CN105263893A - 环己烯酮组成物及其制备方法 - Google Patents

环己烯酮组成物及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN105263893A
CN105263893A CN201480022436.9A CN201480022436A CN105263893A CN 105263893 A CN105263893 A CN 105263893A CN 201480022436 A CN201480022436 A CN 201480022436A CN 105263893 A CN105263893 A CN 105263893A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
compound
group
independently
thiazolinyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201480022436.9A
Other languages
English (en)
Inventor
刘胜勇
温武哲
陈志铭
郑秀宜
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
GUODING BIOTECHNOLOGY CO Ltd
Original Assignee
GUODING BIOTECHNOLOGY CO Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by GUODING BIOTECHNOLOGY CO Ltd filed Critical GUODING BIOTECHNOLOGY CO Ltd
Publication of CN105263893A publication Critical patent/CN105263893A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
    • C07C403/02—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains containing only carbon and hydrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
    • C07C403/20—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by carboxyl groups or halides, anhydrides, or (thio)esters thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本文提供了制备可用于治疗癌症和/或疾病的环己烯酮化合物的方法。本发明涉及环己烯酮化合物的组成物以及制备环己烯酮化合物的方法。在一方面，提供了用于制备式I的化合物的方法包括使式II反应的步骤。

Description

环己烯酮组成物及其制备方法
背景技术
本发明涉及环己烯酮化合物的组成物以及制备环己烯酮化合物的方法。
发明内容
在一方面，提供了用于制备式I的化合物的方法：
该方法包括使式II(II)的化合物与式(III)Ph3PCHRbRcL(III)的化合物在碱的存在下反应的步骤，其中L为离去基团，P1为羟基保护基团；
X和Y中的每一个独立地为键、氧、NR5或硫；
R为H、C(＝O)OR5、C(＝O)R5、C(＝O)NR5R6、C(＝O)SR5、C(＝S)R5或C(＝S)NR5R6；
R1、R2和R3中的每一个独立地为H或任选取代的C1-C12烷基；
Rb和Rc中的每一个独立地为任选取代的C1-C12烷基或(CH2CH＝C(CH3)(CH2))m-R4，其中
R4为H、NR5R6、OR5、OC(＝O)R7、C(＝O)OR5、C(＝O)R5、C(＝O)NR5R6、卤素、5或6元内酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、葡糖基，其中该5或6元内酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基和葡糖基任选地被选自NR5R6、OR5、OC(＝O)R7、C(＝O)OR5、C(＝O)R5、C(＝O)NR5R6、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基和C1-C8卤代烷基的一个或多个取代基所取代；
R5和R6中的每一个独立地为H或C1-C8烷基；
R7为C1-C8烷基、OR5或NR5R6；
m＝0-11。
在另一方面，提供了用于制备式Ia的化合物的方法：
该方法包括使式IIa(IIa)的化合物与式(III)Ph3PCHRbRcL(III)的化合物在碱的存在下反应的步骤，
其中L为离去基团，P1为羟基保护基团；
R为H、C(＝O)OR5、C(＝O)R5、C(＝O)NR5R6、C(＝O)SR5、C(＝S)R5或C(＝S)NR5R6；
R1、R2和R3中的每一个独立地为H或任选取代的C1-C12烷基；
Rb和Rc中的每一个独立地为任选取代的C1-C12烷基或(CH2CH＝C(CH3)(CH2))m-R4，其中
R4为H、NR5R6、OR5、OC(＝O)R7、C(＝O)OR5、C(＝O)R5、C(＝O)NR5R6、卤素、5或6元内酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、葡糖基，其中该5或6元内酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基和葡糖基任选地被选自NR5R6、OR5、OC(＝O)R7、C(＝O)OR5、C(＝O)R5、C(＝O)NR5R6、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基和C1-C8卤代烷基的一个或多个取代基所取代；
R5和R6中的每一个独立地为H或C1-C8烷基；
R7为C1-C8烷基、OR5或NR5R6；
m＝0-11。
在本发明的另一方面，提供了用于制备式IV的化合物的方法：
该方法包括使式V(V)的烯醇或烯醇化物化合物与式(VI)(VI)的化合物在合适的条件下反应，其中
X和Y中的每一个独立地为键、氧、NR5或硫；
Rp为氧代保护基团；
L为离去基团；
R1、R2和R3中的每一个独立地为H或任选取代的C1-C12烷基；
R4为H、NR5R6、OR5、OC(＝O)R7、C(＝O)OR5、C(＝O)R5、C(＝O)NR5R6、卤素、5或6元内酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、葡糖基，其中该5或6元内酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基和葡糖基任选地被选自NR5R6、OR5、OC(＝O)R7、C(＝O)OR5、C(＝O)R5、C(＝O)NR5R6、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基和C1-C8卤代烷基的一个或多个取代基所取代；
R5和R6中的每一个独立地为H或C1-C8烷基；
R7为C1-C8烷基、OR5或NR5R6；
且n＝1-12。
在本发明的另一方面，提供了用于制备式IVa的化合物的方法：
该方法包括使式Va(Va)的烯醇或烯醇化物化合物与式(VIa)(VIa)的化合物在合适的条件下反应，其中
Rp为氧代保护基团；
L为离去基团；且
R1、R2和R3中的每一个独立地为H或任选取代的C1-C12烷基。
在一方面，提供了式X的化合物：
(X)，或其药学上可接受的盐、代谢物、溶剂化物或前药，其中
X和Y中的每一个独立地为键、氧、NR5或硫；
R为H、C(＝O)OR5、C(＝O)R5、C(＝O)NR5R6、C(＝O)SR5、C(＝S)R5或C(＝S)NR5R6；
R1、R2和R3中的每一个独立地为H或任选取代的C1-C12烷基；
R4为H、NR5R6、OR5、OC(＝O)R7、C(＝O)OR5、C(＝O)R5、C(＝O)NR5R6、卤素、5或6元内酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、葡糖基，其中该5或6元内酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基和葡糖基任选地被选自NR5R6、OR5、OC(＝O)R7、C(＝O)OR5、C(＝O)R5、C(＝O)NR5R6、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基和C1-C8卤代烷基的一个或多个取代基所取代；
R5和R6中的每一个独立地为H或C1-C8烷基；
R7为C1-C8烷基、OR5或NR5R6；虚线表示任选存在的键；
且n＝1-12，条件是当X和Y为氧时，R1和R2中的每一个独立地为取代的C1-C12烷基。
援引并入
本说明书中所提到的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文，其程度等同于特别地且单独地指出每个单独的出版物、专利或专利申请通过引用而并入。
具体实施方式
可从牛樟芝(Antrodiacamphorata)的提取物中分离环己烯酮化合物。例如，从有机溶剂提取物中分离化合物1和3-7。
在一些实施方案中，某些环己烯酮化合物可通过合成方式制备。以下是一些非限制性的实例。
从牛樟芝的提取物中分离的许多环己烯酮化合物提供某些生物学效应。特别地，制备化合物25至31并相对于化合物1进行测试，以确定它们的生物学性质。
在一些实施方案中，提供了式X的化合物：(X)，或其药学上可接受的盐、代谢物、溶剂化物或前药，其中环的虚线为单键或双键；
