JP6706018B2

JP6706018B2 - シクロヘキセノン組成物およびその作製のためのプロセス

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Publication number: JP6706018B2
Application number: JP2015558938A
Authority: JP
Inventors: リュー，シェン−ユン; ウェン，ウ−チェ; チェン，チー−ミン; チェン，シウ−イ
Original assignee: ゴールデンバイオテクノロジーコーポレーション
Priority date: 2013-02-20
Filing date: 2014-02-20
Publication date: 2020-06-03
Anticipated expiration: 2034-02-20
Also published as: CN105263893A; EP2958883A4; HK1220174A1; US9365481B2; US20160251308A1; CA2901581A1; EP2958883A1; CA2901581C; JP2016513122A; US20150018567A1; WO2014130618A1; EP2958883B1; TWI612026B; TW201500330A; JP2019142854A; ES2713181T3

Description

本開示はシクロヘキセノン化合物を調製する組成およびプロセスに関する。

１態様において、式Ｉの化合物を調製するプロセスが提供され、

該プロセスは、式ＩＩ

の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物であるＰｈ_３ＰＣＨＲ_ｂＲ_ｃＬ（ＩＩＩ）と塩基の存在下で反応させる工程を含み、式中、Ｌは脱離基であり、Ｐ１はヒドロキシル保護基であり、
ＸおよびＹの各々は、独立して単結合、ＮＲ_５、または硫黄であり、
Ｒは、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_６、Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ_５、Ｃ（＝Ｓ）Ｒ_５またはＣ（＝Ｓ）ＮＲ_５Ｒ_６であり、
Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３の各々は独立してＨであり、または随意に置換されるＣ_１−Ｃ_１２アルキルであり、
Ｒ_ｂおよびＲ_ｃの各々は、独立して随意に置換されるＣ_１−Ｃ_１２アルキルまたは（ＣＨ_２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２））_ｍ−Ｒ_４であって、式中、
Ｒ_４は、Ｈ、ＮＲ_５Ｒ_６、ＯＲ_５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_６、ハロゲン、５または６員環ラクトン、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで５員環または６員環ラクトン、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、アリール、およびグルコシルは、ＮＲ_５Ｒ_６、ＯＲ_５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_６、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、およびＣ_１−Ｃ_８ハロアルキルから選択される１以上の置換基で随意に置換され、
Ｒ_５およびＲ_６の各々は、独立して、ＨまたはＣ_１−Ｃ_８アルキルであり、
Ｒ_７はＣ_１−Ｃ_８アルキル、ＯＲ_５、またはＮＲ_５Ｒ_６であり、
ｍ＝０−１１である。

別の態様において、式Ｉａの化合物を調製するプロセスが提供され、

該プロセスは、式ＩＩａ

の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物であるＰｈ_３ＰＣＨＲ_ｂＲ_ｃＬ（ＩＩＩ）と塩基の存在下で反応させる工程を含み、
式中、Ｌは脱離基であり、Ｐ１はヒドロキシル保護基であり、
Ｒは、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_６、Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ_５、Ｃ（＝Ｓ）Ｒ_５またはＣ（＝Ｓ）ＮＲ_５Ｒ_６であり、
Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３の各々は独立してＨであり、または随意に置換されるＣ_１−Ｃ_１２アルキルであり、
Ｒ_ｂおよびＲ_ｃの各々は、独立して随意に置換されるＣ_１−Ｃ_１２アルキルまたは（ＣＨ_２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２））ｍ−Ｒ_４であって、式中、
Ｒ_４は、Ｈ、ＮＲ_５Ｒ_６、ＯＲ_５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_６、ハロゲン、５または６員環ラクトン、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで５員環または６員環ラクトン、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、アリール、およびグルコシルは、ＮＲ_５Ｒ_６、ＯＲ_５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_６、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、およびＣ_１−Ｃ_８ハロアルキルから選択される１以上の置換基で随意に置換され、
Ｒ_５およびＲ_６の各々は、独立して、ＨまたはＣ_１−Ｃ_８アルキルであり、
Ｒ_７はＣ_１−Ｃ_８アルキル、ＯＲ_５、またはＮＲ_５Ｒ_６であり、
ｍ＝１−１１である。

本発明の別の態様において、式ＩＶの化合物を調製するプロセスが提供され、

該プロセスは、式Ｖ

のエノール又はエノラート化合物を、式（ＶＩ）

の化合物と適切な条件下で反応させる工程を含み、式中、ＸおよびＹの各々は独立して、単結合、酸素、ＮＲ_５または硫黄であり、
Ｒ^ｐはオキソ保護基であり、
Ｌは脱離基であり、
Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３の各々は独立してＨであり、または随意に置換されるＣ_１−Ｃ_１２アルキルであり、
Ｒ_４は、Ｈ、ＮＲ_５Ｒ_６、ＯＲ_５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_６、ハロゲン、５または６員環ラクトン、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５または６員環ラクトン、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、アリール、およびグルコシルは、ＮＲ_５Ｒ_６、ＯＲ_５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_６、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキルおよびＣ_１−Ｃ_８ハロアルキルから選択される１以上の置換基で随意に置換され、
Ｒ_５およびＲ_６の各々は、独立して、水素またはＣ_１−Ｃ_８アルキルであり、
Ｒ_７はＣ_１−Ｃ_８アルキル、ＯＲ_５、またはＮＲ_５Ｒ_６であり、
および、ｎ＝１−１２である。

本発明の別の態様において、式ＩＶaの化合物を調製するプロセスが提供され、

該プロセスは、式Ｖ

のエノール又はエノラート化合物を、式（ＶＩa）

の化合物と適切な条件下で反応させる工程を含み、式中、
Ｒ^ｐはオキソ保護基であり、
Ｌは脱離基であり、および
各々のＲ_１、Ｒ_２およびＲ_３は独立してＨであり、または随意に置換されるＣ_１−Ｃ_１２アルキルである。

１態様において、式Ｘ

の化合物、または薬学的に許容可能な塩、代謝産物、溶媒和物またはプロドラッグが提供され、式中、ＸおよびＹの各々は独立して単結合、酸素、ＮＲ_５、または硫黄であり、
ＲはＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_６、Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ_５、Ｃ（＝Ｓ）Ｒ_５、またはＣ（＝Ｓ）ＮＲ_５Ｒ_６であり、
Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３の各々は独立してＨであり、または随意に置換されるＣ_１−Ｃ_１２アルキルであり；
Ｒ_４は、Ｈ、ＮＲ_５Ｒ_６、ＯＲ_５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_６、ハロゲン、５または６員環ラクトン、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５または６員環ラクトン、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、アリール、およびグルコシルは、ＮＲ_５Ｒ_６、ＯＲ_５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_６、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキルおよびＣ_１−Ｃ_８ハロアルキルから選択される１以上の置換基で随意に置換され、
Ｒ_５およびＲ_６の各々は、独立して、ＨまたはＣ_１−Ｃ_８アルキルであり、
Ｒ_７はＣ_１−Ｃ_８アルキル、ＯＲ_５、またはＮＲ_５Ｒ_６であり、点線は随意に存在する単結合を示し、
およびｎ＝１−１２であり、ただしＸおよびＹが酸素であるとき、Ｒ_１およびＲ_２の各々は独立して、置換されたＣ_１−Ｃ_１２アルキルであることを条件とする。

＜参照による組み込み＞
本明細書で言及される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、あたかも個々の刊行物、特許、又は特許出願が引用によって組み込まれるよう具体的且つ個別に示されるかのように、同じ程度まで引用により本明細書に組み込まれる。

シクロヘキセノン化合物は、Ａｎｔｒｏｄｉａｃａｍｐｈｏｒａｔａの抽出物から単離され得る。例えば、化合物１および３乃至７は、有機溶媒抽出物から単離される。

いくつかの実施形態において、特定のシクロヘキセノン化合物は合成して調製され得る。下記はいくつかの制限がない例である。

Ａｎｔｒｏｄｉａｃａｍｐｈｏｒａｔａの抽出物から単離された多くのシクロヘキセノン化合物は、特定の生物学的作用を提供する。化合物２５乃至３１は特に、それらの生物学的な性質を決定するために、調製され、化合物１と比較して試験された。

