JP2016513122A - シクロヘキセノン組成物およびその作製のためのプロセス - Google Patents
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Abstract
Description
XおよびYの各々は、独立して単結合、NR5、または硫黄であり、
Rは、H、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C(=O)SR5、C(=S)R5またはC(=S)NR5R6であり、
R1、R2およびR3の各々は独立してHであり、または随意に置換されるC1−C12アルキルであり、
RbおよびRcの各々は、独立して随意に置換されるC1−C12アルキルまたは(CH2CH=C(CH3)(CH2))m−R4であって、式中、
R4は、H、NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、ハロゲン、5または6員環ラクトン、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで5員環または6員環ラクトン、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、アリール、およびグルコシルは、NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C8シクロアルキル、およびC1−C8ハロアルキルから選択される1以上の置換基で随意に置換され、
R5およびR6の各々は、独立して、HまたはC1−C8アルキルであり、
R7はC1−C8アルキル、OR5、またはNR5R6であり、
m=0−11である。
式中、Lは脱離基であり、P1はヒドロキシル保護基であり、
Rは、H、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C(=O)SR5、C(=S)R5またはC(=S)NR5R6であり、
R1、R2およびR3の各々は独立してHであり、または随意に置換されるC1−C12 アルキルであり、
RbおよびRcの各々は、独立して随意に置換されるC1−C12アルキルまたは(CH2CH=C(CH3)(CH2))m−R4であって、式中、
R4は、H、NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、ハロゲン、5または6員環ラクトン、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで5員環または6員環ラクトン、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、アリール、およびグルコシルは、NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C8シクロアルキル、およびC1−C8ハロアルキルから選択される1以上の置換基で随意に置換され、
R5およびR6の各々は、独立して、HまたはC1−C8アルキルであり、
R7はC1−C8アルキル、OR5、またはNR5R6であり、
m=1−11である。
Rpはオキソ保護基であり、
Lは脱離基であり、
R1、R2およびR3の各々は独立してHであり、または随意に置換されるC1−C12 アルキルであり、
R4は、H、NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、ハロゲン、5または6員環ラクトン、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、5または6員環ラクトン、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、アリール、およびグルコシルは、NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C8シクロアルキルおよびC1−C8ハロアルキルから選択される1以上の置換基で随意に置換され、
R5およびR6の各々は、独立して、水素またはC1−C8アルキルであり、
R7はC1−C8アルキル、OR5、またはNR5R6であり、
および、n=1−12である。
Rpはオキソ保護基であり、
Lは脱離基であり、および
各々のR1、R2およびR3は独立してHであり、または随意に置換されるC1−C12アルキルである。
RはH、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C(=O)SR5、C(=S)R5、またはC(=S)NR5R6であり、
R1、R2およびR3の各々は独立してHであり、または随意に置換されるC1−C12 アルキルであり;
R4は、H、NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、ハロゲン、5または6員環ラクトン、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、5または6員環ラクトン、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、アリール、およびグルコシルは、NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C8シクロアルキルおよびC1−C8ハロアルキルから選択される1以上の置換基で随意に置換され、
R5およびR6の各々は、独立して、HまたはC1−C8アルキルであり、
R7はC1−C8アルキル、OR5、またはNR5R6であり、点線は随意に存在する単結合を示し、
およびn=1−12であり、ただしXおよびYが酸素であるとき、R1およびR2の各々は独立して、置換されたC1−C12アルキルであることを条件とする。
本明細書で言及される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、あたかも個々の刊行物、特許、又は特許出願が引用によって組み込まれるよう具体的且つ個別に示されるかのように、同じ程度まで引用により本明細書に組み込まれる。
Rは、H、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C(=O)SR5、C(=S)R5またはC(=S)NR5R6であり;
R1、R2およびR3の各々は独立してHであり、または随意に置換されるC1−C12 アルキルであり、