X和Y中的每一个独立地为键、氧、NR5或硫；
R为H、C(＝O)OR5、C(＝O)R5、C(＝O)NR5R6、C(＝O)SR5、C(＝S)R5或C(＝S)NR5R6；
R1、R2和R3中的每一个独立地为H或任选取代的C1-C12烷基；
R4为H、NR5R6、OR5、OC(＝O)R7、C(＝O)OR5、C(＝O)R5、C(＝O)NR5R6、卤素、5或6元内酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、葡糖基，其中该5或6元内酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基和葡糖基任选地被选自NR5R6、OR5、OC(＝O)R7、C(＝O)OR5、C(＝O)R5、C(＝O)NR5R6、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基和C1-C8卤代烷基的一个或多个取代基所取代；
R5和R6中的每一个独立地为H或C1-C8烷基；
R7为C1-C8烷基、OR5或NR5R6；虚线表示任选存在的键；
且n＝1-12，条件是当X和Y为氧时，R1和R2中的每一个独立地为取代的C1-C12烷基。
在某些实施方案中，从牛樟芝的有机溶剂提取物中分离式(X)的化合物。在一些实施方案中，该有机溶剂选自醇(例如，甲醇、乙醇、丙醇等)、酯(例如，乙酸甲酯、乙酸乙酯等)、烷烃(例如，戊烷、己烷、庚烷等)、卤代烷烃(例如，氯甲烷、氯乙烷、氯仿、二氯甲烷等)等。在某些实施方案中，该有机溶剂是醇。在某些实施方案中，该醇是乙醇。在一些实施方案中，从牛樟芝的水性提取物中分离式(X)的化合物。在一些实施方案中，通过本文所公开的方法以合成方式制备式(X)的化合物。在其他实施方案中，通过本领域中容易获得的其他方法，如经由合成或半合成方法制备式(X)的化合物。
在一些实施方案中，X和Y中的每一个独立地为键。在一些实施方案中，R为H、C(＝O)OR5、C(＝O)R5、C(＝O)NR5R6。在某些实施方案中，R为H或C(＝O)R5。在某些实施方案中，R为H、C(＝O)C3H8、C(＝O)C2H5或C(＝O)CH3。在一些实施方案中，R1、R2和R3中的每一个独立地为氢或取代的C1-C12烷基。在一些实施方案中，R1、R2和R3中的每一个独立地为氢或者被芳基或杂芳基取代的C1-C12烷基。在某些实施方案中，R1为被苯基或吡啶基取代的甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。在某些实施方案中，R1为CH2-Ph。在某些实施方案中，R1为H、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基，条件是X和Y之一为键。在某些实施方案中，R2为被苯基或吡啶基取代的甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。在某些实施方案中，R2为CH2-Ph。在某些实施方案中，R2为H、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基，条件是X和Y之一为键。在一些实施方案中，R3为H、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。在一些实施方案中，R4为H、卤素、NH2、NHCH3、N(CH3)2、OCH3、OC2H5、C(＝O)CH3、C(＝O)C2H5、C(＝O)OCH3、C(＝O)OC2H5、C(＝O)NHCH3、C(＝O)NHC2H5、C(＝O)NH2、OC(＝O)CH3、OC(＝O)C2H5、OC(＝O)OCH3、OC(＝O)OC2H5、OC(＝O)NHCH3、OC(＝O)NHC2H5或OC(＝O)NH2。在一些实施方案中，R4为C2H5C(CH3)2OH、C2H5C(CH3)2OCH3、CH2COOH、C2H5COOH、CH2OH、C2H5OH、CH2Ph、C2H5Ph、CH2CH＝C(CH3)(CHO)、CH2CH＝C(CH3)(C(＝O)CH3)、5或6元内酯、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基和葡糖基，其中该5或6元内酯、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基和葡糖基任选地被选自NR5R6、OR5、OC(＝O)R7、C(＝O)OR5、C(＝O)R5、C(＝O)NR5R6、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基和C1-C8卤代烷基的一个或多个取代基所取代。在某些实施方案中，R4为CH2CH＝C(CH3)2。在某些实施方案中，式(X)的化合物选自
]由于通过纯化从牛樟芝获得环己烯酮化合物的高成本，和/或为了制备所需的类似物以用于进一步的临床试验，本文中描述了制备环己烯酮化合物的合成方法。
根据本发明，提供了用于制备式I的化合物的方法：
该方法包括使式(II)(II)的化合物与式(III)Ph3PCHRbRcL(III)的化合物在碱的存在下反应的步骤，其中L为离去基团，P1为羟基保护基团；
X和Y中的每一个独立地为键、氧、NR5或硫；
R为H、C(＝O)OR5、C(＝O)R5、C(＝O)NR5R6、C(＝O)SR5、C(＝S)R5或C(＝S)NR5R6；
R1、R2和R3中的每一个独立地为H或任选取代的C1-C12烷基；
Rb和Rc中的每一个独立地为氢、任选地被(CH2CH＝C(CH3)(CH2))m-R4取代的C1-C12烷基，其中
R4为氢、NR5R6、OR5、OC(＝O)R7、C(＝O)OR5、C(＝O)R5、C(＝O)NR5R6、卤素、5或6元内酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、葡糖基，其中该5或6元内酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基和葡糖基任选地被选自NR5R6、OR5、OC(＝O)R7、C(＝O)OR5、C(＝O)R5、C(＝O)NR5R6、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基和C1-C8卤代烷基的一个或多个取代基所取代；
R5和R6中的每一个独立地为H或C1-C8烷基；
R7为C1-C8烷基、OR5或NR5R6；
m＝0-11。在某些实施方案中，R为羟基保护基团如甲硅烷基保护基团以及与P1相同或不同的其他合适的保护基团。
式(II)的化合物与式(Ⅲ)的化合物之间的反应被称为Wittig反应。由于醛通常是化学不稳定的，因此在一些实施方案中，原位制备式(II)的化合物。方案I提供了制备式(I)的化合物的非限制性示例性路线。对化合物35的游离羟基基团进行保护，接着进行内酯环的还原以提供式(II)的醛化合物，然后式(II)的醛化合物与Ph3PCHRbRcI进行Wittig反应以制备中间体A。在脱保护和氧化后，制备化合物B(其为式(I)的化合物)。通过脱保护反应可以容易地制备其中R为H的化合物36。
方案I.制备式(I)的化合物的示例性合成方案
可以由芳基硅烷、羧酸、酰卤、酸酐、酯、内酯、酰胺、腈等的还原来制备醛。在一些情况下，可以由游离羟基基团的氧化来制备醛。本领域技术人员根据本发明可以容易地考虑其他合适的反应来制备式(II)的化合物。在一些实施方案中，由具有结构 的化合物的还原制备式(II)(II)的化合物，其中Z为卤素、OR5OC(＝O)R7或NR5R6。
在一些实施方案中，由具有结构的化合物的氧化制备式(II)(II)的化合物。
在一些实施方案中，R为可以经受Wittig反应条件的任何合适的羟基保护基团。例如，R为C(＝O)OR5、C(＝O)R5、C(＝O)NR5R6、C(＝O)SR5、C(＝S)R5、C(＝S)NR5R6等。
在一些实施方案中，所述碱为可以由式(III)的化合物形成内鎓盐(ylide)的碱，例如，正丁基锂(n-BuLi)等。
在一些实施方案中，R1、R2和R3中的每一个独立地为H、任选地被芳基或杂芳基取代的甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。在某些实施方案中，R1、R2和R3中的每一个独立地为H或甲基。
本文提供的Wittig反应适用于多种异戊二烯单元前体。例如，该反应适用于以下情形：其中Rb为CH3且Rc为被(CH2CH＝C(CH3)(CH2))m-R4取代的CH2，其中R4为氢、NR5R6、OR5、OC(＝O)R7、C(＝O)OR5、C(＝O)R5、C(＝O)NR5R6、卤素、5或6元内酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、葡糖基，其中该5或6元内酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基和葡糖基任选地被选自NR5R6、OR5、OC(＝O)R7、C(＝O)OR5、C(＝O)R5、C(＝O)NR5R6、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基和C1-C8卤代烷基的一个或多个取代基所取代；R5和R6中的每一个独立地为H或C1-C8烷基；且R7为C1-C8烷基、OR5或NR5R6。
例如，非限制性地，技术人员可以使用以下异戊二烯前体，其中P1为羟基保护基团。
在一些实施方案中，提供了制备其中X为氧、NR5或硫的式(I)的化合物的方法。例如，X可以为O、S、NH、NCH3、NC2H5等。
在其他实施方案中，提供了制备其中Y为氧、NR5或硫的式(I)的化合物的方法。例如，Y可以为O、S、NH、NCH3、NC2H5等。
