PT984000E - Processo para a produção de derivados amina e compostos intermediários - Google Patents

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PT984000E
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Takashi Inaba
Yasuki Yamada
James Shanley
Michael Deason
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Agouron Pharma
Japan Tobacco Inc
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Description

DESCRIÇÃO
"PROCESSO PARA A PRODUÇÃO DE DERIVADOS AMINA E COMPOSTOS INTERMEDIÁRIOS"
Campo Técnico A presente invenção refere-se a um novo método para a produção de um composto da fórmula [XVI]
em que Me é metilo, Bu-t é t-butilo e Ph é fenilo, que é útil como um fármaco para o tratamento de doenças relacionadas com VIH como um resultado da sua acção inibidora sob proteases derivadas de vírus, vários compostos intermediários novos, úteis para a produção do referido composto [XVI] e ao método para a sua produção. Estes compostos intermediários podem ser utilizados não apenas para a produção do composto [XVI] acima mencionado, como também para a produção de vários outros compostos. 1 Técnica Antecedente 0 composto [XVI] acima mencionado, útil como um inibidor da protease de VIH, é conhecido como descrito no documento WO95/09843. Este composto [XVI] foi produzido de um modo convencional, a partir de serina como um material de partida, ao aumentar o carbono e através de vários outros passos, inclusive de redução estereosselectiva do grupo carbonilo. Tal método de produção convencional é extremamente complicado e ineficaz, uma vez que requer materiais de partida dispendiosos e condições de baixa temperatura constante para as reacções. Consequentemente, ainda existem muitos problemas para serem resolvidos antes do método sintético convencional ser realmente introduzido na técnica industrial.
Além disso, o 2,2-dimetil-6-amino-l,3-dioxepan-5-ol que é descrito, por exemplo, na Patente US N° 4439613 é um intermediário para a produção de um composto útil como um meio de contraste de raio X e, embora o composto obtido seja um racemato, a resolução do racemato por si só, através de um método, tal como recristalização, tem sido extremamente difícil. Além disso, esta patente US não sugere a produção de um enantiómero específico da presente invenção. 0 documento EP-A-0604185, correspondente ao documento JP-A-6271534 revela o composto em que R4 do composto (XII) da presente invenção é Rb (Rb é um grupo de protecção amino); e o seu SR5 é R1 (R1 é S-Rlx, em que Rlx é arilo ou cicloalquilo) . 2
Rb. 0 documento EP-A-0604185 revela um esquema reaccional (ver p. 19, Esquema Reaccional A)
Rb
N H R1
O
(calor) H R3
correspondendo ao seguinte esquema reaccional da presente invenção
No entanto, o documento EP-A-0604185 não revela o composto [XI] da presente invenção.
Consequentemente, um objectivo da presente invenção é proporcionar um método para produzir, de um modo estereosselectivo e extremamente eficaz, o composto [XVI] acima mencionado, útil como um inibidor de protease do VIH, após resolução dos problemas acima mencionados. Outro objectivo da presente invenção é proporcionar um novo composto intermediário útil para a produção do referido composto e um seu método de produção. 3
Descrição da Invenção
As presente requerentes efectuaram estudos exaustivos numa tentativa de alcançar os objectivos acima mencionados e verificaram que um passo compreendendo a acetilação ou cetalação de (z)-2-buteno-l,4-diol e epoxidação do composto obtido para proporcionar um derivado 3,5,8-trioxabiciclo[5.1.0]octano que é seguida por uma reacção de abertura do anel epóxido utilizando uma amina quiral, conduzindo a um derivado (5R, 6S)-6-substituído amino-1,3-dioxepan-5-ol estereoespecífico ou um seu enantiómero, a partir do qual um composto da seguinte fórmula [XV] , isto é, um composto incluindo o composto [XVI] acima mencionado, útil como um inibidor da protease do VIH, pode ser produzido de um modo extremamente eficaz e estereosselectivo, através de vários outros passos que resultou na realização da presente invenção.
Isto é, a presente invenção proporciona os seguintes (1) a (14) . (1) Um derivado (5R, 6S)-β-substituído amino-1,3-dioxepan-5-ol da fórmula [VII] R’ R2 σ><ο
Hl
H em que R1 e R2 são iguais ou diferentes e cada é um átomo de hidrogénio, um alquilo ou um arilo, ou R1 e R2, em combinação, formam um anel cicloalquilo em conjunto com o 4 átomo de carbono adjacente e R4 é um grupo de protecção amino seleccionado do grupo consistindo de um aralquilideno opcionalmente substituído, um aralquilo opcionalmente substituído, um acilo opcionalmente substituído, um alcoxicarbonilo opcionalmente substituído, um alceniloxicarbonilo opcionalmente substituído, um feniloxicarbonilo, um aralquiloxicarbonilo opcionalmente substituído, um alquilsililo inferior opcionalmente substituído, um alquiltiocarbonilo opcionalmente substituído, um aralquiltiocarbonilo opcionalmente substituído, um fosforilo opcionalmente substituído e um fosfinilo opcionalmente substituído um seu enantiómero ou um seu sal. 5 (2) Um derivado 1,3-dioxolan-4-il-etanol da fórmula [Vlii]
OH R4
R2 em que R1 e R2 são iguais ou diferentes e cada é um átomo de hidrogénio, um alquilo ou um arilo, ou R1 e R2, em combinação, formam um anel cicloalquilo em conjunto com o átomo de carbono adjacente e R4 é um grupo de protecção amino seleccionado do grupo consistindo de um aralquilideno opcionalmente substituído, um acilo opcionalmente substituído, um alcoxicarbonilo opcionalmente substituído, um alceniloxicarbonilo opcionalmente substituído, um feniloxicarbonilo, um aralquiloxicarbonilo opcionalmente substituído, um alquilsililo inferior opcionalmente substituído, um alquiltiocarbonilo opcionalmente substituído, 6 um aralquiltioarbonilo opcionalmente substituído, um fosforilo opcionalmente substituído e um fosfinilo opcionalmente substituído um seu enantiómero ou um seu sal. (3) Um método para produzir um derivado amida da fórmula [XV]
em que R5 é um átomo de hidrogénio, um alquilo opcionalmente substituído, um alcenilo opcionalmente substituído, um arilo opcionalmente substituído ou um aralquilo opcionalmente substituído, R7 e R8 são iguais ou diferentes e cada é um átomo de hidrogénio, um alquilo opcionalmente substituído, um arilo opcionalmente substituído, um heteroarilo opcionalmente substituído ou um aralquilo opcionalmente substituído, ou R7 e R8, em combinação, formam um anel hetero em conjunto com o átomo de azoto adjacente, o referido anel hetero opcionalmente substituído com átomo de halogéneo, alquilo, alcenilo, alcoxilo, amino, alcoxicarbonilo, carboxamida ou carbamoílo substituído com alquilo e R9 é um alquilo opcionalmente substituído, um arilo opcionalmente substituído, um heteroarilo opcionalmente substituído ou um aralquilo opcionalmente 7 substituído ou um heteroarilalquilo opcionalmente substituído ou um seu enantiómero, compreendendo proteger um grupo amino de um derivado de (5R, 6S)-6-amino-l,3-dioxepan-5-ol da fórmula [VI]
em que R1 e R2 sao iguais ou diferentes e cada é um átomo de hidrogénio, um alquilo ou um arilo, ou R1 R2, em combinação, formam um anel cicloalquilo em conjunto com o átomo de carbono adjacente ou um seu enantiómero, para proporcionar um derivado (5R, 6S)-β-substituído amino-1,3-dioxepan-5-ol da fórmula [VII]
em que R1 e R2 são como acima definido e R4 é um grupo de protecção amino, um seu enantiómero ou um seu sal, isomerização do composto obtido num anel de 5 membros, na presença de um ácido para proporcionar um derivado 1,3-dioxolan-4-il-etanol da fórmula [VIII]
em que R1, R2 e R4 são como acima definido ou um seu enantiómero, fazendo reagir o composto obtido com um agente de halogenação ou um agente de sulfonilação e fazendo reagir o composto obtido com um mercaptano da fórmula R5SH, em que R5 é um átomo de hidrogénio, um alquilo opcionalmente substituído, um alcenilo opcionalmente substituído, um arilo opcionalmente substituído ou um aralquilo opcionalmente substituído, para a tioeterificação para se obter um derivado 1,3-dioxolan-4-il-etiltio da fórmula [IX]
un em que R1, R2, R4 e R5 são como acima definido ou um seu enantiómero, hidrolizando o composto obtido na presença de um ácido, para proporcionar um derivado aminobutano-1,2-diol substituído em 3 da fórmula [X] 9
em que R4 e R5 são como acima definido ou um seu enantiómero, protegendo um hidroxilo primário do composto obtido e com ou sem isolamento do composto obtido, convertendo um hidroxilo secundário num grupo de saída para proporcionar um derivado aminobutano substituído em 3 da fórmula [XI]
em que R4 e R5 são como acima definido, R6 é um grupo de protecção hidroxilo e Z é um substituinte que funciona como um grupo de saída com um átomo de oxigénio ou um seu enantiómero, tratando o composto obtido na presença de uma base e, simultaneamente, efectuando a epoxidação e desprotecção de hidroxilo primário, para proporcionar um derivado de óxido de 1-buteno substituído da fórmula [XII]
10 em que R1 e R2 são como acima definido ou um seu enantiómero, fazendo reagir o composto obtido com uma amina da fórmula [XIII] R7 m
cxnn R° em que R7 e R8 são como acima definido, removendo o grupo de protecção amino para proporcionar um derivado 1,3-diamino-2-hidroxibutano da fórmula [XIV]
em que R2, R7 e R8 são como acima definido, ou um seu enantiómero, e fazendo reagir o composto obtido com um agente de acilação, seguido por desprotecção do grupo de protecção em R9, quando necessário.