いくつかの実施形態において、式Ｘ

の化合物が提供され、または薬学的に許容可能な塩、代謝産物、溶媒和物またはそのプロドラッグが提供され、式中、環の点線は単結合または二重結合のどちらかであり、ＸおよびＹの各々は、独立して単結合、酸素、ＮＲ_５、または硫黄であり、
Ｒは、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_６、Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ_５、Ｃ（＝Ｓ）Ｒ_５またはＣ（＝Ｓ）ＮＲ_５Ｒ_６であり；
Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３の各々は独立してＨであり、または随意に置換されるＣ_１−Ｃ_１２アルキルであり、
Ｒ_４は、Ｈ、ＮＲ_５Ｒ_６、ＯＲ_５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_６、ハロゲン、５または６員環ラクトン、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５または６員環ラクトン、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、アリール、およびグルコシルは、ＮＲ_５Ｒ_６、ＯＲ_５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_６、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキルおよびＣ_１−Ｃ_８ハロアルキルから選択される１以上の置換基で随意に置換され、
Ｒ_５およびＲ_６の各々は、独立して、ＨまたはＣ_１−Ｃ_８アルキルであり、
Ｒ_７はＣ_１−Ｃ_８アルキル、ＯＲ_５、またはＮＲ_５Ｒ_６であり、点線は随意に現在の結合を示し、およびｎ＝１−１２であり、ただしＸおよびＹが酸素であるとき、Ｒ_１およびＲ_２の各々は独立して、置換されたＣ_１−Ｃ_１２アルキルであることを条件とする。

特定の実施形態において、式（Ｘ）の化合物は、Ａｎｔｒｏｄｉａｃａｍｐｈｏｒａｔｅの有機溶媒抽出物から単離される。いくつかの実施形態において、有機溶媒は、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノールなど）、エステル（例えば、酢酸メチル、酢酸エチルなど）、アルカン（例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタンなど）、ハロゲン化アルカン（例えば、クロロメタン、クロロエタン、クロロホルム、塩化メチレンなど）などから選択される。特定の実施形態において、有機溶媒はアルコールである。特定の実施形態において、アルコールはエタノールである。いくつかの実施形態において、式（Ｘ）の化合物は、Ａｎｔｒｏｄｉａｃａｍｐｈｏｒａｔｅの水性抽出物から単離される。いくつかの実施形態において、式（Ｘ）の化合物は、本明細書中に開示される方法により合成して調製される。他の実施形態において、式（Ｘ）の化合物は、合成あるいは半合成の方法など、当該技術において容易に利用可能な他の方法によって、調製される。

いくつかの実施形態において、ＸおよびＹの各々は独立して単結合である。いくつかの実施形態において、Ｒは、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_６である。特定の実施形態において、Ｒは、Ｈ、またはＣ（＝Ｏ）Ｒ_５である。いくつかの実施形態において、Ｒは、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_３Ｈ_８、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_２Ｈ_５、またはＣ（＝Ｏ）ＣＨ_３である。いくつかの実施形態において、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３の各々は独立して水素であり、または随意に置換されるＣ_１−Ｃ_１２アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３の各々は独立して水素であり、またはアリールまたはヘテロアリール置換されたＣ_１−Ｃ_１２アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ_１は、フェニルまたはピリジニルで置換された、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、または、ヘキシルである。特定の実施形態において、Ｒ_１は、ＣＨ_２−Ｐｈである。特定の実施形態において、ＸおよびＹが単結合である場合、Ｒ_１は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、または、ヘキシルである。特定の実施形態において、Ｒ_２は、フェニルまたはピリジニルで置換された、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、または、ヘキシルである。特定の実施形態において、Ｒ_２は、ＣＨ_２−Ｐｈである。特定の実施形態において、ＸおよびＹが単結合である場合、Ｒ_２は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、または、ヘキシルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_３はＨ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_４は、Ｈ、ハロゲン、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＯＣＨ_３、ＯＣ_２Ｈ_５、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_２Ｈ_５、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_３、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_２Ｈ_５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ_２Ｈ_５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ_３、ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ_２Ｈ_５、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ_３、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ_２Ｈ_５、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_３、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ_２Ｈ_５、または、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ_４は、Ｃ_２Ｈ_５Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、Ｃ_２Ｈ_５Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＯＯＨ、Ｃ_２Ｈ_５ＣＯＯＨ、ＣＨ_２ＯＨ、Ｃ_２Ｈ_５ＯＨ、ＣＨ_２Ｐｈ、Ｃ_２Ｈ_５Ｐｈ、ＣＨ_２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ_３）（ＣＨＯ）、ＣＨ_２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ_３）（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３）、５または６員環ラクトン、Ｃ_２−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、アリール、および、グルコシルであり、ここで、５または６員環ラクトン、Ｃ_２−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、アリール、およびグルコシルは、ＮＲ_５Ｒ_６、ＯＲ_５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_６、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、および、Ｃ_１−Ｃ_８ハロアルキルから選択される１つ以上の置換基で随意に置換される。特定の実施形態において、Ｒ_４はＣＨ_２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ_３）_２である。特定の実施形態において、式（Ｘ）の化合物は、

から成る群から選択される。

精製によってＡｎｔｒｏｄｉａｃａｍｐｈｏｒａｔａからシクロヘキセノン（ｃｙｃｌｏｈｅｘｎｏｎｅ）化合物を得るための高いコストにより、および／または、さらなる臨床試験のための所望のアナログを調製するために、シクロヘキセノン化合物の合成工程プロセスが本明細書に記載されている。

本発明に従って、式Ｉの化合物を調製するプロセスが提供され、

該プロセスは、式ＩＩ

の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物であるＰｈ_３ＰＣＨＲ_ｂＲ_ｃＬ（ＩＩＩ）と塩基の存在下で反応させる工程を含み、式中、Ｌは脱離基であり、Ｐ１はヒドロキシル保護基であり、ここで、ＸおよびＹの各々は、独立して単結合、酸素、ＮＲ_５、または硫黄であり、
Ｒは、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_６、Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ_５、Ｃ（＝Ｓ）Ｒ_５またはＣ（＝Ｓ）ＮＲ_５Ｒ_６であり、
Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３の各々は独立してＨであり、または随意に置換されるＣ_１−Ｃ_１２アルキルであり、
Ｒ_ｂおよびＲ_ｃの各々は、（ＣＨ_２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２））ｍ−Ｒ_４で随意に置換される水素、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキルであり、式中
Ｒ_４は、水素、ＮＲ_５Ｒ_６、ＯＲ_５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_６、ハロゲン、５または６−部分から成るラクトン、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで５員環または６員環ラクトン、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、アリール、およびグルコシルは、ＮＲ_５Ｒ_６、ＯＲ_５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_６、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、およびＣ_１−Ｃ_８ハロアルキルから選択される１以上の置換基で随意に置換され、
Ｒ_５およびＲ_６の各々は、独立して、ＨまたはＣ_１−Ｃ_８アルキルであり、
Ｒ_７はＣ_１−Ｃ_８アルキル、ＯＲ_５、またはＮＲ_５Ｒ_６であり、
ｍ＝０−１１である。特定の実施形態において、Ｒは、シリル保護基およびＰ１とは異なる同一の他の適切な保護基などの、ヒドロキシル保護基である。

