JP2007523098A - 光学的に活性なα−ハロ−カルボニル化合物の触媒的不斉合成 - Google Patents

Abstract

式（１ａ）又は（１ｂ）の光学的に活性な化合物の触媒的不斉合成方法であって、
（式中、Ｒは有機基であり；Ｘはハロゲンであり、Ｒ_１及びＲ_２は同一であっても又は異なっていてもよく、Ｈ又は有機基を表わすか、Ｒ_１及びＲ_２は一緒に架橋し環構造の一部を形成しており；Ｒ及びＲ_２は一緒に架橋し環構造の一部を形成していてもよく；ただし、Ｒ及びＲ_１は異なっており、またＲ_２がＨでないとき、炭素−炭素結合を通して結合している。）
式（２）の化合物を、触媒量のキラル窒素含有有機化合物の存在下にハロゲン化剤と反応させる工程を含む方法。
【化１】

【化２】

Description

本発明は、式（１）の光学的に活性なα−ハロ−カルボニル化合物の触媒的不斉合成方法に関する。

式中、Ｒは有機基であり；Ｘはハロゲンであり、Ｒ_１及びＲ_２は同一であるか又は異なっていてもよく、Ｈ又は有機基を表すか、Ｒ_１及びＲ_２が一緒に架橋し環構造の一部を形成していてもよく；Ｒ及びＲ_２は一緒に架橋し環構造の一部を形成していてもよく；ただし、Ｒ及びＲ_１は異なる。またＲ_２がＨでないとき、炭素−炭素結合を通して結合している。

不斉触媒の重要な目的は、簡単で容易に利用できる出発物質及び触媒を用いて、光学的に活性な基礎単位を提供する新規反応を開発することである。光学的に活性なハロゲン含有化合物は、その合成中間体としての高い有用性のために特に魅力的である。過去数年間にわたる徹底的な研究にもかかわらず、エナンチオ選択的ハロゲン化反応の具体例は十分でなく、しばしば高価な試薬を必要とする１，３−ジカルボニル化合物又は多段階手段に限定される。

一般式（１）の化合物は、例えば、抗生物質、農薬、化学薬品の原材料等の医薬品の合成のための有用な中間体である。

第１の実施態様において、本発明は、式（１ａ）又は（１ｂ）の光学的に活性な化合物の一段階触媒的不斉合成方法であって、

式中、Ｒは有機基であり；Ｘはハロゲンであり；Ｒ_１及びＲ_２は同一であっても又は異なっていてもよく、Ｈ又は有機基であるか、又はＲ_１及びＲ_２は一緒に架橋し環構造の一部を形成していてもよく；Ｒ及びＲ_２は一緒に架橋し環構造の一部を形成していてもよく；ただし、Ｒ及びＲ_１は異なっており、またＲ_２がＨでないとき、炭素−炭素結合を通して結合している。

式（２）の化合物を、触媒量のキラル窒素含有有機化合物の存在下にハロゲン化剤と反応させる工程を含む方法を提供する。

一般式（１）で表わされる化合物は、本発明の目的を妨げない限りは特定のものに限定されない。一般式（１）において、Ｒ、Ｒ_１、Ｒ_２は、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル基、アルキルアリール基、アリール基及び複素環基を含み、それぞれは１以上の置換基を有していてもよい。

便宜のため、本明細書、実施例及び請求項において用いられている特定の用語を、ここにまとめる。

「触媒量」なる用語は当業界において認識されており、反応物質に対する半化学量論的量を意味する。本明細書で用いられるように、触媒量は、反応物質に対して０．０００１〜９０モル％、好ましくは０．００１〜５０モル％、更に好ましくは反応物質に対して０．１〜２０モル％を意味する。

鏡像体過剰率（ｅｅ）なる用語は当業界で周知であり、ラセミ混合物の分解について定義される。
ａｂ→ａ＋ｂの時、
ｅｅ_ａ＝（（ａの濃度−ｂの濃度）／（ａの濃度＋ｂの濃度））×１００

ｅｅの値は、０〜１００の間の数字であり、０はラセミ体であり、１００は純粋な単一の鏡像異性体である。

「アルキル」なる用語は、直鎖アルキル基、分岐鎖アルキル基、シクロアルキル（脂環式）基、アルキル置換シクロアルキル基、及びシクロアルキル置換アルキル基を含む、飽和脂肪族基を表す。更に、本明細書及び請求の範囲を通じて用いられているアルキルなる用語は、「非置換アルキル」及び「置換アルキル」の両方を含むことを意図し、後者は炭化水素骨格の１以上の炭素上の水素を置換する置換基を有するアルキル部分を表す。このような置換基は、例えば、ヒドロキシル、カルボニル、アルコキシル、エステル、ホスホリル、アミン、アミド、イミン、シリル、シリルエーテル、チオール、チオエーテル、チオエステル、スルホキシド、スルホニル、アミノ、ニトロ、フォスフィノ、ホスフェート、アリール、複素環又は有機金属部分を含んでもよい。アルキル基の代表的な具体例は、その炭化水素骨格中に１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１０個の炭素原子を有する基を含む。適切な場合、置換基についての炭化水素骨格中で設計される炭素原子の数が指定される（すなわち、Ｃ_1-7は１〜７個の炭素を意味する。）。もし、適切であれば、炭化水素鎖上で置換される部分は、それ自身置換され得ることが当業者に理解されるだろう。

