ES2233976T3 - Procedimiento para producir derivados amidicos e intermedios. - Google Patents
Procedimiento para producir derivados amidicos e intermedios.Info
- Publication number
- ES2233976T3 ES2233976T3 ES96931296T ES96931296T ES2233976T3 ES 2233976 T3 ES2233976 T3 ES 2233976T3 ES 96931296 T ES96931296 T ES 96931296T ES 96931296 T ES96931296 T ES 96931296T ES 2233976 T3 ES2233976 T3 ES 2233976T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- carbon atoms
- formula
- derivative
- enantiomers
- atoms
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
- C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/14—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D321/00—Heterocyclic compounds containing rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D317/00 - C07D319/00
- C07D321/02—Seven-membered rings
- C07D321/04—Seven-membered rings not condensed with other rings
- C07D321/06—1,3-Dioxepines; Hydrogenated 1,3-dioxepines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Un derivado (5R, 6S)-6-amino sustituido-1, 3-dioxepan-5-ol de fórmula [V] **(Fórmula)** en la que R1 y R2 son iguales o distintos y es cada uno un átomo de hidrógeno, un alquilo o un arilo, o R1 y R2 forman combinados un anillo cicloalquilo junto con el átomo de carbono adyacente y R3 es un resto aralquilamina o un resto derivado aminoácido que tiene una configuración (R) o (S), uno de sus enantiómeros y una de sus sales.
Description
Procedimiento para producir derivados amídicos e
intermedios.
La presente invención se refiere a un nuevo
procedimiento para preparar un compuesto de fórmula [XVI]
en la que Me es metilo,
Bu-t es t-butilo y Ph es fenilo, que
es útil como un fármaco para el tratamiento de enfermedades
relacionadas con el VIH en base a su acción inhibidora de proteasas
derivadas de virus, diferentes nuevos intermedios útiles para
producir dicho compuesto [XVI], y a un procedimiento para la
producción de los intermedios. Estos intermedios pueden ser útiles,
no solo para la producción del compuesto [XVI] anteriormente citado,
sino también para la producción de diversos
compuestos.
El compuesto [XVI] anteriormente citado útil como
inhibidor de proteasa es conocido como se describe en el documento
WO95/09843. Este compuesto [XVI] se ha producido de forma
convencional a partir de serina como material de partida, aumentando
el número de carbonos y otras numerosas etapas que incluyen la
reducción estereoselectiva del grupo carbonilo. Dicho procedimiento
convencional de producción es extremadamente complicado e ineficaz,
puesto que requiere costosos materiales de partida y condiciones de
reacción a baja temperatura constante. Por consiguiente, existen aun
muchos problemas que solucionar antes de que el procedimiento de
síntesis convencional se lleve a la práctica a escala
industrial.
Por otro lado,
2,2-dimetil-6-amino-1,3-dioxepan-5-ol
que se describe, por ejemplo, en la patente de Estados Unidos número
4439613 es un intermedio para producir un compuesto útil como medio
de contraste para rayos X, y aunque el compuesto obtenido es un
racemato, la resolución del propio racemato por un procedimiento tal
como cristalización ha sido extremadamente difícil. Por otro lado,
esta patente de Estados Unidos no sugiere la producción de
enantiómeros específicos de la presente invención.
El documento EP 0 033 426 describe que se
proporcionan nuevos intermedios para bencenopoliamidas sustituidas
con poliyodo amino no iónicas que tienen sustituyentes poliol en los
nitrógenos amida que son
5-amino-6-hidroxi-1,3-dioxepanos.
Los compuestos proporcionan una ruta económica y eficaz para nuevos
medios de contraste que tienen excelentes propiedades químicas y
fisiológicas.
J. Org. Chem. 1993, 58, 6180-6181
describe que \beta-hidroxi oxazolinas asimétricas
han mostrado que sufren una transposición a temperatura ambiente a
tetrahidrofuranos isoméricos cuando se desprotonan con hidruro
potásico en tetrahidrofurano.
Por consiguiente, un objeto de la presente
invención es proporcionar un procedimiento para producir de forma
estereoselectiva y extremadamente eficaz el compuesto [XVI]
anteriormente citado útil como inhibidor de la proteasa del VIH al
solucionar los problemas anteriormente citados. Otro objeto de la
presente invención es proporcionar un nuevo intermedio útil para
producir dicho compuesto y un procedimiento de producción para el
mismo.
Los autores de la presente invención han
realizado intensos estudios para intentar conseguir los objetos
anteriormente citados y han descubierto que una etapa que comprende
acetalar o cetalar
(z)-2-buteno-1,4-diol,
y la epoxidación del compuesto obtenido para dar un derivado
3,5,8-trioxabiciclo[5.1.0]octano, que
va seguida de reacción de apertura del anillo epoxídico usando una
amina quiral, conduce a un derivado
(5R,6S)-6-amino
sustituido-1,3-dioxepan-5-ol
estereoespecífico o a uno de sus enantiómeros, a partir del cual se
puede producir de forma extremadamente eficaz estereoselectivamente
un compuesto de la fórmula [XV] siguiente, es decir, un compuesto
que incluye el compuesto [XVI] anteriormente citado útil como
inhibidor de proteasa de VIH, a través de otras diversas etapas, que
dan como resultado la finalización de la presente invención.
Así, la presente invención proporciona los
siguientes epígrafes (1) a (15).
(1) Un derivado
(5R,6S)-6-amino
sustituido-1,3-dioxepan-5-ol
de fórmula [V]
en la que R^{1} y R^{2} son
iguales o distintos y es cada uno un átomo de hidrógeno, un alquilo
o un arilo, o R^{1} y R^{2} forman combinados un anillo
cicloalquilo junto con el átomo de carbono adyacente y R^{3} es un
resto aralquilamina o un resto derivado aminoácido que tiene una
configuración (R) o (S); uno de sus enantiómeros y una de sus
sales.
(2) Un procedimiento para producir un derivado
(5R,6S)-6-amino
sustituido-1,3-dioxepan-5-ol
de fórmula [V]
en la que R^{1}, R^{2} y
R^{3} son como se han definido antes, y uno de sus enantiómeros,
que comprende someter un derivado
3,5,8-trioxabiciclo[5.1.0]octano de
fórmula
[III]
en la que R^{1} y R^{2} son
como se han definido antes, a una reacción de apertura del anillo
epoxídico usando una amina quiral de fórmula
[IV]
[IV]R^{3} -
NH_{2}
en la que R^{3} es como se ha
definido antes, y cristalizar una mezcla producida de
isómeros.
(3) Un derivado de
(5R,6S)-6-amino-1,3-dioxepan-5-ol
de fórmula [VI]
en la que R^{1} y R^{2} son
como se han definido antes, uno de sus enantiómeros y una de sus
sales.
(4) Un procedimiento para producir un derivado de
(5R,6S)-6-amino-1,3-dioxepan-5-ol
de fórmula [VI]
en la que R^{1} y R^{2} son
como se han definido antes, uno de sus enantiómeros y una de sus
sales, que comprende someter un derivado de
3,5,8-trioxabiciclo[5.40] octano de fórmula
[III]
en la que R^{1} y R^{2} son
como se han definido antes, a una reacción de apertura del anillo
epoxídico usando una amina quiral de fórmula
[IV]
[IV]R^{3} -
NH_{2}
en la que R^{3} es como se ha
definido antes, y cristalizar una mezcla producida de isómeros para
dar un derivado de (5R,6S)-6-amino
sustituido-1,
3-dioxepan-5-ol de
fórmula
[V]
en la que R^{1}, R^{2} y
R^{3} son como se han definido antes, o uno de sus enantiómeros, y
retirar el sustituyente en un grupo amino de este compuesto para
hacer que la posición 6 del mismo sea un grupo amino no
sustituido.
(5) Un derivado de oxazolina de fórmula [X]
en la que R^{4} es alquilo
opcionalmente sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan
de hidroxi; átomos de halógeno; amino; nitro; mono- o dialquilamino
con 1 a 6 átomos de carbono; ciano; cicloalquilo con 3 a 7 átomos de
carbono; alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono; carboxilo;
alcoxicarbonilo con 2 a 6 átomos de carbono; un arilo opcionalmente
sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan de hidroxi;
átomos de halógeno; amino; nitro; mono- o dialquilamino con 1 a 6
átomos de carbono; ciano; cicloalquilo con 3 a 7 átomos de carbono;
alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono; carboxilo; alcoxicarbonilo con 2
a 6 átomos de carbono; alquilo con 1 a 6 átomos de carbono;
alquenilo con 2 a 6 átomos de carbono; aciloxi con 2 a 6 átomos de
carbono; un heteroarilo opcionalmente sustituido, en el que los
sustituyentes se seleccionan de hidroxi; átomos de halógeno; amino;
nitro; mono- o dialquilamino con 1 a 6 átomos de carbono; ciano;
cicloalquilo con 3 a 7 átomos de carbono; alcoxi con 1 a 6 átomos de
carbono; carboxilo; alcoxicarbonilo con 2 a 6 átomos de carbono;
alquilo con 1 a 6 átomos de carbono; alquenilo con 2 a 6 átomos de
carbono; aciloxi con 2 a 6 átomos de carbono; un aralquilo
opcionalmente sustituido en el que los sustituyentes se seleccionan
de los definidos como sustituyentes para arilo y haloalquilo con 1 a
6 átomos de carbono; o un heteroarilalquilo opcionalmente
sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan de los
definidos como sustituyentes para heteroarilos sustituidos; R^{5}
es un átomo de hidrógeno o un acilo, y Z es un derivado de ácido
sulfónico junto con un átomo de oxígeno, uno de sus enantiómeros o
una de sus
sales.
(6) Un procedimiento para producir un derivado de
oxazolina de fórmula [X] como se ha definido en (5), o uno de sus
enantiómeros, que comprende tratar un derivado de
1,3-dioxepano de fórmula [IX]
en la que R^{1} y R^{2} son
iguales o distintos y es cada uno un átomo de hidrógeno, un alquilo
o un arilo, o R^{1} y R^{2} forman combinados un anillo
cicloalquilo junto con el átomo de carbono adyacente, y R^{4} y Z
son como se han definido antes, o uno de sus enantiómeros, con un
ácido de Lewis para formar un anillo de oxazolina, seguido por
acilación cuando se considere
necesario.
(7) Un procedimiento para producir un derivado de
oxazolina de fórmula [X] como se ha definido en (5), o uno de sus
enantiómeros, que comprende hacer reaccionar un derivado de
(5R,6S)-6-amino-1,3-dioxepan-5-ol
de fórmula [VI]
en la que R^{1} y R^{2} son
iguales o distintos y es cada uno un átomo de hidrógeno, un alquilo
o un arilo, o R^{1} y R^{2} forman combinados un anillo
cicloalquilo junto con el átomo de carbono adyacente, uno de sus
enantiómeros, o una de sus sales, con un derivado ácido carboxílico
reactivo que tiene R^{4}, siendo R^{4} como se ha definido
antes, en presencia de una base, para dar un derivado de (5R,
6S)-6-acilamino-1,3-dioxepan-5-ol
de fórmula
[VIII]
en la que R^{1}, R^{2} y
R^{4} son como se han definido antes, o uno de sus enantiómeros,
hacer reaccionar el compuesto resultante con un agente de
sulfonilación, tratar el compuesto resultante con un ácido de Lewis
y acilar dicho compuesto cuando sea
necesario.
(8) Un derivado de
(oxazolin-4-il)oxirano de
fórmula [XI]
en la que R^{4} es un alquilo
opcionalmente sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan
de hidroxi; átomos de halógeno; amino; nitro; mono- o dialquilamino
con 1 a 6 átomos de carbono; ciano; cicloalquilo con 3 a 7 átomos de
carbono; alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono; carboxilo;
alcoxicarbonilo con 2 a 6 átomos de carbono; un arilo opcionalmente
sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan de hidroxi;
átomos de halógeno; amino; nitro; mono- o dialquilamino con 1 a 6
átomos de carbono; ciano; cicloalquilo con 3 a 7 átomos de carbono;
alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono; carboxilo; alcoxicarbonilo con 2
a 6 átomos de carbono; alquilo con 1 a 6 átomos de carbono;
alquenilo con 2 a 6 átomos de carbono; aciloxi con 2 a 6 átomos de
carbono; un heteroarilo opcionalmente sustituido, en el que los
sustituyentes se seleccionan de hidroxi; átomos de halógeno; amino;
nitro; mono- o dialquilamino con 1 a 6 átomos de carbono; ciano;
cicloalquilo con 3 a 7 átomos de carbono; alcoxi con 1 a 6 átomos de
carbono; carboxilo; alcoxicarbonilo con 2 a 6 átomos de carbono;
alquilo con 1 a 6 átomos de carbono; alquenilo con 2 a 6 átomos de
carbono; aciloxi con 2 a 6 átomos de carbono; un aralquilo
opcionalmente sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan
de los definidos como sustituyentes para arilo y haloalquilo con 1 a
6 átomos de carbono; o un heteroarilalquilo opcionalmente
sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan de los
definidos como sustituyentes para heteroarilos sustituidos; uno de
sus enantiómeros o una de sus
sales.
(9) Un procedimiento para producir un derivado de
(oxazolin-4-il)oxirano de
fórmula [XI] como se ha definido en (8) o uno de sus enantiómeros,
que comprende tratar un derivado de oxazolina de fórmula [X]
en la que R^{4} es como se ha
definido antes, R^{5} es un átomo de hidrógeno o un acilo, y Z es
un derivado de ácido sulfónico, junto con un átomo de oxígeno, o uno
de sus enantiómeros, con una
base.
(10) Un procedimiento para producir un derivado
de (oxazolin-4-il)oxirano de
fórmula [XI] como se ha definido en (8) o uno de sus enantiómeros,
que comprende hacer reaccionar un derivado de
(5R,6S)-6-amino-1,3-dioxepan-5-ol
de fórmula [VI]
en la que R^{1} y R^{2} son
iguales o distintos y es cada uno un átomo de hidrógeno, un alquilo
o un arilo, o R^{1} y R^{2} forman combinados un anillo
cicloalquilo junto con el átomo de carbono adyacente, uno de sus
enantiómeros o una de sus sales, con un derivado ácido carboxílico
reactivo que tiene R^{4}, siendo R^{4} como se ha definido
antes, en presencia de una base, para dar un derivado de
(5R,6S)-6-acilamino-1,3-dioxepan-5-ol
de fórmula
[VIII]
en la que R^{1}, R^{2} y
R^{4} son como se han definido antes, o uno de sus enantiómeros,
hacer reaccionar el compuesto resultante con un agente de
sulfonilación, tratar con un ácido de Lewis, acilar cuando se
necesario, para dar un derivado de oxazolina de fórmula
[X]
en la que R^{4} es como se ha
definido antes, R^{5} es un átomo de hidrógeno o un acilo y Z es
un derivado de ácido sulfónico, junto con un átomo de oxígeno, o uno
de sus enantiómeros, y tratar el compuesto obtenido con una
base.
(11) Un derivado de
4-(2-amino-1-hidroxietil)oxazolina
de fórmula [XIII]
en la que R^{4} es un alquilo
opcionalmente sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan
de hidroxi; átomos de halógeno; amino; nitro; mono- o dialquilamino
con 1 a 6 átomos de carbono; ciano; cicloalquilo con 3 a 7 átomos de
carbono; alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono; carboxilo;
alcoxicarbonilo con 2 a 6 átomos de carbono; un arilo opcionalmente
sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan de hidroxi;
átomos de halógeno; amino; nitro; mono- o dialquilamino con 1 a 6
átomos de carbono; ciano; cicloalquilo con 3 a 7 átomos de carbono;
alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono; carboxilo; alcoxicarbonilo con 2
a 6 átomos de carbono; alquilo con 1 a 6 átomos de carbono;
alquenilo con 2 a 6 átomos de carbono; aciloxi con 2 a 6 átomos de
carbono; un heteroarilo opcionalmente sustituido, en el que los
sustituyentes se seleccionan de hidroxi; átomos de halógeno; amino;
nitro; mono- o dialquilamino con 1 a 6 átomos de carbono; ciano;
cicloalquilo con 3 a 7 átomos de carbono; alcoxi con 1 a 6 átomos de
carbono; carboxilo; alcoxicarbonilo con 2 a 6 átomos de carbono;
alquilo con 1 a 6 átomos de carbono; alquenilo con 2 a 6 átomos de
carbono; aciloxi con 2 a 6 átomos de carbono; un aralquilo
opcionalmente sustituido en el que los sustituyentes se seleccionan
de los definidos como sustituyentes para arilo y haloalquilo con 1 a
6 átomos de carbono; o un heteroarilalquilo opcionalmente
sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan de los
definidos como sustituyentes para heteroarilos sustituidos; y
R^{6} y R^{7} son iguales o distintos y es cada uno un átomo de
hidrógeno, un alquilo opcionalmente sustituido, en el que los
sustituyentes se seleccionan de hidroxi; átomos de halógeno; amino;
nitro; mono- o dialquilamino con 1 a 6 átomos de carbono; ciano;
cicloalquilo con 3 a 7 átomos de carbono; alcoxi con 1 a 6 átomos de
carbono; carboxilo; alcoxicarbonilo con 2 a 6 átomos de carbono; un
arilo opcionalmente sustituido, en el que los sustituyentes se
seleccionan de hidroxi; átomos de halógeno; amino; nitro; mono- o
dialquilamino con 1 a 6 átomos de carbono; ciano; cicloalquilo con 3
a 7 átomos de carbono; alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono;
carboxilo; alcoxicarbonilo con 2 a 6 átomos de carbono; alquilo con
1 a 6 átomos de carbono; alquenilo con 2 a 6 átomos de carbono;
aciloxi con 2 a 6 átomos de carbono; un heteroarilo opcionalmente
sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan de hidroxi;
átomos de halógeno; amino; nitro; mono- o dialquilamino con 1 a 6
átomos de carbono; ciano; cicloalquilo con 3 a 7 átomos de carbono;
alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono; carboxilo; alcoxicarbonilo con 2
a 6 átomos de carbono; alquilo con 1 a 6 átomos de carbono;
alquenilo con 2 a 6 átomos de carbono; aciloxi con 2 a 6 átomos de
carbono; o un aralquilo opcionalmente sustituido, en el que los
sustituyentes se seleccionan de los definidos como sustituyentes
para arilo y haloalquilo con 1 a 6 átomos de carbono; o R^{6} y
R^{7} forman combinados junto con el átomo de nitrógeno adyacente
un heteroanillo, estando dicho heteroanillo opcionalmente sustituido
con átomos de halógeno, alquilo, alquenilo, alcoxi, amino,
alcoxicarbonilo, carboxamida o carbamoilo sustituido con alquilo,
uno de sus enantiómeros o una de sus
sales.
(12) Un procedimiento para producir un derivado
de
4-(2-amino-1-hidroxietil)oxazolina
de fórmula [XIII] como ha definido en (11) o uno de sus
enantiómeros, que comprende hacer reaccionar un derivado de
(oxazolin-4-il)oxirano de
fórmula [XI]
en la que R^{4} es como se ha
definido antes, o uno de sus enantiómeros, con una amina de fórmula
[XII]
en la que R^{6} y R^{7} son
como se han definido
antes.
(13) Un procedimiento para producir un derivado
de
4-(2-amino-1-hidroxietil)oxazolina
de fórmula [XIII] como se ha definido en (11), o uno de sus
enantiómeros, que comprende tratar un derivado de oxazolina de
fórmula [X]
en la que R^{4} es como se ha
definido antes, R^{5} es un átomo de hidrógeno o un acilo, y Z es
un derivado de ácido sulfónico, junto con un átomo de oxígeno, o uno
de sus enantiómeros, con una base para dar un derivado de
(oxazolin-4-il)oxirano de
fórmula
[XI]
en la que R^{4} es como se ha
definido antes, o uno de sus enantiómeros, y hacer reaccionar el
derivado [XI] resultante con una amina de fórmula
[XII]
en la que R^{6} y R^{7} son
como se han definido
antes.
(14) Un procedimiento para producir un derivado
amida de fórmula [XV]
en la que R^{4}, R^{6} y
R^{7} son como se han definido en (11), y R^{8} es un átomo de
hidrógeno, un alquilo, un arilo opcionalmente sustituido, en el que
los sustituyentes se seleccionan de hidroxi; átomos de halógeno;
amino; nitro; mono- o dialquilamino con 1 a 6 átomos de carbono;
ciano; cicloalquilo con 3 a 7 átomos de carbono; alcoxi con 1 a 6
átomos de carbono; carboxilo; alcoxicarbonilo con 2 a 6 átomos de
carbono; alquilo con 1 a 6 átomos de carbono; alquenilo con 2 a 6
átomos de carbono; aciloxi con 2 a 6 átomos de carbono; o un
aralquilo opcionalmente sustituido, en el que los sustituyentes se
seleccionan de los definidos como sustituyentes para arilo y
haloalquilo con 1 a 6 átomos de carbono, o uno de sus enantiómeros,
que comprende someter un derivado de
4-(2-amino-1-hidroxietil)oxazolina
de fórmula
[XIII]
en la que R^{4}, R^{6} y
R^{7} son como se han definido antes, o uno de sus enantiomeros
para abrir el anillo con un mercaptano de fórmula
[XIV]
[XIV]R^{8} -
SH
en la que R^{8} es como se ha
definido
antes.
(15) Un procedimiento para producir un derivado
amida de fórmula [XV] como se ha definido en (14), o uno de sus
enantiómeros, que comprende hacer reaccionar un derivado de
(oxazolin-4-il)oxirano de
fórmula [XI]
en la que R^{4} es como se ha
definido antes, o uno de sus enantiómeros, con una amina de fórmula
[XII]
en la que R^{6} y R^{7} son
como se han definido antes, para dar un derivado de
4-(2-amino-1-hidroxietil)oxazolina
de fórmula
[XIII]
en la que R^{4}, R^{6} y
R^{7} son como se han definido antes, o uno de sus enantiómeros, y
someter este compuesto a apertura del anillo con un mercaptano de
fórmula
[XIV]
[XIV]R^{8} -
SH
en la que R^{8} es como se ha
definido
antes.
Tal y como se usa en la presente memoria, alquilo
puede ser lineal o ramificado y tiene preferiblemente de 1 a 6
átomos de carbono. Ejemplos específicos del mismo incluyen metilo,
etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, s-butilo,
t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, t-pentilo,
hexilo, isohexilo, neohexilo. Es más preferido alquilo inferior con
1 a 4 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, isobutilo, s-butilo y
t-butilo.
El alquilo opcionalmente sustituido incluye, por
ejemplo, el alquilo anteriormente citado que puede estar sustituido
con uno o más sustituyentes que no influyen en la reacción. Ejemplos
de los sustituyentes incluyen hidroxi; átomos de halógeno tales como
flúor, cloro, bromo y yodo; amino; nitro; mono- o dialquilamino con
1 a 6 átomos de carbono tales como metilamino, etilamino,
hexilamino, dimetilamino y dietilamino; ciano; cicloalquilo con 3 a
7 átomos de carbono tales como ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo; alcoxi con 1 a 6 átomos de
carbono tales como metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentiloxi y
hexiloxi; carboxilo; alcoxicarbonilo con 2 a 6 átomos de carbono
tales como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo,
butoxicarbonilo y pentiloxicarbonilo. Se prefieren hidroxi, átomo de
halógeno y amino.
La posición y número de sustituyentes en el
alquilo no están limitados de forma particular.
El anillo cicloalquilo formado por R^{1} y
R^{2} en combinación con el átomo de carbono adyacente es, con
preferencia, un anillo cicloalquilo con 3 a 7 átomos de carbono, que
se ejemplifica por anillo ciclopropilo, anillo ciclobutilo, anillo
ciclopentilo, anillo ciclohexilo, anillo cicloheptilo. Se prefiere
el que tiene de 4 a 6 átomos de carbono, tal como anillo
ciclobutilo, anillo ciclopentilo y anillo ciclohexilo.
La amina quiral es aquella que tiene un átomo de
carbono asimétrico adyacente a un grupo amino, es decir, amina con
una configuración (R) o (S). Ejemplos típicos incluyen aralquilamina
y derivados aminoácidos.
Ejemplos de aralquilamina incluyen
(R)-1-feniletilamina,
(S)-1-feniletilamina,
(R)-1-(1-naftil)etilamina,
(S)-1-(1-naftil)etilamina,
(R)-\alpha-fenilglicinol y
(S)-\alpha-fenilglicinol. Se
prefiere (R)-1-feniletilamina.
El derivado aminoácido incluye, por ejemplo,
aminoácidos que tienen un átomo de carbono asimétrico adyacente al
grupo amino y sus derivados. ejemplos específicos incluyen
aminoácidos tales como (R)-serina,
(S)-serina,
(R)-\alpha-fenilglicina y
(S)-\alpha-fenilglicina; derivados
aminoácidos tales como éster metílico de (R)-serina,
éster metílico de (S)-serina, éster metílico de
(R)-\alpha-fenilglicina y éster
metílico de
(S)-\alpha-fenilglicina. Se
prefiere
(R)-\alpha-fenilglicina.
Un residuo aralquilamina y un residuo derivado
aminoácido, respectivamente, se refieren a un grupo que es distinto
del grupo amino y que se une al grupo amino en la aralquilamina y
derivado aminoácido anteriormente citados.
Ejemplos de arilo incluyen fenilo, naftilo y
bifenilo. Se prefiere fenilo.
El arilo opcionalmente sustituido incluye, por
ejemplo, el arilo anteriormente citado que puede estar sustituido
con uno o más sustituyentes que no tienen influencia sobre la
reacción. Ejemplos del sustituyente incluyen los ejemplificados con
respecto a alquilo opcionalmente sustituido anteriormente citado;
alquilo con 1 a 6 átomos de carbono tal como metilo, etilo, propilo,
butilo, pentilo y hexilo; alquenilo con 2 a 6 átomos de carbono tal
como vinilo, alilo, butenilo, pentenilo y hexenilo; aciloxi con 2 a
6 átomos de carbono tal como acetiloxi, propioniloxi, butiriloxi,
pivaloiloxi y hexanoiloxi. Se prefieren alquilo, hidroxi, átomo de
halógeno, amino, nitro, alcoxi y aciloxi, y son más preferidos
alquilo, hidroxi, átomo de halógeno, alcoxi y aciloxi.
Aunque la posición y número de sustituyentes en
el arilo no están particularmente limitados, se prefieren los
compuestos que tienen de 1 a 3 sustituyentes y son más preferidos
los compuestos que tienen 1 ó 2 sustituyentes.
El resto arilo de aralquilo se ejemplifica por
los citados antes tales como fenilo, naftilo y bifenilo, y su resto
alquilo se ejemplifica por los citados antes con 1 a 6 átomos de
carbono. El aralquilo se ejemplifica por bencilo, fenetilo,
fenilpropilo, fenilbutilo y fenilhexilo. Se prefiere aralquilo que
comprenda fenilo con alquilo C_{1}-C_{4}.
El aralquilo opcionalmente sustituido es uno que
puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que no ejercen
influencia en la reacción. Ejemplos de sustituyentes incluyen los
ejemplificados con respecto a arilo opcionalmente sustituido
anteriormente citado; haloalquilo con 1 a 6 átomos de carbono tal
como clorometilo, cloroetilo y clorobutilo. Se prefieren hidroxi,
átomo de halógeno, alquilo, alcoxi, haloalquilo, nitro, aciloxi,
amino y ciano. Son más preferidos átomo de halógeno, alquilo, alcoxi
y aciloxi. Ejemplos específicos de aralquilo opcionalmente
sustituido incluyen bencilo, bencilo sustituido con halógeno,
bencilo sustituido con alquilo, bencilo sustituido con alcoxi,
fenetilo, fenetilo sustituido con halógeno, fenetilo sustituido con
alquilo, fenetilo sustituido con alcoxi, fenilpropilo, fenilpropilo
sustituido con halógeno, fenilpropilo sustituido con alquilo,
fenilpropilo sustituido con alcoxi. Se prefieren bencilo y
fenetilo.
Aunque la posición y número de sustituyentes en
el arilo del aralquilo anteriormente citado no están particularmente
limitados, se prefieren compuestos que tienen de 1 a 3
sustituyentes.
Heteroarilo es, por ejemplo, piridilo,
pirimidilo, pirazinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo,
oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, indolilo,
isoindolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo,
quinazolinilo, cinolinilo o quinoxalinilo, siendo preferidos
quinolilo e isoquinolilo. Heteroarilo opcionalmente sustituido es
aquel que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que no
ejercen influencia sobre la reacción. Ejemplos de sustituyente
incluyen los ejemplificados con respecto al arilo opcionalmente
sustituido anteriormente citado. Se prefieren alquilo, hidroxi,
átomo de halógeno, amino, nitro, mono- o dialquilamino, alcoxi,
aciloxi, carboxilo y alcoxicarbonilo. Son más preferidos alquilo,
hidroxi, átomo de halógeno, mono- o dialquilamino, alcoxi y
aciloxi.
Aunque la posición y número de sustituyentes en
el heteroarilo no está limitada de modo particular, se prefieren
compuestos que tienen de 1 a 3 sustituyentes y más preferiblemente,
los compuestos que tienen 1 ó 2 sustituyentes.
El resto heteroarilo del heteroarilalquilo
incluye, por ejemplo, los ejemplificados antes y el resto alquilo
incluye, por ejemplo, los ejemplificados antes con 1 a 6 átomos de
carbono. Ejemplos específicos incluyen
2-tienilmetilo, 3-furilmetilo y
4-piridilmetilo, 2-quinolilmetilo y
3-isoquinolilmetilo. Se prefiere
2-quinolilmetilo.
El heteroarilalquilo opcionalmente sustituido es,
por ejemplo, el que puede estar sustituido con uno o más
sustituyentes que no ejercen influencia sobre la reacción. Ejemplos
de sustituyente incluyen los ejemplificados con respecto al
heteroarilo opcionalmente sustituido anteriormente citado.
Aunque la posición y número de sustituyentes en
el heteroarilo del heteroarilalquilo anteriormente citado no están
limitados de modo particular, se prefieren compuestos que tienen de
1 a 3 sustituyentes.
Ejemplos de acilo incluyen acilo alifático
saturado preferiblemente con 1 a 8 átomos de carbono, tal como
formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo,
isovalerilo, pivaloilo, hexanoilo, lauroilo, miristoilo, palmitoilo
y estearoilo; acilo alifático no saturado que tiene preferiblemente
de 3 a 18 átomos de carbono, tal como acriloilo, propioloilo,
metacriloilo, crotonoilo y oleoilo; acilo aromático tal como
benzoilo, naftoilo, toluoilo, hidratropoilo, atropoilo y cinamoilo;
acilo heterocíclico tal como furoilo, tenoilo, nicotinoilo e
isonicotinoilo; acilo de hidroxiácido o ácido alcoxílico tal como
glicoloilo, lactoilo, gliceroilo, tropoilo, benciloilo, saliciloilo,
anisoilo, vainilloilo, veratroilo, piperoniloilo, protocatechuolilo
y galoilo. Se prefiere acilo alifático saturado y, más
preferiblemente, formilo, acetilo, propionilo y butirilo.
El heteroanillo que se va a formar por R^{6} y
R^{7} junto con el átomo de nitrógeno adyacentees, por ejemplo,
heteroarilo saturado o no saturado que tiene uno o más átomos de
nitrógeno. Ejemplos específicos incluyen imidazolilo, triazolilo,
tetrazolilo, pirrolilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo,
hidropiridilo, piperidino, piperazinilo, oxazinilo, morfolino,
azepinilo, hidroazepinilo, indolilo, hidroindolilo, isoindolilo,
hidroisoindolilo, hidroquinolilo e hidroisoquinolilo. Se prefieren
los grupos representados por las siguientes fórmulas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que la línea de trazos puede ser un enlace
doble o sencillo y, más preferiblemente, el grupo representado por
la siguiente fórmula:
Dicho heteroanillo puede estar sustituido con un
átomo de halógeno, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo
con 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono,
amino, alcoxicarbonilo con 2 a 6 átomos de carbono, carboxamida o
carbamoilo sustituido con alquilo, teniendo el resto alquilo 1 a 6
átomos de carbono.
Aunque la posición y número de sustituyentes en
el heteroanillo no están limitadas de forma particular, se prefieren
compuestos con 1 a 3, más preferiblemente, 1 ó 2 sustituyentes.
El átomo de halógeno como sustituyente para el
heteroanillo incluye, por ejemplo, flúor, cloro, bromo y yodo.
El alquilo como sustituyente para el heteroanillo
incluye, por ejemplo, los citados anteriormente que tienen 1 a 6
átomos de carbono.
El alquenilo como sustituyente para el
heteroanillo incluye, por ejemplo, alquenilo lineal o ramificado,
preferiblemente con 2 a 6 átomos de carbono, que está ejemplificado
por vinilo, alilo, crotilo, 2-pentenilo,
3-pentenilo, 2-hexenilo y
3-hexenilo. Son más preferidos los que tienen 2 a 4
átomos de carbono, tal como vinilo, alilo y crotilo.
El alcoxi como sustituyente para el heteroanillo
incluye, por ejemplo, alcoxi lineal o ramificado, preferiblemente
con 1 a 6 átomos de carbono, que está ejemplificado por metoxi,
etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi,
s-butoxi, t-butoxi, pentiloxi,
isopentiloxi, neopentiloxi y hexiloxi. Son más preferidos los que
tienen 1 a 4 átomos de carbono tal como metoxi, etoxi, propoxi,
isopropoxi y butoxi, dando más preferencia a los que tienen 1 ó 2
átomos de carbono tal como metoxi y etoxi.
El alcoxicarbonilo como sustituyente para el
heteroanillo incluye, por ejemplo, alcoxicarbonilo preferiblemente
con 2 a 6 átomos de carbono, que está ejemplificado por el alcoxi
anteriormente citado que tiene 1 a 5 átomos de carbono con grupo
carbonilo.
El carbamoilo sustituido con alquilo como
sustituyente para el heteroanillo incluye, por ejemplo, aquellos en
los que el resto alquilo tiene preferiblemente 1 a 6 átomos de
carbono, que está ejemplificado por
N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo,
N-propilcarbamoilo,
N-t-butilcarbamoilo,
N-pentilcarbamoilo y
N-hexilcarbamoilo. Se prefiere
N-t-butilcarbamoilo.
El sustituyente (grupo Z) que funciona como grupo
lábil junto con el átomo de oxígeno incluye, por ejemplo, como un
grupo que está unido al átomo de oxígeno (grupo lábil, grupo OZ),
derivados de ácido sulfónico tales como tosiloxi
(p-toluenosulfoniloxi), brosiloxi
(p-bromobencenosulfoniloxi), mesiloxi
(metanosulfoniloxi), bencenosulfoniloxi, canfosulfoniloxi y
trifiloxi (trifluorometanosulfoniloxi). Se prefiere mesiloxi
(metanosulfoniloxi).
El derivado de ácido carboxílico reactivo que
tiene R^{4} incluye, por ejemplo, haluros de ácido (por ejemplo,
R^{4}COCl y R^{4}COBr), anhídridos de ácido (por ejemplo
(R^{4}CO)_{2}O) y anhídridos de ácido mixtos (por
ejemplo, R^{4}COOCOt-Bu y R^{4}COOCOOEt) de
ácido carboxílico que tiene R^{4} (R^{4}COOH). Se prefieren los
haluros de ácido y más preferiblemente R^{4}COCl.
Ejemplos de ácidos de Lewis incluyen cloruro de
titanio, cloruro de estaño, cloruro de cinc, bromuro de cinc, yoduro
de cinc, cloruro de magnesio, alcóxido de titanio, bromuro de boro,
cloruro de boro, fluoruro de boro, complejo trifluoruro de boro-éter
dietílico, cloruro de aluminio, bromuro de aluminio, cloruro de
tionilo, oxicloruro de fósforo, cloruro de fósforo, cloruro de
trimetilsililo, yoduro de trimetilsililo y trifluorometanosulfonato
de trimetilsililo. Se prefieren cloruro de tionilo, cloruro de
estaño y complejo trifluoruro de boro-éter dietílico, siendo más
preferido complejo trifluoruro de boro-éter dietílico.
Ejemplos de sales incluyen, aunque sin quedar
limitados a los mismos, sales de metales alcalinos tales como sal de
sodio, sal de potasio y sal de cesio; sales de metales
alcalinotérreos tales como sal de calcio y sal de magnesio; sales de
aminas orgánicas tales como sal de trietilamina, sal de piridina,
sal de picolina, sal de etanolamina, sal de trietanolamina, sal de
diciclohexilamina y sal de
N,N'-dibenciletilendiamina; sales de ácidos
inorgánicos tales como hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato y
fosfato; sales de ácidos orgánicos tales como formiato, acetato,
trifluoroacetato, maleato y tartrato; sulfonatos tales como
metanosulfonato, bencenosulfonato y
p-toluenosulfonato; y sales de aminoácidos tales
como arginina, aspartato y glutamato.
La presente invención incluye diversos isómeros
de los compuestos respectivos.
El procedimiento para producir el compuesto [XV]
a partir de
(z)-2-buteno-1,4-diol
que se usa como compuesto de partida, es decir, el procedimiento
para producir compuestos incluidos el compuesto [XVI] objeto final
anteriormente citado útil como inhibidor de proteasa del VIH se
describe con detalle a continuación.
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} Y Z son como se
han definido antes, y X es un átomo de halógeno, alcoxicarboniloxi,
aciloxi u -OCOR^{4}, siendo R^{4} como se ha definido
antes.
Ejemplos de átomo de halógeno incluyen los
citados anteriormente. Alcoxicarboniloxi tiene preferiblemente 2 a 6
átomos de carbono y está ejemplificado por metoxicarboniloxi,
etoxicarboniloxi, propoxicarboniloxi, butoxicarboniloxi y similares.
Aciloxi tiene preferiblemente 2 a 6 átomos de carbono y está
ejemplificado por acetiloxi, propioniloxi, valeriloxi y
pivaloiloxi.
Etapa
(1)
La reacción per se es conocida y se hace
reaccionar
(z)-2-buteno-1,4-diol
[I] con un agente de acetalacion o un agente de cetalacion sin
disolvente o en un disolvente adecuado, en presencia de un agente
deshidratante o un catalizador adecuado tal como ácido, para así
proteger los grupos hidroxilo y producir el compuesto [II].
Ejemplos del agente de acetalación y agente de
cetalación incluyen compuestos carbonílicos tales como formaldehído,
acetaldehído, benzaldehído acetona, dietilcetona, metiletilcetona,
acetofenona, ciclopentanona y ciclohexanona; compuestos
gem-dialcoxi tales como dimetoximetano,
1,1-dimetoxiacetaldehído, benzaldehído
dimetilacetal, 2,2-dimetoxipropano y ciclohexanona
dimetilacetal; compuesto de éter vinílico tales como éter metil
vinílico, éter etil vinílico, 2-metoxipropeno,
2-etoxipropeno y
1-metoxiciclohexeno; y similares. Se prefieren los
compuestos gem-dialcoxi, siendo más preferido
2,2-dimetoxipropano.
El catalizador se selecciona de forma apropiada
según el tipo de agente de acetalación y agente de cetalación.
Catalizadores adecuados incluyen, por ejemplo, ácidos inorgánicos
como ácido sulfúrico, ácido clorhídrico y ácido nítrico; ácidos
orgánicos como ácido acético, ácido trifluoroacético y ácido
metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido
bencenosulfónico y ácido canfosulfónico. Se prefieren los ácidos
orgánicos siendo más preferido el ácido
p-toluenosulfónico.
Ejemplos del agente deshidratante incluyen
pentóxido de fósforo, tamices moleculares, pentacloruro de fósforo y
similares. Se prefieren los tamices moleculares.
El disolvente se selecciona de forma apropiada
según el tipo de agente de acetalación y agente de cetalación.
Disolventes adecuados incluyen, por ejemplo, disolventes
hidrocarbonados como benceno, tolueno, hexano y xileno; disolventes
éter como éter dietílico, 1,2-dimetoxietano,
tetrahidrofurano y diglyme; disolventes halogenados como
diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y
1,2-dicloroetano; disolventes éster como acetato de
etilo, acetato de metilo y acetato de butilo; y disolventes polares
como N,N-dimetilformamida, dimetil sulfóxido,
acetonitrilo y acetona, siendo preferidos los disolventes
hidrocarbonados y siendo más preferida una reacción sin
disolvente.
La temperatura de reacción (reflujo) varía
normalmente de 0-200ºC, con preferencia de
80-160ºC.
El compuesto [II] se puede usar directamente en
la siguiente etapa sin aislamiento.
Etapa
(2)
Esta etapa comprende la epoxidación del compuesto
[II] sin disolvente o en un disolvente adecuado usando un agente
oxidante para dar un compuesto [III]. Al igual que la Etapa (1),
esta reacción es conocida per se (véase la patente de
Estados Unidos número 4.439.613).
Como agente oxidante, se pueden usar agentes
oxidantes inorgánicos tales como peróxido de hidrógeno, Oxon™; y
agentes oxidantes orgánicos como ácido metacloroperbenzoico, ácido
peracético y t-butilhidroperóxido. Se prefieren los
agentes oxidantes inorgánicos y es más preferido el peróxido de
hidrógeno. En este caso, se usan de forma deseable conjuntamente
hidróxido sódico o hidróxido sódico e hidrogenofosfato disódico
combinados para suavizar el progreso de la reacción.
El disolvente se selecciona apropiadamente según
el tipo de agente oxidante. Disolventes adecuados incluyen, por
ejemplo, disolventes alcohol como metanol, etanol, alcohol
n-propílico, alcohol isopropílico, alcohol
n-butílico y alcohol t-butílico;
disolventes hidrocarbonados como benceno, tolueno, hexano y xileno;
disolventes éter como éter dietílico,
1,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano y diglyme;
disolventes halogenados como diclorometano, cloroformo, tetracloruro
de carbono y 1,2-dicloroetano; disolventes éster
como acetato de etilo, acetato de metilo y acetato de butilo;
disolventes polares como N,N-dimetilformamida,
acetonitrilo, acetona, ácido fórmico, ácido acético y agua; y
disolventes mezcla de los mismos. Se prefieren los disolventes
alcohol y son más preferidos disolventes mezcla de metanol,
acetonitrilo y agua.
Aunque la temperatura de reacción varía
dependiendo de las condiciones de oxidación, es adecuadamente de
0-150ºC y, con preferencia, de
50-100ºC. El tiempo de reacción varía
preferiblemente de 3 a 8 horas.
El compuesto [III] se puede usar directamente en
la siguiente etapa sin aislamiento.
Etapa
(3)
Esta etapa comprende la apertura del anillo
epoxídico del compuesto [III] con la amina quiral [IV] de fórmula:
R^{3}-NH_{2} en la que R^{3} es como se ha
definido antes, en un disolvente adecuado o sin disolvente, y
someter la mezcla de isómeros así producida a cristalización (por
ejemplo, recristalización) para dar un compuesto [V] ópticamente
puro o uno de sus enantiómeros.
Como se ha citado antes, la amina quiral incluye,
por ejemplo, aralquilaminas representadas por
(R)-1-feniletilamina,
(S)-1-feniletilamina,
(R)-1-(1-naftil)etilamina,
(S)-1-(1-naftil)etilamina,
(R)-\alpha-fenilglicinol y
(S)-\alpha-fenilglicinol;
aminoácidos tales como (R)-serina,
(S)-serina,
(R)-\alpha-fenilglicina y
(S)-\alpha-fenilglicina; y
derivados de aminoácidos tales como éster metílico de
(R)-serina, éster metílico de
(S)-serina, éster metílico de
(R)-\alpha-fenilglicina y éster
metílico de
(S)-\alpha-fenilglicina, siendo
preferida aralquilamina quiral y siendo más preferida
1-feniletilamina quiral.
Seleccionando de forma apropiada la amina quiral
se puede obtener un compuesto [V] o uno de sus enantiómeros.
Disolventes adecuados incluyen, por ejemplo,
disolventes alcohol como metanol, etanol, alcohol
n-propílico, alcohol isopropílico, alcohol
n-butílico y alcohol t-butílico;
disolventes hidrocarbonados como benceno, tolueno, hexano y xileno;
disolventes éter como éter dietílico,
1,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano y diglyme;
disolventes halogenados como diclorometano, cloroformo, tetracloruro
de carbono y 1,2-dicloroetano; disolventes éster
como acetato de etilo, acetato de metilo y acetato de butilo;
disolventes polares como N,N-dimetilformamida,
dimetil sulfóxido, acetonitrilo, acetona y agua; y mezclas de los
mismos. Se prefieren los disolventes alcohol y, más preferiblemente
alcohol isopropílico.
La temperatura de reacción varía normalmente de
0-150ºC y, con preferencia de
50-100ºC. El tiempo de reacción varía
preferiblemente de 20 a 30 horas.
Disolventes adecuados para usar en la
cristalización incluyen, por ejemplo, disolventes alcohol como
metanol, etanol, alcohol n-propílico, alcohol
isopropílico, alcohol n-butílico y alcohol
t-butílico; disolventes hidrocarbonados como
benceno, tolueno, hexano, heptano, metilciclohexano y xileno;
disolventes éter como éter dietílico,
1,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano y diglyme;
disolventes halogenados como diclorometano, cloroformo, tetracloruro
de carbono y 1,2-dicloroetano; disolventes éster
como acetato de etilo, acetato de metilo y acetato de butilo;
disolventes polares como N,N-dimetilformamida,
dimetil sulfóxido, acetonitrilo, acetona y agua; y disolventes
mezclas de los mismos. Se prefieren los disolventes hidrocarbonados
y es más preferido un disolvente mezcla de hexano o heptano y
alcohol isopropílico.
\newpage
Etapa
(4)
Esta etapa comprende retirar el elemento quiral
(R^{3}) en condiciones deseables del compuesto [V] o uno de sus
enantiómeros obtenidos en la Etapa (3) para dar un compuesto quiral
[VI] o uno de sus enantiómeros.
Las condiciones de retirada se determinan de
forma apropiada según el tipo de elemento quiral. Por ejemplo,
cuando R^{3} es 1-feniletilo, el elemento quiral
se puede retirar por reducción catalítica en un disolvente adecuado
en presencia de un catalizador adecuado tal como hidróxido de
paladio y una fuente de hidrógeno.
En este caso, el catalizador adecuado incluye,
por ejemplo, catalizadores de paladio (por ejemplo hidróxido de
paladio-carbón, paladio-carbón y
paladio-alúmina), catalizadores de platino (por
ejemplo, óxido de platino), catalizadores de rodio (por ejemplo,
rodio-alúmina) y catalizadores de rutenio (por
ejemplo, rutenio-alúmina). Se prefieren los
catalizadores de paladio, siendo más preferido hidróxido de
paladio-carbón.
Ejemplos de la fuente de hidrógeno incluyen,
hidrógeno gas, formiato amónico, ácido fórmico, ciclohexadieno. Se
prefiere el hidrógeno gas.
Disolventes adecuados incluyen, por ejemplo,
disolventes alcohol como metanol, etanol, alcohol
n-propílico, alcohol isopropílico, alcohol
n-butílico y alcohol t-butílico;
disolventes hidrocarbonados como benceno, tolueno, hexano y xileno;
disolventes éter como éter dietílico,
1,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano y diglyme;
disolventes halogenados como diclorometano, cloroformo, tetracloruro
de carbono y 1,2-dicloroetano; disolventes éster
como acetato de etilo, acetato de metilo y acetato de butilo;
disolventes polares como N,N-dimetilformamida, ácido
fórmico, ácido acético y agua; y disolventes mezclas de los mismos.
Se prefieren los disolventes alcohol, los disolventes polares y los
disolventes mezcla de disolvente alcohol y disolvente polar, y es
más preferido un disolvente mezcla de alcohol isopropílico, ácido
acético y agua.
La temperatura de reacción varía de forma
adecuada de 0-100ºC y, más preferiblemente de
20-60ºC. El tiempo de reacción varía preferiblemente
de 5 a 20 horas.
Etapa
(5)
Esta etapa comprende acilación del grupo amino
del compuesto [VI] o uno de sus enantiómeros usando un agente de
acilación [VII] que comprende un derivado ácido carboxílico reactivo
que tiene un grupo R^{4}, en un disolvente adecuado en presencia
de una base adecuada, para dar el compuesto [VIII] o uno de sus
enantiómeros.
Ejemplos de R^{4} del derivado ácido
carboxílico reactivo que tiene el grupo R^{4}, que se usa como
agente de acilación incluyen, alquilo opcionalmente sustituido como
metilo, etilo, propilo, butilo, s-butilo y
t-butilo; arilo opcionalmente sustituido como
fenilo, 4-tolilo, 3-tolilo,
2-tolilo,
3-acetoxi-2-metilfenilo,
3-hidroxi-2-metilfenilo,
1-naftilo y 2-naftilo; heteroarilo
opcionalmente sustituido como 2-tienilo,
3-tienilo, 2-furilo,
3-furilo, 2-piridilo,
3-piridilo y 4-piridilo; aralquilo
opcionalmente sustituido como bencilo, fenetilo,
1-naftilmetilo y 2-naftilmetilo;
heteroarilalquilo opcionalmente sustituido como
2-tienilmetilo, 3-tienilmetilo,
2-furilmetilo, 3-furilmetilo,
2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo y
4-piridilmetilo; y similares. Se prefieren
3-acetoxi-2-metilfenilo
y
3-hidroxi-2-metilfenilo.
El derivado ácido carboxílico reactivo que tiene
el grupo R^{4} se selecciona de forma apropiada según el modo de
sustitución del producto final deseado, y, por ejemplo, se pueden
usar haluros de ácido, anhídridos de ácido y anhídridos de ácido
mixtos de ácido carboxílico (R^{4}COOH) que tiene el grupo
R^{4}.
Ejemplos de haluros de ácido de ácido carboxílico
(R^{4}COOH) que tienen el grupo R^{4} incluyen R^{4}COCl,
R^{4}COBr, y similares. Ejemplos de anhídrido de ácido incluyen
(R^{4}CO)_{2}O, y similares. Ejemplos de anhídrido de
ácido mixto incluyen R^{4}COOCOt-Bu,
R^{4}COOCOOEt, y similares.
Ejemplos de base adecuada incluyen bases
orgánicas como piridina, lutidina, picolina, trietilamina,
diisopropiletilamina, dimetilaminopiridina, DBU
(1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno)
y DBN
(1,5-diazabiciclo[4.3.0]-5-noneno);
y bases inorgánicas como hidróxido de litio, hidróxido sódico,
hidróxido potásico, hidrogenocarbonato sódico, hidrogenocarbonato
potásico, carbonato sódico y carbonato potásico. Se prefieren las
bases inorgánicas, en particular el hidrogenocarbonato sódico.
Disolventes adecuados incluyen, por ejemplo,
disolventes alcohol como metanol, etanol, alcohol
n-propílico, alcohol isopropílico, alcohol
n-butílico y alcohol t-butílico;
disolventes hidrocarbonados como benceno, tolueno, hexano y xileno;
disolventes éter como éter dietílico,
1,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano y diglyme;
disolventes halogenados como diclorometano, cloroformo, tetracloruro
de carbono y 1,2-dicloroetano; disolventes éster
como acetato de etilo, acetato de metilo y acetato de butilo;
disolventes polares como N,N-dimetilformamida,
dimetil sulfóxido, acetonitrilo, acetona y agua; y disolventes
mezclas de los mismos. Se prefiere un disolvente heterogéneo de
Schotten-Baumann que comprende un disolvente
halogenado y agua y, más preferiblemente, un disolvente que
comprende diclorometano y agua.
La temperatura de reacción varía de forma
adecuada de 0-100ºC y, más preferiblemente de
10-40ºC. El tiempo de reacción varía preferiblemente
de 1 a 5 horas.
El compuesto [VIII] se puede usar directamente
como una solución extraída en la siguiente etapa sin
aislamiento.
Etapa
(6)
Esta etapa comprende la introducción de un
sustituyente Z que funciona, junto con un átomo de oxígeno, como
grupo lábil en el que el hidroxilo del compuesto [VIII] o uno de sus
enantiómeros se sulfonila en un disolvente adecuado en presencia de
una base adecuada usando un agente de sulfonilación adecuado para
dar un compuesto [IX] o uno de sus enantiómeros.
Ejemplos de agentes de sulfonilación adecuados
incluyen cloruro de sulfonilo tal como cloruro de metanosulfonilo,
cloruro de bencenosulfonilo, cloruro de toluenosulfonilo y cloruro
de canfosulfonilo; anhídrido sulfónico tal como anhídrido
metanosulfónico y anhídrido trifluorometanosulfónico. Se prefiere el
cloruro de sulfonilo y, más preferiblemente cloruro de
metanosulfonilo.
Bases adecuadas incluyen, por ejemplo, bases
orgánicas como piridina, lutidina, picolina, trietilamina,
diisopropiletilamina, dimetilaminopiridina, DBU y DBN. Se prefieren
piridina y trietilamina, siendo más preferida trietilamina.
Disolventes adecuados incluyen, por ejemplo,
disolventes hidrocarbonados como benceno, tolueno, hexano y xileno;
disolventes éter como éter dietílico,
1,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano y diglyme;
disolventes halogenados como diclorometano, cloroformo, tetracloruro
de carbono y 1,2-dicloroetano; disolventes éster
como acetato de etilo, acetato de metilo y acetato de butilo;
disolventes polares como N,N-dimetilformamida,
dimetil sulfóxido, acetonitrilo y acetona; y disolventes mezclas de
los mismos. Se prefieren los disolventes halogenados y es más
preferido diclorometano.
La temperatura de reacción varía de forma
adecuada de -10-30ºC y, preferiblemente, de
0-20ºC. El tiempo de reacción varía preferiblemente
de 1 a 10 horas.
El compuesto [IX] se puede usar directamente como
una solución extraída en la siguiente etapa sin aislamiento.
Etapa
(7)
Esta etapa comprende tratar el compuesto [IX] o
uno de sus enantiómeros con un ácido de Lewis adecuado en un
disolvente adecuado, desprotegiendo de este modo de forma simultánea
el anillo 1,3-dioxepano y formando un anillo
oxazolina, para dar un compuesto [X] o uno de sus enantiómeros en el
que R^{5} es un átomo de hidrógeno. Después de la reacción, el
compuesto obtenido se trata con un agente de acilación adecuado en
el mismo recipiente de reacción para convertir el hidroxilo a arilo
y dar un compuesto [X] más estable o uno de sus enantiómeros, en el
que R^{5} es acilo.
Ejemplos de ácido de Lewis incluyen, como se ha
citado antes, cloruro de titanio, cloruro de estaño, cloruro de
cinc, bromuro de cinc, yoduro de cinc, cloruro de magnesio, alcóxido
de titanio, bromuro de bromo, cloruro de boro, fluoruro de boro,
complejo trifluoruro de boro-éter dietílico, cloruro de aluminio,
bromuro de aluminio, cloruro de tionilo, oxicloruro de fósforo,
cloruro de fósforo, cloruro de trimetilsililo, yoduro de
trimetilsililo, trifluorometanosulfonato de trimetilsililo y
similares. Se prefieren cloruro de tionilo, cloruro de estaño y
complejo trifluoruro de boro-éter dietílico. Más preferiblemente
complejo de trifluoruro de boro-éter dietílico.
Disolventes adecuados incluyen, por ejemplo,
disolventes hidrocarbonados como benceno, tolueno, hexano y xileno;
disolventes éter como éter dietílico,
1,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano y diglyme;
disolventes halogenados como diclorometano, cloroformo, tetracloruro
de carbono y 1,2-dicloroetano; disolventes éster
como acetato de etilo, acetato de metilo y acetato de butilo;
disolventes polares como N,N-dimetilformamida,
dimetil sulfóxido, acetonitrilo y acetona; y disolventes mezclas de
los mismos. Se prefieren los disolventes halogenados y es más
preferido diclorometano.
Ejemplos de agente de acilación adecuado incluyen
haluros de ácido tales como cloruro de acetilo, cloruro de benzoilo
y cloruro de pivaloilo; anhídridos de ácido como anhídrido acético,
anhídrido benzoico y anhídrido piválico. Se prefieren los anhídridos
de ácido, más preferiblemente anhídrido acético.
La temperatura de reacción varía de forma
adecuada de 0-100ºC y preferiblemente
10-40ºC. El tiempo de reacción varía preferiblemente
de 1 a 50 horas.
La reacción finaliza añadiendo una solución
acuosa de una base adecuada. Ejemplos de base adecuada incluyen
bases inorgánicas como hidróxido de litio, hidróxido sódico,
hidróxido potásico e hidrogenocarbonato potásico; y bases orgánicas
como N,N-dimetiletanolamina y
N-metilmorfolina, que se seleccionan como apropiados
según el tipo de ácido de Lewis que se va a usar. Por ejemplo,
cuando se usa complejo de trifluoruro de boro-éter dietílico, se usa
preferiblemente N-metilmorfolina.
El compuesto [X] se puede usar directamente como
un residuo de concentración en la siguiente etapa sin
aislamiento.
Etapa
(8)
Esta etapa comprende tratar el compuesto [X] o
uno de sus enantiómeros con una base adecuada en un disolvente
adecuado para dar el compuesto [XI] o uno de sus enantiómeros.
Bases adecuadas incluyen, por ejemplo, bases
inorgánicas como hidruro sódico, hidruro potásico, hidruro de litio,
hidróxido de litio, hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido
de calcio, hidróxido de bario, carbonato sódico, carbonato potásico,
hidrogenocarbonato sódico y carbonato de calcio; y bases orgánicas
como piridina, trietilamina, diisopropiletilamina, lutidina, DBU,
DBN, alcóxidos (tales como metóxido sódico, etóxido sódico y
t-butóxido potásico), y amidas de metales alcalinos
(por ejemplo, amida de litio, amida de sodio y amida de potasio y
diisopropilamida de litio), siendo preferidas las bases inorgánicas
y siendo más preferido hidróxido potásico y carbonato potásico.
Disolventes adecuados incluyen, por ejemplo,
disolventes alcoholes tales como metanol, etanol, alcohol
n-propílico, alcohol isopropílico, alcohol
n-butílico y alcohol t-butílico;
disolventes hidrocarbonados como benceno, tolueno, hexano y xileno;
disolventes éter como éter dietílico,
1,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano y diglyme;
disolventes halogenados como diclorometano, cloroformo, tetracloruro
de carbono y 1,2-dicloroetano; disolventes polares
como N,N-dimetilformamida, dimetil sulfóxido,
acetonitrilo, acetona y agua; y disolventes mezclas de los mismos.
Se prefiere un disolvente mezcla de un disolvente alcohol y agua y,
más preferiblemente un disolvente mezcla de agua y alcohol
isopropílico o metanol.
La temperatura de reacción varía de forma
adecuada de 0-100ºC y preferiblemente de
0-60ºC. El tiempo de reacción varía preferiblemente
de 1 a 10 horas.
El compuesto [XI] se puede usar como intermedio
en una mezcla de reacción sin aislamiento y se puede llevar a cabo
una reacción denominada en un solo recipiente en la siguiente
etapa.
Etapa
(9)
Esta etapa comprende tratar un compuesto [XI] o
uno de sus enantiómeros con amina [XII] en un disolvente adecuado
para abrir el anillo epoxídico, dando de este modo un compuesto
[XIII] o uno de sus enantiómeros.
Como amina se puede usar cualquier amina con tal
que tenga al menos un átomo de hidrógeno o nitrógeno y sus ejemplos
incluyen amoníaco, metilamina, etilamina, propilamina,
isopropilamina, anilina, anisidina, dimetilamina, dietilamina,
dipropilamina, diisopropilamina, metiletilamina,
metilisopropilamina, metilanilina, pirrolidina, piperidina,
decahidroisoquinolina, t-butilamida del ácido (3S,
4aS,
8aS)-decahidroisoquinolina-3-carboxílico,
y similares.
Disolventes adecuados incluyen, por ejemplo,
disolventes alcohol como metanol, etanol, alcohol
n-propílico, alcohol isopropílico, alcohol
n-butílico y alcohol t-butílico;
disolventes hidrocarbonados como benceno, tolueno, hexano y xileno;
disolventes éter como éter dietílico,
1,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano y diglyme;
disolventes halogenados como diclorometano, cloroformo, tetracloruro
de carbono y 1,2-dicloroetano; disolventes polares
como N,N-dimetilformamida, dimetil sulfóxido,
acetonitrilo, acetona y agua; y disolventes mezclas de los mismos.
Se prefiere un disolvente mezcla de un disolvente alcohol y agua y,
más preferiblemente un disolvente mezcla de agua y alcohol
isopropílico o metanol.
La temperatura de reacción varía de forma
adecuada de 0-100ºC y preferiblemente de
20-70ºC. El tiempo de reacción varía preferiblemente
de 1 a 10 horas.
Todo el compuesto [XIII] se puede obtener a la
vez haciendo reaccionar el compuesto [X] que es un compuesto de
partida en la Etapa (8) anterior, compuesto [XII] y una base
adecuada.
Ejemplos de la base adecuada incluyen bases
inorgánicas como hidruro sódico, hidruro potásico, hidruro de litio,
hidróxido de litio, hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido
de calcio, hidróxido de bario, carbonato sódico, carbonato potásico,
hidrogenocarbonato sódico y carbonato de calcio; y bases orgánicas
como piridina, trietilamina, diisopropiletilamina, lutidina, DBU,
DBN, alcóxidos (tales como metóxido sódico, etóxido sódico y
t-butóxido potásico), y amidas de metales alcalinos
(por ejemplo, amida de litio, amida de sodio y amida de potasio y
diisopropilamida de litio). Se prefieren las bases inorgánicas,
siendo más preferido el carbonato potásico.
Disolventes adecuados incluyen, por ejemplo,
disolventes alcohol como metanol, etanol, alcohol
n-propílico, alcohol isopropílico, alcohol
n-butílico y alcohol t-butílico;
disolventes hidrocarbonados como benceno, tolueno, hexano y xileno;
disolventes éter como éter dietílico,
1,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano y diglyme;
disolventes halogenados como diclorometano, cloroformo, tetracloruro
de carbono y 1,2-dicloroetano; disolventes polares
como N,N-dimetilformamida, dimetil sulfóxido,
acetonitrilo, acetona y agua; y disolventes mezclas de los mismos.
Se prefiere un disolvente mezcla de un disolvente alcohol y agua y,
más preferiblemente un disolvente mezcla de metanol y agua.
La temperatura de reacción varía de forma
adecuada de 0-100ºC y, preferiblemente, de
20-70ºC.
Etapa
(10)
Esta etapa comprende hacer reaccionar el
compuesto [XIII] o uno de sus enantiómeros con el tiol [XIV] en un
disolvente adecuado en presencia de una base, abriendo de este modo
y de forma simultánea el anillo de oxazolina y tiolando para dar un
compuesto [XV] o uno de sus enantiómeros.
Ejemplos del tiol incluyen alquilmercaptanos como
metilmercaptano, etilmercaptano, propilmercaptano,
isopropilmercaptano, butilmercaptano,
s-butilmercaptano y
t-butilmercaptano; aralquilmercaptanos como
bencilmercaptano; arilmercaptanos como tiofenol y toluenotiol; y
similares. Se prefieren los arilmercaptanos, más preferiblemente
tiofenol.
Bases adecuadas incluyen bases inorgánicas como
hidruro sódico, hidruro potásico, hidruro de litio, hidróxido de
litio, hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido de calcio,
hidróxido de bario, carbonato sódico, carbonato potásico,
hidrogenocarbonato sódico, hidrogenocarbonato potásico y carbonato
de calcio; y bases orgánicas como piridina, trietilamina,
diisopropiletilamina, lutidina, DBU, DBN, alcóxidos (por ejemplo,
metóxido sódico, etóxido sódico y t-butóxido
potásico), y amidas de metales alcalinos (por ejemplo, amida de
litio, amida de sodio, amida de potasio y diisopropilamida de
litio), siendo preferidas trietilamina e hidrogenocarbonato
potásico.
Disolventes adecuados incluyen, por ejemplo,
disolventes alcohol como metanol, etanol, alcohol
n-propílico, alcohol isopropílico, alcohol
n-butílico y alcohol t-butílico;
disolventes hidrocarbonados como benceno, tolueno, hexano y xileno;
disolventes éter como éter dietílico,
1,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano y diglyme;
disolventes halogenados como diclorometano, cloroformo, tetracloruro
de carbono y 1,2-dicloroetano; disolventes polares
como N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida, dimetil sulfóxido,
acetonitrilo y acetona; disolventes cetona como metil isobutil
cetona, dietil cetona y metil etil cetona; y disolventes mezclas de
los mismos. Se prefieren disolventes polares y disolventes cetona y
son más preferidos N,N-dimetilformamida y metil
isobutil cetona.
La temperatura de reacción varía de forma
adecuada de 0-150ºC y preferiblemente
80-130ºC. El tiempo de reacción varía
preferiblemente de 1 a 30 horas.
Los enantiómeros del compuesto [XV] anteriormente
citado y diversos intermedios se pueden obtener por las mismas
reacciones que antes usando un enantiómero del compuesto [V]
obtenido en la Etapa (3).
El compuesto [XV], diversos intermedios y
enantiómeros del mismo se pueden obtener con una pureza óptima
aplicando de manera apropiada separación y purificación conocidas de
forma convencional, tal como concentración, extracción,
cromatografía, reprecipitación y recristalización.
Las sales del compuesto [XV] anteriormente
citado, diversos intermedios y algunos de sus isómeros se pueden
producir por un procedimiento conocido.
La presente invención se describe con detalle por
medio de los siguientes ejemplos ilustrativos
Los ejemplos se muestran en un flujo esquemático
a continuación.
en la que Ph es fenilo, Ac es
acetilo, Me es metilo y Bu-t es
t-butilo.
Ejemplo de referencia
1
Se disolvió ácido
3-nitro-2-metilbenzoico
(90,5 g, 0,500 mol) en solución acuosa 1,0 mol/l (500 ml) de
hidróxido sódico. Se añadió paladio al 10%-carbón (4,5 g) y la
mezcla se agitó en atmósfera de hidrógeno (2,02 x 10^{5} - 3,03 x
10^{5} Pa) durante 9 horas a 40ºC. El catalizador se separó por
filtración y se añadió ácido sulfúrico concentrado (94,0 ml) con
enfriamiento en hielo. Se añadió una solución acuosa de nitrito
sódico (35,0 g, 0,500 mol/150 ml) durante una hora mientras se
agitaba la mezcla a no más de 6ºC y, después de la adición gota a
gota, la mezcla se calentó a 65ºC durante 1,5 horas. La temperatura
interna ascendió hasta 57ºC en una hora. La mezcla de reacción se
enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió salmuera saturada (300
ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (700 ml). La fase
orgánica se lavó con salmuera saturada (200 ml) y se secó sobre
sulfato de magnesio. El disolvente se separó por destilación dando
ácido
3-hidroxi-2-metilbenzoico
como un sólido marrón pálido.
Esta sustancia se disolvió en piridina (500 ml) y
se añadió a temperatura ambiente anhídrido acético (100 ml), seguido
por agitación a temperatura ambiente durante 3,5 horas. Se añadió
etanol (100 ml) que se mantuvo a no más de 10ºC a la mezcla de
reacción y la mezcla se agitó durante otra hora a temperatura
ambiente. La mezcla se concentró dando un aceite marrón. El aceite
se disolvió en acetato de etilo (800 ml) y se lavó sucesivamente con
ácido clorhídrico 1N (500 ml) y salmuera saturada (300 ml). Se
añadieron sulfato de magnesio y carbón activo (4,00 g) a la fase
orgánica y la mezcla se agitó durante 30 minutos. El material
insoluble se separó por filtración y el filtrado se concentró hasta
sequedad. El ácido acético en este producto se eliminó por
destilación azeotrópica usando tolueno (400 ml), y el residuo se
lavó con tolueno (450 ml) dando ácido
3-acetoxi-2-metilbenzoico
(70,1 g, rendimiento del 72%) como cristales incoloros, punto de
fusión 146 - 148ºC.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta:
7,95 (dd, 1H, J = 1,5, 7,3 Hz), 7,30 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,24 (dd,
1H, J = 1,5, 8,1 Hz), 2,46 (s, 3H), 2,36 (s, 3H).
IR (KBr) : 2984, 2816, 1766, 1687, 1460, 1311,
1279, 1211, 1039, 930, 766, 752 cm^{-1}.
Análisis elemental (C_{10}H_{10}O_{4}).
Calculado: C, 61,85; H, 5,19.
\hskip0,3cmEncontrado: C, 61,91; H, 4,94.
Se añadió ácido
p-toluenosulfónico monohidratado (30 mg) a una
mezcla de
(z)-2-buteno-1,4-diol
(compuesto [1], 211,4 g, 2,4 mol) y
2,2-dimetoxipropano (590,2 ml, 4,8 mol). La solución
así obtenida se evaporó a presión atmosférica dando un líquido
transparente incoloro de
2,2-dimetil-4,7-dihidro-1,3-dioxepina
(compuesto [2], 245 g, rendimiento del 80%), punto de ebullición
140-145ºC /1,03 x 10^{5} Pa. RMN de ^{1}H
(CDCl_{3}, 300 MHz) \delta: 5,67 (s difuso, 2H), 4,26 (s difuso,
4H), 1,44 (s, 6H).
Se mezcló
2,2-dimetil-4,7-dihidro-1,3-dioxepina
(compuesto [2], 94,0 g, 0,734 mol), metanol (220 ml) y acetonitrilo
(116 ml, 2,20 mol) y la mezcla se calentó hasta 60ºC. Se añadió,
gota a gota durante 1,5 horas a 60-70ºC una solución
acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno (208 ml, 1,84 mol). De forma
simultánea, se añadió gota a gota una solución acuosa de hidróxido
sódico 1M para ajustar el sistema de reacción a un pH de
91,1-9,6. Incluso después de la adición gota a gota
de la solución acuosa de peróxido de hidrógeno, la adición gota a
gota de la solución acuosa de hidróxido sódico 1M continuó, tiempo
durante el cual el pH se mantuvo a 9,1-9,6 y la
temperatura a 50-70ºC y la mezcla se agitó durante
1,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura
ambiente, se diluyó con salmuera saturada (220 ml) y se extrajo con
cloroformo (180 ml x 1, 90 ml x 2). Las fases orgánicas se
reunieron, se lavaron con solución acuosa de hidrogenosulfito sódico
(300 ml, 15 g) y se secaron sobre sulfato de magnesio. El disolvente
se evaporó y el residuo se destiló dando un líquido transparente
incoloro de
4,4-dimetil-3,5,8-trioxabiciclo[5,1,0]octano
(compuesto [3], 86,7 g, rendimiento del 82%), punto de ebullición
70-74ºC /2,26 x 10^{3} Pa.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta:
4,08-3,97 (m, 4H), 3,22-3,18 (m,
2H), 1,37 (s, 3H), 1,32 (s, 3H).
Se disolvieron en alcohol isopropílico (400 ml)
4,4-dimetil-3,5,8-trioxabiciclo[5,1,0]octano
(compuesto [3], 142 g, 0,988 mol) obtenido antes y
(R)-1-feniletilamina (compuesto [4],
120 g, 0,988 mol). La mezcla se llevó a reflujo con calentamiento
durante 24 horas y se concentró hasta 366 g. Se añadió hexano (400
ml) al residuo y la mezcla se agitó a 5ºC durante una hora. Los
cristales precipitados se recogieron por filtración, se lavaron con
hexano y se secaron dando cristales incoloros de (5R,
6S)-2,2-dimetil-6-[(R)-1feniletilamino]-1,3-dioxepan-5-ol
(compuesto [5], 94,0 g, rendimiento del 36%), punto de fusión
108-108,5ºC.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta:
7,33-7,22 (m, 5H), 3,95 (c, 1H, J = 6,5 Hz), 3,75
(dd, 1H, J = 1,8, 12,1 Hz), 3,74 (dd, 1H, J = 2,0, 12,5 Hz), 3,52
(dd, 1H, J = 5,5, 12,5 Hz), 3,48 (ddd, 1H, J = 0,5, 5,9, 12,1 Hz),
3,37 (dt, 1H, J = 1,4, 5,6 Hz), 2,44 (s ancho, 1H), 2,34 (dt, 1H, J
= 1,7, 5,5 Hz), 1,34 (d, 3H, J = 6,5 Hz), 1,34 (s, 3H), 1,31 (s,
3H).
IR (KBr) : 3406, 2590, 1452, 1374, 1219, 1072,
1052, 841, 758, 696 cm^{-1}
[\alpha]_{D}^{25} : +91,0º (c 1,00,
MeOH)
Análisis elemental (C_{15}H_{23}NO_{3})
Calculado: C, 67,90; H, 8,74; N, 5,28.
\hskip0,3cmEncontrado: C, 67,90; H, 9,01; N, 5,31.
Se suspendió hidróxido de paladio al 20% -carbón
(tipo húmedo al 50%, 9,20 g) en alcohol isopropílico (550 ml) y se
añadieron (5R,
6S)-2,2-dimetil-6[(R)-1-feniletilamino]-1,3-dioxepan-5-ol
(compuesto [5], 92,0 g, 37,7 mmol) y ácido acético (20,8 ml, 37,7
mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de
hidrógeno (3,04 x 10^{5} Pa) durante 8 horas. El catalizador se
separó por filtración en Celite y el filtrado se concentró hasta 105
g. Se añadió hexano (400 ml) al residuo y la suspensión obtenida se
agitó permitiendo la precipitación de cristales finos. Los cristales
se recogieron por filtración y se secaron dando cristales incoloros
de acetato de (5R,
6S)-6-amino-2,2-dimetil-1,3-dioxepan-5-ol
(compuesto [6], 76,6 g, rendimiento del 100%), punto de fusión
133-134ºC.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta:
3,84 (dd, 1H, J = 2,5, 12,7 Hz), 3,74 (dd, 1H, J = 2,5, 12,5 Hz),
3,67-3,53 (m, 3H), 2,98 (dt, J = 2,4, 6,5 Hz), 1,91
(s, 3H), 1,33 (s, 6H).
IR (KBr) : 3178, 2993, 1617, 1561, 1525, 1409,
1385, 1223, 1087, 1031, 846 cm^{-1}.
[\alpha]_{D}^{25} : +29,6º (c 1,05,
MeOH)
Análisis elemental (C_{9}H_{19}NO_{5})
Calculado: C, 48,86; H, 8,66; N,6,33.
\hskip0,3cmEncontrado: C, 48,98; H, 8,70; N, 6,36.
Se suspendió hidrogenocarbonato sódico (42,0 g,
0,500 mol) en agua (350 ml) y se añadió acetato de (5R,
6S)-6-amino-2,2-dimetil-1,3-dioxepan-5-ol
(compuesto [6], 44,3 g, 0,200 mol). A continuación se añadió a
temperatura ambiente una solución de cloruro de
3-acetoxi-2-metilbenzoilo
(43,0 g, 0,200 mol) que se puede obtener fácilmente del ácido
3-acetoxi-2-metilbenzoico
anteriormente citado por un procedimiento conocido, en acetato de
etilo (650 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12
horas y se añadió salmuera saturada (200 ml). La fase orgánica se
separó, se lavó con salmuera saturada (300 ml) y se secó sobre
sulfato de magnesio. El disolvente se destiló dando un sólido
incoloro de (5R,
6S)-N-(2,2-dimetil-5-hidroxi-1,3-dioxepan-6-il)-3-acetoxi-2-metilbenzamida
(compuesto [8], 76,0 g, rendimiento del 113%), punto de fusión
93-94ºC.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta:
7,28-7,22 (m, 2H), 7,10 (m, 1H), 6,39 (d, 1H, J =
7,9 Hz), 4,15-4,07 (m, 2H),
3,83-3,78 (m, 2H), 3,63 (ddd, 1H, J = 1,5, 3,8, 12,7
Hz), 3,55 (ddd, 1H,J = 1,1, 3,4, 12,7 Hz), 2,98 (s ancho, 1H), 2,34
(s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 1,33 (s, 3H).
IR (KBr): 3305, 2947, 1760, 1638, 1534, 1374,
1218, 1177, 1054, 844 cm^{-1}
[\alpha]_{D}^{25}: +35,2º (c 1,34,
MeOH)
Análisis elemental (C_{17}H_{23}NO_{6})
Calculado: C, 60,52; H, 6,87; N, 4,15.
\hskip0,3cmEncontrado: C, 60,88; H, 6,92; N,4,02.
Se disolvió en diclorometano (800 ml) (5R,
6S)-N-(2,2-dimetil-5-hidroxi-1,3-dioxepan-6-il)-3-acetoxi-2-metilbenzamida
(compuesto [8], 44,3 g, 0,200 mol) y se añadieron con enfriamiento
en hielo trietilamina (36,2 ml, 0,260 mol) y cloruro de
metanosulfonilo (18,6 ml, 0,240 mol). La mezcla se agitó durante una
hora a temperatura ambiente. Se añadió una solución saturada (600
ml) de hidrogenocarbonato sódico y se separó la fase orgánica, se
lavó sucesivamente con solución acuosa al 10% (500 ml) de ácido
cítrico y salmuera saturada (500 ml) y se secó sobre sulfato de
magnesio. El disolvente se eliminó por destilación a presión
reducida y se añadió tolueno (700 ml) al residuo para permitir la
precipitación de cristales. Los cristales se recogieron por
filtración a presión reducida y se secaron dando cristales incoloros
de (5R,
6S)-N-(5-metanosulfoniloxi-2,2-dimetil-1,3-dioxepan-6-il)-3-acetoxi-2-metilbenzamida
(compuesto [9] 75,9 g, rendimiento del 91%), punto de fusión
127-128ºC.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta:
7,30-7,25 (m, 2H), 7,13 (m, 1H), 6,50 (d, 1H,J = 7,3
Hz), 4,65 (m, 1H), 4,22-4,18 (m, 2H), 3,96 (ddd, 1H,
J = 1,3, 3,1, 14,1 Hz), 3,88 (dd, 1H,J = 1,2, 14,0 Hz), 3,60 (ddd,
1H, J = 1,2, 3,6, 12,9 Hz), 3,24 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,25 (s,
3H), 1,39 (s, 3H), 1,34 (s, 3H).
IR (KBr): 3348, 2941, 1763, 1654, 1639, 1540,
1340, 1207, 1174, 1085, 9:39, 825 cm^{-1}
[\alpha]_{D}^{25}: +73,9º (c 1,22,
CHCl_{3})
Análisis elemental
(C_{18}H_{25}NO_{8}S)
Calculado: C, 52,04; H, 6,07; N, 3,37.
\hskip0,3cmEncontrado: C, 52,20; H, 6,12; N, 3,42.
Se disolvió (5R,
6S)-N-(5-metanosulfoniloxi-2,2-dimetil-1,3-dioxepan-6-il)-3-acetoxi-2-metilbenzamida
(compuesto [9], 34,2 g, 82,3 mmol) en diclorometano (340 ml) y se
añadió complejo de trifluoruro de boro-éter dietílico (30,4 ml, 247
mmol) durante 5 minutos con agitación a temperatura ambiente. La
mezcla se agitó durante 40 horas a temperatura ambiente. Se añadió
trietilamina (34,5 ml, 247 mmol) a no más de 15ºC y se eliminó el
disolvente por destilación a presión reducida hasta 1/5 del volumen.
El residuo se diluyó con acetato de etilo (340 ml) y se lavó
sucesivamente con salmuera al 10% (340 ml), salmuera al 10% (340 ml)
que contenía ácido cítrico (17 g) y salmuera saturada (340 ml).
Después de secar sobre sulfato de magnesio, la solución se concentró
hasta 36 g dando un producto bruto de
(2R)-2-metanosulfoniloxi-2-((4S)-2-(3-acetoxi-2-metilfenil)-4,5-dihidrooxazol-4-il)-etanol
(compuesto [10]).
El producto bruto del compuesto [10] se suspendió
en alcohol isopropílico (340 ml) y se enfrió en un baño de hielo. Se
añadió a la suspensión a no más de 10ºC una solución acuosa de
hidróxido potásico (14,6 g, 260 mmol/68 ml) y la mezcla se agitó a
5ºC durante 2,5 horas, dando una suspensión que contenía
(2S)-2-((4S)-2-(3-hidroxi-2-metilfenil)-4,5-dihidrooxazol-4-il)oxirano
de color amarillo pálido (compuesto [11]).
Se añadió ácido acético (14,0 ml, 245 mmol) a la
mezcla obtenida en el Ejemplo 8 a no más de 10ºC para acidificar la
mezcla y se añadieron sucesivamente hidrogenocarbonato potásico
(25,0 g, 250 mmol) y t-butilamida del ácido (3S,
4aS,
8aS)-decahidroisoquinolina-3-carboxílico
(compuesto [12], 13,7 g, 57,6 mmol). La mezcla se agitó a 45ºC
durante 6 horas dando una suspensión amarillo pálido. La suspensión
se concentró hasta 1/5 y se añadió agua (340 ml). La suspensión se
agitó durante una hora a temperatura ambiente. Los cristales
resultantes se recogieron por filtración y se lavaron sucesivamente
con agua (200 ml) y acetato de butilo (340 ml). Los cristales se
secaron a presión reducida a 60ºC dando cristales incoloros de
t-butilamida del ácido (3S, 4aS,
8aS)-2{(2R)-2-[(4S)-2-(3-hidroxi-2-metilfenil)-4,5-dihidrooxazol-4-il]-2-hidroxietil)decahidroisoquinolina-3-carboxílico
(compuesto [13], 17,3 g, rendimiento del 46%, a partir del compuesto
[9]), punto de fusión 240ºC.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta: 9,48 (s ancho, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,08 (dd, 1H, J =
1,5, 7,7 Hz), 7,02 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 6,89 (dd, 1H, J = 1,4, 7,7
Hz), 4,74 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 4,46 (m, 1H), 4,28 (dd, 1H, J = 8,1,
9,9 Hz), 4,15 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 3,75 (m, 1H), 2,91 (d ancho, 1H,
J = 10,3 Hz), 2,58 (dd, 1H, J= 2,6, 11,0 Hz), 2,36 (dd, 1H, J = 8,8,
12,8 Hz), 2,28 (s, 3H), 2,12-2,03 (m, 2H),
1,99-1,81 (m, 2H), 1,60-1,54 (m,
2H), 1,56-1,48 (m, 3H), 1,321,19 (m, 5H), 1,24 (s,
9H).
IR (KBr): 3238, 2928, 1645, 1624, 1578, 1560,
1460, 1362, 1279, 1128, 1048 cm^{-1}
[\alpha]_{D}^{25}: -47,3º (c 1,02,
DMF)
Análisis elemental
(C_{26}H_{39}N_{3}O_{4})
Calculado: C, 68,24; H,8,59; N, 9,18.
\hskip0,3cmEncontrado: C, 68,30; H, 8,83; N, 9,06.
Se suspendió t-butilamida del
ácido (3S, 4aS,
8aS)-2-{(2R)-2-[(4S)-2-(3-hidroxi-2-metilfenil)-4,5-dihidrooxazol-4-il]-2-hidroxietil}decahidroisoquinolina-3-carboxílico
(compuesto [13], 16,9 g, 37,0 mmol) en piridina (170 ml) y se añadió
tiofenol (15,2 ml, 148 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se
agitó a 80ºC durante 13 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura
ambiente y se añadió carbón activo (1,70 g). La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 30 minutos y se eliminó el material
innecesario usando Celite. El filtrado se concentró y se eliminó la
piridina residual por destilación azeotrópica con
2-butanona (150 ml). Se añadió
2-butanona (200 ml) al residuo y la mezcla se llevó
a reflujo durante 2 horas con agitación, procedimiento durante el
cual precipitaron cristales incoloros. La mezcla se dejó reposar a
-15ºC durante 40 horas y los cristales resultantes se recogieron por
filtración. Los cristales se lavaron con una solución de
2-butanol:tolueno (1 :1) (150 ml) y se secaron a
vacío a 50ºC dando cristales incoloros de
t-butilamida del ácido (3S, 4aS,
8aS)-2-[(2R,
3R)-2-hidroxi-3-(3-hidroxi-2-metilbenzoilamino)-4-feniltiobutil]decahidroisoquinolina-3-carboxílico
(compuesto [15], 14,4 g, rendimiento del 69%).
Se disolvió (5R,
6S)-N-(5-metanosulfoniloxi-2,2-dimetil-1,3-dioxepan-6-il)-3-acetoxi-2-metilbenzamida
(compuesto [9], 786 g, 1,89 mol) en diclorometano (6,29 l) y se
añadió trifluoruro de boro-éter dietílico (698 ml, 5,68 mol),
seguido por agitación a temperatura ambiente durante 23 horas. La
mezcla de reacción se enfrió hasta 11ºC y se añadió anhídrido
acético (268 ml, 2,84 mol) que se siguió por agitación a dicha
temperatura durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró
hasta 2,0 kg a presión reducida y se añadió tolueno (3,8 l) al
residuo obtenido dando una suspensión. Se añadió
N,N-dimetiletanolamina (571 ml, 5,68 mol) a la
suspensión durante 40 minutos a no más de 20ºC. Se añadieron tolueno
(1,5 l) y agua (4,8 l) y la mezcla se agitó durante una hora a
temperatura ambiente. La fase orgánica se separó, se lavó
sucesivamente con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico (5,00
l) y una solución acuosa al 2% de carbonato potásico (5,00 l) y se
secó sobre sulfato de magnesio. El desecante se separó por
filtración y el filtrado se concentró a presión reducida dando
(2R)-1-acetoxi-2-((4S)-2-(3-acetoxi-2-metilfenil)-4,5-dihidrooxazol-4-il)-2-metanosulfoniloxietano
(compuesto [10'], 1,04 kg) como un aceite rojo oscuro.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta:
7,68 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,26 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,14 (d, 1H, J =
8,0 Hz), 5,02 (dt, 1H, J=7,7, 3,7 Hz), 4,66 (ddd, 1H, J = 3,6, 8,1,
9,5 Hz), 4,53 (dd, 1H, J = 3,3, 12,4 Hz), 4,47-4,38
(m, 3H), 3,11 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,10 (2, 3H).
Se suspendió en alcohol isopropílico (4,8 l) el
(2R)-1-acetoxi-2-((4S)-2-(3-acetoxi-2-metilfenil)-4,5-dihidrooxazol-4-il)-2-metanosulfoniloxietano
no purificado (compuesto [10], 1,04 kg, 1,89 mol) obtenido en el
Ejemplo 11 y se añadió gota a gota durante 45 minutos a no más de
18ºC una solución acuosa de hidróxido potásico (531 g/1,6 l, 9,46
mol), seguido por agitación durante una hora a 10ºC. Se añadió ácido
acético (325 ml, 5,68 mol) a no más de 10ºC para neutralizar la
mezcla y se añadieron sucesivamente hidrogenocarbonato potásico (568
g, 5,68 mol) y t-butilamida del ácido (3S, 4aS,
8aS)-decahidroisoquinolina-3-carboxílico
(compuesto [12], 361 g, 1,51 mol). La mezcla se agitó a 40ºC durante
6 horas y los cristales resultantes se recogieron por filtración.
Los cristales se suspendieron en agua (5,5 l) y la suspensión se
agitó durante 30 minutos. Los cristales se recogieron de nuevo por
filtración, se lavaron con agua (2,5 l) y acetato de butilo (4,00 l)
y se secaron a presión reducida dando t-butilamida
del ácido (3S, 4aS,
8aS)-2-{(2R)-2-[(4S)-2-(3-hidroxi-2-metilfenil)-4,5-dihidrooxazol-4-il]-2-hidroxietil)-decahidroisoquinolina-3-carboxílico
(compuesto [13], 443 g, rendimiento del 51%, a partir del compuesto
[9]) como cristales incoloros.
Se suspendió t-butilamida del
ácido (3S, 4aS,
8aS)-2-{(2R)-2-[(4S)-2-(3-hidroxi-2-metilfenil)-4,5-dihidrooxazol-4-il)-2-hidroxietil}decahidroisoquinolina-3-carboxílico
(compuesto [13], 410,5 g, 0,897 mol) en
N,N-dimetilformamida (2,47 l) y se añadieron
trietilamina (1,00 l, 7,18 mol) y tiofenol (368 ml, 3,59 mol),
seguido por agitación a 75ºC durante 10 horas. La mezcla se enfrió
hasta temperatura ambiente y la mezcla de reacción se añadió gota a
gota a agua (7,5 l) durante 30 minutos. Los cristales resultantes se
recogieron por filtración y se resuspendieron en tolueno (7,00 l),
seguido por agitación durante 30 minutos. Los cristales se
recogieron de nuevo por filtración y se secaron a 60ºC durante 34
horas a presión reducida. Los cristales brutos se suspendieron en
metil etil cetona (10,0 l) y se llevaron a reflujo dando una
solución que se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 16
horas para permitir la recristalización. Los cristales se recogieron
por filtración, se lavaron con metil etil cetona (1,00 l) y se
secaron a 60ºC durante 6 horas a presión reducida dando
t-butilamida del ácido (3S, 4aS,
8aS)-2-[(2R,
3R)-2-hidroxi-3-(3-hidroxi-2-metilbenzoilamino)-4-feniltiobutil]decahidroisoquinolina-3-carboxílico
(compuesto [15], 330,1 g, rendimiento 65%) como cristales
incoloros.
Se suspendió el producto bruto de
(2R)-1-acetoxi-2-((4S)-2-(3-acetoxi-2-metilfenil)-4,5-dihidrooxazol-4-il)-2-metanosulfoniloxietano
(compuesto [10'], 1,98 kg, 3,30 mol) obtenido en el Ejemplo 11 en un
disolvente mezcla de metanol (6,50 l) y agua (6,50 l) y se añadieron
sucesivamente t-butilamida del ácido (3S, 4aS,
8aS)-decahidroisoquinolina-3-carboxílico
(compuesto [12], 642 g, 2,62 mol) y carbonato potásico (1,36 kg,
9,81 mol), seguido por agitación a 50ºC durante 5,5 horas. Se añadió
agua (6,50 l) para enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura
ambiente y los cristales resultantes se recogieron por filtración.
Estos cristales brutos se suspendieron de nuevo en agua (6,50 l), se
agitaron, se lavaron y recogieron por filtración. Los cristales
obtenidos se volvieron a suspender en metil isobutil cetona (10,0 l)
y la suspensión se sometió a deshidratación azeotrópica. El residuo
obtenido se enfrió hasta temperatura ambiente y los cristales se
recogieron por filtración dando t-butilamida del
ácido (3S, 4aS,
8aS)-2-{(2R)-2-[(4S)-2-(3-hidroxi-2-metilfenil)-4,5-dihidrooxazol-4-il]-2-hidroxietil)decahidroisoquinolina-3-carboxílico
(compuesto [13], 902 g, 1,97 mol, rendimiento del 60%, a partir del
compuesto [6]) como cristales incoloros.
Se suspendió t-butilamida del
ácido (3S, 4aS,
8aS)-2-{(2R)-2-[(4S)-2-(3-hidroxi-2-metilfenil)-4,5-dihidrooxazol-4-il]-2-hidroxietil}decahidroisoquinolina-3-carboxílico
(compuesto [13], 701 g, 1,53 mol) en metil isobutil cetona (7,00 l),
y se añadieron tiofenol (314 ml, 3,06 mol) e hidrogenocarbonato
potásico (76,6 g, 0,765 mol). La mezcla se llevó a reflujo con
calentamiento durante 12 horas en una corriente de nitrógeno.
Después de completarse la reacción se añadió tolueno (7,00 l) y los
cristales precipitados se recogieron por filtración y se lavaron con
tolueno. Estos cristales brutos se lavaron con calentamiento en un
disolvente mezcla de acetona y agua (1:1), dando
t-butilamida del ácido (3S, 4aS,
8aS)-2-[(2R,
3R)-2-hidroxi-3-(3-hidroxi-2-metilbenzoilamino)-4-feniltiobutil]decahidroisoquinolina-3-carboxílico
(compuesto [15], 695 g, 1,22 mol, rendimiento del 80%) como
cristales incoloros.
El procedimiento de producción de la presente
invención es extremadamente sencillo y simple cuando se compara con
los procedimientos convencionales y permite la producción eficaz del
compuesto [XV] con altos rendimientos que incluye el compuesto [XVI]
que tiene una acción inhibidora de proteasa del VIH. Además, los
nuevos intermedios de la presente invención son extremadamente
útiles como intermedios para producir no solo el compuesto [XVI]
anteriormente citado sino también compuestos útiles como medios de
contraste para rayos X tales como los compuestos para el revelado de
imágenes por rayos X que se describen en la patente de Estados
Unidos 4.439.613.
Claims (15)
1. Un derivado
(5R,6S)-6-amino
sustituido-1,3-dioxepan-5-ol
de fórmula [V]
en la que R^{1} y R^{2} son
iguales o distintos y es cada uno un átomo de hidrógeno, un alquilo
o un arilo, o R^{1} y R^{2} forman combinados un anillo
cicloalquilo junto con el átomo de carbono adyacente y R^{3} es un
resto aralquilamina o un resto derivado aminoácido que tiene una
configuración (R) o (S), uno de sus enantiómeros y una de sus
sales.
2. Un procedimiento para producir un derivado
(5R,6S)-6-amino
sustituido-1,3-dioxepan-5-ol
de fórmula [V]
en la que R^{1} y R^{2} son
iguales o distintos y es cada uno un átomo de hidrógeno, un alquilo
o un arilo, o R^{1} y R^{2} forman combinados un anillo
cicloalquilo junto con el átomo de carbono adyacente y R^{3} es un
resto aralquilamino o un resto derivado aminoácido que tiene una
configuración (R) o (S), o uno de sus enantiómeros, que comprende
someter un derivado
3,5,8-trioxabiciclo[5.1.0]octano de
fórmula
[III]
en la que R^{1} y R^{2} son
como se han definido antes, a una reacción de apertura del anillo
epoxídico usando una amina quiral de fórmula
[IV]
[IV]R^{3} -
NH_{2}
en la que R^{3} es como se ha
definido antes, y cristalizar una mezcla producida de
isómeros.
3. Un derivado de
(5R,6S)-6-amino-1,3-dioxepan-5-ol
de fórmula [VI]
en la que R^{1} y R^{2} son
iguales o distintos y es cada uno un átomo de hidrógeno, un alquilo
o un arilo, o R^{1} y R^{2} forman combinados un anillo
cicloalquilo junto con el átomo de carbono, o uno de sus
enantiómeros o una de sus
sales.
4. Un procedimiento para producir un derivado de
(5R,6S)-6-amino-1,3-dioxepan-5-ol
de fórmula [VI]
en la que R^{1} y R^{2} son
iguales o distintos y es cada uno un átomo de hidrógeno, un alquilo
o un arilo, o R^{1} y R^{2} forman combinados un anillo
cicloalquilo junto con el átomo de carbono adyacente, o uno de sus
enantiómeros o una de sus sales, que comprende someter un derivado
de 3,5,8-trioxabiciclo[5.1.0]octano de
fórmula
[III]
en la que R^{1} y R^{2} son
como se han definido antes, a una reacción de apertura del anillo
epoxídico usando una amina quiral de fórmula
[IV]
[IV]R^{3} -
NH_{2}
en la que R^{3} es un residuo
aralquilamina o un residuo derivado aminoácido que tiene
configuración (R) o (S), y cristalizar una mezcla producida de
isómeros para dar un derivado de
(5R,6S)-6-amino
sustituido-1,3-dioxepan-5-ol
de fórmula
[V]
en la que R^{1}, R^{2} y
R^{3} son como se han definido antes, o uno de sus enantiómeros, y
retirar un sustituyente en un grupo amino de este compuesto para
hacer que la posición 6 del mismo sea un grupo amino no
sustituido.
5. Un derivado de oxazolina de fórmula [X]
en la que R^{4} es un alquilo
opcionalmente sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan
de hidroxi; átomos de halógeno; amino; nitro; mono- o dialquilamino
con 1 a 6 átomos de carbono; ciano; cicloalquilo con 3 a 7 átomos de
carbono; alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono; carboxilo;
alcoxicarbonilo con 2 a 6 átomos de carbono; un arilo opcionalmente
sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan de hidroxi;
átomos de halógeno; amino; nitro; mono- o dialquilamino con 1 a 6
átomos de carbono; ciano; cicloalquilo con 3 a 7 átomos de carbono;
alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono; carboxilo; alcoxicarbonilo con 2
a 6 átomos de carbono; alquilo con 1 a 6 átomos de carbono;
alquenilo con 2 a 6 átomos de carbono; aciloxi con 2 a 6 átomos de
carbono; un heteroarilo opcionalmente sustituido, en el que los
sustituyentes se seleccionan de hidroxi; átomos de halógeno; amino;
nitro; mono- o dialquilamino con 1 a 6 átomos de carbono; ciano;
cicloalquilo con 3 a 7 átomos de carbono; alcoxi con 1 a 6 átomos de
carbono; carboxilo; alcoxicarbonilo con 2 a 6 átomos de carbono;
alquilo con 1 a 6 átomos de carbono; alquenilo con 2 a 6 átomos de
carbono; aciloxi con 2 a 6 átomos de carbono; un aralquilo
opcionalmente sustituido en el que los sustituyentes se seleccionan
de los definidos como sustituyentes para arilo y haloalquilo con 1 a
6 átomos de carbono; o un heteroarilalquilo opcionalmente
sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan de los
definidos como sustituyentes para heteroarilos sustituidos; R^{5}
es un átomo de hidrógeno o un acilo, y Z es un derivado de ácido
sulfónico junto con un átomo de oxígeno, uno de sus enantiómeros o
una de sus
sales.
6. Un procedimiento para producir un derivado de
oxazolina de fórmula [X] como se ha definido y reivindicado en la
reivindicación 5, o uno de sus enantiómeros, que comprende tratar un
derivado de 1,3-dioxepano de fórmula [IX]
en la que R^{1} y R^{2} son
iguales o distintos y es cada uno un átomo de hidrógeno, un alquilo
o un arilo, o R^{1} y R^{2} forman combinados un anillo
cicloalquilo junto con el átomo de carbono adyacente, y R^{4} y Z
son como se han definido antes, o uno de sus enantiómeros, con un
ácido de Lewis para formar un anillo de oxazolina, seguido por
acilación cuando se considere
necesario.
7. Un procedimiento para producir un derivado de
oxazolina de fórmula [X] como se ha definido y reivindicado en la
reivindicación 5, o uno de sus enantiómeros, que comprende hacer
reaccionar un derivado de
(5R,6S)-6-amino-1,3-dioxepan-5-ol
de fórmula [VI]
en la que R^{1} y R^{2} son
iguales o distintos y es cada uno un átomo de hidrógeno, un alquilo
o un arilo, o R^{1} y R^{2} forman combinados un anillo
cicloalquilo junto con el átomo de carbono adyacente, uno de sus
enantiómeros, o una de sus sales, con un derivado ácido carboxílico
reactivo que tiene R^{4}, siendo R^{4} como se ha definido
antes, en presencia de una base, para dar un derivado de (5R,
6S)-6-acilamino-1,3-dioxepan-5-ol
de fórmula
[VIII]
en la que R^{1}, R^{2} y
R^{4} son como se han definido antes, o uno de sus enantiómeros,
hacer reaccionar el compuesto resultante con un agente de
sulfonilación, tratar el compuesto resultante con un ácido de Lewis
y acilar dicho compuesto cuando sea
necesario.
8. Un derivado de
(oxazolin-4-il)oxirano de
fórmula [XI]
en la que R^{4} es un alquilo
opcionalmente sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan
de hidroxi; átomos de halógeno; amino; nitro; mono- o dialquilamino
con 1 a 6 átomos de carbono; ciano; cicloalquilo con 3 a 7 átomos de
carbono; alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono; carboxilo;
alcoxicarbonilo con 2 a 6 átomos de carbono; un arilo opcionalmente
sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan de hidroxi;
átomos de halógeno; amino; nitro; mono- o dialquilamino con 1 a 6
átomos de carbono; ciano; cicloalquilo con 3 a 7 átomos de carbono;
alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono; carboxilo; alcoxicarbonilo con 2
a 6 átomos de carbono; alquilo con 1 a 6 átomos de carbono;
alquenilo con 2 a 6 átomos de carbono; aciloxi con 2 a 6 átomos de
carbono; un heteroarilo opcionalmente sustituido, en el que los
sustituyentes se seleccionan de hidroxi; átomos de halógeno; amino;
nitro; mono- o dialquilamino con 1 a 6 átomos de carbono; ciano;
cicloalquilo con 3 a 7 átomos de carbono; alcoxi con 1 a 6 átomos de
carbono; carboxilo; alcoxicarbonilo con 2 a 6 átomos de carbono;
alquilo con 1 a 6 átomos de carbono; alquenilo con 2 a 6 átomos de
carbono; aciloxi con 2 a 6 átomos de carbono; un aralquilo
opcionalmente sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan
de los definidos como sustituyentes para arilo y haloalquilo con 1 a
6 átomos de carbono; o un heteroarilalquilo opcionalmente
sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan de los
definidos como sustituyentes para heteroarilos sustituidos; uno de
sus enantiómeros o una de sus
sales.
9. Un procedimiento para producir un derivado de
(oxazolin-4-il)oxirano de
fórmula [XI] como se ha definido y reivindicado en la reivindicación
8 o uno de sus enantiómeros, que comprende tratar un derivado de
oxazolina de fórmula [X]
en la que R^{4} es como se ha
definido antes, R^{5} es un átomo de hidrógeno o un acilo, y Z es
un derivado de ácido sulfónico, junto con un átomo de oxígeno, o uno
de sus enantiómeros, con una
base.
10. Un procedimiento para producir un derivado de
(oxazolin-4-il)oxirano de
fórmula [XI] como se ha definido y reivindicado en la reivindicación
8 o uno de sus enantiómeros, que comprende hacer reaccionar un
derivado de
(5R,6S)-6-amino-1,3-dioxepan-5-ol
de fórmula [VI]
en la que R^{1} y R^{2} son
iguales o distintos y es cada uno un átomo de hidrógeno, un alquilo
o un arilo, o R^{1} y R^{2} forman combinados un anillo
cicloalquilo junto con el átomo de carbono adyacente, uno de sus
enantiómeros o una de sus sales, con un derivado ácido carboxílico
reactivo que tiene R^{4}, siendo R^{4} como se ha definido
antes, en presencia de una base, para dar un derivado de
(5R,6S)-6-acilamino-1,3-dioxepan-5-ol
de fórmula
[VIII]
en la que R^{1}, R^{2} y
R^{4} son como se han definido antes, o uno de sus enantiómeros,
hacer reaccionar el compuesto resultante con un agente de
sulfonilación, tratar con un ácido de Lewis, acilar cuando se
necesario, para dar un derivado de oxazolina de fórmula
[X]
en la que R^{4} es como se ha
definido antes, R^{5} es un átomo de hidrógeno o un acilo y Z es
un derivado de ácido sulfónico, junto con un átomo de oxígeno, o uno
de sus enantiómeros, y tratar el compuesto obtenido con una
base.
11. Un derivado de
4-(2-amino-1-hidroxietil)oxazolina
de fórmula [XIII]
en la que R^{4} es un alquilo
opcionalmente sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan
de hidroxi; átomos de halógeno; amino; nitro; mono- o dialquilamino
con 1 a 6 átomos de carbono; ciano; cicloalquilo con 3 a 7 átomos de
carbono; alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono; carboxilo;
alcoxicarbonilo con 2 a 6 átomos de carbono; un arilo opcionalmente
sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan de hidroxi;
átomos de halógeno; amino; nitro; mono- o dialquilamino con 1 a 6
átomos de carbono; ciano; cicloalquilo con 3 a 7 átomos de carbono;
alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono; carboxilo; alcoxicarbonilo con 2
a 6 átomos de carbono; alquilo con 1 a 6 átomos de carbono;
alquenilo con 2 a 6 átomos de carbono; aciloxi con 2 a 6 átomos de
carbono; un heteroarilo opcionalmente sustituido, en el que los
sustituyentes se seleccionan de hidroxi; átomos de halógeno; amino;
nitro; mono- o dialquilamino con 1 a 6 átomos de carbono; ciano;
cicloalquilo con 3 a 7 átomos de carbono; alcoxi con 1 a 6 átomos de
carbono; carboxilo; alcoxicarbonilo con 2 a 6 átomos de carbono;
alquilo con 1 a 6 átomos de carbono; alquenilo con 2 a 6 átomos de
carbono; aciloxi con 2 a 6 átomos de carbono; un aralquilo
opcionalmente sustituido en el que los sustituyentes se seleccionan
de los definidos como sustituyentes para arilo y haloalquilo con 1 a
6 átomos de carbono; o un heteroarilalquilo opcionalmente
sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan de los
definidos como sustituyentes para heteroarilos sustituidos; y
R^{6} y R^{7} son iguales o distintos y es cada uno un átomo de
hidrógeno, un alquilo opcionalmente sustituido, en el que los
sustituyentes se seleccionan de hidroxi; átomos de halógeno; amino;
nitro; mono- o dialquilamino con 1 a 6 átomos de carbono; ciano;
cicloalquilo con 3 a 7 átomos de carbono; alcoxi con 1 a 6 átomos de
carbono; carboxilo; alcoxicarbonilo con 2 a 6 átomos de carbono; un
arilo opcionalmente sustituido, en el que los sustituyentes se
seleccionan de hidroxi; átomos de halógeno; amino; nitro; mono- o
dialquilamino con 1 a 6 átomos de carbono; ciano; cicloalquilo con 3
a 7 átomos de carbono; alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono;
carboxilo; alcoxicarbonilo con 2 a 6 átomos de carbono; alquilo con
1 a 6 átomos de carbono; alquenilo con 2 a 6 átomos de carbono;
aciloxi con 2 a 6 átomos de carbono; un heteroarilo opcionalmente
sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan de hidroxi;
átomos de halógeno; amino; nitro; mono- o dialquilamino con 1 a 6
átomos de carbono; ciano; cicloalquilo con 3 a 7 átomos de carbono;
alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono; carboxilo; alcoxicarbonilo con 2
a 6 átomos de carbono; alquilo con 1 a 6 átomos de carbono;
alquenilo con 2 a 6 átomos de carbono; aciloxi con 2 a 6 átomos de
carbono; o un aralquilo opcionalmente sustituido, en el que los
sustituyentes se seleccionan de los definidos como sustituyentes
para arilo y haloalquilo con 1 a 6 átomos de carbono; o R^{6} y
R^{7} forman combinados junto con el átomo de nitrógeno adyacente
un heteroanillo, estando dicho heteroanillo opcionalmente sustituido
con átomos de halógeno, alquilo, alquenilo, alcoxi, amino,
alcoxicarbonilo, carboxamida o carbamoilo sustituido con alquilo,
uno de sus enantiómeros o una de sus
sales.
12. Un procedimiento para producir un derivado de
4-(2-amino-1-hidroxietil)oxazolina
de fórmula [XIII] como se ha definido y reivindicado en la
reivindicación 11 o uno de sus enantiómeros, que comprende hacer
reaccionar un derivado de
(oxazolin-4-il)oxirano de
fórmula [XI]
en la que R^{4} es como se ha
definido antes, o uno de sus enantiómeros, con una amina de fórmula
[XII]
en la que R^{6} y R^{7} son
como se han definido
antes.
13. Un procedimiento para producir un derivado de
4-(2-amino-1-hidroxietil)oxazolina
de fórmula [XIII] como se ha definido y reivindicado en la
reivindicación 11, o uno de sus enantiómeros, que comprende tratar
un derivado de oxazolina de fórmula [X]
en la que R^{4} es como se ha
definido antes, R^{5} es un átomo de hidrógeno o un acilo, y Z es
un derivado de ácido sulfónico, junto con un átomo de oxígeno, o uno
de sus enantiómeros, con una base para dar un derivado de
(oxazolin-4-il)oxirano de
fórmula
[XI]
en la que R^{4} es como se ha
definido antes, o uno de sus enantiómeros, y hacer reaccionar el
derivado [XI] resultante con una amina de fórmula
[XII]
en la que R^{6} y R^{7} son
como se han definido
antes.
14. Un procedimiento para producir un derivado
amida de fórmula [XV]
en la que R^{4}, R^{6} y
R^{7} son como se han definido en la reivindicación 11, y R^{8}
es un átomo de hidrógeno, un alquilo, un arilo opcionalmente
sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan de hidroxi;
átomos de halógeno; amino; nitro; mono- o dialquilamino con 1 a 6
átomos de carbono; ciano; cicloalquilo con 3 a 7 átomos de carbono;
alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono; carboxilo; alcoxicarbonilo con 2
a 6 átomos de carbono; alquilo con 1 a 6 átomos de carbono;
alquenilo con 2 a 6 átomos de carbono; aciloxi con 2 a 6 átomos de
carbono; o un aralquilo opcionalmente sustituido, en el que los
sustituyentes se seleccionan de los definidos como sustituyentes
para arilo y haloalquilo con 1 a 6 átomos de carbono, o uno de sus
enantiómeros, que comprende someter un derivado de
4-(2-amino-1-hidroxietil)oxazolina
de fórmula
[XIII]
en la que R^{4}, R^{6} y
R^{7} son como se han definido antes, o uno de sus enantiomeros,
para abrir el anillo con un mercaptano de fórmula
[XIV]
[XIV]R^{8} -
SH
en la que R^{8} es como se ha
definido
antes.
15. Un procedimiento para producir un derivado
amida de fórmula [XV] como se ha definido y reivindicado en la
reivindicación 14, o uno de sus enantiómeros, que comprende hacer
reaccionar un derivado de
(oxazolin-4-il)oxirano de
fórmula [XI]
en la que R^{4} es como se ha
definido antes, o uno de sus enantiómeros, con una amina de fórmula
[XII]
en la que R^{6} y R^{7} son
como se han definido antes, para dar un derivado de
4-(2-amino-1-hidroxietil)oxazolina
de fórmula
[XIII]
en la que R^{4}, R^{6} y
R^{7} son como se han definido antes, o uno de sus enantiómeros, y
someter este compuesto a apertura del anillo con un mercaptano de
fórmula
[XIV]
[XIV]R^{8} -
SH
en la que R^{8} es como se ha definido
antes.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP24818395 | 1995-09-26 | ||
| JP24818395 | 1995-09-26 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2233976T3 true ES2233976T3 (es) | 2005-06-16 |
Family
ID=17174443
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES96931296T Expired - Lifetime ES2233976T3 (es) | 1995-09-26 | 1996-09-24 | Procedimiento para producir derivados amidicos e intermedios. |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US6133461A (es) |
| EP (1) | EP0983999B8 (es) |
| JP (1) | JP3566968B2 (es) |
| AT (1) | ATE288891T1 (es) |
| AU (1) | AU717637B2 (es) |
| DE (1) | DE69634345T2 (es) |
| ES (1) | ES2233976T3 (es) |
| PT (1) | PT983999E (es) |
| WO (1) | WO1997011937A1 (es) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA67727C2 (uk) * | 1996-09-05 | 2004-07-15 | Агурон Фармасевтікелс, Інк. | Проміжні сполуки для одержання інгібіторів віл-протеази і способи одержання інгібіторів віл-протеази |
| US5925759A (en) * | 1996-09-05 | 1999-07-20 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of making HIV-protease inhibitors and intermediates for making HIV-protease inhibitors |
| US5962725A (en) | 1996-09-05 | 1999-10-05 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Intermediate compounds useful for making HIV protease inhibitors such as nelfinavir |
| DE19730602A1 (de) * | 1997-07-17 | 1999-01-21 | Clariant Gmbh | 3-Acetoxy-2-methylbenzoesäurechlorid und ein Verfahren zu seiner Herstellung |
| US6084107A (en) * | 1997-09-05 | 2000-07-04 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Intermediates for making HIV-protease inhibitors |
| IN188157B (es) | 1998-01-16 | 2002-08-24 | Japan Tobacco Inc | |
| US6403799B1 (en) | 1999-10-21 | 2002-06-11 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the preparation of intermediates in the synthesis of HIV-protease inhibitors |
| EP1633704A2 (en) | 2003-05-08 | 2006-03-15 | Pfizer Inc. | Intermediates useful in the synthesis of hiv-protease inhibitors and methods for preparing the same |
| JPWO2005040099A1 (ja) * | 2003-10-23 | 2007-03-08 | 小野薬品工業株式会社 | ３−置換−（２ｒ，３ｒ）−２−保護されたアミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸誘導体の製造方法およびその中間体 |
| CN112409370B (zh) * | 2020-12-10 | 2021-12-24 | 四川新迪医药化工有限公司 | 环氧侧链中间体的制备方法及环氧侧链中间体、钆布醇 |
| CN115724849A (zh) * | 2022-11-28 | 2023-03-03 | 安庆朗坤药业有限公司 | 一种4,4-二甲基-3,5,8-三氧杂双环[5.1.0]辛烷的制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4110101A (en) * | 1977-04-06 | 1978-08-29 | Velsicol Chemical Corporation | Dioxepane substituted amides |
| US4341756A (en) * | 1980-01-31 | 1982-07-27 | The Regents Of The University Of California | Novel amino-dioxepane intermediates for the synthesis of new non-ionic contrast media |
| JPS56127373A (en) * | 1980-01-31 | 1981-10-06 | Univ California | Novel amino-dioxepane intermediate for synthesizing novel nonionic contrast agent |
| US5484926A (en) * | 1993-10-07 | 1996-01-16 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | HIV protease inhibitors |
| MX9308016A (es) * | 1992-12-22 | 1994-08-31 | Lilly Co Eli | Compuestos inhibidores de la proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana, procedimiento para su preparacion y formulacion farmaceutica que los contiene. |
-
1996
- 1996-09-24 AU AU70020/96A patent/AU717637B2/en not_active Expired
- 1996-09-24 WO PCT/JP1996/002756 patent/WO1997011937A1/ja active IP Right Grant
- 1996-09-24 US US09/043,668 patent/US6133461A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-09-24 DE DE69634345T patent/DE69634345T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-09-24 ES ES96931296T patent/ES2233976T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-24 JP JP51328297A patent/JP3566968B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-09-24 EP EP96931296A patent/EP0983999B8/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-24 AT AT96931296T patent/ATE288891T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-09-24 PT PT96931296T patent/PT983999E/pt unknown
-
2000
- 2000-05-30 US US09/580,831 patent/US6252085B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-04-17 US US09/835,487 patent/US6333416B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-26 US US09/983,978 patent/US6476232B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-09-13 US US10/242,392 patent/US6596903B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US6133461A (en) | 2000-10-17 |
| EP0983999B8 (en) | 2005-06-08 |
| US6596903B2 (en) | 2003-07-22 |
| US6333416B2 (en) | 2001-12-25 |
| EP0983999B1 (en) | 2005-02-09 |
| DE69634345D1 (de) | 2005-03-17 |
| US6476232B2 (en) | 2002-11-05 |
| WO1997011937A1 (fr) | 1997-04-03 |
| EP0983999A4 (en) | 2002-09-11 |
| US20010021782A1 (en) | 2001-09-13 |
| ATE288891T1 (de) | 2005-02-15 |
| EP0983999A1 (en) | 2000-03-08 |
| PT983999E (pt) | 2005-05-31 |
| AU7002096A (en) | 1997-04-17 |
| JP3566968B2 (ja) | 2004-09-15 |
| DE69634345T2 (de) | 2006-03-02 |
| US20030040633A1 (en) | 2003-02-27 |
| US6252085B1 (en) | 2001-06-26 |
| US20020049337A1 (en) | 2002-04-25 |
| AU717637B2 (en) | 2000-03-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2233976T3 (es) | Procedimiento para producir derivados amidicos e intermedios. | |
| ES2318852T3 (es) | Procedimiento para producir derivados de amida y compuestos intermedios. | |
| EP3376870B1 (en) | Process for the preparation of kinase inhibitors and intermediates thereof | |
| Jackson et al. | A New Approach to the Synthesis of. beta.-Hydroxy-. alpha.-amino Acids Using (Arylthio) nitrooxiranes | |
| RU2742005C2 (ru) | Способы получения 4-алкокси-3-(ацил или алкил)оксипиколинамидов | |
| KR920010180B1 (ko) | 1,3-디옥산 유도체의 제조방법 | |
| US6194589B1 (en) | Production of amide derivatives and intermediate compounds therefor | |
| JP3904490B2 (ja) | アミド誘導体の製造方法及び中間体 | |
| JP3904491B2 (ja) | アミド誘導体の製造方法及び中間体化合物 | |
| JPS595594B2 (ja) | シンキナ イオウガンユウカゴウブツノ セイゾウホウホウ | |
| CA2387997C (en) | Process for preparing oxazolines from tetrahydrofurans | |
| AU8029000B2 (es) | ||
| JP2007126358A (ja) | フェニルアラニン誘導体 | |
| WO2003087077A1 (en) | A semi-synthetic process for the preparation of n debenzoylpaclitaxel | |
| JP2004500413A (ja) | Ｎ−ヒドロキシルアミンの選択的ｎ−ホルミル化の方法 |