式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との間の反応は、Ｗｉｔｔｉｇ反応として知られている。アルデヒドが一般的に化学的に安定ではないため、いくつかの実施形態における式（ＩＩ）の化合物は、インサイチュで調製される。模式図Ｉは、式（Ｉ）の化合物を調製するための非限定の例示的な経路を提供する。化合物３５の遊離ヒドロキシル基を保護し、ラクトン環を還元して式（ＩＩ）のアルデヒド化合物を産出し、その後、Ｐｈ_３ＰＣＨＲ_ｂＲ_ＣＩとのＷｉｔｔｉｇ反応を受けて中間体Ａを調製する。脱保護および酸化の後、（式（Ｉ）の化合物である）化合物Ｂが調製される。ＲがＨである化合物３６は、容易に脱保護反応によって調製され得る。

アルデヒドは、アシルシラン、カルボン酸、酸ハロゲン化物、無水物、エステル、ラクトン、アミド、ニトリル等の還元から調製され得る。いくつかの例において、アルデヒドは、遊離ヒドロキシル基の酸化により調製され得る。当業者は、式（ＩＩ）の化合物を調製するための本発明に基づく他の適切な反応を容易に考えることができる。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）

の化合物は、

の構造を有する化合物の還元によって調製され、式中、Ｚはハロゲン、ＯＲ_５ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_７、またはＮＲ_５Ｒ_６である。

いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）

の化合物は、

の構造を有する化合物の酸化によって調製される。

いくつかの実施形態において、Ｒは、Ｗｉｔｔｉｇ反応の条件に耐え得る任意の適切なヒドロキシル保護基である。例えば、Ｒは、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_６、Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ_５、Ｃ（＝Ｓ）Ｒ_５またはＣ（＝Ｓ）ＮＲ_５Ｒ_６等である。

いくつかの実施形態において、前記塩基は、例えば、ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ）等の式（ＩＩＩ）化合物からのイリドを形成し得る塩基である。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１、Ｒ_２、およびＲ_３の各々は、独立して、アリールまたはヘテロアリールで随意に置換されたＨ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシルである。特定の実施形態において、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３の各々は独立してＨまたはメチルである。

本明細書で提供されるＷｉｔｔｉｇ反応は、多くのイソプレン単位の前駆体にも適用可能である。例えば、ここでＲ_ｂがＣＨ_３であり、Ｒ_ｃが（ＣＨ_２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２））ｍ−Ｒ_４で置換されたＣＨ_２である場合、反応は適用可能であり、式中、Ｒ_４は、水素、ＮＲ_５Ｒ_６、ＯＲ_５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_６、ハロゲン、５または６員環ラクトン、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５または６員環ラクトン、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、アリール、およびグルコシルはＮＲ_５Ｒ_６、ＯＲ_５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_６、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキルおよびＣ_１−Ｃ_８ハロアルキルから選択される１以上の置換基で随意に置換され、Ｒ_５およびＲ_６の各々は、独立して、ＨまたはＣ_１−Ｃ_８アルキルであり、およびＲ_７はＣ_１−Ｃ_８アルキル、ＯＲ_５、またはＮＲ_５Ｒ_６である。

例えば、限定なしで、当業者はＰ１がヒドロキシ保護基である以下のイソプレン前駆体を使用できる。

いくつかの実施形態において、Ｘが酸素、ＮＲ_５、または硫黄である式（Ｉ）の化合物を調製するプロセスが提供される。例えば、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＣＨ_３（ＮＣ_２Ｈ_５）などであってもよい。

他の実施形態において、Ｙが酸素、ＮＲ_５、または硫黄である式（Ｉ）の化合物を調製するプロセスが提供される。例えば、Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＣＨ_３（ＮＣ_２Ｈ_５）などであってもよい。

他の実施形態において、ＸはＯであってＹはＯであり、またはＸはＯであってＹはＳであり、またはＸはＳであってＹはＯであり、またはＸはＯであってＹはＮＨであり、またはＸはＮＨであってＹはＯである、式（Ｉ）の化合物を調製するプロセスが提供される。

いくつかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物を調製するプロセスが提供され、

該プロセスは、式ＩＩａの化合物

を式（ＩＩＩ）の化合物であるＰｈ_３ＰＣＨＲ_ｂＲ_ｃＬ（ＩＩＩ）と塩基の存在下で反応させる工程を含み、式中、Ｌは脱離基であり、Ｐ１はヒドロキシル保護基であり、
Ｒは、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_６、Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ_５、Ｃ（＝Ｓ）Ｒ_５またはＣ（＝Ｓ）ＮＲ_５Ｒ_６であり、
Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３の各々は独立してＨであり、または随意に置換されるＣ_１−Ｃ_１２アルキルであり、
Ｒ_ｂおよびＲ_ｃの各々は（ＣＨ_２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２））ｍ−Ｒ_４で随意に置換された水素，Ｃ_１−Ｃ_１２アルキルであり、式中、
Ｒ_４は、水素、ＮＲ_５Ｒ_６、ＯＲ_５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_６、ハロゲン、５または６員環ラクトン、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５または６員環ラクトン、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、アリール、グルコシルは（この分が重複している）、ＮＲ_５Ｒ_６、ＯＲ_５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_６、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキルおよびＣ_１−Ｃ_８ハロアルキルから選択される１以上の置換基で随意に置換され、
Ｒ_５およびＲ_６の各々は、独立して、ＨまたはＣ_１−Ｃ_８アルキルであり、
Ｒ_７はＣ_１−Ｃ_８アルキル、ＯＲ_５、またはＮＲ_５Ｒ_６であり、
ｍ＝０−１１である。

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物を調製するプロセスが提供され、式中、Ｒは、Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_８アルキルであり、及びＲ_１、Ｒ_２及びＲ_３の各々は独立してＨ、またはＣ_１−Ｃ_１２アルキルである。

特定の実施形態において、Ｒは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル等である。特定の実施形態において、Ｒ_１は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル等である。特定の実施形態において、Ｒ_２は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル等である。特定の実施形態において、Ｒ_３は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル等である。

いくつかの実施形態において、式ＩＶの化合物を調製するプロセスが提供され、

該プロセスは、式Ｖ

のエノール又はエノラート化合物を、式（ＶＩ）

の化合物と適切な条件下で反応させる工程を含み、式中、ＸおよびＹの各々は独立して、単結合、酸素、はＮＲ_５または硫黄であり、
Ｒ^ｐはオキソ保護基であり、
Ｌは脱離基であり、
Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３の各々は独立してＨであり、または随意に置換されるＣ_１−Ｃ_１２アルキルであり、
Ｒ_４は、Ｈ、ＮＲ_５Ｒ_６、ＯＲ_５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_６、ハロゲン、５または６員環、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５または６員環ラクトン、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、アリール、グルコシルはＮＲ_５Ｒ_６、ＯＲ_５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_６、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキルおよびＣ_１−Ｃ_８ハロアルキルから選択される１以上の置換基で随意に置換され、
Ｒ_５およびＲ_６の各々は、独立して、ＨまたはＣ_１−Ｃ_８アルキルであり、
Ｒ_７はＣ_１−Ｃ_８アルキル、ＯＲ_５、またはＮＲ_５Ｒ_６であり、
および、ｎ＝１−１２である。

いくつかの実施形態において、式Ｖ

のエノール化合物は、適切な条件下（例えば、酸の促進、またはシリルトラッピング（ｓｉｌｙｌｔｒａｐｐｉｎｇ））で調製される。

いくつかの実施形態において、式Ｖ

のエノラート化合物は、式Ｖの化合物を強塩基と反応させることによって調製される。当業者は、他の適切な条件が式Ｖのエノール又はエノラート化合物を調製するための既知の手順に従うことを、容易に見出すだろう。

特定の実施形態において、Ｐは、式Ｖのエノールまたはエノラート化合物を生成するための酸性または塩基性条件に耐え得るオキソ保護基である。例えば、Ｐは、水性および非水性塩基に対して、有機金属反応剤を含む求核試薬に対して、および水素化物還元に対して安定である、非環式または環式のケタールまたは非環式または環式のチオケタールである。いくつかの実施形態においてＰは、水性および非水性の酸に対して、有機金属反応剤を含む求核試薬に対して、および水素化物還元に対して安定である、非環式または環式のチオケタールである。特定の実施形態において、ｐは１，３−ジチオラン等である。