「アルケニル」なる用語は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する、２〜約２０個の炭素原子、又は好ましくは２〜約８個の炭素原子の直鎖又は分岐鎖基を表す。該用語は、前述したアルキルと同様、「非置換アルケニル」及び「置換アルケニル」の両方を含むことを意図する。

「アルキニル」なる用語は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する、２〜約２０個の炭素原子、又は好ましくは２〜約８個の炭素原子の直鎖又は分岐鎖基を表す。該用語は、前述したアルキルと同様、「非置換アルキニル」及び「置換アルキニル」の両方を含むことを意図する。

「ハロアルキル」なる用語は、前述したのと同様、１以上の水素原子がハロゲン原子によって置換されているアルキル基を表す。

「アリール」なる用語は、環が一緒に結合していてもよく、又は融合していてもよい、１以上の環を含む芳香族系を表す。アリール基の具体例は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダン及びフェニルを含む。芳香環は、１以上の環部位において、例えば、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、チオール、アミン、イミン、アミド、カルボニル、カルボキシル、エーテル、チオエーテル、スルホニル、スルホキシド、フォスフィノ、ホスホネート、ケトン、アルデヒド、エステル等の、前述したような置換基で置換されていてもよい。

「アルキルアリール」なる用語は、アリール置換されたアルキル基を表す。好ましいアルキルアリール基は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基に結合したアリール基を有する「低級アルキルアリール」基である。更に好ましい低級アルキルアリール基は、１〜３個の炭素原子を有するアルキル部分に結合したフェニルである。このような基の具体例は、ベンジル、ジフェニルメチル及びフェニルエチルを含む。前記アルキルアリールにおけるアリールは、前述したように更に置換されていてもよい。適切な場合、アルキル部分の炭化水素骨格において炭素原子の数が指定される（すなわち、Ｃ_1-3アルキルアリールは、アルキル部分が１〜３個の炭素原子を含むアルキルアリール基を意味する）。

「複素環」なる用語は、好ましくはＯ、Ｓ又はＮから選択される、少なくとも１個のヘテロ原子を含み、芳香族であってもよい（ヘテロアリール）３〜１０員環構造を表す。このような構造の具体例は、ピリジン、ピリミジン、ピペリジン、トリアゾール、チオフェン、フラン、モルフォリン、クロマン、インドール、オキサゾール等を含む。複素環は、アリール基について前述したように１以上の環部分において置換されていてもよい。

「アミノ」なる用語は、アルキル又はフェニル置換基を有している二級アミノ基、及び類似又は異なる２個の置換基を有しているか又は一緒に環を形成している２個の窒素置換基を有している三級アミノ基については、窒素原子によって結合された、一級、二級又は三級アミノ基を表わす。置換基は、前述したように、更に置換されていてもよく、アミノ基それ自体はアミノ酸部分の一部を形成していてもよい。

「シリル」なる用語は、−Si Z₁Z₂Z₃基を表わし、Ｚ_１、Ｚ_２及びＺ_３は、それぞれ独立に水素及び任意に置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、複素環、アルコキシ及びアミノ基からなる群から選択される。

「ホスフィノ」なる用語は、−ＰZ₁Z₂基を表わし、Z₁及びZ₂は、それぞれ独立に水素及び任意に置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、複素環及びアミノからなる群から選択される。

「ホスフェート」なる用語は、-O(P=O)(OZ₁)(OZ₂)基を表わし、Z₁及びZ₂は、それぞれ独立に水素及び任意に置換されたアルキル及びアリールからなる群から選択される。

本明細書において用いられる「チオ」なる用語は、-SZ₁基を表わし、Z₁は、水素、及び任意に置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール及び複素環からなる群から選択される。

「スルホキシド」なる用語は、-S(=O)Z₁基を表わしZ₁は、任意に置換されたアルキル及びアルキルアリールからなる群から選択される。

「スルホニル」なる用語は、-SO₂Z₁基を表わし、Z₁は、任意に置換されたアルキル及びアルキルアリールからなる群から選択される。

２個の置換基が一緒に架橋する場合、それらは、例えば、任意に１以上の炭素原子がヘテロ原子で置換されたアルキレン、アルケニレン、又はアルキニレン遊離基鎖（前記鎖が任意に１以上の置換基で置換されている）により、架橋原子団を通して一緒になる。

「ハロゲン」なる用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを示す。

化合物のいずれかの式において、いずれかの変化が一度以上発生してもよい場合は、それぞれの発生における定義は、他の全ての存在において、その定義は独立している。

Ｒは、好ましくは任意に置換されたＣ_1-10アルキル基、任意に置換されたＣ_2-8アルキレン基、又はＣ_1-3アルキルアリール基である。更に好ましくは、Ｒは、任意に置換されたＣ_1-6アルキル基、任意に置換されたＣ_2-4アルキレン基、又はＣ_1-2アルキルアリール基である。

