JP5574480B2 - アミノ基含有アセトン誘導体、及びそれを用いた炭素−炭素結合形成方法 - Google Patents
アミノ基含有アセトン誘導体、及びそれを用いた炭素−炭素結合形成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5574480B2 JP5574480B2 JP2010032898A JP2010032898A JP5574480B2 JP 5574480 B2 JP5574480 B2 JP 5574480B2 JP 2010032898 A JP2010032898 A JP 2010032898A JP 2010032898 A JP2010032898 A JP 2010032898A JP 5574480 B2 JP5574480 B2 JP 5574480B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- carbon
- group
- reaction
- amino group
- unsaturated
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 CC*(C)CCC(C)(N(*)C1)OCC1=O Chemical compound CC*(C)CCC(C)(N(*)C1)OCC1=O 0.000 description 5
Landscapes
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
本発明は、保護アミノ基と、カルボニル基と、保護ヒドロキシル基又は別な保護アミノ基との多官能基を一挙に導入しつつ炭素−炭素結合を形成するための求核試薬であるアミノ基含有アセトン誘導体、及びそれを用いた立体選択的及び位置選択的な炭素−炭素結合形成方法に関するものである。
カルボニル基のα位にヒドロキシル基やエーテル基のような置換基を有する化成品・医薬品・生理活性天然物やそれらの中間体が、数多く知られおり、様々な反応試薬を用いた方法で、合成されている。
アルドール反応を始めとする多くの炭素−炭素結合形成反応に用いられる有機合成上重要な反応試薬として、例えば、非特許文献１に、ジヒドロキシアセトン モノホスフェート（１）のミミックである２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−オン（２）のようなα，α’エーテル基含有アセトン誘導体が、開示されている。
下記化学反応式〔Ｉ〕で示すように、非特許文献２に、このα，α’エーテル基含有アセトン誘導体（２）である求核試薬と、グリセルアルデヒド誘導体（３）である求電子試薬とのD−プロリン触媒存在下での不斉アルドール反応のような炭素−炭素形成反応による、糖ユニット（４）の不斉合成が、開示されている。また非特許文献３に、このα，α’エーテル基含有アセトン誘導体（２）と、プロピオンアルデヒド誘導体（５）とのＬ−又はD−プロリン触媒存在下での不斉アルドール反応が、開示されている。
このようなα，α’エーテル基含有アセトン誘導体は、目的化合物のヒドロキシル基とカルボニル基とになり得る多官能基を、一挙に導入できるものである。これにより、高度に酸素官能基化された生理活性ポリオール類、特に光学活性の生理活性ポリオール類などの有用な化合物へ、誘導することができる。
しかし前記のようなα，α’エーテル基含有アセトン誘導体は、そのカルボニル基のα，α’位炭素に反応性の差がない等価のエーテル基を有する対称な構造であってアミノ基を有しないものである。そのため、これら生理活性ポリオール類に似た構造を有し各種生理活性を奏するアミノアルコール類を合成するのに、α，α’エーテル基含有アセトン誘導体を用いた炭素−炭素形成反応を行う際に、アミノ基を立体選択的、位置選択的に直接導入できず、エーテル基やカルボニル基からアミノ基への煩雑で面倒な変換工程が、必要となる。その所為で、例えば非特許文献４に挙げられているようなアミノ基とカルボニル基とヒドロキシル基のような他の官能基との多官能基を有する化成品・医薬品・生理活性天然物やそれらの中間体等の複雑な構造の目的物たるアミノアルコール類を、短工程で効率良く合成できない。
ディーター エンダース(Dieter Enders)ら，アンゲバンテ ケミー インターナショナル エディション(Angew.Chem. Int. Ed.)，2005年，第44巻，p.1304-1325
ディーター エンダース(Dieter Enders)ら，アンゲバンテ ケミー インターナショナル エディション(Angew.Chem. Int. Ed.)，2005年，第44巻，p.1210-1212
小松巧征ら，有機合成化学協会誌，2009年，第67巻，p.65-75
スペンサー ナップ(Spencer Knapp)，ケミカル レビューズ(Chemical Reviews)，1995年，第95巻，第6号，p.1859-1876
本発明は前記の課題を解決するためになされたもので、保護アミノ基と、カルボニル基と、保護ヒドロキシル基又は別な保護アミノ基との多官能基を立体制御しつつ一挙に導入する炭素−炭素結合形成用の求核試薬を、調製するためのものであって、収率良く簡便に製造できる汎用性の高い簡易な構造のアミノ基含有アセトン誘導体、及びそれを用いた立体選択的かつ位置選択的で不斉合成が可能な高収率の炭素−炭素結合形成方法を提供することを目的とする。
アミノ基含有アセトン誘導体は、例えば、下記化学式
Ａ-(ＣＨ)２-ＣＯ-(ＣＨ)２-Ｂ ・・・（１０）
（式（１０）中、Ａは、アルキル、アリル、アラルキル、アリール、シリル、又はスルホニルでモノ−又はジ−置換されたアミノ基、カルバメート基、アミド基、及びイミド基から選ばれるアミノ保護基、Ｂは、ヒドロキシル基、エーテル基、及びエステル基から選ばれるヒドロキシル保護基と、アルキル、アリル、アラルキル、アリール、シリル、又はスルホニルでモノ−又はジ−置換された前記と別なアミノ基、カルバメート基、前記と別なアミド基、前記と別なイミド基、及びアジド基から選ばれるアミノ保護基と、該Ａと共に環を形成するメチレン基、ジアルキルメチレン基、及びカルボニル基から選ばれる環形成基との何れかである）
で表される。
Ａ-(ＣＨ)２-ＣＯ-(ＣＨ)２-Ｂ ・・・（１０）
（式（１０）中、Ａは、アルキル、アリル、アラルキル、アリール、シリル、又はスルホニルでモノ−又はジ−置換されたアミノ基、カルバメート基、アミド基、及びイミド基から選ばれるアミノ保護基、Ｂは、ヒドロキシル基、エーテル基、及びエステル基から選ばれるヒドロキシル保護基と、アルキル、アリル、アラルキル、アリール、シリル、又はスルホニルでモノ−又はジ−置換された前記と別なアミノ基、カルバメート基、前記と別なアミド基、前記と別なイミド基、及びアジド基から選ばれるアミノ保護基と、該Ａと共に環を形成するメチレン基、ジアルキルメチレン基、及びカルボニル基から選ばれる環形成基との何れかである）
で表される。
前記の目的を達成するためになされた特許請求の範囲の請求項１に記載のアミノ基含有アセトン誘導体は、下記化学式（１１）、（１３）
（化学式（１１）、（１３）中、Ｐ１−Ｎ、及びＰ４−Ｎは炭素数１〜８で直鎖状、分岐鎖状、又は環状で、脂肪族基含有及び／又は芳香環含有の炭化水素基Ｒを有するカルバメート基Ｎ−ＣＯ−Ｏ−Ｒである）
で表されることを特徴とする。
請求項２に記載のアミノ基含有アセトン誘導体は、請求項１に記載されたもので、前記アミノ基含有アセトン誘導体が、前記化学式（１１）で表わされるものであって、前記化学式（１１）中、Ｐ １ −ＮがＮ−ＣＯ−Ｏ−ｔ-Ｃ ４ Ｈ ９ 又はＮ−ＣＯ−Ｏ−ｔ-ＣＨ ３ であることを特徴とする。
で表されることを特徴とする。
請求項２に記載のアミノ基含有アセトン誘導体は、請求項１に記載されたもので、前記アミノ基含有アセトン誘導体が、前記化学式（１１）で表わされるものであって、前記化学式（１１）中、Ｐ １ −ＮがＮ−ＣＯ−Ｏ−ｔ-Ｃ ４ Ｈ ９ 又はＮ−ＣＯ−Ｏ−ｔ-ＣＨ ３ であることを特徴とする。
請求項３に記載の求核試薬は、請求項１に記載のアミノ基含有アセトン誘導体と塩基とからなる求核試薬であって、
前記アミノ基含有アセトン誘導体に前記塩基を作用させてそのアセトン骨格のカルボニル基α位又はα’位にカルバニオンを生じさせた求核試薬とした後、そこへ反応する求電子試薬と作用させて、両試薬間に炭素−炭素結合を形成させるものであることを特徴とする。
前記アミノ基含有アセトン誘導体に前記塩基を作用させてそのアセトン骨格のカルボニル基α位又はα’位にカルバニオンを生じさせた求核試薬とした後、そこへ反応する求電子試薬と作用させて、両試薬間に炭素−炭素結合を形成させるものであることを特徴とする。
請求項４に記載の炭素−炭素結合形成方法は、請求項１に記載のアミノ基含有アセトン誘導体に塩基を作用させてそのアセトン骨格のカルボニル基α位又はα’位にカルバニオンを生じさせた求核試薬とした後、そこへ反応する求電子試薬と作用させて、両試薬間に炭素−炭素結合を形成させることを特徴とする。
請求項５に記載の炭素−炭素結合形成方法は、請求項４に記載されたもので、前記求電子試薬が、アルドール反応、求核置換反応、マイケル反応、又はクライゼン反応によって前記炭素−炭素結合を形成するもので、飽和若しくは不飽和アルデヒド類、飽和若しくは不飽和ケトン類、飽和若しくは不飽和エステル類、飽和若しくは不飽和ハロゲン化物類、不飽和アミド類、不飽和ニトリル類、不飽和ニトロ化合物類、又は不飽和スルホニル化合物類であることを特徴とする。
請求項６に記載の炭素−炭素結合形成方法は、請求項５に記載されたもので、前記求電子試薬が、マンニッヒ反応によって前記炭素−炭素結合を形成するもので飽和若しくは不飽和アルデヒド類、又は飽和若しくは不飽和ケトン類であって、アミン類と共に、前記作用させて、アミノ化炭素−炭素結合を前記形成することを特徴とする。
請求項７に記載の炭素−炭素結合形成方法は、請求項４〜６の何れかに記載されたもので、ピロリジン−テトラゾール触媒を、共存させて、前記炭素−炭素結合を形成させることを特徴とする。
請求項８に記載の炭素−炭素結合形成方法は、請求項７に記載されたもので、不斉な前記ピロリジン−テトラゾール触媒により、不斉に前記炭素−炭素結合を形成させることを特徴とする。
本発明のアミノ基含有アセトン誘導体は、カルボニル基と、必要に応じ遊離アミノ基へ変換し得る保護アミノ基と、ヒドロキシル基へ変換し得る保護ヒドロキシル基、又は遊離アミノ基へ変換し得る別な保護アミノ基との多官能基を有する求核試薬となるものである。
このアミノ基含有アセトン誘導体は、そのアセトン骨格中のカルボニル基のα位に保護アミノ基とα’位に保護ヒドロキシル基若しくは保護アミノ基を有し、又はα，α’位に共通の環形成基を有しているものである。そのためこのアミノ基含有アセトン誘導体は、塩基と作用するとそれと共に求核試薬を為し、それへ反応する求電子試薬に作用して、両試薬間で、アルドール反応や置換反応のような炭素−炭素結合形成反応により、多官能基を一挙に導入して複雑な立体化学を制御しつつ、新たな炭素−炭素結合を形成した化合物へ誘導することができる。さらにアミン類を共存させてマンニッヒ反応を行うことにより、アミノ化炭素−炭素結合を形成し、高度にアミノ化しつつ多官能基を一挙に導入して複雑な立体化学を制御した化合物へ誘導することができる。
特にこのアミノ基含有アセトン誘導体は、それの保護アミノ基が置換されたカルボニルα位と、保護ヒドロキシル基や別な種類の保護アミノ基が置換されたカルボニルα'位との求核反応性の違いを利用して、そのα，α'位の一方のみで反応して、位置選択的、及び立体選択的に、炭素−炭素結合を形成してジアステレオマーのような異性体を作り分けることが可能なものである。
このアミノ基含有アセトン誘導体を求核試薬として用いて求電子試薬と反応させる炭素−炭素結合形成方法によれば、ヒドロキシアミノ酸のような複雑な化成品や医薬品や生理活性天然物やその中間体のような有用化合物、特に多くの生理活性天然物やその中間体の基本骨格であるβ−ヒドロキシ−α−アミノ酸類骨格を有する化合物を、短工程で位置選択的・立体選択的に収率良く合成することができる。