いくつかの実施形態において、Ｌは、適切な条件下でのＳＮ１、ＳＮ２、またはＳＮｉ反応のいずれかを受ける脱離基である。例えば、ＬはＣｌ、Ｂｒ、またはＩなどのハロゲン、である。いくつかの例において、Ｌは、トシレートまたはメチラート（ｍｅｔｈｌａｔｅ）のようなヒドロキシル基由来の脱離基であり、当業者は、容易に利用可能な既知の手順に従うことによって、他の適切な脱離基を使用することができる。

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物を調製するプロセスが提供され、式中、Ｘは酸素、ＮＲ_５、または硫黄である。例えば、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＣＨ_３（ＮＣ_２Ｈ_５）などであってもよい。

他の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物を調製するプロセスが提供され、式中、Ｙは酸素、ＮＲ_５、または硫黄である。例えば、Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＣＨ_３（ＮＣ_２Ｈ_５）などであってもよい。

他の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物を調製するプロセスが提供され、式中、ＸはＯであってＹはＯであり、またはＸはＯであってＹはＳであり、またはＸはＳであってＹはＯであり、またはＸはＯであってＹはＮＨであり、またはＸはＮＨであってＹはＯである。

いくつかの実施形態において、式ＩＶａの化合物を調製するプロセスが提供され、

該工程は、式Ｖ

のエノール又はエノラート化合物を、式（ＶＩ）

の化合物と適切な条件下で反応させる工程を含み、式中、
Ｒ^ｐはオキソ保護基であり、
Ｌは脱離基であり、および
Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３の各々は独立してＨであり、または随意に置換されるＣ_１−Ｃ_１２アルキルである。

いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）または（ＩＶａ）の化合物を調製するプロセスが提供され、式中、Ｒは、Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_８アルキル及びＲ_１、Ｒ_２及びＲ_３の各々は独立してＨ、またはＣ_１−Ｃ_１２アルキルである。

特定の実施形態において、Ｒは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、または、ヘキシル等である。特定の実施形態において、Ｒ_１は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル等である。特定の実施形態において、Ｒ_２は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル等である。特定の実施形態において、Ｒ_３は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル等である。

＜求電子と求核試薬の反応による共有結合の形成＞
特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、様々な求電子または求核試薬を用いて修飾されて、新規な官能基または置換基を形成する。「共有結合およびその前駆体の例」と題された表１は、修飾される化合物を調製するために使用される、共有結合および前駆体の官能基の選択された非限定的な例を、列挙する。前駆体の官能基は、求電子基および求核基として示される。

＜保護基の使用＞
記載される反応において、最終産物で所望され、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、チオール又はカルボキシ基を保護することが特定の実施形態において必要であり、それによって反応におけるそれらの不要な関与を避ける。保護基は、保護基が除去されるまで、一部のまたはすべての部分をブロックするため、およびこのような基が化学反応に関与するのを妨げるために、使用される。一実施形態において、それぞれの保護基は異なる手段によって除去可能である。全く異なる反応条件下で切断される保護基は、差次的な除去の要件を満たす。いくつかの実施形態において、保護基は、酸、塩基、および／または水素化分解によって除去される。トリチル、ジメトキシトリチル、アセタール、およびｔ−ブチルジメチルシリルなどの基は酸不安定性であり、水素化分解によって除去可能であるＣｂｚ基で、および／または塩基不安定性であるＦｍｏｃ基で保護されたアミノ基の存在下において、カルボキシおよびヒドロキシ反応性部分を保護するために、特定の実施形態において使用される。他の実施形態において、カルボン酸およびヒドロキシ反応性部分は、ｔ−ブチルカルバメートなど酸不安定性な基で、または酸および塩基の両方に安定であるが加水分解的に除去可能であるカルバメートでブロックされるアミンの存在下において、限定しないが、メチル、エチル、アセチルなどの塩基不安定性の基でブロックされる。

別の実施形態において、カルボン酸およびヒドロキシ反応性部分は、ベンジル基などの加水分解的に除去可能な保護基でブロックされるが、一方、酸と水素結合できるアミン基は、Ｆｍｏｃなどの塩基不安定性基でブロックされる。別の実施形態において、カルボン酸反応性部分は、本明細書中に例示されるように単純なエステル化合物への変換によって保護され、またはそれらは、更に別の実施形態において、２，４−ジメトキシベンジルなどの酸化的に除去可能な保護基でブロックされるが、一方、共存するアミノ基はフッ化物に不安定性のシリルカルバメートでブロックされる。

アリルブロッキング基は、酸および塩基の保護基の存在下で有用であり、これは、前者が安定しており、随意に続いて金属またはπ酸触媒によって除去されるためである。
例えば、アリルでブロックされたカルボン酸は、酸不安定性のｔ−ブチルカルバメートまたは塩基不安定性のアセタートアミン保護基の存在下において、Ｐｄ（０）触媒反応で随意に脱保護される。保護基のさらに別の形態は、化合物または中間体が付けられた樹脂である。残基が樹脂に付けられる限り、その官能基はブロックされ、反応することができない。一旦樹脂から放出されると、官能基は反応することが可能である。

典型的には、ブロッキング／保護基（ｂｌｏｃｋｉｎｇ／ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇｇｒｏｕｐｓ）は、ただ一例として、

である。

他の保護基、加えて保護基の生成およびその除去に適用可能な技術の詳細な記述は、ＧｒｅｅｎｅａｎｄＷｕｔｓ，ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄＥｄ．，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ，ＮＹ，１９９９，ａｎｄＫｏｃｉｅｎｓｋｉ，ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓ，ＴｈｉｅｍｅＶｅｒｌａｇ，ＮｅｗＹｏｒｋ，ＮＹ，１９９４に記載されており、これは、こうした開示に関する引用により本明細書中に組み入れられる。

用語「薬学的に許容可能な塩」は、それが投与される生物に顕著な刺激を引き起こさず、化合物の生物学的活性および性質を抑制しない化合物の製剤を意味する。いくつかの実施形態において、薬学的に許容可能な塩は、本明細書に提供される化合物を酸と反応させることによって得られる。薬学的に許容可能な塩はまた、本明細書に提供される化合物を、塩を形成するために塩基と反応させることによって得られる。

本明細書に記載の化合物は、薬学的に許容可能な塩として、形成されてもよく、および／または使用されてもよい。薬学的に許容可能な塩のタイプは、限定されないが、（１）化合物の遊離塩基形態を、薬学的に許容可能な次のもの、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタリン酸などの無機酸と、及び、例えば酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコへプトン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプルピオン酸、トリメチル酢酸、第３級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、酪酸、フェニル酢酸、フェニル酪酸、バルプロ酸などの有機酸と、反応させることにより形成される酸付加塩、（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン（例えばリチウム、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類イオン（例えばマグネシウム、又はカルシウム）、またはアルミニウムイオンによって置換される時に形成される塩を含む。幾つかの場合において、本明細書に記載される化合物は、限定されないが、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンなどの、有機塩基と調和し得る。他の場合において、本明細書に記載される化合物は、限定されないが、アルギニン、リジンなどの、アミノ酸で塩を形成し得る。酸性プロトンを含む化合物で塩を形成するために使用される、許容可能な無機塩基は、限定されないが、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどを含む。

本明細書中で使用される用語「脱離基」は、有機合成における脱離基として通常知られている任意の基であり得、それは限定なしで、例えば、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素などのハロゲン、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、およびエタンスルホニルオキシなどのアルキルスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシおよびｐ−トルエンスルホニルオキシなどのアリールスルホニルオキシ基である。好ましい「脱離基」は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素などのハロゲンである。