Ｒ_１は好ましくはＨ又は任意に置換されたＣ_1-10アルキル基である。

Ｒ_２は、好ましくはＨ又は任意に置換されたＣ_1-10アルキル基であるか、Ｒ及びＲ_２が一緒に架橋して環構造の一部を形成している。更に好ましくは、Ｒ_２はＨ又はＲと一緒に、任意に置換されたＣ_3-5−アルキレン架橋を形成している。

Ｘは、好ましくはＦ、Ｃｌ又はＢｒである。

本発明の好ましい実施態様においては、Ｒ_１及びＲ_２は、いずれもＨを表わし、Ｒは任意に置換されたＣ_１−１０アルキル基、任意に置換されたＣ_２−４アルキレン基、又はＣ_１−２−アルキルアリール基を表す。更に好ましくは、Ｒは−ＣＨ_２−基を通して結合している。

本発明の他の好ましい実施態様においては、Ｒ_１はＨであり、Ｒ及びＲ_２は、それぞれ、任意に置換されたＣ_１−１０アルキル基であるか、Ｒ_２はＲと一緒にＣ_３−５−アルキレン架橋を形成しており、任意に置換された１以上の炭素原子がヘテロ原子で置換されていてもよい。

原則として、試薬及び触媒を適切な量で溶解することができ、反応に関して不活性である、いかなる溶媒も用いられる。反応において用いられる溶媒は、プロトン性、非プロトン性、両者又はイオン性液体の混合物のいずれかである。適当なプロトン性溶媒は、水、アルコール、例えば、直鎖、分岐又は環状アルカノール及びハロゲン化アルカノール、芳香族アルコール；アミン及び有機酸を含む。適当な非プロトン性溶媒は、ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ピリジン、アルカン及びハロアルカン、エーテル、ケトン、アルデヒド、ニトリル及びニトロアルカンを含む。式（２）の化合物は、また反応温度における液体状態にある場合に、溶媒の目的を果たす。

ハロゲン化剤の具体例は：Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド又はＮ−ヨードスクシンイミド等のＮ−ハロスクシンイミド、Ｎ−クロロフタルイミド等のＮ−ハロフタルイミド等のＮ−ハロゲン化アミド、Ｎ，Ｎ’−ジクロロジメチルヒダントイン等のＮ，Ｎ’−ジハロジメチルヒダントイン、Ｎ−クロロサッカリン又はＮ−ブロモサッカリン等のＮ−ハロサッカリン、１，３，５−トリクロロ−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリオン等の１，３，５−トリハロ−１，３，５トリアジン−２，４，６−トリオン、Ｎ−クロログルタルイミド等のＮ−ハログルタルイミド、Ｎ−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−ベンゼンスルホンイミド；ＩＣｌ又はＩＢｒ等のハロゲン間化合物；SO₂Cl₂等のSO₂X₂；(Ph)₃PCl₂又は(Ph)₃PBr₂等の(Ph)₃PX₂；[(Ph)₃CCl₃]Cl等の(Ph)₃/CX₄；ピリジン−HBr−Br₂又は(CH₃)₂S-Br₂等の複合型ハロゲン；t-BuOCl；Cl₂又はBr₂等の元素状態で存在するハロゲン；２，３，４，５，６，６−ヘキサクロロ−２，４−シクロヘキサジエン−１−オン；２，４，４，６−テトラブロモ−２，５−シクロヘキサジエン−１−オン；４，４−ジブロモ−２，６−ジ−tert−ブチル−シクロヘキサ−２，５−ジエノン及びＮ−フルオロジベンゼンスルホンイミド（ＮＦＳＩ）、１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス−（テトラフルオロボレート）（Selectflour（登録商標））及び１−メチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス−（テトラフルオロボレート）等の求電子性フッ素化剤を含む。

好ましいハロゲン化剤は、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、４，４−ジブロモ−２，６−ジ−tert−ブチル−シクロヘキサ−２，５−ジエノン及びＮ−フルオロジベンゼンスルホンイミド（ＮＦＳＩ）である。

化合物（２）に対するハロゲン化剤の量は、ハロゲン化剤上の活性なハロゲン原子の量に依存するが、Ｎ−ハロスクシンイミドのように１個の活性ハロゲン原子の場合、該量は通常０．２５〜４当量であり、好ましくは０．２５〜２．５である。

更に、反応媒体への酸の付加は、反応速度及び化合物（１）の収率についてポジティブな効果を有することが見出された。好ましくは、酸は、脂肪族及び芳香族カルボン酸等のカルボン酸の中から選択される。このような酸の具体例は、酢酸、トリフルオロ酢酸、クロロ酢酸、安息香酸、及び２−ニトロ安息香酸等のニトロ置換安息香酸である。化合物（２）に対する酸の量は、０〜２００モルパーセントであり、好ましくは０〜６０モルパーセントである。

不斉ハロゲン化を誘導し得る、キラル窒素含有有機化合物は触媒として用いることができる。好ましくは、一級又は二級窒素原子を有する触媒である。キラル窒素含有有機化合物は、それ自体で、又はその塩形態の１種において適切な場合に用いられることが理解される。