炭素−炭素結合形成方法は、アミノ基含有アセトン誘導体由来のヒドロキシ基やアミノ基を導入すると共に、炭素−炭素形成反応により、別なヒドロキシ基又はアミノ基を導入することもできる。しかも、ピロリジン−テトラゾール触媒を共存させることにより、その反応を促進したり、とりわけ不斉なピロリジン−テトラゾール触媒により、不斉な炭素−炭素形成を誘起し、高い位置選択性や立体選択性を維持したまま高い光学純度で所望の立体構造を収率良く形成するその反応を促進したりして、多官能で複雑な立体配置を有する前記有用化合物へ誘導することができる。
以下、本発明を実施するための形態について詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらの形態に限定されるものではない。
本発明のアミノ基含有アセトン誘導体の好ましい一形態は、前記化学式（１１）のようなアミノヒドロキシアセトン等価体となるものであって、カルバミン酸エステル体である下記化学式（１４）
で表される２,２−ジメチル−５−オキソ−１,３−オキサジナン−３−カルバメート（式（１４）中、Ｒは炭素数１〜８で直鎖状、分岐鎖状、又は環状の脂肪族基含有及び／又は芳香環含有の炭化水素基）が挙げられる。このアミノ基含有アセトン誘導体中のカルバメート基（即ちカルバミン酸エステル基：Ｎ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ）は、Ｒをtert-ブチル基とするＮ−Ｂｏｃ、又はＲをメチル基とするＮ−ＣＯ−ＯＭｅであることが好ましい。そのカルバメート基をＮ−Ｂｏｃとするアミノ基含有アセトン誘導体は、例えば下記化学反応式〔II〕のようにして合成されるものである。
先ず、アクリル酸メチル（２０）とパラホルムアルデヒドとのMorita-Baylis-Hillman反応により、付加体（２１）を得る。次いで、付加体（２１）の水酸基を三臭化リンでブロモ化してブロモ体（２２）とし、引き続いてエステル部位を水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）で還元して、臭化アリルアルコール体（２３）とする。その臭化アリルアルコール体（２３）をアミノ化、引き続くＢｏｃ化によりアリルアミン体（２４）へと誘導する。アリルアミン体（２４）を、ジメトキシプロパンで環化して環化体（２５）とし、それのオレフィン部位をオゾン分解又は過ヨウ素酸塩−四酸化オスニウムによる酸化的解裂などで、酸化的切断して、所望の２,２−ジメチル−５−オキソ−１,３−オキサジナン−３−カルバミン酸tert-ブチル（２６）が、得られる。Ｎ-Ｂｏｃ基に代えて別なカルバメート基、例えばＮ-ＣＯＯＣＨ３、Ｎ-ＣＯＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５（Ｎ−Ｃｂｚ）にしてもよい。
また、前記化学式（１２）のアミノヒドロキシアセトン等価体の一例である非環状体（２７）及び（２９）は、アリルアミン体（２４）をオゾン分解などで酸化的切断し、又はアリルアミン体（２４）をtert-ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）化してからオゾン分解などで酸化的切断して、得られる。ＴＢＳ基に代えて、トリメチルシリル基のような別なシリルエーテル基や、メチルエーテル基のようなアルキルエーテル基、ベンジルエーテル基のようなアラルキルエーテル基、メトキシメチルエーテル基のようなアルキルオキシアルキルエーテル基にしてもよい。
また、前記化学式（１３）のジアミノアセトン等価体の一例である非環状体（３３）は、下記化学反応式〔III〕に示すように、１，３−ジクロロ−２−プロパノン（３０）をアジド化した後、接触還元、引き続くＢｏｃ化により、得られる。Ｂｏｃ基に代えて別なカルバメート基にしてもよい。
前記化学式（１０）のＡ-(ＣＨ)２-ＣＯ-(ＣＨ)２-Ｂで表されるアミノ基含有アセトン誘導体として、前記化学式（１１）〜（１３）で表されるものの具体例を示したが、化学式（１０）のＡ-(ＣＨ)２-ＣＯ-(ＣＨ)２-Ｂで表されるものであれば、前記具体例以外のものでもよく、特に限定されない。
例えばＡは、アミノ保護基であってより具体的には、炭素数１〜８の直鎖状、分岐鎖状若しくは環状のアルキル、アリル、置換されていてもよいベンジルのようなアラルキル、置換されていてもよい芳香環や複素環のようなアリール、トリメチルシリルやtert-ブチルジメチルシリルのようなシリル、パラトルエンスルホニルやメタンスルホニルのような芳香族スルホニルや脂肪族スルホニルで例示される置換基でモノ置換されたモノ置換アミノ基、又は同一若しくは異なるそれらの置換基でジ置換されたジ置換アミノ基であってもよく、前記のようなＲがメチルやtert-ブチルのような炭素数１〜８で直鎖状、分岐鎖状、又は環状で、脂肪族基含有及び／又は芳香環含有の炭化水素基：Ｒを有するカルバメート基：Ｎ−ＣＯ−Ｏ−Ｒであってもよく、安息香酸アミドやピバル酸アミドのような炭素数１〜８で直鎖状、分岐鎖状、又は環状で、脂肪族基含有及び／又は芳香環含有のカルボン酸アミドやスルホン酸アミドのようなアミド基であってもよく、スクシンイミドやグルタルイミドやフタルイミドのような脂肪族基含有及び／又は芳香環含有のカルボン酸イミドのようなイミド基が、挙げられる。
Ｂは、ヒドロキシル又はその保護基であって、より具体的には、ヒドロキシル基であってもよく、炭素数１〜８の直鎖状、分岐鎖状若しくは環状のアルキルエーテル、アリルエーテル、置換されていてもよいベンジルのようなアラルキルエーテル、置換されていてもよい炭化水素芳香環や複素芳香環のアリールエーテル、トリメチルシリルやtert-ブチルジメチルシリルのようなシリルエーテルで例示されるエーテル基であってもよく、安息香酸エステルやピバル酸エステルのような炭素数１〜８で直鎖状、分岐鎖状、又は環状で、脂肪族基含有及び／又は芳香環含有のカルボキシレートのようなエステル基であってもよく、Ａで例示されたものと同一又は異なる種類のアミノ保護基であってもよく、アジド基のようなアミノ保護基であってもよい。また、Ｂは、Ａと共に環を形成するメチレン基、ジメチルメチレンのようなジアルキルメチレン基、カルボニル基から選ばれるもので、１,３−オキサジナン環を形成する環形成基であってもよい。なおこれらの保護基は、例えば、炭素数１〜８の直鎖状、分岐鎖状若しくは環状のアルキル基、それのアルキルオキシ基、ハロゲンのような不活性官能基で、置換されていてもよいものである。
このようなアミノ基含有アセトン誘導体と塩基とを作用させることにより、アセトン骨格のカルボニル基α位又はα’位にカルバニオンを生じさせてそこで求電子試薬へ反応する求核試薬を、調製することができる。この求核試薬を、求電子試薬と作用させると、両試薬間に、炭素−炭素結合を形成する。
塩基は、例えば有機アミンのような弱塩基やそれの金属アミドのような強塩基、より具体的にはジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）が挙げられる。
求電子試薬は、直鎖状、分岐鎖状、及び／又は環状で飽和若しくは不飽和の脂肪族基含有及び／又は芳香環含有アルデヒド類、例えば炭素数２０以下のもので活性水素を有しないベンズアルデヒド類やグリセルアルデヒド誘導体のような飽和アルデヒド類であると、アルドール反応を起こし、また共役不飽和アルデヒドであるとアルドール反応又はマイケル反応を起こして、新たな炭素−炭素結合を形成する。これらの求電子試薬は、エーテル基やハロゲン基や保護されたカルボニル基のような不活性官能基で置換されていてもよい。
例えば、下記化学反応式〔IV〕のように、前記化学式（２６）のようなＮ−Ｂｏｃを有するアミノ基含有アセトン誘導体と塩基とを、金属塩例えばハロゲン化アルカリ金属塩存在下で反応させてカルバニオンを形成させてから、ベンズアルデヒド（３４）のような求電子試薬を反応させる。すると、アミノ基含有アセトン誘導体は、塩基によるそのアセトン骨格のカルボニル基のα位とα’位とでのカルバニオンの生成速度や安定性に起因して、専らＯ基側のα位で求電子試薬へアルドール反応を起こす。即ち、アミノ基含有アセトン誘導体のカルボニル基のα位のＯ側でのみアルドール反応が引き起こされて得られたアルドール反応生成物（３６ａｎｔｉ体及びｓｙｎ体）はａｎｔｉ体よりもｓｙｎ体が優先して生成しているが、一方、Ｎ側でアルドール反応が引き起された反応生成物は生成していない。副生成物として、三環状アセタール（３５）が、幾分生成する。
それに対して、Ｎ−Ｂｏｃに代えてＮ−ＣＯ−Ｏ−Ｍｅを有するアミノ基含有アセトン誘導体（３７）では、下記化学反応式〔Ｖ〕のように、３９ａｎｔｉ体と３９ｓｙｎ体との立体化学の優先性が、逆転し、ａｎｔｉ体が幾分優先して生成する。この場合にも、副生成物として、三環状アセタール（３８）が、少なからず生成する。
これらの反応によりｄｌ体の生成物として、得られている。
このＮ−ＣＯ−Ｏ−Ｍｅを有するアミノ基含有アセトン誘導体（３７）によるベンズアルデヒド類Ａｒ−ＣＨＯ（４０）とのアルドール反応の反応触媒として、ＤＢＵに代えて、Ｌ−プロリンを用いても、全く反応が進行しないが、下記化学反応式〔VI〕に示すように、Ｌ−プロリンから誘導した不斉なピロリジン−テトラゾール触媒（４１）を用いたとき、ａｎｔｉ体（４２）が、ＤＢＵを用いたときより優先して遥かに多くジアステレオ選択的に、倍近い収率で、しかも驚くべきほど高い光学純度で、得られる。
一方、Ｎ−Ｂｏｃを有するアミノ基含有アセトン誘導体（２６）によるベンズアルデヒド類（Ａｒ'−ＣＨＯ）（４０'）とアミン類であるアニリン類（Ａｒ"−ＮＨ２）（４３）とのマンニッヒ反応の反応触媒として、不斉なピロリジン−テトラゾール触媒（４１）を用いたとき、下記化学反応式〔VII〕に示すように、ｓｙｎ体が、ＤＢＵを用いたときより優先して遥かに多くジアステレオ選択的に、数倍もの収率で、しかも高い光学純度で、得られる。
このジアステレオ選択性の違いを利用して、所望の骨格を有する異性体を、優位に得ることが可能である。
求電子試薬の例としてアルドール反応やマンニッヒ反応を引き起こすベンズアルデヒド類を示したが、その他の例として、ケイ皮アルデヒドのような飽和若しくは不飽和で脂肪族基含有及び／又は炭化水素系芳香環含有若しくは複素系芳香環含有のアルデヒド類であってもよく、
アルドール反応等を引き起こすもので例えば炭素数２０以下であってアセトフェノンやベンジリデンアセトフェノンのような飽和若しくは不飽和で脂肪族基含有及び／又は炭化水素系芳香環含有若しくは複素系芳香環含有のケトン類であってもよく、
クライゼン反応等を引き起こすもので例えば炭素数２０以下であってケイ皮酸メチルのような飽和若しくは不飽和で直鎖状、分岐鎖状若しくは環状の脂肪族基含有及び／又は炭化水素系芳香環含有若しくは複素系芳香環含有のカルボン酸エステル類であってもよく、
置換反応等を引き起こすもので例えば炭素数２０以下であって飽和若しくは不飽和で直鎖状、分岐鎖状若しくは環状の脂肪族基含有及び／又は芳香環含有のハロゲン化物類、パラトルエンスルホン酸エステルやメタンスルホン酸エステルのような飽和若しくは不飽和で直鎖状、分岐鎖状若しくは環状の脂肪族基含有及び／又は芳香環含有のスルホン酸エステル類であってもよく、
マイケル反応等を引き起こすもので炭素数２０以下であって共役不飽和基を有するケイ皮酸エステルのような不飽和カルボン酸類やそのエステル類やそのアミド類、不飽和ニトリル類、不飽和ニトロ化合物類、又は不飽和スルホニル化合物類であってもよい。
アルドール反応等を引き起こすもので例えば炭素数２０以下であってアセトフェノンやベンジリデンアセトフェノンのような飽和若しくは不飽和で脂肪族基含有及び／又は炭化水素系芳香環含有若しくは複素系芳香環含有のケトン類であってもよく、
クライゼン反応等を引き起こすもので例えば炭素数２０以下であってケイ皮酸メチルのような飽和若しくは不飽和で直鎖状、分岐鎖状若しくは環状の脂肪族基含有及び／又は炭化水素系芳香環含有若しくは複素系芳香環含有のカルボン酸エステル類であってもよく、
置換反応等を引き起こすもので例えば炭素数２０以下であって飽和若しくは不飽和で直鎖状、分岐鎖状若しくは環状の脂肪族基含有及び／又は芳香環含有のハロゲン化物類、パラトルエンスルホン酸エステルやメタンスルホン酸エステルのような飽和若しくは不飽和で直鎖状、分岐鎖状若しくは環状の脂肪族基含有及び／又は芳香環含有のスルホン酸エステル類であってもよく、