11 1
Um método para produzir um derivado 1,3-dioxolan-4-il- 2 etanol da fórmula [VIII] em que R1 e R2 são iguais ou diferentes e cada é um átomo de hidrogénio, um alquilo ou um arilo, ou R1 e R2, em combinação, formam um anel cicloalquilo em conjunto com o átomo de carbono adjacente e R4 é um grupo de protecção amino ou um seu enantiómero, compreendendo a isomerização de um derivado (5R,65)-6-substituido amino-1,3-dioxepan-5-ol da fórmula [VII] R1 R2 [VII]
CT^O
OH em que R1, R2 e R4 sao como acima definido ou um seu enantiómero num anel de 5 membros, na presença de um ácido. (5) Um método para produzir um derivado 1,3-dioxolan-4-il-etanol da fórmula [VIII]
em que R1 e R2 sao iguais ou diferentes e cada é um átomo de hidrogénio, um alquilo ou um arilo, ou R e R , em combinação, formam um anel cicloalquilo em conjunto com o átomo de carbono adjacente e R4 é um grupo de protecção amino ou um seu enantiómero, compreendendo proteger um 12 grupo amino de um derivado (5R, 65)-6-amino-l,3-dioxepan-5 ol da fórmula [VI] R1 R2 σΧο [VI]
HzN
em que R1 e R2 são enantiómero, para (5R, 6S)-β-substituído fórmula [VII] como acima definido ou um seu proporcionar um derivado amino-1,3-dioxepan-5-ol da R1 R2 σ><ο d H em que R1, R2 e R4 são enantiómero ou um seu sal, obtido num anel de 5 membros, [VII] como acima definido, um seu e isomerização do composto na presença de um ácido. (6) Um derivado 1,3-dioxolan-4-il-etiltio da fórmula [IX]
13 em que R1 e R2 são iguais ou diferentes e cada é um átomo de hidrogénio, um alquilo ou um arilo, ou R1 e R2, em combinação, formam um anel cicloalquilo em conjunto com o átomo de carbono adjacente e R4 é um grupo de protecção amino e R5 é um átomo de hidrogénio, um alquilo opcionalmente substituído, um alcenilo opcionalmente substituído, um arilo opcionalmente substituído ou um aralquilo opcionalmente substituído, um seu enantiómero ou um seu sal. (7) Um método para produzir um derivado 1,3-dioxolan-4-il-etiltio da fórmula [IX]
em que R1 e R2 são iguais ou diferentes e cada é um átomo de hidrogénio, um alquilo ou um arilo, ou R1 e R2, em combinação, formam um anel cicloalquilo em conjunto com o átomo de carbono adjacente e R4 é um grupo de protecção amino e R5 é um átomo de hidrogénio, um alquilo opcionalmente substituído, um alcenilo opcionalmente substituído, um arilo opcionalmente substituído ou um aralquilo opcionalmente substituído, um seu enantiómero, compreendendo fazer reagir um derivado 1,3-dioxolan-4-il-etanol da fórmula [VIII] 14
em que R1, R2 e R4 são como acima definido ou um seu enantiómero, com um agente de halogenação ou um agente de sulfonilação e fazer reagir o composto obtido com um mercaptano da fórmula
R5SH em que R5 é como acima definido, para a tioeterificação. (8) Um derivado aminobutano-1,2-diol substituído em 3 da fórmula [X]
em que R4 é um grupo de protecção amino e R5 é um átomo de hidrogénio, um alquilo opcionalmente substituído, um alcenilo opcionalmente substituído, um arilo opcionalmente substituído ou um aralquilo opcionalmente substituído, um seu enantiómero ou um seu sal. (9) Um método para produzir um derivado aminobutano-1, 2-diol substituído em 3 da fórmula [X] 15
em que R4 é um grupo de protecção amino e R5 é um átomo de hidrogénio, um alquilo opcionalmente substituído, um alcenilo opcionalmente substituído, um arilo opcionalmente substituído ou um aralquilo opcionalmente substituído, um seu enantiómero, compreendendo hidrolisar um derivado 1,3-dioxolan-4-il-etiltio da fórmula [IX]
em que R1 e R2 são iguais ou diferentes e cada é um átomo de hidrogénio, um alquilo ou um arilo, ou R1 e R2, em combinação, formam um anel cicloalquilo em conjunto com o átomo de carbono adjacente e R4 e R5 são como acima definido ou um seu enantiómero, na presença de um ácido. 16 (10) Um derivado aminobutano substituído em 3 da fórmula [XI]
em que R4 é um grupo de protecção amino, R5 é um átomo de hidrogénio, um alquilo opcionalmente substituído, um alcenilo opcionalmente substituído, um arilo opcionalmente substituído ou um aralquilo opcionalmente substituído, R6 é um grupo de protecção hidroxilo e Z é um substituinte que funciona como um grupo de saída com um átomo de oxigénio, um seu enantiómero ou um seu sal. (11) Um método para produzir um derivado aminobutano substituído em 3 da fórmula [XI]
em que R4 é um grupo de protecção amino, R5 é um átomo de hidrogénio, um alquilo opcionalmente substituído, um alcenilo opcionalmente substituído, um arilo opcionalmente substituído ou um aralquilo opcionalmente substituído, R6 é um grupo de protecção hidroxilo e Z é um substituinte que funciona como um grupo de saída com um átomo de oxigénio ou um seu enantiómero, compreendendo proteger um hidroxilo 17 primário de um derivado aminobutano-1,2-diol substituído em 3 da fórmula [X]
em que R4 e R5 são como acima definido ou um seu enantiómero e com ou sem isolamento do composto obtido, convertendo um hidroxilo secundário num grupo de saída. (12) Um método para produzir um derivado óxido de 1-buteno substituído da fórmula [XII]
em que R4 é um grupo de protecção amino e R5 é um átomo de hidrogénio, um alquilo opcionalmente substituído, um alcenilo opcionalmente substituído, um arilo opcionalmente substituído ou um aralquilo opcionalmente substituído ou um seu enantiómero, compreendendo tratar um derivado aminobutano substituído em 3 da fórmula [XI]
18 em que R4 e R5 são como acima definido, R6 é um grupo de protecção hidroxilo e Z é um substituinte que funciona como um grupo de saída com um átomo de oxigénio ou um seu enantiómero, na presença de uma base e, simultaneamente, efectuando a epoxidação e desprotecção do hidroxilo primário. (13) Um método para produzir um derivado óxido de 1-buteno substituído da fórmula [XII]
[XII] em que R4 é um grupo de protecção amino e R5 é um átomo de hidrogénio, um alquilo opcionalmente substituído, um alcenilo opcionalmente substituído, um arilo opcionalmente substituído ou um aralquilo opcionalmente substituído ou um seu enantiómero, compreendendo proteger um hidroxilo primário de um derivado aminobutano-1,2-diol substituído em 3 da fórmula [X]
em que R4 e R5 são como acima definido ou um seu enantiómero, convertendo, com ou sem isolamento do composto obtido, um hidroxilo secundário num grupo de saída, para 19 proporcionar um derivado aminobutano substituído em 3 da fórmula [XI]
em que R4 e R5 são como acima definido, R6 é um grupo de protecção hidroxilo e Z é um substituinte que funciona como um grupo de saída com um átomo de oxigénio ou um seu enantiómero, e tratamento do composto obtido na presença de uma base para efectuar, simultaneamente, a epoxidação e desprotecção do hidroxilo primário. (14) Um método para produzir um derivado amida da fórmula [XV]
em que R5 é um átomo de hidrogénio, um alquilo opcionalmente substituído, um alcenilo opcionalmente substituído, um arilo opcionalmente substituído ou um aralquilo opcionalmente substituído, R7 e R8 são iguais ou diferentes e cada é um átomo de hidrogénio, um alquilo opcionalmente substituído, um arilo opcionalmente substituído, um heteroarilo opcionalmente substituído ou um aralquilo opcionalmente substituído, ou R e R8, em combinação, formam um anel hetero em conjunto com o átomo 20 de azoto adjacente, sendo o referido anel hetero opcionalmente substituído com átomo de halogéneo, alquilo, alcenilo, alcoxilo, amino, alcoxicarbonilo, carboxamida ou carbamoílo substituído em alquilo e R9 é um alquilo opcionalmente substituído, um arilo opcionalmente substituído, um heteroarilo opcionalmente substituído, um aralquilo opcionalmente substituído ou um heteroarilalquilo opcionalmente substituído ou um seu enantiómero, compreendendo tratar um derivado aminobutano substituído em 3 da fórmula [XI]
em que R4 é um grupo de protecção amino, R5 é como acima definido, R6 é um grupo de protecção hidroxilo e Z é um substituinte que funciona como um grupo de saída com um átomo de oxigénio ou um seu enantiómero, na presença de uma base e efectuado, simultaneamente, epoxidação e desprotecção do hidroxilo primário, para proporcionar um derivado óxido de 1-buteno substituído da fórmula [XII]
em que R4 e R5 sao como acima definido, ou um seu enantiómero, fazer reagir o composto obtido com uma amina da fórmula [XIII] 21 OH II) 7 8 ~ em que R e R sao como acima definido, remover o grupo de protecção amino, para proporcionar um derivado 1,3-diamino-2-hidroxibutano da fórmula [XIV]
em que R5, R7 e R8 são como acima definido, ou um seu enantiómero, e fazer reagir o composto obtido com um agente de acilação, seguido por desprotecção do grupo de protecção em R9, quando necessário.
Como aqui utilizado, alquilo pode ser linear ou ramificado e, de um modo preferido, tem 1 a 6 átomos de carbono. Os seus exemplos específicos incluem metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, t-pentilo, hexilo, iso-hexilo, neo-hexilo e semelhantes, sendo preferido alquilo inferior tendo 1 a 4 átomos de carbono, tais como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, s-butil e t-butilo. 0 alquilo opcionalmente substituído inclui, por exemplo, o alquilo acima mencionado que pode ser substituído com um ou mais 22 substituinte(s) que não influência(m) a reacção. Exemplos dos substituintes incluem hidroxilo; átomos de halogéneo, tais como flúor, cloro, bromo e iodo; amino; nitro; mono- ou dialquilamino tendo 1 a 6 átomo (s) de carbono, tais como metilamino, etilamino, hexilamino, dimetilamino e dietilamino; ciano; cicloalquilo com 3 a 7 átomos de carbono, tais como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo e ciclo-heptilo; alcoxilo tendo 1 a 6 átomo(s) de carbono, tais como metoxilo, etoxilo, propoxilo, butoxilo, pentiloxilo e hexiloxilo; carboxilo; alcoxicarbonilo tendo 2 a 6 átomos de carbono, tais como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo e pentiloxicarbonilo; e semelhantes. São preferidos o hidroxilo, átomos de halogéneo e amino. A posição e número de substituintes no alquilo não estão particularmente limitados. 0 alcenilo pode ser linear ou ramificado e, de um modo preferido, tem 2 a 6 átomos de carbono. Seus exemplos incluem vinilo, alilo, crotilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo e semelhantes, sendo preferidos os que têm 2 a 4 átomos de carbono, tais como vinilo, alilo e crotilo. 0 alcenilo opcionalmente substituído é aquele que pode ser substituído com um ou mais substituinte(s) sem influência na reacção. Exemplos do substituinte incluem aqueles exemplificados no que se refere ao alquilo opcionalmente substituído e semelhantes. A posição e número de substituintes no alcenilo não estão particularmente limitados. 23 0 anel cicloalquilo formado por R1 e R2, em combinação, juntamente com o átomo de carbono adjacente é, de um modo preferido, um anel cicloalquilo com 3 a 7 átomos de carbono, que é exemplificado pelo anel ciclopropilo, anel ciclobutilo, anel ciclopentilo, anel ciclo-hexilo, anel ciclo-heptilo e semelhantes, sendo preferidos os que têm 4 a 6 átomos de carbono, tal como o anel ciclobutilo, anel ciclopentilo e anel ciclo-hexilo.
Exemplos de arilo incluem fenilo, naftilo, bifenilo e semelhantes, sendo preferido o fenilo. 0 arilo opcionalmente substituído inclui, por exemplo, o arilo acima mencionado que pode ser substituído com um ou mais substituinte(s) sem qualquer influência na reacção. Exemplos do substituinte incluem os exemplificados no que se refere ao alquilo opcionalmente substituído acima mencionado; alquilo tendo 1 a 6 átomo (s) de carbono, tais como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo e hexilo; alcenilo tendo 2 a 6 átomos de carbono, tais como vinilo, alilo, butenilo, pentenilo e hexenilo; aciloxilo tendo 2 a 6 átomos de carbono, tais como acetiloxilo, propioniloxilo, butiriloxilo, pivaloiloxilo e hexanoiloxilo; e semelhantes. Os preferidos são alquilo, hidroxilo, átomos de halogéneo, amino, nitro, alcoxilo e aciloxilo e mais preferidos são alquilo, hidroxilo, átomos de halogéneo, alcoxilo e aciloxilo. no arilo não os compostos os compostos
Embora a posição e número dos substituintes esteja particularmente limitada, são preferidos tendo 1 a 3 substituintes e são mais preferidos tendo 1 a 2 substituintes. 24 A porção arilo do aralquilo é exemplificada pelas acima mencionadas, tais como fenilo, naftilo e bifenilo e semelhantes. A sua porção alquilo é exemplificada pelas acima mencionadas tendo 1 a 6 átomo(s) de carbono e semelhantes. 0 aralquilo é exemplificado por benzilo, fenetilo, fenilpropilo, fenilbutilo, fenil-hexilo e semelhantes. É preferido aralquilo compreendendo fenilo com alquiloCi-C4. 0 aralquilo opcionalmente substituído é aquele que pode ser substituído com um ou mais substituinte (s) que não exerçam influência na reacção. Exemplos dos substituintes, incluem os exemplificados no que se refere ao arilo opcionalmente substituído acima mencionado; haloalquilo tendo 1 a 6 átomo(s) de carbono, tais como clorometilo, cloroetilo e clorobutilo; e semelhantes. São preferidos o hidroxilo, átomo de halogéneo, alquilo, alcoxilo, haloalquilo, nitro, aciloxilo, amino e ciano. Os mais preferidos são átomo de halogéneo, alquilo, alcoxilo e aciloxilo. 0 aralquilo opcionalmente substituído é exemplificado especificamente por benzilo, benzilo substituído com halogéneo, benzilo substituído com alquilo, benzilo substituído com alcoxilo, fenetilo, fenetilo substituído com halogéneo, fenetilo substituído com alquilo, fenetilo substituído com alcoxilo, fenilpropilo, fenilpropilo substituído com halogéneo, fenilpropilo substituído com alquilo, fenilpropilo substituído com alcoxilo e semelhantes. São preferidos o benzilo, fenetilo e semelhantes.