触媒として用いられる、キラル窒素含有有機化合物の具体例は、下記化合物（３）を含むが、これに限定されない。

式中、ｑは０又は１であり；
Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８は同一であっても異なっていてもよく、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシル、ＯＨ、アミノ、アミド、シリル、シリルエーテル、ＣＯＲ_１１、任意に置換されたアリール、任意に置換された複素環、少なくとも１個のＯＨ基で置換されたアルキル、任意に置換されたアミノ基又は任意に置換されたアリール又は複素環を表わすか、又はＲ_５及びＲ_６、又はＲ_７及びＲ_８が一緒にカルボニル基を表すか、ｑが１の時、Ｒ_５がＲ_７又はＲ_８と一緒に架橋して環構造の一部を形成し；Ｒ_１１が任意に置換されたアミノ基又はＯＲ_１２を表わし、ＯＲ_１２がＨ、アルキル又はフェニルを表し；
Ｒ_９及びＲ_１０が同一であっても異なっていてもよく、Ｈ、アルキル、ＯＨ又はアルコキシを表わし；又はＲ_９及びＲ_１０が一緒に架橋して環構造の一部を形成し；
ＺがＳ、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ（Ｒ_１４）_２、Ｎ−Ｒ₁₄であり、Ｒ_１４はＲ_５であり；
ただし、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１４及びＺは、化合物（３）がキラル化合物であるように選択される。

化合物（３）がキラル化合物であるように、適当な基Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１４及びＺを選択することは、当業者の能力の範囲内である。この但し書きが選択に対しどの限定を提供するかは、当業者には直ちに明瞭であろう。ｑが０の場合には、Ｒ_５及びＲ_６は、Ｒ_５がＲ_６と異なるように選択され、ｑが１の場合には、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７及びＲ_８はＲ_５、Ｒ_６、Ｒ_７及びＲ_８の少なくとも１個が他の３個と異なるように選択される。

本発明の好ましい実施態様においては、ｑは１であり；Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８は同一であっても異なっていてもよく、Ｈ、ＣＯＲ_１１、任意に置換されたアリール、好ましくはフェニル又はベンジルであるか、又はＯＨ基、任意に置換されたアミノ基又は任意に置換されたアリール又は複素環基の少なくとも１種で置換されたメチルであるか、又はＲ_５及びＲ_７が一緒にＣ_3-5アルキレン架橋を表わし；
Ｒ_１１がＯＨ、ＮＨ_２又はＮＨアルキレン架橋を表わし；
Ｒ_９及びＲ_１０がＨであるか、又はＲ_９及びＲ_１０は、共にフェニル、ベンジル、ＣＯＯＨ又はＣＯ−アルコキシで任意に置換されたメチレン架橋を表わし；
ＺがＣＨ−Ｒ_１４又はＮ−Ｒ_１４であり、Ｒ_１４がＨ又はアルキルを表す。

更に好ましい実施態様においては、置換基対（Ｒ_５／Ｒ_６）は対（Ｒ_７／Ｒ_８）と同一である。

更に好ましい実施態様においては、Ｒ_５又はＲ_６のいずれかがＨを表わし、Ｒ_７及びＲ_８がＨを表わし；Ｒ_９及びＲ_１０が、共にメチレン架橋を表わし、ＺがＣＨ_２である。

触媒として用いられる、キラル窒素含有有機化合物は、表１ａに示す化合物から選択され、示される立体配置は、単に図示の目的に役立つのみである。

触媒の立体化学の選択は、所望の化合物の立体化学に依存し、触媒の適切な選択により、実施例に図示するような式（１a）又は（１ｂ）のいずれかの化合物を調製することができる。前記触媒は、担体に結合することができ、又は担体に結合していない。

触媒の量は、化合物（２）に対して９０モル％と同じくらい高くてよい。原則として、使用される触媒量の下限はないが、実際には、適切な反応率の要求は、特定の下限を決定する。前記触媒は、好都合に最終反応混合物から分離することができ、本発明の後の反応において再使用される。

反応は、好都合には−９０℃〜１００℃、好ましくは−３０℃〜５０℃の間の温度で実施される。

化合物（２）上のα−水素原子以外のハロゲンを有する他のいかなる置換基の置換も、本発明の反応において観察されない。

出発化合物（２）、及び触媒として用いられるキラル窒素含有有機化合物は、商業的に入手できるか、公知の方法に従って合成することができる。

中では、一般式（３）は、化合物（２）に対して５モル％以下の量で適用されたた時でも、光学的に活性なα−ハロ−カルボニル化合物、特にα−フルオロ−カルボニル化合物の不斉合成において顕著な触媒効果を示すことが知られている、式（４）の新規な触媒作用のサブクラスである。

式中、Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３、Ｙ_４、Ｙ_５、Ｙ_６は同一であってもよく異なっていてもよく、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルキルアリール、複素環、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル、アルコキシル、エステル、アミン、アミド、シリル、シリルエステルを表すか、Ｙ_２及びＹ_３又はＹ_４及びＹ_５が一緒に架橋して環構造の一部を形成していてもよく、Ｑ_１及びＱ_２の１つがＨ、アルキル、ハロアルキル、アルキルアリール及び他の基ＣＹ_７Ｙ_８（ＯＹ_９）を表わし、ここで、Ｙ_７及びＹ_８は同一であっても異なっていてもよく、アルキル、ハロアルキル、アルキルアリール、複素環又は任意に置換されているアリールを表わし、Ｙ_９はシリル基を表す。

