ES2329122T3 - Procedimiento para sintetizar n-aril piperazinas quirales. - Google Patents

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Abstract

Procedimiento para preparar un compuesto de fórmula VII ** ver fórmula** en la que R es alquilo C1-C3, Y representa un resto seleccionado de entre el grupo constituido por alcoxi C 1-C 6, alquilo C 1-C 6, clicloalquilo C 3- C7 y cicloalcoxi C3-C7, y Ar es 2,3-dihidro-benzodioxin-5-ilo o fenilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno, metoxi, halometilo, dihalometilo y trihalometilo, comprendiendo dicho procedimiento las etapas siguientes: a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula III con un 2-amino-1-(C 3-C 5)alcanol quiral en un disolvente aprótico polar para formar un compuesto de fórmula IV ** ver fórmulas** en la que L representa un grupo saliente seleccionado de entre Cl, Br, mesilato y tosilato, y * indica un centro quiral; b) convertir el compuesto de fórmula IV en un compuesto de fórmula V ** ver fórmula** en la que X es Cl o Br; y c) tratar el compuesto de fórmula V con un compuesto de VI en un disolvente aprótico en la que M es un metal alcalino.

Description

Procedimiento para sintetizar N-aril piperazinas quirales.
Campo de la invención
La presente invención se refiere al campo de los procedimientos para la síntesis de compuestos quirales de N-aril piperazina sustituida destinados a proporcionar compuestos que se unen a los receptores 5HT en el sistema nervioso central y a los compuestos intermedios de los mismos.
Antecedentes de la invención
Algunas piperazinas N,N' disustituidas, específicamente las de la sustitución N-arilo, actúan sobre el sistema nervioso central (por ejemplo, se unen a los receptores 5HT). La J. Med. Chem. (1995), 38(20), 4044-55 y el documento JP 61152655 dan a conocer el método convencional para sintetizar el núcleo de aril piperazina, lo que implica que reaccionan las anilinas con la bis(dicloroetil)amina. La piperazinas resultantes se elaboran alquilando la amina secundaria resultante.
1
También es posible una versión "a la inversa" de esta reacción química. En este método, una anilina intermedia de tipo mostaza reacciona con una alquil amina, como se muestra, por ejemplo, en J. Labeled Compounds and
RadioPharm. (1986) Vol. XXIV, nº 4, 351. Sin embargo, la disponibilidad comercial del hidrocloruro de bis(2-cloroetil)amina en comparación con la disponibilidad general de las mostazas de anilina hacen menos atractivo este procedimiento.
2
Las aril piperazinas asimétricas se forman también acoplando piperazinas con triflatos o bromuros de arilo.
Tetrahedron Letters (1998), 39, 2219 indica que los rendimientos de este procedimiento dependen mucho del sustrato (arilo) y generalmente son bajos.
3
La formación de piperazinas que llevan un centro quiral directamente en el nitrógeno es el objeto de la presente invención. Se conocen algunos procedimientos de formación de las N-piperazinas quirales. Un procedimiento conocido consiste en resolver una mezcla racémica, que adolece del inconveniente de desperdiciar la mitad del material.
Otro procedimiento conocido consiste en desplazar un grupo saliente unido a un centro quiral con una aril piperazina. La barrera para el desplazamiento del grupo saliente impedido, sin embargo, es un problema. La mejora de la reactividad del grupo saliente crea otros problemas: el documento JP 01125357 da a conocer que el bencil-(S)-bromopropionato reacciona con 1-bencilpiperazina para proporcionar el producto de desplazamiento del isómero (R) esperado. El grupo carbonilo, a la vez que activa el proceso de desplazamiento, también aumenta la sensibilidad del centro quiral adyacente hacia la racemización en las condiciones de reacción.
El documento WO 95/33743 informa de una alternativa que elimina el problema de racemización de la activación utilizando un sulfamato cíclico quiral como agente alquilante reactivo.
4
Aunque los sulfamatos cíclicos reaccionan fácilmente con las piperazinas, el propio sulfamato requiere numerosas etapas para prepararlo. En el caso en que R = 2-piridilo, por ejemplo, se requieren cuatro etapas químicas o transformaciones independientes.
En Acta Pol. Pharm., 56 (1), 41-47; 1999 se informa de que los aminoácidos quirales que reaccionan con N-metil-N,N-bis(2-cloroetano). La función acidocarboexilico sensibiliza el centro quiral a la racemización tanto durante la reacción como durante las posteriores manipulaciones sintéticas.
En otro método, J. Med Chem. 30(10), 1779-87; 1987 informa de que las bencil aminas quirales reaccionan con varias mostazas, tanto N-alquilo como N-arilo. Las aminas quirales utilizadas se obtienen por resolución.
El documento WO 94/24115 da a conocer la reacción de las \beta-alquil(y aril)oxi aminas quirales con mostazas para formar compuestos de piperazina.
La patente US nº 6.127.357 así como Bioorg. & Med. Chemistry 9 (2001), 695-702 trata de la formación de piperazinas sustituidas partiendo de diferentes plantillas.
Hasta la fecha, la mayoría de las síntesis de N-aril N'-piperazinas sustituidas implica la formación previa de la N-aril piperazina seguido de alquilación en N'. Este método es una manera eficaz de preparar muchos tipos de compuestos. Sin embargo, es de práctica limitada la introducción de la quiralidad al nitrógeno porque se basa en agentes de alquilación quirales que requieren preparar síntesis multi-etapa.
Sumario de la invención
La presente invención comprende un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula VII.
5
en la que
R es alquilo C_{1}-C_{3},
Y es alcoxi C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, clicloalquilo C_{3}-C_{7} o cicloalcoxi C_{3}-C_{7}, y
Ar es 2,3-dihidro-benzodioxin-5-ilo o fenilo opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno, metoxi, halometilo, dihalometilo y trihalometilo,
comprendiendo dicho procedimiento:
a)
hacer reaccionar un compuesto de fórmula III con un 2-amino-1-(C_{3}-C_{5})alcanol quiral en un disolvente aprótico polar para formar un compuesto de fórmula IV.
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6 
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en la que L representa un grupo saliente seleccionado de entre Cl, Br, mesilato y tosilato, y * indica un centro quiral;
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b)
convertir el compuesto de fórmula IV en un compuesto de fórmula V
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en la que X es Cl, Br, triflato, tosilato o mesilato; y,
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c)
tratar el compuesto de fórmula V con un compuesto de VI en un disolvente aprótico
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en la que M es un metal alcalino (por ejemplo, Na, U, K) e Y representa un resto seleccionado de entre el grupo constituido por alcoxi C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7} y cicloalcoxi C_{3}-C_{7}.
\newpage
La presente invención comprende además un procedimiento para preparar un procedimiento de fórmula IX que comprende las etapas (a), (b) y (c) anteriores más las etapas siguientes:
d)
tratar el compuesto de fórmula VII con un ácido prótico para formar un compuesto de fórmula VIII
9
(e)
tratar el compuesto de fórmula de VIII con un compuesto de aroílo seleccionado de entre cloruro de aroílo, bromuro de aroílo y anhídrido de aroílo, en presencia de una base, para formar un compuesto de fórmula IX.
10
en la que arilo representa un grupo aromático C_{6}-C_{12} opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo constituido por sustituyentes átomos de halógeno, alquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, nitrilo y amido teniendo cada uno no más de seis átomos de carbono.
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Descripción detallada de la invención
Una forma de realización preferida de la presente invención es un procedimiento para la preparación de N-aril piperazinas con cadenas laterales de N'-1-[benzoil(2-piridil)amino]-2-propano quiral, que se unen al receptor 5HT. Otra forma de realización de la presente invención es un procedimiento para preparar compuestos intermedios del mismo. En el procedimiento de la presente invención, la quiralidad se introduce en la etapa de formación del anillo de piperazina.
En una forma de realización preferida de la presente invención, la síntesis comienza con la creación de un compuesto dimesilato de fórmula III dialquilando en primer lugar una anilina de fórmula I con cloroetanol para formar un diol de fórmula II. Alternativamente, el compuesto diólico de fórmula II se prepara por alquilación de la anilina con un haloacetato de alquilo seguido de reducción. Los dos grupos hidroxilo se convierten convenientemente en grupos salientes adecuados, tales como grupos salientes mesilato:
11
El dimesilato reacciona con un 2-amino-1-propanol (alaninol) quiral para proporcionar la piperazina deseada. En otras formas de realización de la presente invención, el compuesto amino quiral es 2-amino-1-butanol, 2-amino-1-pentanol o 2-amino-3-metil-1-butanol. En la puesta en práctica de la presente invención pueden utilizarse otros grupos salientes aparte de mesilato, incluyendo tosilato, cloro y bromo. La quiralidad del componente amínico se conserva en el procedimiento. El grupo alcohol, que no requiere ninguna protección durante la ciclación, se coloca para la elaboración de la estructura adicional. El alcohol primario resultante se activa a continuación para el desplazamiento, por ejemplo, por tratamiento con cloruro o bromuro de sulfonilmetano. Esta reacción se cree que forma un mesilato que es un compuesto intermedio transitorio y produce un compuesto de fórmula V.
12
En una forma de realización preferida de la presente invención, el compuesto de fórmula V reacciona con un anión derivado de la 2-(t-Boc)-aminopiridina para introducir una cadena lateral aminopiridílica y producir un compuesto de fórmula VII.
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Está asimismo comprendido dentro del alcance de la presente invención utilizar otros grupos en lugar del grupo terc-butoxi; los grupos adecuados incluyen alcoxi C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7} y cicloalcoxi C_{3}-C_{7}. Cuando este grupo es uno de los grupos cíclicos mencionados anteriormente, uno o más de los átomos de carbono pueden estar fuera del anillo cíclico, por ejemplo, ciclohexilmetoxi o etilciclopentilo.
El compuesto de fórmula VII puede hacerse reaccionar más para formar compuestos de fórmulas VIII y IX. Preferentemente, el grupo protector t-Boc se elimina con HCl/EtOH para formar la amino de fórmula VIII como sal de HCl. La sal puede utilizarse directamente para la funcionalización del grupo NH libre. Aunque la forma de realización ilustrada a continuación indica acilación con cloruros de aroílo, pueden utilizarse otros derivados de acilo en la puesta en práctica de la presente invención.
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14
Dado que la presente síntesis incorpora quiralidad en la etapa de formación de la piperazina, una amina quiral es todo lo que se requiere. La reducción sorprendentemente es muy eficaz aún en presencia de un grupo hidroxilo casi libre (por ejemplo, III, IV).
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El grupo hidroxilo puede utilizarse a continuación como asa para introducir la funcionalidad aminopiririlo por desplazamiento. No es evidente en la superficie o de la técnica anterior cuan seriamente las reacciones laterales descritas anteriormente pueden amenazar la utilidad de este desplazamiento. Depende mucho del reactivo alquilante específico. En el documento WO 9703982, una aminopiridina VIa, en las condiciones especificadas, puede hacerse reaccionar con compuestos genéricos Va, en la que X es un grupo saliente, para dar VIIa. En el transcurso del desarrollo de la presente invención, los investigadores observaron que el anión de los compuestos alquil acilo (es decir, VIb) cuando se hace reaccionar con V (X = Cl) proporciona una cantidad significativa (aproximadamente 20%) de la alquilación no deseada del nitrógeno piridílico, que forma el compuesto X. En una forma de realización preferida de la presente invención, Y es un grupo alcoxi.
La presente invención proporciona una síntesis práctica de N-aril piperazinas en las que la quiralidad se introduce en la etapa de formación del anillo de piperazina y la sustitución de 2-aminopiriril se incorpora por desplazamiento.
La utilización de t-Boc 2-amino piridina, VI, tal como se describe en la presente invención suprime significativamente la cantidad (< 7%) del subproducto análogo, aumentando la proporción del compuesto VII deseado. Como se muestra en el apartado anterior, el grupo protector t-Boc se retira fácilmente y la amina libre puede acilarse a continuación.
A lo largo de la presente memoria y en las reivindicaciones adjuntas, excepto donde se indique de otra manera, los términos halógeno y halo se refieren a F, Cl y Br y los términos alquilo, alcano, alcanol y alcoxi incluyen grupos alquilo de cadena tanto lineal como ramificada.
Los ejemplos siguientes se presentan para ilustrar determinadas formas de realización de la presente invención, pero no deberían considerarse limitativos del alcance de la presente invención.
Ejemplo 1 2-[(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-(2-hidroxi-etil)-amino]-etanol (II)
Se mezcla 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-ilamina (31,1 g, 0,2 moles) con 2-cloroetanol (210 ml, 3,1 moles) y la base de Hunig (105 ml, 0,6 moles). La solución oscura resultante se calienta a 120ºC y se agita a esta temperatura con control continuo por HPLC. Después de 12,5 h, se interrumpe la reacción. Se añade acetato de etilo (300 ml) y la solución se lava con salmuera diluida (1 x 250 ml) seguida de salmuera (2 x 75 ml). Se combinan todas las capas acuosas, se ajusta el pH a 7 con K_{2}CO_{3}, y se vuelve a lavar la solución con acetato de etilo (2 x 100 ml). Todas las capas orgánicas se combinan a continuación y se extraen con HCl 2N (3 x 150 ml). La solución acuosa resultante se neutraliza con K_{2}CO_{3} sólido a pH 7 y se extrae con acetato de etilo (3 x 100 ml). La fase orgánica se seca con MgSO_{4}, se concentra y se echa con tolueno (2 x 50 ml) para eliminar el cloroetanol residual. Se obtienen 39,6 g (80%) de producto en bruto en forma de aceite oscuro de una pureza del 94% de área (LC-MS). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,88-6,70 (m, 3H), 4,34-4,22 (m, 4H), 3,54 (t, J = 7,5 Hz, 4H), 3,18 (t, J = 7,5 Hz, 4H).
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Ejemplo 2 Éster 2-[(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-(2-metanosulfoniloxi-etil)-amino]-etílico del ácido metalsulfónico (III)
A una solución de II (39,6 g, 0,165 moles) y trietilamina (69 ml, 0,5 moles) en cloruro de metileno (250 ml), enfriado a 5ºC en un baño con hielo, se le añade una solución de cloruro de mesilo (38 ml, 0,5 moles) en cloruro de metileno (50 ml). La adición se realiza durante 0,5 h a una temperatura que no exceda de 18ºC. Se retira el baño con hielo y la suspensión resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 h. En este período, TLC y HPLC presentaban desaparición del material de partida. La mezcla de reacción se lava con agua (1 x 150 ml) y disolución acuosa al 5% de NaHCO_{3} (1 x 150 ml), se seca con MgSO_{4} y se concentra para proporcionar III en forma de aceite rojo, rendimiento en bruto
67,0 g (102%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,85 (m, 1H), 6,63 (m 2H), 4,28 (m, 8H), 3,55 (t, J = 7,5 Hz, 4H), 2,97 (s, 6H).
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Ejemplo 3 2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)piperazin-1-il]-propan-1-ol (IV)
Se mezclan dimesilato III (67,0 g, 0,17 moles), D-alalnilol (14,0 g, 0,19 moles), bromuro de litio (31,0 g, 0,35 moles) bicarbonato de potasio (74,8 g, 0,54 moles) junto con acetronitrilo (750 ml). La suspensión resultante se calienta a reflujo (82ºC) durante 27 h con seguimiento por HPLC. Se enfría la mezcla de reacción, se filtra y el residuo insoluble se lava con acetonitrilo. La solución madre se concentra hasta un pequeño volumen, se filtra a través de 200 cm^{3} de gel de sílice, y se eluye con 1,5 l de MeOH al 10% en EtOAc. Después de eliminar el disolvente en un evaporador rotativo, el residuo se vuelve a disolver en EtOAc (200 ml). Se lava esta solución con agua (2 x 50 ml), se seca con MgSO_{4} y se concentra para producir IV en forma de aceite dorado espeso que cristaliza lentamente en reposo; rendimiento 29,4 g (63%) y pureza de 88,3% de área (LC-MS). Punto de fusión = 91-92ºC. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,78 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,55 (m, 2H), 4,29 (m, 4H), 3,45 (dd, J = 11,5 Hz, 1H), 3,38 (t, J = 11 Hz, 1H), 3,10 (br m, 4H), 2,86 (m, 3H), 2,63 (m, 2H), 0,96 (d, J = 7,5 Hz, 3H).
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Ejemplo 4 Cloruro de 6-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-1-metil-6-aza-3-azoniaspiro[2,5]octano (V)
El compuesto IV en bruto (29,4 g, 0,106 moles) y trietilamina (16,2 ml, 0,116 moles) se disuelven en CH_{2}Cl_{2} (150 ml) y a esta solución se le añade una solución de cloruro de mesilo (8,6 ml, 0,111 moles) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml), bajo enfriamiento entre 5 y 15ºC durante 0,5 h. Se continúa la agitación durante la noche a temperatura ambiente produciendo una solución roja transparente. Esta solución se lava con agua (1 x 100 ml) y NaHCO_{3} acuoso al 5% (1 x 100 ml). Se vuelven a lavar las capas acuosas combinadas con CH_{2}Cl_{2} (2 x 50 ml). Se secan las capas orgánicas con MgSO_{4} y se concentran para dar V como un aceite rojo espeso, rendimiento 31,6 g (101%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,76 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,55 (m, 2H), 4,27 (m, 4H), 4,11 (m, 1H), 3,10 (m, 4H), 2,8-2,64 (m, 5H), 2,54 (dd, J = 7,5, 15 Hz, 1H), 1,55 (d, 3H).
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Ejemplo 5 Éster terc-butílico del ácido {2-[4(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)piperazin-1-il]-propil}piridin-2-il-carbámico (VII)
Se mezclan t-Boc-2-aminopiridina (24,7 g, 0,127 moles) y t-butóxido sódico (19,3 g, 0,2 moles) con THF (250 ml) y se agita durante 0,5 h a temperatura ambiente Se añade cloruro V (31,6 g, 0,106 moles) en THF (100 ml) a la mezcla seguido de K_{2}CO_{3} sólido (23,4 g, 0,17 moles). La mezcla de reacción se calienta a reflujo (68ºC). Se agita bajo reflujo con seguimiento por TLC (EtOAc/hexano 3:2, v/v). El material de partida desaparece totalmente después de 97 h. Se enfría la mezcla de reacción, se diluye con EtOAc (400 ml), se lava con agua (3 x 150 ml) y salmuera (1 x 100 ml). Las capas acuosas se vuelven a extraer con EtOAc (2 x 75 ml). La solución orgánica combinada se seca con MgSO_{4} y se concentra para dar 49 g de aceite en bruto que contiene (LC-MS) 67,9% de VII (rendimiento 69%) y 10,8% de V. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,35 (m, 1H), 7,66-7,45 (m, 2H), 7,00 (m, 1H), 6,75 (t, J = 7,5H, 1H), 6,55 (br d, 1H), 6,4 (br d, 1H), 4,3-4,15 (m, 6H), 3,82 (dd, J = 7,14 Hz, 1H), 2,88 (m, 2H), 2,70 (m, 4H), 2,50 (m, 2H), 1,50 (s, 9H), 0,94 (d, J = 7,5, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6 {2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-propil}-piridin-2-il-amina (VIII)
Se disuelve el compuesto VII en forma de aceite en bruto (49,0 g, 0,106 moles) en etanol (150 ml) y a esta solución se le añade solución 1N de HCl en etanol (212 ml). La solución resultante se calienta a reflujo durante 18 h, a continuación se concentra al vacío hasta un volumen pequeño (< 100 ml) hasta que el producto comienza a cristalizar. Se añade éter (100 ml) a la suspensión resultante, en fracciones, y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h. Se filtran los cristales ligeramente grises y se lavan con la mezcla etanol/éter (50:50) para proporcionar 22,2 g del compuesto VIII (49% en 3 etapas). Se determina la pureza que es 97,9% por LC-MS. Este lote se recristaliza a continuación en metanol (150 ml) y éter (200 ml) para producir 19,3 g de VIII con el 99% de pureza. ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 8,01 (m, 2H), 7,30 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,82 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,63 (m, 2H), 4,30 (m, 4H), 4,10 (m, 1H), 3,80-2,90 (m, 9H), 1,55 (d, J = 6,2 Hz, 3H). MP = 245-248ºC.
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Ejemplo 7 4-ciano-N-{2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]diosin-5-il)piperazin-1-il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida (IXa)
El compuesto VIII (18,7 g, 0,044 moles) se añade a una solución de K_{2}CO_{3} (21,2 g, 0,15 moles) en 75 ml de agua mezclada con 90 ml de EtOAc entre 0 y 5ºC. El sistema de 2 fases resultante se agitó durante 0,5 h hasta que se disolvieron todos los sólidos. A continuación se añadió solución de cloruro p-cianobenzoílo (8,0 g, 0,048 moles) en EtOAc (35 ml) durante 15 min. entre 5 y 7ºC. El baño de refrigeración se retiró y se agitó la mezcla de reacción durante 1 h a temperatura ambiente. La terminación de la reacción se determinó por TLC.
Se separó la capa orgánica y se lavó con agua (1 x 50 ml) y salmuera (1 x 50 ml). Se volvieron a lavar las capas acuosas combinadas con EtOAc (1 x 60 ml). La solución combinada de EtOAc se secó con MgSO_{4} y se filtró a continuación a reflujo durante 0,5 h con carbón activo Darco (2 g) y se filtró a través de Celite. El licor madre se diluyó con heptano (90 ml) y se puso en suspensión durante 2 h con gel de sílice (20 g) después de la filtración en gel de sílice,
se concentro el filtrado para dar la base libre de IXa en forma de aceite espeso con una pureza por LC del 94,5%.
Se disolvió este aceite en EtOAc (100 ml) y se trató con 37 ml en solución de HCl 1,2N en EtOAc entre 20 y 25ºC. El hidrocloruro precipitado en forma de sólido blanco, se recogió por filtración y se secó al vacío a 50ºC para proporcionar IX con hidrocloruro precipitado como sólido blanco, se recogió por filtración y se secó al vacío a 50ºC para dar IX con un rendimiento de 20,8 g (91% para esta etapa, 19,4% durante las 7 etapas desde I). ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 8,59 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,66 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,36 (m, 1H), 7,03 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,83 (m, 1H), 6,66 (m, 2H), 4,52 (m, 1H), 4,30 (m, 5H), 3,90 (m, 1H), 3,72 (m, 4H), 3,61 (m, 4H), 3,45 (m, 1H), 3,20 (m, 2H), 1,50 (d, J = 7 Hz, 3H).
Ejemplo 8 Alquilación de benzodioxano anilina a diéster
16
Una mezcla de benzodioxano anilina (3,0 g, 20 mmoles), bromoacetato de etilo (7,5 ml, 68 mmoles), base de Hunig (12,5 ml, 72 mmoles) y NaI (0,3 g, 2,0 mmoles) en tolueno (30 ml) se calentó a reflujo. Después de 23 h se enfrío la mezcla de reacción a temperatura ambiente se añadió agua (25 ml). Se separaron dos capas. La capa acuosa se extrajo con tolueno (25 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron al vacío para dar 6,5 g (100%) de rendimiento del diéster como aceite marrón. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,70 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,3-6,6 (m, 2H), 4,1-4,3 (m, 12H), 1,2-1,3 (m, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9 Reducción del diéster de benzodioxano a diol
17
Una mezcla de diéster (24 g, 74,3 mmoles) en THF (240 ml) se enfrió entre 0 y 5ºC antes de añadir lentamente granulados de LAH (9,9 g, 260 mmoles) manteniendo la temperatura de reacción inferior a 10ºC. Después de la adición de LAH, se retiró el baño de refrigeración y se continuó agitando a temperatura ambiente durante la noche. Después de 18 h de agitación, la mezcla de reacción se enfrió a 0\pm5ºC en un baño de nieve carbónica/IPA. Se añadió agua (10 ml) a la mezcla de reacción lentamente, seguido de hidróxido sódico acuoso al 15% (10 ml) y agua (30 ml). La mezcla resultante se agitó durante 30 min y a continuación se filtró. Se lavaron los sólidos con THF (100 ml). Se concentró el filtrado al vacío para dar 14,5 g (81%) de diol de fórmula IV en forma de un aceite espeso transparente de área de 98% de pureza (LC-MS). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,88-6,70 (m, 3H), 4,34-4,22 (m, 4H), 3,54 (t, J = 7,5 Hz, 4H), 3,18 (t, J = 7,5 Hz, 4H).
Resultarán evidentes muchas variaciones de la presente invención no ilustradas en la presente memoria para los expertos en la materia. La presente invención no se limita a las formas de realización ilustradas y descritas en la presente memoria, sino que comprende todas las materias objeto dentro del alcance las reivindicaciones adjuntas.

Claims (9)

1. Procedimiento para preparar un compuesto de fórmula VII
18
en la que
R es alquilo C_{1}-C_{3},
Y representa un resto seleccionado de entre el grupo constituido por alcoxi C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, clicloalquilo C_{3}-C_{7} y cicloalcoxi C_{3}-C_{7}, y
Ar es 2,3-dihidro-benzodioxin-5-ilo o fenilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno, metoxi, halometilo, dihalometilo y trihalometilo,
comprendiendo dicho procedimiento las etapas siguientes:
a)
hacer reaccionar un compuesto de fórmula III con un 2-amino-1-(C_{3}-C_{5})alcanol quiral en un disolvente aprótico polar para formar un compuesto de fórmula IV
19
en la que L representa un grupo saliente seleccionado de entre Cl, Br, mesilato y tosilato, y * indica un centro quiral;
b)
convertir el compuesto de fórmula IV en un compuesto de fórmula V
20
en la que X es Cl o Br; y
c)
tratar el compuesto de fórmula V con un compuesto de VI en un disolvente aprótico
21
en la que M es un metal alcalino.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Procedimiento según la reivindicación 1, que comprende además tratar el compuesto de fórmula VII con un ácido prótico para formar un compuesto de fórmula VIII
\vskip1.000000\baselineskip
22 
\vskip1.000000\baselineskip
3. Procedimiento según la reivindicación 2, que comprende además tratar el compuesto de fórmula VIII con un cloruro de aroílo, bromuro de aroílo o anhídrido de aroílo en presencia de una base para formar un compuesto de fórmula IX
\vskip1.000000\baselineskip
23 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que arilo representa un grupo aromático C_{6}-C_{12} opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo constituido por sustituyentes átomos de halógeno, alquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, nitrilo y amido presentando cada uno no más de seis átomos de carbono.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Procedimiento según la reivindicación 3, en el que arilo es 4-cianofenilo.
\newpage
5. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el compuesto de fórmula III se forma
a)
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula I con un 2-cloroetanol en presencia de una base trialquilamina para formar un compuesto de fórmula II
24
b)
convirtiendo el compuesto de fórmula II en un compuesto de fórmula III.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que Y es un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}.
7. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que Y es terc-butoxi.
8. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que Ar es 2,3-dihidro-benzoxidin-5-ilo.
9. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el 2-amino-1-(C_{1}-C_{5})alcanol quiral es D-2-amino-1-propanol y R es metilo.
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