在其他实施方案中，提供了制备其中X为O且Y为O，或者X为O且Y为S，或者X为S且Y为O，或者X为O且Y为NH，或者X为NH且Y为O的式(I)的化合物的方法。
在一些实施方案中，提供了用于制备式(Ia)的化合物的方法：
该方法包括使式IIa(IIa)的化合物与式(III)Ph3PCHRbRcL(III)的化合物在碱的存在下反应的步骤，其中
其中L为离去基团，P1为羟基保护基团；
R为H、C(＝O)OR5、C(＝O)R5、C(＝O)NR5R6、C(＝O)SR5、C(＝S)R5或C(＝S)NR5R6；
R1、R2和R3中的每一个独立地为H或任选取代的C1-C12烷基；
Rb和Rc中的每一个独立地为氢、任选地被(CH2CH＝C(CH3)(CH2))m-R4取代的C1-C12烷基，其中
R4为NR5R6、OR5、OC(＝O)R7、C(＝O)OR5、C(＝O)R5、C(＝O)NR5R6、卤素、5或6元内酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、葡糖基，其中该5或6元内酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基和葡糖基任选地被选自NR5R6、OR5、OC(＝O)R7、C(＝O)OR5、C(＝O)R5、C(＝O)NR5R6、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基和C1-C8卤代烷基的一个或多个取代基所取代；
R5和R6中的每一个独立地为H或C1-C8烷基；
R7为C1-C8烷基、OR5或NR5R6；
m＝0-11。
在一些实施方案中，提供了制备其中R为H或-C(＝O)C1-C8烷基且R1、R2和R3中的每一个独立地为H或C1-C12烷基的式(I)或(Ia)的化合物的方法。
在某些实施方案中，R为H、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基等。在某些实施方案中，R1为H、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基等。在某些实施方案中，R2为H、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基等。在某些实施方案中，R3为H、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基等。
在一些实施方案中，提供了用于制备式IV的化合物的方法：
该方法包括使式V(V)的烯醇或烯醇化物化合物与式(VI)(VI)的化合物在合适的条件下反应，其中
X和Y中的每一个独立地为键、氧、NR5或硫；
Rp为氧代保护基团；
L为离去基团；
R1、R2和R3中的每一个独立地为H或任选取代的C1-C12烷基；
R4为H、NR5R6、OR5、OC(＝O)R7、C(＝O)OR5、C(＝O)R5、C(＝O)NR5R6、卤素、5或6元内酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、葡糖基，其中该5或6元内酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基和葡糖基任选地被选自NR5R6、OR5、OC(＝O)R7、C(＝O)OR5、C(＝O)R5、C(＝O)NR5R6、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基和C1-C8卤代烷基的一个或多个取代基所取代；
R5和R6中的每一个独立地为H或C1-C8烷基；
R7为C1-C8烷基、OR5或NR5R6；
且n＝1-12。
在一些实施方案中，在合适的条件(例如，酸促进或甲硅烷基捕获)下制备式V(V)的烯醇化合物。
Z1＝H或甲硅烷基保护基团
在一些实施方案中，通过使式V的化合物与强碱反应来制备式
V(V)的烯醇化物化合物。技术人员遵循已知程序将容易找到其他合适的条件来制备式V的烯醇或烯醇化物化合物。
在某些实施方案中，P为可以经受用于生成式V的烯醇或烯醇化物化合物的酸性或碱性条件的氧代保护基团。例如，P为对水性和非水性碱稳定、对包括有机金属试剂在内的亲核剂稳定以及对氢化物还原稳定的无环或环状缩酮或无环或环状酮缩硫醇。在一些实施方案中，P为对水性和非水性酸稳定、对包括有机金属试剂在内的亲核剂稳定以及对氢化物还原稳定的无环或环状酮缩硫醇。在某些实施方案中，P为1,3-二噻戊环等。
在一些实施方案中，L为在合适的条件下经历SN1、SN2或SNi反应的离去基团。例如，L为卤素如Cl、Br或I。在一些情况下，L为羟基衍生的离去基团如甲苯磺酸基团或甲基磺酸基团。技术人员可遵循容易获得的已知程序使用其他合适的离去基团。
在一些实施方案中，提供了制备其中X为氧、NR5或硫的式(IV)的化合物的方法。例如，X可以是O、S、NH、NCH3、NC2H5等。
在其他实施方案中，提供了制备其中Y为氧、NR5或硫的式(IV)的化合物的方法。例如，Y可以是O、S、NH、NCH3、NC2H5等。
在其他实施方案中，提供了制备其中X为O且Y为O，或者X为O且Y为S，或者X为S且Y为O，或者X为O且Y为NH，或者X为NH且Y为O的式(IV)的化合物的方法。
在一些实施方案中，提供了用于制备式IVa的化合物的方法：
该方法包括使式V(Va)的烯醇或烯醇化物化合物与式(VIa))的化合物在合适的条件下反应，其中
Rp为氧代保护基团；
L为离去基团；且
R1、R2和R3中的每一个独立地为H或任选取代的C1-C12烷基。
在一些实施方案中，提供了制备其中R为H或-C(＝O)C1-C8烷基且R1、R2和R3中的每一个独立地为H或C1-C12烷基的式(IV)或(IVa)的化合物的方法。
在某些实施方案中，R为H、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基等。在某些实施方案中，R1为H、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基等。在某些实施方案中，R2为H、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基等。在某些实施方案中，R3为H、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基等。
通过亲电子剂与亲核剂反应形成共价键
在某些实施方案中，使用各种亲电子剂或亲核剂对本文所述的化合物进行修饰以形成新的官能团或取代基。标题为“共价键及其前体的实例”的表1列出了用于制备修饰化合物的共价键和前体官能团的所选非限制性实例。前体官能团显示为亲电子基团和亲核基团。
表1：共价键及其前体的实例
保护基团的使用
在所描述的反应中，在某些实施方案中有必要保护反应性官能团，例如羟基、氨基、硫醇或羧基基团(其中这些在最终产物中是所期望的)，以避免它们不必要地参与反应。保护基团用来封闭一些或所有反应性部分，并防止这些基团参与化学反应直至保护基团被除去。在一个实施方案中，可通过不同的手段除去各保护基团。在完全不同的反应条件下裂解的保护基团满足差异性去除的要求。在一些实施方案中，通过酸、碱和/或氢解来去除保护基团。诸如三苯甲基、二甲氧基三苯甲基、缩醛和叔丁基二甲基甲硅烷基的基团是酸不稳定的，并在某些实施方案中用于在用可通过氢解去除的Cbz基团和/或碱不稳定的Fmoc基团保护的氨基基团的存在下保护羧基和羟基反应性部分。在其他实施方案中，羧酸和羟基反应性部分在胺的存在下用碱不稳定的基团，例如但不限于甲基、乙基和乙酰基进行封端，该胺用酸不稳定的基团如氨基甲酸叔丁酯或用对酸和碱均稳定但可水解除去的氨基甲酸酯进行封端。
在另一个实施方案中，羧酸和羟基反应性部分用可水解除去的保护基团如苄基基团进行封端，而能够与酸氢键结合的胺基团用碱不稳定的基团如Fmoc进行封端。在另一个实施方案中，如本文所示例的，羧酸反应性部分通过转化成简单的酯化合物而得到保护，或在又一个实施方案中，羧酸反应性部分用可氧化除去的保护基团如2,4-二甲氧基苄基进行封端，而共存的氨基基团用氟化物不稳定的甲硅烷基氨基甲酸酯进行封端。
烯丙基封端基团在酸保护基团和碱保护基团的存在下是有用的，因为前者是稳定的，并任选地随后通过金属或pi-酸催化剂除去。例如，烯丙基封端的羧酸任选地在酸不稳定的氨基甲酸叔丁酯或碱不稳定的乙酸胺保护基团的存在下用Pd(0)催化的反应进行脱保护。再一种形式的保护基团是化合物或中间体附着于其上的树脂。只要残基附着于树脂上，该官能团即被封端而不能反应。一旦从树脂上释放，则官能团即可进行反应。
一般来说，仅举例而言，封端/保护基团为：
其他保护基团以及适用于保护基团的产生及其去除的技术的详述描述于Greene和Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,第3版.,JohnWiley&Sons,NewYork,NY,1999以及Kocienski,ProtectiveGroups,ThiemeVerlag,NewYork,NY,1994中，这些文献以此公开内容通过引用并入本文。
术语“药学上可接受的盐”是指不对其所施用的生物体引起显著的刺激并且不消除化合物的生物活性和性质的该化合物的制剂。在一些实施方案中，通过使本文提供的化合物与酸反应来获得药学上可接受的盐。还通过使本文提供的化合物与碱反应形成盐来获得药学上可接受的盐。
