero no se limitan a, terc-butoxicarbonilo (Boc), 9-fluorenilmetilcarbonilo (Fmoc), trifenilmetil (Tr) y carbobenciloxi (Cbz). Por ejemplo, para proteger y activar el sistema de anillo de pirimidina con el resto 6-amino, se pueden utilizar bis-BOC o bis-FMOC, CBZ, alloc, Teoc, metil/etiloxicarbonilo, bis-acetilo o N-succinilo o N-ftaloilo ademas de sus analogos mono-N protegidos.
Ejemplo (solo los compuestos 26, 30 y 31 son de acuerdo con la presente invencion)
Ejemplo 1. Preparacion de los compuestos ejemplares de ciclohexenona a partir de Antrodia camphorata
Se colocaron en un matraz cien gramos de micelios, cuerpos frutales o mezcla de ambos de Antrodia camphorata. Se anadio una cantidad adecuada de agua y alcohol (disolucion de alcohol al 70-100 %) en el matraz y se agito a 20-25 °C durante al menos 1 hora. La disolucion se filtro a traves de un filtro y una membrana de 0,45 pm y el filtrado se recogio como extracto.
El filtrado de Antrodia camphorata se sometio a analisis de cromatografia Kquida de alto rendimiento (HPLC, por sus siglas en ingles). La separacion se realizo en una columna RP18, la fase movil consistio en metanol (A) y 0,3 % de acido acetico (B), con las condiciones de gradiente de 0 a 10 min en 95 %-20 % de B, 10 a 20 min en 20 %-10 % de B, 20 a 35 min en 10 %-10 % de B, 35 a 40 min en 10 %-95 % de B, a un caudal de 1 ml/min. El eluyente de la columna se monitorizo con un detector de UV visible.
Se recogieron y se concentraron las fracciones recogidas a los 25 a 30 min para obtener 4-hidroxi-2,3-dimetoxi-6-metil-5-(3,7,11-trimetildodeca-2,6,10-trienil)ciclohex-2-enona (compuesto 1), un producto liquido marron amarillo palido. El analisis del compuesto 1 revelo la formula molecular de C24H38O4, peso molecular de 390 con un punto de fusion de 48 a 52 ° C. Los espectros de RMN mostraron que 1H-NMR (CDCl3) 5 (ppm) = 1,51, 1,67, 1,71, 1,75, 1,94, 2,03, 2,07, 2,22, 2,25, 3,68, 4,05, 5,07 y 5,14;13C-NMR (CDCl3) 5 (ppm) = 12,31, 16,1, 16,12, 17,67, 25,67, 26,44, 26,74, 27,00, 39,71, 39,81, 40,27, 43,34, 59,22, 60,59, 120,97, 123,84, 124,30, 131,32, 135,35, 135,92, 138,05, 160,45, y 197,12.
Figure imgf000013_0003
Compuesto 1 (no reivindicado): 4-hidroxi-2,3-dimetoxi-6-metil-5-(3,7,11-trimetildodeca-2,6,10-trienil)ciclohex-2-enona Se obtuvo el compuesto 27 (no reivindicado), un metabolito del compuesto 1, de muestras de orina de ratas alimentadas con compuesto 1 en el estudio en animales. El compuesto 27 se determino como 4-hidroxi-2,3-dimetoxi-6-metil-5-(acido 3-metil-2-hexenoico)ciclohex-2-enona con un peso molecular de 312 (Ci6H24O6). El compuesto 25 (no reivindicado) que se determino como 2,3-dimetoxi-5-metil-6-((2E,6E)-3,7,11-trimetildodeca-2,6,10-trienil)ciclohexa-2,5-dieno-1,4-diona (peso molecular de 386,52, C24H3404), se obtuvo a partir del proceso de purificacion.
Figure imgf000013_0002
Tambien se preparo el compuesto 26, 4-hidroxi-2-metoxi-6-metil-5-((2E,6E)-3,7,11-trimetildodeca-2,6,10-trienil)ciclohex-2-enona, mediante un proceso de purificacion con peso molecular de 350,53 (C23H36O3). Tambien se preparo el compuesto 28 (no reivindicado).