本発明の好ましい実施態様においては、Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３、Ｙ_４、Ｙ_５、Ｙ_６が、それぞれＨを表わし；Ｑ_１及びＱ_２の１つがＨを表わし；Ｙ_７及びＹ_８が、それぞれ任意に置換されたアリール基を表わし、前記置換はアルキル及びハロアルキルの中から選択され；Ｙ_９がトリ−アルキルシリルを表す。

本発明のより好ましい実施態様においては、Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３、Ｙ_４、Ｙ_５、Ｙ_６が、それぞれＨを表わし；Ｙ_７及びＹ_８がそれぞれ３，５−ジ−トリフルオロメチルフェニルを表し；Ｙ_９がトリメチルシリを表す。

式（４）の化合物の実例を表１ｂに示す。

式（４）の化合物は、以下の反応スキームに従って調製される。

式中、Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３、Ｙ_４、Ｙ_５、Ｙ_６、Ｙ_７、Ｙ_８、Ｙ_９、Ｑ_１は、前記に定義した通りであり；ＰｇはＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル等の保護基を表わし；Ｌｇは塩素等の脱離基を表わし；Ｘ_１は、例えば、塩素、臭素又はヨウ素を表わし、Ｘ_２は例えばハロゲン又はトリフレートを表す。

本発明は、以下の非限定的な実施例によって説明される。

（実施例１ （Ｒ）−２−クロロ−３−メチルブタナールの調製）
６５ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２中の５．４ｍｌ（５０ミリモル）の３−メチルブタナールの撹拌溶液に、０．５７ｇ（５．０ミリモル）の（Ｌ）−プロリンアミドを加え、氷浴中で０℃に冷却した。次いで、８．７ｇ（６５ミリモル）のＮ−クロロスクシンイミドを加え、氷浴を除去し、混合物を２０℃に加温した。１〜２時間後に混合物の^１Ｈ−ＮＭＲ及びガスクロマトグラフィー（ＧＣ）により示されるように、アルデヒドが消費されるまで撹拌を続けた。次いで、２００ｍｌのペンタンを加え、沈殿した固体をろ過した。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣に５０ｍｌのペンタンを加えた。ろ過及びペンタンの蒸発後、（Ｒ）−２−クロロ−３−メチルブタナールが得られた。収率５．１ｇ（理論の８５％）。非キラルＧＣ及び^１Ｈ−ＮＭＲに基づき、前記化合物は真正なラセミ試料と一致した。ｅｅは、Chrompack CP-Chirasil Dex CB-カラムによるＧＣ、及びＭｅＯＨ中、ＮａＢＨ_４による２−クロロ−３−メチル−ブタン−１−オールへの還元による（Ｒ）としての絶対配置、及び文献値（Koppenhoefer, B.; Weber, R.; Schurig, V. Synthesis 1982, page 317）によるこの生成物の旋光度の比較により８０％と決定された。

（実施例２）
実施例１の方法を用いて、以下の２−クロロカルボニルを得た。

（実施例３ （Ｒ）−２−クロロ−３，３−ジメチルブタナールの調製）
１ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２中の５０ｍｇ（０．５ミリモル）の３，３−ジメチルブタナールの撹拌溶液に、５．７ｍｇ（０．０５ミリモル）の（Ｌ）−プロリンアミドを加え、ドライアイス浴中で−７８℃に冷却した。次いで８７ｍｇ（０．６５ミリモル）のＮ−クロロスクシンイミドを加え、混合物を−２４℃に加温した。混合物の^１Ｈ−ＮＭＲ及びガスクロマトグラフィー（ＧＣ）に示されるように、アルデヒドが消費されるまで撹拌を−２４℃で続けた（約１２時間）。（Ｒ）−２−クロロ−３，３−ジメチルブタナールのＧＣによる収率は理論の＞９０％であった。ｅｅは、Chrompack CP-Chirasil Dex CB-カラムによるＧＣ、
ＮａＢＨ_４による（２Ｒ）−クロロ−３，３−ジメチルブタン−１−オールへの還元後のＸ−線結晶学による（Ｒ）としての絶対配置により９５％と決定された。

（実施例４ ２−クロロ−４−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−ブタノールの調製）
実施例３の方法により、０．１０ｍｌ（０．５０ミリモル）の４−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−ブタナールを用いて、（２Ｒ）−クロロ−４−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−ブタノールを得た。理論の９５％の収率、８１％ｅｅ、絶対配置は決定しなかった。

（実施例５−２−クロロ−３−メチルブタナールの鏡像異性体の調製）
３−メチルブタナールを用いる実施例１の方法を用いて、種々の触媒及び１．３当量のＮ−クロロスクシンイミドを用いて以下の結果が得られた。

（実施例６）
３−メチルブタナールを用いる実施例１の方法を用いて、種々のハロゲン化剤及び２０モル％の種々の触媒を用いて以下の結果が得られた。

（実施例７ ２−ブロモ３，３−ジメチルブタナールの調製）
１ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２中の５０ｍｇ（０．５ミリモル）の３，３−ジメチルブタナールの撹拌溶液に、１１．１ｍｇ（０．０５ミリモル）の（２Ｒ，５Ｒ）−ジフェニルピロリジンを加え、ドライアイス浴中で−７８℃に冷却した。次いで、１１５．７ｍｇ（０．６５ミリモル）のＮ−ブロモスクシンイミドを加え、混合物を−２４℃に加温した。混合物の^１Ｈ−ＮＭＲ及びガスクロマトグラフィー（ＧＣ）により示されるように、アルデヒドが消費されるまで、−２４℃での撹拌を続けた（約２時間）。２−ブロモ−３，３−ジメチルブタナールの収率はＧＣにより、理論値の約１０％であると決定された。ｅｅはChrompack CP-Chirasil Dex CB-カラムによるＧＣにより、８０％と決定され、絶対配置は決定しなかった。