Embora a posição e número dos substituintes no arilo do aralquilo acima mencionado não estejam particularmente limitados, são preferidos os compostos tendo 1 a 3 substituinte (s) . 25 0 heteroarilo é, por exemplo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, indolilo, isoindolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinazolinilo, cinnolinilo ou quinoxalinilo, sendo preferido o quinolilo, isoquinolilo e semelhantes. 0 heteroarilo opcionalmente substituído é aquele que pode ser substituído com um ou mais substituinte (s) que não exerçam influência na reacção. Exemplos do substituinte incluem aqueles exemplificados no que se refere ao arilo opcionalmente substituído acima mencionado. São preferidos alquilo, hidroxilo, átomo de halogéneo, amino, nitro, mono- ou dialquilamino, alcoxilo, aciloxilo, carboxilo e alcoxicarbonilo. São mais preferidos o alquilo, hidroxilo, átomo de halogéneo, mono- ou dialquilamino, alcoxilo e aciloxilo.
Embora a posição e número dos substituintes no heteroarilo não estejam particularmente limitados, os compostos preferidos são compostos tendo 1 a 3 substituinte(s) e os compostos mais preferidos são compostos tendo 1 ou 2 substituinte(s). A porção heteroarilo do heteroarilalquilo inclui, por exemplo, as exemplificadas acima e a porção alquilo inclui, por exemplo, as exemplificadas acima tendo 1 a 6 átomo(s) de carbono. Os exemplos específicos incluem 2-tienilmetilo, 3-furilmetilo, 4-piridilmetilo, 2-quinolilmetilo, 3-isoquinolilmetilo e semelhantes. É preferido o 2-quinolilmetilo. 0 heteroarilalquilo opcionalmente substituído é aquele que pode ser substituído com um ou mais substituinte (s) que não 26 exerçam influência na reacção. Exemplos dos substituintes incluem aqueles exemplificados no que se refere ao heteroarilo opcionalmente substituído acima mencionado e semelhantes.
Embora a posição e número dos substituintes no heteroarilo do heteroarilalquilo acima mencionado não estejam particularmente limitados, os compostos preferidos são compostos tendo 1 a 3 substituinte(s). 0 anel hetero a ser formado por R7 e R8 em conjunto com o átomo de azoto adjacente é, por exemplo, heteroarilo saturado ou insaturado com um ou mais átomo(s) de azoto. Os exemplos específicos incluem imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirrolilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, hidropiridilo, piperidino, piperazinilo, oxazinilo, morfolino, azepinilo, hidroazepinilo, indolilo, hidroindolilo, isoindolilo, hidroisoindolilo, hidroquinolilo, hidroisoquinolilo, e semelhantes. São preferidos os grupos representados pelas seguintes fórmulas
em que a linha a tracejado pode ser uma ligação dupla ou ligação simples e é mais preferido o grupo representado pela seguinte fórmula: 27 0 referido anel hetero pode ser substituído com o átomo de halogéneo; alquilo tendo 1 a 6 átomo(s) de carbono; alcenilo tendo 2 a 6 átomos de carbono; alcoxilo tendo 12 a 6 átomo(s) de carbono; amino; alcoxicarbonilo tendo 2 a 6 átomos de carbono; carboxamida; ou carbamoílo substituído com alquilo, em que a porção alquilo tem 1 a 6 átomo(s) de carbono.
Embora a posição e número dos substituintes no heteroarilo do anel hetero não estejam particularmente limitados, os compostos preferidos são compostos tendo 1 a 3 substituinte (s) e os compostos mais preferidos são compostos tendo 1 a 2 substituinte(s). 0 átomo de halogéneo, como o substituinte para o anel hetero, inclui, por exemplo, flúor, cloro, bromo ou iodo. 0 alquilo, como o substituinte para o anel hetero, inclui, por exemplo, os acima mencionados tendo 1 a 6 átomo(s) de carbono. 0 alcenilo, como o substituinte para o anel hetero, inclui, por exemplo, os acima mencionados, de um modo preferido, tendo 2 a 6 átomos de carbono. 0 alcoxilo, como o substituinte para o anel hetero, inclui, por exemplo, alcoxilo linear ou ramificado, de um modo preferido, tendo 1 a 6 átomo (s) de carbono, que é exemplificado por metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, 28 isobutoxilo, s-butoxilo, t-butoxilo, pentiloxilo, isopentiloxilo, neopentiloxilo, hexiloxilo e semelhantes. São mais preferidos aqueles tendo 1 a 4 átomo(s) de carbobo, tais como metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo e butoxilo, sendo também sendo preferidos os que têm 1 ou 2 átomo (s) de carbono, tais como metoxilo e etoxilo. 0 alcoxicarbonilo, como o substituinte para o anel hetero, inclui, por exemplo, alcoxicarbonilo, de um modo preferido, tendo 2 a 6 átomos de carbono, que é exemplificado pelo alcoxilo acima mencionado tendo 1 a 5 átomo (s) de carbono com grupo carbonilo e semelhantes. 0 carbamoilo substituído com alquilo, como o substituinte para o anel hetero, inclui, por exemplo, aqueles em que a porção alquilo tem, de um modo preferido, 1 a 6 átomo (s) de carbono, que é exemplificada por N-metilcarbamoílo, N-etilcarbamoílo, N-propilcarbamoílo, N-t-butilcarbamoílo, N-pentilcarbamoílo, N-hexilcarbamoílo e semelhantes. É preferido o N-t-butilcarbamoílo. 0 grupo de protecção amino inclui, por exemplo, aralquilideno opcionalmente substituído, tais como benzilideno, 4-clorobenzilideno, 4-nitrobenzilideno, salicilideno, α-naftilideno e β-naftilideno; aralquilo opcionalmente substituído, tais como benzilo, 4-metoxibenzilo, 3,4-dimetoxibenzilo, 2-nitrobenzilo, 4-nitrobenzilo, benzidrilo, bis(4-metoxifenil)metilo e tritilo; acilo opcionalmente substituído, tais como formilo, acetilo, propionilo, butirilo, pivaloilo, 2-cloroacetilo, 2-bromoacetilo, 29 2,2,2-tricloroacetilo 2-iodoacetilo, 2,2-dicloroacetilo, 2.2.2- trifluoroacetilo, fenilacetilo, fenoxiacetilo, benzoílo, 4-clorobenzoílo, 4-metoxibenzoílo, 4-nitrobenzoílo, naftilcarbonilo e adamantilcarbonilo; alcoxicarbonilo opcionalmente substituído, tais como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, pentiloxicarbonilo, isopentiloxicarbonilo, ciclo-hexiloxicarbonilo, 2-cloroetoxicarbonilo, 2-iodoetoxicarbonilo, 2.2.2- tricloroetoxicarbonilo, 2,2,2-tricloro-t-butoxicarbonilo, benzidriloxicarbonilo, bis-(4-metoxifenil)metoxicarbonilo, fenaciloxicarbonilo, 2-trimetilsililetoxicarbonilo, 2-trifenilsililetoxicarbonilo e fluorenil-9-metoxicarbonilo; alceniloxicarbonilo opcionalmente substituído, tais como viniloxicarbonilo, 2-propeniloxicarbonilo, 2-cloro-2- propeniloxicarbonilo, 3-metoxicarbonil-2-propeniloxicarbonilo, 2-metil-2-propeniloxi-carbonilo, 2-buteniloxicarbonilo e cinnamiloxicarbonilo; fenoxicarbonilo; aralquiloxicarbonilo opcionalmente substituído, tais como benziloxicarbonilo, 4-bromobenziloxicarbonilo, 2-clorobenziloxicarbonilo, 3-clorobenziloxicarbonilo, 3.5- dimetoxibenziloxicarbonilo, 4-metoxibenziloxicarbonilo, 2-nitrobenziloxicarbonilo, 4-nitrobenziloxicarbonilo, 2-nitro-4, 5-dimetoxibenziloxicarbonilo, 3.4.5- trimetoxibenziloxicarbonilo e fenetiloxicarbonilo; alquilsililo inferior opcionalmente substituído, tais como trimetilsililo e t-butildimetilsililo; 30 tais como alquiltiocarbonilo opcionalmente substituído, metiltiocarbonilo, etiltiocarbonilo, butiltiocarbonilo e t-butiltiocarbonilo; aralquiltiocarbonilo opcionalmente substituído, tais como benziltiocarbonilo; fosforilo opcionalmente substituído, tais como diciclo-hexilfosforilo, difenilfosforilo, dibenzilfosforilo, di-(4-nitrobenzil)fosforilo e fenoxifenilfosforilo; e fosfinilo opcionalmente substituído, tais como dietilfosfinilo e difenilfosfinilo. Dependendo da situação pode ser ftaloílo. É preferido o aralquiloxicarbonilo e o mais preferido é o benziloxicarbonilo.
Exemplos do grupo de protecção hidroxilo incluem os grupos de protecção, tais como metoximetilo, metoxietilo, tetra-hidropiranilo, benzilo e tritilo; os grupos de protecção de éter de sililo, tais como trimetilsililo e t-butildimetilsililo; os grupos de protecção de éster, tais como acetilo, pivaloílo, benzoílo, toluoílo, p-nitrobenzoílo e p-metoxibenzoílo; e semelhantes. É preferido o grupo de protecção de éster, sendo mais preferido a p-nitrobenzoílo. 0 substituinte (grupo Z) que funciona como um grupo de saída, em conjunto com o átomo de oxigénio, inclui, por exemplo, como um grupo de ligação com o átomo de oxigénio (grupo de saída: grupo OZ), derivados de ácido sulfónico, tais como tosiloxilo (p-toluenossulfoniloxilo), brosiloxilo (p-bromobenzenossulfoniloxilo), mesiloxilo (metanossulfoniloxilo), benzenossulfoniloxilo, camforsulfoniloxilo e trifiloxilo (trifluorometanossulfoniloxilo), sendo preferido o mesiloxilo (metanossulfoniloxilo). 31
Exemplos de sais incluem, mas não estão limitados a, sais de metais alcalinos, tais como sal de sódio, sal de potássio e sal de césio; sais de metais alcalino-terrosos, tais como sal de cálcio e sal de magnésio; sais de amina orgânica, tais como sal de trietilamina, sal de piridina, sal de picolina, sal de etanolamina, sal de trietanolamina, sal de diciclo-hexilamina e sal de N,N'-dibenziletilenodiamina; sais de ácidos inorgânicos, tais como cloridrato, bromidrato, sulfato e fosfato; sais de ácidos orgânicos, tais como formato, acetato, trifluoroacetato, maleato e tartarato; sulfonatos, tais como metanossulfonato, benzenossulfonato e p-toluenossulfonato; sais de aminoácidos, tais como arginina, aspartato e glutamato; e semelhantes. A presente invenção abrange vários isómeros dos respectivos compostos.
Em seguida é descrito em detalhe o método para produzir o composto [XV] a partir de (z)-2-buteno-l,4-diol que é utilizado como composto de partida, isto é, o método para produzir compostos incluídos no composto [XVI] do objectivo final acima mencionado, úteis como um inibidor da protease do VIH.
OH OH Dassn Μ ) Λ (?) fl 1-1 passo (3)
32 "μ* 0^0
[VI) (5) V* (Γ'Ό
passo
33 em que R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9 e Z são como acima definido e R3 é um resíduo aralquilamina ou um resíduo derivado de aminoácido.
Passo (1): Protecçao do diol A reacção per se é conhecida, em que o (z)-2-buteno-l,4-diol [I] é feito reagir com um agente de acetalação ou um agente de cetalação sem solvente ou num solvente adequado, na presença de um agente de desidratação ou um catalisador adequado, tal como um ácido, de modo a proteger os grupos hidroxilo e produzir o composto [II] .