R4は、H、NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、ハロゲン、5または6員環ラクトン、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、5または6員環ラクトン、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、アリール、およびグルコシルは、NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C8シクロアルキルおよびC1−C8ハロアルキルから選択される1以上の置換基で随意に置換され、
R5およびR6の各々は、独立して、HまたはC1−C8アルキルであり、
R7はC1−C8アルキル、OR5、またはNR5R6であり、点線は随意に現在の結合を示し、およびn=1−12であり、ただしXおよびYが酸素であるとき、R1およびR2の各々は独立して、置換されたC1−C12アルキルであることを条件とする。
Rは、H、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C(=O)SR5、C(=S)R5またはC(=S)NR5R6であり、
R1、R2およびR3の各々は独立してHであり、または随意に置換されるC1−C12アルキルであり、
RbおよびRcの各々は、(CH2CH=C(CH3)(CH2))m−R4で随意に置換される水素、C1−C12アルキルであり、式中
R4は、水素、NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、ハロゲン、5または6−部分から成るラクトン、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで5員環または6員環ラクトン、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、アリール、およびグルコシルは、NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C8シクロアルキル、およびC1−C8ハロアルキルから選択される1以上の置換基で随意に置換され、
R5およびR6の各々は、独立して、HまたはC1−C8アルキルであり、
R7はC1−C8アルキル、OR5、またはNR5R6であり、
m=0−11である。特定の実施形態において、Rは、シリル保護基およびP1とは異なる同一の他の適切な保護基などの、ヒドロキシル保護基である。
Rは、H、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C(=O)SR5、C(=S)R5またはC(=S)NR5R6であり、
R1、R2およびR3の各々は独立してHであり、または随意に置換されるC1−C12 アルキルであり、
RbおよびRcの各々は(CH2CH=C(CH3)(CH2))m−R4で随意に置換された水素,C1−C12アルキルであり、式中、
R4は、水素、NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、ハロゲン、5または6員環ラクトン、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、5または6員環ラクトン、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、アリール、グルコシルは(この分が重複している)、NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C8シクロアルキルおよびC1−C8ハロアルキルから選択される1以上の置換基で随意に置換され、
R5およびR6の各々は、独立して、HまたはC1−C8アルキルであり、
R7はC1−C8アルキル、OR5、またはNR5R6であり、
m=0−11である。
Rpはオキソ保護基であり、
Lは脱離基であり、
R1、R2およびR3の各々は独立してHであり、または随意に置換されるC1−C12アルキルであり、
R4は、H、NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、ハロゲン、5または6員環、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、5または6員環ラクトン、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、アリール、グルコシルはNR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8 アルキニル、C3−C8シクロアルキルおよびC1−C8ハロアルキルから選択される1以上の置換基で随意に置換され、
R5およびR6の各々は、独立して、HまたはC1−C8アルキルであり、
R7はC1−C8アルキル、OR5、またはNR5R6であり、
および、n=1−12である。
Rpはオキソ保護基であり、
Lは脱離基であり、および
R1、R2およびR3の各々は独立してHであり、または随意に置換されるC1−C12アルキルである。
特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、様々な求電子または求核試薬を用いて修飾されて、新規な官能基または置換基を形成する。「共有結合およびその前駆体の例」と題された表1は、修飾される化合物を調製するために使用される、共有結合および前駆体の官能基の選択された非限定的な例を、列挙する。前駆体の官能基は、求電子基および求核基として示される。
記載される反応において、最終産物で所望され、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、チオール又はカルボキシ基を保護することが特定の実施形態において必要であり、それによって反応におけるそれらの不要な関与を避ける。保護基は、保護基が除去されるまで、一部のまたはすべての部分をブロックするため、およびこのような基が化学反応に関与するのを妨げるために、使用される。一実施形態において、それぞれの保護基は異なる手段によって除去可能である。全く異なる反応条件下で切断される保護基は、差次的な除去の要件を満たす。いくつかの実施形態において、保護基は、酸、塩基、および/または水素化分解によって除去される。トリチル、ジメトキシトリチル、アセタール、およびt−ブチルジメチルシリルなどの基は酸不安定性であり、水素化分解によって除去可能であるCbz基で、および/または塩基不安定性であるFmoc基で保護されたアミノ基の存在下において、カルボキシおよびヒドロキシ反応性部分を保護するために、特定の実施形態において使用される。他の実施形態において、カルボン酸およびヒドロキシ反応性部分は、t−ブチルカルバメートなど酸不安定性な基で、または酸および塩基の両方に安定であるが加水分解的に除去可能であるカルバメートでブロックされるアミンの存在下において、限定しないが、メチル、エチル、アセチルなどの塩基不安定性の基でブロックされる。