薬学的に許容可能な塩への引用はその溶媒付加形態または結晶形態、特に溶媒和物または多形を含むことを、理解されたい。溶媒和物は、定比または不定比量の溶媒のいずれかを含み、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒での結晶化のプロセスの間に形成され得る。水和物は、溶媒が水である時に形成され、あるいはアルコラートは、溶媒がアルコールである時に形成される。本明細書に記載される化合物の溶媒和物は、本明細書に記載されるプロセスの間に、都合よく調製または形成され得る。さらに、本明細書に提供される化合物は、溶媒和形態と同様に、非溶媒和形態でも存在し得る。一般的に、溶媒和形態は、本明細書に提供される化合物および方法の目的のために、非溶媒和形態と同等であると考えられる。

特に定義しない限り、本明細書中で使用される全ての技術用語および科学用語は、それが属する特許請求される主題に関する標準的な意味を有する。本明細書中の用語についての定義が複数存在する場合には、本項のものが優先する。引用がＵＲＬまたは他のこうした識別子またはアドレスに言及する場合、こうした識別子は変更することができ、インターネット上の特定の情報を行き来させることができるが、同等の情報がインターネットを検索して見つけられる、ということが理解されよう。引用は、こうした情報の利用可能性および公開普及の証拠となる。

前述の一般的な記載および以下の詳細な説明は、ただ例示的および説明的なものであって、請求される任意の主題を制限するものではないことを理解されたい。本出願では、単数形の使用は特に別記しない限り複数形を含む。明細書および添付の請求項内で用いられる通り、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、その文脈が他に明確に指示していない限り、複数の指示対象を含む。本出願において、「または」の使用は特に明記しない限り、「および／または」を意味する。さらに、用語「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」の使用は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、および「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」といった他の形態と同じく、制限はない。

特に指示がない限り、質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＣＬ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術、および薬理学の従来の方法が使用される。具体的な定義が提供されない限り、標準的命名法が関連して使用され、標準的な実験手順および分析化学、合成有機化学、および、医薬品ならびに医薬品化学の技術が使用される。特定の例において、標準的な技術は、化学合成、化学分析、薬学的調製、処方、および送達、および患者の処置のために使用される。特定の実施形態において、標準的な技術は、組換えＤＮＡ、オリゴヌクレオチド合成、および組織の培養ならびに形質転換（例えば、エレクトロポレーション、リポフェクション）のために使用される。いくつかの実施形態において、反応および精製技術は、例えば製造業者の説明書のキットを用いて、または一般的に行われるように、または本明細書に記載されるように実行される。

本出願および添付の特許請求の範囲を通して使用されるように、以下の用語は以下の意味を有する。

本明細書で使用する用語「アルキル」は、１乃至１０個の炭素原子を含む、直鎖の、分枝鎖の、または環状の（この場合、それはまた、「シクロアルキル」としても知られている）炭化水素を意味する。アルキルの具体例は、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、およびｎ−デシルを含む。

本明細書で使用する用語「Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル」は、１乃至６個の炭素原子を含む、直鎖の、分枝鎖の、または環状の（この場合、それはまた、「シクロアルキル」としても知られている）炭化水素を意味する。アルキルの代表例は、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、シクロピル（ｃｙｃｌｏｐｙｌ）、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、シクロペンチル、およびｎ−ヘキシルを含む。

本明細書で使用されるような用語「チオアルキル」は、硫黄原子を通じて親の分子部分に付加される、本明細書で定義されるようなアルキル基を意味する。チオアルキルの代表的な例は、限定されないが、メチルチオ、エチルチオ、ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、およびヘキシルチオを含む。

本明細書中に使用されるような用語「ハロ」または「ハロゲン」は、Ｃｌ、―Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆを意味する。

本明細書で使用されるような用語「スルフィニル」は、Ｓ（＝Ｏ）Ｒを指し、ここで、Ｒはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合される）、およびヘテロシクロアルキル（環炭素を介して結合される）からなる群から選択される。

本明細書で使用されるような用語「スルホニル」は、Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒを指し、ここで、Ｒはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合される）、およびヘテロシクロアルキル（環炭素を介して結合される）からなる群から選択される。

用語「随意に置換された」又は「置換された」は、参照の基が、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、アリールスルホン、シアノ、ハロ、ニトロ、ハロアルキル、フルオロアルキル、フルオロアルコキシ、および、一および二置換されたアミノ基を含むアミノ、およびそれらの保護誘導体から個々に及び独立して選択される１以上の追加の基によって置換され得ることを意味する。一例として、随意の置換基は、ハライド、−ＣＮ、−ＮＯ２、またはＬｓＲｓであり、ここで、各Ｌｓは、単結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）_２−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）_２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、または−（Ｃ_１−Ｃ６アルキレン）−から独立して選択され、各ＲはＨ、アルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルから選択される。上記置換基の保護誘導体を形成し得る保護基は、上記のＧｒｅｅｎｅａｎｄＷｕｔｓのようにな出典において見つけられてもよい。いくつかの実施形態において、随意の置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、アルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、およびアリールスルホンから選択される。いくつかの実施形態において、随意の置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ_３）３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、アルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、−Ｓ−アルキル、または、−Ｓ（＝Ｏ）_２アルキルである。いくつかの実施形態において、随意の置換基は、ハロゲン、−ＣＮ，−ＮＨ_２，−ＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ_３）、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３，および−ＯＣＦ_３から選択される。いくつかの実施形態において、置換される基は、前の基の１つまたは２つで置換される。いくつかの実施形態において、置換される基は、前の基の１つで置換される。いくつかの実施形態において、脂肪族炭素原子（芳香族炭素原子を除く、非環式または環式の、飽和または不飽和の炭素原子）上の随意の置換基は、オキソ（＝Ｏ）を含む。

用語「保護されたアミン」は、アミンの反応性を修飾する、除去可能な保護基を備えるアミンを、合成手順中の望ましくない反応に対する、および後に除去されるように、指す。アミン保護基の例は、限定されないが、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、（９−フルオレニルカルボニルカルボニル（Ｆｍｏｃ）、トリフェニルメチル（ＴＲ）、およびカルボベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）を含む。例えば、ピリミジン環系を本発明にしたがって６−アミノ部分で保護し活性化するために、ビス−ＢＯＣ、またはビス−ＦＭＯＣ、ＣＢＺ、ａｌｌｏｃ、Ｔｅｏｃ、メチル／エチル‐オキシカルボニル、ビス−アセチル、またはＮ−スクシニルまたはＮ−フタロイルはモノ−Ｎ保護された（ｍｏｎｏ−Ｎｐｒｏｔｅｃｔｅｄ）アナログに加えて使用され得る。

＜実施例１Ａｎｔｒｏｄｉａｃａｍｐｈｏｒａｔａからの典型的なシクロヘキセノン化合物の調製＞
Ａｎｔｒｏｄｉａｃａｍｐｈｏｒａｔａからの１００グラムの菌糸体、子実体、またはその両方の混合物を、フラスコに入れた。適切な量の水とアルコール（７０−１００％のアルコール溶液）をフラスコに加え、少なくとも１時間２０−２５°Ｃで撹拌した。その溶液をフィルタを介してろ過し、０．４５μｍの膜と濾液を抽出物として集めた。

Ａｎｔｒｏｄｉａｃａｍｐｈｏｒａｔａの濾液を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析にかけた。分離はＲＰ１８カラム上で行い、移動相はメタノール（Ａ）および０．３％酢酸（Ｂ）からなり、１ｍｌ／分の流速で、勾配条件は９５％−２０％Ｂで０−１０分、２０％−１０％Ｂで１０−２０分、１０％−１０％Ｂで２０−３５分、１０％−９５％Ｂで３５−４０分であった。カラム流出物は紫外可視検出器でモニタリングした。