Os exemplos do agente de acetalação e agente de cetalação incluem compostos carbonilo, tais como formaldeído, acetaldeído, benzaldeído, acetona, cetona dietílica, cetona metiletílica, acetofenona, ciclopentanona e ciclo-hexanona; compostos gem-dialcoxilo, tais como dimetoximetano, 1.1- dimetoxiacetaldeído, benzaldeídodimetil-acetal, 2.2- dimetoxipropano e dimetilacetal de ciclo-hexanona; compostos de éter de vinilo, tais como éter de metilvinilo, éter de etilvinilo, 2-metoxipropeno, 2-etoxipropeno e 1-metoxiciclo-hexeno; e semelhantes. Os preferidos são os compostos gem-dialcoxilo, sendo mais preferido o 2,2-dimetoxipropano. 0 catalisador é seleccionado apropriadamente de acordo com o tipo de agente de acetalação e agente de cetalação. 0 catalisador adequado inclui, por exemplo, ácidos inorgânicos, tais como ácido sulfúrico, ácido clorídrico e ácido nítrico; e ácidos orgânicos, tais como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanossulfónico, ácido 34 p-toluenossulfónico, ácido benzenossulfónico e ácido canforsulfónico. Os preferidos são ácidos orgânicos, sendo mais preferido o ácido p-toluenossulfónico.
Exemplos do agente de desidratação incluem pentóxido de fósforo, peneiros moleculares, pentacloreto de fósforo e semelhantes. São preferidos os peneiros moleculares. 0 solvente é seleccionado, de um modo apropriado, de acordo com o tipo de agente de acetalação e agente de cetalação. 0 solvente adequado inclui, por exemplo, solventes hidrocarbonados, tais como benzeno, tolueno, hexano e xileno; solventes de éter, tais como éter dietilico, 1,2-dimetoxietano, tetra-hidrofurano e diglima; solvente de halogéneo , tais como dic1orornetano, clorofórmio, tetracloreto de carbono e 1,2-dicloroetano; solventes de éster, tais como acetato de etilo, acetato de metilo; e solventes polares, tais como N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo e acetona, sendo preferidos os solventes hidrocarbonados e sendo mais preferida uma reacção sem solvente. A temperatura reaccional (refluxo) é, de um modo adequado, 0-200 °C, de um modo preferido, 80-160 °C. O composto [II] pode ser utilizado directamente no próximo passo sem isolamento.
Passo (2): Epoxidaçao sem agente de oxidação
Este passo compreende a epoxidação do composto [II] sem solvente ou num solvente adequado, utilizando um agente de 35 oxidação, para proporcionar o composto [III]. Tal como no Passo (1), esta reacção é conhecida per se (ver Patente US N° 4439613).
Como agente de oxidação, podem se utilizados agentes de oxidação inorgânicos, tais como peróxido de hidrogénio, Oxon (marca registada); e agentes de oxidação orgânicos, tais como ácido m-cloroperbenzóico, ácido peracético e t-butil-hidroperóxido. São preferidos os agentes de oxidação inorgânicos e é mais preferido o peróxido de hidrogénio. Neste caso, de um modo desejado, são co-utilizados hidróxido de sódio ou hidróxido de sódio e hidrogenofosfato de disódio, em combinação, para um progresso suave da reacção. 0 solvente é seleccionado, de um modo apropriado, de acordo com o tipo de agente de oxidação. Os solventes adequados incluem, por exemplo, solventes alcoólicos, tais como metanol, etanol, álcool n-propílico, álcool isopropílico, álcool n-butílico e álcool t-butílico; solventes hidrocarbonados, tais como benzeno, tolueno, hexano e xileno; solventes de éter, tais como éter dietílico, 1,2-dimetoxietano, tetra-hidrofurano e diglima; solventes de halogéneo, tais como diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono e 1,2-dicloroetano; solventes de éster, tais como acetato de etilo, acetato de metilo e acetato de butilo; solventes polares, tais como N,N-dimetilformamida, acetonitrilo, acetona, ácido fórmico, ácido acético e água; e os seus solventes mistos. São preferidos solventes alcoólicos e é mais preferido um solvente misto de metanol, acetonitrilo e água.
Embora a temperatura reaccional varie dependendo das condições de oxidação, esta é, de um modo adequado, 0-150 °C e, 36 de um modo preferido, 50-100 °C. O tempo de reacção é, de um modo preferido, de 3 a 8 horas. O composto [III] pode ser utilizado directamente no próximo passo sem isolamento.
Passo (3): Reacção de abertura do anel epóxido com amina guiral
Este passo compreende a abertura do anel epóxido do composto [III] com amina quiral [IV] da fórmula: R3-NH2, em que R3 é como acima definido, num solvente adequado ou sem solvente, e submetendo a mistura de isómeros assim produzida a cristalização (e. g., recristalização), para proporcionar um composto [V] opticamente puro ou um seu enantiómero. A amina quiral é uma amina com um átomo de carbono assimétrico adjacente ao amino, isto é, uma amina com uma configuração (R) ou (S) que é tipicamente exemplificada por aralquilamina, derivados de aminoácido e semelhantes.
Exemplos de aralquilamina incluem (R)-1-feniletilamina, (S)-1-feniletilamina, (R)-1-(1-naftil)etilamina, (S)-1-(1-naftil)-etilamina, (R)-α-fenilglicinol, (S)-α-fenilglicinol e semelhantes. É preferida a (R)-1-feniletilamina.
Exemplos de derivados de aminoácidos incluem aminoácidos, tais como (R)-serina, (S)-serina, (R)-α-fenilglicina e (S)-α-fenilglicina; derivados de aminoácidos, tais como éster metilico de (R)-serina, éster metilico de (S)-serina, éster 37 metílico de (R)-α-fenilglicina e éster metílico de (S)-α-fenilglicina e semelhantes. É preferida a (R)-α-fenilglicina. 0 resíduo de aralquilamina e o resíduo de derivado de aminoácido em R3 respectivamente, significam um grupo que é outro que não o grupo amino e que se liga ao grupo amino na aralquilamina e derivado de aminoácido acima mencionado.
Ao seleccionar, de um modo apropriado, a amina quiral, pode ser obtido um composto [V] ou um enantiómero do composto [V].
Os solventes adequados a serem utilizados para a reacção incluem, por exemplo, solventes alcoólicos, tais como metanol, etanol, álcool n-propílico, álcool isopropílico, álcool n-butílico e álcool t-butílico; solventes hidrocarbonados, tais como benzeno, tolueno, hexano e xileno; solventes de éter, tais como éter dietílico, 1,2-dimetoxietano, tetra-hidrofurano e diglima; solventes de halogéneo, tais como diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono e 1,2-dicloroetano; solventes polares, tais como N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, acetona e água; e os seus solventes mistos. São preferidos solventes alcoólicos e é mais preferido o álcool isopropílico. A temperatura reaccional é, de um modo adequado, 0-150 °C, de um modo preferido, 50-100 °C. O tempo da reacção é, de um modo preferido, 20 a 30 horas.
Os solventes adequados a serem utilizados para a cristalização incluem, por exemplo, solventes alcoólicos, tais como metanol, etanol, álcool n-propílico, álcool isopropílico, 38 álcool n-butílico e álcool t-butílico; solventes hidrocarbonados, tais como benzeno, tolueno, hexano, heptano, metilciclo-hexano e xileno; solventes de éter, tais como éter dietílico, 1,2-dimetoxietano, tetra-hidrofurano e diglima; solventes de halogéneo, tais como diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono e 1,2-dicloroetano; solventes de éster, tais como acetato de etilo, acetato de metilo e acetato de butilo, solventes polares, tais como N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, acetona e água; e os seus solventes mistos. São preferidos os solventes hidrocarbonados e um solvente misto de solvente hidrocarbonado e solvente alcoólico e é mais preferido um solvente misto de hexano ou heptano e álcool isopropilico.
Passo (4); Remoção do elemento quiral
Este passo compreende remover o elemento quiral (R3), sob condições adequadas, do composto [V] ou de um seu enantiómero obtido no Passo (3), para proporcionar um composto quiral [VI] ou um seu enantiómero.
As condições de remoção são determinadas, de um modo apropriado, de acordo com o tipo do elemento quiral. Por exemplo, quando R3 é 1-feniletilo, o elemento quiral pode ser removido por redução catalítica num solvente adequado, na presença de um catalisador adequado, tais como hidróxido de paládio e fonte de hidrogénio.
Neste caso, o catalisador adequado inclui, por exemplo, catalisadores de paládio (e. g., carbono-hidróxido de paládio, carbono-paládio e paládio-alumina), catalisadores de platina 39 (e. g.r óxido de platina), catalisadores de ródio (e. g., ródio-alumina) e catalisadores de ruténio (e. g., ruténio-alumina). São preferidos os catalisadores de paládio, sendo mais preferido o hidróxido de paládio-carbono.
Exemplos da fonte de hidrogénio incluem hidrogénio gasoso, formato de amónio, ácido fórmico, ciclo-hexadieno e semelhantes. É preferido o gás de hidrogénio. 0 solvente adequado inclui, por exemplo, solventes alcoólicos, tais como metanol, etanol, álcool n-propílico, álcool isopropílico, álcool n-butílico e álcool t-butílico; solventes hidrocarbonados, tais como benzeno, tolueno, hexano e xileno; solventes de éter, tais como éter dietílico, 1,2-dimetoxietano, tetra-hidrofurano e diglima; solventes de halogéneo, tais como diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono e 1,2-dicloroetano; solventes de éster, tais como acetato de etilo, acetato de metilo e acetato de butilo, solventes polares, tais como N, N-dimetilformamida, ácido fórmico, ácido acético e água; e os seus solventes mistos. São preferidos os solventes alcoólicos, solventes polares e um solvente misto de solvente alcoólico e solvente polar e é mais preferido um solvente misto de álcool isopropilico, ácido acético e água. A temperatura reaccional é, de um modo adequado, 0-100 °C, de um modo preferido, 20-60 °C. O tempo da reacção é, de um modo preferido, 5 a 20 horas. 40
Passo (5) Protecçao de amino
Este passo compreende fazer reagir o composto [VI] ou um seu enantiómero obtido no Passo (4), com um halogeneto ácido ou anidro ácido correspondendo a R4 sob condições apropriadas, protegendo, deste modo, o seu amino com um grupo de protecção (R4) de modo obter um composto [VII] ou um seu enantiómero.
Exemplos do grupo de protecção amino (R4) incluem aqueles acima mencionados. 0 halogeneto ácido correspondendo a R4 não está particularmente limitado desde que corresponda a R4 e exemplificado por cloreto de benziloxicarbonilo, cloreto de etoxicarbonilo e semelhantes. 0 anidrido ácido correspondendo a R4 não está particularmente limitado desde que corresponda a R4 e exemplificado por dicarbonato de di-t-butilo, dicarbonato de di-(2,2,2-tricloro-t-butilo) e semelhantes. 0 solvente adequado inclui, por exemplo, solventes alcoólicos, tais como metanol, etanol, álcool n-propílico, álcool isopropilico, álcool n-butilico e álcool t-butílico; solventes hidrocarbonados, tais como benzeno, tolueno, hexano e xileno; solventes de éter, tais como éter dietilico, 1,2-dimetoxietano, tetra-hidrofurano e diglima; solventes de halogéneo, tais como diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono e 1,2-dicloroetano; solventes de éster, tais como acetato de etilo, acetato de metilo e acetato de butilo, solventes polares, tais como N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, acetona e água; e os seus solventes mistos. É preferido um solvente de duas fases de 41 solvente de éster e água e é mais preferido um solvente de duas fases de acetato de etilo e água. A temperatura reaccional é, de um modo adequado, 0-100 °C, de um modo preferido, 20-60 °C. O tempo da reacção é, de um modo preferido, 2 a 10 horas.