マイケル反応等を引き起こすもので炭素数２０以下であって共役不飽和基を有するケイ皮酸エステルのような不飽和カルボン酸類やそのエステル類やそのアミド類、不飽和ニトリル類、不飽和ニトロ化合物類、又は不飽和スルホニル化合物類であってもよい。
これらの求電子試薬は、炭素数１〜３０のアルキル基やパーフルオロアルキル基やパーシャルフルオロアルキル基、ニトロ基、シアノ基、エーテル基、ハロゲン基、保護されたカルボニル基やメルカプト基のような不活性官能基で置換されていてもよい。
これらの求電子試薬と共存させてマンニッヒ反応を引き起こすアミン類としてアニリン類の例を示したが、炭素数２０以下であって飽和若しくは不飽和で直鎖状、分岐鎖状若しくは環状の脂肪族基含有及び／又は芳香環含有のアミン類であってよく、さらに前記の不飽和官能基で置換されていてもよい。
これらの求電子試薬と共存させてアルドール反応やマンニッヒ反応などの炭素−炭素形成反応を促進する触媒は、特に限定されないが、とりわけピロリジン−テトラゾール触媒が好ましく、不斉なピロリジン−テトラゾール触媒、中でも、Ｌ−又はＤ−プロリンから誘導した光学活性ピロリジン−２−イル−５−テトラゾールであると一層好ましい。
以下、本発明のアミノ基含有アセトン誘導体を合成し、それを用いて求核試薬を調製してから求電子試薬と反応させて炭素−炭素結合を形成させた実施例について、前記化学反応式〔II〕〜〔VII〕を参照しながら、具体的に説明する。
（合成実施例１）
（２−ヒドロキシメチル−２−プロペン酸メチル（２１）の合成）
パラホルムアルデヒド（６６ｇ、２．２ｍｏｌ）、２Ｎ−塩酸（６ｍｌ）、及び水（２００ｍｌ）を９０℃で１．５時間、加熱し、透明なホルムアルデヒド水溶液を調製した。その水溶液を室温まで放冷した後、１，４−ジオキサン（２００ｍｌ）、アクリル酸メチル（２０）（１８０ｍｌ、２．０ｍｏｌ）、ジアザビシクロオクタン（ＤＡＢＣＯ；５６ｇ、０．５ｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で１０時間、撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去し、残渣をジエチルエーテルで抽出した。抽出液を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去すると、無色油状物のバイリス−ヒルマン付加物である２−ヒドロキシメチル−２−プロペン酸メチル（２１）（９４ｇ、収率４０％）が得られた。
（２−ヒドロキシメチル−２−プロペン酸メチル（２１）の合成）
パラホルムアルデヒド（６６ｇ、２．２ｍｏｌ）、２Ｎ−塩酸（６ｍｌ）、及び水（２００ｍｌ）を９０℃で１．５時間、加熱し、透明なホルムアルデヒド水溶液を調製した。その水溶液を室温まで放冷した後、１，４−ジオキサン（２００ｍｌ）、アクリル酸メチル（２０）（１８０ｍｌ、２．０ｍｏｌ）、ジアザビシクロオクタン（ＤＡＢＣＯ；５６ｇ、０．５ｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で１０時間、撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去し、残渣をジエチルエーテルで抽出した。抽出液を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去すると、無色油状物のバイリス−ヒルマン付加物である２−ヒドロキシメチル−２−プロペン酸メチル（２１）（９４ｇ、収率４０％）が得られた。
（２−ブロモメチル−２−プロペン酸メチル（２２）の合成）
２−ヒドロキシメチル−２−プロペン酸メチル（２１）（３２．１５ｇ、０．２８ｍｏｌ）のジエチルエーテル（３０ｍｌ）溶液に、−１０℃で三臭化リン（２４．４ｇ、０．０９ｍｏｌ）を滴下した。その条件下で、反応混合物を１時間撹拌した。そこへ水を加え、反応混合物をヘキサンで抽出した。抽出液を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン／ジエチルエーテル＝３：１）で精製すると、無色油状物の２−ブロモメチル−２−プロペン酸メチル（２２）（３９．４ｇ、収率８０％）が得られた。
２−ヒドロキシメチル−２−プロペン酸メチル（２１）（３２．１５ｇ、０．２８ｍｏｌ）のジエチルエーテル（３０ｍｌ）溶液に、−１０℃で三臭化リン（２４．４ｇ、０．０９ｍｏｌ）を滴下した。その条件下で、反応混合物を１時間撹拌した。そこへ水を加え、反応混合物をヘキサンで抽出した。抽出液を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン／ジエチルエーテル＝３：１）で精製すると、無色油状物の２−ブロモメチル−２−プロペン酸メチル（２２）（３９．４ｇ、収率８０％）が得られた。
（２−（ブロモメチル）プロパン−２−エン−１−オール（２３）の合成）
２−ブロモメチル−２−プロペン酸メチル（２２）（５．２３ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）の乾燥塩化メチレン（２００ｍｌ）溶液に、−７８℃で０．５時間かけて、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）のヘキサン溶液（６０ｍｌ、１．０３Ｍ）を滴下し、同条件下で更に１時間撹拌した。反応終了後、反応混合物に室温で、飽和ロッシェル塩水溶液を懸濁しなくなるまで添加しながら、撹拌した。有機層を分離して、水層を塩化メチレンで抽出した。抽出液を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／ジエチルエーテル＝２：１）で精製すると、無色油状物の２−（ブロモメチル）プロパン−２−エン−１−オール（２３）（３．５０ｇ、収率７９％）が得られた。
２−ブロモメチル−２−プロペン酸メチル（２２）（５．２３ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）の乾燥塩化メチレン（２００ｍｌ）溶液に、−７８℃で０．５時間かけて、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）のヘキサン溶液（６０ｍｌ、１．０３Ｍ）を滴下し、同条件下で更に１時間撹拌した。反応終了後、反応混合物に室温で、飽和ロッシェル塩水溶液を懸濁しなくなるまで添加しながら、撹拌した。有機層を分離して、水層を塩化メチレンで抽出した。抽出液を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／ジエチルエーテル＝２：１）で精製すると、無色油状物の２−（ブロモメチル）プロパン−２−エン−１−オール（２３）（３．５０ｇ、収率７９％）が得られた。
（２−（ヒドロキシメチル）アリルカルバミン酸tert-ブチル（２４）の合成）
２８％アンモニア水（６０ｍｌ）に、２−（ブロモメチル）プロパン−２−エン−１−オール（２３）（２．８ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）のメタノール（９ｍｌ）溶液を、０℃で滴下し、同条件下で、１時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を減圧留去し、無色の油状物である粗生成物を得た。この粗生成物を精製することなく、次の反応に用いた。この粗生成物とトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）（５．２ｍｌ、３７．３ｍｍｏｌ）との１，４−ジオキサン−水（３／１，４０ｍｌ）混合液に、ジtert-ブチルカーボネート（Ｂｏｃ２Ｏ）（４．５ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去し、残渣をジエチルエーテルで抽出した。抽出液を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝２：１）で精製すると、無色油状物の２−（ヒドロキシメチル）アリルカルバミン酸tert-ブチル（２４）（２．８７ｇ、収率８２％）が得られた。
２８％アンモニア水（６０ｍｌ）に、２−（ブロモメチル）プロパン−２−エン−１−オール（２３）（２．８ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）のメタノール（９ｍｌ）溶液を、０℃で滴下し、同条件下で、１時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を減圧留去し、無色の油状物である粗生成物を得た。この粗生成物を精製することなく、次の反応に用いた。この粗生成物とトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）（５．２ｍｌ、３７．３ｍｍｏｌ）との１，４−ジオキサン−水（３／１，４０ｍｌ）混合液に、ジtert-ブチルカーボネート（Ｂｏｃ２Ｏ）（４．５ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去し、残渣をジエチルエーテルで抽出した。抽出液を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝２：１）で精製すると、無色油状物の２−（ヒドロキシメチル）アリルカルバミン酸tert-ブチル（２４）（２．８７ｇ、収率８２％）が得られた。
（２,２−ジメチル−５−メチレン−１,３−オキサジナン−３−カルバミン酸tert-ブチル（２５）の合成）
２−（ヒドロキシメチル）アリルカルバミン酸tert-ブチル（２４）（２．８７ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）と２，２−ジメトキシプロパン（３．７７ｍｌ、３０．７ｍｍｏｌ）との乾燥ベンゼン（３０ｍｌ）溶液に、パラ-トルエンスルホン酸ピリジニウム（ＰＰＴＳ）（８２６ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５時間還流した。反応終了後、反応混合物を１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液で希釈し、有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝５：１）で精製すると、無色油状物の２,２−ジメチル−５−メチレン−１,３−オキサジナン−３−カルバミン酸tert-ブチル（２５）（２．６８ｇ、収率７７％）が得られた。
２−（ヒドロキシメチル）アリルカルバミン酸tert-ブチル（２４）（２．８７ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）と２，２−ジメトキシプロパン（３．７７ｍｌ、３０．７ｍｍｏｌ）との乾燥ベンゼン（３０ｍｌ）溶液に、パラ-トルエンスルホン酸ピリジニウム（ＰＰＴＳ）（８２６ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５時間還流した。反応終了後、反応混合物を１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液で希釈し、有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝５：１）で精製すると、無色油状物の２,２−ジメチル−５−メチレン−１,３−オキサジナン−３−カルバミン酸tert-ブチル（２５）（２．６８ｇ、収率７７％）が得られた。
（２,２−ジメチル−５−オキソ−１,３−オキサジナン−３−カルバミン酸tert-ブチル（２６）の合成）