２５乃至３０分で採取された画分を集めて濃縮し、浅黄色の茶色の液体の生成物である、４−ヒドロキシ−２，３−ジメトキシ−６−メチル−５−（３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニル）シクロヘキサ−２−エノン（化合物１）を得た。化合物１を分析すると、融点が４８〜５２℃で分子量が３９０のＣ_２４Ｈ_３８Ｏ_４の分子式を示した。ＮＭＲスペクトルは、^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）＝１．５１、１．６７、１．７１、１．７５、１．９４、２．０３、２．０７、２．２２、２．２５、３．６８、４．０５、５．０７、および、５．１４； ^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）＝１２．３１、１６．１、１６．１２、１７．６７、２５．６７、２６．４４、２６．７４、２７．００、３９．７１、３９．８１、４０．２７、４３．３４、５９．２２、６０．５９、１２０．９７、１２３．８４、１２４．３０、１３１．３２、１３５．３５、１３５．９２、１３８．０５、１６０．４５、および、１９７．１２を示した。

化合物１：４−ヒドロキシ−２，３−ジメトキシ−６−メチル−５−（３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニル）シクロヘキサ−２−エノン
化合物１の代謝物である化合物２７を、動物実験において化合物１を与えられたラットの尿サンプルから得た。化合物２７は分子量が３１２（Ｃ_１６Ｈ_２４Ｏ_６）の４−ヒドロキシ−２，３−ジメトキシ−６−メチル−５−（３−メチル−２−ヘキセノン酸）シクロヘキサ−２−エノンであることと決定された。２，３−ジメトキシ−５−メチル−６−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニル）シクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン（分子量３８６．５２、Ｃ_２４Ｈ_３４Ｏ_４）であることが決定された化合物２５を精製プロセスから得た。

化合物２６、４−ヒドロキシ−２−メトキシ−６−メチル−５−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニル）シクロヘキサ−２−エノンをまた、精製プロセスにより分子量３５０．５３（Ｃ_２３Ｈ_３６Ｏ_３）で調製した。
化合物２８もまた調製した。

^１Ｈ（５００ＭＨｚ；ＣＤ_３ＯＤ） δ １．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．５８（３Ｈ，ｓ），１．６０（３Ｈ，ｓ），１．６２（３Ｈ，ｓ），１．６５（３Ｈ，ｓ），１．７７−１．８３（１Ｈ，ｍ），１．９３−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．００−２．２０（７Ｈ，ｍ），２．２３−２．３１（１Ｈ，ｍ），２．６３−２．７１（１Ｈ，ｍ），３．５９（３Ｈ，ｓ），４．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５および３．７Ｈｚ），５．０７−５．１２（２Ｈ，ｍ），５．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）； ^１３Ｃ（１２５ＭＨｚ；ＣＤ_３ＯＤ） δ １３．１，１６．２，１７．８，１７．８，２５．９，２７．４，２７．８，２８．２，４０．９，４３．４，４７．５，４８．５，４９．８，５５．３，６５．０，１１６．６，１２３．３，１２５．３，１２５．４，１３２．１，１３６．０，１３８．１，１５２．０，１９８．７．

［α］^２４Ｄ６６．９（ｃ０．６９，ＭｅＯＨ）； ^１Ｈ（６００ＭＨｚ；ＣＤ_３ＯＤ） δ １．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．６５−１．７０（１Ｈ，ｍ），１．６７（３Ｈ，ｓ），２．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．４４−２．５０（ｍ，１Ｈ），３．５７（３Ｈ，ｓ），４．０４（３Ｈ，ｓ），４．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），５．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）； ^１３Ｃ（１５０ＭＨｚ；ＣＤ_３ＯＤ） δ １２．８，１６．２，２８．１，３３．８，３５．８，４１．４，４５．６，５８．６，６０．７，６６．８，１２３．４，１３７．１，１３７．２，１６４．９，１７７．３，１９９．４．

ＥＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ４８６［Ｍ＋Ｎａ］^＋； ^１Ｈ（６００ＭＨｚ；ＣＤ_３ＯＤ） δ １．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．６０（３Ｈ，ｓ），１．６９（３Ｈ，ｓ），１．９３−２．００（２Ｈ，ｍ），２．００−２．０４（１Ｈ，ｍ），２．０５−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．１１（３Ｈ，ｓ），２．１３−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．２０−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．３１（２Ｈ，ｍ），２．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚおよび７．０Ｈｚ），２．５０−２．５６（１Ｈ，ｍ），２．７３−２．８０（１Ｈ，ｍ），３．６３（３Ｈ，ｓ），４．００（３Ｈ，ｓ），４．６９−４．７４（１Ｈ，ｍ），５．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），５．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ）； ^１３Ｃ（１５０ＭＨｚ；ＣＤ_３ＯＤ） δ １３．１，１６．０，１６．２，１６．５，２０．９，２７．１，２８．０，３５．０，３５．６，４０．５，４２．５，４４．２，４５．９，６０．３，６１．１，７０．４，７８．８，１２２．５，１２９．２，１３１．７，１３８．３，１３８．７，１６０．５，１７１．４，１８２．７，１９９．０．

＜実施例２：典型的なシクロヘキセノンコアの調製＞

化合物３３（Ｒ^ａ＝Ｈ）を、化合物３２から既知の方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００４，６９，８７８９−８７９５）により調製した。典型的な中間体３４Ａ（Ｒ^ａ＝Ｈ）を、以下の工程により調製した。他の例示的なコア中間体（３４ｂ−ｄ、Ｒ^ａ＝ＣＨ_３、ＯＭｅ、ＯＢｎ等）を適宜に調製できる。

＜工程１：［（１Ｒ、２Ｒ、３Ｒ、４Ｓ）−３−メチル−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−イル］メチル４−メチルベンゼン−１−スルホン酸の調製＞

氷浴でのＣＨ_２Ｃｌ_２（２１０ｍＬ）中の化合物２１の溶液（８．３ｇ，５９ｍｍｏｌ）に、Ｅｔ_３Ｎ（２１．０ｍＬ，１４８ｍｍｏｌ）、４−ＤＭＡＰ（１．０ｇ，８．９ｍｍｏｌ）およびＴｓＣｌ（１６．９ｇ，８８．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温まで温め、１６時間撹拌し、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬｘ３）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。その後、有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空内で濃縮した。残留物をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン，１：３，Ｒｆ０．４６）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色の油として１４．８グラム（５０．２ｍｍｏｌ，８５％）を得た。ＥＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ３１７［Ｍ＋Ｎａ］^＋；［α］^２４Ｄ −１４．８（ｃ２．３４，ＣＨＣｌ_３）； ^１Ｈ（６００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ_３） δ １．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．８３−１．９０（１Ｈ，ｍ），１．９１−１．９７（１Ｈ，ｍ），２．５１（３Ｈ，ｓ），４．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），４．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５および５．４Ｈｚ），４．４９（１Ｈ，ｓ），４．７５（１Ｈ，ｓ），６．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚおよび１．６Ｈｚ），６．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．８および１．６Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）； ^１３Ｃ（１５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ_３） δ １４．１，２１．４，３３．６，３９．２，７１．０，８０．０，８４．５，１２７．６，１２９．７，１３２．６，１３４．４，１３５．９，１４４．７．

＜工程２：２−［（１Ｒ、２Ｓ、３Ｒ、４Ｓ）−３−メチル−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−イル］アセトニトリルの調製＞