Passo (6) Isomerização de anel de 7 membros num anel de 5 membros
Este passo compreende a isomerização da porção do anel de 7 membros do composto [VII] ou um seu enantiómero, utilizando um ácido adequado num solvente adequado, numa estrutura de anel de 5 membros, termodinamicamente mais vantajosa, pelo que é obtido um composto [VIII] ou um seu enantiómero. O ácido adequado inclui, por exemplo, ácidos inorgânicos, tais como ácido sulfúrico, ácido clorídrico e ácido nítrico; e ácidos orgânicos, tais como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanossulfónico, ácido p-toluenossulfónico de piridínio, ácido benzenossulfónico e ácido canforsulfónico, sendo preferidos os ácido orgânico e sendo mais preferido o ácido p-toluenossulfónico de piridínio. 0 solvente adequado inclui, por exemplo, solventes hidrocarbonados, tais como benzeno, tolueno, hexano e xileno; solventes de éter, tais como éter dietílico, 1,2-dimetoxietano, tetra-hidrofurano e diglima; solventes de halogéneo, tais como diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono e 1,2-dicloroetano; solventes de éster, tais como acetato de etilo, acetato de metilo e acetato de butilo; solventes polares, 42 tais como N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo e acetona; e os seus solventes mistos. É preferido um solvente polar e é mais preferido a acetona. A temperatura reaccional é, de um modo adequado, 0-100 °C, de um modo preferido, 20-50 °C. O tempo da reacção é, de um modo preferido, 2 a 6 horas.
Passo (7): Tioeterificação de hidroxilo
Este passo compreende fazer reagir o composto [VIII] ou um seu enantiómero com um agente de halogenação ou um agente de sulfonilação, num solvente adequado na presença de uma base adequada, para converter o seu hidroxilo num grupo de saida adequado e, com ou sem isolamento, fazer reagir o composto obtido com um mercaptano desejado da fórmula: R5SH em que R5 é como acima definido, na presença de uma base adequada, para proporcionar o composto [IX] ou um seu enantiómero. O grupo de saída adequado inclui, por exemplo, halogéneo, tal como cloro, bromo e iodo; e sulfoniloxilo, tais como metanossulfoniloxilo, trifluorometanossulfoniloxilo, benzenossulfoniloxilo, toluenossulfoniloxilo e canforsulfoniloxilo, sendo preferido o sulfoniloxilo e sendo mais preferido o metanossulfoniloxilo.
Como o agente de halogenação, pode ser utilizado, por exemplo, cloreto de fósforo, oxicloreto de fósforo, brometo de fósforo, cloreto de tionilo e pentacloreto de fósforo. 43
Exemplos de agente de sulfonilação incluem cloreto de sulfonilo, tal como cloreto de metanossulfonilo, cloreto de benzenossulfonilo, cloreto de toluenossulfonilo e cloreto de canforsulfonilo; anidrido sulfónico, tais como anidrido metanossulfónico e anidrido trifluorometanossulfónico e semelhantes. É preferido o cloreto de sulfonilo e é mais preferido o cloreto de metanossulfonilo.
Exemplos de base adequada incluem base orgânica, tal como piridina, lutidina, picolina, trietilamina, diisopropiletilamina, dimetilaminopiridina, DBU (1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno), DBN (1,5-diazabiciclo[4.3.0]-5-noneno) e semelhantes. São preferidas a piridina e trietilamina, de um modo particular, trietilamina. O solvente adequado inclui, por exemplo, solventes hidrocarbonados, tais como benzeno, tolueno, hexano e xileno; solventes de éter, tais como éter dietilico, 1,2-dimetoxietano, tetra-hidrofurano e diglima; solventes de halogéneo, tais como diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono e 1,2-dicloroetano; solventes de éster, tais como acetato de etilo, acetato de metilo e acetato de butilo; solventes polares, tais como N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo e acetona; e os seus solventes mistos. É preferido um solvente polar e é mais preferido a N,N-dimetilformamida. O mercaptano desejado pode ser qualquer um desde que tenha um grupo mercapto e inclui, por exemplo, arilmercaptanos opcionalmente substituídos, tais como tiofenol e toluenotiol; alquilmercaptanos opcionalmente substituídos, tais como metilmercaptano, etilmercaptano, propilmercaptano, isopropilmercaptano, butilmercaptano, isobutilmercaptano, 44 s-butilmercaptano e t-butilmercaptano; aralquilmercaptanos opcionalmente substituídos, tais como benzilmercaptano, fenetilmercaptano e naftilmetilmercaptano; e alcenilmercaptanos opcionalmente substituídos, tais como vinilmercaptano e alilmercaptano. São preferidos os arilmercaptanos e é mais preferido o tiofenol. A base adequada a ser utilizada na reacção com os mercaptanos desejados inclui, por exemplo, bases orgânicas, tais como piridina, lutidina, picolina, trietilamina, diisopropiletilamina, dimetilaminopiridina, DBU e DBN; e bases inorgânicas, tais como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidrogenocarbonato de potássio, carbonato de sódio e carbonato de potássio, sendo preferidas as bases inorgânicas, de um modo mais preferido, carbonato de potássio. A temperatura reaccional é, de um modo adequado, 0-100 °C e, de um modo preferido, 0-50 °C. 0 tempo da reacção é, de um modo preferido, 5 a 20 horas.
Passo (8); Remoção do grupo de protecçao diol
Este passo compreende hidrolisar a porção acetal ou cetal do composto [IX] ou um seu enantiómero, num solvente adequado na presença de um ácido adequado, para proporcionar um composto diol [X] ou um seu enantiómero. O ácido adequado inclui, por exemplo, ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico e ácido nítrico; e ácidos orgânicos, tais como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido benzenossulfónico ácido 45 p-toluenossulfónico e ácido canforsulfónico, sendo preferidos os ácido inorgânico e sendo mais preferido o ácido clorídrico. 0 solvente adequado inclui, por exemplo, solventes alcoólicos, tais como metanol, etanol, álcool propilico, álcool isopropílico, álcool n-butílico, álcool t-butílico, álcool isobutílico, álcool s-butílico e álcool t-butílico; solventes de éter, tais como éter dietílico, 1,2-dimetoxietano, tetra-hidrofurano e diglima; solventes polares, tais como N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, acetona e água; e os seus solventes mistos. É preferido um solvente alcoólico e é mais preferido o metanol. A temperatura reaccional é, de um modo adequado, 0-100 °C e, de um modo preferido, 20-80 °C. O tempo da reacção é, de um modo preferido, 30 minutos a 2 horas.
Passo (9) : Protecção de hidroxilo primário e conversão de hidroxilo secundário em grupo de saída
Este passo compreende fazer reagir o composto [X] ou um seu enantiómero com um halogeneto ácido ou anidro ácido correspondendo a R6 num solvente adequado na presença de uma base, para proteger o seu hidroxilo primário com um grupo de protecção R6 e, com ou sem isolamento, fazer reagir o composto obtido com um agente de sulfonilação, para converter o hidroxilo secundário num grupo de saída (OZ), através do qual é obtido um composto [XI] ou um seu enantiómero. A base adequada inclui, por exemplo, bases orgânicas, tais como piridina, lutidina, picolina, trietilamina, 46 diisopropiletilamina, dimetilaminopiridina, DBU e DBN; e bases inorgânicas, tais como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidrogenocarbonato de potássio, carbonato de sódio e carbonato de potássio, sendo preferidas bases orgânicas, de um modo particular, trietilamina. 0 solvente adequado inclui, por exemplo, solventes hidrocarbonados, tais como benzeno, tolueno, hexano e xileno; solventes de éter, tais como éter dietílico, 1,2-dimetoxietano, tetra-hidrofurano e diglima; solventes de halogéneo, tais como diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono e 1,2-dicloroetano; solventes de éster, tais como acetato de etilo, acetato de metilo e acetato de butilo, solventes polares, tais como N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo e acetona; e os seus solventes mistos. É preferido um solvente de éter e é mais preferido o tetra-hidrofurano. 0 grupo de protecção de hidroxilo (R6) inclui aqueles acima exemplificados. 0 agente para introduzir o grupo de protecção é, por exemplo, halogeneto ácido ou anidrido ácido correspondendo a R6, que é seleccionado, de um modo apropriado, de acordo com o tipo do grupo de protecção. Por exemplo, o anidrido ou cloreto ácido do ácido carboxílico correspondente é utilizado no caso do grupo de protecção de éster, que é, de um modo preferido, exemplificado pelo cloreto de p-nitrobenzoílo.
Exemplos do grupo de saída (OZ) incluem, como acima mencionado, derivados do ácido sulfónico, tais como tosiloxilo (ρ-toluenossulfoniloxilo) , brosiloxilo (p-bromobenzenossulfoniloxilo) , mesiloxilo 47 (metanossulfoniloxilo), benzenossulfoniloxilo, canforsulfoniloxilo, trifiloxilo (trifluorometanossulfoniloxilo) e semelhantes. É preferido o mesiloxilo (metanossulfoniloxilo).
Exemplos de agente de sulfonilação adequado incluem cloreto de sulfonilo, tais como cloreto de metanossulfonilo, cloreto de benzenossulfonilo, cloreto de toluenossulfonilo e cloreto de canforsulfonilo, anidrido sulfónico, tais como anidrido metanossulfónico e anidrido trifluorometanossulfónico e semelhantes. É preferido o cloreto de sulfonilo e é mais preferido o cloreto de metanossulfonilo. A temperatura reaccional é, de um modo adequado, 0-20 °C e, de um modo preferido, 0-10 °C. O tempo da reacção é, de um modo preferido, 1 a 5 horas.
Passo (10): Epoxidação
Este passo compreende tratar o composto [XI] ou um seu enantiómero com uma base adequada num solvente adequado, para efectuar, simultaneamente, a desprotecção do hidroxilo primário e epoxidação, introduzindo, deste modo, o composto [XII] ou um seu enantiómero. A base adequada inclui, por exemplo, bases inorgânicas, tais como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio, hidróxido de bário, carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidrogenocarbonato de sódio e carbonato de cálcio; e bases orgânicas, tais como alcóxidos (e. g., metóxido de sódio, etóxido de sódio e t-butóxido de 48 potássio) , sendo preferida base inorgânica, particularmente, hidróxido de potássio. 0 solvente apropriado é seleccionado, de um modo apropriado, de acordo com a base a ser utilizada. Seus exemplos incluem solventes alcoólicos, tais como metanol, etanol, álcool n-propilico, álcool isopropilico, álcool n-butilico, álcool t-butílico; solventes de éter, tais como éter dietilico, 1,2-dimetoxietano, tetra-hidrofurano, diglima e 1,4-dioxano; solventes polares, tais como N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, acetona e água; e os seus solventes mistos. É preferido um solvente misto de solvente de éter e água e é mais preferido um solvente misto de 1,4-dioxano e água. A temperatura reaccional é, de um modo adequado, 0-30 °C e, de um modo preferido, 0-20 °C. O tempo da reacção é, de um modo preferido, 30 minutos a 5 horas.
Passo (11): Abertura do anel epóxido com amina e remoção do grupo de desprotecção amino
Este passo compreende tratar o composto [XII] ou um seu enantiómero com amina [XIII] num solvente adequado, para abrir o anel epóxido e, com ou sem isolamento, remoção do grupo de protecção amino (R4) para proporcionar o composto [XIV] ou um seu enantiómero. A amina pode ser qualquer uma desde que tenha, pelo menos, um átomo de hidrogénio no azoto e é exemplificada por amónia, metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, anilina, 49 anisidina, dimetilamina, dietilamina, dipropilamina, diisopropilamina, metiletilamina, metilisopropilamina, metilanilina, pirrolidina, piperidina, deca-hidroisoquinolina, ácido (3 S,4aS,8aS)-deca-hidroisoquinolina-3-carboxílico de t-butilamida e semelhantes. 0 solvente apropriado inclui, por exemplo, solventes alcoólicos, tais como metanol, etanol, álcool n-propílico, álcool isopropílico, álcool n-butilico e álcool t-butílico; solventes hidrocarbonados, tais como benzeno, tolueno, hexano e xileno; solventes de éter, tais como éter dietilico, 1,2-dimetoxietano, tetra-hidrofurano e diglima; solventes de halogéneo, tais como diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono e 1,2-dicloroetano; solventes polares, tais como N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, acetona e água; e os seus solventes mistos. É preferido um solvente alcoólico e é mais preferido o álcool isopropilico. A temperatura reaccional de abertura do anel com amina é, de um modo adequado, 0-100 °C e, de um modo preferido, 50-80 °C. O tempo da reacção é, de um modo preferido, 1 a 10 horas. O método de eliminação do grupo de protecção de amino (R4) pode ser seleccionado, de um modo adequado, de acordo com o tipo do grupo de protecção. Quando o grupo de protecção é um carbamato, tal como t-butoxicarbonilo e benziloxicarbonilo, por exemplo, o composto é tratado com uma base adequada num solvente adequado para desprotecção. A base adequada inclui, por exemplo, bases inorgânicas, tais como hidróxido de litio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio, hidróxido de bário, carbonato de 50 sódio, carbonato de potássio, hidrogenocarbonato de sódio e carbonato de cálcio; e bases orgânicas, tais como alcóxidos (e. g., metóxido de sódio, etóxido de sódio e t-butóxido de potássio), amónia, metilamina, etilamina, dimetilamina e dietilamina, sendo preferida base inorgânica, particularmente, hidróxido de potássio. 0 solvente adequado inclui, por exemplo, solventes alcoólicos, tais como metanol, etanol, álcool n-propílico, álcool isopropilico, álcool n-butilico e álcool t-butilico; solventes hidrocarbonados, tais como benzeno, tolueno, hexano e xileno; solventes de éter, tais como éter dietilico, 1,2-dimetoxietano, tetra-hidrofurano e diglima; solventes polares, tais como N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, acetona e água; e os seus solventes mistos. É preferido um solvente misto de solvente alcoólico e água e é mais preferido um solvente misto de álcool isopropilico e água. A temperatura reaccional é, de um modo adequado, 0-100 °C e, de um modo preferido, 50-80 °C. O tempo da reacção é, de um modo preferido, 5 a 20 horas.