２,２−ジメチル−５−メチレン−１,３−オキサジナン−３−カルバミン酸tert-ブチル（２５）（１．９５ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）の乾燥塩化メチレン（２００ｍｌ）溶液に−７８℃で０．５時間、オゾンガスを吹き込んだ。窒素ガスでパージングした後、−７８℃で、ジメチルスルフィド（Ｍｅ２Ｓ）（３．１４ｍｌ、４２．９ｍｍｏｌ）を滴下した。オゾン酸化反応終了後、反応混合物を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒ヘキサン／酢酸エチル＝５：１）で精製すると、無色柱状晶の２,２−ジメチル−５−オキソ−１,３−オキサジナン−３−カルバミン酸tert-ブチル（２６）（１．６５ｇ、収率８４％）が得られた。
２,２−ジメチル−５−メチレン−１,３−オキサジナン−３−カルバミン酸tert-ブチル（２５）（１．９５ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）の乾燥塩化メチレン（２００ｍｌ）溶液に−７８℃で０．５時間、オゾンガスを吹き込んだ。窒素ガスでパージングした後、−７８℃で、ジメチルスルフィド（Ｍｅ２Ｓ）（３．１４ｍｌ、４２．９ｍｍｏｌ）を滴下した。オゾン酸化反応終了後、反応混合物を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒ヘキサン／酢酸エチル＝５：１）で精製すると、無色柱状晶の２,２−ジメチル−５−オキソ−１,３−オキサジナン−３−カルバミン酸tert-ブチル（２６）（１．６５ｇ、収率８４％）が得られた。
なお、オゾン酸化に代えて、ジオキサン−水混合溶媒中、２，６−ルチジンと四酸化ルテニウム触媒との存在下、過ヨウ素酸ナトリウムで、酸化反応を行って酸化的切断しても、２−ジメチル−５−オキソ−１,３−オキサジナン−３−カルバミン酸tert-ブチル（２６）（収率９７％）を得ることができる。
フーリエ変換赤外吸収スペクトル測定法（FTIR）、1H及び13C 核磁気共鳴スペクトル測定法（NMR）によるそれの理化学分析データは以下の通りである。
FTIR (KBr) ν 1753, 1699, 1387, 1367cm-1
1H NMR (CDCl3) δ 1.47(9H, s), 1.69(6H, s), 4.13(4H,s)
13C NMR (CDCl3) δ 24.3(×2), 28.3(×3), 50.3, 67.0, 81.1, 88.5, 153.3, 206.3
この分光学的データは、この構造を支持する。
FTIR (KBr) ν 1753, 1699, 1387, 1367cm-1
1H NMR (CDCl3) δ 1.47(9H, s), 1.69(6H, s), 4.13(4H,s)
13C NMR (CDCl3) δ 24.3(×2), 28.3(×3), 50.3, 67.0, 81.1, 88.5, 153.3, 206.3
この分光学的データは、この構造を支持する。
（合成実施例２）
（３−ヒドロキシ−２−オキソプロピルカルバミン酸tert-ブチル（２７）の合成）
２−（ヒドロキシメチル）アリルカルバミン酸tert-ブチル（２４）（３０３ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の乾燥塩化メチレン（３２ｍｌ）溶液に−７８℃で０．５時間、オゾンガスを吹き込んだ。窒素ガスでパージングした後、ジメチルスルフィド（０．５９ｍｌ、８．１ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下した。反応終了後、反応混合物を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン／エーテル＝１：２）で精製すると、無色油状物の３−ヒドロキシ−２−オキソプロピルカルバミン酸tert-ブチル（２７）（１６１ｍｇ、収率５３％）が得られた。
（３−ヒドロキシ−２−オキソプロピルカルバミン酸tert-ブチル（２７）の合成）
２−（ヒドロキシメチル）アリルカルバミン酸tert-ブチル（２４）（３０３ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の乾燥塩化メチレン（３２ｍｌ）溶液に−７８℃で０．５時間、オゾンガスを吹き込んだ。窒素ガスでパージングした後、ジメチルスルフィド（０．５９ｍｌ、８．１ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下した。反応終了後、反応混合物を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン／エーテル＝１：２）で精製すると、無色油状物の３−ヒドロキシ−２−オキソプロピルカルバミン酸tert-ブチル（２７）（１６１ｍｇ、収率５３％）が得られた。
それの理化学分析データは以下の通りである。
FTIR (KBr) ν 3366, 1693, 1523, 1368, 1167cm-1
1H NMR (CDCl3) δ 1.44(9H, s), 4.07(2H, d, J = 5.1 Hz), 4.35(2H, s), 5.24(1H, brs)
13C NMR (CDCl3) δ 28.2(×3), 47.2, 66.6, 80.4, 155.8, 206.1
この分光学的データは、この構造を支持する。
FTIR (KBr) ν 3366, 1693, 1523, 1368, 1167cm-1
1H NMR (CDCl3) δ 1.44(9H, s), 4.07(2H, d, J = 5.1 Hz), 4.35(2H, s), 5.24(1H, brs)
13C NMR (CDCl3) δ 28.2(×3), 47.2, 66.6, 80.4, 155.8, 206.1
この分光学的データは、この構造を支持する。
（合成実施例３）
（３−(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)−２−オキソプロピルカルバミン酸tert-ブチル（２９）の合成）
２−（ヒドロキシメチル）アリルカルバミン酸tert-ブチル（２４）（３００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．６７ｍｌ、４．８ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン(ＤＭＡＰ)（１９５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）との乾燥塩化メチレン（８ｍｌ）溶液に、０℃でtert-ブチルジメチルクロロシラン（ＴＢＳＣｌ）（２９０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で０．５時間撹拌した。そこへ水を加え、反応混合物を塩化メチレンで抽出した。抽出液を合わせて、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒溶出；ヘキサン／酢酸エチル＝１０：１）で精製すると、無色油状物の中間体（２８）（４２６ｍｇ、収率８８％）が得られた。中間体（２８）（４２６ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の乾燥塩化メチレン（２８ｍｌ）溶液に−７８℃で０．５時間、オゾンガスを吹き込んだ。窒素ガスでパージングした後、−７８℃でジメチルスルフィド（０．５２ｍｌ、７．１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応終了後、混合物を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒溶出；ヘキサン／酢酸エチル＝４：１）で精製すると、無色油状物の３−(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)−２−オキソプロピルカルバミン酸tert-ブチル（２９）（３５１ｍｇ、収率８２％）が得られた。
（３−(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)−２−オキソプロピルカルバミン酸tert-ブチル（２９）の合成）
２−（ヒドロキシメチル）アリルカルバミン酸tert-ブチル（２４）（３００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．６７ｍｌ、４．８ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン(ＤＭＡＰ)（１９５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）との乾燥塩化メチレン（８ｍｌ）溶液に、０℃でtert-ブチルジメチルクロロシラン（ＴＢＳＣｌ）（２９０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で０．５時間撹拌した。そこへ水を加え、反応混合物を塩化メチレンで抽出した。抽出液を合わせて、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒溶出；ヘキサン／酢酸エチル＝１０：１）で精製すると、無色油状物の中間体（２８）（４２６ｍｇ、収率８８％）が得られた。中間体（２８）（４２６ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の乾燥塩化メチレン（２８ｍｌ）溶液に−７８℃で０．５時間、オゾンガスを吹き込んだ。窒素ガスでパージングした後、−７８℃でジメチルスルフィド（０．５２ｍｌ、７．１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応終了後、混合物を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒溶出；ヘキサン／酢酸エチル＝４：１）で精製すると、無色油状物の３−(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)−２−オキソプロピルカルバミン酸tert-ブチル（２９）（３５１ｍｇ、収率８２％）が得られた。
それの理化学分析データは以下の通りである。
FTIR (KBr) ν 3380, 1715, 1506, 1366, 1254, 1170, 1110cm-1
1H NMR (CDCl3) δ 0.10(6H, s), 0.93(9H, s), 1.45(9H, s), 4.25(4H, s), 5.21(1H, br)
13C NMR (CDCl3) δ -5.6(×2), 18.2, 25.7(×3), 28.3(×3), 48.1, 68.3, 79.8, 155.7, 206.9
この分光学的データは、この構造を支持する。
FTIR (KBr) ν 3380, 1715, 1506, 1366, 1254, 1170, 1110cm-1
1H NMR (CDCl3) δ 0.10(6H, s), 0.93(9H, s), 1.45(9H, s), 4.25(4H, s), 5.21(1H, br)
13C NMR (CDCl3) δ -5.6(×2), 18.2, 25.7(×3), 28.3(×3), 48.1, 68.3, 79.8, 155.7, 206.9
この分光学的データは、この構造を支持する。
（合成実施例４）
（１,３−ジアジドプロパン−２−オン（３１）の合成）
１，３−ジクロロ−２−プロパノン（３０）（１．０ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）の乾燥アセトン（７．８ｍｌ）溶液に、アジ化ナトリウム（１．５４ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で５時間、撹拌した。反応混合物を濾過して不溶解性物質を除去する後処理を行った後、溶媒を減圧留去すると、黄色油状物の１,３−ジアジドプロパン−２−オン（３１）（１．０９ｇ、９９％）が得られた。粗生成物を精製することなく次の反応に用いた。
（１,３−ジアジドプロパン−２−オン（３１）の合成）