（実施例８ ２−クロロシクロヘキサノンの調製）
実験の系を実施し、以下の方法を用い種々の触媒の存在下で、シクロヘキサノンから光学的に活性な２−クロロシクロヘキサノンを調製した。シクロヘキサノン及びＣＨ_２Ｃｌ_２中の触媒の混合物に、Ｎ−クロロスクシンイミド（０．５ミリモル）を加え、反応混合物を、室温で表５に示す時間撹拌した。ｅｅをＣＳＰ−ＧＣで決定し、収率をＧＣで決定した。

（実施例９ 有機酸の付加の影響）
実験の系を実施し、以下の方法を用い種々の溶媒中で、触媒として（Ｒ，Ｒ）−４，５−ジフェニルイミダゾリジンを用いて、有機酸の存在下で、テトラヒドロピラン−４−オンから光学的に活性な３−クロロテトラヒドロピラン−４−オンを調製した。テトラヒドロピラン−４−オン、有機酸（０．４モル当量）、溶媒（１ｍＬ）及び触媒（０．０５ミリモル）の混合物に、Ｎ−クロロスクシンイミドを加え、反応混合物を−１０℃で２４時間撹拌した。ｅｅをＣＳＰ−ＧＣで決定し、収率をＧＣで決定した。

（実施例１０ α−ハロ環式及び非環式ケトンの調製）
実験の系を実施し、以下の一般的な方法を用いて、対応するケトンから、光学的に活性なα−ハロ環式及び非環式ケトンを調製した。ケトン、触媒としての（Ｒ，Ｒ）−４，５−ジフェニルイミダゾリジン及びＭｅＣＮ中の２−ＮＯ_２−ＰｈＣＯ_２Ｈの混合物に、Ｎ−クロロスクシンイミド（１．０ミリモル）を加え、撹拌しながら２０時間反応を行った。ｅｅをＣＳＰ−ＧＣで決定し、内部標準を用いて収率を^１Ｈ ＮＭＲで決定し、ＧＣ分析を用いて確認した。

（実施例１１ α−ブロモシクロヘキサノンの調製）
実験の系を実施し、α−ブロモシクロヘキサノンを調製した。

（実施例１２ α−ブロモテトラヒドロピラン−４−オンの調製）
実験の系を実施し、α−ブロモテトラヒドロピラン−４−オンを調製した。

（実施例１３ α−フルオロ−３，３−ジメチルブタナールの調製）

触媒（０．１ミリモル）及び３，３−ジメチル−ブチルアルデヒド（０．５ミリモル）をＣＨ_３ＣＮ（１．０ｍＬ）中で室温で３０分間撹拌した。Selectfluor（１０６ｍｇ、０．６０ミリモル、１．２当量）を加え、反応混合物を２０時間撹拌した。ＧＣ解析は、α−フルオロ−３，３−ジメチルブタナールに関してアルデヒドの６５％変換、及び７１％ｅｅを示した。Selectfluorはエアープロダクツの登録商標であり、化合物名は１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ〔２．２．２〕オクタンビス（テトラフルオロボレート）である。

（実施例１４ α−フルオロアルデヒドの調製）
種々のアルデヒド、フッ素化剤及び触媒を用いて、室温で実験の系を実施した。

（実施例１５ （（Ｓ）−２−〔ビス−（３−５−ビストリフルオロメチル−フェニル）−トリメチルシラニルオキシ−メチル〕ピロリジンにより触媒される、フッ素化剤としてＮＦＳＩを用いたアルデヒドの有機触媒的なα−フッ素化方法）
触媒（（Ｓ）−２−〔ビス−（３−５−ビストリフルオロメチル−フェニル）−トリメチルシラニルオキシ−メチル〕ピロリジン、０．００５ミリモル、１モル％）及びアルデヒド（０．７５ミリモル、１．５当量）をＭＴＢＥ（１．０ｍｌ）中で、室温で３０分間撹拌した。ＮＦＳＩ（１５８ｍｇ、０．５０ミリモル、１．０当量）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。変換をＧＣ解析で測定した。また、以下の方法により、触媒的生成物を、対応するアルコールに還元した後、収率を確認した。ペンタン（４．０ｍｌ）を加え、ろ過により沈殿を除去した。ＭｅＯＨ（４．０ｍｌ）、次いでＮａＢＨ_４（２当量）を加えた。１時間後に、ＫＨＳＯ_４の１Ｍ溶液により反応を停止し、生成物をＥｔ_２Ｏを用いて抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、溶媒の濃縮後にシリカによるフラッシュクロマトグラフィーによりアルコールを分離した。