Passo (12): Modificação de amino
Este passo compreende a acilação do grupo amino do composto [XIV] ou um seu enantiómero com um agente de acilação desejado num solvente adequado na presença de uma base e, quando necessário, remover o grupo de protecção em R9, para proporcionar o composto [XV] ou um seu enantiómero. 51 como A base adequada inclui, por exemplo, bases orgânicas, tais piridina, lutidina, picolina, trietilamina, diisopropiletilamina, dimetilaminopiridina, DBU e DBN; e bases inorgânicas, tais como hidróxido de litio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de sódio e carbonato de potássio, sendo preferidas bases inorgânicas, de um modo particular, hidrogenocarbonato de sódio. 0 agente de acilação pode ser qualquer um desde que reaja com o amino primário e é exemplificado por anidros alquilcarboxílicos opcionalmente substituídos, tais como anidro acético e anidro piválico; anidridos arilcarboxílicos opcionalmente substituídos, tais como anidrido benzóico e anidrido toluíco; cloretos de alquilcarbonilo opcionalmente substituídos, tais como cloreto de acetilo e cloreto de pivaloílo; cloretos de arilcarbonilo opcionalmente substituídos, tais como cloreto de benzoílo e cloreto de toluoílo; anidridos heteroarilcarboxílicos opcionalmente substituídos e cloretos de heteroarilcarbonilo opcionalmente substituídos; anidridos aralquilcarboxílicos opcionalmente substituídos e cloretos de aralquil-carbonilo opcionalmente substituídos; anidridos heteroarilalquilcarboxílicos opcionalmente substituídos e cloretos de heteroarilalquilcarbonilo opcionalmente substituídos; e semelhantes. Além disso, pode ser utilizado um cloreto ácido com um grupo de protecção, tal como cloreto de 3-acetoxi-2-metilbenzoílo. 0 solvente adequado é seleccionado, de um modo apropriado, de acordo com o tipo de base a ser utilizada. Seus exemplos incluem solventes alcoólicos, tais como metanol, etanol, álcool n-propílico, álcool isopropílico, álcool n-butílico e álcool t-butílico; solventes hidrocarbonados, tais como benzeno, 52 tolueno, hexano e xileno; solventes de éter, tais como éter dietílico, 1,2-dimetoxietano, tetra-hidrofurano e diglima; solventes de halogéneo, tais como diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono e 1,2-dicloroetano; solventes de éster, tais como acetato de etilo, acetato de metilo e acetato de butilo, solventes polares, tais como N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, acetona e água; e os seus solventes mistos; e semelhantes. É preferido um solvente de duas fases de solvente de éster e água e é mais preferido um solvente de duas fases de acetato de etilo e água. A temperatura reaccional é, de um modo adequado, 0-20 °C e, de um modo preferido, 0-10 °C. O tempo da reacção é, de um modo preferido, 30 minutos a 3 horas.
Quando o agente de acilação acima mencionado tem um grupo de protecção, tal grupo de protecção pode ser eliminado. O método de desprotecção é seleccionado, de um modo apropriado, de acordo com o tipo de grupo de protecção. Por exemplo, quando é utilizado cloreto de 3-acetoxi-2-metilbenzoilo como um agente de acilação, o grupo acetilo, como o grupo de protecção, pode ser removido por tratamento do composto com uma base adequada num solvente adequado.
Exemplos de grupos de protecção incluem acetilo, pivaloílo, benzoilo, tricloroacetilo, trifluoroacetilo e semelhantes. A base adequada inclui, por exemplo, bases orgânicas, tais como aminas (e. g., amónia, metilamina, etilamina, dimetilamina e dietilamina); e bases inorgânicas, tais como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, 53 hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de sódio e carbonato de potássio, sendo preferido o aminas, particularmente, amónia. 0 solvente adequado inclui, por exemplo, solventes alcoólicos, tais como metanol, etanol, álcool n-propílico, álcool isopropilico, álcool n-butilico e álcool t-butílico; solventes hidrocarbonados, tais como benzeno, tolueno, hexano e xileno; solventes de éter, tais como éter dietilico, 1,2-dimetoxietano, tetra-hidrofurano e diglima; solventes de halogéneo, tais como diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono e 1,2-dicloroetano; solventes de éster, tais como acetato de etilo, acetato de metilo e acetato de butilo, solventes polares, tais como N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, acetona e água; e os seus solventes mistos. É preferido o solvente alcoólico e é mais preferido o metanol. A temperatura reaccional é, de um modo adequado, 0-100 °C e, de um modo preferido, 20-50 °C. O tempo da reacção é, de um modo preferido, 1 a 5 horas.
Os enantiómeros do composto [XV] acima mencionado e vários intermediários podem ser obtidos através das mesmas reacções como acima, utilizando um enantiómero do composto [V] obtido no Passo (3) . O composto [XV], vários intermediários e os seus enantiómeros podem ser obtidos com pureza óptica através da aplicação, de um modo apropriado, de métodos conhecidos para separação e purificação, tais como concentração, extracção, cromatografia, reprecipitação e recristalização. 54
Os sais do composto [XV] acima mencionado, vários intermediários e os seus vários isómeros podem ser produzidos através de um método conhecido. A presente invenção é descrita em detalhe através dos seguintes Exemplos ilustrativos, aos quais a invenção não está limitada.
Os exemplos são apresentados no seguinte diagrama de fluxo. OH OH passo (1) y 0*^0 passo (2 y 0*"^0 passo (3) D) ‘kJ IZ) w ~r (3] 0 w Passo (4) passo (, 3) passo (6) >AcOH to — Ph ΌΗ CSJ 'OH C6I jj 'oh m (7) SPh passo (9)
Í81
Cbz
OH
BI (ιοί 55
CONHBiH
em que Ph é fenilo, Ac é acetilo, Cbz é benziloxicarbonilo, Ms é metanossulfonilo e Bu-t é t-butilo.
Exemplo de Referência 1: Produção do composto [2] (Passo 1) A uma mistura de (z)-2-buteno-l,4-diol (composto [1], 211,4 g, 2,4 mol) e 2,2-dimetoxipropano (590,2 mL, 4,8 mol) foi adicionado mono-hidrato de ácido p-toluenossulfónico (30 mg) . A solução assim obtida foi evaporada sob pressão atmosférica para proporcionar um líquido transparente incolor de 2,2-dimetil-4,7-di-hidro-1,3-dioxepina (composto [2], 245 g, 80% de rendimento), ponto de fusão de 140-145 °C/760 mm de Hg. RMN de (CDCI3, 300 MHz) õ: 5,67 (difuso s, 2H) , 4,26 (difuso s, 4H) , 1,44 (s, 6H) 56
Exemplo de Referência 2: Produção do composto [3] (Passo 2) 0 2,2-dimetil-4,7-di-hidro-l,3-dioxepina (composto [2], 94,0 g, 0, 734 mol), metanol (220 mL) e acetonitrilo (116 mL, 2,20 mol) foram misturados e a mistura foi aquecida para 60 °C. Foi adicionada, gota a gota, uma solução aquosa de peróxido de hidrogénio a 30% (208 mL, 1,84 mol) durante 1,5 horas a 60-70 °C. Simultaneamente, foi adicionada, gota a gota, uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 1 M para ajustar o sistema reaccional para um pH de 9,1-9,6. Mesmo após a adição, gota a gota, da solução aquosa de peróxido de hidrogénio, a adição, gota a gota, da solução aquosa de hidróxido de sódio a 1 M foi continuada, durante a qual o pH foi mantido a 9,1-9,6 e temperatura a 50-70 °C e a mistura foi agitada durante 1,5 horas. A mistura reaccional foi arrefecida para a temperatura ambiente, diluída com solução salina saturada (220 mL) e extraída com clorofórmio (180 mL χ 1,90 mL χ 2). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com uma solução aquosa de hidrogenossulfito de sódio (300 mL, 15 g) e secas sob sulfato de magnésio. O solvente foi evaporado e o resíduo foi destilado para proporcionar um líquido transparente incolor de 4,4-dimetil-3,5,8-trioxabiciclo[5,1,0]octano (composto [3], 86, 7 g, 82% de rendimento) , ponto de fusão de 70-74 °C/17 mm de Hg. RMN de ΧΗ (CDC13, 300 MHz) δ: 4, 08-3,97 (m, 4H) , 3,22-3,18 (m, 2H), 1,37 (s, 3H), 1,32 (s, 3H) 57
Exemplo de Referência 3: Produção do composto [5] (Passo 3) 0 4,4-dimetil-3,5,8-trioxabiciclo[5,1,0]octano (composto [3], 142 g, 0,988 mol) obtido acima e (R)-1-feniletilamina (composto [4], 120 g, 0,988 mol) foram dissolvidos em álcool isopropilico (400 mL) . A mistura foi submetida a refluxo sob aquecimento, durante 24 horas e concentrada para 366 g. Foi adicionado hexano (400 mL) ao resíduo e a mistura foi agitada, a 5 °C, durante uma hora. Os cristais precipitados foram recolhidos por filtração, lavados com hexano e secos para proporcionar cristais incolores de (5R, 6S)-2,2-dimetil-6-[(R)-l-feniletilamino]-1,3-dioxepan-5-ol (composto [5], 94,0 g, 36% de rendimento), ponto de fusão de 108-108,5 °C. RMN de ΤΗ (CDC1; i, 300 MHz) δ: 7,33- 7, 22 (m, 5H), 3, , 95 1 (q, 1H J=6, 5 Hz) , 3, 75 (dd, 1H, J= 1,8, 12, 1 Hz) , 3, 74 (dd, 1H, j= =2, 0 12,5 Hz) , 3,52 (dd, 1H, J=5 ,5, 12,5 Hz) , 3,48 (ddd, 1H, j= 0,5 5,9, 12, 1 Hz) , 3,37 (dt, 1H J=i,4, 5,6 Hz) , 2, 44 (br « 1H) 2,34 (dt, 1H, J: = 1,7, 5,5 Hz ), 1,34 (d, 3H, j= = 6,5 Hz )r 1, r 3 4 (s 3H) , 1,31 (s, 3H ) IR 1 (KBr): 3406, 2590, 1452, 1374, : 1219, 1072 , 1052 , 841, 758 696 cirT1 [a] D25 : +91,0° (cl, 00, MeOH)
Análise Elementar (C15H23NO3) : Calculada: C, 67, 90; H,8,74; N,5,28. Verificada: C,67,90; H,9,01; N,5,31. 58
Exemplo de Referência 4: Produção do composto [6] (Passo 4)