１，３−ジクロロ−２−プロパノン（３０）（１．０ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）の乾燥アセトン（７．８ｍｌ）溶液に、アジ化ナトリウム（１．５４ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で５時間、撹拌した。反応混合物を濾過して不溶解性物質を除去する後処理を行った後、溶媒を減圧留去すると、黄色油状物の１,３−ジアジドプロパン−２−オン（３１）（１．０９ｇ、９９％）が得られた。粗生成物を精製することなく次の反応に用いた。
（２−オキソプロパン−１,３−ジイルカルバミン酸tert-ブチル（３３）の合成）
１,３−ジアジドプロパン−２−オン（３１）（３００ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２０ｍｌ）溶液に、ジtert-ブチル ジカーボネート（１．０ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）と１０％パラジウム／炭素（１００ｍｇ）とを加えて、混合物を室温で４８時間、水素ガス雰囲気下で撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）で濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液から溶媒を留去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒溶出；ヘキサン／酢酸エチル＝３：１）で精製すると、無色針状晶の２−オキソプロパン−１,３−ジイルカルバミン酸tert-ブチル（３２）（１５９ｍｇ、収率２６％）と無色油状物の３−アジド−２−オキソプロパン−１−イルカルバミン酸tert-ブチル（３３）（１７１ｍｇ、収率３７％）とが得られた。
１,３−ジアジドプロパン−２−オン（３１）（３００ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２０ｍｌ）溶液に、ジtert-ブチル ジカーボネート（１．０ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）と１０％パラジウム／炭素（１００ｍｇ）とを加えて、混合物を室温で４８時間、水素ガス雰囲気下で撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）で濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液から溶媒を留去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒溶出；ヘキサン／酢酸エチル＝３：１）で精製すると、無色針状晶の２−オキソプロパン−１,３−ジイルカルバミン酸tert-ブチル（３２）（１５９ｍｇ、収率２６％）と無色油状物の３−アジド−２−オキソプロパン−１−イルカルバミン酸tert-ブチル（３３）（１７１ｍｇ、収率３７％）とが得られた。
それらの理化学分析データは以下の通りである。
[２−オキソプロパン−１,３−ジイルカルバミン酸tert-ブチル（３２）]
FTIR (KBr) ν 3350, 1754, 1719, 1681, 1537cm-1
1H NMR (CDCl3) δ 1.45(18H, s), 4.06(4H, d, J=4.9Hz), 5.21(1H, brs)
13C NMR (CDCl3) δ 28.3(×6), 48.3(×2), 80.2(×2), 155.7(×2), 202.4
[３−アジド−２−オキソプロパン−１−イルカルバミン酸tert-ブチル（３３）]
FTIR (KBr) ν 3361, 2107, 1703, 1516cm-1
1H NMR (CDCl3) δ 1.47(9H, s), 4.06(4H, s), 5.20(1H, brs)
13C NMR
(CDCl3) δ 28.2(×3), 48.5, 55.7, 80.4, 155.6, 200.7
これらの分光学的データは、この構造を支持する。
[２−オキソプロパン−１,３−ジイルカルバミン酸tert-ブチル（３２）]
FTIR (KBr) ν 3350, 1754, 1719, 1681, 1537cm-1
1H NMR (CDCl3) δ 1.45(18H, s), 4.06(4H, d, J=4.9Hz), 5.21(1H, brs)
13C NMR (CDCl3) δ 28.3(×6), 48.3(×2), 80.2(×2), 155.7(×2), 202.4
[３−アジド−２−オキソプロパン−１−イルカルバミン酸tert-ブチル（３３）]
FTIR (KBr) ν 3361, 2107, 1703, 1516cm-1
1H NMR (CDCl3) δ 1.47(9H, s), 4.06(4H, s), 5.20(1H, brs)
13C NMR
(CDCl3) δ 28.2(×3), 48.5, 55.7, 80.4, 155.6, 200.7
これらの分光学的データは、この構造を支持する。
次に、アミノ基含有アセトン誘導体とベンズアルデヒドとの無触媒下でのアルドール反応について検討した。
（反応実施例１）
２,２−ジメチル−５−オキソ−１,３−オキサジナン−３−カルバミン酸tert-ブチル（２６）（３００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）とベンズアルデヒド（３４）（１２０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）との乾燥テトラヒドロフラン（６．５ｍｌ）溶液に、臭化リチウム（５２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）と１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン（ＤＢＵ）（９１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）とを加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。そこへ水を加え、反応混合物をジエチルエーテルで抽出した。抽出液を合わせて、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル／クロロホルム＝３：１：１）で精製すると、黄色油状物の副生成物である三環状アセタール（３５）（９４ｍｇ、収率１４％）と、黄色油状物のアルドール反応生成物であるジアステレオマー混合物（３６ａｎｔｉ体，３６ｓｙｎ体）（１７０ｍｇ、収率３９％）とが１：２．８の比で、得られた。
２,２−ジメチル−５−オキソ−１,３−オキサジナン−３−カルバミン酸tert-ブチル（２６）（３００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）とベンズアルデヒド（３４）（１２０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）との乾燥テトラヒドロフラン（６．５ｍｌ）溶液に、臭化リチウム（５２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）と１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン（ＤＢＵ）（９１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）とを加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。そこへ水を加え、反応混合物をジエチルエーテルで抽出した。抽出液を合わせて、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル／クロロホルム＝３：１：１）で精製すると、黄色油状物の副生成物である三環状アセタール（３５）（９４ｍｇ、収率１４％）と、黄色油状物のアルドール反応生成物であるジアステレオマー混合物（３６ａｎｔｉ体，３６ｓｙｎ体）（１７０ｍｇ、収率３９％）とが１：２．８の比で、得られた。
三環状アセタール（３５）についてFTIR、1H及び13C NMR、HRMS（高分解能質量分析法)を測定し、アルドール反応生成物のジアステレオマー（３６ａｎｔｉ体，３６ｓｙｎ体）について１Ｈ−ＮＭＲを測定した。
それらの理化学分析データは以下の通りである。
（三環状アセタール（３５））
FTIR (KBr) ν 3447, 1702, 1368, 1252, 1142, 1091, 1061 cm-1.
1H NMR (CDCl3) δ 7.4-7.26 (m, 5H), 5.0 (s, 1H), 4.78 (d, J=9.28Hz, 1H), 3.87 (d, J=9.5Hz, 1H), 3.85 (d, J=13.9Hz, 1H), 3.83 (d, J=13.4Hz, 1H), 3.78 (s, 1H), 3.55 (d, J=13.9Hz, 1H), 3.52 (s, 1H), 3.36 (d, J=13.4Hz, 1H), 1.70 (s, 6H), 1.62 (s, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.44 (s, 9H), 1.26 (s, 3H).
13C NMR (CDCl3) δ 155.3, 153.9, 138.3, 127.9(×2), 127.8, 127.3(×2), 95.5, 89.7, 89.2, 81.1, 80.4, 71.1, 70.9, 68.9, 67.7, 51.5, 48.3, 31.1, 28.4(×3), 28.3 (×3), 25.5, 23.7, 19.1.
HRMS calcd for C29H44N2NaO9 (M + Na) 587.2945, Found 587.2947.
（３６ａｎｔｉ体）
1H-NMR （CDCl3,400MHz） δ 3.65(1H, d, J=3.2Hz, H e ), 3.70(1H, dd, J=1.5, 18.0Hz, H a ), 4.22(1H, dd, J=1.5, 7.3Hz, H c ), 4.49(1H, d, J=18.0Hz, H b ), 4.88(1H, dd, J=3.2, 7.3Hz, H d )
（３６ｓｙｎ体）
1H-NMR （CDCl3,400MHz） δ 2.75(1H, d, J=7.8Hz, H e ), 3.74(1H, dd, J=1.5, 17.1Hz, H a ), 4.34(1H, dd, J=1.5, 2.7Hz, H c ), 4.47(1H, d, J=17.1Hz, H b ), 5.23(1H, dd, J=2.7, 7.8Hz, H d )
なお、３６ａｎｔｉ体及び３６ｓｙｎ体の混合物で測定しており、その他の吸収は、1.44(Boc基), 1.45(Boc基), 1.47, 1.49, 1.58, 1.63(Me基). 7.25-7.40(フェニル基)である。
（三環状アセタール（３５））
FTIR (KBr) ν 3447, 1702, 1368, 1252, 1142, 1091, 1061 cm-1.
1H NMR (CDCl3) δ 7.4-7.26 (m, 5H), 5.0 (s, 1H), 4.78 (d, J=9.28Hz, 1H), 3.87 (d, J=9.5Hz, 1H), 3.85 (d, J=13.9Hz, 1H), 3.83 (d, J=13.4Hz, 1H), 3.78 (s, 1H), 3.55 (d, J=13.9Hz, 1H), 3.52 (s, 1H), 3.36 (d, J=13.4Hz, 1H), 1.70 (s, 6H), 1.62 (s, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.44 (s, 9H), 1.26 (s, 3H).
13C NMR (CDCl3) δ 155.3, 153.9, 138.3, 127.9(×2), 127.8, 127.3(×2), 95.5, 89.7, 89.2, 81.1, 80.4, 71.1, 70.9, 68.9, 67.7, 51.5, 48.3, 31.1, 28.4(×3), 28.3 (×3), 25.5, 23.7, 19.1.