（実施例１６ 触媒（Ｓ）−２−〔ビス−（３−５−ビストリフルオロメチル−フェニル）−トリメチルラニルオキシ−メチル〕ピロリジンの調製）
４段階合成により、Ｌ−プロリンから、触媒（（Ｓ）−２−〔ビス−（３−５−ビストリフルオロメチル−フェニル）−トリメチルシラニルオキシ−メチル〕ピロリジンを調製した。詳細な工程は以下の通りである。
１．（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−エチルエステル２−メチルエステル：

４５ｍｌ（４７７ミリモル）のエチルクロロホルメートを、３００ｍｌのＭｅＯＨ中の２５ｇ（２１７ミリモル）のＬ−プロリン及び３０ｇ（２１７ミリモル）の炭酸カリウムの懸濁液に加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒の蒸発、２００ｍｌの水の添加、ＣＨ_２Ｃｌ_２（４×１００ｍｌ）を用いた抽出、Ｎａ_２ＳＯ_４による有機相の乾燥、及び溶媒の留去で純粋な生成物４４ｇ（９９％）を得た。

２．（Ｓ）−１，２−ビス−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−テトラヒドロ−ピロール〔１，２−ｃ〕オキサゾール−３−オンの調製

０．８４ｇ（３４ミリモル）のＭｇを２０ｍｌの乾燥ＴＨＦに、Ｎ_２雰囲気下に懸濁し、６０ｍｌの乾燥ＴＨＦ中の５．９ｍｌ（３４ミリモル）の２，５−ビス（トリフルオロメチル）ブロモベンゼンの溶液をゆっくりと加えた。次いで、混合物を加熱して１時間環流した。反応物を０℃に冷却し、５０ｍｌの乾燥ＴＨＦ中の３．１１ｇ（１５ミリモル）のピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−エチルエステル２−メチルエステルの溶液を加えた。次いで、２時間の還流前に反応物を室温にした。反応混合物を室温に冷却し、次いで氷及び飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液に注いだ。ＥｔＯＡｃを用いた抽出（３×５０ｍｌ）、Ｎａ_２ＳＯ_４による乾燥及び溶媒の蒸発で、４９．０ｇ（９９％）の暗褐色固体／オイルを得た。Ｅｔ_２Ｏから再結晶し、白色固体として、４．３ｇ（５０％）の生成物を得た。

３．（Ｓ）−ビス（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ピロリジン−２−イル−メタノールの調製

４．３ｇ（７６ミリモル）のＫＯＨ及び４．２ｇ（７．６ミリモル）の（Ｓ）−１，２−ビス−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−テトラヒドロ−ピロール〔１，２−ｃ〕オキサゾール−３−オンを、２０ｍｌのＭｅＯＨに懸濁し、加熱して２時間環流した。室温に達した後、溶媒を除去し、水を加え、混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２を用いて抽出した。Ｎａ_２ＳＯ_４による乾燥及び蒸発で、無色のオイルとして４．２ｇ（９９％）の生成物を得た。

４．（Ｓ）−２−〔ビス−（３−５−ビストリフルオロメチル−フェニル）−トリメチルシラニルオキシ−メチル〕ピロリジンの調製

０℃で、２．０ｍｌ（１１．４ミリモル）のＴＭＳＯＴｆを、５０ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２中の４．０ｇ（７．６ミリモル）の（Ｓ）−ビス−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ピロリジン−２−イル−メタノール及び１．５９ｍｌ（１１．４ミリモル）のＥｔ_３Ｎの溶液に加えた。次いで、反応物を室温まで到達させ、出発材料の完全な変換がＴＬＣ分析によって確認されるまで１時間撹拌した。反応物を水で冷却し、生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２を用いて抽出し（３×３０ｍｌ）し、Ｎａ_２ＳＯ_４により乾燥させた。溶液の蒸発後、生成物を、シリカ（ペンタン：ＣＨ_２Ｃｌ_２＝２：１）によるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、沈殿後に無色の固体を与える、黄色の油状として３．８ｇ（８４％）の触媒を得た。

Claims (17)

1. 式（１ａ）又は（１ｂ）の光学的に活性な化合物の触媒的不斉合成方法であって、
   

   

   （式中、Ｒは有機基であり；Ｘはハロゲンであり、Ｒ_１及びＲ_２は同一であっても又は異なっていてもよく、Ｈ又は有機基を表わすか、Ｒ_１及びＲ_２は一緒に架橋し環構造の一部を形成しており；Ｒ及びＲ_２は一緒に架橋し環構造の一部を形成していてもよく；ただし、Ｒ及びＲ_１は異なっており、またＲ_２がＨでないとき、炭素−炭素結合を通して結合している。）
   式（２）の化合物を、触媒量のキラル窒素含有有機化合物の存在下にハロゲン化剤と反応させる工程を含む方法。
   