例えば、アリルでブロックされたカルボン酸は、酸不安定性のt−ブチルカルバメートまたは塩基不安定性のアセタートアミン保護基の存在下において、Pd(0)触媒反応で随意に脱保護される。保護基のさらに別の形態は、化合物または中間体が付けられた樹脂である。残基が樹脂に付けられる限り、その官能基はブロックされ、反応することができない。一旦樹脂から放出されると、官能基は反応することが可能である。
Antrodia camphorataからの100グラムの菌糸体、子実体、またはその両方の混合物を、フラスコに入れた。適切な量の水とアルコール(70−100%のアルコール溶液)をフラスコに加え、少なくとも1時間20−25°Cで撹拌した。その溶液をフィルタを介してろ過し、0.45μmの膜と濾液を抽出物として集めた。
化合物1の代謝物である化合物27を、動物実験において化合物1を与えられたラットの尿サンプルから得た。化合物27は分子量が312(C16H24O6)の4−ヒドロキシ−2,3−ジメトキシ−6−メチル−5−(3−メチル−2−ヘキセノン酸)シクロヘキサ−2−エノンであることと決定された。2,3−ジメトキシ−5−メチル−6−((2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエニル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン(分子量386.52、C24H34O4)であることが決定された化合物25を精製プロセスから得た。
化合物28もまた調製した。
化合物31:3−(ベンジルオキシ)−4−ヒドロキシ−2−メトキシ−6−メチル−5−[(2E,6E)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエン−1−イル]シクロヘキサ−2−エン−1−オン
SO4で乾燥したNaHCO3(50mLX3)およびブライン(50mL)を濃縮し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン、1:5、TLCRf0.26)によって濾過して、生成物3.0g(6.4mmol,25%)を得た。EI−MS, m/z 489 [M+ Na]+ ; [α]24D +18.6 (c 2.19, CHCl3); 1H (500 MHz; CDCl3) δ 1.16 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.59 (6H, s), 1.64 (3H, s), 1.67 (3H, s), 1.73−1.75 (1H, m), 1.94−2.00 (2H, m), 2.00−2.09 (7H, m), 2.21−2.24 (2H, m), 2.52−2.56 (1H, m), 3.66 (3H, s), 4.35 (1H, t, J = 3.6 Hz), 5.05−5.10 (2H, m), 5.12 (1H, t, J = 7.0 Hz), 5.28 (1H, d, J = 11.9 Hz), 5.44 (1H, d, J = 11.9 Hz), 7.34−7.39 (5H, m); 13C (125 MHz; CDCl3) δ 12.4, 16.0, 16.1, 17.7, 25.7, 26.5, 26.7, 26.9, 39.7, 39.8, 40.4, 43.4, 60.4, 68.1, 73.4, 121.0, 123.9, 124.3, 127.8, 128.4, 128.6, 131.2, 135.2, 136.3, 136.8, 137.9, 159.8, 197.3.
Claims (21)
- 式Iの化合物を調製するためのプロセスであって、
XおよびYの各々は、独立して単結合、酸素、NR5、または硫黄であり、
Rは、H、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C(=O)SR5、C(=S)R5またはC(=S)NR5R6であり、
R1、R2およびR3の各々は独立してHであり、または随意に置換されるC1−C12アルキルであり、RbおよびRcの各々は、独立して随意に置換されるC1−C12アルキルまたは(CH2CH=C(CH3)(CH2))m−R4であって、式中、
R4は、H、NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、ハロゲン、5または6員環ラクトン、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで5または6員環ラクトン、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、アリール、およびグルコシルは、NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C8シクロアルキル、およびC1−C8ハロアルキルから選択される1以上の置換基で随意に置換され、
R5およびR6の各々は、独立して、HまたはC1−C8アルキルであり、
R7はC1−C8アルキル、OR5、またはNR5R6であり、
m=0−11である、プロセス。 - 式Iaの化合物を調製するプロセスであって、
Rは、H、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C(=O)SR5、C(=S)R5またはC(=S)NR5R6であり、R1、R2およびR3の各々は独立してHであり、または随意に置換されるC1−C12アルキルであり、RbおよびRcの各々は、独立して随意に置換されるC1−C12アルキルまたは(CH2CH=C(CH3)(CH2))m−R4であり、式中、
R4は、H、NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、ハロゲン、5または6員環ラクトン、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで5員環または6員環ラクトン、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、アリール、およびグルコシルは、NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C8シクロアルキル、およびC1−C8ハロアルキルから選択される1以上の置換基で随意に置換され、