氷浴でのＣＨ_２Ｃｌ_２（２１０ｍＬ）中の化合物２１の溶液（８．３ｇ，５９ｍｍｏｌ）に、Ｅｔ３Ｎ（２１．０ｍＬ，１４８ｍｍｏｌ）、４−ＤＭＡＰ（１．０ｇ，８．９ｍｍｏｌ）およびＴｓＣｌ（１６．９ｇ，８８．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温まで温め、１６時間撹拌し、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬｘ３）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。その後、有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空内で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン，１：３，Ｒｆ０．４６）により精製して、無色の油状物として１４．８グラム（５０．２ｍｍｏｌ，８５％）を得た。ＥＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ３１７［Ｍ＋Ｎａ］^＋；［α］２４Ｄ −１４．８（ｃ２．３４，ＣＨＣｌ_３）； ^１Ｈ（６００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ_３） δ １．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．８３−１．９０（１Ｈ，ｍ），１．９１−１．９７（１Ｈ，ｍ），２．５１（３Ｈ，ｓ），４．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），４．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５および５．４Ｈｚ），４．４９（１Ｈ，ｓ），４．７５（１Ｈ，ｓ），６．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚおよび１．６Ｈｚ），６．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．８および１．６Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）； ^１３Ｃ（１５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ_３） δ １４．１，２１．４，３３．６，３９．２，７１．０，８０．０，８４．５，１２７．６，１２９．７，１３２．６，１３４．４，１３５．９，１４４．７．

＜工程３：２−［（１Ｒ、２Ｓ、３Ｒ、４Ｓ）−３−メチル−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−イル］酢酸の調製＞

工程において調製したニトリル（６．７ｇ，４５ｍｍｏｌ）を、１Ｎ水酸化カリウム溶液（４８０ｍＬ，４８０ｍｍｏｌ）中で４時間加熱還流した。４時間後、混合物を濃縮した。残留物を氷浴で冷却し、濃縮されたＨＣＬ（水溶液）でｐＨ１まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬｘ３）で抽出した。混ぜ合わせた有機分画をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空内で濃縮して、酸（７．４ｇ，４４ｍｍｏｌ，９８％）を産出した。ＴＬＣＲｆ０．６３（ＥｔＯＡｃヘキサン，２：１）；ＥＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ１９１［Ｍ＋Ｎａ］^＋；［α］^２４Ｄ −７．０３（ｃ１．９５，ＣＨＣｌ_３）； ^１Ｈ（６００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ_３） δ １．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．７７−１．８４（１Ｈ，ｍ），１．９８−２．０４（１Ｈ，ｍ），２．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．９および１０．０Ｈｚ），２．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．９および５．４Ｈｚ），４．４５（１Ｈ，ｓ），４．６５（１Ｈ，ｓ），６．３１（２Ｈ，ｓ）； ^１３Ｃ（１５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ_３） δ １５．３，３３．５，３４．０，３５．９，８２．８，８４．８，１３５．１，１３５．６，１７９．２．

工程４：（３ａＳ，４Ｒ，７ａＲ）−４−メチル−２，３，３ａ，４，５，７ａ−ヘキサヒドロ−１−ベンゾフラン−２，５−ジオンの調製

トルエン（２０ｍＬ）中の、工程３から得た酸（５００ｍｇ，２．９７ｍｍｏｌ）およびｐ−ＴＳＡ（５７ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）の溶液を、３時間１００℃で加熱した。３時間後、混合物を真空内で濃縮して、ヒドロキシルラクトンの化合物３５ａ（４５０ｍｇ）を産出した。ＴＬＣＲｆ０．４６（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン，２：１）；ＥＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ１９１［Ｍ＋Ｎａ］^＋；

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）中の粗製のヒドロキシラクトン３５Ａ（４５０ｇ）の攪拌溶液に、ＰＤＣ（２．０ｇ，５．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈して、濾過した。残留物を真空内で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：１、ＴＬＣＲｆ０．３８）によって精製して、白色固形物として化合物３４ａ２９４ｍｇ（１．７７ｍｍｏｌ，６０％，２ｓｔｅｐｓ）を、２９４ｍｇ（１．７７ｍｍｏｌ、６０％、２工程）を得た。ＥＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ１８９［Ｍ＋Ｎａ］^＋；［α］^２４Ｄ −２６９．３（ｃ２．０３，ＣＨＣｌ_３）；１Ｈ（６００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ_３） δ １．１５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．４および１２．７Ｈｚ），２．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．４および８．５Ｈｚ），２．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．７および５．５Ｈｚ），３．２６−３．３５（１Ｈ，ｍ），５．３２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．２および１．９Ｈｚ），６．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３および１．３Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１０．３および１．９Ｈｚ）； ^１３Ｃ（１５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ_３） δ １２．９，２９．６，４１．１，７５．２，１３１．１，１４１．１，１７４．４，１９７．７．

＜実施例３：ラクトン３５ａからの典型的な化合物３６ａの調製＞

化合物３６ａを、以下の工程のもとで化合物３５ａから調製した。ヒドロキシル基を、まず、ｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド（ＴＢＤＰＳ−ＣＬ）（強塩基性条件に対して不活性な、他の非限定の典型的な適切なヒドロキシル保護基でも同様に使用され得る、例えば、ＭＯＭ、ＭＥＭ、ＴＨＰ保護基など）で保護する。次に、得られた化合物を、まずＤＩＢＡＬ−Ｈにより還元し、その後、塩基性条件（ｎ−ＢｕＬｉ）下でＰｈ_３ＰＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_３）Ｉと反応させ（Ｗｉｔｔｉｇ反応）、中間体Ａ１を産出した。中間体Ａ１のヒドロキシル基を、アセタート（条件：Ａｃ_２Ｏ、ピリジン）で保護し、その後、シリル保護基ＴＢＤＰＳをｎ−Ｂｕ_４ＮＦによって除去する。その後、裸のヒドロキシル基はＰＤＣで酸化して、化合物Ｂ１を産出した。アセタート基の脱保護により、化合物３６ａを産出した。一連の化合物３６も同様に調製され得る。

^１Ｈ（６００ＭＨｚ；ＣＤ_３Ｃｌ） δ ０．７７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．０７（９Ｈ，ｓ），１．６５（３Ｈ，ｓ），１．７３（３Ｈ，ｓ），１．８４−１．９０（１Ｈ，ｍ），２．０２−２．１０（１Ｈ，ｍ），２．２１−２．２８（２Ｈ，ｍ），３．９３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），４．１８（１Ｈ，ｂｒ），５．２０−５．２５（１Ｈ，ｍ），５．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚおよび４．５Ｈｚ），５．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚａｎｄ４．０Ｈｚ），７．３７−７．４１（４Ｈ，ｍ），７．４２−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．６６−７．７０（４Ｈ，ｍ）．

＜実施例４：化合物３６からの典型的な化合物３７ａおよび３７ｂの調製＞

所望の化合物３７ａ及び３７ｂを、水溶液中の濃縮したＨＣＬにより、Ｒ_２Ｘ（Ｘが、ハロゲンまたはトシレートなどの脱離基である）と反応させることによって調製した。

以下の化合物を適宜に調製した。
化合物３１：３−（ベンジルオキシ）−４−ヒドロキシ−２−メトキシ−６−メチル−５−［（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエン−１−イル］シクロヘキサ−２−エン−１−オン

ＭｅＯＨ５０ｍＬ中の（４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−ヒドロキシ−２，３−ジメトキシ−６−メチル−５−［（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルド（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｄｏ）−デカ−２，６，１０−トリエン−１−イル］シクロヘキサ−２−エン−１−オン（１０．０ｇ，２５．６ｍｍｏｌ）に、０℃まで冷却され、濃縮したＨＣＬ（水溶液）（２２．５ｍＬ，２７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、３０分間室温で撹拌した。３０分後、混合物を真空内で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和で洗浄した。Ｎａ_２
ＳＯ_４で乾燥したＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬＸ３）およびブライン（５０ｍＬ）を濃縮し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：５、ＴＬＣＲｆ０．２６）によって濾過して、生成物３．０ｇ（６．４ｍｍｏｌ，２５％）を得た。ＥＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ４８９［Ｍ＋Ｎａ］^＋；［α］^２４Ｄ＋１８．６（ｃ２．１９，ＣＨＣｌ_３）； ^１Ｈ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ_３） δ １．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．５９（６Ｈ，ｓ），１．６４（３Ｈ，ｓ），１．６７（３Ｈ，ｓ），１．７３−１．７５（１Ｈ，ｍ），１．９４−２．００（２Ｈ，ｍ），２．００−２．０９（７Ｈ，ｍ），２．２１−２．２４（２Ｈ，ｍ），２．５２−２．５６（１Ｈ，ｍ），３．６６（３Ｈ，ｓ），４．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），５．０５−５．１０（２Ｈ，ｍ），５．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），５．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），７．３４−７．３９（５Ｈ，ｍ）； ^１３Ｃ（１２５ＭＨｚ；ＣＤＣｌ_３） δ １２．４，１６．０，１６．１，１７．７，２５．７，２６．５，２６．７，２６．９，３９．７，３９．８，４０．４，４３．４，６０．４，６８．１，７３．４，１２１．０，１２３．９，１２４．３，１２７．８，１２８．４，１２８．６，１３１．２，１３５．２，１３６．３，１３６．８，１３７．９，１５９．８，１９７．３．