HRMS calcd for C29H44N2NaO9 (M + Na) 587.2945, Found 587.2947.
（３６ａｎｔｉ体）
1H-NMR （CDCl3,400MHz） δ 3.65(1H, d, J=3.2Hz, H e ), 3.70(1H, dd, J=1.5, 18.0Hz, H a ), 4.22(1H, dd, J=1.5, 7.3Hz, H c ), 4.49(1H, d, J=18.0Hz, H b ), 4.88(1H, dd, J=3.2, 7.3Hz, H d )
（３６ｓｙｎ体）
1H-NMR （CDCl3,400MHz） δ 2.75(1H, d, J=7.8Hz, H e ), 3.74(1H, dd, J=1.5, 17.1Hz, H a ), 4.34(1H, dd, J=1.5, 2.7Hz, H c ), 4.47(1H, d, J=17.1Hz, H b ), 5.23(1H, dd, J=2.7, 7.8Hz, H d )
なお、３６ａｎｔｉ体及び３６ｓｙｎ体の混合物で測定しており、その他の吸収は、1.44(Boc基), 1.45(Boc基), 1.47, 1.49, 1.58, 1.63(Me基). 7.25-7.40(フェニル基)である。
これらの同定は、それらのＮＢｏｃがＯに置き換わった既知物質（不図示）との１Ｈ−ＮＭＲによるカップリング定数の比較により行なった。立体構造については、３位プロトンと４位ベンジル位プロトンのカップリング定数に着目し、３６ａｎｔｉ体はＪ３−４＝７．３２Ｈｚであり、３６ｓｙｎ体はＪ３−４＝２．６８Ｈｚであることから、夫々同定された。これらの分光学的データは、これらの構造を支持する。
（合成実施例５）
前記の合成実施例１中で用いたＢｏｃ２Ｏに代えて、クロルギ酸メチルを用いたこと以外は、合成実施例１と同様にして、２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−オキサゾナン−３−カルバミン酸メチル（３７）を得た。
前記の合成実施例１中で用いたＢｏｃ２Ｏに代えて、クロルギ酸メチルを用いたこと以外は、合成実施例１と同様にして、２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−オキサゾナン−３−カルバミン酸メチル（３７）を得た。
それの理化学分析データは以下の通りである。
FTIR (KBr) ν 1753, 1709, 1446, 1374cm-1
1H NMR (CDCl3) δ 1.71(6H, s), 3.70(3H, s), 4.15(2H, s), 4.17(2H, s)
13C NMR (CDCl3) δ 23.9(×2), 50.2, 52.6, 66.9, 88.7, 154.3, 205.6
この分光学的データは、この構造を支持する。
FTIR (KBr) ν 1753, 1709, 1446, 1374cm-1
1H NMR (CDCl3) δ 1.71(6H, s), 3.70(3H, s), 4.15(2H, s), 4.17(2H, s)
13C NMR (CDCl3) δ 23.9(×2), 50.2, 52.6, 66.9, 88.7, 154.3, 205.6
この分光学的データは、この構造を支持する。
次に、別なアミノ基含有アセトン誘導体とベンズアルデヒドとの無触媒下でのアルドール反応について検討した。
（反応実施例２）
２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−オキサゾナン−３−カルバミン酸メチル（３７）（５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）とベンズアルデヒド（３４）（２４．６μｌ、０．２４ｍｍｏｌ）との乾燥テトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液に、臭化リチウム（１０．４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）と１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセン（ＤＢＵ）（１８．３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）とを加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。そこへ水を加え、反応混合物をジエチルエーテルで抽出した。抽出液を合わせて、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝３：１）で精製すると、黄色油状物の副生成物である三環状アセタール（３８）（４１ｍｇ、収率３５％）と、黄色油状物のアルドール反応生成物であるジアステレオマー混合物（３９ａｎｔｉ体，３９ｓｙｎ体）（７ｍｇ、収率１０％）とが３．５：１の比で、得られた。
２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−オキサゾナン−３−カルバミン酸メチル（３７）（５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）とベンズアルデヒド（３４）（２４．６μｌ、０．２４ｍｍｏｌ）との乾燥テトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液に、臭化リチウム（１０．４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）と１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセン（ＤＢＵ）（１８．３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）とを加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。そこへ水を加え、反応混合物をジエチルエーテルで抽出した。抽出液を合わせて、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝３：１）で精製すると、黄色油状物の副生成物である三環状アセタール（３８）（４１ｍｇ、収率３５％）と、黄色油状物のアルドール反応生成物であるジアステレオマー混合物（３９ａｎｔｉ体，３９ｓｙｎ体）（７ｍｇ、収率１０％）とが３．５：１の比で、得られた。
三環状アセタール（３８）について1H及び13C NMR、HRMSを測定し、アルドール反応生成物のジアステレオマー（３６ａｎｔｉ体，３６ｓｙｎ体）について1H NMRを測定した。
それらの理化学分析データは以下の通りである。
（三環状アセタール（３８））
1H NMR (CDCl3): δ 7.39-7.27(m, 5H), 5.1(s, 1H), 4.79(d, J=9.52Hz, 1H), 3.91(d, J=9.5Hz, 1H), 3.87(d, J=13.4Hz, 1H), 3.85(d, J=13.9Hz, 1H), 3.80(s, 1H), 3.69(s, 1H), 3.67(s, 3H), 3.65(s, 3H), 3.61(d, J=13.9Hz, 1H), 3.44(d, J=13.4Hz, 1H), 1.73(s, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.28 (s, 3H).
13C NMR (CDCl3): δ 156.2, 155.1, 138.1, 128.0(×3), 127.3(×2), 95.2, 89.8, 89.4, 71.1, 70.9, 69.0, 67.6, 52.6, 52.5, 51.3, 48.3, 31.6, 25.6, 19.1, 15.3.
HR-MS: calcd for C23H32N2NaO9 (M + Na) 503.2006, Found 503.2004.
（３９ａｎｔｉ体）
1H NMR (CDCl3) δ 3.68(3H, s), 3.75(1H, d, J=17.6Hz), 4.24(1H, d, J=7.3Hz), 4.51(1H, d, J=17.6Hz), 4.89(1H, dd, J=2.2, 7.3Hz)
（３９ｓｙｎ体）
1H NMR (CDCl3) δ 3.68(3H, s), 3.81(1H, d, J=16.8Hz), 4.36(1H, d, J=2.6Hz), 4.50(1H, d, J=16.6Hz), 5.24 (1H, dd, J=2.6, 7.1Hz)
なお、３９ａｎｔｉ体及び３９ｓｙｎ体の混合物で測定しており、その他の吸収は、1.51(6H, s), 1.61(3H, s), 1.65(3H, s), 7.20-7.42(5H, m)である。
（三環状アセタール（３８））
1H NMR (CDCl3): δ 7.39-7.27(m, 5H), 5.1(s, 1H), 4.79(d, J=9.52Hz, 1H), 3.91(d, J=9.5Hz, 1H), 3.87(d, J=13.4Hz, 1H), 3.85(d, J=13.9Hz, 1H), 3.80(s, 1H), 3.69(s, 1H), 3.67(s, 3H), 3.65(s, 3H), 3.61(d, J=13.9Hz, 1H), 3.44(d, J=13.4Hz, 1H), 1.73(s, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.28 (s, 3H).
13C NMR (CDCl3): δ 156.2, 155.1, 138.1, 128.0(×3), 127.3(×2), 95.2, 89.8, 89.4, 71.1, 70.9, 69.0, 67.6, 52.6, 52.5, 51.3, 48.3, 31.6, 25.6, 19.1, 15.3.
HR-MS: calcd for C23H32N2NaO9 (M + Na) 503.2006, Found 503.2004.
（３９ａｎｔｉ体）
1H NMR (CDCl3) δ 3.68(3H, s), 3.75(1H, d, J=17.6Hz), 4.24(1H, d, J=7.3Hz), 4.51(1H, d, J=17.6Hz), 4.89(1H, dd, J=2.2, 7.3Hz)
（３９ｓｙｎ体）
1H NMR (CDCl3) δ 3.68(3H, s), 3.81(1H, d, J=16.8Hz), 4.36(1H, d, J=2.6Hz), 4.50(1H, d, J=16.6Hz), 5.24 (1H, dd, J=2.6, 7.1Hz)
なお、３９ａｎｔｉ体及び３９ｓｙｎ体の混合物で測定しており、その他の吸収は、1.51(6H, s), 1.61(3H, s), 1.65(3H, s), 7.20-7.42(5H, m)である。
これらの同定は、前記の反応実施例１と同様にして行った。これらの分光学的データは、これらの構造を支持する。
次に、アミノ基含有アセトン誘導体とベンズアルデヒドとの不斉な触媒下でのアルドール反応を行った。その触媒として、Ｌ−プロリンから誘導した不斉なピロリジン−テトラゾール触媒を、エイチ トリイ(H． Torii)ら，アンゲバンテ ケミー インターナショナル エディション(Angew. Chem. Int. Ed.)，2004年，第43巻，p.1983-1986に準じて合成して用いた。
（反応実施例３）
（(Ｓ)-メチル ６-((Ｓ)-エタノイルオキシ(４-ニトロフェニル)メチル)-２，２-ジメチル-５-オキソ-１，３-オキサジナン-３-カルボキシレート（４５ａｎｔｉ）の合成）
Ｎ−ＣＯ−Ｏ−Ｍｅを有するアミノ基含有アセトン誘導体（３７）（９４ｍｇ、０．５ｍｍоｌ）を含むイソプロパノール（ｉ−ＰｒＯＨ）溶液にｐ−ニトロベンズアルデヒド（２、３８ｍｇ、０．２５ｍｍоｌ）及び触媒として不斉なピロリジン−テトラゾール触媒（４１）（１０．４ｍｇ、０．０７５ｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、室温で７２時間撹拌した。水及び酢酸エチルを加えて希釈した後、有機層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。その抽出液を合わせて、飽和塩化アンモニウム水溶液、及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２：１）で精製すると、淡黄色油状のアルドール付加物（６２ｍｇ、収率７３％、３９ａｎｔｉ：３９ｓｙｎ＝９５：５）が得られた。さらに高速液体クロマトグラフィー分析のために、そのアルドール付加物（３９ａｎｔｉ）をアセチル化した。
（(Ｓ)-メチル ６-((Ｓ)-エタノイルオキシ(４-ニトロフェニル)メチル)-２，２-ジメチル-５-オキソ-１，３-オキサジナン-３-カルボキシレート（４５ａｎｔｉ）の合成）
Ｎ−ＣＯ−Ｏ−Ｍｅを有するアミノ基含有アセトン誘導体（３７）（９４ｍｇ、０．５ｍｍоｌ）を含むイソプロパノール（ｉ−ＰｒＯＨ）溶液にｐ−ニトロベンズアルデヒド（２、３８ｍｇ、０．２５ｍｍоｌ）及び触媒として不斉なピロリジン−テトラゾール触媒（４１）（１０．４ｍｇ、０．０７５ｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、室温で７２時間撹拌した。水及び酢酸エチルを加えて希釈した後、有機層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。その抽出液を合わせて、飽和塩化アンモニウム水溶液、及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２：１）で精製すると、淡黄色油状のアルドール付加物（６２ｍｇ、収率７３％、３９ａｎｔｉ：３９ｓｙｎ＝９５：５）が得られた。さらに高速液体クロマトグラフィー分析のために、そのアルドール付加物（３９ａｎｔｉ）をアセチル化した。
０℃で、そのアルドール付加物（３９ａｎｔｉ）の塩化メチレン０．５ｍｌ溶液に、無水酢酸（Ａｃ２Ｏ）の０．１ｍＬ及びピリジン（Ｐｙ）の０．２ｍＬを加え、その反応混合物を室温で、一晩撹拌した。水及び酢酸エチルを加えてそれを希釈した後、有機層を分離し、その水相を１規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／アセトン／クロロホルム＝７：１：１）で精製すると、所望の対応するアセテート（４５ａｎｔｉ）が、定量的に得られた。それについて、旋光度と、FTIRと、1H及び13CNMRとを、測定した。さらに、そのエナンチオマー過剰率（ｅｅ％値）を、光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィー分析（測定条件 キラルセルＯＤ−Ｈ、ヘキサン／２−プロパノール＝９０：１０、流量０．５ｍＬ／分）で、溶出時間ｔＲ３１．６５分（マイナー生成物）と、ｔＲ４４．９分（メジャー生成物）とが検出された。
その理化学分析データは以下の通りである。
[(Ｓ)-メチル ６-((Ｓ)-エタノイルオキシ(４-ニトロフェニル)メチル)-２，２-ジメチル-５-オキソ-１，３-オキサジナン-３-カルボキシレート（４５ａｎｔｉ）]
淡黄色油状物
シリカゲル薄層クロマトグラフィー：Rf 0.39（ヘキサン／アセトン／クロロホルム＝４：１：１）.