本文所述的化合物可形成为和/或用作药学上可接受的盐。药学上可接受的盐的类型包括但不限于：(1)酸加成盐，其通过使化合物的游离碱形式与药学上可接受的以下酸反应而形成：无机酸，例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、偏磷酸等；或有机酸，例如，乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、三氟乙酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基双环-[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、4,4’-亚甲基双(3-羟基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸、丁酸、苯基乙酸、苯基丁酸、丙戊酸等；(2)当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子例如碱金属离子(例如，锂、钠、钾)、碱土金属离子(例如，镁或钙)或铝离子替代时形成的盐。在一些情况下，本文所述的化合物可以与诸如但不限于乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺、二环己胺、三(羟甲基)甲胺的有机碱配位。在其他情况下，本文所述的化合物可以与诸如但不限于精氨酸、赖氨酸等氨基酸形成盐。用来与包含酸性质子的化合物形成盐的可接受的无机碱包括但不限于氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠等。
如本文所用的术语“离去基团”可以是在有机合成中通常被称为离去基团的任何基团，例如但不限于：卤素如氟、氯、溴和碘，烷基磺酰氧基基团如甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基和乙磺酰氧基，芳基磺酰氧基基团如苯磺酰氧基和对甲苯磺酰氧基。优选的“离去基团”是卤素，如氟、氯、溴和碘。
应当理解，对药学上可接受的盐的提及包括其溶剂加成形式或晶体形式，特别是溶剂化物或多晶型物。溶剂化物包含化学计量或非化学计量的量的溶剂，并且可以在结晶过程中与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等形成。当溶剂是水时形成水合物，或者当溶剂是醇时形成醇化物。本文所述化合物的溶剂化物可以在本文所述的过程中方便地制备或形成。此外，本文提供的化合物可以以非溶剂化以及溶剂化形式存在。通常，对于本文提供的化合物和方法而言，溶剂化形式被认为等同于非溶剂化形式。
除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语均具有与所请求保护的主题有关的标准含义。在本文中的术语存在多种定义的情况下，以本部分中的定义为准。当提到URL或其他这样的标识符或地址时，应理解这样的标识符可能变化，且因特网上的特定信息可能时有时无，但可以通过搜索因特网找到等同信息。对此的提及证明了这样的信息的可获得性和公开传播。
应当理解，上述一般性描述和下面的详细描述仅是示例性和说明性的，而对所请求保护的任何主题并不具有限制性。在本申请中，除非另外特别说明，否则单数的使用包括复数。必须指出，除非上下文另外明确指出，否则如在说明书和所附的权利要求书中使用的，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数的指示对象。在本申请中，除非另有说明，否则“或”的使用意指“和/或”。此外，术语“包括”以及其他形式如“包含”、“含有”和“包括的”的使用并非是限制性的。
除非另有说明，否则采用质谱法、NMR、HPLC、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术和药理学的常规方法。除非提供了具体的定义，否则采用与分析化学、合成有机化学以及医学和药物化学结合使用的标准命名法以及分析化学、合成有机化学以及医学和药物化学的标准实验室程序和技术。在某些情况下，标准技术用于化学合成、化学分析、药物制备、配制和递送以及患者的治疗。在某些实施方案中，标准技术用于重组DNA、寡核苷酸合成以及组织培养和转化(例如，电穿孔、脂质转染)。在一些实施方案中，例如，使用制造商试剂盒的说明书或如通常所完成的或如本文所述的那样进行反应和纯化技术。
如在整个申请和所附权利要求书中所使用的，以下术语具有以下含义：
如本文所用的术语“烷基”意指含有1-10个碳原子的直链、支链或环状(在这种情况下，它也被称为“环烷基”)烃。烷基的说明性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基己基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。
如本文所用的术语“C1-C6烷基”意指含有1-6个碳原子的直链、支链或环状(在这种情况下，它也被称为“环烷基”)烃。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、环丁基、正戊基、异戊基、新戊基、环戊基和正己基。
如本文所用的术语“烷硫基(thioalkyl)”意指通过硫原子附加至母体分子部分上的如本文所定义的烷基基团。烷硫基的说明性实例包括但不限于甲硫基、乙硫基、丁硫基、叔丁硫基和己硫基。
如本文所用的术语“卤代”或“卤素”意指-Cl、-Br、-I或-F。
如本文所用的，术语“亚磺酰基”指-S(＝O)-R，其中R选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳键合)和杂环烷基(通过环碳键合)。
如本文所用的，术语“磺酰基”指-S(＝O)2-R，其中R选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳键合)和杂环烷基(通过环碳键合)。
术语“任选取代的”或“取代的”意指所提及的基团可以被单独地和独立地选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、烷基硫基、芳基硫基、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基砜、芳基砜、氰基、卤素、硝基、卤代烷基、氟烷基、氟烷氧基和氨基(包括单取代和二取代的氨基基团)及其保护衍生物的一个或多个另外的基团所取代。举例而言，任选的取代基可以是卤素(halide)、-CN、-NO2或LsRs，其中各Ls独立地选自键、-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-NH-、-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-、S(＝O)2NH-、-NHS(＝O)2、-OC(＝O)NH-、-NHC(＝O)O-或-(C1-C6亚烷基)-；且各Rs选自H、烷基、氟烷基、杂烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基。可以形成上述取代基的保护衍生物的保护基团可以在诸如上述的Greene和Wuts的来源中找到。在一些实施方案中，任选的取代基选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-N(CH3)2、烷基、氟烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、烷基硫基、芳基硫基、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基砜和芳基砜。在一些实施方案中，任选的取代基是卤素、-CN、-NH2、-OH、-NH(CH3)、-N(CH3)2、烷基、氟烷基、杂烷基、烷氧基、氟烷氧基、-S-烷基或-S(＝O)2烷基。在一些实施方案中，任选的取代基选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-OCH3和-OCF3。在一些实施方案中，取代的基团被前述基团中的一个或两个所取代。在一些实施方案中，取代的基团被前述基团中的一个所取代。在一些实施方案中，脂族碳原子(无环或环状，饱和或不饱和的碳原子，不包括芳族碳原子)上的任选的取代基包括氧代(＝O)。
术语“保护的胺”指具有可去除的保护基团的胺，该保护基团针对合成过程中不希望的反应改变胺的反应性并将在随后被除去。胺保护基团的实例包括但不限于叔丁氧基羰基(BOC)、9-芴甲基羰基(Fmoc)、三苯甲基(Tr)和苄氧羰基(Cbz)。例如，为了保护和活化根据本发明的具有6-氨基部分的嘧啶环系统，可以使用双-BOC或双-FMOC、CBZ、烯丙氧羰基(alloc)、乙氧羰基(Teoc)、甲基/乙基-氧基羰基、双-乙酰基或N-琥珀酰基或N-邻苯二甲酰基，以及它们的单-N保护的类似物。
实施例
实施例1.由牛樟芝制备示例性环己烯酮化合物
将100克来自牛樟芝的菌丝体、子实体或二者的混合物置于烧瓶中。将适量的水和醇(70％-100％醇溶液)加至该烧瓶中，并于20-25℃下搅拌至少1小时。通过滤器和0.45μm滤膜过滤该溶液并收集滤液作为提取物。
对牛樟芝的滤液进行高效液相色谱(HPLC)分析。在RP18柱上进行分离，流动相由甲醇(A)和0.3％乙酸(B)组成，梯度条件为：在95％-20％B中0-10min，在20％-10％B中10-20min，在10％-10％B中20-35min，在10％-95％B中35-40min，流速为1ml/min。用紫外线-可见光检测器监测柱的流出物。
对在25至30min时收集的级分进行收集并浓缩，以得到4-羟基-2,3-二甲氧基-6-甲基-5-(3,7,11-三甲基十二碳-2,6,10-三烯基)环己-2-烯酮(化合物1)，一种浅黄棕色液体产物。对化合物1的分析显示分子式为C24H38O4，分子量为390，熔点为48至52℃。NMR谱显示1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝1.51,1.67,1.71,1.75,1.94,2.03,2.07,2.22,2.25,3.68,4.05,5.07和5.14；13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝12.31,16.1,16.12,17.67,25.67,26.44,26.74,27.00,39.71,39.81,40.27,43.34,59.22,60.59,120.97,123.84,124.30,131.32,135.35,135.92,138.05,160.45和197.12。
化合物1：4-羟基-2,3-二甲氧基-6-甲基-5-(3,7,11-三甲基十二碳-2,6,10-三烯基)环己-2-烯酮
从在动物研究中用化合物1喂养的大鼠的尿液样品中获得化合物27——化合物1的代谢物。化合物27被确定为分子量为312(C16H24O6)的4-羟基-2,3-二甲氧基-6-甲基-5-(3-甲基-2-己烯酸)环己-2-烯酮。从纯化过程获得化合物25，其被确定为2,3-二甲氧基-5-甲基-6-((2E,6E)-3,7,11-三甲基十二碳-2,6,10-三烯基)环己-2,5-二烯-1,4-二酮(分子量为386.52，C24H34O4)。
通过纯化过程还制备了化合物26——4-羟基-2-甲氧基-6-甲基-5-((2E,6E)-3,7,11-三甲基十二碳-2,6,10-三烯基)环己-2-烯酮，其分子量为350.53(C23H36O3)。还制备了化合物28。
1H(500MHz；CD3OD)δ1.16(3H,d,J＝6.9Hz),1.58(3H,s),1.60(3H,s),1.62(3H,s),1.65(3H,s),1.77-1.83(1H,m),1.93-2.20(2H,m),2.00-2.20(7H,m),2.23-2.31(1H,m),2.63-2.71(1H,m),3.59(3H,s),4.64(1H,dd,J＝5.5和3.7Hz),5.07-5.12(2H,m),5.21(1H,t,J＝7.3Hz),5.91(1H,d,J＝5.7Hz)；13C(125MHz；CD3OD)δ13.1,16.2,17.8,17.8,25.9,27.4,27.8,28.2,40.9,43.4,47.5,48.5,49.8,55.3,65.0,116.6,123.3,125.3,125.4,132.1,136.0,138.1,152.0,198.7。
[α]24 D66.9(c0.69,MeOH)；1H(600MHz；CD3OD)δ1.14(3H,d,J＝6.9Hz),1.65-1.70(1H,m),1.67(3H,s),2.24(2H,t,J＝7.4Hz),2.32(2H,t,J＝7.4Hz),2.43(2H,t,J＝7.4Hz),2.44-2.50(m,1H),3.57(3H,s),4.04(3H,s),4.36(1H,d,J＝3.5Hz),5.29(1H,t,J＝7.1Hz)；13C(150MHz；CD3OD)δ12.8,16.2,28.1,33.8,35.8,41.4,45.6,58.6,60.7,66.8,123.4,137.1,137.2,164.9,177.3,199.4。
EI-MS,m/z486[M+Na]+；1H(600MHz；CD3OD)δ1.19(3H,d,J＝7.0Hz),1.24(3H,d,J＝7.4Hz),1.60(3H,s),1.69(3H,s),1.93-2.00(2H,m),2.00-2.04(1H,m),2.05-2.08(2H,m),2.11(3H,s),2.13-2.20(2H,m),2.20-2.25(m,1H),2.26-2.31(2H,m),2.40(1H,dd,J＝13.8Hz和7.0Hz),2.50-2.56(1H,m),2.73-2.80(1H,m),3.63(3H,s),4.00(3H,s),4.69-4.74(1H,m),5.17(1H,t,J＝6.7Hz),5.31(1H,t,J＝7.0Hz),5.75(1H,d,J＝3.1Hz)；13C(150MHz；CD3OD)δ13.1,16.0,16.2,16.5,20.9,27.1,28.0,35.0,35.6,40.5,42.5,44.2,45.9,60.3,61.1,70.4,78.8,122.5,129.2,131.7,138.3,138.7,160.5,171.4,182.7,199.0。
实施例2：示例性环己烯酮核心的制备
Ra＝H,CH3,OMe,OBn
通过已知方法(例如，J.Org.Chem.2004,69,8789-8795)由化合物32制备化合物33(Ra＝H)。通过以下步骤制备示例性中间体34a(Ra＝H)。可以相应地制备其他示例性核心中间体(分别为34b-d，Ra＝CH3、OMe、OBn等)。
步骤1.[(1R,2R,3R,4S)-3-甲基-7-氧杂双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基]甲基4-甲基-苯-1-磺酸酯的制备
向在冰浴下的化合物21(8.3g，59mmol)在CH2Cl2(210mL)中的溶液中添加Et3N(21.0mL，148mmol)、4-DMAP(1.0g，8.9mmol)和TsCl(16.9g，88.8mmol)。使混合物升温至室温并搅拌16h，用H2O(100mL×3)和盐水(100mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(EtOAc:己烷，1:3，Rf0.46)纯化，以提供呈无色油的14.8g(50.2mmol，85％)。EI-MS,m/z317[M+Na]+；[α]24 D-14.8(c2.34,CHCl3)；1H(600MHz；CDCl3)δ1.04(3H,d,J＝7.3Hz),1.83-1.90(1H,m),1.91-1.97(1H,m),2.51(3H,s),4.02(1H,t,J＝9.8Hz),4.22(1H,dd,J＝9.5和5.4Hz),4.49(1H,s),4.75(1H,s),6.32(1H,dd,J＝5.8Hz和1.6Hz),6.41(1H,dd,J＝5.8和1.6Hz),7.43(2H,d,J＝8.2Hz),7.87(2H,d,J＝8.2Hz)；13C(150MHz；CDCl3)δ14.1,21.4,33.6,39.2,71.0,80.0,84.5,127.6,129.7,132.6,134.4,135.9,144.7。
步骤2.2-[(1R,2S,3R,4S)-3-甲基-7-氧杂双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基]乙腈的制备
向在冰浴下的化合物21(8.3g，59mmol)在CH2Cl2(210mL)中的溶液中添加Et3N(21.0mL，148mmol)、4-DMAP(1.0g，8.9mmol)和TsCl(16.9g，88.8mmol)。使混合物升温至室温并搅拌16h，用H2O(100mL×3)和盐水(100mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(EtOAc:己烷，1:3，Rf0.46)纯化，以提供呈无色油的14.8g(50.2mmol，85％)。EI-MS,m/z317[M+Na]+；[α]24 D-14.8(c2.34,CHCl3)；1H(600MHz；CDCl3)δ1.04(3H,d,J＝7.3Hz),1.83-1.90(1H,m),1.91-1.97(1H,m),2.51(3H,s),4.02(1H,t,J＝9.8Hz),4.22(1H,dd,J＝9.5和5.4Hz),4.49(1H,s),4.75(1H,s),6.32(1H,dd,J＝5.8Hz和1.6Hz),6.41(1H,dd,J＝5.8和1.6Hz),7.43(2H,d,J＝8.2Hz),7.87(2H,d,J＝8.2Hz)；13C(150MHz；CDCl3)δ14.1,21.4,33.6,39.2,71.0,80.0,84.5,127.6,129.7,132.6,134.4,135.9,144.7。
步骤3.2-[(1R,2S,3R,4S)-3-甲基-7-氧杂双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基]乙酸的制备
将在步骤2中制备的腈(6.7g，45mmol)在1N氢氧化钾溶液(480mL，480mmol)中加热至回流4h。4h后，浓缩该混合物。使残余物在冰浴中冷却，用浓HCl(水溶液)酸化至pH1，并用EtOAc(300mL×3)萃取。将合并的有机部分经Na2SO4干燥并真空浓缩以产生酸(7.4g，44mmol，98％)。TLCRf0.63(EtOAc:己烷，2:1)；EI-MS,m/z191[M+Na]+；[α]24 D-7.03(c1.95,CHCl3)；1H(600MHz；CDCl3)δ1.00(3H,d,J＝7.3Hz),1.77-1.84(1H,m),1.98-2.04(1H,m),2.39(1H,dd,J＝16.9和10.0Hz),2.51(1H,dd,J＝16.9和5.4Hz),4.45(1H,s),4.65(1H,s),6.31(2H,s)；13C(150MHz；CDCl3)δ15.3,33.5,34.0,35.9,82.8,84.8,135.1,135.6,179.2。
步骤4.(3aS,4R,7aR)-4-甲基-2,3,3a,4,5,7a-六氢-1-苯并呋喃-2,5-二酮34a的制备
将从步骤3得到的酸(500mg，2.97mmol)和p-TSA(57mg，0.30mmol)在甲苯(20mL)中的溶液在100℃加热3h。3h后，将混合物真空浓缩以得到羟基内酯化合物35a(450mg)；TLCRf0.46(EtOAc:己烷，2:1)；EI-MS，m/z191[M+Na]+。(35a)
向粗羟基内酯35a(450mg)在CH2Cl2(15mL)中的搅拌溶液中添加PDC(2.0g，5.4mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，用EtOAc(30mL)稀释，并过滤。将残余物真空浓缩并通过硅胶柱色谱法(EtOAc:己烷，1:1，TLCRf0.38)纯化以提供呈白色固体的化合物34a，294mg(1.77mmol，60％，2步)；EI-MS,m/z189[M+Na]+；[α]24 D-269.3(c2.03,CHCl3)；1H(600MHz；CDCl3)δ1.15(3H,d,J＝6.9Hz),2.17(1H,dd,J＝17.4和12.7Hz),2.53(1H,dd,J＝17.4和8.5Hz),2.78(1H,dd,J＝6.7和5.5Hz),3.26-3.35(1H,m),5.32(1H,dt,J＝7.2和1.9Hz),6.18(1H,dd,J＝10.3和1.3Hz),6.68(1H,dt,J＝10.3和1.9Hz)；13C(150MHz；CDCl3)δ12.9,29.6,41.1,75.2,131.1,141.1,174.4,197.7。
实施例3：由内酯35a制备示例性化合物36a
由化合物35a按以下步骤制备化合物36a。首先用叔丁基二苯基氯硅烷(TBDPS-Cl)(也可以使用对强碱性条件呈惰性的其他非限制性示例性的合适的羟基保护基团，例如，MOM、MEM、THP保护基团等)保护羟基基团。然后将所得化合物首先通过DIBAL-H还原，并随后在碱性条件(n-BuLi)下与Ph3PCH(CH3)(CH3)I反应(Wittig反应)以得到中间体A1。首先用乙酸基团(条件：Ac2O，吡啶)保护中间体A1的羟基基团，并随后用n-Bu4NF除去甲硅烷基保护基团TBDPS。随后用PDC氧化裸露的羟基基团以得到化合物B1。对乙酸基团的脱保护得到化合物36a。可以类似地制备一系列的化合物36。
1H(600MHz；CD3Cl)δ0.77(3H,d,J＝7.3Hz),1.07(9H,s),1.65(3H,s),1.73(3H,s),1.84-1.90(1H,m),2.02-2.10(1H,m),2.21-2.28(2H,m),3.93(1H,t,J＝4.0Hz),4.18(1H,br),5.20-5.25(1H,m),5.66(1H,dd,J＝9.9Hz和4.5Hz),5.85(1H,dd,J＝9.9Hz和4.0Hz),7.37-7.41(4H,m),7.42-7.46(2H,m),7.66-7.70(4H,m)。
实施例4：由化合物36制备示例性化合物37a和37b
通过与R2X(X为离去基团如卤素或甲苯磺酸基)和浓HCl水溶液反应制备所需化合物37a和37b。
相应地制备以下化合物。
化合物31：3-(苄氧基)-4-羟基-2-甲氧基-6-甲基-5-[(2E,6E)-3,7,11-三甲基十二碳-2,6,10-三烯-1-基]环己-2-烯-1-酮
向冷却至0℃的在MeOH50mL中的(4S,5S,6S)-4-羟基-2,3-二甲氧基-6-甲基-5-[(2E,6E)-3,7,11-三甲基十二碳-2,6,10-三烯-1-基]环己-2-烯-1-酮(10.0g，25.6mmol)中添加浓HCl(水溶液)(22.5mL，270mmol)。将反应在室温下搅拌30min。30min后，将混合物真空浓缩。将残余物用EtOAc(100mL)稀释，用饱和NaHCO3(50mL×3)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过硅胶柱色谱法(EtOAc:己烷，1:5，TLCRf0.26)纯化以得到产物3.0g(6.4mmol，25％)；EI-MS,m/z489[M+Na]+；[α]24 D+18.6(c2.19,CHCl3)；1H(500MHz；CDCl3)δ1.16(3H,d,J＝7.0Hz),1.59(6H,s),1.64(3H,s),1.67(3H,s),1.73-1.75(1H,m),1.94-2.00(2H,m),2.00-2.09(7H,m),2.21-2.24(2H,m),2.52-2.56(1H,m),3.66(3H,s),4.35(1H,t,J＝3.6Hz),5.05-5.10(2H,m),5.12(1H,t,J＝7.0Hz),5.28(1H,d,J＝11.9Hz),5.44(1H,d,J＝11.9Hz),7.34-7.39(5H,m)；13C(125MHz；CDCl3)δ12.4,16.0,16.1,17.7,25.7,26.5,26.7,26.9,39.7,39.8,40.4,43.4,60.4,68.1,73.4,121.0,123.9,124.3,127.8,128.4,128.6,131.2,135.2,136.3,136.8,137.9,159.8,197.3。
化合物30：2-(苄氧基)-4-羟基-3-甲氧基-6-甲基-5-[(2E,6E)-3,7,11-三甲基十二碳-2,6,10-三烯-1-基]环己-2-烯-1-酮
6.1g(13mmol，50％)；TLCRf0.26(EtOAc:己烷，1:5)；EI-MS,m/z489[M+Na]+；[α]24 D-8.04(c2.04,CHCl3)；1H(600MHz；CDCl3)δ1.28(3H,d,J＝7.3Hz),1.49(3H,s),1.55(3H,s),1.57(3H,s),1.65(s,3H),1.67-1.77(m,1H),1.90-1.99(2H,m),1.94-1.99(2H,m),1.99-2.05(4H,m),2.05-2.10(1H,m),2.21-2.23(1H,m),2.61-2.65(1H,m),3.57(1H,br),3.67(3H,s),4.97-5.00(1H,m),5.03-5.06(2H,m),5.19(1H,d,J＝11.9Hz),5.46(1H,d,J＝11.9Hz),7.32-7.36(5H,m)；13C(150MHz；CDCl3)δ15.9,16.0,17.6,17.7,24.0,25.6,26.4,26.7,35.4,39.6,39.7,44.9,60.5,70.8,73.4,121.8,123.9,124.3,127.7,128.4,128.6,131.2,133.7,135.1,136.5,137.9,165.7,195.1。
化合物29：2,3-二甲氧基-5-甲基-4-氧代-6-[(2E,6E)-3,7,11-三甲基十二碳-2,6,10-三烯-1-基]环己-2-烯-1-基乙酸酯
向冷却至0℃的在吡啶5mL中的(4S,5S,6S)-4-羟基-2,3-二甲氧基-6-甲基-5-[(2E,6E)-3,7,11-三甲基十二碳-2,6,10-三烯-1-基]环己-2-烯-1-酮(500mg，1.38mmol)中添加乙酸酐(300μL，3.19mmol)。将反应在室温下搅拌4h。4h后，将混合物用EtOAc(20mL)稀释，用1NHCl(水溶液)(10mL×2)、饱和NaHCO3(10mL×2)、盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过硅胶柱色谱法(EtOAc:己烷，1:3，TLCRf0.56)纯化以得到产物404mg(0.934mmol，68％)；EI-MS,m/z433[M+H]+；1H(500MHz；CDCl3)δ1.19(3H,d,J＝7.0Hz),1.56(3H,s),1.59(6H,s),1.66(3H,s),1.83-1.90(1H,m),1.92-2.10(10H,m),2.08(3H,s),2.20-2.38(1H,m),2.48-2.56(1H,m),3.66(3H,s),3.98(3H,s),5.06-5.13(3H,m),5.74(1H,d,J＝3.2Hz)。
实施例5：通过烯醇化反应制备示例性化合物1
由2,3-二甲氧基-5-甲基环己-2-烯-1,4-二酮制备化合物38。在反应烧瓶中，在低温下将化合物38缓慢地添加至LDA的THF溶液中。在形成烯醇化物后，将化合物39在惰性气体条件下缓慢地添加至反应混合物中。将反应在低温下用水猝灭并纯化以得到化合物40。用合适的试剂如在丙酮中的CuCl2、CuO对化合物40进行脱保护以得到化合物1。
实施例6：测定示例性环己烯酮化合物25-31相对于化合物1的细胞毒 性作用
使用细胞计数试剂盒-8(CellCountingKit-8)(CCK-8,EnzoLifeSciences,Farmingdale,NY)测量细胞活力。在该试验中，细胞中的脱氢酶还原WST-8以产生黄色产物(甲)，该产物在培养基中可溶。生成的甲的量与活细胞数成正比。处理后，将CCK-8溶液添加到各孔中并温育4h。使用分光光度计在450nm的吸收波长下测量甲的浓度。细胞活力表示为相对于相应对照的百分比。
为了确定化合物1的细胞毒性作用是否与Ras突变的存在相关，使用具有野生型Ras(H838、Hep3B和K562)或突变Ras(A549、HepG2和THP-1)的来源于人肺癌(A549和H838)、肝癌(HepG2和Hep3B)和白血病(K562和THP-1)的细胞系。在化合物1处理48h后测量细胞活力。细胞系以及它们按递增顺序排列的IC50为THP-1(2.22μM)<A549(3.24μM)<H838(3.32μM)<Hep3B(3.74μM)<K562(5.12μM)<HepG2(6.42μM)(参见表1)。
接着，在H838细胞中测定化合物1类似物(化合物29、30和31)、代谢物(化合物27)以及从丝状牛樟芝分离的类似物(化合物25、26、28)的IC50值。结果表明，化合物1的2’-羟基基团和法尼基基团对于其细胞毒性作用至关重要。此外，化合物31比化合物1的细胞毒性甚至更强(表1)。
表1.通过CCK-8细胞活力试验测定的式X的示例性化合物的IC50值。
数值表示为平均值±S.E.M。
尽管本文中已经示出并描述了本发明的优选实施方案，但对于本领域技术人员显而易见的是，这些实施方案仅以示例的方式提供。本领域技术人员在不脱离本发明的情况下现将想到多种变化、改变和替代。应当理解，本文中所述的本发明实施方案的各种替代方案可用于实施本发明。目的在于以下述权利要求限定本发明的范围，并由此涵盖这些权利要求范围内的方法和结构及其等同项。

Claims (20)

1.一种用于制备式I的化合物的方法：
该方法包括使式II的化合物与式(III)Ph3PCHRbRcL(III)的化合物在碱的存在下反应的步骤，其中
L为离去基团，P1为羟基保护基团；
X和Y中的每一个独立地为键、氧、NR5或硫；
R为H、C(＝O)OR5、C(＝O)R5、C(＝O)NR5R6、C(＝O)SR5、C(＝S)R5或C(＝S)NR5R6；
R1、R2和R3中的每一个独立地为H或任选取代的C1-C12烷基；
Rb和Rc中的每一个独立地为任选取代的C1-C12烷基或(CH2CH＝C(CH3)(CH2))m-R4，其中
R4为H、NR5R6、OR5、OC(＝O)R7、C(＝O)OR5、C(＝O)R5、C(＝O)NR5R6、卤素、5或6元内酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、葡糖基，其中该5或6元内酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基和葡糖基任选地被选自NR5R6、OR5、OC(＝O)R7、C(＝O)OR5、C(＝O)R5、C(＝O)NR5R6、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基和C1-C8卤代烷基的一个或多个取代基所取代；
R5和R6中的每一个独立地为H或C1-C8烷基；
R7为C1-C8烷基、OR5或NR5R6；
m＝0-11。
2.一种用于制备式Ia的化合物的方法：
该方法包括使式IIa的化合物与式(III)Ph3PCHRbRcL(III)的化合物在碱的存在下反应的步骤，
其中L为离去基团，P1为羟基保护基团；
R为H、C(＝O)OR5、C(＝O)R5、C(＝O)NR5R6、C(＝O)SR5、C(＝S)R5或C(＝S)NR5R6；
R1、R2和R3中的每一个独立地为H或任选取代的C1-C12烷基；
Rb和Rc中的每一个独立地为任选取代的C1-C12烷基或(CH2CH＝C(CH3)(CH2))m-R4，其中
R4为H、NR5R6、OR5、OC(＝O)R7、C(＝O)OR5、C(＝O)R5、C(＝O)NR5R6、卤素、5或6元内酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、葡糖基，其中该5或6元内酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基和葡糖基任选地被选自NR5R6、OR5、OC(＝O)R7、C(＝O)OR5、C(＝O)R5、C(＝O)NR5R6、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基和C1-C8卤代烷基的一个或多个取代基所取代；
R5和R6中的每一个独立地为H或C1-C8烷基；
R7为C1-C8烷基、OR5或NR5R6；
m＝0-11。
3.一种用于制备式IV的化合物的方法：
该方法包括使式V的烯醇或烯醇化物化合物与式(VI)的化合物在合适的条件下反应，其中
X和Y中的每一个独立地为氧、NR5或硫；
Rp为氧代保护基团；
L为离去基团；
R1、R2和R3中的每一个独立地为H或任选取代的C1-C12烷基；
R4为NR5R6、OR5、OC(＝O)R7、C(＝O)OR5、C(＝O)R5、C(＝O)NR5R6、卤素、5或6元内酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、葡糖基，其中该5或6元内酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基和葡糖基任选地被选自NR5R6、OR5、OC(＝O)R7、C(＝O)OR5、C(＝O)R5、C(＝O)NR5R6、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基和C1-C8卤代烷基的一个或多个取代基所取代；
R5和R6中的每一个独立地为H或C1-C8烷基；
R7为C1-C8烷基、OR5或NR5R6；且
n＝1-12。
4.一种用于制备式IVa的化合物的方法：
该方法包括使式的烯醇或烯醇化物化合物与式(VIa)的化合物在合适的条件下反应，其中
Rp为氧代保护基团；
L为离去基团；且
R1、R2和R3中的每一个独立地为H或任选取代的C1-C12烷基。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中R1、R2和R3中的每一个独立地为H、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。
6.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述碱为锂盐。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述锂盐为正丁基锂。
8.根据权利要求3或4所述的方法，其中所述烯醇化物化合物在碱性条件下制备。
9.根据权利要求3或4所述的方法，其中所述烯醇化合物在酸性条件下制备。
10.根据权利要求3或4所述的方法，其中Rp为无环或环状缩醛、无环或环状缩酮、二硫代缩醛、二硫代缩酮、环状二硫代缩醛、环状二硫代缩酮、取代的腙、肟、肟衍生物或噁唑烷。
11.式X的化合物：
或其药学上可接受的盐、代谢物、溶剂化物或前药，其中
X和Y中的每一个独立地为键、氧、NR5或硫；
R为H、C(＝O)OR5、C(＝O)R5、C(＝O)NR5R6、C(＝O)SR5、C(＝S)R5或C(＝S)NR5R6；
R1、R2和R3中的每一个独立地为H或任选取代的C1-C12烷基；
R4为H、NR5R6、OR5、OC(＝O)R7、C(＝O)OR5、C(＝O)R5、C(＝O)NR5R6、卤素、5或6元内酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、葡糖基，其中该5或6元内酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基和葡糖基任选地被选自NR5R6、OR5、OC(＝O)R7、C(＝O)OR5、C(＝O)R5、C(＝O)NR5R6、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基和C1-C8卤代烷基的一个或多个取代基所取代；
R5和R6中的每一个独立地为H或C1-C8烷基；
R7为C1-C8烷基、OR5或NR5R6；虚线表示任选存在的键；
且n＝1-12，条件是当X和Y为氧时，R1和R2中的每一个独立地为取代的C1-C12烷基。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中R为氢、C(＝O)C3H8、C(＝O)C2H5或C(＝O)CH3。
13.根据权利要求11所述的化合物，其中R1、R2和R3中的每一个独立地为氢、任选地被芳基或杂芳基取代的甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中R1为被苯基取代的甲基。
15.根据权利要求13所述的化合物，其中R2为被苯基取代的甲基。
16.根据权利要求11所述的化合物，其中R4为卤素、NH2、NHCH3、N(CH3)2、OCH3、OC2H5、C(＝O)CH3、C(＝O)C2H5、C(＝O)OCH3、C(＝O)OC2H5、C(＝O)NHCH3、C(＝O)NHC2H5、C(＝O)NH2、OC(＝O)CH3、OC(＝O)C2H5、OC(＝O)OCH3、OC(＝O)OC2H5、OC(＝O)NHCH3、OC(＝O)NHC2H5或OC(＝O)NH2。
17.根据权利要求11所述的化合物，其中R4为C2H5C(CH3)2OH、C2H5C(CH3)2OCH3、CH2COOH、C2H5COOH、CH2OH、C2H5OH、CH2Ph、C2H5Ph、CH2CH＝C(CH3)(CHO)、CH2CH＝C(CH3)(C(＝O)CH3)、5或6元内酯、芳基或葡糖基，其中该5或6元内酯、芳基和葡糖基任选地被选自NR5R6、OR5、OC(＝O)R7、C(＝O)OR5、C(＝O)R5、C(＝O)NR5R6、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基和C1-C8卤代烷基的一个或多个取代基所取代。
18.根据权利要求17所述的化合物，其中R4为任选地被选自NR5R6、OR5、OC(＝O)R7、C(＝O)OR5、C(＝O)R5、C(＝O)NR5R6、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基和C1-C8卤代烷基的一个或多个取代基取代的C1-C8烷基。
19.根据权利要求18所述的化合物，其中R4为CH2CH＝C(CH3)2。
20.根据权利要求11所述的化合物，其中所述化合物选自
CN201480022436.9A 2013-02-20 2014-02-20 环己烯酮组成物及其制备方法 Pending CN105263893A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361767212P 2013-02-20 2013-02-20
US61/767,212 2013-02-20
PCT/US2014/017284 WO2014130618A1 (en) 2013-02-20 2014-02-20 Cyclohexenone compositions and process for making thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN105263893A true CN105263893A (zh) 2016-01-20

Family

ID=51391788

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201480022436.9A Pending CN105263893A (zh) 2013-02-20 2014-02-20 环己烯酮组成物及其制备方法

Country Status (9)

Country Link
US (2) US9365481B2 (zh)
EP (1) EP2958883B1 (zh)
JP (2) JP6706018B2 (zh)
CN (1) CN105263893A (zh)
CA (1) CA2901581C (zh)
ES (1) ES2713181T3 (zh)
HK (1) HK1220174A1 (zh)
TW (1) TWI612026B (zh)
WO (1) WO2014130618A1 (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108503523A (zh) * 2017-02-24 2018-09-07 郭盈妤 分离自牛樟芝的化合物及其用途
CN109069448A (zh) * 2016-02-17 2018-12-21 国鼎生物科技股份有限公司 用于治疗肝癌的组合物和方法
CN111018686A (zh) * 2019-11-19 2020-04-17 南通大学 6-苄亚基-2-芳基乙炔基环己烯酮衍生物及其制备方法和医药用途

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016037566A1 (en) * 2014-09-09 2016-03-17 Ching-Feng Weng Use of antroqiononol for treating obesity, and process for preparation of antroquinonol
US20160237012A1 (en) * 2015-02-17 2016-08-18 Golden Biotechnology Corporation Anticancer agents and process of making thereof
AU2018247249B2 (en) 2017-12-20 2023-10-19 Golden Biotechnology Corporation Therapeutic compositions for treating pancreatic cancer
US11406605B2 (en) 2017-12-20 2022-08-09 Golden Biotechnology Corporation Therapeutic compositions for treating pancreatic cancer

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100210869A1 (en) * 2009-02-13 2010-08-19 Kaohsiung Medical University Ethanol extract of antrodia camphorata for inducing apoptosis and preparation method thereof
US20110059123A1 (en) * 2009-09-09 2011-03-10 Golden Biotechnology Corporation Inhibition of the Survival of Colorectal Cancer by Cyclohexenone Compounds from Antrodia Camphorata
US20110060058A1 (en) * 2009-09-09 2011-03-10 Golden Biotechnology Corporation Inhibition of the Survival of Ovarian Cancer by Cyclohexenone Compounds from Antrodia Camphorata
US20120309732A1 (en) * 2011-05-31 2012-12-06 Mackay Memorial Hospital METHOD FOR INHIBITION OF TUMOR CELL GROWTH USING (22R)-5alpha-LANOSTA-8,24-DIEN-3Beta,15alpha,21-TRIOL
US20130005825A1 (en) * 2009-09-09 2013-01-03 Golden Biotechnology Corporation Inhibition of the Survival of Lymphoma by Cyclohexenone Compounds from Antrodia Camphorata

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101417934B (zh) * 2007-10-24 2012-04-18 国鼎生物科技股份有限公司 分离自牛樟芝萃取物的化合物
AU2012267893A1 (en) 2011-06-10 2013-12-19 Golden Biotechnology Corporation Methods and compositions for treating brain cancer

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100210869A1 (en) * 2009-02-13 2010-08-19 Kaohsiung Medical University Ethanol extract of antrodia camphorata for inducing apoptosis and preparation method thereof
US20110059123A1 (en) * 2009-09-09 2011-03-10 Golden Biotechnology Corporation Inhibition of the Survival of Colorectal Cancer by Cyclohexenone Compounds from Antrodia Camphorata
US20110060058A1 (en) * 2009-09-09 2011-03-10 Golden Biotechnology Corporation Inhibition of the Survival of Ovarian Cancer by Cyclohexenone Compounds from Antrodia Camphorata
US20130005825A1 (en) * 2009-09-09 2013-01-03 Golden Biotechnology Corporation Inhibition of the Survival of Lymphoma by Cyclohexenone Compounds from Antrodia Camphorata
US20120309732A1 (en) * 2011-05-31 2012-12-06 Mackay Memorial Hospital METHOD FOR INHIBITION OF TUMOR CELL GROWTH USING (22R)-5alpha-LANOSTA-8,24-DIEN-3Beta,15alpha,21-TRIOL

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109069448A (zh) * 2016-02-17 2018-12-21 国鼎生物科技股份有限公司 用于治疗肝癌的组合物和方法
CN108503523A (zh) * 2017-02-24 2018-09-07 郭盈妤 分离自牛樟芝的化合物及其用途
CN111018686A (zh) * 2019-11-19 2020-04-17 南通大学 6-苄亚基-2-芳基乙炔基环己烯酮衍生物及其制备方法和医药用途
CN111018686B (zh) * 2019-11-19 2020-09-22 南通大学 6-苄亚基-2-芳基乙炔基环己烯酮衍生物及其制备方法和医药用途

Also Published As

Publication number Publication date
EP2958883B1 (en) 2019-01-30
JP2016513122A (ja) 2016-05-12
TW201500330A (zh) 2015-01-01
US9365481B2 (en) 2016-06-14
US20160251308A1 (en) 2016-09-01
HK1220174A1 (zh) 2017-04-28
JP6706018B2 (ja) 2020-06-03
TWI612026B (zh) 2018-01-21
JP2019142854A (ja) 2019-08-29
EP2958883A1 (en) 2015-12-30
US20150018567A1 (en) 2015-01-15
EP2958883A4 (en) 2016-08-17
CA2901581C (en) 2020-07-14
WO2014130618A1 (en) 2014-08-28
CA2901581A1 (en) 2014-08-28
ES2713181T3 (es) 2019-05-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105263893A (zh) 环己烯酮组成物及其制备方法
EP2837621B1 (en) Processes and intermediates for the preparations of isomer free prostaglandins
TWI507410B (zh) 新穎磷酸二酯酶抑制劑
Dong et al. Effect of functional group polarity on the antimalarial activity of spiro and dispiro-1, 2, 4-trioxolanes
JP6757565B2 (ja) ジヒドロピリミジン−２−オン化合物およびその医薬用途
KR20080021085A (ko) 2，6 퀴놀리닐 유도체, 이들을 제조하는 방법 및 이들의약제로서의 용도
AU2008275735A1 (en) Tetrahydropyranochromene gamma secretase inhibitors
TWI504602B (zh) 吡里哌若平（ｐｙｒｉｐｙｒｏｐｅｎｅ）衍生物的製造方法
CN106946972B (zh) 一种具有抗肿瘤活性的熊果酸衍生物及其制备方法
EP3154537B1 (en) Alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor modulators and uses thereof
CN112154140B (zh) 化合物及其在合成布瓦西坦(Brivaracetam)原料药中的用途
Maruyama et al. Design and synthesis of a selective EP4-receptor agonist. Part 4: practical synthesis and biological evaluation of a novel highly selective EP4-receptor agonist
WO2008077305A1 (fr) Composés de quinoléine, intermédiaires, procédés de préparation et utilisations de ceux-ci
Kamo et al. Synthesis of enantiomerically pure juglomycin C and NHAB
JPH0641114A (ja) 新規メバロノラクトン類とその製法
CN104321320B (zh) 制备他汀的方便方法
US20070112030A1 (en) Processes for preparing bicyclo [3.1.0] hexane derivatives, and intermediates thereto
EP1138679A1 (en) HYDRONAPHTHO 2,3-c]FURAN DERIVATIVES AND PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF
US20230271908A1 (en) Methods, processes, and compositions for improved preparation of hu308 and hu433
BRPI0917511A2 (pt) processo aperfeiçoado para a adição de tiolatos a composto carbonila ou sulfonila alfa, beta-insaturado
JP5918624B2 (ja) 光学活性含フッ素５，６−ジヒドロピリドン誘導体及びその製造方法
US6197962B1 (en) Method for producing 2-sulfonylpyridine derivatives and method for producing 2-{[(2-pyridyl)methyl]thio}-1H-benzimidazole derivatives
WO2006016903A2 (en) 1, 2,4-trioxanes and 1, 2, 4-trioxepanes
CN106588841B (zh) 合成2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-甲醛的方法
JP2005126340A (ja) 置換ピリドン類の製造法、その原料化合物及びその製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1220174

Country of ref document: HK

RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20160120

RJ01 Rejection of invention patent application after publication
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1220174

Country of ref document: HK