化合物３０：２−（ベンジルオキシ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−６−メチル−５−［（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエン−１−イル］シクロヘキサ−２−エン−１−オン

６．１ｇ（１３ｍｍｏｌ，５０％）；ＴＬＣＲｆ０．２６（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン，１：５）；ＥＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ４８９［Ｍ＋Ｎａ］^＋；［α］^２４Ｄ −８．０４（ｃ２．０４，ＣＨＣｌ_３）； ^１Ｈ（６００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ_３） δ １．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４９（３Ｈ，ｓ），１．５５（３Ｈ，ｓ），１．５７（３Ｈ，ｓ），１．６５（ｓ，３Ｈ），１．６７−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．９９（２Ｈ，ｍ），１．９４−１．９９（２Ｈ，ｍ），１．９９−２．０５（４Ｈ，ｍ），２．０５−２．１０（１Ｈ，ｍ），２．２１−２．２３（１Ｈ，ｍ），２．６１−２．６５（１Ｈ，ｍ），３．５７（１Ｈ，ｂｒ），３．６７（３Ｈ，ｓ），４．９７−５．００（１Ｈ，ｍ），５．０３−５．０６（２Ｈ，ｍ），５．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），５．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），７．３２−７．３６（５Ｈ，ｍ）； ^１３Ｃ（１５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ_３） δ １５．９，１６．０，１７．６，１７．７，２４．０，２５．６，２６．４，２６．７，３５．４，３９．６，３９．７，４４．９，６０．５，７０．８，７３．４，１２１．８，１２３．９，１２４．３，１２７．７，１２８．４，１２８．６，１３１．２，１３３．７，１３５．１，１３６．５，１３７．９，１６５．７，１９５．１．

化合物２９：２，３−ジメトキシ−５−メチル−４−オキソ−６−［（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエン−１−イル］シクロヘキサ−２−エン−１−イルアセタート

ピリジン５ｍＬ中の（４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−ヒドロキシ−２，３−ジメトキシ−６−メチル−５−［（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルド（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｄｏ）−デカ−２，６，１０−トリエン−１−イル］シクロヘキサ−２−エン−１−オン（５００ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）に、０℃まで冷却され、無水酢酸（３００μＬ，３．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、４時間室温で撹拌した。４時間後、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和した１ＮのＨＣｌ（水溶液）（１０ｍＬｘ２）で洗浄した。Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥したＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬＸ２）、ブライン（２０ｍＬ）を濾過し、濃縮し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：１：３，ＴＬＣＲｆ０．５６）によって精製して、生成物４０４ｍｇ（０．９３４ｍｍｏｌ，６８％）を得た。ＥＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ４３３［Ｍ＋Ｈ］＋； ^１Ｈ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ_３） δ １．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．５６（３Ｈ，ｓ），１．５９（６Ｈ，ｓ），１．６６（３Ｈ，ｓ），１．８３−１．９０（１Ｈ，ｍ），１．９２−２．１０（１０Ｈ，ｍ），２．０８（３Ｈ，ｓ），２．２０−２．３８（１Ｈ，ｍ），２．４８−２．５６（１Ｈ，ｍ），３．６６（３Ｈ，ｓ），３．９８（３Ｈ，ｓ），５．０６−５．１３（３Ｈ，ｍ），５．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）．

＜実施例５：エノラート反応を介した典型的な化合物１の調製＞

２，３−ジメトキシ−５−メチルシクロヘキサ−２−エン−１，４−ジオンから化合物３８を調製する。反応フラスコにおいて、低温で、化合物３８をＴＨＦ中のＬＤＡの溶液にゆっくり加える。エノラートの形成後、内部のガスの条件下で、化合物３９を反応混合物にゆっくり加える。低温にて、反応を水でクエンチし、精製して化合物４０を産出した。アセトン中のＣｕＣｌ_２、ＣｕＯなどの適切な試薬による化合物４０の脱保護は、化合物１を産出する。

＜実施例６：典型的なシクロヘキセノン化合物２５−３１の化合物１に対する細胞毒性効果の決定＞

細胞の生存率を、細胞計測キット−８（ＣＣＫ−８，ＥｎｚｏＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓ，Ｆａｒｍｉｎｇｄａｌｅ，ＮＹ）を用いて測定した。このアッセイにおいて、細胞中の脱水素酵素によってＷＳＴ−８を還元して、培地中に可溶性の黄色の生成物（ホルマザン）を生成した。生じたホルマザンの量は生細胞の数に正比例する。処理の後、ＣＣＫ−８溶液をそれぞれのウェルに加え、４時間インキュベートした。４５０ｎｍの吸光度波長で分光光度計により、ホルマザンの濃度を測定した。細胞の生存率を、対応する対照の割合として示した。

化合物１の細胞毒性効果がＲａｓ変異の存在と相関するかどうか決定するために、野生型Ｒａｓ（Ｈ８３８、Ｈｅｐ３Ｂ細胞、およびＫ５６２）または変異型Ｒａｓ（Ａ５４９、ＨｅｐＧ２、およびＴＨＰ−１）を備えた、ヒト肺癌（Ａ５４９およびＨ８３８）、肝臓癌（ＨｅｐＧ２およびＨｅｐ３Ｂ）、および白血病（Ｋ５６２およびＴＨＰ−１）に由来する細胞株を用いた。化合物１の処理の４８時間後に細胞の生存率を測定した。増加の順番での細胞株およびそれらのＩＣ_５０は、ＴＨＰ−１（２．２２ μＭ）＜Ａ５４９（３．２４ μＭ）＜Ｈ８３８（３．３２ μＭ）＜Ｈｅｐ３Ｂ（３．７４ μＭ）＜Ｋ５６２（５．１２ μＭ）＜ＨｅｐＧ２（６．４２ μＭ）であった（表１を参照）。

次に、化合物１のアナログ（化合物２９、３０及び３１）、代謝産物（化合物２７）、および糸状の（ｆｉｌａｍｅｎｔｏｕｓ）Ａ．ｃａｍｐｈｏｒａｔａから単離された誘導体（化合物２５、２６、２８）についてのＩＣ５０値を、Ｈ８３８細胞において決定した。結果は、化合物１の２'−ヒドロキシ基およびファルネシル基がその細胞毒性効果について重要であることを示した。さらに、化合物３１は化合物１よりさらに細胞毒性を有していた。（表１）

本発明の好ましい実施形態が本明細書中で示され記載されているが、このような実施形態はほんの一例として提供されているに過ぎないことが当業者には明らかであろう。多くの変更、変化および置換が、本発明から逸脱することなく、当業者に想到されるであろう。当然のことながら、本明細書に記載される発明の実施形態に対する様々な代替物が本発明を実行するために用いられてもよい。以下の請求項は本発明の範囲を定義するものであり、これらの請求項とその同等物の範囲内の方法および構造がそれによって包含されるものであるということが意図されている。

Claims

から成る群から選択される化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物。