[α]D 18 -37.66(c 0.82, CHCl3)(98% ee).
FTIR (KBr) ν 1752, 1709, 1524, 1373, 1348, 1230cm-1.
1H NMR (CDCl3) δ 1.55(3H, s), 1.76(3H, s), 2.16(3H, s), 3.47(1H, dd, J=17.3, 1.4Hz), 3.67(3H, s), 4.4(1H, d, J=17.3Hz), 4.65(1H, dd, J=3.9, 1.2Hz), 6.25(1H, d, J=3.9Hz), 7.55(2H, d, J=9.0Hz), 8.17(2H, d, J=8.8Hz).
13C NMR(CDCl3) δ 20.8, 23.7, 34.3, 50.4, 52.6, 72.4, 76.2, 89.6, 123.1(×2), 129.1(×2), 142.2, 147.8, 154.1, 169.4, 203.0.
この分光学的データは、この構造を支持する。
[(Ｓ)-メチル ６-((Ｓ)-エタノイルオキシ(４-ニトロフェニル)メチル)-２，２-ジメチル-５-オキソ-１，３-オキサジナン-３-カルボキシレート（４５ａｎｔｉ）]
淡黄色油状物
シリカゲル薄層クロマトグラフィー：Rf 0.39（ヘキサン／アセトン／クロロホルム＝４：１：１）.
[α]D 18 -37.66(c 0.82, CHCl3)(98% ee).
FTIR (KBr) ν 1752, 1709, 1524, 1373, 1348, 1230cm-1.
1H NMR (CDCl3) δ 1.55(3H, s), 1.76(3H, s), 2.16(3H, s), 3.47(1H, dd, J=17.3, 1.4Hz), 3.67(3H, s), 4.4(1H, d, J=17.3Hz), 4.65(1H, dd, J=3.9, 1.2Hz), 6.25(1H, d, J=3.9Hz), 7.55(2H, d, J=9.0Hz), 8.17(2H, d, J=8.8Hz).
13C NMR(CDCl3) δ 20.8, 23.7, 34.3, 50.4, 52.6, 72.4, 76.2, 89.6, 123.1(×2), 129.1(×2), 142.2, 147.8, 154.1, 169.4, 203.0.
この分光学的データは、この構造を支持する。
（反応実施例４〜８）
溶媒、反応時間を、表１に記載の条件にしたこと以外は、反応実施例３と同様にして、反応を行った。その結果をまとめて表１に示す。なお、ＤＭＦはＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド、ＮＭＰはＮ-メチルピロリジン、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドである。
溶媒、反応時間を、表１に記載の条件にしたこと以外は、反応実施例３と同様にして、反応を行った。その結果をまとめて表１に示す。なお、ＤＭＦはＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド、ＮＭＰはＮ-メチルピロリジン、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドである。
（反応比較例１）
触媒としてＬ−プロリンを用いたこと以外は反応実施例８と同様にして、反応を行った。その結果を表１に示す。
触媒としてＬ−プロリンを用いたこと以外は反応実施例８と同様にして、反応を行った。その結果を表１に示す。
表１から明らかな通り、反応実施例３〜８のように、溶媒が反応速度やジアステレオマーの立体選択性に影響していることが分かったが、何れの場合も、不斉なピロリジン−テトラゾール触媒を用いたことにより、高い合成収率と、高いａｎｔｉ／ｓｙｎ比即ち立体選択性と、高い光学純度とを示していた。反応実施例４のように少量の水を含むと収率が低下することから、水を含まない反応条件で行うことが好ましい。一方、反応比較例１のようにＬ−プロリン存在下では反応が全く進行しなかった。
次に、アミノ基含有アセトン誘導体と各種ベンズアルデヒドとの不斉な触媒下でのアルドール反応を、表２に示す条件で、行った。
（反応実施例９〜１３）
反応実施例３のベンズアルデヒドに代えて、各種ｐ-置換ベンズアルデヒドを用いたこと以外は、反応実施例３と同様にして、そのアルドール付加物（４６ａｎｔｉ及び４６ｓｙｎ）を得た。反応実施例３と同様にして精製し、理化学分析を行った。その結果を、表２に纏めて示す。
反応実施例３のベンズアルデヒドに代えて、各種ｐ-置換ベンズアルデヒドを用いたこと以外は、反応実施例３と同様にして、そのアルドール付加物（４６ａｎｔｉ及び４６ｓｙｎ）を得た。反応実施例３と同様にして精製し、理化学分析を行った。その結果を、表２に纏めて示す。
表２から明らかな通り、ベンズアルデヒドの置換基に依らず、何れの場合も、高い合成収率と、高いａｎｔｉ／ｓｙｎ比即ち立体選択性と、高い光学純度とを示していた。
次に、アミノ基含有アセトン誘導体とベンズアルデヒド類とアニリン類との不斉な触媒下でのマンニッヒ反応を行った。
（反応実施例１４）
ｐ-ニトロベンズアルデヒド（２、４４ｍｇ、０．２９ｍｍоｌ）とｐ−アニシジン（４、３６ｍｇ、０．２９ｍｍоｌ）とのＤＭＦ溶液を、室温で４５分間撹拌した。次いで、Ｌ−プロリンから誘導した光学活性ピロリジン−２−イル−５−テトラゾール触媒（４１）（１２．２ｍｇ）と、Ｎ−Ｂｏｃを有するアミノ基含有アセトン誘導体（２６）（１００ｍｇ、０．４３６ｍｍоｌ）を加え、その反応混合物を室温で９６時間撹拌した。シリカゲル薄層クロマトグラフィーにより反応完了を確認後、そこへ飽和塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルを強く撹拌しながら加えた。有機相を分離した後、その有機相を水で洗浄した。その有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル／クロロホルム＝２：１：１）で精製すると、オレンジ色アモルファス状固形物として所望のマンニッヒ付加物（４７ａｎｔｉ及び４７ｓｙｎ）が得られた。
ｐ-ニトロベンズアルデヒド（２、４４ｍｇ、０．２９ｍｍоｌ）とｐ−アニシジン（４、３６ｍｇ、０．２９ｍｍоｌ）とのＤＭＦ溶液を、室温で４５分間撹拌した。次いで、Ｌ−プロリンから誘導した光学活性ピロリジン−２−イル−５−テトラゾール触媒（４１）（１２．２ｍｇ）と、Ｎ−Ｂｏｃを有するアミノ基含有アセトン誘導体（２６）（１００ｍｇ、０．４３６ｍｍоｌ）を加え、その反応混合物を室温で９６時間撹拌した。シリカゲル薄層クロマトグラフィーにより反応完了を確認後、そこへ飽和塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルを強く撹拌しながら加えた。有機相を分離した後、その有機相を水で洗浄した。その有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル／クロロホルム＝２：１：１）で精製すると、オレンジ色アモルファス状固形物として所望のマンニッヒ付加物（４７ａｎｔｉ及び４７ｓｙｎ）が得られた。
その理化学分析データは以下の通りである。
FTIR (KBr) ν 1749, 1698, 1605, 1515, 1369, 1347, 1243, 1153 cm-1.
[マイナーなマンニッヒ付加物（４７ａｎｔｉ）]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.43(9H, s), 1.61(3H, s), 1.74(3H, s), 3.19(1H, dd, J=16.8, 1.2Hz), 3.69(3H, s), 4.31(1H, d, J=16.8 Hz), 4.65(1H, br d, J=3.9Hz), 5.00(1H, d, J=3.9Hz), 6.57(2H, m), 6.70(2H, m), 7.52(2H, d, J=8.8Hz), 8.11 (2H, m).
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 24.3, 24.8, 28.2(×3), 50.4, 55.5, 57.7, 77.5, 81.4, 89.3, 114.8(×2), 116.0(×2), 123.1(×2), 129.6(×2), 139.1, 145.5, 147.4, 152.9, 153.1, 205.4.
[メジャーなマンニッヒ付加物（４７ｓｙｎ）]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.45(9H, s), 1.54(3H, s), 1.67(3H, s), 3.67(3H, s), 3.71(1H, dd, J=16.8, 1.2Hz), 4.39(1H, s), 4.48(1H, d, J=16.8 Hz), 5.11 (1H, d, J=2.2Hz), 6.53 (2H, m), 6.68 (2H, m), 7.52 (2H, d, J=8.8Hz), 8.16 (2H, m).
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 24.3, 24.8, 28.2(×3), 50.7, 55.5, 57.4, 78.3, 81.4, 89.3, 114.8(×2), 115.6(×2), 123.6(×2), 128.1(×2), 139.2, 147.3, 147.4, 152.8(6), 152.9(3), 204.9.