Figure imgf000013_0001
1H (500 MHz; CD3OD) 5 1,16 (3H, d, J= 6,9 Hz), 1,58 (3H, s), 1,60 (3H, s), 1,62 (3H, s), 1,65 (3H, s), 1,77-1,83 (1H, m), 1,93-2,20 (2H, m) , 2,00-2,20 (7H, m), 2,23-2,31 (1H, m), 2,63-2,71 (1H, m), 3,59 (3H, s), 4,64 (1H, dd, J= 5,5 y 3,7 Hz), 5,07-5,12 (2H, m), 5,21 (1H, t, J= 7,3 Hz), 5,91 (1H, d, J= 5,7 Hz);13C (125 MHz; CD3OD) 513,1, 16,2, 17,8, 17,8, 25,9, 27,4, 27,8, 28,2, 40,9, 43,4, 47,5, 48,5, 49,8, 55,3, 65,0, 116,6, 123,3, 125,3, 125,4, 132,1, 136,0, 138,1, 152,0, 198,7.
Figure imgf000014_0001
[a]24D 66,9 (c 0,69, MeOH);1H (600 MHz; CD3OD) 51,14 (3H, d, J= 6,9 Hz), 1,65-1,70 (1H, m), 1,67 (3H, s), 2,24 (2H, t, J= 7,4 Hz), 2,32 (2H, t, J= 7,4 Hz), 2,43 (2H, t, J= 7,4 Hz), 2,44-2,50 (m, 1H), 3,57 (3H, s), 4,04 (3H, s), 4,36 (1H, d, J= 3,5 Hz), 5,29 (1H, t, J = 7,1 Hz);13C (150 MHz; CD3OD) 512,8, 16,2, 28,1, 33,8, 35,8, 41,4, 45,6, 58,6, 60,7, 66,8, 123,4, 137,1, 137,2, 164,9, 177,3, 199,4.
Figure imgf000014_0002
EI-MS, m/z 486 [M+Na]+; 1H (600 MHz; CD3OD) 5 1,19 (3H,d, j= 7,0 Hz), 1,24 (3H, d, J= 7,4 Hz), 1,60 (3H, s), 1,69 (3H, s), 1,93-2,00 (2H, m), 2,00-2,04 (1H, m), 2,05-2,08 (2H, m), 2,11 (3H, m) s), 2,13-2,20 (2H, m), 2,20-2,25 (m, 1H), 2,26-2,31 (2H, m), 2,40 (1H, dd, J= 13,8 Hz y 7,0 Hz), 2,50-2,56 (1H, m), 2,73-2,80 (1H, m), 3,63 (3H, s), 4,00 (3H, s), 4,69-4,74 (1H, m), 5,17 (1H, t, J= 6,7 Hz), 5,31 (1H, t, J= 7,0 Hz), 5,75 (1H, d, J= 3,1 Hz);13C (150 MHz; CD3OD) 5 13,1, 16,0, 16,2, 16,5, 20,9, 27,1,28,0, 35,0, 35,6, 40,5, 42,5, 44,2, 45,9, 60,3, 61,1,70,4, 78,8, 122,5, 129,2, 131,7, 138,3, 138,7, 160,5, 171,4, 182,7, 199,0.
Ejemplo 2: Preparacion de un nucleo ejemplarde ciclohexenona.
Figure imgf000014_0003
Se preparo el compuesto 33 (Ra=H) mediante un metodo conocido (por ejemplo, J. Org. Chem. 2004, 69, 8789-8795) a partir del compuesto 32. Se preparo el intermedio ejemplar 34a (Ra=H) siguiendo las siguientes etapas. Pueden prepararse otros intermedios de nucleo ejemplares (34b-d, Ra=CH3, OMe, OBn, respectivamente, o similares) en consecuencia.