R5およびR6の各々は、独立して、HまたはC1−C8アルキルであり、
R7はC1−C8アルキル、OR5、またはNR5R6であり、
m=0−11である、プロセス。 - 式IVの化合物を調製するプロセスであって、
Rpはオキソ保護基であり、
Lは脱離基であり、
R1、R2およびR3の各々は独立してHであり、または随意に置換されるC1−C12アルキルであり、
R4は、NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、ハロゲン、5または6員環ラクトン、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、5または6員環ラクトン、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、アリール、およびグルコシルは、NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C8シクロアルキル、および、C1−C8ハロアルキルから選択された1つ以上の置換基によって随意に置換され、
R5およびR6の各々は、独立して、HまたはC1−C8アルキルであり、
R7はC1−C8アルキル、OR5、またはNR5R6であり、および
n=1−12である、プロセス。 - 式IVaの化合物を調製するプロセスであって、
Rpはオキソ保護基であり、
Lは脱離基であり、および
R1、R2およびR3の各々は独立してHであり、または随意に置換されるC1−C12アルキルである、プロセス。 - R1、R2、および、R3の各々は、独立して、H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシルである、請求項1乃至4のいずれか1つに記載のプロセス。
- 前記塩基はリチウム塩である、請求項1または請求項2に記載のプロセス。
- 前記リチウム塩はn−ブチルリチウムである、請求項6に記載のプロセス。
- 前記エノラート化合物は塩基性条件下で調製される、請求項3または4に記載のプロセス。
- 前記エノール化合物は酸性条件下で調製される、請求項3または4に記載のプロセス。
- Rpは非環式または環式のアセタール、非環式または環式のケタール、ジチオアセタール、ジチオケタール、環状ジチオアセタール、環状ジチオケタール、置換したヒドラゾン、オキシム、オキシム誘導体、またはオキサゾリジンである、請求項3または4に記載のプロセス。
- 式X
XおよびYの各々は独立して単結合、酸素、NR5、または硫黄であり、
RはH、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C(=O)SR5、C(=S)R5、またはC(=S)NR5R6であり、R1、R2およびR3の各々は独立してHであり、または随意に置換されるC1−C12アルキルであり、
R4は、H、NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、ハロゲン、5または6員環ラクトン、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、5または6員環ラクトン、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、アリール、およびグルコシルは、NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C8シクロアルキルおよびC1−C8ハロアルキルから選択される1以上の置換基で随意に置換され、
R5およびR6の各々は、独立して、HまたはC1−C8アルキルであり、
R7はC1−C8アルキル、OR5、またはNR5R6であり、点線は随意に存在する単結合を示し、
およびn=1−12であり、ただしXおよびYが酸素であるとき、R1およびR2の各々は独立して、置換されたC1−C12アルキルであることを条件とする、化合物。 - Rは水素、C(=O)C3H8、C(=O)C2H5、または、C(=O)CH3である、請求項11に記載の化合物。
- R1、R2、および、R3の各々は、独立して、アリールまたはヘテロアリールで随意に置換された、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、または、オクチルである、請求項11に記載の化合物。
- R1はフェニルで置換されたメチルである、請求項13に記載の化合物。
- R2はフェニルで置換されたメチルである、請求項13に記載の化合物。
- R2はフェニルで置換されたメチルである、請求項13に記載の化合物。
- R4は、ハロゲン、NH2、NHCH3、N(CH3)2、OCH3、OC2H5、C(=O)CH3、C(=O)C2H5、C(=O)OCH3、C(=O)OC2H5、C(=O)NHCH3、C(=O)NHC2H5、C(=O)NH2、OC(=O)CH3、OC(=O)C2H5、OC(=O)OCH3、OC(=O)OC2H5、OC(=O)NHCH3、OC(=O)NHC2H5、またはOC(=O)NH2である、請求項11に記載の化合物。
- R4は、C2H5C(CH3)2OH、C2H5C(CH3)2OCH3、CH2COOH、C2H5COOH、CH2OH、C2H5OH、CH2Ph、C2H5Ph、CH2CH=C(CH3)(CHO)、CH2CH=C(CH3)(C(=O)CH3)、5または6員環ラクトン、アリール、または、グルコシルであり、ここで、5または6員環ラクトン、アリール、および、グルコシルは、NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C8シクロアルキル、および、C1−C8ハロアルキルから選択された1つ以上の置換基によって随意に置換される、請求項11に記載の化合物。
- R4は、NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C8シクロアルキル、およびC1−C8ハロアルキルから選択される1以上の置換基で随意に置換されるC1−C8アルキルである、請求項17に記載の化合物。
- R4はCH2CH=C(CH3)2である、請求項18に記載の化合物。
- 前記化合物は
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