Foi suspenso hidróxido de paládio-carbono a 20% (50% do tipo puro, 9,20 g) em álcool isopropílico (550 mL) e foram adicionados (5R,6S)-2,2-dimetil-6-[(R)-1-feniletilamino]-1,3-dioxepan-5-ol (composto [5], 92,0 g, 37,7 mmol) e ácido acético (20,8 mL, 37,7 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogénio (3,0 atm), durante 8 horas. O catalisador foi removido por filtração em Celite e o filtrado foi concentrado para 105 g. Foi adicionado hexano (400 mL) ao resíduo e a suspensão obtida foi agitada para permitir a precipitação de cristais finos. Os cristais foram recolhidos por filtração e secos para proporcionar cristais incolores de acetato de (5R, 6S)-6-amino-2,2-dimetil-l,3-dioxepan-5-ol (composto [6], 76,6 g, 100% de rendimento), ponto de fusão de 133-134 °C. RMN de 1ti (CDC13, 300 MHz) δ: 3,84 (dd, 1H, J=2,5, 12, ,7 Hz) , 3,74 (dd, 1H, J=2,5, 12,5 Hz) , 3,67-3,53 (m, 3H), 2, 98 (dt, J=2,4, 6,5 Hz), 1,91 (s, 3H), 1,33 (s, 6H) IR (KBr): 3178, 2993, 1617, 1561, 1525, 1409, 1385, 1223, 1087, 1031, 846 cm-1 [a] d25 : +29,6° (cl, 05, MeOH)
Análise Elementar (C9Hi9N05) : Calculada: C, 48,86; H,8,66; N,6,33. Verificada: C,48,98; H,8,70; N,6,36. 59
Exemplo 1 Produção do composto [7] (Passo 5)
Foram adicionados acetato de (5R,6S)-6-amino-2,2-dimetil-1,3-dioxepan-5-ol (composto [6], 29,0 g, 0,131 mol) e hidrogenocarbonato de sódio (33,0 g, 0,393 mol) com agitação a uma suspensão de água (150 mL) e acetato de etilo (50 mL) . Foi adicionada, gota a gota, uma solução de cloroformato de benzilo (18,7 mL, 0,131 mol) em acetato de etilo (50 mL) a mistura com agitação e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 6 horas. A camada orgânica foi separada e lavada, sucessivamente, com uma solução aquosa de ácido citrico a 0,5 M (30 mL), uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (30 mL) e solução salina saturada (30 mL) e seca sob sulfato de magnésio. A solução foi destilada sob pressão reduzida para proporcionar (5R,6S)-6-benziloxicarbonilamino-2,2-dimetil-5-hidroxi-l,3-dioxepano (composto [7], 38,5 g, 99,5% de rendimento) como um óleo incolor. RMN de 2H (CDC13, 300 MHz) õ: 7,4-7,3 (m, 5H), 5,39 (brd.d, 1H), 5, 13 (d, J=12,1 Hz, 1H) , 5, 07 (d, J=12 , 1 Hz, 1H), 3,99 (d, J=12 , 7 H 2 1H), 3,79 (d, j= = 12,9 Hz, 1H) , 3,8-3, 6 (m, 2H), 3,57 (m, 1H) , 3,49 (ddd, J= =12,8, 2,8, 1,8 Hz, 1H), 2, ,73 (brd.s, 1H) , 1,34 (s, 3H), 1,32 (s, 3H) IR (puro): 3334, 2942, 1703, 1508, 1454, 1376, 1288, 1218, 1157, 1049, 854 cm-1 [oí]d25 : +38,8° (cl, 45, MeOH) ES (FAB): m/z 296[M+H]+, Calculada: 296,1501, Verificada: 296, 1498 fórmula racional: C15H22NO5 60
Exemplo 2; Produção do composto [8] (Passo 6)
Um produto em bruto de (5R,6S)-6-benziloxicarbonilamino-2,2-dimetil-5-hidroxi-l,3-dioxepano (composto [7], 38,5 g) foi dissolvido em acetona (200 mL) e foi adicionado ácido p-toluenossulfónico de piridínio (1,31 g, 5,2 mmol). A mistura foi aquecida a 50-55 °C, durante 4 horas. Após arrefecimento para a temperatura ambiente, foi adicionado tolueno (400 mL) e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (100 mL) . A camada orgânica foi separada e lavada sucessivamente com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (100 mL) e água (100 mL) . Após secagem sob sulfato de magnésio, o resíduo foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar (2 S)-2-benziloxicarbonilamino-2-[(4R)-2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il]etanol (composto [8], 36,0 g, 94% de rendimento). RMN de (CDCI3, 300 MHz) õ: 7 ,5-7 ,2 (m, 5H), 5, 32 (brd.d, 1H) 5, 15 (d, J=12,2 Hz, 1H) , 5, 09 (d, J=12,2 Hz, 1H) , 4,4-4,3 (m 1H) , 4, 05 (t, J= = 7,5 Hz, 1H) , 3,9- 3,6 (m, 4H) , 2, 54 (bs, 1H) 1,42 (s, 3H), 1,35 (s, 3H) IR (puro): 3440, 2985, 2938, 2885, 1703, 1530, 1454, 1372, 1250, 1216, 1156, 1069, 856 cm1 [oí]d25 : -23,5° (cl,02, MeOH) EM (FAB): m/z 296[M+H]+, Verificada: 296, 1491, Calculada: 296,1498, fórmula racional: C15H22NO5 61
Exemplo 3: Produção do composto [9] (Passo 7)
Um produto em bruto de (2S)-2-benziloxicarbonilamino-2-[(4R)-2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il]etanol (composto [8], 36,0 g) e trietilamina (17,0 mL, 0,122 mol) foram dissolvidos em N, N-dimet ilf ormamida (360 mL) e a mistura foi arrefecida para 4 °C. Foi adicionado, gota a gota, cloreto de metanossulfonilo (9,40 mL, 0,122 mol) a 4-12 °C e após a conclusão da adição gota a gota, a mistura foi agitada, a 4 °C, durante 30 minutos.
Depois, foram adicionados, sucessivamente, carbonato de potássio (33,7 g, 0,244 mol) e tiofenol (12,5 mL, 0,122 mol) sob uma atmosfera de azoto e a mistura foi agitada à temperatura ambiente, durante 16 horas. Após a conclusão da reacção, foi adicionado tolueno à mistura. A mistura foi lavado sucessivamente com água (200 mL) , uma solução aquosa de carbonato de potássio a 10% (150 mL) , solução salina saturada (150 mL) , solução aquosa de ácido citrico a 0,5 M (150 mL) , solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (150 mL) e solução salina saturada (150 mL) . Após secagem sob sulfato de magnésio, o solvente foi removido por destilação, sob pressão reduzida, para proporcionar (IR)-1-benziloxicarbonilamino-l-[(4R)-2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il]-2-feniltioetano (composto [9], 45,0 g, 98% de rendimento) como um óleo. RMN de (CDCI3, 300 MHz ) õ: 7,5-7,0 (m, 10H) , 5,2-5, 0 (m, 3H ) , 4, 50 (td, J=6,9, 1,8 Hz, 1H) , 3,99 (m, 1H), 3, 86 (m, 1H) , 3, 66 (dd, J=8, 1, 7,0 Hz, 1H) , 3, 24 (dd, J=13,8, 5, 9 Hz, 1H) , 3, 04 (dd, J=13,8, 8,6 Hz, 1H), 1,42 (s, 3H), 1,30 (s, 3H) EM (FAB): m/z 388[M+H]+, Verificado: 388,1588, Calculado:
388,1583, fórmula racional: C21H26NO4S 62
Exemplo 4: Produção do composto [10] (Passo 8)
Um produto em bruto de (IR)-1-benziloxicarbonilamino-l-[(4R)-2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il]-2-feniltioetano (45,0 g) foi dissolvido em metanol (360 mL) e foi adicionado ácido clorídrico 0,1 N (90 mL) que foi seguido por aquecimento durante uma hora a 80 °C. Após a mistura reaccional ter isso concentrada sob pressão reduzida, foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (100 mL) e água (50 mL) e a mistura foi extraída com acetato de etilo (400 mL χ 2). As camadas orgânicas obtidas foram combinadas, lavadas com solução salina saturada (100 mL) e secas sob sulfato de magnésio. O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida para proporcionar (2R,3R)-3-benziloxicarbonilamino-4-feniltio-1,2-butanodiol (composto [10]; 39,0 g, 94% de rendimento) como um óleo. RMN de (CDCls, 300 MHz) õ: 7,5-7,0 (m, 10H) , 5,27 (brd.d, 1H ) , 5, 09 (s , 2H), 4,C H (m, 1H) i , 3,86 (m, 1H ) , 3,6- -3,4 (m, 2H), 3, 21 (dd, J= d3,7, 6,7 Hz, 1H) , 3,12 (dd, J= 13, 7, 7,5 Hz, 1H) , 2, 62 (brd .d, 1H), 2,52 (m, 1H)
Exemplo 5: Produção de composto [11] (Passo 9)
Foram dissolvidos (2R,3R)-3-benziloxicarbonilamino-4-feniltio-1,2-butanodiol (composto [10], 39,0 g) e trietilamina (39,1 mL, 0,280 mol) em tetra-hidrofurano (300 mL) e a mistura foi arrefecida para não mais que 5 °C. Foi adicionado cloreto de p-nitrobenzoí lo (20,8 g, 0,112 mol) à mistura a 3-10 °C e a mistura foi agitada durante um hora, sob arrefecimento com gelo. Depois, foi adicionado, gota a gota, cloreto de metanossulfonilo 63 (10,4 mL, 0,135 mol) a 2-12 °C e a mistura foi agitada sob arrefecimento com gelo durante uma hora. Após a conclusão da reacção, a matéria insolúvel foi removida por filtração e lavada com acetato de etilo. O filtrado e a lavagem foram combinados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi novamente dissolvido em acetato de etilo (300 mL) . Esta solução foi lavada sucessivamente com água (50 mL) , uma solução aquosa de ácido cítrico a 0,5 M (50 mL), uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (50 mL) e solução salina saturada (50 mL) . Após secagem sob sulfato de magnésio, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi recristalizado a partir de tolueno (400 mL)/éter diisopropílico (300 mL) para proporcionar (2R,3R)-3-benziloxicarbonilamino-4-feniltio-2-metanossulfoniloxi-1-(4-nitrobenzoiloxi)butano (composto [11], 38,6 g, 51% de rendimento, a partir de (5R,6S)-6-amino-2,2-dimetil-5-hidroxi-1,3-dioxepano) como cristais incolores. RMN de (CDC13, 300 MHz) δ : 8, O k·. OO 1 LO (m, 4H) , 7,5- -7, 2 (m, 10H) 5, 44 (ddd, J=6,9, 5,1, 2,3 Hz, 1H) , 5, 11 (s, 2H) , 5 , 09 (brd.d 1H) , 4, 57 (dd, J= = 12,0, 6,9 Hz, 1H) , 4,50 (dd, J= = 12, ,0, 5,1 Hz 1H) , 4, 21 (m, 1H) , 3,25 (dd, , J= 14,0, 6,2 Hz, 1H) , 3, 05 (s, 3H) 3,05 (dd, J=14,0, 8,2 Hz, 1H) IR (KBr): 3347, 1725, 1699, 1531, 1514, 1349, 1283, 1172, 1109, 1028, 925 cirT1 [oí] d25 : -14,0° (cl, 01, CHC13)
Análise Elementar (C26H26N2O9S2) : Calculada: C, 54,35; H, 4,56; N, 4,88. Verificado: C, 54,49; H, 4,19; N, 4,75. 64
Exemplo 6: Produção do composto [12] (Passo 10) O (2R,3R)-3-benziloxicarbonilamino-4-feniltio-2- metanossulfoniloxi-1-(4-nitrobenzoiloxi)butano (composto [11], 15,0 g, 26,1 mol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (120 mL) e foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de potássio (28,7 mL, 57,4 mmol). A mistura foi agitada durante uma hora à temperatura ambiente e foi adicionado tolueno (200 mL). A mistura foi lavada, sucessivamente, com água (200 mL), uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (200 mL) e solução salina saturada (100 mL) . Após secagem sob sulfato de magnésio, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida para proporcionar (2S,3R)-3-benziloxicarbonilamino-4-feniltio-1- butenóxido (composto [12], 8,43 g, 98% de rendimento) como um óleo incolor. RMN de 1H (CDC13, 300 MHz) õ: 7,5-7,1 (m, 10H), 5,2-5,0 (m, 3H) , 3,70 (m, 1H), 3,22 (d, J=5,6 Hz, 2H), 2,99 (m, 1H), 2,9-2,6 (m, 2H) IR (KBr) : 3302, 1694, 1538, 1323, 1256, 1100, 1028, 1006, 882 crrT1 [a] D25 : -26,2 ° (cl, 01, CHC13)