Etapa 1. Preparacion del [(1R,2R,3R,4S)-3-metil-7-oxabiciclo[2.2.1] hept-5-en-2-il]metil 4-metil-benceno-1-sulfonato
Figure imgf000014_0004
A una disolucion del compuesto 21 (8,3 g, 59 mmol) en CH2Cl2 (210 ml) en bano de hielo, se anadieron Et3N (21,0 ml, 148 mmol), 4-DMAP (1,0 g, 8,9 mmol) y TsCl (16,9 g, 88,8 mmol). La mezcla se dejo calentar a temperatura ambiente y se agito durante 16 h, se lavo con H2O (100 ml x 3) y salmuera (100 ml). La capa organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro a vado. El residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de sflice (EtOAc:hexano, 1:3, R f 0,46) para dar lugar a 14,8 g (50,2 mmol, 85 %) como un aceite incoloro. EI-MS, m/z 317 [M+Na]+; [a]24D-14,8 (c 2,34, CHCl3);1H (600 MHz; CDCh) 51,04 (3H, d, J= 7,3 Hz), 1,83-1,90 (1H, m), 1,91-1,97 (1H, m), 2,51 (3H, s), 4,02 (1H, t, J= 9,8 Hz), 4,22 (1H, dd, J= 9,5 y 5,4 Hz), 4,49 (1H, s), 4,75 (1H, s), 6,32 (1H, dd, J= 5,8 Hz y 1,6 Hz), 6,41 (1H, dd, J= 5,8 y 1,6 Hz), 7,43 (2H, d, J= 8,2 Hz), 7,87 (2H, d, J= 8,2 Hz);13C (150 MHz; CDCh) 514,1,21,4, 33,6, 39,2, 71,0, 80,0, 84,5, 127,6, 129,7, 132,6, 134,4, 135,9, 144,7.
Etapa 2. Preparacion del 2-[(1R,2S,3R,4S)-3-metil-7-oxabiciclo[2.2.1] hept-5-en-2-il] acetonitrilo
Figure imgf000015_0001
A una disolucion de compuesto 21 (8,3 g, 59 mmol) en CH2Cl2 (210 ml) en bano de hielo, se anadieron Et3N (21,0 ml, 148 mmol), 4-DMAP (1,0 g, 8,9 mmol) y TsCl (16,9 g, 88,8 mmol). La mezcla se dejo calentar a temperatura ambiente y se agito durante 16 h, se lavo con H2O (100 ml x 3) y salmuera (100 ml). La capa organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro a vado. El residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de sflice (EtOAc:hexano, 1:3, R f 0,46) para dar lugar a 14,8 g (50,2 mmol, 85 %) como un aceite incoloro. EI-MS, m/z 317 [M+Na]+; [a]24D-14,8 (c 2,34, CHCls);1H (600 MHz; CDCls ) 51,04 (3H, d, J= 7,3 Hz), 1,83-1,90 (1H, m), 1,91-1,97 (1H, m), 2,51 (3H, s), 4,02 (1H, t, J= 9,8 Hz), 4,22 (1H, dd, J= 9,5 y 5,4 Hz), 4,49 (1H, s), 4,75 (1H, s), 6,32 (1H, dd, J= 5,8 Hz y 1,6 Hz), 6,41 (1H, dd, J =5,8 y 1,6 Hz), 7,43 (2H, d, J= 8,2 Hz), 7,87 (2H, d, J= 8,2 Hz);13C (150 MHz; CDCls) 14,1,21,4, 33,6, 39,2, 71,0, 80,0, 84,5, 127,6, 129,7, 132,6, 134,4, 135,9, 144,7.
Etapa 3. Preparacion del acido 2-[(1R,2S,3R,4S)-3-metil-7-oxabiciclo[2.2.1] hept-5-en-2-il] acetico
Figure imgf000015_0002
Se calento el nitrilo (6,7 g, 45 mmol) preparado en la Etapa 2 a reflujo durante 4 h en una disolucion de hidroxido de potasio 1N (480 ml, 480 mmol). Despues de 4 h, la mezcla se concentro. El residuo se dejo enfriar en un bano de hielo, se acidifico a pH 1 con HCl concentrado HCl(ac), y se extrajo con EtOAc (300 ml x 3). Las fracciones organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentro a vad o para dar lugar al acido (7,4 g, 44 mmol, 98 %). TLC R f 0,63 (EtOAc:hexano, 2:1); EI-MS, m/z 191 [M+Na]+; [a]24D-7,03 (c 1,95, CHCh );1H (600 MHz; CDCh ) 51,00 (3H, d, J= 7,3 Hz), 1,77-1,84 (1H, m), 1,98-2,04 (1H, m), 2,39 (1H, dd, J= 16,9 y 10,0 Hz), 2,51 (1H, dd, J= 16,9 y 5,4 Hz), 4,45 (1H, s), 4,65 (1H, s), 6,31 (2H, s);13C (150 MHz; CDCh ) 515,3, 33,5, 34,0, 35,9, 82,8, 84,8, 135,1, 135,6, 179,2.
Etapa 4. Preparacion del (3aS,4R,7aR)-4-metil-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro-1-benzofuran-2,5-diona
Figure imgf000015_0004
Se calento una disolucion de acido (500 mg, 2,97 mmol) resultante de la Etapa 3 y p-TSA (57 mg, 0,30 mmol) en tolueno (20 ml) a 100 °C durante 3 h. Despues de 3 h, la mezcla se concentro a vado para producir un compuesto de hidroxil lactona 35a (450 mg); TLC R f 0,46 (EtOAc:hexano, 2:1); EI-MS, m/z 191 [M+Na]+.
Figure imgf000015_0003
A una disolucion bajo agitacion de hidroxil lactona cruda 35a (450 mg) en CH2Cl2 (15 ml), se anadio PDC (2,0 g, 5,4 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche, se diluyo con EtOAc (30 ml) y se filtro. El residuo se concentro a vado y se purifico por cromatografia en columna sobre gel de sflice (EtOAc:hexano, 1:1, TLC R f 0,38) para dar lugar al compuesto 34a, 294 mg (1,77 mmol, 60 %, 2 etapas) como solidos blancos; EI-MS, m/z 189 [M+Na]+;
[a]24D-269,3 (c 2,03, CHCh );1H (600 MHz; CDCh ) 51,15 (3H, d, J= 6,9 Hz), 2,17 (1H, dd, J= 17,4 y 12,7 Hz), 2,53 (1H, dd, J= 17,4 y 8,5 Hz), 2,78 (1H, dd, J= 6,7 y 5,5 Hz), 3,26-3,35 (1H, m), 5,32 (1H, dt, J= 7,2 y 1,9 Hz), 6,18 (1H, dd, J= 10,3 y 1,3 Hz), 6,68 (1H, dt, J= 10,3 y 1,9 Hz);13C (150 MHz; CDCh ) 812,9, 29,6, 41,1,75,2, 131,1, 141,1, 174,4, 197,7.
Ejemplo 3: Preparacion de un compuesto ejemplar 36a a partir de la lactona 35a.
Figure imgf000016_0001
Se preparo el compuesto 36a a partir de compuesto 35a siguiendo las siguientes etapas. Primero, el grupo hidroxilo se protegio con cloruro de f-butildifenilsililo (TBDPS-Cl) (tambien se pueden usar otros grupos protectores hidroxilo adecuados ejemplares, no limitados, que son inertes a condiciones basicas fuertes, por ejemplo, grupos protectores de MOM, MEM, THP, o similares). Despues, primero se redujo el compuesto resultante con DIBAL-H y despues se hizo reaccionar con Ph3PCH(CH3)(CH3)I (reaccion de Wittig) en condiciones basicas (n-BuLi) para dar el intermedio A1. Primero se protegio el grupo hidroxilo del intermedio A1 con acetato (condicion:Ac2O, piridina) y despues el grupo protector sililo TBDPS se elimino mediante n-Bu4NF. Se oxido despues el grupo hidroxilo sin protection con PDC para dar lugar al compuesto B1. La desproteccion del grupo acetato dio lugar al compuesto 36a. Se puede preparar una serie de compuestos 36 de manera similar.
Figure imgf000016_0002
1H (600 MHz; CDfcCl) 50,77 (3H, d, J= 7,3 Hz), 1,07 (9H, s), 1,65 (3H, s), 1,73 (3H, s), 1,84-1,90 (1H, m), 2,02-2,10 (1H, m), 2,21-2,28 (2H, m), 3,93 (1H, t, J= 4,0 Hz), 4,18 (1H, a), 5,20-5,25 (1H, m), 5,66 (1H, dd, J =9,9 Hz y 4,5 Hz), 5,85 (1H, dd, J =9,9 Hz y 4,0 Hz), 7,37-7,41 (4H, m), 7,42-7,46 (2H, m), 7,66-7,70 (4H, m).
Ejemplo 4: Preparation del compuesto ejemplar 37a y 37b a partir del compuesto 36.
Se prepararon los compuestos deseados 37a y 37b por reaccion con R2X (X es un grupo saliente como halogeno o tosilato) con HCl concentrado en disolucion acuosa.