   
2. Ｒ_２がＨ、又は任意に置換されたＣ_1-10アルキル基であるか、又はＲ及びＲ_２が一緒に架橋して環構造を形成している、請求項１記載の方法。
3. Ｒ_１が水素、又は任意に置換されたＣ_1-10アルキル基である、請求項１又は２記載の方法。
4. Ｒが任意に置換されたＣ_1-10アルキル基、任意に置換されたＣ_２-８アルキレン基、又はＣ_1-３アルキルアリール基である、請求項１〜３のいずれか１項記載の方法。
5. Ｒが任意に置換されたＣ_1-６アルキル基、任意に置換されたＣ_２-４アルキレン基、又はＣ_1-２アルキルアリール基である、請求項４記載の方法
6. Ｒ_１及びＲ_２がＨである、請求項４又は５記載の方法。
7. 前記キラル窒素含有有機化合物が、一級又は二級窒素原子を、又は適切な場合はその塩形態で有する化合物から選択さえる、請求項１記載の方法。
8. キラル窒素含有有機化合物が、
   式（３）の化合物から選択される、請求項７記載の方法。
   

   

   （式中、ｑが０又は１であり；Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８は同一であっても異なっていてもよく、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシル、ＯＨ、アミノ、アミド、シリル、シリルエーテル、ＣＯＲ_１１、任意に置換されたアリール、任意に置換された複素環、少なくとも１個のＯＨ基で置換されたアルキル、任意に置換されたアミノ基又は任意に置換されたアリール又は複素環を表わすか、又はＲ_５及びＲ_６、又はＲ_７及びＲ_８が一緒にカルボニル基を表すか、ｑが１の時、Ｒ_５がＲ_７又はＲ_８と一緒に架橋して環構造の一部を形成し；Ｒ_１１が任意に置換されたアミノ基又はＯＲ_１２を表わし、Ｒ_１２がＨ、アルキル又はフェニルを表し；
   Ｒ_９及びＲ_１０が同一であっても異なっていてもよく、Ｈ、アルキル、ＯＨ又はアルコキシを表わし；又はＲ_９及びＲ_１０が一緒に架橋して環構造の一部を形成し；
   ＺがＳ、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ（Ｒ_１４）_２、Ｎ−Ｒ₁₄であり、Ｒ_１４はＲ_５であり；
   ただし、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１４及びＺは、化合物（３）がキラル化合物であるように選択される。）
9. ｑが１であり；Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８が同一であっても異なっていてもよく、Ｈ、ＣＯＲ_１１、任意に置換されたアリール、又は、ＯＨ基、任意に置換されたアミノ基、又は任意に置換されたアリール又は複素環基の少なくとも１種で置換されたメチルを表わし；又はＲ_５及びＲ_７が一緒にＣ_３−５アルキレン架橋を表わし；
   Ｒ_１１がＯＨ、ＮＨ_２又はＮＨ−アルキルを表わし；
   Ｒ_９及びＲ_１０がＨであるか、又はＲ_９及びＲ_１０が、一緒に、フェニル、ベンジル、ＣＯＯＨ又はＣＯ−アルコキシで任意に置換されたメチレン架橋を表わし；
   ＺがＣＨ−Ｒ_１４又はＮ−Ｒ_１４であり、Ｒ_１４がＨ又はアルキルを表す、請求項８記載の方法。
10. Ｒ_５又はＲ_６のいずれかがＨを表わし；Ｒ_７及びＲ_８がＨを表わし；Ｒ_９及びＲ_１０が一緒にメチレン架橋を表わし、ＺがＣＨ_２である、請求項９記載の方法。
11. Ｒ_１がＨであり、Ｒ及びＲ_２が、それぞれ、任意に置換されたＣ_1-10アルキル基を表わすか、又はＲ_２がＲと一緒に、ヘテロ原子によって置換されている１以上の炭素原子で任意に置換されている、Ｃ_3-5−アルキレン架橋を形成している、請求項３記載の方法。
12. 反応媒体に１以上の酸を添加する、請求項１記載の方法。
13. 式（３）の化合物が式（４）の化合物である、請求項８記載の方法。
    

    

    式中、Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３、Ｙ_４、Ｙ_５、Ｙ_６は同一であってもよく異なっていてもよく、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルキルアリール、複素環、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル、アルコキシル、エステル、アミン、アミド、シリル、シリルエーテルを表すか、Ｙ_２及びＹ_３又はＹ_４及びＹ_５が一緒に架橋して環構造の一部を形成していてもよく、Ｑ_１及びＱ_２の１つがＨ、アルキル、ハロアルキル、アルキルアリール及び他の基ＣＹ_７Ｙ_８（ＯＹ_９）を表わし、ここで、Ｙ_７及びＹ_８は同一であっても異なっていてもよく、アルキル、ハロアルキル、アルキルアリール、複素環又は任意に置換されているアリールを表わし、Ｙ_９はシリル基を表す。
14. 請求項１３に記載されている、式（４）の化合物。
15. Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３、Ｙ_４、Ｙ_５、Ｙ_６が、それぞれＨを表わし；Ｑ_１及びＱ_２の１つがＨを表わし；Ｙ_７及びＹ_８が、それぞれ任意に置換されたアリール基を表わし、ここで、置換基がアルキル及びハロアルキルの中から選択され；Ｙ_９がトリアルキルシリルを表す、請求項１４記載の化合物。
16. Ｙ_７及びＹ_８が、それぞれ３，５−ジ−トリフルオロメチルフェニルを表わし、Ｙ_９がトリメチルシリルを表す、請求項１５記載の化合物。
17. Ｙ_７及びＹ_８が、それぞれ３，５−ジ−メチルフェニルを表わし、Ｙ_９がトリメチルシリルを表す、請求項１５記載の化合物。