Análise Elementar (CisHigNCqS) : Calculada: C, 65,63; H, 5,81; N, 4,25. Verificado: C, 65,36; H, 5,85; N, 4,33. 65
Exemplo 7; Produção do composto [14] (Passo 11)
Um produto em bruto de (2S, 3R)-3-benziloxicarbonilamino-4-feniltio-l-butenóxido (composto [12], 8,43 g) e ácido (3S, 4aS, 8aS)-deca-hidroisoquinolina-3-carboxílico de t-butilamida (composto [13], 4,98 g, 20,9 mmol), foram dissolvidos em álcool isopropilico (70 mL) e a mistura foi aquecida a 70-75 °C, durante 5 horas. Depois, foi adicionada uma solução aquosa de
hidróxido de potássio a 2 N (52,3 mL, 104,5 mmol) e a mistura foi, depois, aquecida a 70-75 °C durante 15 horas. Após arrefecimento para a temperatura ambiente, foi adicionado tolueno (120 mL) e a mistura foi lavada com água (120 mL) . A camada orgânica foi extraída com ácido clorídrico a 1 N (80 mL x 1,40 mL χ 1) e as soluções aquosas obtidas foram combinadas e lavadas com tolueno (100 mL χ 3). Esta solução aquosa foi ajustada para pH 12 com uma solução aquosa de hidróxido de potássio a 5 N e extraída com tolueno (120 mL) . A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada. Após secagem sob sulfato de magnésio, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida para proporcionar ácido (3S, 4aS, 8aS)-2-((2R,3R)-3-amino-2-hidroxi-4-feniltiobutil)-deca-hidroisoquinolina-3-carboxílico de t-butilamida (composto [14], 9,39 g, 85% de rendimento) como um óleo incolor. RMN de (CDC13, 300 MHz) õ: 7, 5-7, 1 (m, 5H) , 6 ,05 (brd.s, 1H) 3, 68 (m, 1H), 3,3 i7 (dd, J: =13,0, 2, 8 H z, 1H), 3, 02-2,88 (m, 2H) 2, 83 (dd, J=13,0, , 9,8 Hz, 1H) , 2,64 (dd, J = 13, 2, 5,1 Hz, 1H) 2, 60 (dd, J=8,0, 3,7 Hz, 1H) , 2,30 (dd, J= = 13, 2, 6,6 Hz, 1H) 2, 27 (dd, J=ll,8, 3,3 Hz, 1H), 1 ,32 (s , 9H), 2,0- -1,0 (m, 12H) 66
Exemplo 8: Produção do composto [15] (Passo 12) 0 ácido (3S,4aS,8aS)-2-((2R,3R)-3-amino-2-hidroxi-4- feniltiobutil)-deca-hidroisoquinolina-3-carboxilico de t-butilamida (composto [14], 9,39 g) e hidrogenocarbonato de sódio (4,55 g, 54,2 mmol) foram adicionados a água (40 mL) e acetato de etilo (40 mL) . Foi adicionada, gota a gota, uma solução de cloreto de 3-acetoxi-2-metilbenzoílo (4,37 g, 20,6 mmol) em acetato de etilo (40 mL) à suspensão, com agitação, sob arrefecimento com gelo. A mistura foi depois agitada durante uma hora sob arrefecimento com gelo e foi adicionada água (20 mL) . A camada orgânica foi separada e lavada com uma solução aguosa saturada (20 mL) de hidrogenocarbonato de sódio. Após secagem sob sulfato de magnésio, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida para proporcionar ácido (3 S,4aS,8aS)-2-[(2R,3R)-3-(3-acetoxi-2-metilbenzoilamino)-2-hidroxi-4-feniltiobutil]deca-hidroisoquinolina-3-carboxilico de t-butilamida (12,7 g, 96% de rendimento) como amorfo incolor. RMN de 1 H (CDC13, 300 MH lz) δ: 7, 5- 7, 1 (m, 8h; 1, 7,1 O r- 1 (m, 1H) , 5,51 (brd.s, 1H), 4, 48 (m, , 1H) , 4 ,0 7 (m, 1H) ', 3,81 (dd, J= 13, 7, 9,2 Hz, 1H), 3,41 (dd, J’ =13,7, 4 , 7 Hz, 1H) , 2,91 (dd, J= 11, 7, 2,0 Hz, 1H), 2,56 (dd, J= = 12,9, 9, 1 Hz, 1H) , 2, 44 (m, 1 H) , 2,32 (s, 3H) , 2,27 (s, 3H) , 2 ,3-2,1 ( m, 2H) , 1, 9 9 (m, 1H) , 1, 9-1,1 (m, 11H) , 1,07 (s, 9H) 0 ácido (3S, 4aS,8aS) -2- -[ (2R,3R)-3 -(3-acetoxi- •2-metil- benzoilamino)-2-hidroxi-4-feniltiobutil]deca-hidroisoquinolina-3-carboxílico de t-butilamida obtido (12,7 g) foi dissolvido em metanol (96 mL) e foi adicionada amónia aquosa a 28% (24 mL) , que foi seguida por agitação durante 1,5 horas. O precipitado resultante foi recolhido por filtração e lavado com uma solução 67 mista de metanol (75 mL)/água (25 mL) . 0 resíduo foi seco a 50 °C sob pressão reduzida para proporcionar ácido (3S, 4aS, 8aS)-2-[(2R,3R)-2-hidroxi-3-(3-hidroxi-2-metilbenzoilamino)-4-feniltiobutil]deca-hidroisoquinolina-3-carboxílico de t-butilamida (composto [15], 8,00 g, 54% de rendimento, a partir de (2R,3R-benziloxicarbonilamino-4-feniltio-2-metanossulfoniloxi-1-(4-nitrobenzoiloxi)butano) como cristais incolores. RMN de ΤΗ (CD3OD, 300 MHz) δ: 7, 49 (m, 2H) , 7,27 (m, 2H) , 7,17 (m, 1H) , 7,01 (m, 1H), 6,9 0 (m, 1H) , 6, 79 (m, 1H) , 4, 43 (m, 1H) , 4,06 (m, 1H) , 3,54 (dd, J= = 10,1 , 3,5 Hz , 1H) , 3,37 (m, 1H) , 3,04 (dd, J=8, 7, 1 ,7 Hz, 1H), 2,60 (m, 2H) , 2,24 (s, 3H) , 2,17 (m, 2H) , 2,01 (m, 1H), 1,9-1,1 (m, 11H) , 1, 17 (s, 9H)
Exemplo 9: Produção do metanossulfonato do composto [15] O ácido (3S,4aS,8aS)-2-[(2R,3R)-2-hidroxi-3-(3-hidroxi-2-metil-benzoilamino)-4-feniltiobutil]deca-hidroisoquinolina-3-carboxílico de t-butilamida (composto [15], 7,80 g, 13,7 mmol) foi suspenso em tetra-hidrofurano (40 mL) e foi adicionado ácido metanossulfónico (0,918 mL, 14,1 mmol), que foi agitado até o sólido se dissolver completamente. A mistura foi adicionada, gota a gota, a éter metil-t-butílico (470 mL) (após enxaguamento com 5 mL de tetra-hidrofurano). O precipitado foi produzido instantaneamente com a adição gota a gota. A mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 horas, após a adição gota a gota. O precipitado foi recolhido por filtração, lavado com éter de metil-t-butí lico (27 mL) e seco, a 65 °C, durante um dia sob pressão reduzida para proporcionar metanossulfonato de t-butilamida do ácido (3S,4aS,8aS)-2- 68 [(2R,3R)-2-hidroxi-3-(3-hidroxi-2-metilbenzoilamino)-4-feniltiobutil]deca-hidroisoquinolina-3-carboxílico (8,68 g, 95% de rendimento) como um sólido incolor. RMN de ΧΗ (CC i3OD, 300 MHz) õ: 7, 93 (brd.s, 1H) r 7, 43 (m, 1H) , 7,30 (m, 2H) , 7,22 (m , 1H) r 7,03 (t, J=5, 9 Hz r 1H) , 6,86 (m, 2H) , 4, 19 (m, 1H) , 4,0 8 (m, 1H) , 3,61 (dd, J=9, 7, 1,3 Hz, 1H) , 3, 45 (dd, J=1 0,4, 2,6 Hz, 1H ) , 3,38 (dd, J=9, 8, 2,9 Hz, 1H) , 3,28 (m, 1H) , 3,17 (m, 1H) , 3, 05 (dd, J=10, 4, 7 , 7 Hz, 1H) , 2,68 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,2-2 ,1 (m, 12H) , 1,3 0 (s, 9 H) 0 método de produção da presente invenção é extremamente fácil e simples, em comparação com os métodos convencionais e permite a produção eficaz do composto [XV] em rendimentos elevados, que inclui o composto [XVI] com uma acção inibidora da protease do VIH. Além disso, os novos intermediários da presente invenção são extremamente úteis como intermediários para a produção não só do composto [XVI] acima mencionado, mas também de compostos úteis como meio de contraste de raio X, tais como compostos para o desenvolvimento de imagem por raio X, como descrito na Patente US N° 4439613.
Lisboa, 26 de Janeiro de 2009 69

Claims (3)

  1. REIVINDICAÇÕES amino-1,3-dioxepan-5-ol da 1. Derivado (5R, 6S)-6-substituído fórmula [VII] H’ R2σ><ο
    [VII] em que R1 e R2 são iguais ou diferentes e cada é um átomo de hidrogénio, um alquilo ou um arilo, ou R1 e R2, em combinação, formam um anel cicloalquilo em conjunto com o átomo de carbono adjacente e R4 é um grupo de protecção amino seleccionado do grupo consistindo de um aralquilideno opcionalmente substituído, um aralquilo opcionalmente substituído, um acilo opcionalmente substituído, um alcoxicarbonilo opcionalmente substituído, um alceniloxicarbonilo opcionalmente substituído, um feniloxicarbonilo, um aralquiloxicarbonilo opcionalmente substituído, 1 um alquilsililo inferior opcionalmente substituído, um alquiltiocarbonilo opcionalmente substituído, um aralquiltiocarbonilo opcionalmente substituído, um fosforilo opcionalmente substituído e um fosfinilo opcionalmente substituído um seu enantiómero ou um seu sal.
  2. 2. Derivado 1,3-dioxolan-4-il-etanol da fórmula [VIII]
    em que R1 e R2 são iguais ou diferentes e cada é um átomo de hidrogénio, um alquilo ou um arilo, ou R1 e R2, em combinação, formam um anel cicloalquilo em conjunto com o átomo de carbono adjacente e R4 é um grupo de protecção amino seleccionado do grupo consistindo de um aralquilideno opcionalmente substituído, um acilo opcionalmente substituído, um alcoxicarbonilo opcionalmente substituído, 2 um alceniloxicarbonilo opcionalmente substituído, um feniloxicarbonilo, um aralquiloxicarbonilo opcionalmente substituído, um alquilsililo inferior opcionalmente substituído, um alquiltiocarbonilo opcionalmente substituído, um aralquiltiocarbonilo opcionalmente substituído, um fosforilo opcionalmente substituído e um fosfinilo opcionalmente substituído um seu enantiómero ou um seu sal.
  3. 3. Método para produzir um derivado amida da fórmula [XV]
    (XV) em que R5 é um átomo de hidrogénio, um alquilo opcionalmente substituído, um alcenilo opcionalmente substituído, um arilo opcionalmente substituído ou um aralquilo opcionalmente substituído, R7 e R8 são iguais ou diferentes e cada é um átomo de hidrogénio, um alquilo opcionalmente substituído, um arilo opcionalmente substituído, um heteroarilo opcionalmente substituído ou um aralquilo 3
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