Figure imgf000016_0003
Los siguientes compuestos se prepararon en consecuencia.
Compuesto 31: 3-(bendloxi)-4-hidroxi-2-metoxi-6-metil-5-[(2E,6E)-3,7,11-trimetildodeca-2,6,10-trien-1-il]ddohex-2-en-1-ona
Figure imgf000017_0001
Se enfrio (4S, 5S, 6S)-4-hidroxi-2,3-dimetoxi-6-metil-5-[(2E,6E)-3,7,11-trimetildodeca-2,6,10-trien-1-il]ciclohex-2-en-1-ona (10,0 g, 25,6 mmol) en MeOH 50 ml a 0 °C, se anadio HCl(ac) concentrado (22,5 ml, 270 mmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 30 min. Despues de 30 minutos, la mezcla se concentro a vado. El residuo se diluyo con EtOAc (100 ml), se lavo con una disolucion saturada de NaHCO3 (50 ml x 3) y salmuera (50 ml), se seco sobre Na2SO4, se filtro, se concentro y se purifico por cromatografia en columna sobre gel de sflice (EtOAc:hexano, 1:5, TLC R f 0,26) para obtener el producto 3,0 g (6,4 mmol, 25 %); EI-MS, m/z 489 [M+Na]+; [a]24D+18,6 (c 2,19, CHCl3);1H (500 MHz; CDCls) 51,16 (3H, d, J= 7,0 Hz), 1,59 (6H, s), 1,64 (3H, s), 1,67 (3H, s), 1,73-1,75 (1H, m), 1,94­ 2,00 (2H, m), 2,00-2,09 (7H, s) m), 2,21-2,24 (2H, m), 2,52-2,56 (1H, m), 3,66 (3H, s), 4,35 (1H, t, J= 3,6 Hz), 5,05­ 5,10 (2H, m), 5,12 (1H, t, J= 7,0 Hz), 5,28 (1H, d, J= 11,9 Hz), 5,44 (1H, d, J= 11,9 Hz), 7,34-7,39 (5H, m);13C (125 MHz; CDCls) 5 12,4, 16,0, 16,1, 17,7, 25,7, 26,5, 26,7, 26,9, 39,7, 39,8, 40,4, 43,4, 60,4, 68,1, 73,4, 121,0, 123,9, 124,3, 127,8, 128,4, 128,6, 131,2, 135,2, 136,3, 136,8, 137,9, 159,8, 197,3.
Compuesto 30: 2-(benciloxi)-4-hidroxi-3-metoxi-6-metil-5-[(2E,6E)-3,7,11-trimetildodeca-2,6,10-trien-1-il]ciclohex-2-en-1-ona
Figure imgf000017_0002
6,1 g (13 mmol, 50%); TLC Rf0,26 (EtOAc:hexano, 1:5); EI-MS, m/z 489 [M+Na]+; [a]24D-8,04 (c 2,04, CHCh);1H (600 MHz; CDCh) 5 1,28 (3H, d, J= 7,3 Hz), 1,49 (3H, s), 1,55 (3H, s), 1,57 (3H, s), 1,65 (s, 3H), 1,67-1,77 (m, 1H), 1,90­ 1,99 (2H, m) , 1,94-1,99 (2H, m), 1,99-2,05 (4H, m), 2,05-2,10 (1H, m), 2,21-2,23 (1H, m), 2,61-2,65 (1H, m), 3,57 (1H, m) a), 3,67 (3H, s), 4,97-5,00 (1H, m), 5,03-5,06 (2H, m), 5,19 (1H, d, J= 11,9 Hz), 5,46 (1H, d, J= 11,9 Hz), 7,32-7,36 (5H, m);13C (150 MHz; CDCh) 515,9, 16,0, 17,6, 17,7, 24,0, 25,6, 26,4, 26,7, 35,4, 39,6, 39,7, 44,9, 60,5, 70,8, 73,4, 121,8, 123,9, 124,3, 127,7, 128,4, 128,6, 131,2, 133,7, 135,1, 136,5, 137,9, 165,7, 195,1.
Compuesto 29: 2,3-dimetoxi-5-metil-4-oxo-6-[(2E, 6E)-3,7,11-trimetildodeca-2,6,10-trien-1-il] ciclohex-2-en-1-ilacetato
Figure imgf000017_0003
Se enfriaron (4S,5S,6S)-4-hidroxi-2,3-dimetoxi-6-metil-5-[(2E,6E)-3,7,11-trimetildodeca-2,6,10-trien-1-il]ciclohex-2-en-1-ona (500 mg, 1,38 mmol) en piridina 5 ml a 0 °C, se anadio anhidrido acetico (300 pl, 3,19 mmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 4 h. Despues de 4 h, la mezcla se diluyo con EtOAc (20 ml), se lavo con HCl 1N (ac) (10 ml x 2), NaHCO3 saturado (10 ml x 2), salmuera (20 ml), se seco sobre Na2SO4, se filtro, se concentro y se purifico por cromatografia en columna sobre gel de sflice (EtOAc:hexano, 1:3, TLC Rf 0,56) para obtener el producto 404 mg (0,934 mmol, 68%); EI-MS, m/z 433 [M+H]+;1H (500 MHz; CDCfe) 51,19 (3H, d, J= 7,0 Hz), 1,56 (3H, s), 1,59 (6H, s), 1,66 (3H, s), 1,83-1,90 (1H, m), 1,92-2,10 (10H, m), 2,08 (3H, s ), 2,20-2,38 (1H, m), 2,48-2,56 (1H, m), 3,66 (3H, s), 3,98 (3H, s), 5,06-5,13 (3H, m), 5,74 (1H, d, J= 3,2 Hz).
Ejemplo 6: Determinar los efectos citotoxicos de los compuestos de ciclohexenona ejemplares 25 a 31 frente al compuesto 1.
La viabilidad celular se midio utilizando el Kit de Conteo Celular 8 (CCK-8, Enzo Life Sciences, Farmingdale, NY). En este ensayo, WST-8 se reduce por deshidrogenasas en las celulas para producir un producto de color amarillo (formazan), que es soluble en el medio de cultivo. La cantidad de formazan generado es directamente proporcional al numero de celulas vivas. Despues del tratamiento, se anadio una disolucion de CCK-8 a cada pocillo y se incubo durante 4 h. La concentration de formazan se midio con un espectrofotometro a una longitud de onda de absorbancia de 450 nm. La viabilidad celular se expreso como un porcentaje del control correspondiente.
Para determinar si los efectos citotoxicos del Compuesto 1 se correlacionan con la presencia de mutaciones Ras, se utilizaron lmeas celulares derivadas de cancer de pulmon humano (A549 y H838), cancer de higado (HepG2 y Hep3B) y leucemia (K562 y THP-1) con Ras tipo silvestre (H838, Hep3B, y K562) o Ras mutante (A549, HepG2, y THP-1). Se midio la viabilidad celular despues de 48 h de tratamiento con el compuesto 1. Las lmeas celulares y sus IC50 en orden creciente fueron THP-1 (2,22 pM) < A549 (3,24 pM) < H838 (3,32 pM) < Hep3B (3,74 pM) < K562 (5,12 pM) < HepG2 (6,42 pM) (Vease Tabla 1).
A continuacion, se determ inant los valores IC50 para los analogos del compuesto 1 (compuestos 29, 30 y 31), un metabolite (Compuesto 27), y analogos aislados de filamentos de A. camphorata (Compuestos 25, 26, 28) en celulas H838. Los resultados indicaron que el grupo 2'-hidroxi y el grupo farnesilo del Compuesto 1 eran importantes por sus efectos citotoxicos. Ademas, el compuesto 31 era incluso mas citotoxico que el compuesto 1. (Tabla 1)
Tabla 1. Valores IC5ode compuestos ejemplares de formula X determinados por el ensayo de viabilidad celular CCK-8. Compuesto A549 H838 Hep3B HepG2 K562 THP-1 1 3,24±0,35 2,96±0,05 3,74±0,35 6,42±0,08 5,12±0,83 2,22±0,03
25 - 22,56±6,45 - - - -
26 - 11, 34±4,17 - - - -
27 - >100 - - - -
28 - >100 - - - -
29 - >100 - - - -
30 22,61±2,24 25,56±6,54 9,06±3,03 27,03±6,06 - -
31 6,68±0,75 3,41±1,43 7,46±7,06 8,98±0,97 - -
Los valores se presentaron como medias ± S.E.M.

Claims (1)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de formula
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