この分光学的データは、この構造を支持する。
FTIR (KBr) ν 1749, 1698, 1605, 1515, 1369, 1347, 1243, 1153 cm-1.
[マイナーなマンニッヒ付加物（４７ａｎｔｉ）]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.43(9H, s), 1.61(3H, s), 1.74(3H, s), 3.19(1H, dd, J=16.8, 1.2Hz), 3.69(3H, s), 4.31(1H, d, J=16.8 Hz), 4.65(1H, br d, J=3.9Hz), 5.00(1H, d, J=3.9Hz), 6.57(2H, m), 6.70(2H, m), 7.52(2H, d, J=8.8Hz), 8.11 (2H, m).
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 24.3, 24.8, 28.2(×3), 50.4, 55.5, 57.7, 77.5, 81.4, 89.3, 114.8(×2), 116.0(×2), 123.1(×2), 129.6(×2), 139.1, 145.5, 147.4, 152.9, 153.1, 205.4.
[メジャーなマンニッヒ付加物（４７ｓｙｎ）]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.45(9H, s), 1.54(3H, s), 1.67(3H, s), 3.67(3H, s), 3.71(1H, dd, J=16.8, 1.2Hz), 4.39(1H, s), 4.48(1H, d, J=16.8 Hz), 5.11 (1H, d, J=2.2Hz), 6.53 (2H, m), 6.68 (2H, m), 7.52 (2H, d, J=8.8Hz), 8.16 (2H, m).
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 24.3, 24.8, 28.2(×3), 50.7, 55.5, 57.4, 78.3, 81.4, 89.3, 114.8(×2), 115.6(×2), 123.6(×2), 128.1(×2), 139.2, 147.3, 147.4, 152.8(6), 152.9(3), 204.9.
この分光学的データは、この構造を支持する。
その結果を纏めて表３に示す。
表３から明らかな通り、得られた主生成物は、ｓｙｎ体であった。ジアステレオマーである４７ａｎｔｉ体と４７ｓｙｎ体との比は1H NMR測定結果から１５：８５であり、光学純度はキラルHPLC測定結果から４７ｓｙｎ体で８８ｅｅ％であった。
以上の通り、本発明のアミノ基含有アセトン誘導体を用いると、反応基質に依らず、位置選択的にかつ立体選択的に、アミノ基とヒドロキシ基とカルボニル基とを一挙に導入する炭素−炭素結合形成を行うことができ、特に不斉なピロリジン−テトラゾール触媒を共存させると、収率と位置選択性・立体選択性が一層向上した炭素−炭素結合形成がされた生成物を、高い光学純度で得ることができる。
本発明のアミノ基含有ケトン誘導体及びそれを用いた炭素-炭素結合形成方法は、β−ヒドロキシ−α−アミノ酸類などの複雑な立体化学を有する化成品・医薬品や非特許文献４のような各種生理活性天然物やそれらの中間体となる求電子試薬と立体選択的・位置選択的に反応して、それら所望の中間体や最終目的物を立体選択的・位置選択的・不斉に、収率良く製造するのに有用である。
Claims (8)
- 下記化学式（１１）、（１３）
で表されることを特徴とするアミノ基含有アセトン誘導体。 - 前記アミノ基含有アセトン誘導体が、前記化学式（１１）で表わされるものであって、前記化学式（１１）中、Ｐ １ −ＮがＮ−ＣＯ−Ｏ−ｔ-Ｃ ４ Ｈ ９ 又はＮ−ＣＯ−Ｏ−ｔ-ＣＨ ３ であることを特徴とする請求項１に記載のアミノ基含有アセトン誘導体。
- 請求項１に記載のアミノ基含有アセトン誘導体と塩基とからなる求核試薬であって、
前記アミノ基含有アセトン誘導体に前記塩基を作用させてそのアセトン骨格のカルボニル基α位又はα’位にカルバニオンを生じさせた求核試薬とした後、そこへ反応する求電子試薬と作用させて、両試薬間に炭素−炭素結合を形成させるものであることを特徴とする求核試薬。 - 請求項１に記載のアミノ基含有アセトン誘導体に塩基を作用させてそのアセトン骨格のカルボニル基α位又はα’位にカルバニオンを生じさせた求核試薬とした後、そこへ反応する求電子試薬と作用させて、両試薬間に炭素−炭素結合を形成させることを特徴とする炭素−炭素結合形成方法。
- 前記求電子試薬が、アルドール反応、求核置換反応、マイケル反応、又はクライゼン反応によって前記炭素−炭素結合を形成するもので、飽和若しくは不飽和アルデヒド類、飽和若しくは不飽和ケトン類、飽和若しくは不飽和エステル類、飽和若しくは不飽和ハロゲン化物類、不飽和アミド類、不飽和ニトリル類、不飽和ニトロ化合物類、又は不飽和スルホニル化合物類であることを特徴とする請求項４に記載の炭素−炭素結合形成方法。
- 前記求電子試薬が、マンニッヒ反応によって前記炭素−炭素結合を形成するもので飽和若しくは不飽和アルデヒド類、又は飽和若しくは不飽和ケトン類であって、アミン類と共に、前記作用させて、アミノ化炭素−炭素結合を前記形成することを特徴とする請求項５に記載の炭素−炭素結合形成方法。
- ピロリジン−テトラゾール触媒を、共存させて、前記炭素−炭素結合を形成させることを特徴とする請求項４〜６の何れかに記載の炭素−炭素結合形成方法。
- 不斉な前記ピロリジン−テトラゾール触媒により、不斉に前記炭素−炭素結合を形成させることを特徴とする請求項７に記載の炭素−炭素結合形成方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2010032898A JP5574480B2 (ja) | 2009-03-12 | 2010-02-17 | アミノ基含有アセトン誘導体、及びそれを用いた炭素−炭素結合形成方法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2009059830 | 2009-03-12 | ||
| JP2009059830 | 2009-03-12 | ||
| JP2010032898A JP5574480B2 (ja) | 2009-03-12 | 2010-02-17 | アミノ基含有アセトン誘導体、及びそれを用いた炭素−炭素結合形成方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2010235587A JP2010235587A (ja) | 2010-10-21 |
| JP5574480B2 true JP5574480B2 (ja) | 2014-08-20 |
Family
ID=43090267
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2010032898A Expired - Fee Related JP5574480B2 (ja) | 2009-03-12 | 2010-02-17 | アミノ基含有アセトン誘導体、及びそれを用いた炭素−炭素結合形成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP5574480B2 (ja) |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10035617A1 (de) * | 2000-07-21 | 2002-01-31 | Basf Ag | Sekundäre C¶1¶¶0¶-C¶1¶¶8¶-Tensidalkohole |
| US7098366B2 (en) * | 2001-12-06 | 2006-08-29 | Basf Aktiengesellschaft | Supported metal oxides as catalysts for aldol condensations |
| US7125904B2 (en) * | 2002-10-11 | 2006-10-24 | Portela & C.A., S.A. | Peripherally-selective inhibitors of dopamine-β-hydroxylase and method of their preparation |
| JP4943185B2 (ja) * | 2007-03-03 | 2012-05-30 | 独立行政法人科学技術振興機構 | 光学活性スルホニルイミン化合物の製造方法 |
-
2010
- 2010-02-17 JP JP2010032898A patent/JP5574480B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2010235587A (ja) | 2010-10-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Kumar et al. | Efficient total synthesis of sapinofuranone B | |
| Avenoza et al. | Enantioselective synthesis of (S)-and (R)-α-methylserines: application to the synthesis of (S)-and (R)-N-Boc-N, O-isopropylidene-α-methylserinals | |
| JP4649645B2 (ja) | 光学活性アルコール化合物の製法 | |
| JP5574480B2 (ja) | アミノ基含有アセトン誘導体、及びそれを用いた炭素−炭素結合形成方法 | |
| Nihei et al. | Highly Stereoselective Synthesis of Fluoroalkene Dipeptides via the Novel Chromium (II)-Mediated Carbon–Fluorine Bond Cleavage/New Carbon–Carbon Bond Formation | |
| Nemoto et al. | Formal enantioselective synthesis of (−)-allosamizoline using chiral diamine-catalyzed asymmetric aziridination of cyclic enones | |
| JP2007523098A (ja) | 光学的に活性なα−ハロ−カルボニル化合物の触媒的不斉合成 | |
| JP5587350B2 (ja) | ラメルテオンの調製方法 | |
| JP4859461B2 (ja) | 光学活性ハロヒドリン誘導体およびそれを用いた光学活性エポキシアルコール誘導体の製造法 | |
| CZ20697A3 (en) | Process of stereoselective preparation of heterobicyclic alcohol enantiomer | |
| JP5870114B2 (ja) | 鏡像異性的に純粋なビナフトール誘導体およびその製造方法（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃａｌｌｙ ｐｕｒｅ ｂｉｎａｐｈｔｏｌ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｐｒｅｐａｒｉｎｇ ｔｈｅ ｓａｅ） | |
| JP4598917B2 (ja) | ラクトンの製造方法 | |
| JP4639327B2 (ja) | 光学活性アミノピリジル基含有ピロリジン誘導体及びそれを用いた不斉合成方法 | |
| JP6205530B2 (ja) | パクリタキセル及びドセタキセルの側鎖前駆体の製造方法 | |
| JP4624923B2 (ja) | 水酸基保護試薬およびそれを用いた水酸基の保護方法 | |
| KR101691792B1 (ko) | 광학적으로 순수한 바이나프톨 유도체의 제조 방법 | |
| JP2022529064A (ja) | チオ―ルまたはジスルフィド含有メイタンシノイドエステルおよびその中間体の調製のためのジアステロ選択的方法 | |
| JP4178251B2 (ja) | チアゾリン製造用触媒、チアゾリン化合物の製法、オキサゾリン製造用触媒及びオキサゾリン化合物の製法 | |
| JP2009046469A (ja) | 光学活性アリル化合物類の製造方法 | |
| JP5053895B2 (ja) | 窒素含有複素環化合物の製造方法 | |
| HU206695B (en) | Process for producing epoxy-carbamae derivatives | |
| US20070149794A1 (en) | Process for preparing optically active 3-azidocarboxylic acid derivatives and 3-aminocarboxylic acid derivatives | |
| Alonso et al. | Base Free Catalyzed Enantioselective Michael Reaction of bis (phenylsulfonyl) methane to α, β-Unsaturated Aldehydes under Iminium Activation | |
| JPH08268974A (ja) | ３−フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒド、３−フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒドアセタ−ル類及びそれらの製造方法 | |
| Kwak et al. | Organocatalytic Asymmetric Intramolecular Allylic Substitutions of Morita-Baylis-Hillman Acetates: Synthesis of Chiral 2-(α-Methylene)-Pyrrolidines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20130124 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140318 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140515 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20140617 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20140627 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5574480 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |