KR20040086305A - 에틸 2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-2-카르복실레이트의제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 에틸 2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-2-카르복실레이트의 향상된 제조방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 염기 및 촉매량의 상전달 촉매 존재하의 탄화수소 용매중에서 에틸 2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-2-카르복실레이트의 제조방법을 제공한다.
Description
에틸 2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-2-카르복실레이트는 항고혈압제 즉, 독사조신 제조를 위한 중요한 개시물질이다. 이는 N-(2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-2-카르보닐)피페라진을 4-아미노-2-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린과 함께 축합시켜 일반적으로 제조된다[J. Med. Chem, 1987, 30(1), 49]. N-(2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-2-카르보닐)피페라진은 에틸 2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-2-카르복실레이트 및 피페라진의 축합 생성물이다.
에틸 2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-2-카르복실레이트는 전에는 무수 탄산칼륨의 존재하의 건조 아세톤중에서 카테콜 및 2,3-디브로모프로피오네이트의 축합에 의해 76% 수율로 제조되었다. 상기 방법은 18시간에 걸쳐서 4개의 랏트(lots)내에서 탄산칼륨 및 디브로모에스테르의 첨가를 필요로 한다[J. Am. Chem. 80c. 1955, 77, 5374]. 공지된 방법에 있어서, 부생성물 즉, 에틸-2-브로모아크릴레이트(눈물 분비성)의 형성을 피할 수 없으며, 소망하는 생성물을 분리시키시 위해서는 정밀한정제를 필요로 한다.
에틸 2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-2-카르복실레이트의 제조에서 낮은 수율 및 부생성물(눈물 분비성)의 형성 관점에서, 눈물 분비성의 부생성물의 형성없이 원하는 생성물을 높은 수율로 얻는 대안 방법을 개발하는 것이 필요하다.
본 발명은 에틸 2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-2-카르복실레이트의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 주요한 목적은 하기 화학식(1)의 에틸 2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-2-카르복실레이트의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 염기 및 촉매량의 상 전달 촉매 존재하의 탄화수소 용매중에서 에틸 2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-2-카르복실레이트의 제조방법을 제공하는 것이다.
따라서, 본 발명은 탄화수소 용매중에서 카테콜 대 염기의 몰 비율 1:1 내지 1:2의 범위로 카테콜을 염기와 반응시키고, 상기 용매의 환류 온도에서 반응 혼합물을 가열함으로써 물을 제거하며, 상전달 촉매인 폴리에틸렌 글리콜 및 2,3-디브로모프로피오네이트를 상기 반응 혼합물에 첨가하며, 알칼리 금속 카보네이트를 서서히 부가함으로써 거품을 조절하고, 상기 생성 반응 혼합물을 70-150℃ 범위의 온도에서 3-10시간 동안 교반하며, 상기 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 세척한 다음 농축시켜 소망하는 생성물을 얻는 것을 포함하는, 화학식(1)의 에틸 2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-2-카르복실레이트의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 실시예에서, 사용된 염기는 수산화칼륨 및 탄산칼륨으로부터 선택된다.
또 다른 실시예에서, 사용된 탄화수소 용매는 톨루엔이다.
또 다른 실시예에서 사용된 알칼리 금속 카보네이트는 탄산나트륨 및 탄산칼륨으로부터 선택된다.
본 발명의 방법을 하기에서 상세하게 설명한다.
에틸 2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-2-카르복실레이트의 향상된 제조방법에 있어서, 탄화수소 용매중의 카테콜 용액을 딘-스타크(Dean-Stark) 장치를 이용하여 바람직하게는 100-120℃ 범위의 온도에서 1-2시간동안 염기와 반응시켰다. 동일한 온도에서 상기 반응 혼합물을 폴리에틸렌 글리콜 및 2,3-디브로모프로피오네이트를 부가한 다음 무수 탄산칼륨 또는 탄산 나트륨을 서서히 부가하였다. 2-6시간 동안 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 여과시키며, 여과액을 물로 세척하고 건조시키며, 증류시켜 원하는 생성물을 얻었다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로 본 발명의 범위를 제한하지 않는다
실시예 1과 2는 비교 실시예이다
실시예 1
딘-스타크(Dean-Stark) 장치, 써모웰(thermowell), 적하 깔때기 및 자석 막대기가 구비된 100ml의 둥근 바닥 플라스크내에 카테콜(10g, 0.0몰), 탄산칼륨(31.04g, 0.226몰) 및 톨루엔(50ml)을 실온에서 넣었다. 형성된 물을 분리하기 위해 가열 환류시켰다. 2,3-디브로모프로피오네이트(25.74g, 0.99몰)를 45분에 걸쳐 부가하였으며 또다른 24시간 동안 환류시켰다. 고체를 여과시키고 여과액을 물로 세척시켰다. 유기층을 농축시켜 액체 잔류물을 수득하였다. 생성물을 105-115℃/0.2mm에서 증류시켰다(수율 3.78g, 20%).
실시예 2
딘-스타크(Dean-Stark) 장치, 써모웰(thermowell), 적하 깔때기 및 자석 막대기가 구비된 100ml의 둥근 바닥 플라스크내에 카테콜(10g, 0.09몰), 수산화나트륨(9g, 0.226몰) 및 톨루엔(50ml)을 실온에서 넣었다. 형성된 물을 분리하기 위해 가열 환류시켰다. 2,3-디브로모프로피오네이트(25.74g, 0.99몰)를 45분에 걸쳐 부가하였으며 또 다른 24시간 동안 환류시켰다. 고체를 여과시키고 여과액을 물로 세척시켰다. 유기층을 농축시켜 조(crude) 액체 잔류물을 수득하였다. 생성물을 105-115℃/0.2mm에서 증류시켰다(수율 2.8g, 15%).
실시예 3
교반기, 딘-스타크(Dean-Stark) 장치, 적하 깔때기 및 써모웰(thermowell)이 구비된 5리터의 둥근 바닥 플라스크내에 카테콜(112g, 1.0몰), 수산화칼륨(56.11g, 1.0몰) 및 톨루엔(600ml)을 실온에서 넣었다. 형성된 물을 분리하기 위해 가열 환류시켰다. 폴리에틸렌 글리콜(5.5g) 및 2,3-디브로모프로피오네이트(286g, 1.1몰)를 45분에 걸쳐 부가하고 환류시켰다. 상기 반응 혼합물에 고체 탄산칼륨(138g, 1.0몰)을 부가하고 부분적으로 거품을 조절하였다. 상기 반응 혼합물을 이어 3시간 동안 교반하여 상기 반응을 완결시켰다. 고체를 여과시키고 여과액을 물(2x200ml)로 세척시켰다. 유기층을 농축시켜 액체 잔류물을 수득하였다. 생성물을 105-115℃/0.2mm에서 증류시켰다(수율 180g, 85%).
실시예 4
교반기, 딘-스타크(Dean-Stark) 장치, 적하 깔때기, 자석 바 및 써모웰(thermowell)이 구비된 1000ml의 둥근 바닥 플라스크내에 카테콜(10g, 0.09몰), 수산화칼륨(5g, 0.09몰) 및 톨루엔(50ml)을 실온에서 넣었다. 형성된 물을 분리하기 위해 가열 환류시켰다. 2,3-디브로모프로피오네이트(25.74g, 0.09몰)를 45분에 걸쳐 부가하고 환류시켰다. 상기 반응 혼합물에 고체 탄산칼륨(12.4g, 0.09몰)을 부가하고 부분적으로 거품을 조절하였다. 상기 반응 혼합물을 이어 3시간 동안 교반하여 상기 반응을 완결시켰다. 고체를 여과시키고 여과액을 물(2x100ml)로 세척시켰다. 유기층을 농축시켜 액체 잔류물을 수득하였다(수율 9.45g, 50%).
본 발명의 주요한 이점은 다음과 같다:
1. 아세톤, 에테르 등을 용매로 사용하지 않고 톨루엔을 용매로 사용하는 매우 편리한 방법이다.
2. 본 방법은 4-6시간의 짧은 반응시간에 수율 85%로 에틸 2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-2-카르복실레이트의 형성을 촉진한다.
Claims (4)
- 탄화수소 용매중에서 카테콜 대 염기의 몰 비율 1:1 내지 1:2의 범위로 카테콜을 염기와 반응시키고,상기 반응에서 생성된 반응 혼합물을 용매의 환류 온도에서 가열함으로써 물을 제거하며,상전달 촉매인 폴리에틸렌 글리콜 및 2,3-디브로모프로피오네이트를 상기 반응 혼합물에 부가하여, 알칼리 금속 카보네이트를 서서히 부가함으로써 거품을 조절하고,이렇게 생성된 반응 혼합물을 70-150℃ 범위의 온도에서 3-10시간 동안 교반하며,상기 교반한 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 세척한 다음 농축시켜 소망하는 생성물을 얻는 것을 포함하는, 화학식(1)의 에틸 2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-2-카르복실레이트의 제조방법.
- 제 1항에 있어서, 사용된 염기는 수산화칼륨 및 탄산칼륨의 그룹으로부터 선택되는 방법.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 사용된 탄화수소 용매는 톨루엔인 방법.
- 제 1항 내지 제 3항중 어는 한 항에 있어서, 사용된 알칼리 금속 카보네이트는 탄산나트륨 및 탄산칼륨의 그룹으로부터 선택되는 방법.
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